Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология
 

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений

ДИССЕРТАЦИЯ
Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений - диссертация, тема по медицине
Васильев, Павел Михайлович Волгоград 2009 г.
Ученая степень
доктора биологических наук
ВАК РФ
14.00.25
 
 

Оглавление диссертации Васильев, Павел Михайлович :: 2009 :: Волгоград

Введение.

Глава 1. Компьютерные технологии в поиске фармакологически активных веществ (обзор литературы).

1.1. Развитие методов скрининга биологически активных соединений.

1.2. Проблемы поиска новых лекарственных веществ.

1.3. Методы ш йШсо в поиске новых фармакологически активных соединений.

1.4. Российские системы поиска 1п эШсо биологически активных веществ.

1.5. Недостатки систем поиска т зШсо биологически активных соединений.

Глава 2. Материалы и методы исследований.

2.1. Банки данных по структуре и фармакологической активности известных лекарственных и биологически активных веществ

2.2. Банк данных по структуре канцерогенных соединений.

2.3. Новые химические соединения.

2.4. Методы экспериментального изучения фармакологической активности.

2.5. Банки данных по структуре и фармакологической активности новых химических соединений.

Глава 3. Теоретические основы, методы и программы информационной технологии компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений «Микрокосм».

3.1. Теоретические концепции.

3.2. Язык С)Ь фрагментарного кодирования структуры химических соединений.

3.3. Методы и стратегии прогноза.

3.4. Фармакофоры-образы.

3.5. Программный комплекс.

 
 

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Васильев, Павел Михайлович, автореферат

Актуальность темы. Фундаментальная проблема соотношения биологической активности и структуры химических соединений и поиск на этой основе новых высокоактивных лекарственных веществ имеет принципиальное значение для современной фармакологии. По состоянию на 01 марта 2008 г. мировым научным сообществом получено свыше 34 млн. химических соединений [CAS®, 2008], выявлено более 5,6 тыс. видов рецепторов и ионных каналов, в том числе около 1,3 тыс. у человека [IUPHAR, 2008; EMBL-EBI, 2008; ЕхРА-Sy Proteomics Server, 2008], найдено почти 4,7 тыс. видов ферментов [IUBMB, 2008], а число используемых в справочниках и каталогах наименований различных видов биологической и фармакологической активности превысило 7,5 тыс. [Poroikov V. V. et al., 2005; Лагунин А. А., 2001]. Для поиска новых фармакологически активных соединений используются самые разные подходы, например, нейрохимические [Закусов В. В., 1973; Вальдман А. В. и др., 1987; Петров В. И. и др., 1997, 2001, 2003; Воронина Т. А., Середенин С. Б., 1998, 2002], биофизические [Пирузян Л. А., Ландау М. А., 1998], методы протеомики [Аг-chakov А. I. et al., 2003], классический QSAR [Кабанкин А. С., 2004], математическое моделирование физиологических процессов [Ataullakhanov F. I. et al., 2005]. Очевидно, что экспериментально испытать все известные вещества на все известные виды активности невозможно. Даже с применением современных методов исследований разработка нового лекарства длится 12-15 лет, а затраты на это составляют, по разным оценкам, от 500 млн. до 1,9 млрд. долл. [Che-moinformatics, 2003; Кубиньи Г., 2006]. Выявление одного перспективного лекарственного вещества требует изучения не менее 10 тыс. соединений [Kubinyi H., 2001]. Поэтому в настоящее время начальным этапом поиска фармакологически активных веществ, как правило, является использование доэксперимен-тальных методов in silico, предваряющих экспериментальные исследования in vitro и in vivo. Вычислительная мощность компьютеров за последние 20 лет возросла более чем в 105 раз, что обеспечило возможность разработки специализированных информационных технологий и создание на их основе интегрированных систем и программных сред для исследования биологически активных соединений [SYBYL®, 2008; Discovery Studio®, 2008; Accord, 2008; Flex* Software Library, 2008; Poroikov V. et al., 2005; Palyulin V. A. et al., 2000]. Однако стоимость зарубежных программных комплексов для поиска фармакологически активных веществ in sil ico очень высока.

В связи с этим Российской академией наук на период с 2007 по 2011 гг. утверждены как приоритетные следующие направления фундаментальных исследований: математические модели в биологии, биоинформатика; химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения; в информационных технологиях - системный анализ, системы распознавания образов, принятие решений при многих критериях [Распоряжение Президиума РАН ., 2007]. Российская академия медицинских наук определила в качестве одного из перспективных направлений развития медицинской науки на период до 2025 г. разработку на основе технологий биоинформатики и компьютерного конструирования лекарств методов оценки безопасности и эффективности лекарственных препаратов [Прогноз развития медицинской науки ., 2008].

Таким образом, разработка и внедрение информационных технологий прогноза фармакологической активности химических соединений и компьютерного поиска новых лекарственных веществ является перспективным приоритетным фундаментальным направлением отечественной и зарубежной науки и имеет высокую степень актуальности.

Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения» (№ государственной регистрации 01200116045). Тема утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол № 7 от 09 марта 2005 г.) и включена в план НИР.

Цель исследования. Создание информационной технологии компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений на основе комплексного подхода к прогнозу; использование этой технологии для направленного поиска веществ с высокой фармакологической активностью, прогноза их взаимодействия с сайтами связывания биомишеней и оценки их токсических эффектов.

Основные задачи исследования.

1. Разработать теоретические основы новой информационной технологии - комплексную методологию компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений.

2. В рамках комплексного подхода создать специализированный язык описания структуры химических соединений; разработать на основе теории распознавания образов и теории принятия решений математические методы, стратегии и алгоритмы прогноза; создать комплекс компьютерных программ для прогноза биологической активности химических соединений.

3. Сформировать банки и базы данных: а) по структуре и различным видам активности известных лекарственных и биологически активных веществ; б) по структуре, фармакологической активности и острой токсичности новых производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, адамантана, ГАМК и пирролидона; в) по структуре и канцерогенной опасности известных химических соединений.

4. Исследовать применение новой информационной технологии для прогноза наличия/отсутствия и уровня рецепторного, пострецепторного, мембранного и иных видов фармакологической активности структурно-разнородных и структурно-сходных соединений разных химических классов, взаимодействующих с различными типами биомишеней, а также солей, молекулярных комплексов и смесей индивидуальных веществ - с экспериментальной проверкой результатов прогноза.

5. Исследовать применение новой информационной технологии для анализа механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания биомишеней и построения моделей этих сайтов.

6. Исследовать применение новой информационной технологии для прогноза наличия/отсутствия и уровня токсических эффектов соединений разной химической природы, с экспериментальной проверкой результатов прогноза.

7. Провести с использованием новой информационной технологии направленный поиск новых высокоактивных веществ по актуальным видам фармакологической активности среди неиспытанных соединений.

Научная новизна.

Сформировано научное направление в решении фундаментальной проблемы соотношения химической структуры и биологической активности на основе комплексного подхода к прогнозу фармакологической активности химических соединений. Впервые создана принципиально отличающаяся от существующих С^АЯ-подходов новая комплексная методология прогноза, основанная на совместном использовании различных по физико-химическому смыслу способах описания химической структуры, различных по сложности уровней этого описания и расширяющейся по параметрам избыточности такого описания; разных по математическому содержанию методов классификации; концептуальных по результату схем принятия решений. Разработаны основные теоретические концепции новой методологии.

Созданное научное направление расширяет представления о взаимодействии биологически активных веществ с живыми системами и открывает дополнительные возможности построения новых концепций, моделей и подходов, которые могут быть использованы для решения задач, связанных с проблемой «структура - активность». Комплексный подход к прогнозу и составляющие его теоретические концепции являются методологической основой для создания новых методов, компьютерных систем и информационных технологий прогноза биологической активности химических соединений.

Впервые создана новая информационная технология компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений (ИТ «Микрокосм»), основанная на комплексном подходе к прогнозу. Создан новый специализированный мультидескрипторный иерархический многоуровневый язык описания химической структуры С^Ь. На основе теории распознавания образов разработаны четыре метода прогноза в коррелированных пространствах сверхбольшой размерности. На основе теории принятия решений созданы три стратегии прогноза - способы формирования интегральных решающих правил по спектру промежуточных прогнозных оценок. Разработаны соответствующие алгоритмы, создан специализированный программный комплекс.

С применением новой информационной технологии выполнен эффективный прогноз наличия и уровня различных видов фармакологической активности структурно-разнородных и структурно-сходных соединений разнообразных химических классов.

Доказана возможность эффективного использования ИТ «Микрокосм» для прогноза наличия и уровня различных видов фармакологической активности простых и сложных солей и молекулярных комплексов структурно-разнородных и структурно-сходных химических соединений.

Впервые с помощью новой информационной технологии выполнен прогноз фармакологической активности смесей индивидуальных веществ, с учетом синергизма компонентов.

На основе 20-фармакофоров-образов в ИТ «Микрокосм» выполнен анализ механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания Нр, Н2- и Н3-гистаминовых рецепторов и построены их содержательные модели.

Доказана эффективность использования разработанной информационной технологии для прогноза острой токсичности и канцерогенной опасности соединений различных химических классов.

Научно-практическая значимость.

Созданная информационная технология используется: а) для направленного поиска новых высокоактивных веществ среди рассмотренных классов соединений по изученным видам фармакологической активности; б) для планирования синтеза новых высокоактивных веществ путем прогноза уровня заданного вида фармакологической активности предполагаемых к синтезу соединений; в) для оптимизации поиска высокоактивных соединений других химических классов и прогноза иных видов фармакологической активности, помимо рассмотренных в настоящем исследовании; г) для исключения соединений, обладающих нежелательными токсическими эффектами.

Технология позволяет оптимизировать вид солеобразующих остатков в органических солях, число и химическую структуру образующих молекулярные комплексы соединений, количественный состав смесей и химическую структуру входящих в них индивидуальных веществ — с целью достижения максимального уровня изучаемой фармакологической активности; она может быть применена для создания с использованием явления синергизма высокоэффективных и низкотоксичных многокомпонентных лекарственных средств.

ИТ «Микрокосм» позволяет проводить на основе языка С^Ь анализ фар-макофоров испытанных соединений и использовать выявленные признаки высокой активности для модификации структуры веществ-лидеров с целью повышения их активности, а также для выработки мотивированных заключений о возможных механизмах действия изучаемых соединений и построения моделей сайтов связывания взаимодействующих с этими соединениями биомишеней.

Созданы банки и базы данных: а) по структуре и 33 видам активности 10,3 тыс. известных лекарственных и биологически активных веществ; б) впервые по структуре и уровню 33 видов фармакологической активности и острой токсичности новых химических соединений - 1312 производных конденсированных азолов, 123 производных адамантана, 52 производных ГАМК и пирро-лидона; в) по структуре и канцерогенной опасности 492 известных соединений.

Впервые с помощью новой информационной технологии проведен эффективный направленный поиск новых высокоактивных соединений: среди производных азотсодержащих гетероциклов найдено 48 веществ с высокой ан-тиагрегантной активностью, 35 веществ с высокой антиаритмической активностью, 24 вещества с высокой антиоксидантной активностью, 23 вещества с высокой гемореологической активностью, 18 веществ с высокой Р2УГ антипуринергической активностью, 22 вещества с высокой к-опиоидной агони-стической активностью, 2 вещества с высокой 5-НТ3-антисеротониновой активностью; среди производных адамантана найдено 3 вещества с потенциально высокой антиортовирусной активностью, 3 вещества с ноотропной активностью и 1 вещество с высокой антиоксидантной активностью; среди производных ГАМК и пирролидона найдено 3 вещества с высокой противоишемической активностью. Применение новой информационной технологии в направленном поиске новых высокоактивных веществ позволяет существенно, в несколько раз, сократить временные, финансовые и материальные затраты на поиск таких соединений. Тридцать наиболее активных из найденных в результате компьютерного прогноза веществ рекомендованы для углубленного изучения.

Реализация результатов исследования. Разработанная информационная технология и полученные с ее помощью методические рекомендации используются: в направленном поиске и при планировании синтеза новых химических соединений с высокой фармакологической активностью на кафедре фармакологии ВолГМУ, в НИИ фармакологии ВолГМУ, в Волгоградском научном центре РАМН и ABO, Волгоградском государственном техническом университете, Волжском политехническом институте ВолгГТУ, Кубанском государственном медицинском университете, НИИ физической и органической химии Южного федерального университета; в научно-производственной ОАО «Волжский орг-синтез». Наиболее существенные результаты работы легли в основу элективного курса «Молекулярные аспекты создания лекарственных препаратов» кафедры фармакологии ВолГМУ, включены в лекционные курсы на кафедрах фармацевтической и токсикологической химии, фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, в учебно-методические материалы на кафедрах технологии органического и нефтехимического синтеза ВолгГТУ, химии и общей химической технологии ВПИ ВолгГТУ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Комплексный подход к прогнозу и составляющие его теоретические концепции являются методологической основой для разработки компьютерных систем прогноза биологической активности химических соединений. В рамках комплексной методологии создана ИТ «Микрокосм» - высокоэффективная информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений.

2. Новая информационная технология позволяет с высокой точностью проводить прогноз наличия и уровня 33 видов фармакологической активности структурно-разнородных соединений и 30 видов фармакологической активности структурно-сходных соединений и осуществлять на этой основе эффективный направленный поиск высокоактивных веществ с заданным фармакологическим действием - в том числе, для солей и молекулярных комплексов этих соединений.

3. Разработанная информационная технология успешно использована для прогноза наличия и уровня фармакологической активности смесей индивидуальных веществ, с учетом синергизма компонентов.

4. На основе созданной информационной технологии проведен анализ механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания Нг, Н2- и Н3-гистаминовых рецепторов и построены содержательные модели этих сайтов.

5. С помощью новой информационной технологии с высокой достоверностью выполнена оценка канцерогенной опасности производных сульфенами-дов и уровня острой токсичности производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов.

6. С применением новой информационной технологии среди производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, адамантана, ГАМК и пирролидона в эксперименте найдены 182 вещества с высоким уровнем следующих видов активности: к-опиоидной агонистической, Р2УГ антипуринергической, 5-НТ3-антисеротониновой, антиагрегантной, гемореоло-гической, антиаритмической, антиоксидантной, антиортовирусной, ноотроп-ной, противоишемической; из них 30 соединений рекомендованы для углубленных экспериментальных фармакологических исследований.

Апробация работы. В 2000 - 2009 гг. материалы диссертации докладывались и обсуждались на V традиционной научно-технической конференции стран СНГ «Процессы и оборудование экологических производств», Волгоград, 2000; 13-й Международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях», Ростов-Великий, 2000; 1-й Российской электронной конференции по биоинформатике, Москва, 2000; Международном экологическом конгрессе «Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности», Санкт-Петербург, 2000; Международной научно-технической конференции «Современные информационные технологии», Пенза, 2000; Международной научно-практической конференции «Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах», Новочеркасск, 2000; Международной научно-практической конференции «Современная техника и технологии в медицине и биологии», Новочеркасск, 2001; Международной научно-практической конференции «Развивающиеся интеллектуальные системы автоматизированного проектирования и управление», Новочеркасск, 2001; Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений», Волгоград, 2001; Первой Национальной конференции «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины», Москва, 2002; Международных научно-технических конференциях «Информационные технологии в образовании, технике и медицине», Волгоград, 2000, 2004; I и И Российских школах-конференциях «Молекулярное моделирование в химии, биологии и медицине», Саратов, 2002, 2004; Третьей Всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения, Москва, 2004; 16-th International Congress of Chemical and Process Engineering, Praha, 2004; 1-м Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки», Самара, 2005; X и XI Международных научно-технических конференциях «Наукоемкие химические технологии», Волгоград, 2004, Самара, 2006; II и III Всероссийских конференциях с международным участием «Новые информационные технологии в медицине», Волгоград, 2006, 2008; 2-й, 3-й, 4-й, 5-й и 6-й Всероссийских конференциях «Молекулярное моделирование», Москва, 2001, 2003, 2005, 2007, 2009; Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxocology and Pharmacology Integrating Internet Recources, Moscow, 2007; III Съезде фармакологов России «Фармакология — практическому здравоохранению», Санкт-Петербург, 2007; IX, XI, XIV, XV и XVI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2002, 2004, 2007, 2008, 2009.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 152 печатные работы, в том числе 1 монография, 9 авторских свидетельств, 1 депонированная рукопись и 67 статей, из которых 15 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 428 страницах, иллюстрирована 84 таблицами и 56 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2 - 6), обсуждения результатов (глава 7), выводов, приложения и приложения на CD-ROM. Список литературы включает 218 отечественных и 404 зарубежных источника.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений"

Выводы

1. Комплексный подход к прогнозу фармакологической активности химических соединений является новым научным направлением в решении фундаментальной проблемы соотношения химической структуры и биологической активности, который принципиально отличается от существующих (^ЭЛЯ-подходов тем, что одновременно использует разные по физико-химическому смыслу и уровню сложности избыточные способы описания химической структуры и различные по математическому содержанию методы классификации и схемы принятия решений. Он является методологической основой для создания новых концепций, моделей, методов, компьютерных систем и информационных технологий прогноза фармакологической активности химических соединений. Разработаны основные теоретические концепции новой методологии.

2. Создана основанная на комплексном подходе новая информационная технология компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений (ИТ «Микрокосм») как совокупность теоретических концепций, математических методов и правил и реализующих их алгоритмов и программ. В процессе разработки новой технологии создан специализированный язык С>Ь описания химической структуры, разработаны четыре метода и три стратегии прогноза, создан специализированный программный комплекс.

3. ИТ «Микрокосм» является высокоэффективным инструментом для прогноза наличия и уровня самых разных видов фармакологической активности структурно-разнородных и структурно-сходных соединений различных химических классов, что доказано вычислительным тестированием с использованием созданных баз данных (точность в скользящем контроле более 99 %) и экспериментальной проверкой результатов компьютерного прогноза (точность поиска выше 96 %).

4. ИТ «Микрокосм» может быть успешно применена для прогноза налиния и уровня различных видов фармакологической активности солей, молекулярных комплексов и смесей индивидуальных химических соединений, с учетом синергизма компонентов, что доказано с помощью вычислительного тестирования и путем экспериментальной проверки результатов прогноза (точность превышает 94 %).

5. ИТ «Микрокосм» позволяет проводить анализ механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания рецепторов и выполнять построение адекватных и физико-химически содержательных моделей этих сайтов, что показано на примере Нг, Н2- и Н3-гистаминовых рецепторов.

6. ИТ «Микрокосм» является универсальной С^АЯ-технологией и позволяет т $Шсо выполнять поиск фармакологически активных веществ с общесистемными эффектами, имеющими множественные механизмы действия, а также веществ, селективно взаимодействующих с основными типами биомишеней, которые обуславливают рецепторные и пострецепторные механизмы действия, такими, как в-белок сопряженные рецепторы, лиганд-зависимые ионные каналы, ферменты.

7. С помощью ИТ «Микрокосм» успешно выполняется прогноз наличия и уровня различных токсических эффектов в рядах структурно-разнородных и структурно-сходных соединений, что доказано на примере острой токсичности и канцерогенной опасности вычислительным и экспериментальным способами (точность прогноза более 92 %).

8. Проведен эффективный направленный поиск высокоактивных соединений среди 1312 новых производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов. Коэффициент эффективности виртуального скрининга в среднем равен 39 раз, максимальная эффективность, компьютерного поиска высокоактивных соединений, в сравнении с интуитивным прогнозом, составляет 4,21 раза. Всего найдено 172 высокоактивных вещества, в том числе 143 соединения, сопоставимых по активности или активнее препаратов сравнения.

Среди этих веществ 62 соединения сопоставимы либо превышают по активности ранее найденные соединения-лидеры. По видам активности: найдено 48 веществ с высокой антиагрегантной активностью, среди них 12 соединений превышают по активности препарат сравнения дипиридамол; 35 веществ с высокой антиаритмической активностью, из которых 14 соединений превосходят по активности препарат сравнения этмозин; 24 вещества с высокой антиокси-дантной активностью, из них 8 соединений проявляют более высокую активность, чем препарат сравнения тролокс С; 23 вещества с высокой гемореоло-гической активностью, среди которых 19 соединений более активны, чем препарат сравнения пентоксифиллин; 18 веществ с высокой P2Yr антипуринергической активностью, в том числе 10 веществ активнее препарата сравнения Reactive Blue 2; 22 вещества с высокой к-опиоидной агонистиче-ской активностью, из которых три соединения превышают по активности препарат сравнения U-50488; два вещества с высокой 5-НТ3-антисеротониновой активностью, одно из которых активнее препарата сравнения трописетрона. Двадцать семь наиболее активных соединений этого ряда рекомендованы для углубленных экспериментальных фармакологических исследований, на них поданы заявки на патенты.

9. Проведен направленный поиск среди 123 новых производных ада-мантана соединений с противовирусной, ноотропной и антиоксидантной активностью. Найдены три вещества с потенциально высокой антиортовирусной активностью, три вещества с ноотропной активностью, одно вещество с высокой антиоксидантной активностью.

10. В ряду 52 производных ГАМК и пирролидона проведен направленный поиск соединений с высоким уровнем противоишемической активности. Выявлено три высокоактивных вещества, одно из которых рекомендовано для последующих углубленных фармакологических исследований.

11. ИТ «Микрокосм» позволяет решать разнообразные фармакологические задачи, такие, как направленный поиск наиболее активных и наименее токсичных веществ разных химических классов; выявление или конструирование новых соединений-лидеров; оптимизация состава солей, межмолекулярных комплексов и смесей индивидуальных химических соединений; создание с учетом синергизма высокоэффективных и низкотоксичных многокомпонентных лекарственных средств; исследование механизмов действия и построение моделей сайтов связывания рецепторов с лигандами.

Благодарности

Приношу сердечную благодарность моим дорогим Учителям д. м. н., проф. [Г. В. Ковалеву, д. х. н., проф. [М. А. Ландау за все, что они для меня сделали.

Искренне благодарю моего научного консультанта член-корреспондента РАМН, д. м. н., проф. А. А. Спасова за предоставленные данные по структуре и фармакологической активности производных конденсированных азолов, постоянную многогранную поддержку и помощь, за плодотворные творческие дискуссии при выполнении исследований.

Выражаю глубокую благодарность академику РАМН, д. м. н., проф. В. И. Петрову за постоянную организационную поддержку и помощь и предоставленную возможность выполнения настоящей работы.

Благодарю от всей души моих глубокоуважаемых коллег: академика РАМН, д. б. н., проф. А. И. Арчакова, д. б. н., к. ф.-м. н., проф. В. В. Поройкова, к. ф.-м. н. Д. А. Филимонова, д. б. н. А. В. Веселов-ского, к. б. н. В. С. Скворцова за постоянную организационную поддержку и помощь, за предоставленные информационные материалы и компьютерные программы, особо за систему PASS Pro, за творческие дискуссии; академика РАН, д. х. н., проф. Н. С. Зефирова, к. х. н., с. н. с. В. А. Па-люлина, к. х. н. И. И. Баскина за постоянную организационную поддержку и помощь, за предоставленные информационные материалы и компьютерные программы, за творческие дискуссии; д. б. н. А. С. Кабанкина, к. х. н. В. В. Авидона, д. х. н., проф. В. Е. Кузьмина, д. х. н., проф. О. А. Раевского за предоставленные информационные материалы и творческие дискуссии; д. б. н. Л. Б. Пиотровского за помощь в организации и проведении симпозиума на III съезде фармакологов России; д. х. н., проф. А. А. Озерова, к. м. н. В. А. Сажина, д. х. н., доц. М. С. Новикова за помощь в создании банков данных по биологически активным соединениям; д. м. н., проф. П. А. Бакумова, д. м. н., проф. О. В. Островского, д. б. н., проф. Г. П. Дудченко за предоставленные данные по фармакологической активности производных конденсированных азолов; д. м. н., проф. И. Н. Тюренкова, д. б. н. В. Н. Перфилову за предоставленные данные по структуре и фармакологической активности производных ГАМК и пирролидона;

А. Н. Кочеткова, А. Г. Бреслаухова, к. т. н. И. В. Гермашева, к. т. н. В. В. Орлова за помощь в разработке компьютерных программ; д. м. н., доц. М. В. Черникова, д. м, н., проф. В. А. Косолапова, к. м. н. И. И. Горягина, к. м. н. О. Ю. Гречко, к. м. н. Н. А. Гурову, Л. В. Ельцову, к. б. н. В. Н. Зиновьеву, к. м. н. А. Ф. Кучерявенко, к. м. н. Л. В. Науменко, к. ф. н. А. Ю. Стуковину, Е. В. Тибирькову, к. м. н. Д. С. Яковлева, к. ф. н. А. А. Алексееву, к. м. н. Д. Г. Ковалева за предоставленные данные по структуре и биологической активности производных конденсированных азолов, адаман-тана и сульфенамидов, за помощь в проведении экспериментальных исследований, за творческие дискуссии; академика РАСХН, д. в. н. И. Ф. Горлова, к. в. н. О. С. Юрину за предоставленные данные по составу препарата «тодикамп», за помощь в проведении экспериментальных исследований, за творческие дискуссии; к. х. н. Е. Е. Федорова, д. х. н., проф. П. Е. Кузнецова за организационную поддержку и помощь, за творческие дискуссии; член-корреспондента РАН, д. х. н., проф. И. А. Новакова, к. х. н., доц. Е. В. Шишкина, д. х. н., проф. В. Е. Дербишера, д. х. н., проф. Ю. Л. Зотова, д. х. н., проф. О. И. Тужикова за организационную поддержку и помощь, за предоставленные данные по структуре и фармакологической активности производных адамантана, за творческие дискуссии; к. х. н. Т. В. Рудакову за предоставление данных по структуре сульфенамидов и нйтрозоаминов, очищенных субстанций сульфенамидов, за творческие дискуссии; д. х. н., проф. Г. М. Бутова, к. х. н., доц. Г. Ю. Паршина за предоставленные данные по структуре производных адамантана, за творческие дискуссии; к. х. н., с. н. с. В. А. Анисимову за предоставление субстанций производных конденсированных азолов и данных по их структуре; д. х. н., проф. Ф. А. Халиуллина за предоставление субстанций производных конденсированных азолов и данных по их структуре; член-корреспондента РАМН, д. м. н., проф. П. А. Галенко-Ярошевского, к. м. н., доц. А. П. Галенко-Ярошевского за предоставленные данные по структуре и местноанестезирующей активности производных конденсированных азолов; всех сотрудников Волгоградского государственного медицинского университета, Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области, НИИ фармакологии ВолГМУ, оказавших помощь при выполнении настоящего исследования.

6.3. Заключение

Полученные результаты использования ИТ «Микрокосм» для прогноза двух видов токсических свойств химических соединений показали, что технология позволяет достаточно эффективно решать следующие задачи.

1. Прогнозировать уровень острой токсичности при различных способах введения вещества в рядах структурно-сходных химических соединений.

2. Выполнять прогноз наличия канцерогенных свойств химических соединений.

В целом можно считать доказанным, что ИТ «Микрокосм» обладает достаточными возможностями для прогноза острой токсичности и канцерогенной опасности химических соединений, что позволяет рекомендовать технологию для широкого использования в токсикологических исследованиях.

Глава 7. Обсуждение результатов

В настоящее время обязательным начальным этапом поиска новых лекарственных средств является виртуальный скрининг фармакологически активных соединений in silico с использованием методов QSAR и молекулярного моделирования [Computational Medicinal Chemistry 2004; Virtual Screening 2005; Gupta S. P., 2008]. Применение внеэкспериментальных компьютерных подходов позволяет существенно сократить непроизводительные затраты по поиску высокоактивных веществ уже на первой стадии создания новых лекарств. Высокая эффективность подобных компьютерных систем обуславливает их высокую стоимость: в зависимости от сложности решаемых задач и комплектности, цена годовой лицензии пакета QSAR/MM-программ (для использования на одном процессоре) может превышать 1 млн. долларов США [Accelrys Software Inc., 2008]. Поэтому постановлениями РАН и РАМН разработка компьютерных технологий поиска новых лекарственных препаратов определена как одно из приоритетных направлений фундаментальных исследований в области медицины [Распоряжение Президиума РАН ., 2007; Прогноз развития медицинской науки ., 2008]. Выполненный по литературным данным анализ мирового состояния проблемы «структура - свойство» свидетельствует о необходимости разработки и широкого использования новых компьютерных систем прогноза биологической активности химических соединений.

Такая система должна предоставлять исследователю следующие основные возможности.

1. Рассчитывать по уже известным данным о биологической активности и структуре химических соединений адекватные, устойчивые и обладающие высокой экстраполяционной способностью прогнозные зависимости для последующей расчетной оценки активности неиспытанных химических структур - с использованием в качестве исходной информации только классических структурных формул соединений и количественных (качественных) оценок их биологической активности. При этом система должна позволять обрабатывать любые виды биологической активности в рядах любых, как структурноразнородных, так и структурно-сходных соединений.

2. С применением полученных зависимостей проводить по структурным формулам расчетную оценку предполагаемого уровня (наличия) заданного вида биологической активности у неиспытанных химических соединений, вырабатывать достоверные заключения о необходимости их дальнейшего экспериментального изучения и на этой основе осуществлять виртуальный скрининг и направленный поиск веществ с данным уровнем активности.

3. Осуществлять направленное конструирование новых химических соединений с заданным (как правило, высоким) уровнем выбранного вида биологической активности.

4. Выполнять прогноз биологической активности сложных молекулярных систем, таких, как соли, молекулярные комплексы и смеси индивидуальных химических соединений, с учетом взаимного влияния компонентов.

5. Проводить направленное конструирование и оптимизацию состава новых сложных молекулярных систем (солей, молекулярных комплексов и смесей соединений) с заданным уровнем выбранного вида биологической активности.

6. На основе анализа полученных QSAR-зависимостей формулировать достаточно обоснованные предположения относительно механизма действия тех или иных биологически активных веществ, выявлять значимые фрагменты взаимодействия этих лигандов с сайтами связывания рецепторов (биомишенями), строить содержательные модели такого взаимодействия.

На сегодняшний момент не существует компьютерных систем, позволяющих одинаково успешно решать все вышеперечисленные задачи. Программы, основанные на общепринятых QSAR-подходах и использующие в качестве основного 2Б-представление химической структуры [Klopman G., 1991; Poroi-kov V. V. et al., 2001; Тюрина JT. А. и др., 2007], достаточно универсальны и успешно применяются для решения первых трех задач, но мало пригодны для моделирования механизмов действия. Наиболее популярные программные среды «прямого» молекулярного моделирования [Accelrys Software Inc., 2008; BioSolvelT GmbH, 2008; Tripos Inc., 2008] требуют для своего использования знание трехмерной структуры белка-мишени и места расположения на этом белке сайта связывания; в них используются методы молекулярной механики, параметризация которых ограничивает применение этих пакетов соединениями, содержащими только основные элементы-органогены; точность этих методов также оставляет желать лучшего. Из существующих программ обоих типов ни одна не пригодна для прогноза биологической активности сложных молекулярных систем. Методы квантовой химии [Минкин В. И. и др., 1997; HyperCube Inc., 2008] позволяют частично решать задачи 4 и 5, но из-за специфической параметризации имеют еще более жесткие ограничения по виду анализируемых атомов, чем методы молекулярной механики. Методы ЗБ-моделирования, особенно квантово-химические, мало пригодны для обработки больших массивов данных (несколько сотен соединений и более) из-за высокой вычислительной сложности применяемых алгоритмов. В главе 1 было показано, что точность ЗБ-методов прогноза биологической активности далеко не всегда выше точности 2Б-методов. Например, в случае неспецифического действия, т. е. когда нет избирательной в отношении специфических лигандов мишени, некоторые методы ЗБ-моделирования (в частности, докинг) вообще не могут быть использованы. То же можно сказать о видах активности, уровень которых лимитируется процессами транспорта.

Результаты, полученные в ходе длительного использования ИТ «Микрокосм», в том числе, в ходе выполнения настоящей работы, показали, что имея в своем распоряжении адекватные способы параметризации двухмерной структурной формулы и методы извлечения содержащейся в этой формуле информации, можно получить до 90 % сведений о свойствах изучаемого вещества [Васильев П. М., Спасов А. А., 2006]. Разработанная технология является универсальной и многофункциональной и позволяет решать все шесть вышеперечисленных задач: первые пять - весьма успешно и с высокой эффективностью; последнюю - с некоторыми ограничениями, но тоже достаточно адекватно.

Такая универсальность достигается за счет реализации в ИТ «Микрокосм» принципиально отличающейся от существующих QSAR-подходов новой комплексной методологии компьютерного прогноза свойств химических соединений. Эта методология основана на совместном использовании различных по физико-химическому смыслу способах описания химической структуры, различных по сложности уровней этого описания и расширяющейся по параметрам избыточности такого описания; разных по математическому содержанию методов классификации; концептуальных по результату схем принятия решений. Методология носит фундаментальный характер и включает в себя несколько принципиально новых фундаментальных теоретических концепций и понятий, подробно изложенных в главе 3: химико-биологических - обобщенный образ класса соединений с заданными свойствами, химические динамические системы высокой сложности, мультидескрипторное иерархическое многоуровневое описание структуры химических соединений; математических - ме-гамерные пространства, взаимодополнение решающих правил при прогнозе, стратегии компьютерного прогноза.

В процессе создания ИТ «Микрокосм» впервые решен ряд важнейших теоретико-прикладных задач, связанных с анализом и обработкой химико-биологической информации: создан специализированный мультидескриптор-ный иерархический многоуровневый язык описания структуры химических соединений с фрагментарной подструктурной нотацией; адаптирована для целей прогноза биологической активности химических соединений концепция контекстно-зависимых локальных метрик; для использования в нелинейных коррелированных пространствах сверхбольшой размерности разработаны или адаптированы четыре метода теории распознавания образов; созданы методы построения интегральных решающих правил на основе трех стратегий прогноза; разработан математический аппарат и вычислительные алгоритмы, реализующие теоретические концепции и основанные на них методы и способы обработки химико-биологической информации; создан комплекс специализированных компьютерных программ (см. главу 3).

Составляющие ИТ «Микрокосм» теоретические концепции и сформированный в рамках этих концепций химико-биологический и математический аппарат открывают широкие возможности для создания принципиально новых подходов к прогнозу биологической активности химических соединений и С^АЛ-систем на их основе; позволяют разрабатывать универсальные методы прогноза свойств химических соединений для самых разнообразных химических систем; разрабатывать новые и модифицировать ранее созданные специализированные (^БАИ-ориентированные языки; конструировать процедуры распознавания образов в нелинейных коррелированных пространствах сверхбольшой размерности.

Например, все С^АК-системы и системы молекулярного моделирования не учитывают при прогнозе биологической активности процесс первичного опознавания живыми системами вводимых в них химических соединений, который происходит еще до начала процессов транспорта и взаимодействия ли-гандов со специфическими биомишенями. Такое опознавание может осуществляться, в частности, с помощью специфических хеморецепторов [Комиссаров И. В., 1969] или антител [Ковалев И. Е. и др., 1981], за счет кооперативных эффектов в липидных мембранах [Антонов В. Ф. и др., 1992], в результате кооперативного изменения введенным веществом жидкокристаллической структуры воды [Вода ., 2003] и т. п. ИТ «Микрокосм» позволяет это делать, при ее создании учет всего многообразия взаимодействия химических соединений с живыми системами осуществлен на концептуальном уровне, уже на этапе разработки теоретических основ технологии (см. главу 3). Практически это достигается через избыточное иерархическое многоуровневое описание прогнозируемых химических структур дескрипторами специализированного языка С)Ь, с последующим построением на основе таких описаний модели обобщенного образа класса соединений с заданными свойствами.

Методы построения в ИТ «Микрокосм» прогнозных зависимостей не содержат процедур выявления и отбрасывания так называемых «незначимых» параметров: расчет решающих правил всех уровней сложности производится с использованием всех доступных переменных. Такой подход исключает потерю существенной для адекватного описания анализируемой предметной области информации, которая происходит при «разложении» единого бесконечного множества (образа) на ограниченное число некоторых конечных подмножеств (информативных признаков образа) [Гренандер У., 1979, 1981]. Это принципиально отличает новую технологию от подавляющего большинства систем компьютерного прогноза биологической активности. Итоговая высокая точность прогноза достигается не оптимизацией какого-либо отдельного решающего правила, а совокупным использованием нескольких достаточно различных по математическому смыслу методов распознавания, в результате чего прогнозные зависимости взаимодополняют друг друга, компенсируя ошибки классификации отдельных методов. Для построения интегральных решающих правил применяются специально разработанные для этого схемы принятия решений -стратегии прогноза (см. главу 3).

Описанный подход позволяет проводить в ИТ «Микрокосм» построение высокоточных прогнозных зависимостей в нелинейных коррелированных пространствах сверхбольшой размерности. Ни в одной из других существующих С^АЛ-систем эта проблема не решена. Например, модель обобщенного образа класса антидепрессантных соединений описывается 20839 взаимозависимыми С>Ь-дескрипторами (табл. 4.1.1, подглава 4.1), при объеме обучающей выборки 628 соединений. Из данных табл. 4.1.2 - 4.1.4 следует, что в ИТ «Микрокосм» прогноз антидепрессантной активности выполняется достаточно успешно: общая точность прогноза по результатам скользящего контроля составляет 91 % для консервативной стратегии, 84 % для нормальной стратегии и 82 % для рисковой стратегии. Модель обобщенного образа класса соединений с транквилизирующей активностью описывается 19507 коррелированными переменными, при объеме обучающей выборки 532 соединения (табл. 4.1.1). И в этом случае прогноз выполняется успешно: общая точность прогноза по результатам скользящего контроля равна 89 % для консервативной стратегии, 84 % для нормальной стратегии и 82 % для рисковой стратегии (табл. 4.1.2 - 4.1.4).

Использование концепции взаимодополнения решающих правил и концепции стратегий позволило получить хорошие результаты при компьютерном

100.0

100.0 ш

Сред Макс Консервативная

84.9

Сред Макс Нормальная

85.0

Сред Макс Рисковая

Рис. 7.1. Средняя и максимальная точность прогноза наличия/отсутствия фармакологической активности по результатам скользящего контроля на обучающих выборках лекарственных и биологически активных соединений (%, для разных стратегий)

100.0 80.0 60.0 I

40.0 20.0 0.0

94.3

99.0

97.0 ш

Сред Макс Консервативная

87.9

Сред Макс Нормальная

87.1

98.5 иян нн

Сред Макс Рисковая

Рис. 7.2. Средняя и максимальная точность прогноза высокого уровня фармакологической активности по результатам скользящего контроля на обучающих выборках лекарственных и биологически активных соединений (%, для разных стратегий)

36.

Сред Макс Консервативная

76.3

90.2

Сред Макс Нормальная

76.4

37.0

ВI i г-, '

Сред Макс Рисковая

Рис. 7.3. Средняя и максимальная точность прогноза наличия/отсутствия фармакологической активности по результатам скользящего контроля на обучающих выборках производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов (%, для разных стратегий)

100.0 80.0 60.0 40.0 20.0 0.0

92.7 90.5 90.2

73.9 77.3 шнн 4 - , ч1 1 75.6 Н| прщ ■ «3* И 1 : {Г-" V

Г ' щ Шж|8

Сред Макс Сред Макс Сред Макс

Консервативная Нормальная Рисковая

Рис. 7.4. Средняя и максимальная точность прогноза высокого уровня фармакологической активности по результатам скользящего контроля на обучающих выборках производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов (%, для разных стратегий) прогнозе в ИТ «Микрокосм» различных видов биологической активности (см. главу 4). Например, при прогнозе наличия/отсутствия 34 видов активности в рядах структурно-разнородных соединений показатель общей точности прогноза F0 по результатам скользящего контроля достигает 100 % при использовании любой из стратегий (рис. 7.1, см. также табл. 4.1.2 - 4.1.4, подглава 4.1). В случае прогноза высокого уровня активности в рядах этих же соединений общая точность прогноза F0 по результатам скользящего контроля достигает 99,0 % для консервативной стратегии, 97,0 % для нормальной стратегии и 98,5 % для рисковой стратегии (рис. 7.2, см. также табл. 4.2.1 - 4.2.3, подглава 4.2). При прогнозе наличия/отсутствия 29 видов активности в рядах структурно-сходных производных конденсированных азолов показатель общей точности прогноза F0 по результатам скользящего контроля достигает 86,1 % для консервативной стратегии, 90,2 % для нормальной стратегии и 87,0 % для рисковой стратегии (рис. 7.3, см. также табл. 4.3.2 - 4.3.4, подглава 4.3). В случае прогноза высокого уровня активности в рядах этих же производных общая точность прогноза F0 по результатам скользящего контроля достигает 92,7 % для консервативной стратегии, 90,5 % для нормальной стратегии и 90,2 % для рисковой стратегии (рис. 7.4, см. также табл. 4.4.1 - 4.4.3, подглава 4.4).

Отдельные составляющие ИТ «Микрокосм» встречаются и в других QSAR-системах. Например, методы, основанные на ядрах, не имеют ограничений на число переменных, но могут быть использованы только в евклидовых или гильбертовых пространствах [Advances in Kernel Methods ., 1998; Середин О. С. и др., 2001; Müller K.-R. et al., 2001, 2005]. В системе PASS [Poroikov V. et al., 1997, 2005a] нет процедуры выявления информативных признаков, используются все доступные переменные описания химических структур, но применяется только один оптимизированный для линейных пространств метод прогноза. Во многих QSAR-системах используются несколько математических методов, но при этом проводится поиск «лучшей» модели на основе наиболее «значимых» переменных [TSAR™ 3.3 for Windows®, 2000; Palyulin V. A. et al, 2000; Баскин И. И. и др., 2006; Accord, 2008; Cerius2, 2008; CODESSA Pro, 2008]. Тем не менее, в доступной литературе не удалось найти какого-либо упоминания о С^АИ-технологии, основанной на обобщении с использованием нескольких схем принятия решений спектра прогнозных оценок биологической активности, рассчитанных несколькими различными математическими методами для нескольких различных по сложности и смыслу уровней описания химической структуры прогнозируемых соединений.

Полученные в настоящем исследовании результаты подтверждают универсальность, многофункциональность, высокую адекватность, точность и эффективность созданной новой технологии и отражают широкие возможности, которые предоставляет ИТ «Микрокосм» для решения всех шести вышеперечисленных задач, возникающих в процессе поиска новых веществ с высокой фармакологической активностью.

Прогнозные ОБАЯ-зависимостн, рассчитанные с помощью ИТ «Микрокосм», являются адекватными, устойчивыми и обладают высокой экстраполя-ционной способностью.

Прежде всего, технология позволяет успешно прогнозировать наличие/отсутствие и уровень фармакологической активности для структурно-разнородных веществ, т. е. проводить поиск новых соединений-лидеров с высокой степенью новизны структуры.

Проверка точности прогноза наличия 34 различных видов фармакологической и токсикологической активности, произведенная путем автотестирования на обучающих выборках известных структурно-разнородных лекарственных и биологически активных веществ (общим объемом 10703 соединения), показала, что по результатам скользящего контроля средняя общая точность прогноза для адекватных моделей составила в консервативной стратегии 88,7 %, в нормальной стратегии 84,9 %, в рисковой стратегии 85,0 %; максимальная общая точность прогноза во всех трех стратегиях достигала 100 % (рис. 7.1, табл. 4.1.2 - 4.1.4). При использовании лучшей из трех стратегий адекватный прогноз возможен для всех 34 видов активности (см. подглаву 4.1).

Точность прогноза в ИТ «Микрокосм» наличия активности по крайней

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Васильев, Павел Михайлович

1. А. с. 803384 СССР, МПК С 07 О 487/04. Гидрохлориды 3-алкиламино-ацетилимидазо-( 1,2-а)бензимидазолов, повышающие резистентность миокарда к аноксии / В. А. Анисимова, А. А. Спасов и др. (СССР). № 2832817/25-04; заявл. 29.10.79; зарег. 08.10.80. - 10 с.

2. А. с. 803385 СССР, МПК С 07 В 487/04. Гидрохлориды 2-бензимидазолил-имидазо( 1,2-а)бензимидазолов, повышающие резистентность миокарда к аноксии / В. А. Анисимова, А. А. Спасов и др. (СССР). № 2835243/23-04; заявл. 29.10.79; зарег. 08.10.80. - 9 с.

3. Авидон, В. В. Критерии сравнения химических структур и принципы построения информационного языка для информационно-логической системы по биологически активным соединениям / В. В. Авидон // Хим.-фарм. журн. -1974. Т. 8. — № 8. — С. 22-25.

4. Алгоритмы и программы восстановления зависимостей / Под ред. В. Н. Вапника. -М.: Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит., 1984. 816 с.

5. Алтунин, А. Е. Модели и алгоритмы, принятия решений в нечетких условиях: Монография / А. Е. Алтунин, М. В. Семухин. Тюмень: Изд-во Тюменского государственного университета, 2000. - 352 с.

6. Анисимова, В. А. Синтез и фармакологическая активность некоторых 2,3-дигидроимидазо1,2-а.бензимидазолов и промежуточных продуктов их синтеза / В. А. Анисимова, М. В. Левченко [и др.]// Хим.-фарм. журн. 1987. -Т. XXI. -№3.-С. 313-319.

7. Антонов, В. Ф. Липидные мембраны при фазовых превращениях / В. Ф. Антонов, Е. Ю. Смирнова, Е. В. Шевченко. -М.: Наука, 1992. 135 с.

8. Артеменко, Н. В. Нейросетевая модель липофильности органических соединений на основе фрагментных дескрипторов / Н. В. Артеменко, В. А. Па-люлин, Н. С. Зефиров // Докл. АН. 2002. - Т. 383. - № 6. - С. 771 - 773.

9. Арькова, Н. В. Поиск веществ, влияющих на реологические свойства крови, среди новых производных бензимидазола и изучение их механизма действия: Дисс. канд. мед. наук / Н. В. Арькова. Волгоград, 2004. - 158 с.

10. Бакумов, П. А. Поиск и изучение механизма действия противоязвенных веществ среди новых конденсированных производных бензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / П. А. Бакумов. Волгоград, 1991. - 174 с.

11. Баренбойм, Г. М. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска / Г. М. Баренбойм, А. Г. Маленков. М.: Наука, 1986. - 363 с.

12. Барлоу, Р. Введение в химическую фармакологию / Р. Барлоу. М.: ИЛ, 1959.-463 с.

13. Баскин, И. И. Методология поиска прямых корреляций между структурами и свойствами органических соединений при помощи вычислительных нейронных сетей / И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров // Докл. Акад. наук.- 1993а.-Т. 333.-№2.-С. 176- 179.

14. Беленький, М. JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М. JI. Беленький. Рига: Изд-во АН Латв. ССР, 1963. - С. 60 -72.

15. Белкина, Н. В. Моделирование трехмерной структуры цитохрома Р450 1А2 и поиск его новых лигандов / Н. В. Белкина, В. С. Скворцов и др. // Вопр. мед. хим. 1998. -V. 44. -№ 5. - Р. 464 - 473.

16. Блаттнер, Р. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц / Р. Блаттнер, X. Классен и др.; пер. с англ. М.: Мир, 1983. -208 с.

17. Бобков, Ю. Г. О центральном и периферическом действии производных спазмолитина / Ю. Г. Бобков, Н. А. Лосев // Фармакол. и токсикол. 1967. -Т. 30.-№2.-С. 139 - 143.

18. Бородина, Ю. В. Компьютерный анализ сходства фармакологических веществ с эндогенными биорегуляторами рецепторного действия и их синтетическими аналогами: Автореф. канд. биол. наук / Ю. В. Бородина. М., 1998. -21 с.

19. Брехман, И. И. Женьшень / И. И. Брехман. Л.: Медицина, 1957.241 с.

20. Брызгалов, А. О. Эффект клатратообразования гликозидов с различными фармаконами / А. О. Брызгалов, Т. Г. Толстикова, И. В. Сорокина // Новые лекарственные средства: успехи и перспективы. Уфа: Гилем, 2005. - 232 с.-С. 177- 178.

21. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д. П. Хьюстон; пер. с англ. Е. Н. Живопис-цевой. М.: Высшая школа, 1991. - 399 с.

22. Буркерт, У. Молекулярная механика / У. Буркерт, Н. Эллинджер; пер. с англ. -М.: Мир, 1986. 364 с.

23. Вакулина, Т. А. Фармакологическое изучение конденсированных систем имидазо-(1,2-а)-бензимидазола: Дисс. канд. биол. наук / Т. А. Вакулина. -Ленинград, 1981. 178 с.

24. Вальдман, А. В. Психофармакотерапия невротических расстройств (экспериментально-теоретический и клинико-фармакологический анализ) / А. В. Вальдман, Ю. А. Александровский. М.: Медицина, 1987. - 287 с.

25. Васильев, П. М. Исследование связи между биологической активностью и физико-химическими параметрами производных имидазо-(1,2-а)-бензимидазола: Дисс. канд. биол. наук / П. М. Васильев. Купавна, 1983. -182 с.

26. Васильев, П. М. Компьютерный прогноз спектра фармакологических свойств активных соединений экстракта грецких орехов / П. М. Васильев, И. Ф. Горлов, О. С. Юрина // Доклады РАСХН. 2002. - № 2. - С. 55 - 58.

27. Васильев, П. М. Прогноз канцерогенной опасности органических соединений методом шансов / П. М. Васильев, В. В. Орлов, В. Е. Дербишер // Хим.-фарм. журн. 2000. - Т. 34. - № 7. - С. 19 - 22.

28. Васильев, П. М., Спасов, А. А. Применение компьютерной информационной технологии для прогноза фармакологической активности структурно разнородных химических соединений / П. М. Васильев, А. А. Спасов // Вестник ВолГМУ. 2005. - № 1 (13).-С. 23 -30.

29. Ватолкина, О. Е. Ингибиторы фосфодиэстеразы цАМФ: анализ связи структура активность: Дисс. канд. биол. наук / О. Е. Ватолкина. - Москва, 1992.- 154 с.

30. Ватолкина, О. Е. Влияние инказана и его производных на активность фосфодиэстеразы цикло-АМФ / О. Е. Ватолкина, Р. Е. Либинзон // Хим.-фарм. журн,- 1984.-№2.-С. 152 153.

31. Веселовский, А. В. Компьютерное моделирование активных центров моноаминоксидаз и создание ингибиторов с заданной селективностью: Авто-реф. д-ра биол. наук / А. В. Веселовский. -М., 2004. 41 с.

32. Вода: структура, состояние, сольватация. Достижения последних лет / Сост: Ю. М. Кесслер, В. Е. Петренко и др.; отв. ред. А. М. Кутепов. М.: Наука, 2003.-404 с.

33. Вольский, В. И. Голосование в малых группах: процедуры и методы сравнительного анализа / В. И. Вольский, 3. М. Лезина. М.: Наука, 1991. - 192 с.

34. Воронина, Т. А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы / Т. А. Воронина, С. Б. Середенин // Эксп. клин, фармакол. 1998. - Т. 61.-№ 4.-С. 3-9.

35. Воронина, Т. А. Перспективы поиска новых анксиолитиков / Т. А. Воронина, С. Б. Середенин // Эксперим. клин, фармакол. 2002. - Т. 65. - № 5. -С.4- 17.

36. Габбасов, 3. А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / 3. А. Габбасов, Е. Г. Попов и др. // Лабор. дело. 1989. - № 10.-С. 15-18.

37. Гаевая, Л. М. Влияние новых конденсированных производных бензимидазола на мозговое кровообращение: Дисс. канд. биол. наук / J1. М. Гае-вая. Купавна, 1990. - 138 с.

38. Гаевый, М. Д. Фармакология мозгового кровообращения / М. Д. Гае-вый. М.: Медицина, 1980. - 192 с.

39. Гальберштам, Н. М. Нейронные сети как метод поиска зависимостей структура свойство органических соединений / Н. М. Гальберштам, И. И. Бас-кин и др. // Усп. химии. - 2003. - Т. 72. - № 7. - С. 706 - 727.

40. Гацура, В. В.Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В. В. Гацура. М.: Медицина, 1974. - 143 с.

41. Глориозова, Т. А. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений / Т. А. Глориозова, Д. А. Филимонов и др. // Хим.-фарм. журн. -1998. Т. 32. - № 12. - С. 33 - 39.

42. Глотов, Н. В. Биометрия: Учеб. пособие / Н. В. Глотов, JI. А. Живо-товский и др.; под ред. М. М. Тихомировой. JL: Изд-во Ленингр. ун-та, 1982. - 264 с.

43. Голендер, В. Е. Вычислительные методы конструирования лекарств / В. Е. Голендер, А. Б. Розенблит. Рига: Зинатне, 1978. - 238 с.

44. Горелик, А. Л. Методы распознавания / А. Л. Горелик, В. А. Скрип-кин. М.: Высш. шк., 1984. - 208 с.

45. Горлов, И. Ф. Экспериментальная проверка результатов компьютерного прогноза фармакологической активности экстракта грецких орехов / И. Ф.

46. Горлов, О. С. Юрина, П. М. Васильев // Доклады РАСХН. 2002. - № 5. - С. 45 -47.

47. ГОСТ Р 51000.3-96. Общие требования к испытательным лабораториям. М.: Госстандарт РФ, 1996. - 6 с.

48. ГОСТ Р 51000.4-96. Общие требования к аккредитации испытательных лабораторий. М.: Госстандарт РФ, 1996. - 6 с.

49. ГОСТ Р 50258-92. Комбикорма полнорационные для лабораторных животных. Технические условия. — М.: Госстандарт РФ, 1993. — 7 с.

50. Гренандер, У. Лекции по теории образов: Анализ образов / У. Гре-нандер; пер. с англ. М.: Мир, 1981. - 446 с.

51. Гренандер, У. Лекции по теории образов: Синтез образов / У. Гренандер; пер. с англ. М.: Мир, 1979. - 382 с.

52. Грецкая, И. Б. Поиск и изучение новых антиаритмических веществ в ряду азотсодержащих гетероциклических производных: Дисс. канд. мед. наук / И. Б. Грецкая. Ростов-на-Дону, 1987. - 148 с.

53. Гурова, Н. А. Фармакотоксикологические свойства нового антиаритмического вещества, производного имидазобензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / Н. А. Гурова. Волгоград, 1998. - 152 с.

54. Дегтярёв, А. Н. Антиагрегантные свойства и механизм действия новых производных бензимидазола на реологические показатели крови: Дисс. канд. мед. наук / А. Н. Дегтярёв. Волгоград, 2001. - 184 с.

55. Деркачев, Э. Ф. Способ исследования активации и агрегации тромбоцитов. Патент ЫИ 2108579 С1 6 в01 № 33/49 / Э. Ф. Деркачев, И. В. Мин-дукшев и др. // Бюлл. изобретений. 1998. - № 10 (II). - С. 298.

56. Дрейпер, Н. Прикладной регрессионный анализ: В 2-х кн. / Н. Дрей-пер, Г. Смит; пер. с англ. — 2-е изд., перераб. и доп. М.: Финансы и статистика,1986.-Кн. 1.-366 с.

57. Дрейпер, Н. Прикладной регрессионный анализ: В 2-х кн. / Н. Дрейпер, Г. Смит; пер. с англ. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Финансы и статистика,1987.-Кн. 2.-351 с.

58. Дудченко, Г. П. Поиск и изучение антидиабетических веществ среди новых производных бензимидазола: Дисс. канд. биол. наук / Г. П. Дудченко. -Ленинград, 1989. 163 с.

59. Дудченко, Г. П. Противодиабетическая активность производных бензимидазола: Дисс. докт. биол. наук / Г. П. Дудченко. Волгоград, 2001. - 333 с.

60. Духович, Ф. С. Молекулярное узнавание: фармакологические аспекты / Ф. С. Духович, М. Б. Дарховский и др.. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. - 224 с.

61. Дьюар, М. Теория молекулярных орбиталей в органической химии / М. Дьюар; пер. с англ. М.: Мир, 1972. - 592 с.

62. Дьюар, М. Теория возмущений молекулярных орбиталей в органической химии / М. Дьюар, Р. Догерти; пер. с англ. М.: Мир, 1977. - 696 с.

63. Дюк, В. Обработка данных на ПК в примерах / В. Дюк. СПб: Питер, 1997.-240 с.

64. Дюран, Б. Кластерный анализ / Б. Дюран, П. Оделл; пер. с англ. Е. 3. Демиденко; под ред. А. Я. Боярского. -М.: Статистика, 1977. 128 с.

65. Ермилова, Э. С. Поиск и изучение новых антиаритмических веществ в ряду производных имидазо-( 1,2-а)-бензимидазола: Дисс. канд. биол. наук / Э. С. Ермилова. Ростов-на-Дону, 1985. - 171 с.

66. Зайдлер, Я. И. Поиск антиаритмических соединений на изолированном препарате предсердий крыс / Я. И. Зайдлер // Моделирование, методы изучения и экспериментальная терапия патологических состояний. М.: Медицина, 1967.-4.3.-С. 191.

67. Закусов, В. В. Фармакология центральных синапсов / В. В. Закусов. -М.: Медицина, 1973. 272 с.

68. Зарудий, Ф. С. Гистамин и противогистаминные средства / Ф. С. За-рудий. Уфа, 1995. - 244 с.

69. Захаров, А. В. Количественный анализ взаимосвязи «структура — активность» ингибиторов циклин-зависимой киназы 1 / А. В. Захаров, А. А. Лагунин и др. // Биомед. химия. 2006. - Т. 52. - № 1. - С. 3 - 18.

70. ИБМХ: Отдел биоинформатики: Лаборатория структ.-функц. конструирования лекарств: Продукция: Официальный сайт ГУ НИИ биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.ibmc.msk.ru/departments/drug design/products/.

71. Иванов, А. С. Интегральная платформа «От гена до прототипа лекарства» in silico и in vitro / А. С. Иванов, А. В. Веселовский и др. // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. - Т. 50. - № 2. - С. 18 - 35.

72. Ивановская, С. В. Фармакологическая характеристика новых производных имидазо-(1,2-а)-бензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / С. В. Ивановская. Волгоград, 1969. - 234 с.

73. Ивахненко, И. В. Поиск и изучение антиагрегантных веществ среди новых гетероциклических соединений, проявляющих антиоксидантную активность: Дисс. канд. мед. наук /И. В. Ивахненко. Волгоград, 1997. - 157 с.

74. Изучение мутагенной опасности сульфенамидных ускорителей: Отчет о НИР (заключ.) / ЗАО «НПЦ «Сплайн»; рук. П. М. Васильев. Волгоград, 2003.-30 с.

75. Ингольд, К. Теоретические основы органической химии / К. Ин-гольд; пер. с англ. К. П. Бутина; под ред. И. П. Белецкой. М.: Мир, 1973. -1055 с.

76. Информационно-управляющие человеко-машинные системы: Исследование, проектирование, испытания: Справочник / Сост. А. Н. Адаменко, А. Т. Ашеров и др.; под общ. ред. А. И. Губинского и В. Г. Евграфова. М.: Машиностроение, 1993. - 528 с.

77. Иоффе, Б. В. Рефрактометрические методы химии / Б. В. Иоффе. -Л.: Химия, 1983.-352 с.

78. Кабанкин, А. С. Исследование внеэкспериментальных подходов к оптимизации химических структур для создания новых лекарственных веществ: Автореф. д-ра биол. наук / А. С. Кабанкин. -М., 2004. 47 с.

79. Канцерогенные вещества: Справочник: Материалы Международного агентства по изучению рака / Пер. с англ. А. Ф. Карамышевой. М.: Медицина, 1987.-332 с:

80. Кваченкова, Т. Г. Поиск и изучение новых адаптогенных веществ в ряду производных имидазо-(1,2-а)-бензимидазола: Дисс. канд. биол. наук / Т. Г. Кваченкова. — Смоленск, 1984. 153 с.

81. Киабия, С. Т. Поиск и изучение фармакологических свойств антагонистов третьего подтипа серотоииновых рецепторов в ряду конденсированных производных бензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / С. Т. Киабия. Волгоград, 2003.- 145 с.

82. Кларк, Т. Компьютерная химия / Т. Кларк. М.: Мир, 1990. - 385 с.

83. Классификация и кластер / Ред. Дж. Вэн Райзин; пер. с англ. М.: Мир, 1980.-389 с.

84. Ковалев, Г. В. Ноотропные средства / Г. В. Ковалев. Волгоград: Нижне-Волжское книжное издательство, 1990. - 368 с.

85. Ковалев, Г. В. Поиск веществ, активирующих ГАМК-ергическую систему новое направление в создании антигипертензивных средств / Г. В. Ковалев, И. Н. Тюренков // Фармакол. и токсикол. - 1989. - Т. 52. -№ 1. — С. 5 -11.

86. Ковалев, И. Е. Антитела к физиологически активным соединениям / И. Е. Ковалев, О. Ю. Полевая. -М.: Медицина, 1981. 127 с.

87. Коломойцев, JI. М. К фармакологии и фармакотерапии некоторых новых производных бензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / JI. М. Коломойцев. Волгоград, 1966. - 223 с.

88. Комиссаров, И. В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии / И. В. Комиссаров. М.: Медицина, 1969. - 143 с.

89. Компьютерная комплексная оценка канцерогенной опасности некоторых сульфенамидов и нитрозоаминов: Отчет о НИР (заключ.) / ЗАО «НПЦ «Сплайн»; рук. П. М. Васильев. Волгоград, 2003. - 54 с.

90. Компьютерная комплексная оценка канцерогенной опасности органических соединений производств ОАО «Волжский оргсинтез»: Отчет о НИР (заключ.) / ЗАО «НПЦ «Сплайн»; рук. П. М. Васильев. Волгоград, 2001. - 131 с.

91. Кораблев, М. В. Противогипоксические средства / М. В. Кораблев, П. И. Лукиенко. Минск: Изд-во «Беларусь», 1976. - 127 с.

92. Корн, Г. Справочник по математике для научных работников и инженеров / Г. Корн, Т. Корн; пер. с англ.; под общ. ред. И. Г. Арамановича. 6 изд., стереотип. - СПб.: Изд-во «Лань», 2003. - 832 с.

93. Косолапов, В. А. Антиоксидантные средства: стратегия отбора, перспективы применения: Дисс. докт. мед. наук / В. А. Косолапов. Волгоград,2005.-266 с.

94. Косолапов, В. А. Защитное действие антиоксидантных веществ в условиях гипоксии и в постгипоксическом периоде: Дисс. канд. мед. наук/ В. А. Косолапов. Волгоград, 1995. - 138 с.

95. Кубиньи, Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств / Г. Кубиньи // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева).2006.-Т. 50.-№2.-С. 5- 17.

96. Лагунин, А. А. Поиск новых биологически активных веществ на основе компьютерного анализа взаимосвязей «структура — механизм эффект»: Автореф. канд. биол. наук / А. А. Лагунин. -М., 2001. - 20 с.

97. Лагунин, А. А. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ PharmaExpert № 2006613590 от 16.10.2006 / А. А. Лагунин, В. В. Поройков и др.. М., Российское агентство по патентам и товарным знакам (Роспатент).

98. Лагунин, A. A. Web сайт для прогнозирования биологической активности химических веществ / А. А. Лагунин, В. В. Поройков и др. // Молекулярное моделирование: Тез. докл. 2-й Всероссийск. конф. (М., 24 26 апреля 2001 г.). -М., 2001.-С. 77.

99. Ландау, М. А. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соединений / М. А. Ландау. М.: Наука, 1981. - 262 с.

100. Ларичев, О. И. Теория и методы принятия решений: Учебник: Новая университетская библиотека / О. И. Ларичев. М.: Логос, 2006. - 392 с.

101. Лен, Ж.-М. Супрамолекулярная химия: Концепции и перспективы / Ж.-М. Лен; пер. с англ. Новосибирск: Наука. Сибирское предприятие РАН, 1998.-334 с.

102. Лукьянова, Л. Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия / Л. Д. Лукьянова // Вестн. Рос. Акад. Мед. Наук. 1999. - № 3. - С. 18-25.

103. Мандель, И. Д. Кластерный анализ / И. Д. Мандель. М.: Финансы и статистика, 1988. - 176 с.

104. Математика: Большой энциклопедический словарь / Гл. ред. Ю. В. Прохоров. 3-е изд. - М.: Большая Российская энциклопедия, 1998. - 848 с. -С. 85.

105. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. -14-е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С. Б. Дивов, 2002. - Т. 1 - 2. - 1148 с.

106. Меньшикова, Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиок-сиданты / Е. Б. Меньшикова, В. 3. Ланкин и др.. М: Фирма «Слово», 2006. -556 с.

107. Методы количественного органического элементного микроанализа / Под ред. Н. Э. Гельман. М.: Химия, 1987. - 296 с.

108. Минкин, В. И. Теория строения молекул / В. И. Минкин, Б. Я. Сим-кин, Р. М. Миняев. Ростов-на-Дону: Феникс, 1997. - 560 с.

109. Молодавкин, Г. М. Компьютерные программы для регистрации результатов поведенческих экспериментов / Г. М. Молодавкин, Т. А. Воронина // Эксп. клин, фармакол. 2005. - Т. 68. - № 6. - С. 55 - 58.

110. Морозов, И. С., Петров, В. И. Фармакология адамантанов / И. С. Морозов, В. И. Петров, С. А. Сергеева. Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001. - 320 с.

111. Науменко, Л. В. Поиск и изучение механизма действия производных ксантина, проявляющих гемореологические свойства: Дисс. канд. мед. наук / Л. В. Науменко. Волгоград, 2006. - 185 с.

112. Нижний, С. В. Скрининг физиологически активных соединений / С. В. Нижний, Н. В. Дмитриева; под ред. Л. А. Пирузяна. М: Медицина, 1985. -160 с.

113. Но, Б. И. Компьютерное конструирование и целенаправленный синтез адамантилсодержащих соединений высокоэффективных добавок в полимерные композиции / Б. И. Но, П. М. Васильев и др. // Пластические массы. -2003.-№4.-С. 27-32.

114. Орлов, С. Н. Использование 3,3'-дипропилтиодикарбоцианин иодида diS-C3-(5) для исследования конформационных изменений и определения Са-связывающих белков / С. Н. Орлов, Н. И. Покудин и др. // Биохимия. 1984.1. T.49.-№ l.-C. 51-59.

115. Оробинская, Т. А. Изучение сравнительного гемо- и кардиодинами-ческого действия некоторых гипотензивных средств при разных экспериментальных гипертензиях: Дисс. канд. мед. наук / Т. А. Оробинская. Смоленск, 1983.- 153 с.

116. Островский, О. В. Фармакология антиоксидантов конденсированных производных бензимидазола: Дисс. докт. мед. наук / О. В. Островский. -Волгоград, 1996.-357 с.

117. Оценка мутагенности новых лекарственных средств. Методические рекомендации. М.: Фармкомитет РФ, 1994. - 20 с.

118. Падалкин, В. Выпуск лекарств на основе отечественных субстанций гарантия стратегической безопасности России / В. Падалкин // Фармацевтический вестник. - 2000. - № 38 (188). - 10 октября.

119. Панченко, Т. И. Противоаритмические свойства новых антиокси-дантных веществ — конденсированных производных бензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / Т. И. Панченко. Ростов-на-Дону, 1990. - 169 с.

120. Патент РФ 2106864, МПК6 А 61 К31/475. Средство для лечения Болезни Альцгеймера / Н. С. Зефиров, А. 3. Афанасьев и др. (Россия). № 95118252/14; заявл. 23.10.95; опубл. 20.03.98.- 12 с.

121. Патрик, Э. Основы теории распознавания образов / Э. Патрик; пер. с англ.; под ред. Б. Р. Левина. М.: Сов. радио, 1980. - 408 с.

122. Петров, В. И. Создание и фармакология ноотропных и антидепрессивных препаратов на основе лигандов ВАК-рецепторов / В. И. Петров // Эксп. клин, фармакол. 2003. - Т. 66. - № 2. - С. 20-23.

123. Петров, В. И. Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАКергических средств) / В. И. Петров, Л. Б. Пиотровский, И. А. Григорьев. Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 1997. - 167 с.

124. Петров, В. И. Антидепрессивная активность производных аспараги-новой кислоты / В. И. Петров, В. С. Сергеев и др. // Бюлл. эксп. биол. мед. -2001.-Т. 131.-№4.-С. 406-410.

125. Петров, И. Р. Кислородное голодание мозга (экспериментальные материалы) / И. Р. Петров. Л.: Медгиз, 1949. - 221 с.

126. Пирузян, Л. А. Вопросы медицинской биофизики / Л. А. Пирузян, М. А. Ландау. М.: Наука, 1988. - 208 с.

127. Плотников, М. Б. Метод отбора лекарственных веществ, влияющих на реологические свойства крови in vitro / М. Б. Плотников, А. А. Колтунов, О. И. Алиев // Эксп. клин, фармакол. — 1996. Т. 59. - № 6. - С. 54 - 55.

128. Погребняк, А. В. Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ / А. В. Погребняк. Ростов-на-Дону: Изд-во СКНЦ ВШ, 2003.-232 с.

129. Погребняк, А. В. Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ: Автореф. д-ра хим. наук / А. В. Погребняк. Ростов-на-Дону., 2004. - 46 с.

130. Поройков, В. В. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ METAPREDICT № 2004610666 от 12.03.2004 / В. В. Поройков, Д. А. Филимонов и др.. М., Российское агентство по патентам и товарным знакам (Роспатент).

131. Прикладная статистика: Классификация и снижение размерности: Справ, изд. / С. А. Айвазян, В. М. Бухштабер и др.; под ред. С. А. Айвазяна. -М.: Финансы и статистика, 1989. 607 с.

132. Прянишникова, Н. Т. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение / Н. Т. Прянишникова, Н. А. Шаров. Л.: Медицина, 1967. - 239 с.

133. Радченко, Е. В. Локальные молекулярные характеристики в анализе количественной связи «структура активность» / Е. В. Радченко, В. А. Палю-лин, Н. С. Зефиров // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). -2006. - Т. 50. - № 2. - С. 76 - 85.

134. Раевский, О. А. Дескрипторы водородной связи в компьютерном молекулярном дизайне / О. А. Раевский // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. - Т. 50. - № 2. - С. 97 - 107.

135. Раевский, О. А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ / О. А. Раевский // Усп. химии 1999. - Т. 68. - № 6. - С. 555 - 576.

136. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств / Под ред. Г. Л. Вышковского. 12-й вып. - М.: ООО «РЛС-Патент», 2004 - 1440 с.

137. РЛС®: Официальный сайт компании «Регистр лекарственных средств России» Электронный ресурс. 2007. URL: - http://rlsnet.ru/.

138. Розенблит, А. Б. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств / А. Б. Розенблит, В. Е. Голендер. Рига: Зинатне, 1983. - 352 с.

139. Рудик, А. В. Компьютерный прогноз биотрансформации ксенобиотиков: Автореф. канд. биол. наук / А. В. Рудик. М., 2007. - 20 с.

140. Самохина, М. П. Гемореологические свойства конденсированных производных бензимидазола, проявляющих антиоксидантный эффект: Дисс. канд. биол. наук / М. П. Самохина. Волгоград, 2003. - 177 с.

141. Сейфулла, Р. Д. Проблемы фармакологии антиоксидантов / Р. Д. Сейфулла, И. Г. Борисова // Фармакол. и токсикол. 1990. - Т. 53. - № 6. - С. 3 - 10.

142. Сергеев, П. В. Рецепторы физиологически активных веществ / П. В. Сергеев, Н. Л. Шимановский, В. И. Петров. Москва, Волгоград: Семь Ветров.- 1999.-640 с.

143. Середенин, С. Б. Фармакогенетическая концепция анксиолитическо-го эффекта / С. Б. Середенин, Т. А. Воронина и др. // Вестник РАМН. 1998. -№ 11.-С.З-9.

144. Соколов, Ю. А. Прогнозирование биологической активности соединений с использованием квантово-химических методов / Ю. А. Соколов. -Минск: Белорус, наука, 2008. 309 с.

145. Соли // Химическая энциклопедия. М.: Научное издательство «Большая Российская энциклопедия», 1995. - Т. 4. - С. 744.

146. Спасов, А. А. Имидазо-(1,2-а)-бензимидазолы новый класс кардио-тропных средств: Дисс. докт. мед. наук / А. А. Спасов. - Волгоград, 1983. -540 с.

147. Спасов, А. А. Мембранотропные свойства производных бензимидазола / А. А. Спасов // Очерки отечественной фармакологии / Под ред. П. В. Сергеева, В. И. Петрова, Н. Л. Шимановского. М.: Изд-во BMA, 2001. - С. 234 -255.

148. Спасов, А. А. Производные бензимидазола: спектр фармакологической активности и токсикологические свойства / А. А. Спасов, И. Н. Йожица и •др. // Хим-фарм. журн. 1999. - Т. 33. - № 5. - С. 6 - 17.

149. Спасов, А. А. Фармакокинетика производных бензимидазола / А. А. Спасов, Л. А. Смирнова и др. // Вопр. мед. хим. 2002. - Т. 48. - № 3. - С. 233

150. Спасов, А. А. Поиск антигистаминных веществ среди имидазо- и триазоло-бензимидазолов / А. А. Спасов, М. В. Черников и др. // Хим.-фарм. журн. 2000. - Т. 34. - № 2. - С. 6 - 10.

151. Спасов, А. А. Гистаминовые рецепторы (молекулярно-биологические и фармакологические аспекты): Монография / А. А. Спасов, М. В. Черников и др.. Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2007. - 152 с.

152. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России: Справочник / 11-е изд., перераб., испр. и доп. М.: ЗАО «АстраФармСервис», 2005. -1536 с.

153. Старовойтов, М. К. Компьютерный прогноз канцерогенной опасности сульфенамидных ускорителей вулканизации / М. К. Старовойтов, П. М. Васильев и др. // Каучук и резина. 2002. - № 1. - С. 28 - 31.

154. Стид, Дж. В. Супрамолекулярная химия: в 2 т. / Дж. В. Стид, Дж. Л. Этвуд; пер. с англ. -М.: ИКЦ «Академкнига», 2007. 896 с.

155. Стуковина, А. Ю. Поиск антагонистов пуриновых рецепторов тромбоцитов среди конденсированных производных бензимидазола и изучение их фармакологической активности: Дисс. канд. фарм. наук / А. Ю. Стуковина. -Пятигорск, 2007.- 189 с.

156. Терехов, И. А. Метод химических (кислотных) эритрограмм / И. А. Терехов, И. И. Гительзон // Биофизика. 1957. - Т. 2. - № В.2. - Р. 259 - 266.

157. Тихонова, И. Г. Компьютерное моделирование трехмерной структуры глутаматного сайта NR2B субъединицы NMDA-рецептора / И. Г. Тихонова, И. И. Баскин и др. // Докл. АН. 2002. - Т. 382. - № 4. - С. 550 - 553.

158. Тихонова, И. Г. Построение пространственной модели глицинового сайта NR1 субъединицы NMDA-рецептора и докинг лигандов / И. Г. Тихонова,

159. И. И. Баскин и др. // Докл. АН. 2002а. - Т. 382. - № 6. - С. 840 - 843.

160. Тихонова, О. В. Компьютерное моделирование структур активных центров моноаминоксидаз А и Б и поиск новых ингибиторов моноаминоксида-зы А: Автореф. канд. биол. наук / О. В. Тихонова. М., 2001. - 20 с.

161. Толстикова, Т. Г. На пути к низкодозным лекарствам / Т. Г. Толсти-кова, А. Г. Толстиков, Г. А. Толстиков // Вестник РАН. 2007. - Т. 77. - № 10. -С. 867 - 874.

162. Турчаева, А. Ф. Поиск и изучение антиагрегантных веществ среди новых конденсированных производных бензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / А. Ф. Турчаева. Волгоград, 1995. - 193 с.

163. Тюрина, Л. А. Методы и результаты дизайна и прогноза биологически активных веществ / Л. А. Тюрина, О. В. Тюрина, А. М. Колбин. Уфа: Ги-лем, 2007.-336 с.

164. Уайф, Р. Объединение химии / Р. Уайф // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 1999. - Т. 43. - № 1. - С. 164 - 169.

165. Успенский, В. А. Теорема Гёделя о неполноте: Популярные лекции по математике / В. А. Успенский. М.: Наука, 1982. - 110 с.

166. Филимонов, Д. А. Принцип локального соответствия в био- и хемо-информатике / Д. А. Филимонов // Тез. докл. XV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (М., 14-18 апреля 2008 г.). М., 2008. - С. 524.

167. Филимонов, Д. А. Метод самосогласованной регрессии для количественного анализа связи структуры и свойств химических соединений / Д. А. Филимонов, Д. В. Акимов, В. В. Поройков // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38. -№ 1.-С.21 -24.

168. Филимонов, Д. А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. - Т. 50. - № 2. - С. 66-75.

169. Филимонов, Д. А. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ РА88 № 2006613275 от 15.09.2006а / Д. А. Филимонов, В. В.

170. Поройков и др.. М., Российское агентство по патентам и товарным знакам (Роспатент).

171. Фомин, Ю. К. Фармакологическое изучение некоторых новых производных имидазо-(1,2-а)-бензимидазола и имидазола: Дисс. канд. мед. наук / Ю. К. Фомин. Казань, 1975. - 196 с.

172. Хаджай, Я. И. О связи между структурой и спазмолитической активностью в ряду производных кумарина и фурокумаринов / Я. И. Хаджай, Г. В. Оболенцева, А. П. Прокопенко // Фармакол. и токсикол. 1966. - Т. 29. - № 2. -С. 156- 160.

173. Харкевич, Д. А. Роль фундаментальных исследований в создании новых лекарственных средств / Д. А. Харкевич // Клинич. медицина. 1998. - Т. 76.-№ 12.-С. 4-9.

174. Холлендер, М. Непараметрические методы статистики / М. Холлен-дер, Д. Вулф; пер. с англ. Д. С. Шмерлинга; под ред. Ю. П. Адлера, Ю. Н. Тюрина; предисл. Ю. П. Адлера, Ю. Н. Тюрина, Д. С. Шмерлинга. М.: Финансы и статистика, 1983. - 518 с.

175. Цибанев, А. В. Поиск средств, повышающих физическую работоспособность и процессы восстановления, среди производных имидазо-(1,2-а)-бензимидазола, проявляющих антиоксидантную активность: Дисс. канд. биол. наук / А. В. Цибанев. Волгоград, 1991. - 174 с.

176. Черников, М. В. Поиск соединений, обладающих противогистамин-ной активностью, среди конденсированных производных бензимидазола и изучение их фармакологических свойств: Дисс. канд. мед. наук / М. В. Черников. Волгоград, 2000. - 169 с.

177. Черников, М. В. Производные бензимидазола модуляторы рецепторов биологически активных веществ: Дисс. докт. мед. наук / М. В. Черников. - Волгоград, 2008. - 267 с.

178. Чернов, А. В. Антиаритмические свойства новых соединений производных пиразоло-(1,5-а)-бензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / А. В. Чернов. - Ростов-на-Дону, 1990. - 159 с.

179. Шайтан, К. В. Динамический молекулярный дизайн био- и наноструктур / К. В. Шайтан, Е. В. Турлей и др. // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. - Т. 50. - № 2. - С. 53 - 65.

180. Шашков, В. С. Противогипоксические средства / В. С. Шашков, Г. С. Ратнер, Е. А. Коваленко // Фармакол. и токсикол. 1977. - Т. 40. - № 4. - С. 504 -510.

181. Электролитическая диссоциация // Химическая энциклопедия. М.: Научное издательство «Большая Российская энциклопедия», 1998. - Т. 5. - С. 856.

182. Эсбенсен, К. Анализ многомерных данных: Избранные главы / К. Эсбенсен; пер. с англ. С. В. Кучерявского; под ред. О. Е. Родионовой. Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2003. - 157 с.

183. Юрина, О. С. Биологическое обоснование применения «тодикапм-идеала» для снижения потерь продуктивности у молодняка крупного рогатого скота в период технологических стрессов: Дисс. канд. биол. наук / О. С. Юрина. Волгоград, 2002. - 107 с.

184. Яковлев, Д. С. Поиск антагонистов 5-НТ3-рецепторов среди конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола и бензимида-золина и изучение их фармакологических свойств: Дисс. канд. мед. наук / Д. С. Яковлев. Волгоград, 2007. - 164 с.

185. ACADIA® Pharmaceuticals Inc.: Официальный сайт компании Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.acadia-phai-m.com/.

186. Accelrys Software Inc.: Официальный сайт компании Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.accelrys.com.

187. Accord Enterprise and Cheminformatics Software // Accelrys®. Products: Официальный сайт компании Accelrys Software Inc. Электронный ресурс. - 2008. URL: http://accelrys.c0m/pr0ducts/index.htmi#cheminf0rmatics.

188. ACD/Labs: Официальный сайт компании «Advanced Chemistry Development» Электронный ресурс. 2007. URL: http://www.acdlabs.com/.

189. ACS Publications: High Qulity, High Impact: Официальный сайт American Chemical Society Электронный ресурс. 2008. URL: http://pubs.acs.org/about.html.

190. Advances in Kernel Methods: Support Vector Learning / Eds. B. Scholkopf, C. J. C. Burges, A. J. Smola. Cambridge (USA): The MIT Press. -1998.-386 p.

191. Ajmani, S. Application of QSPR to mixtures / S. Ajmani, S. C. Rogers et al. // J. Chem. Inf. Model. 2006. - V. 46. - № 5. - P. 2043 - 2055.

192. Altschul, S. F. Gapped BLAST and PSI BLAST: a new generation of protein database search / S. F. Altschul, T. L. Madden et al. // Nucleic Acids Res. -1997. V. 25. - № 17. - P. 3389 - 3402.

193. Archakov, A. I. Protein-protein interactions as a target for drugs in pro-teomics / A. I. Archakov, V. M. Govorun et al. // Proteomics. 2003. - V. 3. - № 4. -P. 380 - 391.

194. Ash, S. SYBYL Line Notation (SLN): A versatile language for chemical structure representation / S. Ash, M. A. Cline et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1997.-V. 37.l.-P. 71-79.

195. Ashby, J. Prediction of rodent carcinogenicity for 44 chemicals: results / J. Ashby, R. W. Tennant // Mutagenesis. 1994. - V. 9. - № 1. - P. 7 - 15.

196. Ataullakhanov, F. I. Mathematical modeling and computer simulation in blood coagulation / F. I. Ataullakhanov, M. A. Panteleev // Pathophysiol. Haemos. Thromb. 2005. - V. 34. - № 2 - 3. - P. 60 - 70.

197. Avidon, V. V. Structure-activity relationship oriented languages for chemical structure representation / V. V. Avidon, I. A. Pomerantsev et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1982. - V. 22. - No. 4. -P. 207-214.

198. Bacilieri, M. Ligand-based drug design methodologies in drug discovery process: an overview / M. Bacilieri, S. Moro // Curr. Drug Disc. Tech. 2006. - V. 3. -№ 3. - P. 155 - 165.

199. Bailey, C. J. Potential new treatments for type 2 diabetes / C. J. Bailey // Diabetologia. 2000. - V. 43. - № 21. - P. 259 - 265.

200. Bartoli, S. The fragment-approach: an update / S. Bartoli, C. I. Fincham, D. Fattori // Drug Discov. Today. 2006. - V. 3. - № 4. - P. 425 - 431.

201. Baskin, I. I. A neural device for searching direct correlations between structures and properties of chemical compounds / I. I. Baskin, V. A. Palyulin, N. S. Zefirov // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. - V. 37. - № 4. - P. 715 - 721.

202. Baurand, A. The P2Y! receptor as target for new antithrombotic drugs: a review of the P2Yj antagonist MRS-2179 / A. Baurand, C. Gachet // Cardiovasc. Drug Rev. 2003. - V. 21. - № 1. - P. 67 - 76.

203. Beger, R. D. Discriminant function analyses of liver-specific carcinogens / R. D. Beger, J. F. Young, H. Fang // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. - V. 44. -№ 3. - P. 1107- 1110.

204. Bemis, G. W. The properties of known drugs. 1. Molecular frameworks / G. W. Bemis, M. M. Murcko // J. Med. Chem. 1996. - V. 39. - № 15. - P. 2887 -2893.

205. Benavides, J. In vivo and in vitro interaction of the novel selective histamine Hi receptor antagonist mizolastine with Hi receptors in the rodent / J. Benavides, H. Schoemaker et al. // Arzneim.-Forsch. 1995. - V. 45. - № 5. - P. 551

206. Bergstrom, D. E. Antiviral activity of C-5 substituted tubercidin analogs / D. E. Bergstrom, A. J. Brattesani et al. // J. Med. Chem. 1984. - V. 27. - № 3. -P. 285 - 292.

207. BioSolvelT GmbH: Официальный сайт компании Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.biosolveit.de.

208. Birdsall, N. J. M. Cloning and structure-function of the H2 histamine receptor / N. J. M. Birdsall // Trends Pharmacol. Sci. 1991. - V. 12. - № 1. - P. 9 -10.

209. Black, J. W. Definition and antagonism of histamine H2-receptors / J. W. Black, W. A. M. Duncan et al. // Nature. 1972. - V. 236. - № 5347. - P. 385 -390.

210. Blinova, V. G. Toxicology analysis by means of the JSM-method / V. G. Blinova, D. A. Dobrynin et al. // Bioinformatics. 2003. - V. 10. - № 10. - P. 1201 - 1207.

211. Bocker, A. A hierarchical clustering approach for large compound libraries / A. Bocker, S. Derksen et al. // J. Chem. Inf. Model. 2005. - V. 45. - № 4. -P. 807- 815.

212. Boeijinga, P. H. Characterization of the novel 5-HT3 antagonists MDL 73147EF (dolasetron mesilate) and MDL 74156 in NG108-15 neuroblastoma x glioma cells / P. H. Boeijinga, M. Galvan et al. // Eur. J. Pharmacol. 1992. - V. 219. -№ l.-P. 9- 13.

213. Boeynaems, J. M. P2Y receptor antagonists in thrombosis / J. M. Bo-eynaems, H. van Giezen et al. // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2005. - V. 6. - № 3. -P. 275-282.

214. Bondi, A. van der Waals volume and Radii / A. Bondi // J. Phys. Chem. -1964.-V. 68. — № 3. P. 441 -451.

215. Bom, G. V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G. V. Born // Nature. 1962. - V. 194. - P. 927 - 929.

216. Borodina, Y. Computer-aided estimation of synthetic compounds similarity with endogenous bioregulation / Y. Borodina, D. Filimonov, V. Poroikov // Quant. Struct. Act. Relat. 1999. - V. 17. -№ 5. -P. 459 - 464.

217. Bradshaw, J. Ranitidine (AH 19065): a new potent selective H2-receptor antagonist / J. Bradshaw, R. T. Brittain et al. // Br. J. Pharmacol. 1979. - V. 66. -№ 3. - P. 464.

218. Brain Mechanisms and Psychotropic Drugs: Handbooks in Pharmacology and Toxicology, V. 35 / Eds.: A. Baskys, G. Remington. 1st Edit. - New-York: CRC Press, Taylor & Francis Group, 1996. - 288 p.

219. Brekhman, I. I. A comparative study of antihemolytic activity of extracts and individual substances from marine invertebrates / I. I. Brekhman, V. G. Golotin, V. A. Gonenko // Comp. Biochem. Physiol. 1977. - V. 58. - № 1 .A. - P. 115 - 117.

220. Brimblecombe, R. W. Cimetidine: a non-thiourea H2-receptor antagonist / R. W. Brimblecombe, W. A. Duncan et al. // J. Int. Med. Res. 1975. - V 3. - № 2. -P. 86-92.

221. Bristol, D. W. The NIEHS predictive-toxicology evaluation project / D. W. Bristol, J. T. Wachsman, A. Greenwell // Environ. Health Perspect. 1996. - V.

222. Suppl. 5 (October). - P. 1001-1010.

223. Biilbring, E. Biological comparison of local anaesthetics / E. Biilbring, I. Wajda // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1945. - V. 85. - № 1. - P. 78 - 84.

224. Bultinck, P. The electronegativity equalization method I: parametrization and validation for atomic charge calculations / P. Bultinck, W. Langenaeker et al. // J. Phys. Chem. A. 2002. - V. 106. - № 34. - P. 7887 - 7894.

225. Bultinck, P. High-speed calculation of AIM charges through the electronegativity equalization method / P. Bultinck, R. Vanholme et al. // J. Phys. Chem. A.-2004. V. 108.-№46. P. 10359- 10366.

226. Bush, K. Screening and characterization of enzyme inhibitors as drug candidates / K. Bush // Drug Metab. Rev. 1983. - V. 14. -№ 4. - P. 689 - 708.

227. Cammarata, A. Interrelationship of the regression models used for structure-activity analisis / A. Cammarata // J. Med. Chem. 1972. - V. 15. - № 6. - P. 573 - 577.

228. CAS®: Официальный сайт информационной системы Chemical Abstracts Service Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.cas.org/.

229. Cash, G. G. Predicting genotoxicity of aromatic and heteroaromatic amines using electrotopological state indices / G. G. Cash, B. Anderson et al. // Mutat. Res.- 2005. -V. 585.-№ 1 -2.-P. 170- 183.

230. Castel, D. Cell microarrays in drug discovery / D. Castel, A. Pitaval et al.//Drug Discov. Today. 2006.-V. 11. -№ 13 - 14. -P. 616-622.

231. Cerius2 // Accelrys®. Products: Официальный сайт компании Accelrys

232. Software Inc. Электронный ресурс. 2008. URL: http ://acc elry s .com/products/cerius2/.

233. Chemical Structure Software for Personal Computers: ACS Proffesional Reference Book / Eds.: D. E. Meyer, W. A. Warr, R. A. Love. Washington: American Chemical Society, 1988. - 107 p.

234. ChemModLab: Cheminformatics Modeling Laboratory // ECCR @ NCSU: Официальный сайт Exploratory Center for Cheminformatics Research of North Carolina State University (USA) Электронный ресурс. 2008. URL: http://eccr.stat.ncsu.edu/ChemModLab/.

235. ChemNavigator®: iResearch™ Library: Официальный сайт компании ChemNavigator.com Inc. Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.chemnavigator.com/.

236. Chemoinformatics: A Textbook / Eds.: J. Gasteiger, T. Engel. Weinheim (Germany): Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2003. - 649 p.

237. Chen, H. On evaluating molecular-docking methods for pose prediction and enrichment factors / H. Chen, P. D. Lyne et al. // J. Chem. Inf. Model. 2006. -V. 46.-№ l.-P. 401 -415.

238. Cheng, A. In silico models for the prediction of dose-dependent human hepatotoxicity / A. Cheng, S. L. Dixon // J. Comput. Aided Mol. Des. 2003. - V. 17.-№ 12.-P. 811 - 823.

239. Cho, S. J. Hologram Quantitative Structure Activity Relationship (HQSAR) study of mutagen X / S. J. Cho // Bull. Korean Chem. Soc. 2005. - V. 26.-№ 1 -P. 85 -90.

240. Cholody, W. M. 8-Substituted 5-(aminoalkyl)amino.-6#-v-triazoIo[4,5,l-afe]acridin-6-ones as potential antineoplastic agents. Synthesis and biological activity / W. M. Cholody, S. Martelli, J. Konopa // J. Med. Chem. 1990.

241. V. 33.-№ 10.-P. 2852 -2856.

242. Cholody, W. M. Chromophore-modified antineoplastic imidazoacridi-nones. Synthesis and activity against murine leukemias / W. M. Cholody, S. Martelli, J. Konopa // J. Med. Chem. 1992. - V. 35. - № 2. - P. 378 - 382.

243. Cholody, W. M. 5-(Aminoalkyl)amino.imidazo[4,5,l-de]acridin-6-ones as a novel class of antineoplastic agents. Synthesis and biological activity / W. M. Cholody, S. Martelli [et al.] // J. Med. Chem. 1990a. - V. 33. - № 1. - P. 49 - 52.

244. CIQSARS. Resources: computing software: Официальный сайт международного общества The Cheminformatics and QSAR Society Электронный pe-сурс. 2008. URL: http://www.qsar.org/resource/software.htm.

245. CODESSA Pro: QSPR/QSAR Software: Официальный сайт University of Florida (USA) Электронный ресурс. 2008. URL: http.7/www.codessa-pro.com/.

246. Cohen, M. L. LY277359 maleate: a potent and selective 5-HT3 receptor antagonist without gastroprokinetic activity / M. L. Cohen, W. Bloomquist et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. - V. 254. - № 1. - P. 350 - 355.

247. Combinatorial Chemistry: Synthesis, Analysis, Screening / Ed. G. Jung. -Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2000. 634 p.

248. Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery / Eds.: P. Bul-tinck, J. P. Tollenaere, W. Langenaeker, H. De Winter. New-York, Basel: Marcel Dekker, 2004.-1169 p.

249. Congreve, M. Structural biology and drug discovery / M. Congreve, C. W. Murray, T. L. Blundell // Drug Discov. Today. 2005. - V. 10. - № 13. - P. 895 -907.

250. Contreras, M. L. A microcomputer-based system for chemical information and molecular structure search / M. L. Contreras, M. Deliz et al. // J. Chem. Inf.

251. Сотр. Sci. 1986. - V. 26.-№3.-Р. 105 - 108.

252. Convard, Т. SMILOGP: A program for a fast evaluation of theoretical Log-P from the SMILES code of a molecule / T. Convard, J. P. Dubost et al. // Quant. Struct. Act. Rel. 1994. -V. 13 -№ 1. -P. 34 - 37.

253. Copeland, R. A. Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists: Methods of Biochemical Analysis / R. A. Copeland. Hoboken (USA): John Wiley & Sons, 2005. - 296 p.

254. Copp, R. R. Synthesis of two cyclopentenyl-3-deazapyrimidine carbocyc-lic nucleosides related to cytidine and uridine / R. R.Copp, V. E. Marquez // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - № 1, - P. 208 - 212.

255. CORINA: Generation of 3D coordinates // Molecular Networks: Inspiring Chemical Discovery: Официальный сайт компании Molecular Networks GmbH -Computerchemie Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.molecular-networks.com/.

256. Costantino, G. Modeling of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors. Docking of ligands and quantitative structure-activity relationship analysis / G. Costantino, A. Macchiarulo et al. // J. Med. Chem. 2001. - V. 44. - № 23. - P. 3786-3794.

257. Cramer, R. D. Topomer CoMFA: A Design methodology for rapid lead optimization / R. D. Cramer // J. Med. Chem. 2003. - V. 46. - № 3. - P. 374 - 388.

258. Cramer, R. D. «Lead hopping». Validation of topomer similarity as a superior predictor of similar biological activities / R. D. Cramer, R. J. Jilek et al. // J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - № 27. - P. 6777 - 6791.

259. Cramer, R. D. Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1. Effectof shape on binding of steroids to carrier proteins / R. D. Cramer, D. E. Patterson, J. D. Bunce//J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110. -№ 18. -P. 5959-5967.

260. Cross, S. S. J. Improved FlexX docking using FlexS-determined base fragment placement / S. S. J. Cross // J. Chem. Inf. Model. 2005. - V. 45. - № 4. -P. 993 - 1001.

261. CTfile Formats: December 1998. San Leandro, CA, USA: MDL Information Systems Inc., 1998. — 96 p.

262. Cuberes, M. R. Synthesis and structure-activity relationships of a new series of benzimidazoles as Hi-antihistaminic agents / M. R. Cuberes, M. Contijoch et al. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1997. - V. 45. - № 8. - P. 1287 - 1292.

263. Daylight v4.94: Официальный сайт компании Daylight Chemical Information Systems Inc. Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.daylight.com/.

264. De Clercq, E. Antiviral and antimetabolic activities of neplanocins / E. De Clercq // Antimicrob. Agents Chemother. 1985. - V. 28. - № 1. - P. 84 - 89.

265. De Clercq, E. New anti-HIV agents and targets / E. De Clercq // Med. Res. Rev: 2002. - V. 22. - № 6. - P. 531 - 565.

266. De Meyer, N. 4'-Hydroxy-3-methoxyflavones with potent antipicornavi-rus activity / N. De Meyer, A. Haemers et al. // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - № 2.-P. 736-746.

267. DeSimone, R. W. Privileged structures: applications in drug discovery / R. W. DeSimone, K. S. Currie et al. // Comb. Chem. High Throughput Screen. -2004. V. 7. - № 5. - P. 473 - 494.

268. DesJarlais, R. L. Using shape complementarity as an initial screen in designing ligands for a receptor binding site of known three-dimensional structure / R. L. DesJarlais, R. P. Sheridan et al. // J. Med. Chem. 1988. - V. 31. - № 4. - P. 722 - 729.

269. DeSolms, S. J. Design and synthesis of HIV protease inhibitors. Variations of the carboxyterminus of the HIV protease inhibitor L-682,679 / S. J. DeSolms, E. A. Giuliani et al. // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - № 9. - P. 2852 - 2857.

270. Diana, G. D. A model for compounds active against human rhinovirus-14 based on x-ray crystallography data / G. D. Diana, A. M. Treasurywala et al. // J. Med. Chem. 1990.-V. 33.-№5.-P. 1306- 1311.

271. Dictionary of Computing: Oxford Paperback Reference / Ed. J. Daintith. -5th Ed. Oxford: New-York: Oxford University Press, 2004. - 550 p.

272. Discovery Studio® Modeling and Simulation for Drug Discovery // Accelrys®. Products: Официальный сайт компании Accelrys Software Inc. Электронный ресурс. - 2008. URL: http://accelrvs.eom/products/index.html#drugdiscovery.

273. DockSearch: Официальный сайт ГУ НИИ биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН Электронный ресурс. 2008. URL: http://lmgdd.ibmh.msk.su/originalsoftware/DS/DS.htm.

274. Doweyko, А. М. 3D-QSAR illusions / А. М. Doweyko // J. Comput.

275. Aided Mol. Des. 2004. - V. 18. - № 7. - P. 587 - 596.

276. Draper, N. R. Applied regression analysis / N. R. Draper, H. Smith. 1st Edit. - New-York, Toronto: John Wiley & Sons, 1966. - 407 p.

277. Drug Design / Ed. E. J. Ariens. New-York: Academic Press, 1971. - V. 1.-582 p.

278. Eguchi, M. Recent advances in selective opioid receptor agonists and antagonists / M. Eguchi // Med. Res. Rev. 2004. - V. 24. - № 2. P. 182 - 212.

279. Ehrenkaufer, R. L. E. Tritium labeling of potential lipophilic myelin probes / R. L. E. Ehrenkaufer, B. W. Agranoff et al. // J. Label. Compnd. Radio-pharm. 1984. -V. 21. -№ l.-P. 87-95.

280. Elsevier Products: Официальный сайт издательства Elsevier В. V. Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.elsevier.com/wps/find/subiect area browse.cws home.

281. EMBL-EBI. Databases: Официальный сайт European Bioinformatics Institute of European Molecular Biology Laboratory Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.ebi.ac.uk/.

282. Erlanson, D. A. Fragment-based drug discovery / D. A. Erlanson, R. S. McDowell, T. O'Brien // J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - № 14. - P. 3463 - 3482.

283. Ertl, P. QSAR Analysis through the World-Wide Web / P. Ertl // CHIMIA Int. J. Chem. 1998. - V. 52. - № 11. - P. 673 - 677.

284. Ertl, P. Web-based cheminformatics tools deployed via corporate Intranets / P. Ertl, P. Selzer, J. Muhlbacher // Drug Discov. Today. 2004. - V. 2. - № 5. -P. 201 -207.

285. European Drug Index / Eds.: N. F. Muller, R. P. Dessing. 4st Edit. -Stuttgart: Dt. Apotheker-Verl., 1997. - 1456 p.

286. Evans, В. E. Methods for drug discovery: development of potent, selective, orally effective cholecystokinin antagonists / В. E. Evans, К. E. Rittle et al. // J. Med. Chem. 1988.-V. 31.-№ 12.-P. 2235 -2246.

287. Ewing, T. J. DOCK 4.0: search strategies for automated molecular docking of flexible molecule databases / T. J. Ewing, S. Makino et al. // J. Comput. Aided Mol. Des.-2001.-V. 15. -№ 5. -P. 411 -428.

288. ExPASy Proteomics Server: Официальный сайт Swiss Institute of Bioin-formatics Электронный ресурс. 2008. URL: http://cn.expasv.org/.

289. Fattorusso, R. Discovery of a novel class of reversible non-peptide cas-pase inhibitors via a structure-based approach / R. Fattorusso, D. Jung et al. // J. Med. Chem. 2005. - V. 48. - № 5. - P. 1649 - 1656.

290. Fechner, U. Flux (1): a virtual synthesis scheme for fragment-based de novo design / U. Fechner, G. Schneider // J. Chem. Inf. Model. 2006. - V. 46. - № 2.-P. 699-707.

291. Filimonov, D. Chemical similarity assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors / D. Filimonov, V. Poroikov et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. - V. 39. - No. 4. - P. 666 - 670.

292. Flex* Software Library // BioSolvelT. SOFTWARE: Официальный сайт компании BioSolvelT GmbH Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.biosolveit.de/software/.

293. Fragment-Based Approaches in Drug Discovery / Eds.: W. Jahnke, D. A. Erlanson. Weinheim (Germany): Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2006. -369 p.

294. Franke, R. Prediction of rodent carcinogenicity of aromatic amines: a quantitative structure-activity relationships model / R. Franke, A. Gruska et al. // Carcinogenesis.-2001.-V. 22.-№9.-P. 1561 1571.

295. Franke, R. Discriminant-analytic structure-effect relationship of qualitative biological data. Virostatic effect of isatin-beta-isothiosemicarbazones / R. Franke, W. Meisske // Acta Biol. Med. Germ. 1976. - V. 35. - № l. - p. 73 - 77.

296. Frantz, S. New drug approvals for 2002 / S. Frantz, A. Smith // Nat. Rev.

297. Drug Discov. 2003. - V. 2. - № 2. - P. 95 - 96.

298. Free, S. M. A mathematical contribution of structure-activity studies / S. M. Free, J. W. Wilson // J. Med. Chem. 1964. - V. 7. - № 4. - P. 395 - 399.

299. Fujikawa, M. Enzyme immunoassay for 6-amino-5-chloro-l-isopropyl-2-(4-methyl-l-piperazinyl)benzimidazole, a novel 5-HT3 receptor antagonist / M. Fujikawa, F. Teratani, Y. Nakada // Biol. Pharm. Bull. 2001. - V. 24. - № 4. - P. 422 -424.

300. G Protein-Coupled Receptors in Drug Discovery / Eds.: K. H. Lundstrom, M. L. Chiu. New-York: CRC Press, Taylor & Francis Group, 2006. - 362 p.

301. Ganellin, C. R. Selectivity and the design of histamine H2-receptor antagonists / C. R. Ganellin // J. Appl. Chem. Biotechnol. 1978. - V. 28. - № 3. - P. 183 -200.

302. Ganellin, C. R. Structure-activity studies with histamine H3-receptor li-gands / C. R. Ganellin, A. Fkyerat et al. // J. Pharmacol. Belg. 1995. - V. 50. - № 2-3.-P. 179- 187.

303. Gantz, I. Molecular basis for the interaction of histamine with the histamine H2 receptor / I. Gantz, J. DelValle et al. // J. Biol. Chem. 1992. - V. 267. -№29.-P. 20840-20843.

304. Gasteiger, J. Iterative partial equalization of orbital electronegativity a rapid access to atomic charges / J. Gasteiger, M. Marsili // Tetrahedron. - 1980. - V. 36.-№22.-P. 3219-3228.

305. Gasteiger, J. Automatic generation of 3D-atomic coordinates for organic molecules / J. Gasteiger, C. Rudolph, J. Sadowski // Tetrahedron Comput. Methodol. 1990. - V. 3. - № 6. - Part 3. - P. 537 - 547.

306. Gedeck, P. QSAR how good is it in practice? Comparison of descriptor sets on an unbiased cross section of corporate data sets / P. Gedeck, B. Rohde, C.

307. Bartels // J. Chem. Inf. Model. 2006. - V. 46. - № 5. - P. 1924 - 1936.

308. Geronikaki, A. Design, synthesis, computational and biological evaluation of new anxiolytics / A. Geronikaki, E. Babaev et al. // Bioorg. Med. Chem. 2004a. - V. 12. - № 24. - p. 6559 - 6568.

309. Geronikaki, A. A. Design of new cognition enhancers: from computer prediction to synthesis and biological evaluation / A. A. Geronikaki, J. C. Dearden et al. // J. Med. Chem. 2004b. - V. 47. - № 11. - p. 2870 - 2876.

310. Geronikaki, A. A. Computer-aided discovery of anti-inflammatory thiazo-lidinones with dual cyclooxygenase/lipoxygenase inhibition / A. A. Geronikaki, A. A. Lagunin et al. // J. Med. Chem. 2008. - V. 51. - № 6. - P. 1601 - 1609.

311. Givehchi, A. Analysis of activity space by fragment fingerprints, 2D descriptors, and multitarget dependent transformation of 2D descriptors / A. Givehchi, A. Bender, R. C. Glen // J. Chem. Inf. Model. 2006. - V. 46. - № 3. - P. 1078 -1083.

312. Glavind, G. Antioxidants in animal tissue / G. Glavind // Acta Chemica Scand. 1963. -V. 17.-№6.-P. 1635 - 1640.

313. Glennon, R. A. ACCORD Synopsys Scientific Systems Ltd., United Kingdom. Version 2.0 for Windows. ¿495 (¿295 academic price) / R. A. Glennon // J.

314. Med. Chem. 1998. - V. 41. - № 4). P. 653 - 654.

315. Glossary Commander: Служба тематических толковых словарей: Официальный сайт ООО «Web-and-Press» Электронный ресурс. 2007. URL: http://www.glossary.ru.

316. Goodford, P. J. A computational procedure for determining energetically favorable binding sites on biologically important macromolecules / P. J. Goodford // J. Med. Chem. 1985. - V. 28. - № 7. - P. 849 - 857.

317. Gopalakrishna, R. Ca -induced hydrophobic site on calmodulin4: application for purification of calmodulin by phenyl-Sepharose affinity chromatography / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1982. - V. 104.-№2.-P. 830- 836.

318. Goudgaon, N. M. Activity of acyclic 6-(phenylselenenyl)pyrimidine nucleosides against human immunodeficiency viruses in primary lymphocytes / N. M. Goudgaon, R. F. Schinazi // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - № 11. - P. 3305 -3309.

319. Gouliaev, A. H. Piracetam and other structurally related nootropics / A. H. Gouliaev, A. Senning // Brain Res. Brain Res. Rev. 1994. - V. 19. - № 2. - P. 180 -222.

320. Gualtieri, F. Design and study of piracetam-like nootropics, controversial members of the problematic class of cognition-enhancing drugs / F. Gualtieri, D. Ma-netti et al. // Curr. Pharm. Des. 2002. - V. 8. - № 2. - P. 125 - 138.

321. Gupta, S. P. QSAR and Molecular Modeling / S. P. Gupta. Dordrecht (Netherland): Springer, 2008. - 400 p.

322. Haiech, J. Use of TSAR as a new tool to analyze the molecular dynamics trajectories of proteins / J. Haiech, T. Koscielniak, G. Grassy // J. Mol. Graph. -1995. V. 13.-№ l.-P. 46-48, 59-60.

323. Hall, L. H. Electrotopological state indices for atom types: a novel combination of electronic, topological, and valence state information / L. H. Hall, L. B. Kier // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995. - V. 35. - № 6. - P. 1039 - 1045.

324. Handbook of Drug Screening: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, V. 114. / Eds.: R. Seethala, P. B. Fernandes. New-York, Basel: Marcel Dekker, 2001. - 520 p.

325. Hansch, C. The QSAR paradigm in the design of less toxic molecules / C. Hansch // Drug Metab. Rev. 1985. - V. 15. - № 7. - P. 1279 - 1294.

326. Hansch, C. р-о-тс-analisis. A method for the correlation of biological activity and chemical structure / C. Hansch, T. Fujita // J. Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86. -№ 8. - P. 1616- 1626.

327. Hansch, C. Correlation of biological activity of phenoxyacetic acids with Hammett substituent constants and partition coefficients / C. Hansch, P. P. Maloney, T. Fujita//Nature.-1962.-V. 194. -№ 4824. -P. 178- 183.

328. Hargrave, K. D. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 1. Tricyclic pyridobenzo- and dipyridodiazepinones / K. D. Hargrave, J. R. Proudfoot et al. // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - № 7. - P. 2231 - 2241.

329. Hertzberg, R. P. Whole cell assays in screening for biologically active

330. Hewitt, M. Consensus QSAR models: do the benefits outweigh the complexity? / M. Hewitt, M. T. D. Cronin et al. // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47.- № 4. P. 1460- 1468.

331. High-Throughput Screening in Drug Discovery: Methods and Principles in Medicinal Chemistry, V. 35 / Eds.: J. Hüser, R. Mannhold et al.. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2006. - 362 p.

332. Hill, S. J. International Union of Pharmacology. XIII. Classification of histamine receptors / S. J. Hill, C. R. Ganellin et al. // Pharmacol. Rev. 1997. - V. 49.-№3.-P. 253 -278.

333. Holland, G. F. Hypoglycemic Activity in a Series of l-Aryl-3-Arylsulphonylureas / G. F. Holland, D. A. Jaeger et al. // J. Med. Pharm. Chem. -1961. V. 3. -№ l.-P. 99- 110.

334. Höskuldsson, A. Prediction Methods in Science and Technology / A. Höskuldsson. V. 1: Basic Theory. - Copenhagen (Denmark): Thor Publishing, 1996.-404 c.

335. Hoyer, D. Serotonin 5-HT3, 5-HT4 and 5-HT-M-receptors / D. Hoyer // Neuropsychopharmacology. 1990. - V 3. - № 5 - 6. - P. 371 - 383.

336. Huang, N. Molecular mechanics methods for predicting protein-ligand binding / N. Huang, C. Kalyanaraman et al. // Phys. Chem. Chem. Phys. 2006. -V. 8.-№44.-P. 5166-5177.

337. Huuskonen, J. Estimation of aqueous solubility in drug design / J. Huuskonen // Comb. Chem. High Throughput Screen. 2001. - V. 4. - № 3. - P. 311 -316.

338. Huuskonen, J. Estimation of water solubility from atom-type electrotopological state indices / J. Huuskonen // Environ. Toxicol. Chem. 2001a. - V. 20. - № 3.-P. 491 -497.

339. HyperChem® Release 7 for Windows®: Tools for molecular modeling Электронный ресурс. Электрон, дан. и прогр. - Hypercube Inc., 2002. - (CD-ROM).

340. HyperCube Inc.: Официальный сайт компании Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.hyper.com.

341. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals to Man. Lyon: IARC, 1972 - 2006. - V. 1 - 88.

342. IARC: Официальный сайт International Agency for Research on Cancer Электронный ресурс. 2007. URL: http://www.iarc.fr/.

343. ICM Docking // MolSoft: molecules in silico: Официальный сайт компании Molsoft L.L.C. Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.molsoft.com/.

344. ICN Biochemical and Reagents Catalog 2002/2003. Irvine (USA): ICN Biomedicals, Inc., 2002. - 1616 p.

345. IUBMB: Официальный сайт International Union of Biochemistry and Molecular Biology Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/.

346. IUPAC. Glossary of terms used in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998): Официальный сайт International Union of Pure and Applied Chemistry Электронный ресурс. 2008. URL:http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/.

347. IUPAC: Официальный сайт International Union of Pure and Applied Chemistry Электронный ресурс. 2007. URL: http://www.iupac.org/.

348. IUPHAR: Официальный сайт International Union of Basic and Clinical Pharmacology Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.iuphar.org/.

349. Ivanov, A. A. Molecular modeling the human Al adenosine receptor and study of the mechanisms of its selective ligand binding / A. A. Ivanov, 1.1. Baskin et al. // Dokl. Biochem. Biophys. 2002. - V. 386. - № 1 - 6. - Sep. - Oct. - P. 271 -274.

350. Jain, A. N. Virtual screening in lead discovery and optimization / A. N. Jain // Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004. - V. 7. - № 4. - P. 396 - 403.

351. Jolly, W. L. Estimation of atomic charges by an electronegativity equalization procedure calibrated with core binding energies / W. L. Jolly, W. B. Perry // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - № 17. - P: 5442 - 5450.

352. Jones, G. Development' and validation of a genetic algorithm for flexible docking / G. Jones, P. Willett et al. // J. Mol. Biol. 1997. - V. 267. - № 3. P.-727 -748.

353. Kamal, A. Recent advances in the solid-phase combinatorial synthetic strategies for the quinoxaline, quinazoline and benzimidazole based privileged structures / A. Kamal, K. L. Reddy et al. // Mini Rev. Med. Chem. 2006. - V. 6. - №l.-P. 71-89.

354. Kamei, J. Antitussive effects of two specific kappa-opioid agonists, U-50,488H and U-62,066E, in rats / J. Kamei, H. Tanihara, Y. Kasuya // Eur. J. Pharmacol. 1990. - V. 187.-№2.-P. 281 -286.

355. Karelson, M. Molecular Descriptors in QSAR/QSPR: includes CD ROM / M. Karelson. New-York: Wiley-Inter Science, 2000. - 448 p.

356. Katsura, Y. Studies on antiulcer drugs. IV. Synthesis and antiulcer activities of imidazol,2-a.pyridinylethylbenzothiazoles and -benzimidazoles / Y. Katsura, Y. Inoue [et al.] // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1992. - V. 40. - № 7. - P. 1818 -1822.

357. Kearsley, S. K. Chemical similarity using physiochemical property descriptors / S. K. Kearsley, S. Sallamack et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996. -V. 36.-№ l.-P. 118- 127.

358. Kellenberger, E. Comparative evaluation of eight docking tools for docking and virtual screening / E. Kellenberger, J. Rodrigo et al. // Proteins. 2004. - V. 57. - № 2. - P. 225 - 242.

359. Keseru, G. Molecular Mechanics and Conformational Analysis in Drug Design / G. Keseru, I. Kolossvary. Oxford: Blackwell Science Ltd., 1999. - 168 p.

360. Khedkar, S. A. Design of inhibitors of the MurF enzyme of Streptococcus pneumoniae using docking, 3D-QSAR and de novo design / S. A. Khedkar, A. K. Malde, E. C. Coutinho // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. - № 5. - P. 1839 -1846.

361. Kier, L. B. Molecular orbital theory in drug research / L. B. Kier. New-York: Academic Press, 1971.-258 p.

362. Kier, L. B. Receptor mapping using molecular orbital theory / L. B. Kier // Fundamental concepts in drug-receptor interactions / Eds.: J. F. Danielli, J. F. Moran, D. J. Triggle. New-York: Academic Press, 1970. - P. 15-46.

363. Kier, L. B. Molecular connectivity in chemistry and drug research / L. B. Kier, L. H. Hall. New-York: Academic Press, 1977. - 270 p.

364. Kimura, I. Medical benefits of using natural compounds and their derivatives having multiple pharmacological actions / I. Kimura // Yakugaku Zasshi. -2006.-V. 126.-№3.-P. 133 143.

365. Kingsbury, W. D. Synthesis of water-soluble (aminoalkyl)camptothecin analogs: inhibition of topoisomerase I and antitumor activity / W. D. Kingsbury, J. C. Boehm et al. // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - № 1. - P. 98 - 107.

366. Kitbunnadaj, R. N-substituted piperidinyl alkyl imidazoles: discovery of methimepip as a potent and selective histamine H3 receptor agonist / R. Kitbunnadaj, T. Hashimoto et al. // J. Med. Chem. 2005. - V. 48. - № 6. P. 2100 - 2007.

367. Klebe, G. Molecular similarity indexes in a comparative analysis (CoM-SIA) of drug molecules to correlate and predict their biological-activity / G. Klebe, U. Abraham, T. Mietzner // J. Med. Chem. 1994. - V. 37. - № 24. - P. 4130 - 4146.

368. Kleeman, A. Pharmaceutical Substances: Synthesis, Patents, ApplicationsiL

369. Kleeman A., Engel J. et al.. 4 Ed. - Stuttgart: Thieme Medical Publishers, 2001.-2488 p.

370. Klon, A. E. Library fingerprints: a novel approach for the screening of virtual libraries / A. E. Klon, D. J. Diller // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. - № 4. -P. 1354- 1365.

371. Klopman, G. MULTICASE 1. A hierarchical computer automated structure evaluation program / G. Klopman // Quant. Struct. Act. Rel. 1991. - V. 10 -No. 2. -P. 176- 184.

372. Klopman, G. The MultiCASE program II. Baseline Activity Identification Algorithm (BAIA) / G. Klopman // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. - V. 38. - № l.-P. 78-81.

373. Klopman, G. ESP: A method to predict toxicity and pharmacological properties of chemicals using multiple MCASE databases / G. Klopman, S. K. Cha-kravarti et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. - V. 44. - № 2. - 704 - 715.

374. Klopman, G. Recent methodologies for the estimation of n-octanol/water partition coefficients and their use in the prediction of membrane transport properties of drugs / G. Klopman, H. Zhu // Mini Rev. Med. Chem. 2005. - V. 5. - № 2. - P. 127- 133.

375. Klunder, J. M. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 2. Tricyclic pyridobenzoxazepinones and dibenzoxazepinones / J. M. Klunder, K. D. Hargrave et al. // J. Med. Chem. 1992. - V. 35. - № io. - P. 1887 - 1897.

376. Kohonen, T. Self-organization and Associative Memory / T. Kohonen. -3rd Edit. Heidelberg (Germany): Springer-Verlag, 1990. - 312 p.

377. Kolb, P. Automatic and efficient decomposition of two-dimensional structures of small molecules for fragment-based high-throughput docking / P. Kolb, A. Caflisch // J. Med. Chem. 2006. - V. 49. - № 25. - P. 7384 - 7392.

378. König, G. Hydrophobic moments as physicochemical descriptors in structure-activity relationship studies of P-glycoprotein inhibitors / G. König, P. Chiba, G. F. Ecker // Monatsh. Chem. (Chem. Monthly). 2008. - V. 139. - № 4. - P. 401 -405.

379. Kortagere, S. New predictive models for blood-brain barrier permeability of drug-like molecules / S. Kortagere, D. Chekmarev et al. // Pharm. Res. 2008. -V. 25,-№8.-P. 1836- 1845.

380. Kovatcheva, A. QSAR modeling of a-campholenic derivatives with sandalwood odor / A. Kovatcheva, G. Buchbauer et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sei. -2003.-V. 43. -№ l.-P. 259-266.

381. Krovat, E. M. Impact of scoring functions on enrichment in docking-based virtual screening: an application study on renin inhibitors / E. M. Krovat, T. Langer // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 2004. - V. 44. - № 3. - P. 1123 - 1129.

382. Kubinyi, H. Random vs. rational drug discovery (editorial) / H. Kubinyi // Curr. Drug Discov. October 2001. - P. 9 - 11.

383. Kukla, M. J. Synthesis and anti-HIV-l activity of 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo4,5,l-jk.[l,4]benzodiazepin-2(lH)-one (TIBO) derivatives / M. J. Kukla, H. J. Breslin [etal.] //J. Med. Chem. 1991. - V. 34. -№ 2. - P. 746 - 751.

384. Kuz'min, V. E. Hierarchic system of QSAR models (ID 4D) on the base of simplex representation of molecular structure / V. E. Kuz'min, A. G. Artemenko et al. // J. Mol. Model. - 2005. - V. 11. - № 6. - P. 457 - 467.

385. Lagunin, A. A. Computer-aided selection of potential antihypertensive compounds with dual mechanisms of action / A. A. Lagunin, O. A. Gomazkov et al. // J. Med. Chem. 2003. - V. 46. - № 15. - P. 3326 - 3332.

386. Lahti, R. A. 3H.U-69593 a highly selective ligand for the opioid kappa receptor / R. A. Lahti, M. M. Mickelson [et al.] // Eur. J. Pharmacol. 1985. - V. 109.-№2.-P. 281 -284.

387. Leach, A. R. Molecular Modelling: Principles and Applications / A. R. Leach. 2nd Edit. - Harlow (England): Pearson Education, 2001. - 768 p.

388. Leach, M. J. Gymnema sylvestre for diabetes mellitus: a systematic review / M. J. Leach // J. Altera. Complement. Med. 2007. - V. 13. - № 9. - P. 977 -983.

389. Lemmen, C. Computational methods for the structural alignment of molecules / C. Lemmen, T. Lengauer // J. Comput. Aided Mol. Des. 2000. - V. 14. - № 3.-P. 215 -232.

390. Leo, A. J. Calculating log P(oct) with no missing fragments: the problem of estimating new interaction parameters / A. J. Leo, D. Hoekman // Persp. Drug Dis-cov. Des. 2000.-V. 18-№ 1.-P. 19 - 38.

391. Leo, A. Partition coefficients and their uses / A. Leo, C. Hansch // Chem. Rev. 1971. - V. 71. - № 6. - P. 525 - 616.

392. Leurs, R. Lysine200 located in the fifth transmembrane domain of the histamine Hj receptor interacts with histamine but not with all H. agonists / R. Leurs, M. J. Smit et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - V. 214. - № 1. - p. no - 117.

393. Leurs, R. The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligands of the histamine H3 receptor / R. Leurs, R. C. Vollinga, H. Timmerman // Progress in Drug Research / Ed. E. Jucker. Basel: Birkhauser Verlag, 1995. - V. 45. - P. 107 -165.

394. Lill, M. A. Combining 4D pharmacophore generation and multidimensional QSAR: modeling ligand binding to the bradykinin B2 receptor / M. A. Lill, A. Vedani // J. Chem. Inf. Model. 2006. - V. 46. - № 5. - P. 2135 - 2145.

395. Lipinski, C. A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski, F. Lombardo et al. // Adv. Drug Deliv. Rev. 1997. - V. 23. - №. 1. - P. 3

396. Lopez-Rodriguez, M. L. Design and synthesis of new benzimidazole-arylpiperazine derivatives acting as mixed 5-HTIA/5-HT3 ligands / M. L. Lopez-Rodriguez, B. Benhamu et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - V. 13. - № 19. -P. 3177 - 3180.

397. Lovell, P. J. A novel, potent, and selective 5-HT7 antagonist: (R)-3-(2-(2-(4-methylpiperidin-l-yl)ethyl)pyrrolidine-l-sulfonyl)phenol (SB-269970) / P. J. Lovell, S. M. Bromidge et al. // J. Med. Chem. 2000. - V. 43. - № 3. - P. 342 - 345.

398. Lovell, T. On evaluating molecular-docking methods for pose prediction and enrichment factors J. Chem. Inf. Model., 46, 401-415 (2006). by / T. Lovell, H. Chen [et al.] J. Chem. Inf. Model. - 2008. - V. 48. - № 1. - P. 246.

399. Low, С. M. R. Rationalizing the activities of diverse cholecystokinin 2 receptor antagonists using molecular field points / С. M. R. Low, J. G. Vinter // J. Med. Chem. 2008. - V. 51. - № 3. - P. 565 - 573.

400. Mannhold, R. Substructure and whole molecule approaches for calculating log P / R. Mannhold, H. van de Waterbeemd // J. Comput. Aided Mol. Des. -2001. V. 15. - № 4. - P. 337 - 354.

401. Markowitz, J. S. Atypical antipsychotics. Part I: pharmacology, pharmacokinetics, and efficacy / J. S. Markowitz, C. S. Brown, T. R. Moore // The Ann. Pharmacother. 1999. -V. 33. -№ 1. - P. 73 - 85.

402. Maron, D. M. Revised methods for the Salmonella mutagenicity test / D. M. Maron, B.N. Ames// Mutat. Res. 1983.- V. 113.-№ 3 - 4.-P. 173-215.

403. Mauser, H. Chemical fragment spaces for de novo design / H. Mauser, M. Stahl // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. - № 2. - P. 318 - 324.

404. McGaughey, G. B. Comparison of topological, shape and docking methods in virtual screening / G. B. McGaughey, R. P. Sheridan et al. // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. - № 4. - P. 1504 - 1519.

405. Mcintosh, M. Effects of selective opioid receptor agonists and antagonists during myocardial ischaemia / M. Mcintosh, K. Kane, J. Parratt // Eur. J. Pharmacol.- 1992.-V. 210,-№ l.-P. 37 -44.

406. McKim, J. A biochemical approach to in vitro toxicity testing / J. McKim, P. Wilga et al. // Pharmac. Discov. [Электронный ресурс]. 2005. - Jan 1. - 6 p. URL: http:// www. ph arm add. с от/ Archi ve2. asp.

407. Melnikov, A. A. Generation of molecular graphs for QSAR studies: an approach based on supergraphs / A. A. Melnikov, V. A. Palyulin, N. S. Zefirov // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. - № 6. - P. 2077 - 2088.

408. Moda, T. L. Hologram QSAR model for the prediction of human oral bioavailability / T. L. Moda, C. F. Montanari, A. D. Andricopulo // Bioorg. Med. Chem.- 2007. V. 24. - № 15. - P. 7738 - 7745.

409. МОЕ: Molecular Operating Environment: Официальный сайт компании Chemical Computing Group Inc. Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.chemcomp.com/.

410. Molecular Orbital Studies in Chemical Pharmacology / Ed. L. B. Kier.

411. Berlin, New-York: Springer-Verlag, 1970. 290 p.

412. Molecular Similarity in Drug Design / Ed. P. M. Dean. London: Blackie Academic & Professional, 1995. - 360 p.

413. MOLPRJNT 2D A MOLecular fingerPRINT method for similarity searching: Официальный сайт The Unilever Centre for Molecular Science Informatics of University of Cambridge Электронный ресурс. - 2008. URL: http://www.molprint.com/.

414. MOLPRO: MOLecula PRoperties Optimization PROJECT: Официальный сайт Института физиологически активных соединений РАН Электронный ресурс. 2008. URL: http://molpro.ipac.ac.ru/index.html.

415. Mombelli, E. An evaluation of the predictive ability of the QSAR software packages, DEREK, HAZARDEXPERT and TOPKAT, to describe chemically-induced skin irritation / E. Mombelli // Altern. Lab. Anim. 2008. - V. 36. - № 1. -P. 15-24.

416. Morphy, R. From magic bullets to designed multiple ligands / R. Morphy, C. Kay, Z. Rankovic // Drug Discov. Today. 2004. - V. 9. - № 15. - P. 641 - 651.

417. Müller, K.-R. An introduction to kernel-based learning algorithms / K.-R. Müller, S. Mika et al. // IEEE Transactions on Neural Networks. 2001. - V. 12. -№2.-P. 181-201.

418. Müller, K.-R. Classifying «drug-likeness» with kernel-based learning methods / K.-R. Müller, G. Ratsch et al. // J. Chem. Inf. Model. 2005. - V. 45. - № 2.-P. 249-253.

419. Mwense, M. Prediction of noninteractive mixture toxicity of organic compounds based on a fuzzy set method / M. Mwense, X. Z. Wang et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. - V. 44. - № 5. - P. 1763 - 1773.

420. Nakamura, Y. Fecal steroid excretion is increased in rats by oral administration of gymnemic acids contained in Gymnema sylvestre leaves / Y. Nakamura, Y. Tsumura et al. // J. Nutr. 1999. - V. 129. - № 6. - P. 1214 - 1222.

421. Nassar, A.-E. F. Strategies for dealing with metabolite elucidation in drug discovery and development / A.-E. F. Nassar, R. E. Talaat // Drug Discov. Today. -2004.-V. 9.-№7.-P. 317-327.

422. Nawrocka, W. Synthesis and pharmacological properties of new 2-aminobenzimidazole derivatives / W. Nawrocka // Boll. Chim. Pharm. 1996. - V. 135.-№ l.-P. 18-23.

423. Negwer, M. Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms / M. Negwer, H.-G. Schamow. 8th Edit. - Weinheim (Germany): Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2001. - V. 1 - 6. - 4698 p.

424. Newman, D. J. Natural products as sources of new drugs over the last 25 years / D. J. Newman, G. M. Cragg // J. Nat. Prod. 2007. - V. 70. - № 3. - P. 461 -477.

425. Nishio, H. Re-examination for pharmacological properties of serotonin-induced tachycardia in isolated guinea-pig atrium / H. Nishio, A. Fujii, Y. Nakata // Behav. Brain Res. 1996. - V. 73. - № 1 - 2. - P. 301 - 304.

426. Niwa, Т. Prediction of biological targets using probabilistic neural networks and atom-type descriptors / T. Niwa // J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - № 10. -P. 2645 -2650.

427. Ohmori, K. Pharmacological studies on oxatomide (KW-4354): (2) Effect on the experimental models of the type 1-type 4 allergic reactions / K. Ohmori, H. Ishii et al. // Nippon Yakurigaku Zasshi. 1982. - V. 80. - № 3. - P. 261 - 270.

428. Oprea, Т. I. Chemical space navigation in lead discovery / Т. I. Oprea // Curr. Opin. Chem. Biol. 2002. - V. 6. - № 3. - P. 384 - 389.

429. Oprea, Т. I. Integrating virtual screening in lead discovery / Т. I. Oprea, H. Matter // Curr. Opin. Chem. Biol. 2004. - V. 8. - № 4. - P. 349 - 358.

430. Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms / Ed.: M. Negwer. 6th Edit. - Berlin: Akademie-Verlag, 1987. - V. 1 - 3. - 2470 p.

431. Orsetti, M. New ranitidine analogues containing the 2-aminobenzimidazole moiety: in vivo and in vitro histamine H2-receptor blocking activity / M. Orsetti, L. Oggero // Agents Actions. 1988. - V. 24. - № 1 - 2. - P. 109 -113.

432. Overington, J. P. How many drug targets are there? / J. P. Overington, B. Al-Lazikani, A. L. Hopkins // Nat. Rev. Drug Discov. 2006. - V. 5. - № 12. - P. 993 - 996.

433. Ozaki, A. Selective 5-hydroxytryptamine3 (5-HT3) receptor blocking activity of KB-R6933, a novel benzimidazole derivative / A. Ozaki, Y. Fujishima, T. Sukamoto // Jpn. J. Pharmacol. 1999. - V. 80. - № 1. - P. 25 -32.

434. PALLAS // CompuDrug. Products & Solutions: Официальный сайт компании «CompuDrug International, Inc.» Электронный ресурс. 2008. URL: http://mvw.compudrug.com/.

435. Palyulin, V. A. MFTA-based design of active structures / V. A. Palyulin,

436. Е. V. Radchenko et al. // Forth International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (CMTPI-2007): Abstr. (Moscow, Russia, 1 5 September 2007) - Moscow, 2007. - MT-18. -P. 59.

437. Palyulin, V. A. Molecular field topology analysis method in QSAR studies of organic compounds / V. A. Palyulin, E. V. Radchenko, N. S. Zefirov // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. - V. 40. - № 3. p. 659 - 667.

438. PASS Professional 2006 Электронный ресурс. Электрон, дан. и прогр. - V. Poroikov, D. Filimonov & Associates, 2006. - (CD-ROM).

439. PASS Professional 9.1 Электронный ресурс. Электрон, дан. и прогр. - V. Poroikov, D. Filimonov & Associates, 2009. - (CD-ROM).

440. PerkinElmer® Inc.: For the Better: Официальный сайт компании Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.perkinelmer.com/.

441. Perola, Е. A detailed comparison of current docking and scoring methods on systems of pharmaceutical relevance / E. Perola, W. P. Walters, P. S. Charifson // Proteins. 2004. - V. 56. - № 2. - P. 235 - 249.

442. Persaud, S. J. Gymnema sylvestre stimulates insulin release in vitro by increased membrane permeability / S. J. Persaud, H. Al-Majed et al. // J. Endocrinol. 1999. - V. 163. -№ 2. - P. 207-212.

443. Peterson, S. D. Improved CoMFA modeling by optimization of settings / S. D. Peterson, W. Schaal, A. Karlen // J. Chem. Inf. Model. 2006. V. 46. - № 1. -P. 355 - 364.

444. Pharmacophore Perception, Development and Use in Drug Design: IUL Biotechnology Series (2) / Ed. O. F. Giiner. La Jolla (CA, USA): International University Line, 2000. - 560 p.

445. Porchezhian, E. An overview on the advances of Gymnema sylvestre: chemistry, pharmacology and patents / E. Porchezhian, R. M. Dobriyal // Pharmazie. -2003.-V. 58.-№ l.-P. 5 12.

446. Poroikov, V. V. PASS, a program for the prediction of activity spectra from molecular structure / V. V. Poroikov // Newsletter of the QSAR and Modelling Society.-1997.-№8.-P. 12- 15.

447. Poroikov, V. PASS: Prediction of Biological Activity Spectra for Substances / V. Poroikov, D. Filimonov // Predictive Toxicology / Ed. C. Helma. New York: Taylor & Francis, 2005a. - P. 459 - 478.

448. Pryor, W. A. Comparison of the efficiencies of several natural and synthetic antioxidants in aqueous sodium dodecyl sulfate micelle solution / W. A. Pryor, T. S. Strickland, D. F. Church // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110. - № 7. - P. 2224 - 2229.

449. PubChem: Официальный сайт the U. S. National Center for Biotechnology Information (NCBI) and the National Institutes of Health (NIH) Электронный ресурс. 2007. URL: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/.

450. PubMed: Официальный сайт the U. S. National Center for Biotechnology Information (NCBI) of the National Libraiy of Medicine (NML) and the National Institutes of Health (NIH) Электронный ресурс. 2007. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/.

451. QSAR and Molecular Modeling Studies in Heterocyclic Drugs I, II: Topics in Heterocyclic Chemistry / Ed. S. P. Gupta. — Berlin, Heidelberg: Springer

452. Verlag, 2006. V. 3. - 278 p.; V. 4. - 296 p.

453. Quinn, M. J. Ticlopidine and clopidogrel / M. J. Quinn, D. J. Fitzgerald // Circulation.- 1999,-V. 100.-№ 15.-P. 1667 1672.

454. Raevsky, O. A. 3D hydrogen bond thermodynamics (HYBOT) potentials in molecular modelling / O. A. Raevsky, V. S. Skvortsov // J. Comput. Aided Mol. Des. 2002. - V. 16.-№ l.-P. 1 - 10.

455. Raevsky, O. A. SLIPPER-2001 software for predicting molecular properties on the basis of physicochemical descriptors and structural similarity / O. A. Raevsky, S. V. Trepalin et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 2002a. - V. 42. - № 3. -P. 540 - 549.

456. Rao, S. N. Validation studies of the site-directed docking program Lib-Dock / S. N. Rao, M. S. Head et al. // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. - № 6. - P. 2159 - 2171.tVi

457. Report on Carcinogens. 11 Edit. - Research Triangle Park (USA): U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Toxicology Program, 2004. - 385 p.

458. Richardson, D. C. The kinemage: a tool for scientific communication / D. C. Richardson, J. S. Richardson // Protein Sci. 1992. - V. 1. - № 1. - P. 3 - 9.

459. Roche, O. Ligand-protein database: Linking protein-ligand complex structures to binding data / O. Roche, R. Kiyama, C. L. Brooks III // J. Med. Chem. -2001. V. 44. - № 22. - P. 3592 - 3598.

460. Saczewski, F. Synthesis, structure, and biological activities of some N4,5-digidro-lH-imidazol-2-yl)-l,3-dihydrobenzimidazole derivatives / F. Saczewski, T. Debowski et al. // Arch. Pharm. (Weinheim). 1998. - V. 331. - № 7 - 8. - P. 241 - 247.

461. Sadym, A. Prediction of biological activity spectra via Internet / A. Sadym, A. Lagunin et al. // SAR and QSAR in Environ. Res. 2003a. - V. 14. - № 5 -6.-P. 339-347.

462. Sanger, G. J. Selective and functional 5-hydroxytryptamine3 receptor antagonism by BRL 43694 (granisetron) / G. J. Sanger, D. R. Nelson // Eur. J. Pharmacol. 1989. - V. 159. - № 2. - P. 113 - 124.

463. Sayle, R. A. RASMOL: biomolecular graphics for all / R. A. Sayle, E. J. Milner-White // Trends Biochem. Sci. 1995. - V. 20. - № 9. - P. 374 - 376.

464. Schellhammer, I. FlexX-Scan: fast, structure-based virtual screening / I. Schellhammer, M. Rarey // Proteins. 2004. - V. 57. - № 3. - P. 504 - 517.

465. Schneider, G. Molecular Design: Concepts and Applications / G. Schneider, K.-H. Baringhaus. Weinheim (Germany): Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2008.-277 p.

466. Shane-McWhorter, L. Biological complementary therapies: a focus on botanical products in diabetes / L. Shane-McWhorter // Diabetes Spectr. 2001. - V. 14. -№ 4. - P. 199-208.

467. Shanmugasundaram, E. R. Use of Gymnema sylvestre leaf extract in the control of blood glucose in insulin-dependent diabetes mellitus / E. R. Shanmugasun

468. Shaw, J. S. ICI 204448: a kappa-opioid agonist with limited access to the CNS / J. S. Shaw, J. A. Carroll et al. // Br. J. Pharmacol. 1989. - V. 96. - № 4. -P. 986 - 992.

469. Shay, H. A simple method for the uniform production of gastric ulceration in the rat / Shay H., Komarov S. A. et al. // Gastroenterology. 1945. - V. 5. - № 1. -P. 43-61.

470. Shealy, Y. F. Carbocyclic analogs of 5-halocytosine nucleosides / Y. F. Shealy, C. A. O'Dell et al. // J. Med. Chem. 1986. - V. 29. - № 9. - P. 1720 -1725.

471. Shin, N. Molecular modeling and site-specific mutagenesis of the hista-mine-binding site of the histamine H4 receptor / N. Shin, E. Coates et al. // Mol. Pharmacol. 2002. - V. 62. - № 1p. 38 - 47.

472. Shorvon, S. PyiTolidone derivatives / S. Shorvon // Lancet. 2001. - V. 358.-№9296.-P. 1885 - 1892.

473. Sneader, W. Drug Prototypes and Their Exploitation / W. Sneader. -Chichester: John Wiley & Sons Ltd., 1996. 800 p.

474. Some N-Nitroso Compounds: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals to Man, V. 17. Lyon: IARC, 1978. - 365 p.

475. Sotriffer, C. A. Automated docking of ligands to antibodies: methods and applications / C. A. Sotriffer, W. Flader et al. // Methods. 2000. - V. 20. - № 3. -P. 280-291.

476. Sousa, S. F. Protein-ligand docking: current status and future challenges / S. F. Sousa, P. A. Fernandes, M. J. Ramos // Proteins. 2006. - V. 65. - № 1. - P. 15 -26.

477. Steindl, T. M. Parallel screening and activity profiling with HIV protease inhibitor pharmacophore models / T. M. Steindl, D. Schuster et al. // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. - № 2. - P. 563 - 571.

478. Structure-Based Drug Discovery / Eds.: H. Jhoti, A. R. Leach. Dordrecht (Netherland): Springer, 2007 - 250 p.

479. Sugihara, Y. Antihyperglycemic effects of gymnemic acid IV, a compound derived from Gymnema sylvestre leaves in streptozotocin-diabetic mice / Y. Sugihara, H. Nojima et al. // J. Asian Nat. Prod. Res. 2000. - V. 2. - № 4. - P. 321 -327.

480. Sun, H. A universal molecular descriptor system for prediction of LogP, LogS, LogBB, and absoiption / H. Sun // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. - V. 44. - № 2. - P. 748-757.

481. Sutherland, J. J. Chemical fragments as foundations for understanding target space and activity prediction / J. J. Sutherland, R. E. Higgs et al. // J. Med. Chem. 2008. - V. 51. - № 9. - P. 2689 - 2700.

482. Sutherland, J. J. A comparison of methods for modeling quantitative structure-activity relationships / J. J. Sutherland, L. A. O'Brien, D. F. Weaver // J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - № 22. - P. 5541 - 5554.

483. Swindells, M. B. Prioritizing the proteome: identifying pharmaceutically relevant targets / M. B. Swindells, J. P. Overington // Drug Discov. Today. 2002. -V. 7.-№9.-P. 516-521.

484. SYBYL®: Computational Informatics Software for Molecular Modelers // The New Tripos™. Products: Официальный сайт компании Tripos Inc. Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.tripos.com/index.php?family=modules,SimplePage,comp informatics.

485. Symyx® MDL: Официальный сайт компании «Symyx Technologies Inc.» Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.mdl.com/.

486. Talevi, A. On application of carhart atom pairs to predict anticonvulsant activity / A. Talevi, J. J. Prieto et al. // Am. J. Biochem. Biotech. 2006. - V. 2. -№ 3. - P. 119-128.

487. Thompson, W. J. Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme / W. J. Thompson, W. L. Terasaki et al. // Adv. Cyclic Nucleotide Res. 1979. - № 10. - P. 69 - 92.

488. Tikhonova, I. G. 3D-model of the ion channel of NMDA receptor: qualitative and quantitative modeling of the blocker binding / I. G. Tikhonova, I. I. Baskin et al. // Dokl. Biochem. Biophys. 2004. - V. 396. - May - Jun. - P. 181 -186.

489. Tikhonova, I. G. Molecular modeling ofN-terminal domains of NMDA-receptor. Study of ligand binding to N-terminal domains / I. G. Tikhonova, I. I. Baskin et al. // Dokl. Biochem. Biophys. 2004a. - V. 397. - Jul. - Aug. - P. 242 -250.

490. Timmerman, H. Routes to histamine H2-agonists / H. Timmennan // Quant. Struct.-Act. Relat. 1992. - V. 11. - № 2. - P. 219 - 223.

491. TimTec: Your Full Service Partner for Drug Discovery: Официальный сайт компании TimTec Inc. Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.timtec.net/.

492. Tinland, В. Determination of structure-activity relationships for salicylal-dehydes using CNDO and EHT calculations / B. Tinland // II Farmaco Ed. Sci. -1975. V. 30. - № 5. - P. 418 - 422.

493. Todeschini, R. Handbook of Molecular Descriptors: Methods and Principles in Medicinal Chemistry, V. 11 / R. Todeschini, V. Consonni; Eds.: R. Mannhold, H. Kubinyi, H. Timmerman. Weinheim (Germany): Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2000. - 688 p.

494. Topological Indices and Related Descriptors in QSAR and QSPAR / Eds.: J. Devillers, A. T. Balaban. Amstredam (The Netherlands): Gordon and Breach Science Publishers, 2000. - 811 p.

495. Tripos Inc.: Официальный сайт компании Электронный ресурс. -2008. URL: http://www.tripos.com.

496. TSAR™ 3.3 for Windows®: Fully-integrated desktop QSAR system for library design and lead optimization Электронный ресурс. Электрон, дан. и прогр. - Oxford Molecular Ltd., 2000. - (CD-ROM).

497. Tsuchiya, M. Antioxidant protection of propofol and its recycling in erythrocyte membranes / M. Tsuchiya, A. Asada et al. // Am. J. Resp. Crit. Care. Med. -2002. V. 165.-№ l.-P. 54-60.

498. Turconi, M. Synthesis of a new class of 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazole-l-carboxylic acid derivatives as highly potent 5-HT3 receptor antagonists / M. Turconi, M. Nicola et al. // J. Med. Chem. 1990. - V. 33. - № 8. - P. 2101-2108.

499. Uveges, A. J. The role of transmembrane helix 5 in agonist binding to the human H3 receptor / A. J. Uveges, D. Kowal et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002.-V. 301. № 2. - P. 451 -458.

500. Van der Goot, H. Isothiourea analogues of histamine as potent agonists or antagonists of the histamine H3 receptor / H. Van der Goot, M. J. P. Schepers et al. // Eur. J. Med. Chem. 1992. - V. 27. - № 5. - P. 511 - 517.

501. Vanhoenacker, P. 5-HT7 receptors: current knowledge and future prospects / P. Vanhoenacker, G. Haegeman, J. E. Leysen // Trends. Pharmacol. Sei. -2000. V. 21. - № 2. - P. 70 - 77.

502. Varnek, A. Substructural fragments: an universal language to encode reactions, molecular and supramolecular structures / A. Varnek, D. Fources et al. // J. Comput. Aided. Mol. Des. 2005. - V. 19. - № 9 - 10. - P. 693 - 703.

503. Vasanthanathan, P. QSAR study of 3-phenyl-5-acyloxymethyl-2H,5H-furan-2-ones as antifungal agents: the dominant role of electronic parameter / P. Vasanthanathan, M. Lakshmi et al. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2006. - V. 54. -№4.-P. 583 -587.

504. VIDAL®: Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Официальный сайт ЗАО «АстраФармСервис» группы компаний CMPMedica Электронный ресурс. 2007. URL: http://vidal.ru/.

505. Villar, О. Н. Substructural analysis in drug discovery / О. H. Villar, M. R. Hansen, R. Kho // Curr. Сотр. Aided Drug Des. 2007. - V. 3. - № 1. - P. 59 - 67.

506. Virtual Screening in Drug Discovery / Eds.: J. Alvarez, B. Shoichet. -New-York: CRC Press, Taylor & Francis Group, 2005. 496 p.

507. Vollinga, R. C. A new potent and selective histamine H3 receptor agonist, 4-(lH-imidazol-4-ylmethyl)piperidine / R. C. Vollinga, J. P. De Koning et al. // J. Med. Chem. 1994. - V. 37. - № 3. - P. 332 - 333.

508. Vollinga, R. S. A simple and rapid in vitro test system for the screening of histamine H3 ligands / R. S. Vollinga, O. P. Zuiderveld et al. // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1992. - V. 14. - P. 747 - 751.

509. Waller, C. L. A comparative QSAR study using CoMFA, HQSAR, and FRED/SKEYS paradigms for estrogen receptor binding affinities of structurally diverse compounds / C. L. Waller // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. - V. 44. - № 2. -P. 758-765.

510. Watson, P. Naive Bayes classification using 2D pharmacophore feature triplet vectors / P. Watson // J. Chem. Inf. Model. 2008. - V. 48. - № 1. - P. 166 -178.

511. Wermuth, C. G. Multitargeted drugs: the end of the "one-target-one-disease" philosophy? / C. G. Wermuth // Drug Discov. Today. 2004. - V. 9. - № 19.-P. 826- 827.

512. Wieland, K. Mutational analysis of the antagonist-binding site of the histamine Hi receptor / K. Wieland, A. M. Laak et al. // J. Biol. Chem. 1999. - V. 274. - № 42. - P. 29994 - 30000.

513. Wigerinck, P. Synthesis and antiviral activity of 5-heteroaryl-substituted 2'-deoxyuridines / P. Wigerinck, R. Snoeck et al. // J. Med. Chem. 1991. - V. 34.- № 6. P. 1767- 1772.

514. Wildman, S. A. Prediction of physicochemical parameters by atomic contributions / S. A. Wildman, G. M. Crippen // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. - V. 39.-№5.-P. 868- 873.

515. Williams, M. Receptor-based assays / M. Williams // Curr. Opin. Bio-technol. 1993. - V. 4. - № 1. - P. 85 - 90.

516. Wolber, G. Efficient overlay of small organic molecules using 3D pharmacophores / G. Wolber, A. A. Dornhofer, T. Langer // J. Comput. Aided Mol. Des.- 2007. V. 20. - № 12. - P. 773 - 788.

517. Xing, L. Novel methods for the prediction of logP, pKa, and logD / L. Xing, R. C. Glen // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. - V. 42. - № 4. - P. 796 - 805.

518. Yamamoto, O. Effects of a proton pump inhibitor omeprazole on gastric secretion and gastric and duodenal ulcers or erosions in rats / O. Yamamoto, S. Okabe, Y. Okada // Dig. Dis. Sci. 1984. - V. 29. - № 5. - P. 394 - 401.

519. Yanni, J. M. Preclinical efficacy of emedastine, a potent, selective histamine Hi antagonist for topical ocular use / J. M. Yanni, D. J. Stephens et al. // J. Ocul. Pharmacol. 1994. - V. 10. - № 4. - P. 665 - 675.

520. Yellin, T. 0.1CI 125,211: a new gastric antisecretory agent acting on histamine H2-receptors / T. O. Yellin, S. H. Buck et al. // Life Sci. 1979. - V. 25. -№23.-P. 2001 -2009.

521. Young, D. C. Computational Chemistry: A Practical Guide for Applying Techniques to Real-World Problems / D. C. Young. New-York: Wiley-InterScience, 2001. - 408 p.

522. Zefirov, N. S. Fragmental approach in QSPR / N. S. Zefirov, V. A. Palyu-lin // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. - V. 42. - №. 5. - P. 1112 - 1122.

523. Zhao, Y. H. Fast calculation of van der Waals volume as a sum of atomic and bond contributions and its application to drug compounds / Y. H. Zhao, M. H. Abraham, A. M. Zissimos // J. Org. Chem. 2003. - V. 68. - № 19. - P. 7368 - 7373.

524. Zhu, H. Combinatorial QSAR modeling of chemical toxicants tested against Tetrahymenapyriformis / H. Zhu, A. Tropsha et al. // J. Chem. Inf. Model. -2008. V. 48. - № 4. - P. 766 - 784.

525. Zimmerman, D. M. Selective opioid receptor agonists and antagonists: research tools and potential therapeutic agents / D. M. Zimmerman, J. D. Leander // J. Med. Chem. 1999. - V. 33. - № 3. - P. 895 - 902.

526. Zupan, J. Neural Networks in Chemistry and Drug Design / J. Zupan, J. Gasteiger. -2nd Edit. Weinheim (Germany): Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 1999.-380 p.

527. Zupan, J. Neural networks: a new method for solving chemical problems or just a passing phase? / J. Zupan, J. Gasteiger // Anal. Chim. Acta. 1991. - V. 248. -№ i.p. 1-30.

 
 

Похожие научные работы

 
 

Каталог диссертаций