Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Изменения клеточного энергообмена и возможности их коррекции у детей дошкольного и младшего школьного возраста

На правах рукописи

Накостенко Татьяна Николаевна

Изменения клеточного энергообмена и возможности их коррекции у детей дошкольного и младшего школьного возраста

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003061091

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный Медицинский Университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

Консультант

Официальные оппоненты

Ведущая организация

доктор медицинских наук, профессор С.О. Ключников

доктор медицинских наук профессор B.C. Сухорукое

доктор медицинских наук, профессор О К Ботвиньев

доктор медицинских наук, профессор А П Продеус

ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Защита диссертации состоится «_»_2007 г в _ часов на

заседании диссертационного совета К208 072 02 ГОУ ВПО «Российского государственного медицинского университета» по адресу 117997, Москва, ул Островитянова, д 1

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РГМУ Автореферат разослан «_»_2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Л В Сапелкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Формирование здорового поколения является приоритетной задачей для национальных служб здравоохранения, как в России, так и за рубежом Нет сомнений в том, что в решении этой проблемы профилактическое направление должно оставаться ведущим в педиатрии

Знание особенностей и условий формирования здоровья детей дошкольного и младшего школьного возраста и выявление отклонений в состоянии здоровья на доклиническом этапе позволяет своевременно проводить лечебно-профилактические мероприятия с целью обеспечения гармоничного развития и предупреждения возникновения хронических заболеваний у детей в более старшем возрасте [Альбицкий В Ю , Баранов А А ,1986, 1999]

Многие отклонения в состоянии здоровья выявляются при функциональных исследованиях органов и систем ребенка Рядом авторов предприняты попытки оценить состояние здоровья на основе учета адаптационных возможностей ребенка, объема его функциональных возможностей и резервов [Меерсон Ф 3 ,1993, Макаренко В Ю , 1995] Такой подход к характеристике здоровья особенно важен в отношении детей младшего возраста, так как уравновешенность с внешней средой означает оптимальность роста и развития их организма, возможность посещать дошкольные учреждения и овладевать умениями и навыками, определенными для их возраста программой воспитания в детских учреждениях без симптомов дезадаптации

Группа часто болеющих детей (ЧБД), составляющая от 20 до 75% детской популяции, находится под пристальным вниманием педиатров, иммунологов, аллергологов [Алексеев С В, 1997, Баранов А А, 1998, Вавилова ВП, Перевощикова Н К , 2004, Коровина Н А , Чебуркин А В , Заплатников А Л , Захарова ИН, 1998, Маркова ТП, ЧувировДГ, 2002] Рецидивирующие заболевания могут обуславливать срыв адаптации основных функциональных систем организма и вызывать значительные изменения в состоянии здоровья детей [Алексеев С В, Якушанец ОН, Веленко ОИ, 1997, Коровина НА и соавт, 2001]

Функциональная система адаптации состоит из следующих звеньев кора головного мозга, гипоталамус, гипофиз и кора надпочечников Возможности

организма адаптироваться к тем или иным условиям в значительной степени определяются реактивностью его нервной системы, ее способностью воспринимать, передавать, перерабатывать поступающую информацию, принимать решение и посылать к исполнительным органам управляющие сигналы [Алексина Л А , 1988, Адо А Д, 1990]

Вегетативная нервная система (ВНС) наряду с ЦНС и системой гипофиз-кора надпочечников составляет единую нейро-гуморальную систему, регулирующую функции и обеспечивающую оперативное и стратегическое управление адаптивным процессом в целостном организме ВНС поддерживает постоянство внутренней среды организма и формирует вегетативную составляющую двигательной и психической деятельности, обеспечивает их соответствующими метаболическими процессами, адаптационно-трофическими влияниями [Белоконь НА, Кубергер МБ, 1987, Вейн AM, Вознесенская А М , Голубев А М, 1991]

Рассматривая проблемы формирования здоровья с позиций фундаментального уровня организации - клеточного, мы получаем возможность вынести более детальное и объективное суждение о состоянии здоровья пациента Изменения на клеточном уровне появляются зачастую до формирования клинических симптомов болезни и сохраняются некоторое время после их купирования Нередко отсутствие клинических симптомов заболевания на момент осмотра не является истинным показателем здоровья В связи с этим в медицине принят термин «условного здоровья» [Измайлова Т Д и соавт , 2005, Сухорукое В С , 2002]

Различные изменения в организме, не проявляющиеся пока клинически, но выявляемые при лабораторном и инструментальном обследовании, неизбежно влияют на энергетический метаболизм клеток и приводят к состоянию тканевой гипоксии, которая, в свою очередь, может явиться пусковым механизмом для формирования целого ряда дисфункций различных органов и систем

Анализ данных литературы свидетельствует о большом числе исследований различных аспектов состояния здоровья детей дошкольного и младшего школьного возраста и факторов, формирующих их частую заболеваемость [Запруднов А М , 1996, Коровина Н А и соавт , 1998, Макарова

3 С и соавт, 1990, Михайлова 3 М , 1988, Тузанкина И А , 1992]

Однако недостаточное внимание уделено изучению клеточного энергообмена, вегетативных параметров, их взаимному влиянию и изменениям

в ответ на применение препаратов метаболической направленности у детей дошкольного и младшего школьного возраста

Цель исследования - изучение клеточного энергообмена, состояния вегетативной нервной системы, их взаимосвязи и эффективности метаболической коррекции у часто болеющих и «условно здоровых» детей дошкольного и младшего школьного возраста

Задачи исследования:

1 Провести сравнительный анализ состояния здоровья часто болеющих и условно здоровых детей дошкольного и младшего школьного возраста

2 Изучить состояние внутриклеточного метаболизма лимфоцитов по уровню активности основных ферментов (СДГ, ЛДГ, а-ГФДГ, ГДГ) у этих групп детей

3 Оценить состояние вегетативной нервной системы у этих групп детей

4 Выявить связь вегетативной нервной системы и состояния клеточного энергообмена у наблюдаемых детей

5 Оценить эффективность различных схем применения метаболических препаратов для коррекции вегетативных и цитохимических нарушений

Научная новизна

Впервые изучены клинические особенности состояния здоровья детей дошкольного и младшего школьного возраста с учетом изменений клеточного энергообмена при различной частоте заболеваемости ОРВИ

Впервые доказано наличие нарушений клеточного метаболизма и вегетативного гомеостаза у часто болеющих и «условно здоровых» детей Описаны возрастные особенности клеточного энергообмена в обеих группах наблюдения Впервые изучены особенности энергообмена у детей с различными типами НАРО

Установлена взаимосвязь между изменениями активности митохондриальных ферментов и вегетативной реактивностью на фоне проводимой терапии

Впервые описаны устойчивые коррелятивные связи между показателями клеточного энергообмена и клиническими проявлениями

Впервые научно обосновано определение активности митохондриальных ферментов (СДГ, ГФДГ, ЛДГ, ГДГ) в лимфоцитах для выбора различных (индивидуальных) схем метаболической терапии при оздоровления часто

болеющих и условно здоровых детей дошкольного и младшего школьного возраста

Практическая значимость

Показана целесообразность оценки цитохимического статуса для выбора оптимальных схем метаболической коррекции при оздоровлении детей дошкольного и младшего школьного возраста

Обоснованы рекомендации по выбору метаболической терапии для коррекции выявляемых нарушений клеточного энергообмена и вегетативной регуляции как в условиях санаторно-оздоровительного отделения, так и амбулаторно

Показана целесообразность назначения метаболических препаратов «условно здоровым» детям для повышения работоспособности, улучшения кратковременной и долговременной памяти, концентрации внимания

Апробация и внедрение результатов работы.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции сотрудников кафедры детских болезней №3 РГМУ, кафедры педиатрии Московского факультета РГМУ, Московского НИИ Педиатрии и Детской Хирургии и сотрудников 4-ой Детской инфекционной больницы г Москвы 13 декабря 2006 г

Результаты исследования внедрены в практику работы 4-ой Детской инфекционной больницы г Москвы Материалы диссертации используются при обучении студентов, клинических ординаторов и интернов

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ

Результаты исследования доложены на XII (2005) и XIV (2007) Конгрессах «Человек и лекарство», Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» в октябре 2006 года в Москве

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 148 отечественных и 40 зарубежных источников Работа иллюстрирована 41 таблицами и 18 рисунками

Содержание работы. Материалы и методы исследования

Работа проводилась на кафедре детских болезней №3 РГМУ (зав кафедрой - проф С О Ключников) на базе 1-го старшего отделения 4-ой детской инфекционной больницы CAO г Москвы (главный врач H А Мурзина) и детских садов СВАО г Москвы

В основу работы положены результаты обследования и наблюдения 114 детей дошкольного и младшего школьного возраста (от 2,5 до 9 лет)

С учетом кратности заболевания за предыдущий исследованию год (классификация ВЮ Альбицкого и А А Баранова, 1986) все дети были разделены на 2 группы часто болеющие - ЧБД (50 человек) и условно здоровые - УЗД (64 ребенка)

Все дети находились под постоянным наблюдением педиатра, JIOP-врача, осматривались кардиологом, невропатологом Для выявления факторов риска развития патологических состояний и заболеваний проводился общепринятый анализ анамнестических и клинических данных Были оценены антропометрические параметры Согласно рекомендациям Р M Баевского (1984, 1986) и H А Белоконь (1987) с помощью КИГ оценены вегетативный тонус и реактивность Определялся основной интегральный показатель регуляции сердечного ритма — индекс напряжения (ИН), отражающий состояние компенсаторных механизмов регуляции ИН рассчитывался по формуле Р M Баевского

ИН=АМо(%)/2хДХ (с) ИН наиболее полно информирует о напряжении компенсаторных механизмов организма, уровне функционирования центрального контура регуляции ритма сердца Запись КИГ при проведении клинортостатической пробы (исходных и сразу после перехода в вертикальное положение) с расчетом ИН позволяет оценить вегетативную реактивность

Используя данные периферической крови, проанализированы типы неспецифических адаптационных реакций, где в качестве сигнальных параметров применялись показатели лимфоцитов (табл 1)

Специальное обследование включало цитохимическое определение уровня активности ферментов лимфоцитов периферической крови, а также изучение производных высшей нервной деятельности краткосрочной и долговременной памяти, внимания, работоспособности

Возрастные показатели адаптационных реакций по % содержанию лимфоцитов (Л X Гаркави, 1996)_

Возраст, Реакция Реакция Реакция Реакция Реакция

Годы стресс тренировки спокойной повышенной переактивации

активации активации

3-5 <29,5 29,5-37,5 38-45 45,5-57 >57

6-9 <25 25-32 32,5-40 40,5-51 >51

10-13 <23 23-30 30,5-38 38,5-48 >48

14-16 <20,5 20,5-28,5 29-36 36,5-46 >46

взрослые 20 20-27,5 28-34 34,5-44 >44

Проводилось цитохимическое выявление активности следующих митохондриальных ферментов сукцинатдегидрогеназы (СДГ), а-глицерофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ), глутаматдегидрогеназы (ГДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) лимфоцитов периферической крови (метод Пирса, 1957) в модификации РП Нарциссова (1986), с последующей визуальной и компьютерной морфометрией (пакет программ «Видеотест», методика В С Сухорукова, Е В Тозлиян)

СДГ - основной энергетический фермент, катализирует окисление янтарной кислоты, позволяет с высокой степенью достоверности судить о функциональной активности всего митохондриального аппарата Локализуется на внутренней мембране митохондрий

а-ГФДГ- фермент, отражающий работу глицерофосфатного челночного механизма по транспорту электрон-эквивалентов из цитоплазмы в митохондрии, а также обмен фосфолипидов

ЛДГ - фермент, катализирующий обратимое восстановление пировиноградной кислоты до молочной в процессе гликолиза В организме представлен 5-тью изоферментами

ГДГ - фермент класса оксидоредуктаз, катализирующий взаимопревращения L-глутаминовой и 2-оксоглутаровой кислот

Для изучения показателей высшей нервной деятельности проводилось тестирование детей в процессе метаболической коррекции с оценкой зрительной, слуховой кратковременной и отсроченной памяти, внимания, утомляемости Исследование проводилось по специальным методикам,

адаптированным для детей данного возраста Выполненные задания оценивались в баллах, сумма которых позволяла судить об интеллектуальных возможностях ребенка

Обследование детей всегда проводилось в первой половине дня В течение последнего месяца перед осмотром у детей не было признаков острого респираторного заболевания

Статистическая обработка результатов проводилась стандартными методами, принятыми в медико-биологической практике, при помощи программы Microsoft Excel 7,0 (Windows 97)

Результаты исследований и обсуждение

При анализе клинико-анамнестических данных отмечены существенные различия в группах наблюдаемых детей В группе ЧБД оказалось в 2 раза больше детей, воспитываемых в детских учреждениях Средний возраст матерей в группах приближался к 25 годам и не различался Но в группе матерей часто болеющих детей на наиболее активный репродуктивный возраст приходилось в 1,5 раза больше искусственных прерываний беременности и в 1,5 раза меньше родов Физиологическое течение беременности в 2 раза чаще встречалось среди матерей из группы УЗД Оперативные роды по экстренным показаниям отмечены в группе ЧБД, тогда как в группе УЗД это были плановые операции кесарева сечения в связи с особенностями самих женщин (узкий таз, миопия) Количество детей, рожденных от 1-ой беременности, было на четверть больше среди УЗД (79,7% и 52%)

Таким образом, пренатальных факторов риска, влияющих в дальнейшем на формирование иммунологической недостаточности у детей, как в раннем постнатальном, так и в последующих периодах жизни, оказалось значительно больше у матерей часто болеющих детей

Одним из факторов, играющим важную роль в развитии ребенка, является длительность грудного вскармливания В группе ЧБД значительно меньшее количество детей (18%) получало грудное молоко до 6 месяцев, тогда как среди УЗД почти половина (44%) находилась на грудном вскармливании в течение этого периода

На 1-м году дети из группы ЧБД в 1,5-2 раза чаще нуждались в наблюдении невропатолога и хирурга В дальнейшем в группе ЧБД также чаще встречались различные аллергические проявления (атопический дерматит, пищевая аллергия) Анализ этиологических факторов показал, что хотя

ведущими в обеих группах были пищевые причины, среди ЧБД отмечено большее количество детей (32,1% по сравнению с 18,2%) с проявлениями лекарственной аллергии, что, по-видимому, связано с более частым использованием различных препаратоиудетей этой группы.

I [атологичеСкие изменения со стороны ЛОН-органов. 1ДНС, ЖКТ, почек и мо чевы дели тещ. той системы (МВС), а ¡акже функциональные ¡тру тения в сердечно-сосудистой системе (ФИСС) и проявления анемии преобладали в группе часто оолеюших детей. Аллергические проявления (атонический дерматит (АД), бронхиальная астма (БА)) распределились приблизительно поровну. А различные изменения костно-мышечной системы (КМС) (сколиоз, вальгусные конечности, пупочные грыжи, воронкообразная деформация грудной клетки), являющиеся маркерами недифференцированных дисплазий соединительной ткани и проявления множественного кариеса чаше встречались у детей группы УЗД.

Структур;! выявленных при клиническом осмотре патологических состояний и заболеваний в группах представлена на диаграмме 1.

70 60 [ 50 I 40 I 30 20 10 о

Гк

□ ЧБД □ УЗД

Л}

С-

ЛОР ей ЯСС инсл

ВС Анешв МнКар Ад ЪА Эяурез Ш,т

Таким ооразом. установлена отчетливая тенденция накопления неблагоприятных факторов в группе ЧБД, которые являются значимыми в формировании у них повышенной заболеваемости и низкой резистентности организма, ч то подтверждается литературными данными о связи отягощенного периода внутриутробного и постнаталыюго развития, служащею основой для формирования у них сниженной неспецнфмческой резистентносш организма.

Физическое развитие низкое и ниже среднего встречалось в группе ЧБД в 4 раза чаще, что лишний раз свидетельствует об угнетающем влиянии повышенной заболеваемости на все виды обмена

Изучение адаптационных возможностей и резистентности организма детей, наблюдаемых групп, показало, что в группе УЗД 70% детей имели благоприятные для адаптации уровни спокойной и повышенной активации, среди часто болеющих доля таких детей составила лишь 50% Характерные для дезадаптации организма реакции стресса и переактивации напротив превалировали в группе ЧБД

Среди ЧБД наиболее распространенной оказалась I (0) группа крови Тогда как большинство УЗД имело П(А) группу, являющейся наиболее распространенной в России По данным иммунологов, люди с А-группой наиболее устойчивы к заболеваниям ОРВИ в связи со способностью А-антигена предотвращать адгезию вирусов к слизистым оболочкам дыхательных путей

При оценке состояния ВНС выявлено, что с возрастом у обследованных детей отмечалось снижение активности симпато-адреналовой и повышение холинергических влияний на вариабельность сердечного ритма, более характерное для УЗД Для ЧБД было более характерно как гиперсимпатикотоническое, так и асимпатикотоническое вегетативное обеспечение Асимпатикотонический, наиболее неблагоприятный вариант ВР, был особенно характерен для детей до 5 лет Наиболее частые варианты вегетативной регуляции у ЧБД характеризовались симпатико- и эйтонией с гиперсимпатикотоническим обеспечением, что обусловлено различными (эрготропная и трофотропная) стадиями стресса (Е В Неудахин, 2001)

Для детей из группы УЗД были характерны явления ваготонии с нормотонической реактивностью, свидетельствующие о более экономном, энергосберегающем пути обмена веществ, предотвращающем процессы перекисного окисления липидов, а, следовательно, об адаптации к стрессовым проявлениям Кроме того, при исходной эйтонии у ЧБД чаще встречался асимпатикотонический вариант реактивности, что свидетельствует о скрытом напряжении в системе вегетативного обеспечения, невозможности адекватного ответа и вероятном срыве адаптационно-компенсаторных систем у этих детей в условиях хронического стресса

Наряду с изучением состояния ВНС нами было исследовано состояние клеточного метаболизма Данные представлены в таблице 2

Показатели активности ферментов лимфоцитов у обследованных детей (М±ш)

Исследуемый фермент ЧБД УЗД Норма

До 5 лет, п=14 5-8 лет, п=18 До 5 лет, п=8 5-8 лет, п=30 До 5 лет 5-8 лет

сдг 11,52±1,73 12,54±1,76 1 12,75±2 13,61±1,86 14,5-18,8 18-20

а-ГФДГ 4,8±1,37 5,2±1,39 • 5,6±2,22 6,1±1,17 7,5-9,5 11-14

ЛДГ 9,64±0,62 • 9,96±1,27 10,66±1,14 10,41±1,03 8-18 10-17

ГДГ 6,45±2,1 5,73±0,77 6,54±1,47 6,15±1,02 7-10 10-15

Примечание • - при Р<0,05 при сравнении в исследуемых группах

Выявлены выраженные признаки энергетической дисфункции у всех детей, проявляющиеся в виде значительного угнетения дегидрогеназ (СДГ, а-ГФДГ, ГДГ) на фоне относительно стабильных (близких к возрастным нормам) показателей гликолиза (ЛДГ) По данным Е И Шабельниковой (2005), при выявлении подобных цитохимических изменений, речь идет о полисистемном нарушении клеточного энергообмена и необходимости его терапевтической коррекции с помощью энерготропной терапии Наиболее сниженными оказались значения окислительно-восстановительных ферментов в возрастной группе от 5 до 8 лет, связанное, по-видимому, с явлениями напряжения системы адаптации как на фоне функциональных метаболических изменений (период первого вытяжения), так и на фоне стрессовой ситуации в связи с повышением психологических нагрузок (подготовка к школе или начало обучения) В наблюдаемых группах выявлена отчетливая разница средних значений ферментов показатели были выше у УЗД Причем, в группе детей 5-8 лет среди часто болеющих уровень а-ГФДГ оказался достоверно ниже

Уровни снижения активности СДГ - основного энергетического маркера, катализирующего окисление янтарной кислоты, имели обратную возрастную зависимость в обеих группах У большей части детей младшего возраста выявлено снижение активности СДГ в пределах 90% от нормы, а среди более старших детей - в пределах 70%

Нами проанализировано состояние клеточного метаболизма у детей с различными типами неспецифических адаптационных реакций в обеих группах

В группе ЧБД наименьшие значения активности всех ферментов имели дети с реакцией стресс. У детей с наиболее благоприятными в отношении адаптации реакциями спокойной и повышенной активации выявлены однонаправленные изменения - более высокие по сравнению с другими подгруппами уровни СДГ и о-ГФДГ В группе УЗД также отмечена максимальная выраженность активности ферментов у детей с наиболее благоприятными вариантами адаптивных реакций. Однако в этой группе наименьшие значения активности всех ферментов выявлены у детей с реакциями тренировки. Мри проведении индивидуального анализа клпнико-анамнестичйеких данных оказалось, что среди них наиболее высокий уровень тубинфицированности по сравнению с детьми других подгрупп, что. по-видимому, могло оказать ингибирующее влияние на активность ферментов.

Ранговая оценка уровней ферментов в зависимости от типа НАРО у детей различных групп представлена на диаграммах 2-3.

Ранговая оценка уро&ней ферментов в группе ЧБД

Рянговая оценка уровней ферментов е группе УЗД

5 ■. 4

II

ш

□едг □ лдг

■ ГФДГ

т

Ёг

СДГ

□гаг . гад г

РТ РСА РИА ПРА

РТ РСА РИА ПРА

Установлена достоверная отрицательная корреляционная связь между наличием аденоидных вегетации, изменениями сердечно-сосудистой системы и уровнем всех цитохимических показателей у ЧБД, то есть, чем более были выражены разрастания аденоидных вегетации или выявлялись значительные изменения в сердечно-сосудистой системе, тем ниже оказывались значения цитохимических показателей. Таким образом, подтверждаются данные литературы о влияний тканевой гипоксии на состояние -энергетического обмена клеток. Выявлена положительная корреляционная связь между уровнем а-I ФДГ и наличием речевой патологии, а также уровнем ЛДГ и проявлениями атонического дерматита у ЧБД (таблица 3).

Характеристика клинико-цитохимических корреляций у наблюдаемых детей

Клинические проявления Статистические константы ферментов

сдг а-ГФДГ ЛДГ ГДГ

ЧБД узд ЧБД УЗД ЧБД узд ЧБД УЗД

Увеличение аденоидных вегетаций -0,557 -0,297 -0,582 -0,28 -0,596 -0,195 -0,21 0,008

Речевые нарушения 0,109 0,011 0,184 0,049 0,256 -0,183 0,15 -0,16

ФИСС -0,738 -0,146 -0,494 -0,544 -0,469 -0,177 0,24 -0,06

Атопический дерматит 0,202 -0,029 0,395 0,032 0,036 0,008 0,4 -0,09

При анализе показателей периферической крови выявлена прямая зависимость содержания гемоглобина от уровня активности дегидрогеназ в обеих подгруппах чем более было выражено снижение активности цитохимических параметров, тем ниже оказывались показатели эритроцитов Абсолютное количество лимфоцитов также было связано положительной корреляционной связью с уровнем активности ферментов Максимальные показатели абсолютного количества лимфоцитов отмечены в группе УЗД при самой высокой активности СДГ Таким образом, морфология и цитохимия крови наблюдаемых детей отражают степень приспособленности эритроцитов и лимфоцитов и связаны с уровнем активности митохондриальных дегидрогеназ Увеличение длительности стрессовой нагрузки у ЧБД способствует началу развития процессов декомпенсации, проявляющейся в уменьшении как количества лимфоцитов, так и цитоэнзимотической активности в них

Мы проанализировали особенности вегетативной реактивности у наблюдаемых детей с различным уровнем клеточного энергетического статуса Средние уровни ферментов при всех вариантах ИВТ в группе ЧБД были ниже, чем в группе УЗД Причем, при исходной эйтонии выявлены достоверные различия активности СДГ в группах В группе ЧБД также отмечена тенденция повышения уровня активности всех изучаемых ферментов при переходе от симпатикотонии к эйтонии Таким образом, выявляется взаимосвязь между типом вегетативной регуляции и уровнем активности клеточных дегидрогеназ у наблюдаемых детей

Выявлена связь между ИВТ и вариантами неспецифических адаптационных реакций При сходном ИВТ у ЧБД чаще встречались неблагоприятные типы адаптационных реакций Так, при исходной ваготонии реакция стресса в 5 раз чаще выявлялась среди ЧБД, а при исходной эйтонии в 5 раз чаще встречались реакции стресса и переактивации у данной группы детей Частота встречаемости реакций стресса для детей с исходной симпатикотонией была одинаковой в обеих группах

У наблюдаемых нами детей в группе УЗД преобладали реакции активации, а у ЧБД - реакции стресса и переактивации как при избыточном, так и при недостаточном варианте вегетативной реактивности

Выявленное состояние энергодефицита у всех наблюдаемых детей, обусловленное у одних повторяющимися заболеваниями (хронический воспалительный процесс), а у других - недостаточностью поступления энергетических субстратов вследствие чрезмерных физических, психоэмоциональных или интеллектуальных нагрузок позволило предложить 4 варианта коррекции энергодефицита (таблица 4)

Таблица 4

Характер метаболической терапии у детей

Группы детей Э+П Э Э+А А

ЧБД п=39 19 11 2 7

УЗД п=44 6 20 8 10

Итого п=83 25 31 10 17

В работе использованы следующие препараты Элькар (Э), пантогам (П), алфавит (А)

Дети, находящиеся на монотерапии, получали элькар по 14 капельхЗ раза в день до 3-х лет, по 1\2 ч л х2 раза в день с 3 до 8 лет в течение месяца Препарат давался с учетом суточной биоритмической активности в первой половине дня В составе комплексной терапии препарат назначался 2 раза в день в тех же дозировках

Пантогам назначали внутрь через 15-30 минут после еды в утренние и дневные часы Тактика лечения предусматривала наращивание дозы в течение 7 дней с последующим приемом в терапевтически активной дозе в течение 2 недель и постепенной отменой препарата и снижением дозы до половинной в течение 7 дней

Алфавит - комплексный препарат витаминов и минералов Суточный комплекс содержит 18 биологически активных веществ (11 витаминов и 7 минералов) Дети получали по 1 таблетке х3 раза в сутки в течение 1 месяца

Отмечено изменение активности изучаемых ферментов на фоне применения метаболических препаратов (таблица 5)

Таблица 5

Динамика активности ферментов у обследуемых детей

Цито- ЧБД УЗД

химичес- До 5 лет 5-8 лет До 5 лет 5-8 лет

кие До динами До динами До динами До динами

показатели лечения ка лечения ка лечения ка лечения ка

СДГ 11,52± 13,8± 12,54± 14,01± 12,75± 13,41± 13,61± 14,01±

1,73 • 1,24- 1,76- * 1,29- 2 0,7 1,86 1,43

19,8% 11,7% 5,2% 2,9%

а-ГФДГ 4,8± 5,54± 5,2± 5,51± 5 6± 6,1± 6,1± 6 33±

1,37 0,63 1,39 * 1,11 2,22 1,11 1,17 0,82

15,4% 6% 8,9% 3,8%

ЛДГ 9,64± 10,7± 9,96± 11,25± 10,66± 10,08± 10,41± 10,59±

0,62 • * 1,1 • 1,27- 1,19 - 1,14 0,42 1,03 1,08

11,0% 13% -5,4% 1,7%

ГДГ 6,45± 5,44± 5,73± 5,44± 6 54± 6,88± 6,15± 6 35±

2,1 0,52 0,77 0,42 1,47 1,66 1,02 0,96

-15,7% -5,1% 5,2% 3,3%

Примечание достоверно при ■ - р<0,01, * - р<0,05 при сравнении результатов лечения в динамике и по группам

Как следует из представленных данных, на фоне проводимой терапии наблюдалось достоверное возрастание активности дегидрогеназ (СДГ и а-ГФДГ) у всех наблюдаемых детей Наиболее значительный прирост отмечен в группе ЧБД, где изначально отмечались наиболее низкие показатели В этой группе на фоне терапии была отмечена также активизация гликолизных процессов, показателем которых явилось увеличение активности ЛДГ Отрицательный баланс ГДГ на фоне применения препаратов в группе ЧБД, по-видимому, имеет свои объяснения в особенностях пластического (белкового) обмена и требует более длительного назначения и индивидуального подхода

Наиболее значимые изменения показателей функциональной активности дегидрогеназ на фоне применения метаболической терапии отмечены у детей младшей возрастной группы (до 5 лет)

Результаты анализа изменения активности изучаемых ферментов при назначении различных схем метаболической терапии представлены в таблице 6

Таблица 6

Динамика цитохимических показателей на фоне метаболической терапии

терапия сдг До лечения динамика лдг До лечения динамика ГФДГ До лечения динамика

ЭШ (схема1) п=25 10,95±0,256- 13,9±0,249 26,9% 9,524±0,174* 11,33±0,259 19,0% 4,125±0,139- 5,127±0,14 24 2%

Э (схема2) п=31 13,5±0,219 13,5±0,221 0% 10,53±0,170 10,5±0,147 -0,3% 6,241±0,206 6,434±0,148 3,04%

Э+А (схемаЗ) п=10 15,13±0,516 14,75±0,525 -2,5% 10,69±0,461 9,98±0,166 -6,6% 6,301±0,415 6,402±0,256 1,6%

Л (с\ема4) п=17 13±0,547 13,76±0,475 5,8% 9,625±0,262 9,945±0,337 3,3% 5,367±0,540- 6,033±0,341 12,3%

Примечание • - достоверно при р<0,05 при сравнении цитохимических показателей в

динамике

Как следует из приведенных данных, наибольший рост всех показателей отмечен у детей, получавших комбинированную терапию элькара с пантогамом В этой группе в результате случайного распределения оказались дети с исходно более низкими уровнями всех изучаемых ферментов и доля часто болеющих среди них составила 76% Индивидуальный анализ показал, что дети, находившиеся на монотерапии препаратом алфавит, имели более высокие базовые показатели уровня ферментов (часто болеющие дети составляли 41,2%), и их ответ на терапию был меньшим Среди детей, получавших только элькар, активность дегидрогеназ практически не изменилась в процессе лечения Число детей из группы ЧБД здесь составило 35,5%, и, соответственно, исходный уровень цитохимических значений был еще выше В группе детей, получавших терапию элькаром и алфавитом, часто ботеющих было всего 20%, и эффекта повышения уровня активности

ферментов получено не было Таким образом, чем ниже был исходный уровень фермента в группе (чем больше было выражено представительство часто болеющих детей), тем более существенным был его прирост, наблюдаемый в ходе лечения

Особенности энергообмена у детей с различными вариантами реактивности представлены в таблице 7 Дети с асимпатикотоническим типом, имея несколько более высокие стартовые показатели ферментов, дают наименьший прирост их в процессе терапии Наибольший же рост показателей активности митохондриальных ферментов отмечен у детей с нормотоническим вариантом реактивности Эффект терапии был отмечен у всех детей, но выраженность его зависела от состояния вегетативной реактивности Выявление асимпатикотонической ВР у детей указывало на состояние напряжения, характеризовавшиеся недостаточностью адаптационно-приспособительных механизмов и их неспособностью обеспечить оптимальную адекватную реакцию на уровне клетки в ответ на использование метаболических препаратов

Таблица 7

Изменение вегетативной реактивности на фоне лечения в зависимости от

группы и варианта терапии у наблюдаемых детей (%)

асимпатикотоническая нормотоническая гиперсимпатикотоническая

До лечения динамика До лечения динамика До лечения динамика

ЧБД 38,5% 10,3% 28,2% 74,4% 33,3% 15,4%

УЗД 45,5% 6,9% 29,5% 79,5% 25% 13,6%

Вариант терапии

Э+П 36% 4% 36% 80% 28% 16%

э 58,1% 19,4% 19,4% 77,4% 22,5% 3,2%

Э+А 30% - 30% 80% 40% 20%

А 29,4% - 35,3% 70,6% 35,3% 29,4%

На фоне проводимой терапии отмечено значительное возрастание количества детей, имеющих наиболее благоприятный, как уже было отмечено, нормотонический вариант реактивности В группе ЧБД этот показатель составил 46,2%, а среди УЗД - 50% На фоне этого уменьшилось количество детей с избыточным вегетативным обеспечением в 2 раза в обеих группах, а,

самое главное, с неблагоприятным, асимпатикотоническим вариантом в 3 и 7,5 раз в соответствующих группах

Индивидуальный анализ влияния различных вариантов терапии на вегетативный гомеостаз показал максимальный эффект монотерапии элькаром Прирост числа детей с нормотоническим вариантом здесь составил 58%, комбинация элькара с алфавитом дала 50%, а с пантогамом - 44%) На фоне использования одного алфавита показатель составил 35,3%

В процессе наблюдения за детьми проведено психологическое обследование на фоне проводимой терапии Более чем у 68% детей получена положительная динамика в состоянии кратковременной и отсроченной памяти, увеличения активности внимания, снижения рассеянности и утомляемости, что ведет к гармонизации нервно-психического развития, улучшает самостоятельность, успеваемость, способствует повышению устойчивости к нагрузкам, а значит и социальной адаптации ребенка

Оценивая комплексное воздействие используемых в работе метаболических схем, то есть выраженность их влияния как на цитоэнергетический обмен, так и на вегетативный статус, можно отметить максимальный эффект сочетания элькара с пантогамом Комплексное, синергичное воздействие препаратов, повышающих адаптационные возможности детей дошкольного и младшего школьного возраста, отсутствие побочных эффектов, доступность производства и цены позволяют рекомендовать их в оздоровительных схемах

Выводы.

1 Показатели состояния здоровья и адаптационные возможности детей из группы «условно-здоровых» выше, чем часто болеющих, что обусловлено меньшим воздействием неблагоприятных факторов в перинатальном и раннем неонатальном периоде Однако группа УЗД также нуждается в пристальном наблюдении педиатров, так как является группой риска по срыву адаптации

2 У ЧБД выявлены более глубокие нарушения энергетического обмена, проявившиеся в снижении активности дегидрогеназ (СДГ, ГФДГ, ГДГ) Активность дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови различается в зависимости от возраста активность ГФДГ достоверно ниже у ЧБД в подгруппе до 5-ти лет, активность СДГ снижена у детей старше 5-ти лет в обеих группах

3 Выявляемые у детей варианты неблагоприятной вегетативной реактивности (асимпатикотонический тип) и патологические типы НАРО (стресс и переактивация) могут служить косвенным подтверждением полисистемной энергетической недостаточности

4 Асимпатикотонический вариант реактивности сопровождается выраженными энергетическими нарушениями и крайними реакциями неспецифической адаптации организма, что свидетельствует о недостаточности адаптационно-приспособительных механизмов

5 Динамика показателей активности дегидрогеназ связана с вегетативной реактивностью более выражена при нормотоническом варианте, менее -при асимпатикотоническом

6 Метаболическая терапия значительно увеличивает число детей с нормотоническим вариантом реактивности за счет уменьшения детей с избыточным и недостаточным обеспечением

7 Максимальный эффект от коррекции цитохимических нарушений получен у детей с изначально наиболее низкими показателями активности дегидрогеназ Применение комплекса препаратов (элькар и пантогам) сопровождалось наиболее выраженным повышением активности дегидрогеназ, сочетавшееся с нормализацией вегетативного статуса

Практические рекомендации.

1 Для оценки состояния здоровья детей дошкольного и младшего школьного возраста рекомендуется определение уровней активности дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови (СДГ, а-ГФДГ, ГДГ, ЛДГ)

2 С целью коррекции нарушений энергетического обмена у ЧБД и УЗД дошкольного и младшего школьного возраста целесообразно

2 1 Проводить цитохимическое обследование с определением активности дегидрогеназ в лимфоцитов в динамике

2 2 При выявлении сниженных показателей их активности назначать

препараты метаболического действия как часто болеющим детям, так и «условно здоровым» элькар, пантогам, алфавит, а по показаниям - их сочетания

3 При выборе метаболических препаратов рекомендуется учитывать особенности вегетативной регуляции (исходный вегетативный тонус и вегетативную реактивность)

4 Учитывая доступность препаратов (производятся в России), невысокую стоимость курсового лечения при высокой эффективности терапии и редких побочных эффектах, возможно широкое использование метаболических препаратов в индивидуальных схемах оздоровления детей как в условиях санаторных отделений, так и амбулаторно

Список работ опубликованных по теме диссертации

1 Кантимирова Е А , Ключников С О , Накостенко Т Н , Минаева Л А Состояние проводящей системы сердца у часто болеющих детей // Материалы 2-го конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей, 8-10 декабря 2003 г », Москва, стр 77-78

2 Ключников С О , Кантимирова Е А , Ключникова М А , Накостенко Т Н Коррекция метаболических нарушений при различных патологических состояниях у детей М ИД Медпрактика - М, 2006 - с 30-32

3 Ключников С О , Кантимирова Е А , Накостенко Т Н Пантогам и элькар как средства «метаболической» коррекции у часто болеющих детей //Практика педиатра -№3 -М -2006 -с 13-16

4 Ключников С О , Болдырев В Б , Кантимирова Е А , Накостенко Т Н Часто болеющие дети В сборнике «Лекции по педиатрии» Том 5 Болезни органов дыхания Под редакцией В Ф Демина, С О Ключникова, Г А Самсыгиной, О В Зайцевой - М, 2005 - с 250-270

5 Накостенко Т Н , Ключников С О , Сухоруков В С Влияние препаратов элькар и пантогам на состояние клеточного энергообмена и вегетативного баланса у детей дошкольного возраста Сборник материалов XIV конгресса «Человек и лекарство» -М, 2007 - с 721-722

6 Ключников С О, Гнетнева Е С , Накостенко Т Н , Сухоруков В С Применение кудесана (коэнзима С) 10) у часто болеющих детей//Педиатрия -том 86/№2 -М -2007 - с 80-83

Список сокращений.

ВНС - вегетативная нервная система

ВР - вегетативная реактивность

ГДГ — глутаматдегидрогеназа

а-ГФДГ - альфа-глицерофосфатдегидрогеназа

ИВТ - исходный вегетативный тонус

ИН - индекс напряжения

КИГ - кардиоинтервалография

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ПА - переактивация

РС - реакция стресса

РСА - реакция спокойной активации

РПА - реакция повышенной активации

РТ - реакция тренировки

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

ЧБД - часто болеющие дети

УЗД — «условно» здоровые дети

НАРО - неспецифическая адаптационная реакция

Актуальность проблемы

Формирование здорового поколения является приоритетной задачей для национальных служб здравоохранения как в России, так и за рубежом. Нет сомнений в том, что профилактическое направление должно оставаться ведущим в педиатрии.

Знание особенностей и условий формирования здоровья детей дошкольного и младшего школьного возраста и выявление отклонений в состоянии здоровья на раннем этапе позволит своевременно проводить лечебно-профилактические мероприятия с целью обеспечения гармоничного развития и предупреждения возникновения хронических заболеваний у детей в более старшем возрасте [7, 10, 22-23, 36].

Здоровье ребенка следует рассматривать как соответствующее биологическому возрасту состояние жизнедеятельности, находящееся в единстве с физическими и интеллектуальными особенностями, обусловленными генетическими и внешнесредовыми факторами, и формирующимися адаптационно-приспособительными реакциями в процессе роста ребенка. Следовательно, эти критерии могут меняться с возрастом, а контроль здоровья за развитием детей должен проводиться индивидуально и динамично с учетом степени риска болезни и выявления наиболее ранних ее признаков. [21,33,43,59,61,66, 76, 88,91, 102, 113].

Многие отклонения в состоянии здоровья выявляются при периодических функциональных исследованиях органов и систем ребенка, и рядом авторов предприняты попытки оценить состояние здоровья на основе учета адаптационных возможностей ребенка, объема его функциональных возможностей и резервов [77, 99, 104, 124].

Такой подход к характеристике здоровья особенно важен в отношении детей младшего возраста, так как уравновешенность с внешней средой означает своевременность роста и развития их организма, возможность посещать дошкольные учреждения и овладевать умениями и навыками, определенными для их возраста программой воспитания в детских учреждениях без симптомов дезадаптации.

Группа часто болеющих детей (ЧБД) находится под пристальным вниманием педиатров, иммунологов, аллергологов, составляя от 20 до 75% детской популяции [10, 24, 48, 81, 95, 109, 139]. Рецидивирующие заболевания могут обуславливать срыв адаптации основных функциональных систем организма и, следовательно, вызывать значительные изменения в состоянии здоровья детей [108, 112, 119, 129].

Вегетативная нервная система (ВНС) наряду с ЦНС и системой гипофиз-кора надпочечников составляет единую нейро-гуморальную систему, регулирующую функции и обеспечивающую оперативное и стратегическое управление адаптивным процессом в целостном организме [2, " 8, 17,84,86,87, 131].

Рассматривая проблемы формирования здоровья с позиций фундаментального уровня организации - клеточного, мы получаем возможность вынести более детальное и объективное суждение о состоянии здоровья пациента. Изменения на клеточном уровне появляются зачастую до формирования клинических симптомов болезни и сохраняются некоторое время после их купирования. Часто оказывается, что отсутствие клинических симптомов заболевания на момент осмотра не является истинным показателем здоровья. В связи с этим в медицине принят термин условного здоровья [94, 132, 133].

Выявляемые при лабораторном и инструментальном обследовании различные изменения в организме будут неизбежно влиять на состояние энергетического метаболизма клеток и приводить к состоянию тканевой гипоксии, которая, в свою очередь, может явиться пусковым механизмом для формирования целого ряда дисфункций различных органов и систем. Данные, полученные в НИИ Педиатрии и Детской Хирургии при анализе митохондриальных функций в клетках различных тканевых систем при разнообразных патологических состояниях показано, что в реакции на патологический процесс индивидуальные характеристики энергообмена могут иметь существенное значение, и патологические процессы выявляют нарушения энергообмена скрытые у здоровых детей.

Анализ данных литературы показал, что имеются весомые результаты исследования медико-статистических аспектов состояния здоровья ЧБД, социально-гигиенических факторов, формирующих частую заболеваемость [39, 43, 48, 55, 60, 74, 93, 99, 105, 106, 114, 124, 125, 137]. Однако недостаточное внимание уделено исследованию изменений их цитохимического статуса, являющегося возможной основой для. формирования компенсаторных реакций под руководством ВНС на основе неспецифических адаптационных возможностей организма, в ответ на применение препаратов метаболической направленности.

Цель исследования: - изучение клеточного энергообмена, состояния вегетативной нервной системы, их взаимосвязи и эффективности метаболической коррекции у часто болеющих и «условно здоровых» детей дошкольного и младшего школьного возраста.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ состояния здоровья часто болеющих и условно здоровых детей дошкольного и младшего школьного возраста.

2. Изучить состояние внутриклеточного метаболизма лимфоцитов по уровню активности основных ферментов (СДГ, ЛДГ, а-ГФДГ, ГДГ) у этих групп детей.

3. Оценить состояние вегетативной нервной системы у этих групп детей.

4. Выявить связь вегетативной нервной системы и состояния клеточного энергообмена у наблюдаемых детей.

5. Оценить эффективность различных схем применения метаболических препаратов для коррекции вегетативных и цитохимических нарушений.

Научная новизна

Впервые изучены клинические особенности состояния здоровья детей дошкольного и младшего школьного возраста с учетом изменений клеточного энергообмена при различной частоте заболеваемости ОРВИ.

Впервые доказано наличие нарушений клеточного метаболизма и вегетативного гомеостаза у часто болеющих и условно здоровых детей. Описаны возрастные особенности клеточного энергообмена в обеих группах наблюдения. Впервые изучены особенности энергообмена у детей с различными типами неспецифических адаптационных реакций организма (НАРО).

Установлена взаимосвязь между изменениями активности митохондриальных ферментов и вегетативной реактивностью на фоне проводимой терапии.

Впервые описаны устойчивые коррелятивные связи между показателями клеточного энергообмена и клиническими проявлениями.

Впервые научно обосновано определение активности митохондриальных ферментов (СДГ, ГФДГ, ЛДГ, ГДГ) в лимфоцитах для выбора различных (индивидуальных) схем метаболической терапии при оздоровления часто болеющих и условно здоровых детей дошкольного и младшего школьного возраста.

Практическая значимость

Показана целесообразность оценки цитохимического статуса для выбора оптимальных схем метаболической коррекции при оздоровлении детей дошкольного и младшего школьного возраста.

Обоснованы рекомендации по выбору метаболической терапии для коррекции выявляемых нарушений клеточного энергообмена и вегетативной регуляции как в условиях санаторно-оздоровительного отделения, так и амбулаторно.

Показана целесообразность назначения метаболических препаратов «условно здоровым» детям для повышения работоспособности, улучшения кратковременной и долговременной памяти, концентрации внимания.

Выводы

1. Показатели состояния здоровья и адаптационные возможности детей из группы «условно-здоровых» выше, чем часто болеющих, что обусловлено меньшим воздействием неблагоприятных факторов в перинатальном и раннем неонатальном периоде. Однако группа УЗД также нуждается в пристальном наблюдении педиатров, так как является группой риска по срыву адаптации.

2. У ЧБД выявлены более глубокие нарушения энергетического обмена, проявившиеся в снижении активности дегидрогеназ (СДГ, ГФДГ, ГДГ). Активность дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови различается в зависимости от возраста: активность ГФДГ достоверно ниже у ЧБД в подгруппе до 5-ти лет; активность СДГ снижена у детей старше 5-ти лет в обеих группах.

3. Выявляемые у детей варианты неблагоприятной вегетативной реактивности (асимпатикотонический тип) и патологические типы НАРО (стресс и переактивация) могут служить косвенным подтверждением полисистемной энергетической недостаточности.

4. Асимпатикотонический вариант реактивности сопровождается выраженными энергетическими нарушениями и крайними реакциями неспецифической адаптации организма, что свидетельствует о недостаточности адаптационно-приспособительных механизмов

5. Динамика показателей активности дегидрогеназ связана с вегетативной реактивностью: более выражена при нормотоническом варианте; менее - при асимпатикотоническом.

6. Метаболическая терапия значительно увеличивает число детей с нормотоническим вариантом реактивности за счет уменьшения детей с избыточным и недостаточным обеспечением.

7. Максимальный эффект от коррекции цитохимических нарушений получен у детей с изначально наиболее низкими показателями активности дегидрогеназ. Применение комплекса препаратов (элькар и пантогам) сопровождалось наиболее выраженным повышением активности дегидрогеназ, сочетавшееся с нормализацией вегетативного статуса.

Практические рекомендации.

1. Для оценки состояния здоровья детей дошкольного и младшего школьного возраста рекомендуется определение уровней активности дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови (СДГ, а-ГФДГ, ГДГ, ЛДГ).

2. С целью коррекции нарушений энергетического обмена у ЧБД и УЗД дошкольного и младшего школьного возраста целесообразно:

2.1. Проводить цитохимическое обследование с определением активности дегидрогеназ в лимфоцитов в динамике.

2.2. При выявлении сниженных показателей их активности назначать препараты метаболического действия как часто болеющим детям, так и «условно здоровым»: элькар, пантогам, алфавит, а по показаниям - их сочетания.

3. При выборе метаболических препаратов рекомендуется учитывать особенности вегетативной регуляции (исходный вегетативный тонус и вегетативную реактивность).

4. Учитывая доступность препаратов (производятся в России), невысокую стоимость курсового лечения при высокой эффективности терапии и редких побочных эффектах, возможно широкое использование метаболических препаратов в индивидуальных схемах оздоровления детей как в условиях санаторных отделений, так и амбулаторно.