Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений

Васильев, Павел Михайлович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Васильев, Павел Михайлович Волгоград 2009 г.

Ученая степень: доктора биологических наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений

На правах рукописи

ВАСИЛЬЕВ Павел Михайлович

ИНФОРМАЦИОННАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ПРОГНОЗА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

1 9 КОЯ 2003

Волгоград - 2009

003483203

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» и ГУ «Волгоградский научный центр Российской академии медицинских наук и Администрации Волгоградской области»

Научный консультант: член-корреспондент РАМН,

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Спасов Александр Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор биологических наук,

кандидат физико-математических наук, профессор Поройков Владимир Васильевич

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Резников Константин Михайлович

доктор химических наук,

профессор Озеров Александр Александрович

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН»

Защита состоится «ЛГ» /¿¿нЯ^^иЯ- 2009 г. в /¿7 ч. на заседании Диссертационного Совета Д 208.608 .02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Автореферат разослан «.2Г» д^гг^ЫУиХ 2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор А. Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Фундаментальная проблема соотношения биологической активности и структуры химических соединений и поиск на этой основе новых высокоактивных лекарственных веществ имеет принципиальное значение для современной фармакологии. На 01 марта 2008 г. получено свыше 34 млн. химических соединений [CAS®, 2008], выявлено более 5,6 тыс. видов рецепторов и ионных каналов [IUPHAR, 2008; EMBL-EBI, 2008] и почти 4,7 тыс. видов ферментов [ÏÏJBMB, 2008], а число видов биологической активности превысило 7,5 тыс. [Рог-oikov V. V. et al., 2005; Лагунин А. А., 2001]. Для поиска фармакологически активных веществ используются разные подходы, например, нейрохимические [Закусов В. В., 1973; Вальдман А. В. и др., 1987; Петров В. И. и др., 1997, 2001, 2003; Воронина Т. А., Середенин С. Б., 1998, 2002], биофизические [Пирузян Л. А., Ландау М. А., 1998], методы протеомики [Archakov А. I. et al., 2003], классический QSAR [Ка-банкин А. С., 2004], математическое моделирование физиологических процессов [Ataullakhanov F. I. et al., 2005]. Выявление одного перспективного лекарственного вещества требует изучения не менее 10 тыс. соединений [Kubinyi H., 2001], разработка нового лекарства длится 12 - 15 лет, а затраты на это составляют от 500 млн. до 1,9 млрд. долл. [Chemoinformatics, 2003; Кубиньи Г., 2006]. Поэтому в настоящее время начальным этапом поиска фармакологически активных веществ, как правило, является использование доэкспериментальных методов in silico, предваряющих экспериментальные исследования от vitro и in vivo. Для этих целей разработаны специализированные информационные технологии и на их основе созданы интегрированные системы и программные среды [SYBYL®, 2008; Discovery Studio®, 2008; Flex* Software Libraiy, 2008; Poroikov V. et al., 2005; Palyulin V. A. et al, 2000]. Российской академией наук на период с 2007 по 2011 гг. утверждены как приоритетные следующие направления фундаментальных исследований: математические модели в биологии, биоинформатика; химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения; в информационных технологиях - системный анализ, системы распознавания образов, принятие решений при многих критериях [Распоряжение Президиума РАН ..., 2007]. Российская академия медицинских наук определила в качестве одного из перспективных направлений развития медицинской

науки на период до 2025 г. разработку на основе технологий биоинформатики и компьютерного конструирования лекарств методов оценки безопасности и эффективности лекарственных препаратов [Прогноз развития медицинской науки ..., 2008].

Таким образом, разработка и внедрение информационных технологий прогноза фармакологической активности химических соединений и компьютерного поиска новых лекарственных веществ является перспективным приоритетным направлением современной науки и имеет высокую степень актуальности.

Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения» (№ государственной регистрации 01200116045). Тема утверждена на заседании Ученого Совета Вол-ГМУ (протокол № 7 от 09 марта 2005 г.) и включена в план НИР.

Цель исследования. Создание информационной технологии компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений на основе комплексного подхода к прогнозу; использование этой технологии для направленного поиска веществ с высокой фармакологической активностью, прогноза их взаимодействия с сайтами связывания биомишеней и оценки их токсических эффектов.

Основные задачи исследования.

1. Разработать теоретические основы новой информационной технологии -комплексную методологию компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений.

2. В рамках комплексного подхода создать специализированный язык описания структуры химических соединений; разработать на основе теории распознавания образов и теории принятия решений математические методы, стратегии и алгоритмы прогноза; создать комплекс компьютерных программ для прогноза биологической активности химических соединений.

3. Сформировать банки и базы данных: а) по структуре и различным видам активности известных лекарственных и биологически активных веществ; б) по структуре, фармакологической активности и острой токсичности новых производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, адамантана, ГАМК и пирролидона; в) по структуре и канцерогенной опасности известных химических соединений.

4. Исследовать применение новой информационной технологии для прогноза наличия/отсутствия и уровня рецепторного, пострецепторного, мембранного и иных видов фармакологической активности структурно-разнородных и структурно-сходных соединений разных химических классов, взаимодействующих с различными типами биомишеней, а также солей, молекулярных комплексов и смесей индивидуальных веществ — с экспериментальной проверкой результатов прогноза.

5. Исследовать применение новой информационной технологии для анализа механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания биомишеней и построения моделей этих сайтов.

6. Исследовать применение новой информационной технологии для прогноза наличия/отсутствия и уровня токсических эффектов соединений разной химической природы, с экспериментальной проверкой результатов прогноза.

7. Провести с использованием новой информационной технологии направленный поиск новых высокоактивных веществ по актуальным видам фармакологической активности среди неиспытанных соединений.

Научная новизна.

Сформировано научное направление в решении фундаментальной проблемы соотношения химической структуры и биологической активности на основе комплексного подхода к прогнозу фармакологической активности химических соединений. Впервые создана принципиально отличающаяся от существующих (^ЗАЛ-подходов новая комплексная методология прогноза, основанная на совместном использовании различных по физико-химическому смыслу способах описания химической структуры, различных по сложности уровней этого описания и расширяющейся по параметрам избыточности такого описания; разных по математическому содержанию методов классификации; концептуальных по результату схем принятия решений. Разработаны основные теоретические концепции новой методологии.

концепции являются методологической основой для создания новых методов, компьютерных систем и информационных технологий прогноза биологической активности химических соединений.

Впервые создана новая информационная технология компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений (ИТ «Микрокосм»), основанная на комплексном подходе к прогнозу. Создан новый специализированный мультидескрипторный иерархический многоуровневый язык описания химической структуры (ЗЬ. На основе теории распознавания образов разработаны четыре метода прогноза в коррелированных пространствах сверхбольшой размерности. На основе теории принятия решений созданы три стратегии прогноза - способы формирования интегральных решающих правил по спектру промежуточных прогнозных оценок. Разработаны соответствующие алгоритмы, создан специализированный программный комплекс.

С применением новой информационной технологии выполнен эффективный прогноз наличия и уровня различных видов фармакологической активности структурно-разнородных и структурно-сходных соединений разных химических классов.

Доказана возможность эффективного использования ИТ «Микрокосм» для прогноза наличия и уровня различных видов фармакологической активности простых и сложных солей и молекулярных комплексов структурно-разнородных и структурно-сходных химических соединений.

Впервые с помощью новой информационной технологии выполнен прогноз фармакологической активности смесей индивидуальных веществ, с учетом синергизма компонентов.

На основе 2Б-фармакофоров-образов в ИТ «Микрокосм» выполнен анализ механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания Нг, Н2- и Нз-гистаминовых рецепторов и построены их содержательные модели.

Доказана эффективность использования разработанной информационной технологии для прогноза острой токсичности и канцерогенной опасности соединений различных химических классов.

Научно-практическая значимость.

Созданная информационная технология используется: а) для направленного

поиска новых высокоактивных веществ среди рассмотренных классов соединений по изученным видам фармакологической активности; б) для планирования синтеза новых высокоактивных веществ путем прогноза уровня заданного вида фармакологической активности предполагаемых к синтезу соединений; в) для оптимизации поиска высокоактивных соединений других химических классов и прогноза иных видов фармакологической активности, помимо рассмотренных в настоящем исследовании; г) для исключения соединений, обладающих нежелательными токсическими эффектами.

Технология позволяет оптимизировать вид солеобразующих остатков в органических солях, число и химическую структуру образующих молекулярные комплексы соединений, количественный состав смесей и химическую структуру входящих в них индивидуальных веществ - с целью достижения максимального уровня изучаемой фармакологической активности; она может быть применена для создания с использованием явления синергизма высокоэффективных и низкотоксичных многокомпонентных лекарственных средств.

ИТ «Микрокосм» позволяет проводить на основе языка анализ фармако-форов испытанных соединений и использовать выявленные признаки высокой активности для модификации структуры веществ-лидеров с целью повышения их активности, а также для выработки мотивированных заключений о возможных механизмах действия изучаемых соединений и построения моделей сайтов связывания взаимодействующих с этими соединениями биомишеней.

Созданы банки и базы данных: а) по структуре и 33 видам активности 10,3 тыс. известных лекарственных и биологически активных веществ; б) впервые по структуре и уровню 33 видов фармакологической активности и острой токсичности новых химических соединений - 1312 производных конденсированных азотсодержащих гетероцшслов, 123 производных адамантана, 52 производных ГАМК и пир-ролидона; в) по структуре и канцерогенной опасности 492 известных соединений.

ства с высокой антиоксидантной активностью, 23 вещества с высокой гемореоло-гической активностью, 18 веществ с высокой Р2Угантипуринергической активностью, 22 вещества с высокой к-опиоидной агонистической активностью, 2 вещества с высокой 5-НТз-антисеротониновой активностью; среди производных адаман-тана найдено 3 вещества с потенциально высокой антиортовирусной активностью, 3 вещества с ноотропной активностью и 1 вещество с высокой антиоксидантной активностью; среди производных ГАМК и пирролидона найдено 3 вещества с высокой противоишемической активностью. Применение новой информационной технологии в направленном поиске новых высокоактивных веществ позволяет существенно, в несколько раз, сократить временные, финансовые и материальные затраты на поиск таких соединений. Тридцать наиболее активных из найденных в результате компьютерного прогноза веществ рекомендованы для углубленного изучения.

Реализация результатов исследования. Разработанная информационная технология и полученные с ее помощью методические рекомендации используются: в направленном поиске и при планировании синтеза новых химических соединений с высокой фармакологической активностью на кафедре фармакологии Вол-ГМУ, в НИИ фармакологии ВолГМУ, в Волгоградском НЦ РАМН и ABO, Волгоградском государственном техническом университете, Волжском политехническом институте ВолгГТУ, Кубанском государственном медицинском университете, НИИ физической и органической химии Южного федерального университета; в научно-производственной деятельности ОАО «Волжский оргсинтез». Наиболее существенные результаты работы легли в основу элективного курса «Молекулярные аспекты создания лекарственных препаратов» кафедры фармакологии ВолГМУ, включены в лекционные курсы на кафедрах фармацевтической и токсикологической химии, фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, в учебно-методические материалы на кафедрах технологии органического и нефтехимического синтеза ВолгГТУ, химии и общей химической технологии ВПИ ВолгГТУ.

Основные положения, выносимые на защиту.

ной методологии создана ИТ «Микрокосм» - высокоэффективная информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений.

2. Новая информационная технология позволяет с высокой точностью проводить прогноз наличия и уровня 33 видов фармакологической активности структурно-разнородных соединений и 30 видов фармакологической активности структурно-сходных соединений и осуществлять на этой основе эффективный направленный поиск высокоактивных веществ с заданным фармакологическим действием - в том числе, для солей и молекулярных комплексов этих соединений.

3. Разработанная информационная технология успешно использована для прогноза наличия и уровня фармакологической активности смесей индивидуальных веществ, с учетом синергизма компонентов.

4. На основе созданной информационной технологии проведен анализ механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания Нг, Нг- и Н3-гистаминовых рецепторов и построены содержательные модели этих сайтов.

5. С помощью новой информационной технологии с высокой достоверностью выполнена оценка канцерогенной опасности производных сульфенамидов и уровень острой токсичности производных конденсированных азотсодержащих ге-тероциклов.

6. С применением новой информационной технологии среди производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, адамантана, ГАМК и пирроли-дона в эксперименте найдены 182 вещества с высоким уровнем следующих видов активности: к-опиоидной агонистической, Р2Угантипуринергической, 5-НТ3-антисеротониновой, антиагрегантной, гемореологической, антиаритмической, ан-тиоксидантной, антиортовирусной, ноотропной, противоишемической; из них 30 соединений рекомендованы для углубленных экспериментальных фармакологических исследований.

Апробация работы. В 2000 - 2009 гг. материалы диссертации докладывались и обсуждались на V традиционной научно-технической конференции стран СНГ «Процессы и оборудование экологических производств», Волгоград, 2000; 13-й Международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях», Ростов-Великий, 2000; 1-й Российской электронной конференции

по биоинформатике, Москва, 2000; Международном экологическом конгрессе «Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности», Санкт-Петербург, 2000; Международной научно-технической конференции «Современные информационные технологии», Пенза, 2000; Международной научно-практической конференции «Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах», Новочеркасск, 2000; Международной научно-практической конференции «Современная техника и технологии в медицине и биологии», Новочеркасск, 2001; Международной научно-практической конференции «Развивающиеся интеллектуальные системы автоматизированного проектирования и управление», Новочеркасск, 2001; Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений», Волгоград, 2001; Первой Национальной конференции «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины», Москва, 2002; Международных научно-технических конференциях «Информационные технологии в образовании, технике и медицине», Волгоград, 2000, 2004; I и II Российских школах-конференциях «Молекулярное моделирование в химии, биологии и медицине», Саратов, 2002, 2004; Третьей Всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения, Москва, 2004; 16-th International Congress of Chemical and Process Engineering, Praha, 2004; 1-м Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки», Самара, 2005; X и XI Международных научно-технических конференциях «Наукоемкие химические технологии», Волгоград, 2004, Самара, 2006; II и III Всероссийских конференциях с международным участием «Новые информационные технологии в медицине», Волгоград, 2006, 2008; 2-й, 3-й, 4-й, 5-й и 6-й Всероссийских конференциях «Молекулярное моделирование», Москва, 2001, 2003, 2005, 2007, 2009; Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxocology and Pharmacology Integrating Internet Recources, Moscow, 2007; III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению», Санкт-Петербург, 2007; IX, XI, XIV, XV и XVI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2002,2004, 2007,2008,2009.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 152 печатные работы, в

том числе 1 монография, 9 авторских свидетельств, 1 депонированная рукопись и 67 статей, из которых 15 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 428 страницах, иллюстрирована 84 таблицами и 56 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2 - 6), обсуждения результатов (глава 7), выводов, приложения и приложения на CD-ROM. Список литературы включает 218 отечественных и 404 зарубежных источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Банки данных по структуре и активности химических соединений

По доступным первоисточникам сформированы 4 банка данных по структуре и биологической активности известных веществ: 1) 11629 лекарственных соединений, 1110 видов активности; 2) 275 соединений, испытанных на ноотропную активность; 3) 1992 соединения, испытанные на 7 видов антивирусной активности; 4) 1033 канцерогенных соединения. Исходные данные верифицировались по разработанной методике, включающей перекрестную проверку по разным первоисточникам структурных формул соединений и значений их активности. Химическая и фармакологическая информация вводилась в память компьютера с помощью редакторов GRR ИТ «Микрокосм» [Кочетков А. Н. и др., 1991], MDL® ISIS/Draw [Symyx® MDL, 2008] и ACD/ChemSketch Freeware [ACD/Labs, 2008]. Всего в созданных банках данных содержатся сведения о 14929 веществах по 1119 видам активности.

На основе банков данных сформированы рабочие базы данных (обучающие выборки) по 34 видам активности: нейролептическая, транквилизирующая, анти-депрессантная, ноотропная, анальгетическая наркотическая, местноанестезирую-щая, спазмолитическая, антиангинальная, кардиотоническая, гипогликемическая, анаболическая, антисептическая, лепростатическая, туберкулостатическая, фунги-цидная, анти-ВИЧ, антигерпесвирусная, антипарамиксовирусная, антипикорнави-русная, антиреовирусная, антиортовирусная, противолейкозная, противоопухолевая, антиоксидантная, к-опиоидная агонистическая, 5-НТ2-антисеротониновая, 5-НТз-антисеротониновая, Hi-антигистаминная, Н2-антигистаминная, Н3-антигистаминная, Нз-агонистическая, Р2Угантипуринергическая, канцерогенная.

Экспертная оценка уровня активности проводилась по следующим градациям: 1) «высокоактивно» - вещество проявляет длительный выраженный эффект в малых дозах/концентрациях (в сравнении с другими подобными соединениями), либо превосходит по активности общепринятый препарат сравнения; 2) «умеренноак-тивно» - вещество проявляет длительный выраженный эффект в больших дозах/концентрациях или кратковременный выраженный эффект в малых дозах/концентрациях, либо менее активно, чем препарат сравнения, но сопоставимо по активности с другими препаратами этой группы; 3) «активно» - оценка уровня активности вещества затруднительна из-за недостатка информации; 4) «неактивно» - вещество достоверно не имеет данной активности. Всего в 34 базах данных содержится 10703 структур соединений.

В ВолГМУ исследованы 1487 новых химических соединений (производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, адамантана, ГАМК и пирроли-дона), которые были выборочно изучены на 36 видов фармакологической активности: антирадикальную, антиоксидантную, антирадиомиметическую, влияние на фосфодиэстеразу цАМФ, антикальмодулиновую, 5-НТ2-антисеротониновую, 5-НТ3-антисеротониновую, Hi-антигистаминовую, Нг-антигистаминовую, Нз-гистаминовую агонистическую, Р2У1-антипуринергическую, к-опиоидную агони-стическую, блокирование кальциевых каналов, антиагрегантную, гемореологиче-скую, спазмолитическую, антиаритмическую, миокардиальную антигипоксиче-скую, противоишемическую, местноанестезирующую (поверхностную, инфильтра-ционную и проводниковую), гипотензивную, гипогликемическую, антисекреторную, противоязвенную, антидепрессантную, ноотропную, церебропротекторную, общую антигипоксантную, влияние на общую физическую работоспособность, острую токсичность (при двух способах введения), мутагенную. Эксперименты выполнены научными коллективами кафедры фармакологии ВолГМУ, НИИ фармакологии ВолГМУ, ВНЦ РАМН и ABO, кафедры фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, НИИ по биологическим испытаниям химических соединений (Купавна, Московской обл.), НИИ кардиологии Томского НЦ СО РАМН, кафедры фармакологии Кубанского государственного медицинского университета (Краснодар).

На основе этого массива информации сформированы 4 банка данных, со-

держащие структурные формулы новых соединений и экспериментальные данные по их фармакологической активности: 1) 1312 производных 17-ти типов конденсированных азотсодержащих гетероциклов, 32 вида активности; 2) 112 адамантил-производных имидовых кислот; 3) 11 адамантил-производных биологически активных веществ; 4) 52 производных ГАМК и пирролидона, 1 вид активности. Дополнительно в банки были включены полуколичественные оценки экспериментальных показателей активности веществ. Границы классов активности определялись: 1) в результате кластерного анализа непрерывных показателей двумя методами - гистограмм и расстояний [Мандель И. Д., 1988]; 2) на основе активности препаратов сравнения; 3) формальным способом. Всего в созданных банках данных содержатся сведения о 1487 соединениях по 33 видам активности.

На основе этих банков данных по каждому виду активности и каждому градированному ее показателю для испытанных соединений сформированы 43 рабочие базы данных (обучающие выборки) общим объемом 5881 структура.

По всем 77 базам данных созданы рабочие наборы файлов для последующей обработки в ИТ «Микрокосм». Структурные формулы всех соединений и оценки их активности приведены в СБ-приложении к диссертации.

Новые химические соединения

По прогнозу были испытаны следующие существующие и вновь синтезированные вещества: 213 производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов (синтезированы в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета, Ростов-на-Дону) - имидазола (5 веществ), индола (20 веществ), бензимидазола (14 веществ), 1Ч9-имидазо[1,2-а]бензимидазола (130 веществ), Ы1-имидазо-[1,2-а]бензимидазола (27 веществ), 1Я9-2,3-дигидро-имидазо[1,2-а]бензимидазола (5 веществ), 2,3,4,10-тетрагидро-пиримидо-[1,2-а]бензимидазола (3 вещества), пиразоло[1,5-а]бензимидазола (2 вещества), пирроло[1,2-а]бензимидазола (3 вещества), 1,2,4-триазоло[1,5-а]бензимидазола (1 вещество), перимидина (1 вещество), имидазо[2,1-а]изохинолина (1 вещество), 1,2,4-триазино[3,2-а]бензимидазола (1 вещество); четыре 1-адамантил-производных имидовых кислот (синтезированы в Волгоградском государственном техническом университете); одно 1-адамантил-производное биологически актив-

ных соединений (синтезировано в Волжском политехническом институте ВолгГ-ТУ); три производных 4-фенил-пирролидона-2 (синтезированы в Российском государственном педагогическом университете им. А. И. Герцена, Санкт-Петербург)*. Изучаемые вещества представляют собой соли с неорганическими и органическими кислотами и основаниями, либо соединения без солеобразующих компонентов. Они являются порошками белого или желтого цвета, большинство растворимы в воде, на воздухе в твердом виде и в растворе устойчивы. Подтвержденная чистота образцов составляла не менее 98 %. Строение установлено современными методами хромато-масс-, ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Методы экспериментального изучения фармакологической активности

Эксперименты выполнены на 750 половозрелых неинбредных белых мышах обоего пола массой 18 - 22 г, 482 половозрелых неинбредных белых крысах обоего пола массой 180 - 300 г, 21 половозрелой неинбредной морской свинке обоего пола массой 350 - 550 г, образцах крови 45 кроликов породы «Шиншилла» массой 4,0 - 4,5 кг, 15 беспородных кошках обоего пола массой 4,0 - 4,5 кг, 516 высевах индикаторных штаммов ТА 100, ТА98 и ТА97 Salmonella typhimurium. Животные содержались в условиях вивария ВолГМУ с естественным световым режимом на стандартной диете [ГОСТ Р 50258-92], с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» [2007] и правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ [ГОСТ Р 51000.3-96, ГОСТ Р 51000.4-96]. Забой животных проводился согласно требований «Международных рекомендаций по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» [2007].

Следующие эксперименты были проведены in vitro. Антиоксидантные свойства веществ исследовали на модели аскорбат-индуцируемого ПОЛ гомогенатов печени крыс [Панкин В. 3. и др., 1975]. Исследование 5-НТз-антисеротониновой активности проводили на изолированных предсердиях морских свинок [Nishio Н. et al., 1996]. Действие на P2Y] -рецепторы оценивали на модели АДФ-

Выраясаю искреннюю благодарность к. х. н., в. н. с. В. А. Анисимовой, к. х. н. Т. А. Кузьменко, к. х. н. М. Н. Бабаковой, д. х. н, К. Ф. Суздалеву, д. х. н., проф. н., проф. Ю.Л.Зотову, к. х. н., доц. Е. В. Шиш-

кину, к. х. н. Д. С. Климову, к. х. н. С. А. Сафонову, д. х. н., проф. Г. М. Бутову, к. х. н., доц. Г. Ю. Паршину, к. х. и. В. М. Мохову, д. х. н., проф. В. М. Берестовицкой, к. х. н. О. С. Васильевой за предоставленные субстан-пдк веществ.

индуцированной активации тромбоцитов кролика методом малоуглового светорассеяния [Деркачев Э. Ф. и др., 1998]. Влияние на к-опиоидные рецепторы определяли на модели активации тромбоцитов кролика методом малоуглового светорассеяния [Деркачев Э. Ф. и др., 1998]. Антиагрегантную активность определяли на тромбоцитах кролика методом [Born G., 1962] в модификации [Габбасов 3. А. и др., 1989]. Гемореологическую активность изучали на модели гипертермического воспроизведения нарушений реологических свойств крови [Плотников М. Б. и др., 1996]. Спазмолитическую активность определяли по методу [Хаджай Я. И. и др., 1966] в модификации [Бобков Ю. Г. и др., 1967] на изолированной тонкой кишке крыс. Антиаритмическую активность оценивали на изолированном предсердии крыс по методу [Зайдлер Я. И., 1967]. Мутагенную активность проверяли в тесте Эймса [Marón D. М. et al., 1983; Оценка мутагенности ..., 1994] на индикаторных штаммах Salmonella typhimurium.

Следующие исследования были проведены in vivo. Противоишемическую активность веществ изучали на кошках по методу [Голдштейне Г. X. и др., 1984] в модели ишемии миокарда. Антидепрессантную активность исследовали на крысах-самках с использованием комплекса поведенческих тестов [Ковалев Г. В., 1990; Буреш Я. и др., 1991]. Ноотропную активность оценивали на крысах-самках в модели обучения животных по методу выработки условной реакции пассивного избегания [Ковалев Г. В., 1990]. Острую токсичность определяли на мышах по общепринятой методике [Беленький М. Л., 1963]*.

Статистическую обработку результатов экспериментов проводили в пакете прикладных программ «Statistica 6.0» (StatSoft, США) с использованием стандартных параметрических и непараметрических методов.

Компьютерные программы прогноза фармакологической активности химических соединений

Использовались следующие оригинальные программы ИТ «Микрокосм». ActUtil - присваивает метки уровня активности соединениям обучающей или тес-

* Выражаю искреннюю благодарность д. и. н., проф. И. Н. Тюренкову, д. м. н., проф. В. А. Косолапову, д. м. н., проф. О. В. Островскому, д. м. н., доц. М. В. Черникову, к. фарм. н. А. А. Алексеевой, к. фарм. н. А. Ю. Стуко-виной, к. м. н. О, Ю. Гречко, к. м. н. Д. С. Яковлеву, к. м. н. А. Ф. Кучерявенко, к. м. н. О. А. Салазниковой, к. м. н. Л. В. Науменко, к. м. н. Н. А. Гуровой, к. м. н. Д. Г. Ковалеву, к. б. н. В. Н. Перфиловой, к. б. н. В. Н. Зиновьевой, Л. В. Ельцовой, Е. В. Тибирьковой за помощь в проведении исследований.

товой выборки и формирует рабочие файлы для прогноза заданного вида активности. MixUtil - формирует смеси разного качественного и количественного состава по структурам индивидуальных химических соединений. TranQL2 - транслирует структуры соединений обучающей или тестовой выборки в базовые дескрипторы языка QL. MakeData - разворачивает базовое QL-описание структуры соединений в полную матрицу данных, содержащую упакованное описание структуры всех соединений по всем 11 типам QL-дескрипторов. Testing - рассчитывает по обучающей выборке параметры решающих правил для различных стратегий прогноза; производит четырьмя способами автотестирования оценку распознающей и прогностической способностей трех стратегий и четырех методов прогноза; выполняет прогноз активности неиспытанных соединений с использованием любой стратегии или метода. TestPrognResult - проверяет спектр прогнозных оценок активности на непротиворечивость. FarmFor - проводит оценку по гипергеометрическому критерию статистической достоверности QL-признаков наличия/отсутствия заданного уровня активности (рассчитывает фармакофоры).

Всего программный комплекс ИТ «Микрокосм» (версия 4.3, сентябрь 2007 г.) состоит из 16 программ общим объемом более 43 тыс. строк.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Новая информационная технология была всесторонне апробирована на различных молекулярных системах. Это структурно-разнородные синтетические и природные соединения самых разнообразных химических классов; структурно-сходные синтетические производные 22 химических рядов; соли органических соединений с неорганическими и органическими кислотами и основаниями; смеси соединений; молекулярные комплексы; сайты связывания биомишеней. Впервые был выполнен прогноз активности солей с учетом влияния солеобразующего остатка и активности смесей с учетом синергизма компонентов.

Теоретические основы и методы компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений

Информационная технология прогноза свойств органических соединений «Микрокосм» есть совокупность теоретических концепций, математических методов и правил и основанных на них компьютерных алгоритмов и программ, позво-16

ляющих расчетным способом оценивать свойство химического соединения по его структурной формуле. Основой методики прогноза являются полученные методами ТРО закономерности, связывающие между собой факт наличия/отсутствия активности (в том числе, для полуколичественных градаций) и структуру соединений, представленную в виде матрицы структурных дескрипторов [Васильев П. М., Спасов А. А. и др., 2004, 2005]. При прогнозе модель образа соединения сравнивается с моделями обобщенных образов классов активных/неактивных соединений и по результатам такого сравнения рассчитывается спектр прогнозных оценок активности.

Парадигма ИТ «Микрокосм». Биологическая активность химического соединения обусловлена комплексным воздействием этого соединения, как единого целого, на все компоненты биологической системы через множество характеристик его структуры. В парадигму входят восемь теоретических концепций.

1. Химическая динамическая система высокой сложности - совокупность очень большого числа химических соединений, находящихся в пространстве ограниченного объема, которые взаимодействуют между собой и внешней средой и отделены от нее и друг от друга полупроницаемыми поверхностями. Активность (свойство) химического соединения - способность вызывать изменение внешних параметров сложной химической системы при взаимодействии с ней соединения.

2. Обобщенный образ класса соединений с заданным свойством - совокупность всех соединений, проявляющих данное свойство, описанных совокупностью всех параметров, характеризующих эти соединения. Обобщенный образ является абстрактным объектом, число соединений и параметров в нем стремится к бесконечности. Можно построить модель этого образа, рассматривая как можно большее число активных соединений и их параметров. Для этого в ИТ «Микрокосм» используется специальный язык описания структуры химических соединений (^Ь.

3. Мулътидескрипторное иерархическое многоуровневое описание заключается в использовании для представления структуры соединений разных по физико-химическому смыслу способов описания - групп параметров, с одновременным разделением этих групп на несколько возрастающих по сложности уровней описания; каждый последующий уровень описания порождается из предыдущего. Расширяющаяся по параметрам избыточность описания (добавление новых групп па-

раметров) обеспечивает увеличение мощности формируемой модели обобщенного образа. В ИТ «Микрокосм» язык (}Ь обеспечивает 11 уровней описания химической структуры дескрипторами разной сложности и физико-химического смысла.

4. Концепция контекстно-зависимых локальных метрик предполагает, что каждый объект существует в собственном пространстве признаков, свойства которого определяются самим этим объектом [Дюк В., 1997]. Индивидуально сконструированные локальные метрики обеспечивают каждому объекту максимально возможную «область применимости», чего нельзя достигнуть при использовании общего пространства признаков и одинаковой метрики для всех объектов.

5. Мегамерное пространство - нелинейное пространство с переменной кривизной сверхбольшой размерности. Такое пространство является дискретно-непрерывным, сильно коррелированным, не ортогональным и не нормируемым.

6. Взаимодополнение решающих правил предполагает совместное использование для прогноза нескольких существенно различных математических методов, в результате чего происходит взаимная компенсация ошибок. В ИТ «Микрокосм» применяются четыре метода классификации: Байеса, расстояния, ближайшего соседа и локального распределения. Для каждого соединения каждый из методов дает 11 прогнозных оценок активности (по числу уровней С>Ь-описания).

7. Стратегия прогноза - интегральное правило принятия решения об итоговой активности соединения по совокупности промежуточных прогнозных оценок его активности. В ИТ «Микрокосм» определены три стратегии: а) консервативная -учитывает наиболее устойчивые, характерные именно для данного вида свойств, закономерности и применяется для поиска новых высокоактивных, но типичных соединений; б) нормальная - учитывает как стандартные, так и специфические зависимости и используется для прогноза активности нетипичных структур; в) рисковая - учитывает наиболее тонкие, нестандартные закономерности, в частности, связанные с механизмом действия, максимально отражает особенности строения и степень новизны прогнозируемых соединений.

8. Комплексная методология прогноза свойств химических соединений. Адекватный прогноз активности химических соединений возможен только путем обобщения спектра прогнозных оценок, полученных несколькими существенно

различающимися по математическому формализму методами для различных по сложности уровней и различных по физико-химическому смыслу способов описания структуры, с использованием всех доступных переменных описания и расширяющейся по параметрам избыточности такого описания, на основе нескольких концептуальных по результату схем принятия решений [Васильев П. М., Спасов А. А. и др., 2004]. Это центральная концепция ИТ «Микрокосм», которая представляет собой синтез всех предыдущих теоретических концепций и служит основой для построения прикладных составляющих технологии.

Данной концепции соответствует следующая схема построения прогнозных зависимостей: 1) формирование обучающей выборки из достоверно активных и неактивных соединений; 2) создание моделей обобщенных образов классов этих соединений на основе мегамерного многоуровневого описания их структуры группами параметров разного физико-химического смысла; 3) расчет ансамбля решающих правил с использованием нескольких существенно различающихся методов распознавания, отдельно для каждого уровня описания каждой группы параметров, по всем параметрам описания, без выявления «значимых» переменных; 4) вычисление спектра прогнозных оценок активности соединений обучающей выборки с применением всех полученных правил классификации; 5) построение с помощью различных стратегий по спектру прогнозных оценок интегральных многомодельных решающих правил и оценка их прогностической способности.

Использование комплексной методологии позволяет получать решающие правила, контекстно-независимые от состава обучающей выборки, способов описания структуры соединений и методов выявления зависимостей. В ИТ «Микрокосм» это реализовано посредством обобщения для каждого соединения с помощью трех стратегий прогноза спектра из 44 промежуточных прогнозных оценок активности, полученных четырьмя методами для 11 типов дескрипторов.

Язык ()Ь. Представляет собой специализированный мультидескрипторный иерархический многоуровневый язык описания структуры химических соединений с подструхтурной нотацией [Васильев П. М., Спасов А. А., 2006].

Алфавит постулирован и задается тремя типами элементарных дескрипторов. 1. Структурный дескриптор (СД) - фрагмент структуры соединения с ла-

бильной электронной системой. Определено 4352 вида СД: 378 гетероатомных (напр., -ЫН2), 11 углеродных (напр., -СН3) и 3963 циклических (напр., СусАгОб). 2. Дескриптор длины (ДД) - число связей между двумя СД или число общих атомов у циклического дескриптора и другого С Д. Определено 197 значений ДД: от 1 до 99 и от -1 до -98. 3. Дескриптор связи (ДС) - тип электронной системы на ДД. Включает 4 индекса наличия кратных (р, Р), ароматических (а, А), нековалентных (п, И) связей и индекс сопряжения (0,1). Определено 54 вида ДС (напр., рАпО).

Всего в С?Ь определены 11 типов дескрипторов: 3 типа 1-го ранга (СД, ДД, ДС), 4 типа 2-го ранга (СД-ДЦ, СД,-СД2, СД-ДС и ДД-ДС), 3 типа 3-го ранга (СД,-ДД-СД2, СД,-ДД-ДС и СД,-СД2-ДС), 1 тип 4-го ранга (СД,-ДД-СД2-ДС). Структура соединения описывается совокупностью входящих в нее (ЗЬ-дескрипто-ров. Модели обобщенных образов классов активных/неактивных соединений формируются по обучающей выборке в виде матрицы, каждым элементом которой является число <ЗЬ-дескрипторов данного вида в структуре конкретного соединения.

Методы прогноза. Разработаны четыре высокоточных метода распознавания, устойчиво работающие в мегамерных пространствах.

Метод Байеса. Логарифм вероятности принадлежности соединения С к классу к = {а, п} при наличии в нем 4- дескрипторов /-го типау'-го вида Ду

1оё[Р.(Се*)]= ± \о£[Р(В..\Сек)} + сот( , ' 7=1 7

где Р(В„ | С □ к) - априорная вероятность дескриптора Ву в классе к. Соединение С

по дескрипторам г-го типа принадлежит к тому классу, вероятность которого больше.

Метод расстоянш. Взвешенное ¿/-расстояние Пирсона в пространстве дескрипторов г-го типа от соединения С до центра класса к

п % ;

где Су - координаты соединения С по дескриптору у; - координаты центра класса к по дескриптору у\ - (гуа + г^'1 - весовой коэффициент для дескриптора у. Соединение С по дескрипторам ¿-го типа принадлежит к тому классу, расстояние до центра которого меньше.

Метод ближайшего соседа. Расстояние Евклида в пространстве дескрипто-

ров i-го типа от соединения С до каждого соединения Я; обучающей выборки ;еСиЯ/

где hfl - координаты соединения Hi по дескриптору ij; N - число соединений в обучающей выборке. По дескрипторам г'-го типа соединение С принадлежит к тому классу, активность которого имеет ближайшее к нему соединение обучающей выборки.

Метод локального распределения. Коэффициент сходства соединения С и каждого соединения Я; обучающей выборки в пространстве дескрипторов г-го типа 1 di min{5 В)

Q.(H,) = ±- i -'J—-У-, 1 = 1,...,N,

' 1 di Л1 max{5yC' Bijl} jeCuff,

где Bye - число дескрипторов ij в соединении С; J3,y; - число дескрипторов ij в соединении Я/. Для каждого класса ¿формируется подмножество соединений, имеющих по дескрипторам г'-го типа коэффициент сходства Qi(H/) > 0.8. На полученной локальной обучающей выборке производится классификация методом Байеса. Соединение С относят к тому классу, для которого больше локальная вероятность принадлежности соединения С к структурно сходному с ним подклассу.

Стратегии прогноза. Разработаны три концептуально разных стратегии для принятия решения об итоговой активности соединения.

Консервативная стратегия. Использует процедуру простого голосования, в которой все 44 прогнозных оценки считаются равнозначными, а решение принимается по большинству в 27 и более совпадающих оценок.

Нормальная стратегия. Основана на выборе по результатам автотестирования лучшего по точности метода прогноза, с обобщением 11 вычисленных каждым методом оценок с помощью взвешенного голосования с использованием Байесовского бинарного классификатора [Голендер В. Е. и др., 1978]

I(^) = vv/0 + JiW/.-^., / = 1,...,4 .

11 1 -р р ,.-(}~р ,.) Весовые коэффициенты wm = £ log-—- и w,. = log—------- ,

10 <"=1 l~Pnli b Pnli-V-Pa^

где рш = (пщ + 1У(паа + пм + 2)- априорная вероятность классификации соединения С по дескриптору /-го типа методом / в класс к\ пш - число соединений в классе к обучающей выборки, классифицированных методом I по дескриптору /-го типа как активные. В рамках метода / соединение С считается активным по всему С)Ь-описанию, если Цд¡) > 0, и неактивным, если Цд^ < 0.

Рисковая стратегия. Основана на выборе по результатам автотестирования, отдельно по каждому из 11 уровней (}Ь-описания, лучшего по точности метода прогноза с учетом типа дескрипторов. Процедуры итогового голосования нет, каждое из 44 прогнозных множеств рассматривается как самостоятельное информационное пространство. Классификационная метрика для соединения С рассчитывается по той формуле, которая соответствует выбранному методу.

Точность решающих правил оценивалась способами автопрогноза, скользящего, перекрестного и двойного скользящего контролей. Для повышения надежности прогноза итоговые оценки по всем трем стратегиям обобщались; для полуколичественных градаций активности результаты проверялись на непротиворечивость.

Фармакофоры-образы. Являются новым классом (^БАК-объектов, каждый из которых включает в себя множество традиционных фармакофоров. Построение фармакофоров-образов происходит в два этапа [Спасов А. А. и др., 2007]: 1) рассчитываются списки статистически значимых по гипергеометрическому критерию С>Ь-признаков активности; 2) формируются фармакофоры-образы путем пошагового объединения значимых С>Ь-признаков, имеющих структурно близкие особенности.

Прогноз и экспериментальная проверка вида и уровня фармакологической активности структурно-разнородных соединений

Разработанная технология была проверена в прогнозе наличия/отсутствия 34 видов активности на базе данных из структурно-разнородных известных лекарственных и биологически активных веществ. В скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии изменяется от 65 до 100 %; по нормальной стратегии - от 69 до 100 %; по рисковой стратегии - от 67 до 100 %. При использовании консервативной стратегии найдена 31 адекватная прогнозная зависимость (точность прогноза не менее 60%). В случае нормальной стратегии все 34 зависимости достоверны. Для рисковой стратегии получены 33 адекватных прогнозных

зависимости. При использовании лучшей из трех стратегий адекватный прогноз возможен для всех 34 видов активности.

Полученные решающие правила были проверены на 815 испытанных производных бензимидазола, ГАМК и пирролидона при прогнозе наличия/отсутствия 10 видов фармакологической активности - адекватно прогнозируются 8 видов. В частности, для Нрантигистаминной активности точность прогноза составила 73,7 %, а для 5-Шгантисеротониновой активности - 71,0 %.

Указанные решающие правила использованы для направленного поиска в раду 112 адамантил-производных имидовых кислот соединений с психотропной активностью. При прогнозе совместно по трем стратегиям 76 % этих веществ с высокой достоверностью должны проявлять ноотропную активность. В результате последовательного применения рисковой стратегии и метода ближайшего соседа, совместно с правилом Липински [ЫрцвИ С. А. й а1., 1997], по прогнозу для испытаний было отобрано 4 соединения. После их экспериментального изучения оказалось, что три из них проявляют ноотропную активность, причем одно превосходит по активности препарат сравнения пирацетам. Следовательно, точность поиска производных адамантана с ноотропной активностью составила 75 %.

С помощью этих же решающих правил выполнен направленный поиск соединений с антивирусной активностью среди десяти адамантил-производных биологически активных веществ. При прогнозе 19 видов активности по трем стратегиям оказалось, что наиболее перспективной для изучения в данном ряду является антиортовирусная активность (83,3 % положительных оценок). По результатам прогноза совместно по трем стратегиям, с последующей оценкой 20- и ЗБ-структурного сходства к реперному препарату тромантадину, к испытанию на ан-тиортовирусную активность рекомендованы три вещества.

По этой же базе данных структурно-разнородных соединений для 19 видов активности была также проведена проверка точности прогноза высокого уровня активности, как наиболее интересного в практическом отношении. В скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии изменяется от 83 до 99 %; по нормальной стратегии - от 72 до 97 %; по рисковой стратегии - от 73 до 99 %. При использовании консервативной стратегии получено 9 адекватных прогноз-

ных зависимостей. Для нормальной и рисковой стратегий выявлено по 14 адекватных прогнозных зависимостей. При использовании лучшей из трех стратегий адекватный прогноз высокого уровня возможен для 16 из 19 видов активности.

С помощью найденных решающих правил выполнен направленный поиск производных адамантана с высокой антиоксидантной активностью. Среди десяти адамантановых аналогов биологически активных веществ только в структуре 3-(1-адамантиламино)-1#-пиразол-5-ола присутствует оксиароматическая группа, которая часто встречается в веществах-антиоксидантах. В связи с этим был выполнен прогноз уровня антиоксидантной активности этого соединения совместно по рисковой стратегии, методом ближайшего соседа и методом 2Б-сходства к структурам трех известных антиоксидантных веществ. Оказалось, что данное производное адамантана должно проявлять выраженную антиоксидантную активность. В последующих экспериментах установлено, что это вещество превосходит по активности препараты сравнения: в 1,12 раза ионол ив 1,28 раза тролокс С.

Такая характеристика моделей обобщенных образов, как число видов дескрипторов на одно соединение, является показателем химического разнообразия веществ различных фармакологических групп. Например, рассчитанное по обучающей выборке известных 5-НТ2-антагонистов значение этого параметра равно 141,8. Данные соединения являются весьма структурно-разнородными, поэтому при поиске новых веществ с указанным видом активности лучше использовать рисковую стратегию прогноза, максимально учитывающую новизну химической структуры. Намного менее структурно-разнородными являются соединения-нейролептики, для которых найденный по обучающей выборке показатель разнообразия равен 14,1. При поиске новых веществ с этим видом активности рациональнее применять консервативную стратегию. Таким образом, уже на стадии предварительного анализа обучающих выборок можно определить принципиальные особенности поиска новых соединений с различными видами активности.

Прогноз и экспериментальная проверка вида фармакологической активности структурно-сходных соединений

Поскольку скрининг всегда планируется, большинство производных одного химического ряда в первичных испытаниях показывают наличие активности. В

этом случае класс «активные» составляют соединения с выраженной активностью, т. е. очень высокоактивные, высокоактивные и умеренноактивные, а класс «неактивные» - вещества низкоактивные, неактивные и с инверсным эффектом. Процент найденных в первичном скрининге активных (высокоактивных) соединений является оценкой точности некомпьютерного, интуитивного поиска.

Проверка прогноза выраженной активности среди структурно-сходных производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов была проведена для 29 видов фармакологической активности. В скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии колеблется от 47 до 95 %; по нормальной стратегии -от 61 до 90 %; по рисковой стратегии - от 61 до 93 %. При использовании разных стратегий найдено адекватных прогнозных зависимостей: для консервативной - 14, для нормальной - 15, для рисковой - 18. В случае применения лучшей из трех стратегий адекватный прогноз возможен для 22 из 29 видов активности.

Совпадение результатов прогноза по всем трем стратегиям существенно повышает надежность прогноза. В этом случае даже не очень достоверные решающие правила могут давать хорошие результаты. Указанный подход был проверен в скользящем контроле на 7 видах активности производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, для которых не было получено адекватных прогнозных зависимостей. Прирост точности прогноза, в сравнении с консервативной стратегией, достиг 31,5 %, что свидетельствует об эффективности такой методики.

Дополнительно к основному методу совместного применения трех стратегий для прогноза в ИТ «Микрокосм» используются два вспомогательных подхода.

Метод сходства к эталонным структурам основан на сравнении структур новых соединений со структурами-стандартами. В качестве эталонов используются три наиболее хорошо прогнозируемых соединения, из класса активных, и три самых активных соединения. Например, для противоязвенной активности конденсированных азотсодержащих гетероциклов не получено адекватных решающих правил, а совместное применение трех стратегий не привело к увеличению точности прогноза. Однако методом сходства к эталонным структурам найдены три соединения с высокой противоязвенной активностью. Эталонные структуры могут выступать как основа для направленного конструирования новых высокоактивных

соединений, типичных по строению для данного химического класса.

Прогноз по наличию фармакофоров - вероятность проявления активности увеличивается, если в структуре соединения присутствует один или несколько фармакофоров. ИТ «Микрокосм» позволяет выявлять потенциальные фармакофо-ры в виде статистически значимых (ЗЬ-признаков активности. Например, для класса конденсированных азотсодержащих гетероциклов получено 195 значимых С>Ь-признаков противоязвенной активности (р<0,05). Найдены три соединения, структуры которых включают потенциальные фармакофоры - все они оказались высокоактивными. Наряду с эталонными структурами, потенциальные фармакофоры также можно использовать для направленного конструирования новых высокоактивных соединений. Альбом фармакофоров по градациям «активно» и «высокоактивно» для разных показателей 29 видов фармакологической активности производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов приведен в СБ-приложении к диссертации.

Среди неиспытанных соединений наиболее интересны те, для которых в прогнозе получена оценка «высокоактивно» по всем трем стратегиям. Отношение общего числа неиспытанных соединений к числу таких перспективных веществ отражает сокращение объема экспериментальных работ при использовании виртуального скрининга, в сравнении с полным испытанием всех соединений. Для 29 видов активности в классе конденсированных азотсодержащих гетероциклов этот показатель в среднем равен 39,0 раза, что свидетельствует о высокой эффективности использования ИТ «Микрокосм» для оптимизации экспериментальных исследований.

Направленный поиск активных производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов. Для семи актуальных в научном отношении и социально востребованных видов активности был проведен направленный поиск производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов с уровнем активности «высокая» (см. ниже). В этом случае процент найденных соединений с выраженной активностью характеризует экстраполяционную способность прогнозных зависимостей, а отношение экстраполяционной способности к точности интуитивного прогноза - эффективность компьютерного поиска.

Антиоксидантная активность. Из 831 нового соединения испытано по про-

гнозу в пяти сериях исследований 55 веществ. Точность прогноза выраженной активности (экстраполяционная способность) достигала 91,7 %, что в 2,03 раза превысило точность первичного некомпьютерного поиска.

К-опиоидная агонистическая активность. Из 1219 новых соединений испытано по прогнозу в трех сериях исследований 43 вещества. Экстраполяционная способность достигала 72,2 %, что в 3,28 раза выше точности интуитивного прогноза.

Антиагрегантная активность. Из 842 новых соединений испытано по прогнозу в трех сериях исследований 65 веществ. В двух сериях экстраполяционная способность достигала 100 %, при эффективности прогноза 2,04 раза.

Гемореологическая активность. Из 1007 новых соединений испытано по прогнозу в трех сериях исследований 36 веществ. В этом случае экстраполяционная способность также достигала 100 %, а эффективность составила 1,63 раза.

Антиаритмическая активность. Из 862 новых соединений испытано по прогнозу в трех сериях исследований 44 вещества. Во всех сериях была достигнута экстраполяционная способность 100 %, при эффективности 2,07 раза.

Р2У 1-антипуринергическая активность. Из 1174 новых соединений испытано по прогнозу в двух сериях исследований 36 веществ. Достигнута экстраполяционная способность 60 %, а эффективность - 1,16 раза.

5-НТз-антисеротониновая активность. Из 168 новых соединений испытано по прогнозу два вещества. Экстраполяционная способность составила 100%, эффективность 1,56 раза.

Итоги независимой экспериментальной проверки результатов компьютерного прогноза. Всего по прогнозу на 7 видов активности в 20 сериях исследований испытано 281 новое производное азотсодержащих гетероциклов (табл. 1). Максимальная средняя по сериям исследований экстраполяционная способность (точность прогноза выраженной активности) была получена для антиаритмической и 5-НТ3-антисеротониновой активностей - 100 %; эффективность поиска составила 2,07 и 1,56 раза, соответственно. Однако наибольшая средняя эффективность поиска получена в случае к-опиоидной агонистической активности - 2,96 раза. Средняя по всем видам активностей экстраполяционная способность составила 81,3 %, а эффективность поиска 1,79 раза.

Таблица 1

Итоговые результаты независимой экспериментальной проверки наличия различных видов фармакологической активности у высокоактивных по прогнозу производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов

Вид активности Число соединений Экстраполяционная Эффективность '

Испытанные1> Активные 1) способность, %3)

Антиоксидантная 55 35 63,6 1,41

К-опиоидная агонистическая 43 28 65,1 2,96

Антиагрегангная 65 64 98,5 2,01

Гемореологическая 36 30 83,3 1,36

Антиаритмическая 44 44 100,0 2,07

Р2У]-антипуринергическая 36 21 58,3 1,13

5-НТз-антисеротониновая 2 2 100,0 1,56

Всего по семи активностям 281 224 81,3 1,79

Примечание. 1. Соединения с достоверной прогнозной оценкой «высокоактивно».

2. Соединения с высокой или умеренной экспериментальной активностью.

3. Отношение числа активных соединений к числу испытанных соединений.

4. Отношение экстраполяционной способности к точности интуитивного прогноза.

Прогноз и экспериментальная проверка уровня фармакологической активности структурно-сходных соединений

Наиболее интересным при направленном поиске в узких рядах является высокий уровень активности. В классе конденсированных азотсодержащих гетероциклов была выполнена проверка прогноза высокой фармакологической активности для 29 ее видов. В скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии колеблется от 54 до 99 %; по нормальной стратегии - от 63 до 90 %; по рисковой стратегии - от 58 до 90 %. При использовании консервативной стратегии получено только 7 адекватных прогнозных зависимостей; при использовании нормальной стратегии - 18 адекватных прогнозных зависимостей; рисковой стратегии - 20 адекватных прогнозных зависимостей. При использовании лучшей из трех стратегий адекватный прогноз высокого уровня возможен для 24 из 29 видов активности.

Совместное применение трех стратегий с проверкой спектра прогнозных оценок на непротиворечивость. Основано на сопоставлении для прогнозируемых соединений расчетных спектров их активности, полученных для всех ее градаций по трем стратегиям прогноза, с экспериментально детерминированными шаблонами уровней активности. Чем выше соответствие спектра прогнозных оценок экспериментальному шаблону, тем более достоверен прогноз. При полном соответствии все прогнозные оценки градации «высокая» по трем стратегиям положительны, осталь-

ные значения в трех наборах оценок должны соответствовать шаблону. Структура с такими прогнозными характеристиками с очень высокой достоверностью должна обладать высокой активностью. Применение данного способа прогноза позволяет в значительной мере компенсировать ошибки классификации, которые возникают при использовании для прогноза недостаточно адекватных решающих правил.

Например, для высокого уровня антиагрегантной активности в ряду конденсированных азотсодержащих гетероциклов не получено ни одной адекватной прогнозной зависимости. С использованием указанного совместного подхода среди этих соединений был проведен эффективный направленный поиск веществ с высоким анти-агрегантным действием (см. ниже). Для соединения ЕШ-0101 расчетные оценки высокой активности положительны по всем трем стратегиям, а спектр прогнозных оценок полностью соответствует экспериментальному шаблону. При испытании это вещество оказалось в 1,86 раза более активным, чем препарат сравнения дипиридамол.

Направленный поиск высокоактивных производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов. Прогноз высокого уровня семи актуальных видов активности выполнялся по различным схемам, совместно по трем стратегиям, с проверкой спектра прогнозных оценок на непротиворечивость. Вещества для испытаний отбирались в порядке уменьшения числа расчетных оценок «высокоактивно» (от трех до одной) и коэффициента соответствия спектра прогнозных оценок (от единицы до нуля).

Антиагрегантная активность. Прогноз с применением совместного подхода высокого уровня этой активности оказался весьма эффективным, хотя адекватных решающих правил отдельно по стратегиям получить не удалось. Из 842 неиспытанных соединений по прогнозу в трех сериях исследований изучено 65 веществ, из которых 48 оказались высокоактивными. Из этих 48 соединений 12 более активны, чем препарат сравнения дипиридамол и ранее найденное вещество-лидер 1Ш-1202, а 28 соединений сопоставимы по активности с дипиридамолом, из них 21 сопоставимо с Ш_Т-1202. Самое активное из найденных веществ 1Ш-0101 (дигидрохлорид 2-фенил-З -гидроксимегил-9-диэтиламиноэтил-имидазо[ 1,2-а]бензимидазола) в 1,86 раза превышает по активности дипиридамол ив 1,84 раза 1Ш-1202. Точность прогноза высокого уровня антиагрегантной активности дости-

гает 82,6 %, что в 3,62 раза превышает точность интуитивного прогноза.

К-опиоидная агонистическая активность. Адекватное решающее правило получено только для нормальной стратегии, но и в этом случае прогноз высокого уровня активности совместным способом оказался очень эффективным. Из 1219 новых соединений испытано по прогнозу в трех сериях исследований 43 вещества, из них 22 оказались высокоактивными. Три соединения более активны, чем препарат сравнения селективный к-опиоидный агонист и-50488 и ранее найденное без применения компьютерного прогноза вещество-лидер 1Ш-0068; одно вещество сопоставимо с ними по активности. Наиболее активное из найденных веществ 1Ш-1203 (дигидрохлорид 2:р-фторфенил-9-пирролидиноноэтил-имидазо[1,2-а]бенз-имидазола) в 3,84 раза более активно, чем и-50488 и в 5,37 раза, чем 1Ш-0068. Максимальная точность прогноза высокого уровня к-опиоидной агонистической активности составляет 55,6 %, что соответствует эффективности поиска 4,21 раза.

Антиоксидантная активность. Высокий уровень этой активности адекватно прогнозируется по всем трем стратегиям. По совместному методу прогноза из 831 нового соединения в пяти сериях экспериментов исследовано 55 веществ, из которых 24 показали высокую активность. Из них восемь более активны, чем препарат сравнения тролокс С, а 16 соединений сопоставимы с ним по активности. Три вещества превышают активность ранее найденного без применения ИТ «Микрокосм» соединения-лидера 1Ш-0185, семь сопоставимы с ним. Самое активное из найденных веществ 1Ш-0642 (сульфат 2-р-метоксифенил-3-фенил-4-морфолиноэтил-пирроло[1,2-а]бензимидазола) превышает активность тролокса С в 2,56 раза и 1Ш-0185 в 1,47 раза. Наибольшая точность прогноза высокой антиок-сидантной активности равна 75,0 %, а эффективность поиска достигает 3,29 раза.

Гемореологическая активность. Адекватное решающее правило удалось получить только по рисковой стратегии, поэтому также использовался совместный прогноз высокого уровня активности. Всего в трех исследованиях из 1007 неиспытанных соединений по прогнозу изучено 36 веществ, из которых 23 показали высокую активность. Среди этих 23 веществ 19 соединений более активны, чем препарат сравнения пентоксифиллин, 6 соединений сопоставимы с ним по активности. Три вещества сопоставимы по активности с ранее найденным соединением-

лидером RU-1199. Самое активное из найденных веществ RU-0659 (гидрохлорид 9-(1-фенилэтанон-2-ил)-2,3-Дигидро-имидазо[1,2-а]бензимидазола) в 2,27 два раза активнее пентоксифиллина. Точность прогноза высокого уровня гемореологиче-ской активности достигает 83,3 %, при эффективности 2,11 раза.

Антиаритмическая активность. По всем трем стратегиям высокий уровень прогнозируется адекватно. Из 862 новых соединений испытано по совместному прогнозу в трех сериях исследований 44 вещества, из которых 35 показали высокую активность. Среди этих 35 соединений 14 веществ более активны, чем препарат сравнения этмозин и 14 сопоставимы с ним по активности. Три вещества сопоставимы по активности с ранее найденным соединением-лидером RU-0703. Наиболее активное из найденных веществ RU-1275 (дигидрохлорид 2-р-фторфенил-1-пирролидинонопропил-имидазо[1,2-а]бензимидазола) в 3,92 раза активнее этмозина. Высокая антиаритмическая активность прогнозировалась с максимальной точностью 82,4 %, которой соответствовала эффективность 3,54 раза.

Р2¥гантипуринергическая активность. Адекватное решающее правило для прогноза высокого уровня активности было получено только для рисковой стратегии. По прогнозу совместным способом из 1174 неиспытанных соединений в двух сериях экспериментов изучено 36 веществ. Среди этих 36 соединений 18 показали высокую активность. 10 веществ более активны, чем препарат сравнения селективный Р2У-антагонист Reactive Blue 2, еще 10 соединений имеют равную с ним активность. Два соединения более активны, чем ранее найденное вещество-лидер RU-0355, 6 соединений сопоставимы с ним по активности. Наиболее активное вещество RU-0125 (динитрат 2-третбутил-9-диэтиламиноэтил-имидазо[1,2-а]бенз-имидазола) в 2,22 раза активнее Reactive Blue 2 и в 1,33 раза активнее RU-0355. Точность прогноза высокого уровня Р2У)-антипуринергической активности в обоих тестах равна 50,0 %, что в 2,16 раза выше точности интуитивного прогноза.

5-НТз-антисеротониновая активность. В рамках комплексной методологии прогноз высокого уровня этой активности был выполнен путем последовательного применения ИТ «Микрокосм» (совместно по трем стратегиям), системы PASS*

* Выражаю искреннюю благодарность д. б. н., к. ф.-м. н., проф. В. В. Поройкову и к. ф.-м. н. Д. А. Филимонову (НИИ биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН, Москва) за предоставленную программу PASS Pro.

[Филимонов Д. А., Поройков В. В., 2006] и метода ЗБ-геометрического сходства к эталонным структурам (четыре наиболее активных производных имидазо[1,2-а]бензимидазола). Из 168 новых соединений отобрано два вещества с минимальным средним по трем подходам прогнозным рангом. В эксперименте оба соединения показали высокую активность, точность прогноза составила 100,0 %, эффективность поиска 3,77 раза, в сравнении с интуитивным прогнозом. Одно из двух веществ равно по активности препарату сравнения трописетрону. Другое вещество 1Ш-0026 (дигидрохлорид 2-метил-9-пирролидиноноэтил-имидазо[1,2-а]бензимид-азола) в 1,86 раза активнее трописетрона и сопоставимо по активности с ранее найденным соединением-лидером 1Ш-0064.

Итоги направленного поиска т ¡Шсо производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов с высокой фармакологической активностью. Точность прогноза с применением ИТ «Микрокосм» высокого уровня семи видов активности значительно превышает точность первичного скрининга (табл. 2).

Таблица 2

Итоговые результаты независимой экспериментальной проверки прогноза высокого уровня различных видов фармакологической активности производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов

Вид активности Число соединений Показатели точности прогноза

A'ftr Д№4)

Антиагрегантная 65 48 73,8 3,24

К-опиоидная агонистическая 43 22 51,2 3,88

Антиоксидантная 55 24 43,6 1,82

Гемореологическая 36 23 63,9 1,62

Антиаритмическая 44 35 79,5 3,41

Р2У]-антшгуринергическая 36 18 50,0 2,16

5-НТз-антисеротонииовая 2 2 100,0 3,77

Всего по семи активностям 281 172 66,0 2,84

Примечание. 1. Число испытанных соединений с достоверной прогнозной оценка «высокоактивно».

2. Число испытанных соединений с высокой экспериментальной активностью.

3. Точность прогноза высокой активности, %.

4. Эффективность прогноза высокой активности - отношение точности компьютерного прогноза к точности интуитивного прогноза.

Показатель Fh изменяется от 43,6 % до 100,0 %, при среднем значении 66,0 %, что соответствует 172 высокоактивным веществам из 281 испытанного; эффективность прогноза Effi, варьируется от 1,62 раза до 3,88 раза, составляя в среднем 2,84 раза. Направленный поиск с применением ИТ «Микрокосм» очень высокоактив-

ных соединений оказался весьма продуктивным (табл. 3).

Таблица 3

Итоговые результаты направленного компьютерного поиска производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов с высоким уровнем различных видов фармакологической активности

Вид активности Число испытанных соединений

Ньр Активнее Сопоставимых Активнее Сопоставимых

препарата с препаратом соединения- с соединением-

сравнения сравнения лидера лидером

Антиагрегантная 65 12 28 12 21

К-опиоидная агонистическая 43 3 1 3 1

Антиоксидантная 55 8 16 3 7

Гемореологическая 36 19 6 — 3

Антиаритмическая 44 14 14 — 3

Р2У1-антипуринергическая 36 10 10 2 6

5-ШУантисеротониновая 2 1 1 — 1

Всего по 7-ми активностям 281 67 76 20 42

Из 281 испытанных по прогнозу веществ 67 (23,8 %) оказались активнее препаратов сравнения, а 76 (27,0 %) сопоставимы с ними по активности - всего найдено 143 соединения (50,9 %) с очень высоким уровнем активности. Среди этих 143 веществ 20 соединений (14,0 %) превышают по активности ранее найденные соединения-лидеры, а 42 соединения (29,4 %) имеют одинаковую с ними активность -всего 62 соединения (43,4 %) являются кандидатами на более подробное изучение. Из них двадцать семь наиболее активных веществ рекомендованы для дальнейших углубленных экспериментальных фармакологических исследований.

Наиболее эффективная схема комплексного прогноза высокого уровня фармакологической активности химических соединений включает в себя следующие этапы: 1) выявление по обучающей выборке с помощью кластерного анализа границ классов основных уровней активности; 2) формирование дополнительных классов активности путем иерархической дизъюнкции основных градаций активности;

. 3) расчет для всех градаций активности по трем стратегиям прогноза решающих правил и их автотестирование; 4) формирование интегральной прогнозной зависимости в виде набора трех (по числу стратегий) решающих правил для высокого уровня активности и всех троек адекватных решающих правил для других градаций активности; 5) расчет для неиспытанных соединений с помощью интегрального решающего правила спектра итоговых прогнозных оценок градаций активности, соответствующих этому правилу; 7) итоговый прогноз для неиспытанных соединений

высокого уровня активности путем обобщения результатов прогноза по трем стратегиям с проверкой спектра прогнозных оценок на непротиворечивость; 8) отбор наиболее перспективных для экспериментального изучения соединений, имеющих по всем трем стратегиям прогнозные оценки «высокоактивно», коэффициенты соответствия спектра прогнозных оценок 1,0 и высокие значения функции принадлежности к классу высокоактивных соединений по консервативной стратегии.

Направленное итеративное конструирование новых активных соединений проводится в несколько стадий: 1) модификация эталонных структур с использованием значимых ОЬ-признаков высокой активности; 2) расчетная оценка активности сконструированных соединений; 3) синтез наиболее активных по прогнозу веществ; 4) их экспериментальное изучение. Указанная процедура повторяется несколько раз. Применение данной схемы позволяет повысить эффективность поиска активных соединений в уже исследованных рядах, а также конструировать новые структуры-основы с более высоким уровнем фармакологического эффекта.

Таким образом, ИТ «Микрокосм» позволяет эффективно решать следующие задачи, связанные с прогнозом фармакологической активности структурно-разнородных и струкгурно-сходных химических соединений: 1) выполнять прогноз вида и уровня (прежде всего, высокого) активности новых соединений; 2) проводить направленный поиск соединений с высокой активностью, в том числе, новых структур-лидеров; 3) рассчитывать эффективность виртуального скрининга; 4) оценивать перспективность разных химических классов как потенциальных источников новых веществ с определенным видом активности; 5) вычислять структурное разнообразие соединений различных фармакологических групп и определять особенности поиска новых веществ с разными видами активности; 6) использовать, для повышения точности и адекватности прогноза, многочисленные возможности комплексного подхода - иерархическое многоуровневое описание структуры соединений, разные методы и стратегии прогноза, совместное применение стратегий, проверку спектра итоговых прогнозных оценок на непротиворечивость, оптимизированную схему прогноза высокого уровня активности; 7) применять для повышения точности прогноза вспомогательные методы - сходства к эталонным структурам и фармакофорный подход; 8) проводить направленное кон-

струирование соединений с высокой активностью путем модификации эталонных структур с помощью фармакофоров; 9) использовать в направленном поиске высокоактивных веществ, совместно с ИТ «Микрокосм», другие компьютерные (25А11-системы, в том числе, на основе ЗБ-молекулярного моделирования.

Прогноз фармакологической активности и исследование свойств сложных молекулярных систем

Перспективным методом создания новых препаратов является получение разных солей активного вещества, его молекулярных комплексов и смесей с другими веществами. Эти системы являются супрамолекулярными соединениями, в их стабильность существенный вклад вносят Ван-дер-Ваальсовские взаимодействия [Стид Дж. В. и др., 2007]. В языке <ЗЬ предусмотрен специальный индекс наличия в структуре соединений нековалентных связей, поэтому ИТ «Микрокосм» позволяет успешно прогнозировать свойства сложных молекулярных систем.

Прогноз и экспериментальная проверка фармакологической активности солей органических соединений. Вышеперечисленные исследования по прогнозу вида и уровня активности структурно-разнородных и структурно-сходных соединений были выполнены для их солей, с использованием в расчетах связанного с основной структурой солеобразующего остатка. Предполагалось, что разная активность различных солей органического соединения объясняется тем, что в воде соль не диссоциирует, а взаимодействует с биосистемой в виде единого комплекса. В скользящем контроле для солей структурно-разнородных соединений точность прогноза вида активности достигала 100 %, а высокого ее уровня - 99 %; для солей структурно-сходных соединений - 99 % в обоих случаях.

Отдельно была выполнена проверка точности прогноза различных уровней трех видов активности для структур 303 производных имидазо[1,2-а]бензимид-азола, с присоединенными к ним кислотными остатками и без них. В скользящем контроле прирост точности прогноза при учете наличия кислотного остатка достиг 12,5 %, а среднее максимальное увеличение составило 6,5 %.

Дополнительно для солей шести неорганических кислот двух производных имидазо[1,2-а]бензимидазола проведена проверка точности прогноза высокого уровня пяти видов активности. В скользящем контроле при учете вида кислотного

остатка средняя точность прогноза по консервативной стратегии составила 70 %, по нормальной стратегии - 81 %, по рисковой стратегии - 87 %.

Прогноз и экспериментальная проверка фармакологической активности молекулярных комплексов. Соли органических соединений с органическими кислотами и основаниями являются молекулярными комплексами, поскольку в них солеобразующие остатки способны образовывать невалентные связи. Созданные базы данных по фармакологически активным соединениям, кроме неорганических солей, включают сложные органические соли и неионные межмолекулярные комплексы. Эти структуры также успешно обрабатываются в ИТ «Микрокосм», о чем свидетельствуют приведенные выше результаты проверки точности прогноза.

Специально была выполнена проверка точности прогноза высокого уровня 10 видов активности солей девяти производных имидазо[ 1,2-а]бензимидазола и 2,3,4,10-тетрагидро-пиримидо[1,2-а]-бензимидазола с пятью органическими кислотами. В скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии составила 84,4 %, по нормальной и рисковой стратегиям - 78,9 %.

Кроме того, для 16 солей карбоксильных производных 1,2,4-триазола и 2,3,6,7-тетрагидро-пурина с четырьмя органическими основаниями проведена проверка точности прогноза высокого уровня двух видов активности. В скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии равна 100 %, по нормальной стратегии — 93,3 %, по рисковой стратегии - 100 %.

Поиск молекулярных комплексов производных ГАМК и пирролидона с высокой противоишемической активностью. По базе данных из 27 молекулярных комплексов производных ГАМК и пирролидона с органическими кислотами была выполнена проверка прогноза высокой противоишемической активности для трех ее показателей. В скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии варьируется от 63 до 79 %; по нормальной стратегии - от 70 до 81 %; по рисковой стратегии - от 67 до 81 %. Полученные решающие правила использованы для прогноза активности 25 новых соединений, совместно по трем показателям и по трем стратегиям, с проверкой спектра прогнозных оценок на непротиворечивость. Испытано по прогнозу три вещества, все оказались сопоставимыми по активности с препаратом сравнения обзиданом, а два - с ранее найденным соедине-

нием-лидером RGPU-147. Точность поиска молекулярных комплексов производных ГАМК и пирролидона с высокой противоишемической активностью составила 100,0 %, что в 2,70 раза выше точности интуитивного прогноза.

Прогноз и экспериментальная проверка фармакологической активности смесей природных соединений. Разработка многокомпонентных лекарственных препаратов растительного происхождения является перспективным направлением современной фармакологии. Предполагалось, что субстанция является смесью, если она состоит из нескольких соединений, о виде молекулярных взаимодействий между которыми нельзя сделать каких-либо обоснованных предположений.

Прогноз и экспериментальная проверка спектра фармакологической активности экстракта грецких орехов. Данный экстракт является ветеринарным лекарственным препаратом тодикамп, в его состав входит 23 основных активных вещества [Горлов И. Ф. и др., 2002]. Для этих соединений по консервативной стратегии тремя методами выполнен прогноз 13 видов активности [Васильев П. М. и др., 2000, 2002]. Активность экстракта оценивали по большинству одинаковых оценок в спектре прогнозных оценок активности 23 соединений. По прогнозу тодикамп должен обладать высокой иммуностимулирующей, анаболической и адаптогенной активностями и способностью ускорять заживление ран. Экспериментальная проверка на 60 новорожденных бычках симментальской породы подтвердила результаты прогноза*.

Прогноз и экспериментальная проверка гипогликемической активности экстракта Gymnema sylvestre. Этот экстракт является сахароснижающей композицией, в его состав входит семь основных веществ [Yoshikawa M. et al., 1997]. С помощью нормальной стратегии по выборке из известных гипогликемических препаратов проведен прогноз активности семи основных соединений экстракта и шести их смесей разного состава. Ожидаемый уровень активности оценивали по значению функции принадлежности. Результаты прогноза показали, что смесь активных и неактивных компонентов экстракта будет обладать более выраженной гипогликемической активностью, чем любой ее чистый компонент. Полученные результаты соответствуют экспериментальным данным других исследователей

" Выражаю искреннюю благодарность академику PACXH, д. в. н., проф. И. Ф. Горлову и к. в. н. О. С. Юриной (НИТИ мясомолочного скотоводства и переработки продукции животноводства РАСХН, Волгоград) за помощь в проведении исследований.

[Б^Шага У. й а1., 2000; Кшига I., 2006]. Таким образом, ИТ «Микрокосм» позволяет прогнозировать синергетические эффекты в смесях лекарственных веществ. В литературе примеры подобных прогнозов найти не удалось.

Построение моделей сайтов связывания рецепторов и исследование механизмов действия. Комплексы «лиганд - белок» являются классическими суп-рамолекулярными соединениями [Стид Дж. В. и др., 2007]. Фармакофоры-образы позволяют анализировать механизмы взаимодействия соединений с биомишенями и создавать физико-химически содержательные модели их сайтов связывания. Например, для Нг, Н2- и Нз-гистаминовых рецепторов было найдено 90 селективных фармакофоров-образов (приведены в приложении к диссертации). Их анализ позволил определить: а) относительные размеры сайтов связывания этих рецепторов; б) характер межмолекулярных взаимодействий с ними различных соединений; в) влияние на селективность лигандов их размера, я-избыточности и параметров заместителей в гетероароматическом ядре - геометрии, распределения зарядов, электроотрицательности, сопряжения. Полученные результаты хорошо согласуются с многочисленными экспериментальными данными других исследователей и подробно изложены в монографии [Спасов А. А. и др., 2007].

Таким образом, ИТ «Микрокосм» позволяет успешно решать следующие задачи, связанные с прогнозом фармакологической активности в сложных молекулярных системах: 1) выполнять прогноз активности солей органических соединений (с учетом влияния солеобразующих остатков), молекулярных комплексов, смесей веществ (с учетом синергизма компонентов); 2) оптимизировать состав многокомпонентных лекарственных препаратов; 3) создавать новые препараты на основе смесей нескольких активных соединений и потенцирующих их действие синергетических добавок; 4) формировать фармакофоры-образы различных видов активности, с их помощью анализировать механизмы взаимодействия лигандов с биомишенями и разрабатывать содержательные модели их сайтов связывания.

Прогноз токсических свойств химических соединений

Проверка прогноза в ИТ «Микрокосм» уровня двух видов острой токсичности 1Л)5о была проведена для 414 производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов.

Для острой токсичности 1Л}5о(в/б) в скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии колеблется от 63 до 94 %; по нормальной стратегии

- от 61 до 84 %; по рисковой стратегии - от 60 до 79 %. При использовании консервативной и нормальной стратегии получено по две адекватных прогнозных зависимости. При использовании рисковой стратегии получено четыре адекватных прогнозных зависимости. Методом дополнения возможен прогноз всех уровней токсичности.

Для острой токсичности 1Л35о(п/к) в скользящем контроле точность прогноза по консервативной стратегии изменяется от 70 до 90 %; по нормальной стратегии

- от 61 до 90 %; по рисковой стратегии - от 57 до 88 %. При использовании консервативной стратегии получена одна адекватная прогнозная зависимость. При использовании нормальной и рисковой стратегий получено по четыре адекватных прогнозных зависимости. Методом дополнения также возможен прогноз всех уровней токсичности.

Новая технология была успешно использована для прогноза канцерогенной опасности сульфенамидных ускорителей вулканизации резин [Старовойтов М. К. и др., 2002; УаввШеу Р. М. й а1., 2004]. По консервативной стратегии четырьмя методами, с учетом внутренних нековалентных взаимодействий, был выполнен прогноз канцерогенной опасности для человека четырех сульфенамидов и четырех продуктов их термоокислительной деструкции, нитрозоаминов. Дополнительно была экспериментально изучена мутагенная активность чистых сульфенамидов. Совокупные результаты прогноза и экспериментальных исследований позволили с высокой степенью достоверности сделать следующее заключение: 1) сульфенамид М (2-морфолинтио-бензо[с1]тиазол) при производстве резинотехнических изделий канцерогенен для человека; 2) сульфенамид ДЦ (2-дициклогексил-аминтио-бензо[с!]тиазол) не является в этих условиях канцерогенным фактором.

Таким образом, ИТ «Микрокосм» позволяет успешно решать следующие задачи, связанные с прогнозом токсических свойств веществ: 1) прогнозировать уровень острой токсичности (при различных способах введения) в рядах структурно-сходных химических соединений; 2) выполнять прогноз канцерогенной опасности для человека химических соединений.

выводы

1. Комплексный подход к прогнозу фармакологической активности химических соединений является новым научным направлением в решении фундаментальной проблемы соотношения химической структуры и биологической активности, который принципиально отличается от существующих С? БАК-подходов тем, что одновременно использует разные по физико-химическому смыслу и уровню сложности избыточные способы описания химической структуры и различные по математическому содержанию методы классификации и схемы принятия решений. Он является методологической основой для создания новых концепций, моделей, методов, компьютерных систем и информационных технологий прогноза фармакологической активности химических соединений. Разработаны основные теоретические концепции новой методологии.

2. Создана основанная на комплексном подходе новая информационная технология компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений (ИТ «Микрокосм») как совокупность теоретических концепций, математических методов и правил и реализующих их алгоритмов и программ. В процессе разработки новой технологии создан специализированный язык 01. описания химической структуры, разработаны четыре метода и три стратегии прогноза, создан специализированный программный комплекс.

3. ИТ «Микрокосм» является высокоэффективным инструментом для прогноза наличия и уровня самых разных видов фармакологической активности структурно-разнородных и структурно-сходных соединений различных химических классов, что доказано вычислительным тестированием с использованием созданных баз данных (точность в скользящем контроле более 99 %) и экспериментальной проверкой результатов компьютерного прогноза (точность поиска выше 96 %).

4. ИТ «Микрокосм» может быть успешно применена для прогноза наличия и уровня различных видов фармакологической активности солей, молекулярных комплексов и смесей индивидуальных химических соединений, с учетом синергизма компонентов, что доказано с помощью вычислительного тестирования и путем экспериментальной проверки результатов прогноза (точность превышает 94 %).

5. ИТ «Микрокосм» позволяет проводить анализ механизмов взаимодейст-

вия лигандов с сайтами связывания рецепторов и выполнять построение адекватных и физико-химически содержательных моделей этих сайтов, что показано на примере Н)-, Н2- и Нз-гистаминовых рецепторов.

6. ИТ «Микрокосм» является универсальной ОЗАЯ-технологией и позволяет т ¡Шсо выполнять поиск фармакологически активных веществ с общесистемными эффектами, имеющими множественные механизмы действия, а также веществ, селективно взаимодействующих с основными типами биомишеней, которые обуславливают рецепторные и пострецепторные механизмы действия, такими, как О-белок сопряженные рецепторы, лиганд-зависимые ионные каналы, ферменты.

7. С помощью ИТ «Микрокосм» успешно выполняется прогноз наличия и уровня различных токсических эффектов в рядах структурно-разнородных и структурно-сходных соединений, что доказано на примере острой токсичности и канцерогенной опасности вычислительным и экспериментальным способами (точность прогноза более 92 %).

8. Проведен эффективный направленный поиск высокоактивных соединений среди 1312 новых производных конденсированных азотсодержащих гетеро-циклов. Коэффициент эффективности виртуального скрининга в среднем равен 39 раз, максимальная эффективность компьютерного поиска высокоактивных соединений, в сравнении с интуитивным прогнозом, составляет 4,21 раза. Всего найдено 172 высокоактивных вещества, в том числе 143 соединения, сопоставимых по активности или активнее препаратов сравнения. Среди этих веществ 62 соединения сопоставимы либо превышают по активности ранее найденные соединения-лидеры. По видам активности: найдено 48 веществ с высокой антиагрегантной активностью, среди них 12 соединений превышают по активности препарат сравнения дипиридамол; 35 веществ с высокой антиаритмической активностью, из которых 14 соединений превосходят по активности препарат сравнения этмозин; 24 вещества с высокой антиоксидантной активностью, из них 8 соединений проявляют более высокую активность, чем препарат сравнения тролокс С; 23 вещества с высокой гемореологической активностью, среди которых 19 соединений более активны, чем препарат сравнения пентоксифиллин; 18 веществ с высокой Р2УГ антипуринергической активностью, в том числе 10 веществ активнее препарата

сравнения Reactive Blue 2; 22 вещества с высокой к-опиоидной агонистической активностью, из которых три соединения превышают по активности препарат сравнения U-50488; два вещества с высокой 5-НТз-антисеротониновой активностью, одно из которых активнее препарата сравнения трописетрона. Двадцать семь наиболее активных соединений этого ряда рекомендованы для углубленных экспериментальных фармакологических исследований, на них поданы заявки на патенты.

9. Проведен направленный поиск среди 123 новых производных адаманта-на соединений с противовирусной, ноотропной и антиоксидантной активностью. Найдены три вещества с потенциально высокой антиортовирусной активностью, три вещества с ноотропной активностью, одно вещество с высокой антиоксидантной активностью.

10. В ряду 52 производных ГАМК и пирролидона проведен направленный поиск соединений с высоким уровнем противоишемической активности. Выявлено три высокоактивных вещества, одно из которых рекомендовано для последующих углубленных фармакологических исследований.

11. ИТ «Микрокосм» позволяет решать разнообразные фармакологические задачи, такие, как направленный поиск наиболее активных и наименее токсичных веществ разных химических классов; выявление или конструирование новых соединений-лидеров; оптимизация состава солей, межмолекулярных комплексов и смесей индивидуальных химических соединений; создание с учетом синергизма высокоэффективных и низкотоксичных многокомпонентных лекарственных средств; исследование механизмов действия и построение моделей сайтов связывания рецепторов с лигандами.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Монографии, обзоры, статьи в журналах списка ВАК

1. Гистаминовые рецепторы (молекулярно-биологические и фармакологические аспекты): монография / А. А. Спасов, М. В. Черников, П. М. Васильев, В. А. Анисимова. - Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2007. - 152 с.

2. Васильев, П. М. Языки фрагментарного кодирования структуры соединений для компьютерного прогноза биологической активности / П. М. Васильев, А. А. Спасов И Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). - 2006. - Т. 50.-№2.-С. 108-127.

3. Васильев, П. М. Применение компьютерной информационной техноло-

гии для прогноза фармакологической активности структурно разнородных химических соединений / П. М. Васильев, А. А. Спасов // Веста. Волгогр. гос. мед. унта. - 2005. - № 1 (13). - С. 23-30.

4. Васильев, П. М. Компьютерный прогноз и экспериментальная проверка ан-тиоксидантной активности новых химических соединений с использованием QSAR-зависимостей / П. М. Васильев, А. А. Спасов [и др.] // Там же. - № 2 (14). - С. 16-19.

5. Васильев, П. М. Компьютерный прогноз спектра фармакологических свойств активных соединений экстракта грецких орехов / П. М. Васильев, И. Ф. Горлов, О. С. Юрина // Докл. РАСХН. - 2002. - № 2. - С. 55-58.

6. Горлов, И. Ф. Экспериментальная проверка результатов компьютерного прогноза фармакологической активности экстракта грецких орехов / И. Ф. Горлов, О. С. Юрина, П. М. Васильев // Там же. - № 5. - С. 45-47.

7. Васильев, П. М. Прогноз канцерогенной опасности органических соединений методом шансов / П. М. Васильев, В. В. Орлов, В. Е. Дербишер // Хим.-фарм. журн. - 2000. - Т. 34. - № 7. - С. 19-22.

8. Ковалев, Г. В. Синтез, прогноз и исследование биологической активности 1,3-ди-(тридиметоксифосфорилпропил) производных урацила и 6-метилурацила / Г. В. Ковалев, А. И. Рахимов, А. А. Озеров, В. И. Петров, А. А. Спасов, С. Г. Ковалев, М. С. Новиков, П. М. Васильев [и др.] // Там же. - 1990. - Т. 24,-№6.-С. 25-27.

9. Гурбанов, К. Г. Взаимосвязь между величиной отрицательного инотроп-ного действия и химической структурой производных краун-эфиров / К. Г. Гурбанов, А. А. Паперно, А. А. Спасов, П. М. Васильев [и др.] // Эксперим. клин, фарма-кол. - 1993. - Т. 56. - № 3. - С. 32-34.

10. Старовойтов, М. К. Компьютерный прогноз канцерогенной опасности сульфенамидных ускорителей вулканизации / М. К. Старовойтов, П. М. Васильев [и др.] // Каучук и резина. - 2002. - № 1. - С. 28-31.

11. Васильев, П. М. Компьютерная методика прогнозирования свойств ускорителей вулканизации / П.М.Васильев [и др.] // Там же. - 2001. - № 3. - С. 22-25.

12. Орлов, В. В. Диагностика возможной активности производных адаман-тана в полимерных композициях методами молекулярного дизайна / В. В. Орлов, В. Е. Дербишер, Ю. Л. Зотов, П. М. Васильев [и др.] // Хим. пром-сть. - 2003. - Т. 80. - № 2. - С. 46-55 (98-107).

13. Но, Б. И. Компьютерное конструирование и целенаправленный синтез ада-манталсодержащих соединений - высокоэффективных добавок в полимерные композиции / Б. И. Но, П. М. Васильев [и др.] // Пласт, массы. - 2003. - № 4. - С. 27-32.

14. Гермашев, И. В. Компьютерное конструирование активных добавок для поливинилхлорида / И. В. Гермашев, В. Е. Дербишер, Ю. Л. Зотов, М. Н. Цаплева, Е. В. Коннова, П. М. Васильев // Там же. - 2001. - № 7. - С. 36-38.

15. Гермашев, И. В. Прогнозирование на основе вероятностных методов активности низкомолекулярных органических соединений в полимерных композициях / И. В. Гермашев, В. Е. Дербишер, П. М. Васильев // Теорет. основы хим. технологии. - 1998. - Т. 32. - № 5. - С. 563-567.

16. Дербишер, В. Е. Конструирование банка данных по низкомолекулярным добавкам для полимерных материалов / В. Е. Дербишер, П. М. Васильев [и др.] // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология. - 1995. - Т. 38. - Вып. 4-5. - С. 129-133.

Авторские свидетельства

17. А. с. 1121953 СССР, МПК С 07 Б 487/04. Дигидрохлориды 2-диметокси-феяилимидазо-(1,2-а)бензимидазолов, обладающие спазмолитической, антиокси-дантной, антиферментной и противоаллергической активностью / В. А. Анисимо-ва, М. В. Левченко, Г. В. Ковалев, А. А. Спасов, П. М. Васильев [и др.] (СССР). -№ 3484750/23-04; заявл. 19.08.82; зарег. 01.07.84. - 22 с.

18. А. с. 1103516 СССР, МПК С 07 Б 487/04. Дигидрохлориды 3-(2,2,2-три-хлор-1 -оксиэтил)имидазо( 1,2-а)бензимидазолов, обладающие спазмолитической, антарадиомиметической, антиоксидантной и антиаритмической активностью / В. А. Анисимова, А. А. Спасов, Н. И. Авдюнина, Г. В. Ковалев, П. М. Васильев [и др.] (СССР). -№ 3473843/23-04; заявл. 19.07.82; зарег. 15.03.84. - 22 с.

19. А. с. 1100876 СССР, МПК С 07 Б 487/04. Гидробромиды З-теноил-2-метил-имидазо-(1,2-а)бензимидазолов, обладающие спазмолитической, антарадиомиметической, антиоксидантной, противоаллергической и антиферментной активностью / В. А. Анисимова, Г. В. Ковалев, А. А. Спасов, П. М. Васильев [и др.] (СССР).-№3484748/23-04; заявл. 19.08.82; зарег. 01.03.84. - 14 с.

20. А. с. 1094304 СССР, МПК С 07 Б 487/04. Дигидрохлориды дизамещенных 3-аминоацетилимидазо(1,2-а)бензимидазола, обладающие спазмолитической, антарадиомиметической и антиоксидантной активностью / А. А. Спасов, В. А. Анисимова, Н. И. Авдюнина, Г. В. Ковалев, П. М. Васильев [и др.] (СССР). -№ 3463771/23-04; заявл. 05.07.82; зарег. 22.01.84. - 13 с.

21. А. с. 1081977 СССР, МПК С 07 Б 487/04. Гидрохлориды 1-замещенных З-винил-2-иминобензимидазолина, обладающие антиферментной, гипогликемиче-ской и спазмолитической активностью / В. А. Анисимова, Р. Е. Либинзои, Г. В. Ковалев, А. А. Спасов, И. Н. Карасева, С. Г. Антонян, Н. А. Богачев, П. М. Васильев [и др.] (СССР). - № 3450293/23-04; заявл. 10.06.82; зарег. 22.11.83. - 17 с.

22. А. с. 1078862 СССР, МПК С 07 Б 487/04. Соли 2-арил-9-диалкиламино-этилимидазо-(1,2-а)бензимидазолов, обладающие антарадиомиметической антиоксидантной, спазмолитической и противоаллергической активностью / В. А. Анисимова, И. Д. Ионов, А. А. Спасов, Г. В. Ковалев, В. В. Шайдров, П. М. Васильев [и др.] (СССР). - № 3484749/23-04; заявл. 19.08.82; зарег. 08.11.83. - 15 с.

23. А. с. 803385 СССР, МПК С 07 Б 487/04. Гидрохлориды 2-бензимидазолил-имидазо(1,2-а)бензимидазолов, повышающие резистентность миокарда к аноксии / В. А. Анисимова, А. А. Спасов, Г. В. Ковалев, А. М. Симонов, В. Г. Ватулин, П. М. Васильев (СССР). - № 2835243/23-04; заявл. 29.10.79; зарег. 08.10.80.-9 с.

24. А. с. 803384 СССР, МПК С 07 Б 487/04. Гидрохлориды 3-алкиламино-ацетилимидазо-(1,2-а)бензимидазолов, повышающие резистентность миокарда к аноксии / В. А. Анисимова, А. А. Спасов, Н. И. Авдюнина, Г. В. Ковалев, А. М. Симонов, П. М. Васильев (СССР). - № 2832817/25-04; заявл. 29.10.79; зарег. 08.10.80.-10 с.

25. А. с. 1018362 СССР, МПК С 07 Б 487/04. Гидрохлориды аминоме-тил(этил)-адамантанкарбоновых кислот, обладающие гипотензивной активностью / А. П. Хардин, И. А. Новаков, И. А. Кулев, С. С. Радченко, Г. В. Ковалев, И. Н. Тюренков, П. М. Васильев [и др.] (СССР). - № 3329850/23-04; заявл. 04.08.81; зарег. 14.01.83.-8 с.

Депонированные рукописи

26. Расчет эффективной дозы методом непараметрической регрессии / П. М. Васильев [и др.]; ВГМИ. - Волгоград, 1987. - 10 с. - Деп. в ВИНИТИ 23.04.87, №, 2897-В87. - Деп. науч. работы: Библиогр. указ. ВИНИТИ, 1987, № 8, б/о 293. -Фармакол. токсикол., 1988, № 3.

Статьи в журналах и сборниках материалов конференций 2009 - 2004 гг.

27. Бутов, Г. М. Синтез и виртуальный скрининг биологической активности адамантилсодержащих производных триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она / Г. М. Бутов, П. М. Васильев [и др.] // Новые информационные технологии в медицине: Матер. 3-й Всероссийск. конф. с междунар. участием (Волгоград, 30 окт. 2008 г.) / ВолГМУ. - Волгоград, 2008 // Бюл. Волгогр. науч. центра РАМН и Адм. Волгогр. обл. - 2008. - № 3. - С. 67.

28. Васильев, П. М. Миражи ЗБ-молекулярного моделирования / П. М. Васильев // Там же. - С. 69-71.

29. Васильев, П. М. Направленный поиск в ИТ «Микрокосм» новых производных бензимидазола и индола с высокой Р2Угантипуринергической активностью / П. М. Васильев, А. Ю. Стуковина, А. А. Спасов [и др.] // Там же. - С. 71-72.

30. Васильев, П. М. Компьютерный прогноз и экспериментальная проверка 5-ШУантисеротониновой активности новых азотсодержащих гетероциклических соединений / П. М. Васильев, Д. С. Яковлев, А. А. Спасов [и др.] // Там же. - С. 72-73.

31. Васильев, П. М. Сравнительный фармакофорный анализ противоишеми-ческой активности известных лекарственных веществ и молекулярных комплексов производных ГАМК / П. М. Васильев, В. Н. Перфилова, И. Н. Тюренков // Там же. - С. 73-75.

32. Бутов, Г. М. Синтез, компьютерный прогноз и экспериментальная проверка биологической активности новых производных адамантана / Г. М. Бутов, П. М. Васильев [и др.] // Фармакология - практическому здравоохранению: Матер. III съезда фармакологов России (Санкт-Петербург, 23-27 сент. 2007 г.) / ООО «Архив». - Санкт-Петербург, 2007 // Психофармакол. биол. наркол. - 2007. - Т. 7. -Спец. вып. (сентябрь). - Ч. 1. - С. 1627.

33. Васильев, П. М. Информационная технология компьютерного поиска новых лекарственных веществ / П. М. Васильев//Там же. - С. 1631-1632.

34. Васильев, П. М. Итеративный компьютерный скрининг новых азотсодержащих гетероциклических соединений с высокой гемореологической активностью / П. М. Васильев [и др.] // Там же. - С. 1632.

35. Гречко, О. Ю. Виртуальный скрининг и целенаправленный поиск соединений с высокой каппа-опиоидной активностью / О. Ю. Гречко, П. М. Васильев [и др.] // Там же. - С. 1666.

36. Гурова, Н. А. Компьютерный прогноз и экспериментальная проверка антиаритмической активности производных азотсодержащих гетероциклов / Н. А. Гурова, П. М. Васильев, В. А. Анисимова // Там же. - С. 1671.

37. Желтухина, А. Н. 3D-QSAR-aHanH3 антагонистов 5-НТ2-серотониновых рецепторов в ряду азотсодержащих гетероциклических соединений / А. Н. Желтухина, П. М. Васильев, А. А. Спасов [и др.] // Там же. - С. 1691.

38. Косолалов, В. А. Экспериментальная проверка точности компьютерного прогноза антиоксидантной активности новых гетероциклических соединений / В.

A. Косолапое, П. М. Васильев [и др.] // Там же. - С. 1743.

39. Кучерявеико, А. Ф. Компьютерный поиск гетероциклических соединений с высокой антиагрегантной активностью / А. Ф. Кучерявенко, П. М. Васильев [и др.] // Там же. - С. 1760.

40. Самохина, М. П. QSAR-моделирование синергизма активных соединений экстракта Gymnema sylvestris / М. П. Самохина, П. М. Васильев, Н. И. Чепляе-ва//Там же.-Ч. 2.-С. 1936.

41. Стуковина, А. Ю. QSAR-анализ новых антагонистов Р2Угпуриновых рецепторов / А. Ю. Стуковина, П. М. Васильев [и др.] // Там же. - С. 1968.

42. Бутов, Г. М. Компьютерный прогноз биологической активности новых производных адамантана с помощью информационной технологии «Микрокосм» / Г. М. Бутов, П. М. Васильев [и др.] // Новые информационные технологии в медицине: Матер. Всероссийск. конф. с междунар. участием (Волгоград, 25-27 мая 2006 г.) / ВолГМУ. - Волгоград, 2006 // Бюл. Волгогр. науч. центра РАМН и Адм. Вол-гогр. обл. - 2006. -№2.-С. 5-6.

43. Васильев, П. М. Информационная технология прогноза биологической активности химических соединений «Микрокосм» / П. М. Васильев // Там же. - С. 6-7.

44. Черников, М. В. Компьютерный скрининг новых производных бензими-дазола с высокой 5-ШУантисеротониновой активностью на базе информационной технологии «Микрокосм» / М. В. Черников, П. М. Васильев // Там же. - С. 7-8.

45. Васильев, П. М. Применение информационной технологии «Микрокосм» для прогноза фармакологической активности новых гетероциклических соединений / П. М. Васильев, А. А. Спасов [и др.] // Информационные технологии в образовании, технике и медицине: Матер, междунар. конф. (Волгоград, 18-22 окт. 2004 г.)/ВолгГТУ. - Волгоград, 2004. - Т. 3. - С. 180-186.

Статьи в сборниках трудов ВУЗов 2009 - 2004 гг.

46. Бутов, Г. М. Виртуальный скрининг фармакологической активности производных адамантана / Г. М. Бутов, П. М. Васильев [и др.] // Современная инновационная медицина - населению Волгоградской области: Сб. науч. тр. / Под ред. акад. РАМН В. И. Петрова / Изд-во ВолГМУ. - Волгоград, 2008. - С. 134-135.

47. Васильев, П. М. Использование информационных технологий для поиска новых активных молекул / П. М. Васильев // Там же. - С. 135-137.

48. Васильев, П. М. Применение информационной технологии «Микрокосм» для прогноза антиангинальной активности производных ГАМК / П. М. Васильев,

B. Н. Перфилова, И. Н. Тюренков // Там же. - С. 137-138.

49. Галенко-Ярошевский, А. П. Прогноз местноанестезирующей активности с использованием информационной технологии «Микрокосм» / А. П. Галенко-Ярошевский, П. М. Васильев // Там же. - С. 142-143.

50. Самохина, М. П. Экспериментальное исследование гипогликемической активности экстракта гимнемы лесной и компьютерное моделирование синергизма его компонентов / М. П. Самохина, П. М. Васильев, Н. И. Чепляева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр. / Под ред. М. В. Гаврилина / Пятигорская ГФА. - Пятигорск, 2008. - С. 490.

Тезисы докладов на конференциях 2009 - 2004 гг.

51. Гурова, Н. А. Проверка прогноза антиаритмической активности среди производных имидазобензимидазола / Н. А. Гурова, П. М. Васильев // Тез. докл.

XVI Российск. Нац. конгр. «Человек и лекарство» (М., 6-10 апр. 2009 г.). - М., 2009.-С. 79.

52. Васильев, П. М. Компьютерный прогноз в ИТ «Микрокосм» синергизма гипогликемических и антиоксидантных соединений / П. М. Васильев, А. А. Спасов //Там же. -С. 528-529.

53. Васильев, П. М. QSAR-моделирование синергизма компонентов при прогнозе фармакологической активности смесей природных и синтетических органических соединений / П. М. Васильев, А. А. Спасов // Молекулярное моделирование: Тез. докл. 6-й Всероссийск. конф. (М., 8-10 апр. 2009 г.). - М., 2009. - С. 58.

54. Васильев, П. М. Компьютерный прогноз и экспериментальная проверка антиангинальной активности молекулярных комплексов производных фенибута / П. М. Васильев, В. Н. Перфилова, И. Н. Тюренков // Тез. докл. XV Российск. Нац. конгр. «Человек и лекарство» (М., 14-18 апр. 2008 г.). - М., 2008. - С. 599.

55. Васильев, П. М. ЗО-С^АЯ-анализ азотсодержащих гетероциклических соединений с высокой антиагрегантной активностью / П. М. Васильев, А. А. Спасов [и др.] // Там же. - С. 599-600.

56. Васильев, П. М. Компьютерный прогноз и экспериментальная проверка антиагрегантной активности производных бензимидазола / П. М. Васильев [и др.] // Тез. докл. XIV Российск. Нац. конгр. «Человек и лекарство» (М., 16-20 апр. 2007 г.). -М., 2007.-С. 272.

57. Васильев, П. М. Компьютерный прогноз и экспериментальная проверка каппа-опиоидной агонистической активности конденсированных бензимидазолов / П. М. Васильев, А. А. Спасов [и др.] // Там же. - С. 272.

58. Косолапов, В. А. Компьютерный прогноз и экспериментальная проверка антиоксидантной активности азотсодержащих гетероциклических соединений / В. А. Косолапов, П. М. Васильев [и др.] // Там же. - С. 294-295.

59. Черников, М. В. Виртуальный скрининг конденсированных производных бензимидазола с Нг и Н2-антигистаминной активностью / М. В. Черников, П. М. Васильев, А. А. Спасов, В. А. Анисимова // Там же. - С. 329-330.

60. Черников, М. В. Виртуальный скрининг полициклических бензимидазолов с 5-НТ2- и 5-НТз-антисеротониновой активностью / М. В. Черников, П. М. Васильев, А. А. Спасов [и др.] // Там же. - С. 330.

61. Васильев, П. М. Прогноз биологической активности в информационной технологии «Микрокосм» с использованием анализа непротиворечивости спектра прогнозных оценок / П. М. Васильев // Молекулярное моделирование: Тез. докл. 5-й Всероссийск. конф. (М., 18-20 апр. 2007 г.). - М., 2007. - С. 42.

62. Васильев, П. М. Нотационные дескрипторы языка QLx информационной технологии «Микрокосм» / П. М. Васильев // Там же. - С. 43.

63. Васильев, П. М. Использование информационной технологии «Микрокосм» для прогноза фармакологической активности солей органических соединений / П. М. Васильев, А. А. Спасов [и др.] // Молекулярное моделирование: Тез. докл. 4-й Всероссийск. конф. (М., 12-15 апр. 2005 г.). - М., 2005. - С. 53.

64. Платонова, М. В. Синтез производных бензимидазола с потенциальной гипотензивной и противоаритмической активностью / М. В. Платонова, О. О. Ту-жиков, П. М. Васильев // Наукоемкие химические технологии - 2004: Тез. докл. междунар. науч.-техн. конф. (Волгоград, 7-10 сент. 2004 г.) / ВолгГТУ. - Волго-

град, 2004.-Т. 1. - С. 310-312.

65. Васильев, П. М. Информационная технология прогноза свойств органических соединений «Микрокосм» / П. М. Васильев // Молекулярное моделирование в химии, биологии и медицине: Тез. докл. II Российск. шк.-конф. (Саратов, 1316 окт. 2004 г.) / СГУ. - Саратов, 2004. - С. 8-9.

66. Васильев, П. М. Информационная технология прогноза свойств органических соединений «Микрокосм»: развернутый план краткого цикла лекций / П. М. Васильев // Там же. - С. 11-14.

67. Васильев, П. М. Эскиз нового языка описания структуры химических соединений для компьютерного прогноза свойств органических веществ / П. М. Васильев // Тез. докл. XI Российск. Нац. конгр. «Человек и лекарство» (М., 19-23 апр. 2004г.).-М.,2004.-С. 596.

68. Спасов, А. А. Поиск гемореологически активных веществ среди производных имидазобензимидазола: использование классических и виртуальных методов скрининга / А. А. Спасов, А. В. Степанов, Н. В. Арькова, В. Н. Котов, П. М. Васильев [и др.] // Третья Всероссийск. с междунар. участием шк.-конф. по физиологии кровообращения: Тез. докл. (М„ 27-30 янв. 2004 г.) / ФФМ МГУ. - М., 2004. - С. 102.

69. Vassiliev, P. М. The «Microcosm» information technology system for biological activity prediction of organic compounds: the prediction of hemorheological activity / P. M. Vassiliev, L. V. Naumenko, A. A. Spasov // Forth International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (СМРП-2007): Abstracts (Moscow, Russia, 1-5 Sept. 2007) - Moscow, 2007. - PO-56. - P. 126.

70. Vassiliev, P. M. The 3D-modeling, computer prediction and experimental testing of 5-HT3-antiserotonin activity of new chemical compounds / P. M. Vassiliev D. S. Yakov-lev, V. V. Poroikov, D. A. Filimonov, A. A. Spasov [et al.] // Ibid. - PO-99. - P. 169.

71. Vassiliev, P. M. Computer forecast of carcinogenic hazard of rubber sul-phonamide accelerators / P. M. Vassiliev [et al.] // 16-th International Congress of Chemical and Process Engineering (CHISA 2004): Summaries (Praha, Czech Republic, 22-26 Aug. 2004). - Praha, 2004. - V. 5 «Systems and Technology». - P7.91. - P. 19441945.

Полный список работ, опубликованных по теме диссертации, приведен в приложении к диссертации.

ВАСИЛЬЕВ ПАВЕЛ МИХАЙЛОВИЧ

ИНФОРМАЦИОННАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ПРОГНОЗА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Автореферат

Подписано к печати 21.09.09г.Формат 60x84/16 Печать офс .Бум.офс. Уч.изд.л.3,0 .Тираж 150.3аказ 542.

Отпечатано с готового оригинал-макета В типографии издательства «Перемена» 400131,г.Волгогр ад,пр.им.ВИ. Ленина,27

Оглавление диссертации Васильев, Павел Михайлович :: 2009 :: Волгоград

Введение.

Глава 1. Компьютерные технологии в поиске фармакологически активных веществ (обзор литературы).

1.1. Развитие методов скрининга биологически активных соединений.

1.2. Проблемы поиска новых лекарственных веществ.

1.3. Методы т зШсо в поиске новых фармакологически активных соединений.

1.4. Российские системы поиска т бШсо биологически активных веществ.

1.5. Недостатки систем поиска т зШсо биологически активных соединений.

Глава 2. Материалы и методы исследований.

2.1. Банки данных по структуре и фармакологической активности известных лекарственных и биологически активных веществ

2.2. Банк данных по структуре канцерогенных соединений.

2.3. Новые химические соединения.

2.4. Методы экспериментального изучения фармакологической активности.

2.5. Банки данных по структуре и фармакологической активности новых химических соединений.

Глава 3. Теоретические основы, методы и программы информационной технологии компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений «Микрокосм».

3.1. Теоретические концепции.

3.2. Язык С)Ь фрагментарного кодирования структуры химических соединений.

3.3. Методы и стратегии прогноза.

3.4. Фармакофоры-образы.

3.5. Программный комплекс.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Васильев, Павел Михайлович, автореферат

Актуальность темы. Фундаментальная проблема соотношения биологической активности и структуры химических соединений и поиск на этой основе новых высокоактивных лекарственных веществ имеет принципиальное значение для современной фармакологии. По состоянию на 01 марта 2008 г. мировым научным сообществом получено свыше 34 млн. химических соединений [CAS®, 2008], выявлено более 5,6 тыс. видов рецепторов и ионных каналов, в том числе около 1,3 тыс. у человека [IUPHAR, 2008; EMBL-EBI, 2008; ЕхРА-Sy Proteomics Server, 2008], найдено почти 4,7 тыс. видов ферментов [IUBMB, 2008], а число используемых в справочниках и каталогах наименований различных видов биологической и фармакологической активности превысило 7,5 тыс. [Poroikov V. V. et al., 2005; Лагунин А. А., 2001]. Для поиска новых фармакологически активных соединений используются самые разные подходы, например, нейрохимические [Закусов В. В., 1973; Вальдман А. В. и др., 1987; Петров В. И. и др., 1997, 2001, 2003; Воронина Т. А., Середенин С. Б., 1998, 2002], биофизические [Пирузян JI. А., Ландау М. А., 1998], методы протеомики [Аг-chakov А. I. et al., 2003], классический QSAR [Кабанкин А. С., 2004], математическое моделирование физиологических процессов [Ataullakhanov F. I. et al., 2005]. Очевидно, что экспериментально испытать все известные вещества на все известные виды активности невозможно. Даже с применением современных методов исследований разработка нового лекарства длится 12-15 лет, а затраты на это составляют, по разным оценкам, от 500 млн. до 1,9 млрд. долл. [Che-moinformatics, 2003; Кубиньи Г., 2006]. Выявление одного перспективного лекарственного вещества требует изучения не менее 10 тыс. соединений [Kubinyi H., 2001]. Поэтому в настоящее время начальным этапом поиска фармакологически активных веществ, как правило, является использование доэксперимен-тальных методов in silico, предваряющих экспериментальные исследования in vitro и in vivo. Вычислительная мощность компьютеров за последние 20 лет возросла более чем в 105 раз, что обеспечило возможность разработки специализированных информационных технологий и создание на их основе интегрированных систем и программных сред для исследования биологически активных соединений [SYBYL®, 2008; Discovery Studio®, 2008; Accord, 2008; Flex* Software Library, 2008; Poroikov V. et al, 2005; Palyulin V. A. et al., 2000]. Однако стоимость зарубежных программных комплексов для поиска фармакологически активных веществ in silico очень высока.

В связи с этим Российской академией наук на период с 2007 по 2011 гг. утверждены как приоритетные следующие направления фундаментальных исследований: математические модели в биологии, биоинформатика; химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения; в информационных технологиях - системный анализ, системы распознавания образов, принятие решений при многих критериях [Распоряжение Президиума РАН ., 2007]. Российская академия медицинских наук определила в качестве одного из перспективных направлений развития медицинской науки на период до 2025 г. разработку на основе технологий биоинформатики и компьютерного конструирования лекарств методов оценки безопасности и эффективности лекарственных препаратов [Прогноз развития медицинской науки ., 2008].

Таким образом, разработка и внедрение информационных технологий прогноза фармакологической активности химических соединений и компьютерного поиска новых лекарственных веществ является перспективным приоритетным фундаментальным направлением отечественной и зарубежной науки и имеет высокую степень актуальности.

Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения» (№ государственной регистрации 01200116045). Тема утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол № 7 от 09 марта 2005 г.) и включена в план НИР.

Основные задачи исследования.

1. Разработать теоретические основы новой информационной технологии - комплексную методологию компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений.

4. Исследовать применение новой информационной технологии для прогноза наличия/отсутствия и уровня рецепторного, пострецепторного, мембранного и иных видов фармакологической активности структурно-разнородных и структурно-сходных соединений разных химических классов, взаимодействующих с различными типами биомишеней, а также солей, молекулярных комплексов и смесей индивидуальных веществ - с экспериментальной проверкой результатов прогноза.

Научная новизна.

Сформировано научное направление в решении фундаментальной проблемы соотношения химической структуры и биологической активности на основе комплексного подхода к прогнозу фармакологической активности химических соединений. Впервые создана принципиально отличающаяся от существующих С^АЯ-подходов новая комплексная методология прогноза, основанная на совместном использовании различных по физико-химическому смыслу способах описания химической структуры, различных по сложности уровней этого описания и расширяющейся по параметрам избыточности такого описания; разных по математическому содержанию методов классификации; концептуальных по результату схем принятия решений. Разработаны основные теоретические концепции новой методологии.

Созданное научное направление расширяет представления о взаимодействии биологически активных веществ с живыми системами и открывает дополнительные возможности построения новых концепций, моделей и подходов, которые могут быть использованы для решения задач, связанных с проблемой «структура - активность». Комплексный подход к прогнозу и составляющие его теоретические концепции являются методологической основой для создания новых методов, компьютерных систем и информационных технологий прогноза биологической активности химических соединений.

Впервые создана новая информационная технология компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений (ИТ «Микрокосм»), основанная на комплексном подходе к прогнозу. Создан новый специализированный мультидескрипторный иерархический многоуровневый язык описания химической структуры (Д. На основе теории распознавания образов разработаны четыре метода прогноза в коррелированных пространствах сверхбольшой размерности. На основе теории принятия решений созданы три стратегии прогноза - способы формирования интегральных решающих правил по спектру промежуточных прогнозных оценок. Разработаны соответствующие алгоритмы, создан специализированный программный комплекс.

На основе 20-фармакофоров-образов в ИТ «Микрокосм» выполнен анализ механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания Нг, Н2- и Н3-гистаминовых рецепторов и построены их содержательные модели.

Научно-практическая значимость.

Созданная информационная технология используется: а) для направленного поиска новых высокоактивных веществ среди рассмотренных классов соединений по изученным видам фармакологической активности; б) для планирования синтеза новых высокоактивных веществ путем прогноза уровня заданного вида фармакологической активности предполагаемых к синтезу соединений; в) для оптимизации поиска высокоактивных соединений других химических классов и прогноза иных видов фармакологической активности, помимо рассмотренных в настоящем исследовании; г) для исключения соединений, обладающих нежелательными токсическими эффектами.

ИТ «Микрокосм» позволяет проводить на основе языка СД, анализ фар-макофоров испытанных соединений и использовать выявленные признаки высокой активности для модификации структуры веществ-лидеров с целью повышения их активности, а также для выработки мотивированных заключений о возможных механизмах действия изучаемых соединений и построения моделей сайтов связывания взаимодействующих с этими соединениями биомишеней.

Созданы банки и базы данных: а) по структуре и 33 видам активности 10,3 тыс. известных лекарственных и биологически активных веществ; б) впервые по структуре и уровню 33 видов фармакологической активности и острой токсичности новых химических соединений - 1312 производных конденсированных азолов, 123 производных адамантана, 52 производных ГАМК и пирро-лидона; в) по структуре и канцерогенной опасности 492 известных соединений.

Впервые с помощью новой информационной технологии проведен эффективный направленный поиск новых высокоактивных соединений: среди производных азотсодержащих гетероциклов найдено 48 веществ с высокой ан-тиагрегантной активностью, 35 веществ с высокой антиаритмической активностью, 24 вещества с высокой антиоксидантной активностью, 23 вещества с высокой гемореологической активностью, 18 веществ с высокой Р2УГ антипуринергической активностью, 22 вещества с высокой к-опиоидной агони-стической активностью, 2 вещества с высокой 5-НТ3-антисеротониновой активностью; среди производных адамантана найдено 3 вещества с потенциально высокой антиортовирусной активностью, 3 вещества с ноотропной активностью и 1 вещество с высокой антиоксидантной активностью; среди производных ГАМК и пирролидона найдено 3 вещества с высокой противоишемической активностью. Применение новой информационной технологии в направленном поиске новых высокоактивных веществ позволяет существенно, в несколько раз, сократить временные, финансовые и материальные затраты на поиск таких соединений. Тридцать наиболее активных из найденных в результате компьютерного прогноза веществ рекомендованы для углубленного изучения.

Реализация результатов исследования. Разработанная информационная технология и полученные с ее помощью методические рекомендации используются: в направленном поиске и при планировании синтеза новых химических соединений с высокой фармакологической активностью на кафедре фармакологии ВолГМУ, в НИИ фармакологии ВолГМУ, в Волгоградском научном центре РАМН и ABO, Волгоградском государственном техническом университете, Волжском политехническом институте ВолгГТУ, Кубанском государственном медицинском университете, НИИ физической и органической химии Южного федерального университета; в научно-производственной ОАО «Волжский орг-синтез». Наиболее существенные результаты работы легли в основу элективного курса «Молекулярные аспекты создания лекарственных препаратов» кафедры фармакологии ВолГМУ, включены в лекционные курсы на кафедрах фармацевтической и токсикологической химии, фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, в учебно-методические материалы на кафедрах технологии органического и нефтехимического синтеза ВолгГТУ, химии и общей химической технологии ВПИ ВолгГТУ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Комплексный подход к прогнозу и составляющие его теоретические концепции являются методологической основой для разработки компьютерных систем прогноза биологической активности химических соединений. В рамках комплексной методологии создана ИТ «Микрокосм» - высокоэффективная информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений.

4. На основе созданной информационной технологии проведен анализ механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания Нг, Н2- и Н3-гистаминовых рецепторов и построены содержательные модели этих сайтов.

5. С помощью новой информационной технологии с высокой достоверностью выполнена оценка канцерогенной опасности производных сульфенами-дов и уровня острой токсичности производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов.

6. С применением новой информационной технологии среди производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, адамантана, ГАМК и пирролидона в эксперименте найдены 182 вещества с высоким уровнем следующих видов активности: к-опиоидной агонистической, Р2У]-антипуринергической, 5-НТ3-антисеротониновой, антиагрегантной, гемореоло-гической, антиаритмической, антиоксидантной, антиортовирусной, ноотроп-ной, противоишемической; из них 30 соединений рекомендованы для углубленных экспериментальных фармакологических исследований.

Апробация работы. В 2000 - 2009 гг. материалы диссертации докладывались и обсуждались на V традиционной научно-технической конференции стран СКОТ «Процессы и оборудование экологических производств», Волгоград, 2000; 13-й Международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях», Ростов-Великий, 2000; 1-й Российской электронной конференции по биоинформатике, Москва, 2000; Международном экологическом конгрессе «Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности», Санкт-Петербург, 2000; Международной научно-технической конференции «Современные информационные технологии», Пенза, 2000; Международной научно-практической конференции «Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах», Новочеркасск, 2000; Международной научно-практической конференции «Современная техника и технологии в медицине и биологии», Новочеркасск, 2001; Международной научно-практической конференции «Развивающиеся интеллектуальные системы автоматизированного проектирования и управление», Новочеркасск, 2001; Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений», Волгоград, 2001; Первой Национальной конференции «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины», Москва, 2002; Международных научно-технических конференциях «Информационные технологии в образовании, технике и медицине», Волгоград, 2000, 2004; I и II Российских школах-конференциях «Молекулярное моделирование в химии, биологии и медицине», Саратов, 2002, 2004; Третьей Всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения, Москва, 2004; 16-th International Congress of Chemical and Process Engineering, Praha, 2004; 1-м Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки», Самара, 2005; X и XI Международных научно-технических конференциях «Наукоемкие химические технологии», Волгоград, 2004, Самара, 2006; II и III Всероссийских конференциях с международным участием «Новые информационные технологии в медицине», Волгоград, 2006, 2008; 2-й, 3-й, 4-й, 5-й и 6-й Всероссийских конференциях «Молекулярное моделирование», Москва, 2001, 2003, 2005, 2007, 2009; Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxocology and Pharmacology Integrating Internet Recources, Moscow, 2007; III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению», Санкт-Петербург, 2007; IX, XI, XIV, XV и XVI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2002, 2004, 2007, 2008, 2009.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 152 печатные работы, в том числе 1 монография, 9 авторских свидетельств, 1 депонированная рукопись и 67 статей, из которых 15 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений"

Выводы

1. Комплексный подход к прогнозу фармакологической активности химических соединений является новым научным направлением в решении фундаментальной проблемы соотношения химической структуры и биологической активности, который принципиально отличается от существующих С^АЫ-подходов тем, что одновременно использует разные по физико-химическому смыслу и уровню сложности избыточные способы описания химической структуры и различные по математическому содержанию методы классификации и схемы принятия решений. Он является методологической основой для создания новых концепций, моделей, методов, компьютерных систем и информационных технологий прогноза фармакологической активности химических соединений. Разработаны основные теоретические концепции новой методологии.

2. Создана основанная на комплексном подходе новая информационная технология компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений (ИТ «Микрокосм») как совокупность теоретических концепций, математических методов и правил и реализующих их алгоритмов и программ. В процессе разработки новой технологии создан специализированный язык описания химической структуры, разработаны четыре метода и три стратегии прогноза, создан специализированный программный комплекс.

4. ИТ «Микрокосм» может быть успешно применена для прогноза налиния и уровня различных видов фармакологической активности солей, молекулярных комплексов и смесей индивидуальных химических соединений, с учетом синергизма компонентов, что доказано с помощью вычислительного тестирования и путем экспериментальной проверки результатов прогноза (точность превышает 94 %).

5. ИТ «Микрокосм» позволяет проводить анализ механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания рецепторов и выполнять построение адекватных и физико-химически содержательных моделей этих сайтов, что показано на примере Нг, Н2- и Н3-гистаминовых рецепторов.

6. ИТ «Микрокосм» является универсальной С)8А11-технологией и позволяет т бШсо выполнять поиск фармакологически активных веществ с общесистемными эффектами, имеющими множественные механизмы действия, а также веществ, селективно взаимодействующих с основными типами биомишеней, которые обуславливают рецепторные и пострецепторные механизмы действия, такими, как в-белок сопряженные рецепторы, лиганд-зависимые ионные каналы, ферменты.

8. Проведен эффективный направленный поиск высокоактивных соединений среди 1312 новых производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов. Коэффициент эффективности виртуального скрининга в среднем равен 39 раз, максимальная эффективность компьютерного поиска высокоактивных соединений, в сравнении с интуитивным прогнозом, составляет 4,21 раза. Всего найдено 172 высокоактивных вещества, в том числе 143 соединения, сопоставимых по активности или активнее препаратов сравнения.

Среди этих веществ 62 соединения сопоставимы либо превышают по активности ранее найденные соединения-лидеры. По видам активности: найдено 48 веществ с высокой антиагрегантной активностью, среди них 12 соединений превышают по активности препарат сравнения дипиридамол; 35 веществ с высокой антиаритмической активностью, из которых 14 соединений превосходят по активности препарат сравнения этмозин; 24 вещества с высокой антиокси-дантной активностью, из них 8 соединений проявляют более высокую активность, чем препарат сравнения тролокс С; 23 вещества с высокой гемореоло-гической активностью, среди которых 19 соединений более активны, чем препарат сравнения пентоксифиллин; 18 веществ с высокой P2Yj-антипуринергической активностью, в том числе 10 веществ активнее препарата сравнения Reactive Blue 2; 22 вещества с высокой к-опиоидной агонистиче-ской активностью, из которых три соединения превышают по активности препарат сравнения U-50488; два вещества с высокой 5-НТ3-антисеротониновой активностью, одно из которых активнее препарата сравнения трописетрона. Двадцать семь наиболее активных соединений этого ряда рекомендованы для углубленных экспериментальных фармакологических исследований, на них поданы заявки на патенты.

9. Проведен направленный поиск среди 123 новых производных ада-мантана соединений с противовирусной, ноотропной и антиоксидантной активностью. Найдены три вещества с потенциально высокой антиортовирусной активностью, три вещества с ноотропной активностью, одно вещество с высокой антиоксидантной активностью.

11. ИТ «Микрокосм» позволяет решать разнообразные фармакологиче

Благодарности

Приношу сердечную благодарность моим дорогим Учителям д. м. н., проф. [Г. В. Ковалеву, д. х. н., проф. |М. А. Ландау] за все, что они для меня сделали.

Искренне благодарю моего научного консультанта член-корреспондента РАМН, д. м. н., проф. А. А. Спасова за предоставленные данные по структуре и фармакологической активности производных конденсированных азолов, постоянную многогранную поддержку и помощь, за плодотворные творческие дискуссии при выполнении исследований.

Выражаю глубокую благодарность академику РАМН, д. м. н., проф. В. И. Петрову за постоянную организационную поддержку и помощь и предоставленную возможность выполнения настоящей работы.

Благодарю от всей души моих глубокоуважаемых коллег: академика РАМН, д. б. н., проф. А. И. Арчакова, д. б. н., к. ф.-м. н., проф. В. В. Поройкова, к. ф.-м. н. Д. А. Филимонова, д. б. н. А. В. Веселов-ского, к. б. н. В. С. Скворцова за постоянную организационную поддержку и помощь, за предоставленные информационные материалы и компьютерные программы, особо за систему PASS Pro, за творческие дискуссии; академика РАН, д. х. н., проф. Н. С. Зефирова, к. х. н., с. н. с. В. А. Па-люлина, к. х. н. И. И. Баскина за постоянную организационную поддержку и помощь, за предоставленные информационные материалы и компьютерные программы, за творческие дискуссии; д. б. н. А. С. Кабанкина, к. х. н. В. В. Авидона, д. х. н., проф. В. Е. Кузьмина, д. х. н., проф. О. А. Раевского за предоставленные информационные материалы и творческие дискуссии; д. б. н. Л. Б. Пиотровского за помощь в организации и проведении симпозиума на III съезде фармакологов России; д. х. н., проф. А. А. Озерова, к. м. н. В. А. Сажина, д. х. н., доц. М. С. Новикова за помощь в создании банков данных по биологически активным соединениям; д. м. н., проф. П. А. Бакумова, д. м. н., проф. О. В. Островского, д. б. н., проф. Г. П. Дудченко за предоставленные данные по фармакологической активности производных конденсированных азолов; д. м. н., проф. И. Н. Тюренкова, д. б. н. В. Н. Перфилову за предоставленные данные по структуре и фармакологической активности производных ГАМК и пирролидона;

А. Н. Кочеткова, А. Г. Бреслаухова, к. т. н. И. В. Гермашева, к. т. н. В. В. Орлова за помощь в разработке компьютерных программ; д. м. н., доц. М. В. Черникова, д. м. н., проф. В. А. Косолапова, к. м. н. И. И. Горягина, к. м. н. О. Ю. Гречко, к. м. н. Н. А. Гурову, Л. В. Ельцову, к. б. н. В. Н. Зиновьеву, к. м. н. А. Ф. Кучерявенко, к. м. н. Л. В. Науменко, к. ф. н. А. Ю. Стуковину, Е. В. Тибирькову, к. м. н. Д. С. Яковлева, к. ф. н. А. А. Алексееву, к. м. н. Д. Г. Ковалева за предоставленные данные по структуре и биологической активности производных конденсированных азолов, адаман-тана и сульфенамидов, за помощь в проведении экспериментальных исследований, за творческие дискуссии; академика РАСХН, д. в. н. И. Ф. Горлова, к. в. н. О. С. Юрину за предоставленные данные по составу препарата «тодикамп», за помощь в проведении экспериментальных исследований, за творческие дискуссии; к. х. н. Е. Е. Федорова, д. х. н., проф. П. Е. Кузнецова за организационную поддержку и помощь, за творческие дискуссии; член-корреспондента РАН, д. х. н., проф. И. А. Новакова, к. х. н., доц. Е. В. Шишкина, д. х. н., проф. В. Е. Дербишера, д. х. н., проф. Ю. Л. Зотова, д. х. н., проф. О. И. Тужикова за организационную поддержку и помощь, за предоставленные данные по структуре и фармакологической активности производных адамантана, за творческие дискуссии; к. х. н. Т. В. Рудакову за предоставление данных по структуре сульфенамидов и нитрозоаминов, очищенных субстанций сульфенамидов, за творческие дискуссии; д. х. н., проф. Г. М. Бутова, к. х. н., доц. Г. Ю. Паршина за предоставленные данные по структуре производных адамантана, за творческие дискуссии; к. х. н., с. н. с. В. А. Анисимову за предоставление субстанций производных конденсированных азолов и данных по их структуре; д. х. н., проф. Ф. А. Халиуллина за предоставление субстанций производных конденсированных азолов и данных по их структуре; член-корреспондента РАМН, д. м. н., проф. П. А. Галенко-Ярошевского, к. м. н., доц. А. П. Галенко-Ярошевского за предоставленные данные по структуре и местноанестезирующей активности производных конденсированных азолов; всех сотрудников Волгоградского государственного медицинского университета, Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области, НИИ фармакологии ВолГМУ, оказавших помощь при выполнении настоящего исследования.

6.3. Заключение

Полученные результаты использования ИТ «Микрокосм» для прогноза двух видов токсических свойств химических соединений показали, что технология позволяет достаточно эффективно решать следующие задачи.

1. Прогнозировать уровень острой токсичности при различных способах введения вещества в рядах структурно-сходных химических соединений.

2. Выполнять прогноз наличия канцерогенных свойств химических соединений.

В целом можно считать доказанным, что ИТ «Микрокосм» обладает достаточными возможностями для прогноза острой токсичности и канцерогенной опасности химических соединений, что позволяет рекомендовать технологию для широкого использования в токсикологических исследованиях.

Глава 7. Обсуждение результатов

В настоящее время обязательным начальным этапом поиска новых лекарственных средств является виртуальный скрининг фармакологически активных соединений in silico с использованием методов QSAR и молекулярного моделирования [Computational Medicinal Chemistry ., 2004; Virtual Screening ., 2005; Gupta S. P., 2008]. Применение внеэкспериментальных компьютерных подходов позволяет существенно сократить непроизводительные затраты по поиску высокоактивных веществ уже на первой стадии создания новых лекарств. Высокая эффективность подобных компьютерных систем обуславливает их высокую стоимость: в зависимости от сложности решаемых задач и комплектности, цена годовой лицензии пакета QSAR/MM-программ (для использования на одном процессоре) может превышать 1 млн. долларов США [Accelrys Software Inc., 2008]. Поэтому постановлениями РАН и РАМН разработка компьютерных технологий поиска новых лекарственных препаратов определена как одно из приоритетных направлений фундаментальных исследований в области медицины [Распоряжение Президиума РАН ., 2007; Прогноз развития медицинской науки ., 2008]. Выполненный по литературным данным анализ мирового состояния проблемы «структура - свойство» свидетельствует о необходимости разработки и широкого использования новых компьютерных систем прогноза биологической активности химических соединений.

Такая система должна предоставлять исследователю следующие основные возможности.

1. Рассчитывать по уже известным данным о биологической активности и структуре химических соединений адекватные, устойчивые и обладающие высокой экстраполяционной способностью прогнозные зависимости для последующей расчетной оценки активности неиспытанных химических структур - с использованием в качестве исходной информации только классических структурных формул соединений и количественных (качественных) оценок их биологической активности. При этом система должна позволять обрабатывать любые виды биологической активности в рядах любых, как структурноразнородных, так и структурно-сходных соединений.

2. С применением полученных зависимостей проводить по структурным формулам расчетную оценку предполагаемого уровня (наличия) заданного вида биологической активности у неиспытанных химических соединений, вырабатывать достоверные заключения о необходимости их дальнейшего экспериментального изучения и на этой основе осуществлять виртуальный скрининг и направленный поиск веществ с данным уровнем активности.

3. Осуществлять направленное конструирование новых химических соединений с заданным (как правило, высоким) уровнем выбранного вида биологической активности.

4. Выполнять прогноз биологической активности сложных молекулярных систем, таких, как соли, молекулярные комплексы и смеси индивидуальных химических соединений, с учетом взаимного влияния компонентов.

5. Проводить направленное конструирование и оптимизацию состава новых сложных молекулярных систем (солей, молекулярных комплексов и смесей соединений) с заданным уровнем выбранного вида биологической активности.

6. На основе анализа полученных QSAR-зависимостей формулировать достаточно обоснованные предположения относительно механизма действия тех или иных биологически активных веществ, выявлять значимые фрагменты взаимодействия этих лигандов с сайтами связывания рецепторов (биомишенями), строить содержательные модели такого взаимодействия.

На сегодняшний момент не существует компьютерных систем, позволяющих одинаково успешно решать все вышеперечисленные задачи. Программы, основанные на общепринятых QSAR-подходах и использующие в качестве основного 20-представление химической структуры [Klopman G., 1991; Poroi-kov V. V. et al., 2001; Тюрина JI. А. и др., 2007], достаточно универсальны и успешно применяются для решения первых трех задач, но мало пригодны для моделирования механизмов действия. Наиболее популярные программные среды «прямого» молекулярного моделирования [Accelrys Software Inc., 2008; BioSolvelT GmbH, 2008; Tripos Inc., 2008] требуют для своего использования знание трехмерной структуры белка-мишени и места расположения на этом белке сайта связывания; в них используются методы молекулярной механики, параметризация которых ограничивает применение этих пакетов соединениями, содержащими только основные элементы-органогены; точность этих методов также оставляет желать лучшего. Из существующих программ обоих типов ни одна не пригодна для прогноза биологической активности сложных молекулярных систем. Методы квантовой химии [Минкин В. И. и др., 1997; HyperCube Inc., 2008] позволяют частично решать задачи 4 и 5, но из-за специфической параметризации имеют еще более жесткие ограничения по виду анализируемых атомов, чем методы молекулярной механики. Методы ЗБ-моделирования, особенно квантово-химические, мало пригодны для обработки больших массивов данных (несколько сотен соединений и более) из-за высокой вычислительной сложности применяемых алгоритмов. В главе 1 было показано, что точность ЗБ-методов прогноза биологической активности далеко не всегда выше точности 2Б-методов. Например, в случае неспецифического действия, т. е. когда нет избирательной в отношении специфических лигандов мишени, некоторые методы ЗБ-моделирования (в частности, докинг) вообще не могут быть использованы. То же можно сказать о видах активности, уровень которых лимитируется процессами транспорта.

Результаты, полученные в ходе длительного использования ИТ «Микрокосм», в том числе, в ходе выполнения настоящей работы, показали, что имея в своем распоряжении адекватные способы параметризации двухмерной структурной формулы и методы извлечения содержащейся в этой формуле информации, можно получить до 90 % сведений о свойствах изучаемого вещества [Васильев П. М., Спасов А. А., 2006]. Разработанная технология является универсальной и многофункциональной и позволяет решать все шесть вышеперечисленных задач: первые пять - весьма успешно и с высокой эффективностью; последнюю - с некоторыми ограничениями, но тоже достаточно адекватно.

Такая универсальность достигается за счет реализации в ИТ «Микрокосм» принципиально отличающейся от существующих QSAR-подходов новой комплексной методологии компьютерного прогноза свойств химических соединений. Эта методология основана на совместном использовании различных по физико-химическому смыслу способах описания химической структуры, различных по сложности уровней этого описания и расширяющейся по параметрам избыточности такого описания; разных по математическому содержанию методов классификации; концептуальных по результату схем принятия решений. Методология носит фундаментальный характер и включает в себя несколько принципиально новых фундаментальных теоретических концепций и понятий, подробно изложенных в главе 3: химико-биологических - обобщенный образ класса соединений с заданными свойствами, химические динамические системы высокой сложности, мультидескрипторное иерархическое многоуровневое описание структуры химических соединений; математических - ме-гамерные пространства, взаимодополнение решающих правил при прогнозе, стратегии компьютерного прогноза.

В процессе создания ИТ «Микрокосм» впервые решен ряд важнейших теоретико-прикладных задач, связанных с анализом и обработкой химико-биологической информации: создан специализированный мультидескриптор-ный иерархический многоуровневый язык описания структуры химических соединений с фрагментарной подструктурной нотацией; адаптирована для целей прогноза биологической активности химических соединений концепция контекстно-зависимых локальных метрик; для использования в нелинейных коррелированных пространствах сверхбольшой размерности разработаны или адаптированы четыре метода теории распознавания образов; созданы методы построения интегральных решающих правил на основе трех стратегий прогноза; разработан математический аппарат и вычислительные алгоритмы, реализующие теоретические концепции и основанные на них методы и способы обработки химико-биологической информации; создан комплекс специализированных компьютерных программ (см. главу 3).

Составляющие ИТ «Микрокосм» теоретические концепции и сформированный в рамках этих концепций химико-биологический и математический аппарат открывают широкие возможности для создания принципиально новых подходов к прогнозу биологической активности химических соединений и С^АЯ-систем на их основе; позволяют разрабатывать универсальные методы прогноза свойств химических соединений для самых разнообразных химических систем; разрабатывать новые и модифицировать ранее созданные специализированные С^АЫ-ориентированные языки; конструировать процедуры распознавания образов в нелинейных коррелированных пространствах сверхбольшой размерности.

Например, все С^АЯ-системы и системы молекулярного моделирования не учитывают при прогнозе биологической активности процесс первичного опознавания живыми системами вводимых в них химических соединений, который происходит еще до начала процессов транспорта и взаимодействия ли-гандов со специфическими биомишенями. Такое опознавание может осуществляться, в частности, с помощью специфических хеморецепторов [Комиссаров И. В., 1969] или антител [Ковалев И. Е. и др., 1981], за счет кооперативных эффектов в липидных мембранах [Антонов В. Ф. и др., 1992], в результате кооперативного изменения введенным веществом жидкокристаллической структуры воды [Вода ., 2003] и т. п. ИТ «Микрокосм» позволяет это делать, при ее создании учет всего многообразия взаимодействия химических соединений с живыми системами осуществлен на концептуальном уровне, уже на этапе разработки теоретических основ технологии (см. главу 3). Практически это достигается через избыточное иерархическое многоуровневое описание прогнозируемых химических структур дескрипторами специализированного языка <ЗЬ, с последующим построением на основе таких описаний модели обобщенного образа класса соединений с заданными свойствами.

Методы построения в ИТ «Микрокосм» прогнозных зависимостей не содержат процедур выявления и отбрасывания так называемых «незначимых» параметров: расчет решающих правил всех уровней сложности производится с использованием всех доступных переменных. Такой подход исключает потерю существенной для адекватного описания анализируемой предметной области информации, которая происходит при «разложении» единого бесконечного множества (образа) на ограниченное число некоторых конечных подмножеств (информативных признаков образа) [Гренандер У., 1979, 1981]. Это принципиально отличает новую технологию от подавляющего большинства систем компьютерного прогноза биологической активности. Итоговая высокая точность прогноза достигается не оптимизацией какого-либо отдельного решающего правила, а совокупным использованием нескольких достаточно различных по математическому смыслу методов распознавания, в результате чего прогнозные зависимости взаимодополняют друг друга, компенсируя ошибки классификации отдельных методов. Для построения интегральных решающих правил применяются специально разработанные для этого схемы принятия решений -стратегии прогноза (см. главу 3).

Описанный подход позволяет проводить в ИТ «Микрокосм» построение высокоточных прогнозных зависимостей в нелинейных коррелированных пространствах сверхбольшой размерности. Ни в одной из других существующих С)8А11-систем эта проблема не решена. Например, модель обобщенного образа класса антидепрессантных соединений описывается 20839 взаимозависимыми С)Ь-дескрипторами (табл. 4.1.1, подглава 4.1), при объеме обучающей выборки 628 соединений. Из данных табл. 4.1.2 - 4.1.4 следует, что в ИТ «Микрокосм» прогноз антидепрессантной активности выполняется достаточно успешно: общая точность прогноза Р0 по результатам скользящего контроля составляет 91 % для консервативной стратегии, 84 % для нормальной стратегии и 82 % для рисковой стратегии. Модель обобщенного образа класса соединений с транквилизирующей активностью описывается 19507 коррелированными переменными, при объеме обучающей выборки 532 соединения (табл. 4.1.1). И в этом случае прогноз выполняется успешно: общая точность прогноза по результатам скользящего контроля равна 89 % для консервативной стратегии, 84 % для нормальной стратегии и 82 % для рисковой стратегии (табл. 4.1.2 - 4.1.4).

Использование концепции взаимодополнения решающих правил и концепции стратегий позволило получить хорошие результаты при компьютерном прогнозе в ИТ «Микрокосм» различных видов биологической активности (см. главу 4). Например, при прогнозе наличия/отсутствия 34 видов активности в рядах структурно-разнородных соединений показатель общей точности прогноза F0 по результатам скользящего контроля достигает 100 % при использовании любой из стратегий (рис. 7.1, см. также табл. 4.1.2 - 4.1.4, подглава 4.1). В случае прогноза высокого уровня активности в рядах этих же соединений общая точность прогноза F0 по результатам скользящего контроля достигает 99,0 % для консервативной стратегии, 97,0 % для нормальной стратегии и 98,5 % для рисковой стратегии (рис. 7.2, см. также табл. 4.2.1 - 4.2.3, подглава 4.2). При прогнозе наличия/отсутствия 29 видов активности в рядах структурно-сходных производных конденсированных азолов показатель общей точности прогноза F0 по результатам скользящего контроля достигает 86,1 % для консервативной стратегии, 90,2 % для нормальной стратегии и 87,0 % для рисковой стратегии (рис. 7.3, см. также табл. 4.3.2 - 4.3.4, подглава 4.3). В случае прогноза высокого уровня активности в рядах этих же производных общая точность прогноза F0 по результатам скользящего контроля достигает 92,7 % для консервативной стратегии, 90,5 % для нормальной стратегии и 90,2 % для рисковой стратегии (рис. 7.4, см. также табл. 4.4.1 - 4.4.3, подглава 4.4).

Отдельные составляющие ИТ «Микрокосм» встречаются и в других QSAR-системах. Например, методы, основанные на ядрах, не имеют ограничений на число переменных, но могут быть использованы только в евклидовых или гильбертовых пространствах [Advances in Kernel Methods ., 1998; Середин О. С. и др., 2001; Müller K.-R. et al., 2001, 2005]. В системе PASS [Poroikov V. et al., 1997, 2005a] нет процедуры выявления информативных признаков, используются все доступные переменные описания химических структур, но применяется только один оптимизированный для линейных пространств метод прогноза. Во многих QSAR-системах используются несколько математических методов, но при этом проводится поиск «лучшей» модели на основе наиболее «значимых» переменных [TSAR™ 3.3 for Windows®, 2000; Palyulin V. A. et al., 2000; Баскин И. И. и др., 2006; Accord, 2008; Cerius2, 2008; CODESSA Pro, 2008]. Тем не менее, в доступной литературе не удалось найти какого-либо упоминания о С^АЛ-технологии, основанной на обобщении с использованием нескольких схем принятия решений спектра прогнозных оценок биологической активности, рассчитанных несколькими различными математическими методами для нескольких различных по сложности и смыслу уровней описания химической структуры прогнозируемых соединений.

Полученные в настоящем исследовании результаты подтверждают универсальность, многофункциональность, высокую адекватность, точность и эффективность созданной новой технологии и отражают широкие возможности, которые предоставляет ИТ «Микрокосм» для решения всех шести вышеперечисленных задач, возникающих в процессе поиска новых веществ с высокой фармакологической активностью.

Прогнозные ()8АК-зависимости, рассчитанные с помощью ИТ «Микрокосм», являются адекватными, устойчивыми и обладают высокой экстраполя-ционной способностью.

Прежде всего, технология позволяет успешно прогнозировать наличие/отсутствие и уровень фармакологической активности для структурно-разнородных веществ, т. е. проводить поиск новых соединений-лидеров с высокой степенью новизны структуры.

Проверка точности прогноза наличия 34 различных видов фармакологической и токсикологической активности, произведенная путем автотестирования на обучающих выборках известных структурно-разнородных лекарственных и биологически активных веществ (общим объемом 10703 соединения), показала, что по результатам скользящего контроля средняя общая точность прогноза ¥0 для адекватных моделей составила в консервативной стратегии 88,7 %, в нормальной стратегии 84,9 %, в рисковой стратегии 85,0 %; максимальная общая точность прогноза во всех трех стратегиях достигала 100 % (рис. 7.1, табл. 4.1.2 - 4.1.4). При использовании лучшей из трех стратегий адекватный прогноз возможен для всех 34 видов активности (см. подглаву 4.1).

Точность прогноза в ИТ «Микрокосм» наличия активности по крайней мере не хуже, чем в других QSAR-системах. Так, с применением программы MATRIX [Погребняк А. В., 2003, 2004] по выборке известных лекарственных препаратов рассчитаны прогнозные зависимости и выполнен скользящий контроль уровня 52 видов фармакологической активности. Методика прогноза MATRIX весьма трудоемка и предполагает использование параметров, полученных в результате квантово-химических расчетов, в том числе и методами ab initio; для построения решающих правил используется итерационный метод потенциальных функций. Пять из этих 52 видов активности (анаболическая, 5-ШУантисеротониновая, Нрантигистаминная, Н2-антигистаминная и ингиби-рующая фосфодиэстеразу) прогнозируются также в ИТ «Микрокосм». Сопоставление точности прогноза двух систем приведено в табл. 7.1 и на рис. 7.5. 5-НТ3-антисеротониновую активность программа MATRIX прогнозирует на 5,8 % лучше, чем ИТ «Микрокосм». Точность прогноза анаболической активности в двух системах практически одинакова. Для трех видов активности точность прогноза в ИТ «Микрокосм» выше, чем в MATRIX: для Н2-антигистаминной -на 2,5 %; для Нрантигистаминной - на 9,8 %; для ингибирующей фосфодиэстеразу - на 16,3 %. Кроме того, прогноз в ИТ «Микрокосм» выполняется значительно быстрее и не требует трудоемких квантово-химических расчетов.

Независимая экспериментальная проверка точности прогноза наличия 10 видов фармакологической активности у ранее испытанных и проявивших в эксперименте эти виды активности структурно-сходных соединений разных химических классов (производных бензимидазола, ГАМК и пирролидона - всего 815 веществ), с применением решающих правил, рассчитанных по обучающим выборкам структурно-разнородных известных лекарственных и биологически активных соединений, подтвердила работоспособность этих прогнозных зависимостей. В условиях такого жесткого тестирования среднее значение точности прогноза наличия активности Fa для адекватных моделей составило 44,0 %, максимально ее величина достигала 73,7 % (табл. 4.1.5). Адекватный прогноз возможен для восьми из десяти видов активности (см. подглаву 4.1).

Проверка точности прогноза высокого уровня 19 различных видов фармакологической активности, выполненная путем автотестирования на обучающих выборках известных структурно-разнородных лекарственных и биологически активных веществ, установила, что по результатам скользящего контроля общая точность прогноза Р0 для адекватных моделей составила: в среднем для консервативной стратегии 94,3 %, максимально 99,0 %; в среднем для нормальной стратегии 87,9 %, максимально 97,0 %; в среднем для рисковой стратегии 87,1 %, максимально 98,5 % (рис. 7.2, табл. 4.2.1 - 4.2.3). Адекватный прогноз высокого уровня возможен для 16 из 19 видов активности, при использовании лучшей из трех стратегий (см. подглаву 4.2).

В рядах структурно-сходных соединений применение ИТ «Микрокосм» для прогноза наличия/отсутствия и уровня фармакологической активности также весьма эффективно, т. е. технология позволяет оптимизировать структуру «соединения-основы». Исследования в этом направлении были выполнены прежде всего для класса конденсированных азолов I - XVII (см. главу 2), которые относятся к «привилегированным» структурам [ОеЗтюпе е1 а1., 2004; Ката1 А. е1 а1., 2006] и поэтому способны проявлять самые разные виды фармакологических свойств [Ковалев Г. В., Тюренков И. Н., 1989; Спасов А. А. и др., 2000, 2001; Петров В. И. и др., 2001, 2003].

Общая точность прогноза Р0 для адекватных моделей выраженного наличия 29 видов фармакологической активности (для 37 показателей), оцененная путем автотестирования на обучающих выборках структурно-сходных производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, по результатам скользящего контроля была равна: в среднем для консервативной стратегии 76,5 %, максимально 86,1 %; в среднем для нормальной стратегии 76,8 %, максимально 90,2 %; в среднем для рисковой стратегии 76,4 %, максимально 87,0 % (рис. 7.3, табл. 4.3.2 - 4.3.4). При использовании лучшей из трех стратегий адекватный прогноз возможен для 22 из 29 видов активности (см. подглаву 4.3).

Поиск зависимостей «структура - активность» среди производных одного химического класса является одной из наиболее часто решаемых С^АЯ-задач. Разными авторами [Соколов Ю. А., 2008] для шести видов фармакологической активности в структурно-сходных рядах соединений различного химического строения были рассчитаны статистически достоверные линейные модели на основе липофильных, стерических и квантово-химических параметров. Сравнение их точности с точностью прогноза в ИТ «Микрокосм» этих же видов активности приведено в табл. 7.2 и на рис. 7.6. Во всех случаях ИТ «Микрокосм» показывает более высокие результаты, чем линейные модели.

Комплексный подход к прогнозу позволяет существенно повысить прогностическую способность недостоверных решающих правил - например, за счет одновременного использования всех трех стратегий. Так, для семи плохо прогнозируемых видов активности структурно-сходных производных конденсированных азолов совместное применение трех стратегий компенсировало низкую точность отдельных прогнозных зависимостей, увеличив точность прогноза выраженного наличия активности в среднем на 9,7 %, при максимальном повышении 31,5 % (табл. 4.3.5, подглава 4.3).

Была также выполнена проверка точности прогноза высокого уровня 29 видов фармакологической активности (для 37 показателей) путем автотестирования на обучающих выборках структурно-сходных производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов. По результатам скользящего контроля общая точность прогноза для адекватных моделей составила: в среднем для консервативной стратегии 78,9 %, максимально 92,7 %; в среднем для нормальной стратегии 77,3 %, максимально 90,5 %; в среднем для рисковой стратегии 75,6 %, максимально 90,2 % (рис. 7.4, табл. 4.4.1 - 4.4.3). При использовании лучшей из трех стратегий адекватный прогноз высокого уровня активности азолов возможен для 24 из 29 ее видов (см. подглаву 4.4).

В случае прогноза уровней фармакологической активности весьма эффективным в рамках комплексного подхода является совместное применение всех трех стратегий с последующей проверкой спектра итоговых прогнозных оценок на непротиворечивость для всех уровней прогнозируемого вида активности. В частности, при прогнозе высокого уровня антиагрегантной активности структурно-сходных производных конденсированных азолов это позволяет достигнуть высокой точности прогноза, даже в случае отсутствия значимых прогнозных зависимостей (см. подглаву 4.4).

Ожидаемая эффективность виртуального скрининга в ИТ «Микрокосм» веществ с выраженным наличием заданной активности, в сравнении с полным испытанием всех соединений, была оценена для 37 показателей 29 видов фармакологической активности новых неиспытанных структурно-сходных производных конденсированных азолов (в среднем 1037 структур в одной тестовой выборке), с использованием решающих правил, рассчитанных по обучающим выборкам испытанных соединений этого же класса. Полученный средний коэффициент сокращения объема экспериментальных работ составил 39,0 раз (табл. 4.3.8, подглава 4.3). Для сравнения, средняя эффективность виртуального скрининга с использованием десяти известных 2D- и ЗО-систем колеблется от 4,6 до 21,2 раза [McGaughey G. В. et al., 2007; Watson P., 2008].

Таким образом, ИТ «Микрокосм» позволяет на основе 20-структурных формул и данных об активности веществ рассчитывать адекватные, устойчивые и обладающие высокой экстраполяционной способностью прогнозные QSAR-зависимости, с помощью которых возможна весьма точная вычислительная оценка наличия и уровня разных видов фармакологической активности в рядах структурно-разнородных или структурно-сходных химических соединений. Технология может быть эффективно использована для поиска новых соединений-лидеров, а также для оптимизации структуры «соединения-основы». При этом успешный прогноз возможен как для веществ, избирательно влияющих на специфические биомишени (рецепторного и пострецепторного типа действия), так и для соединений, проявляющих общесистемные виды активности.

Виртуальный скрининг на основе QSAR-зависимостей, рассчитанных с помощью ИТ «Микрокосм», позволяет проводить эффективный направленный поиск новых соединений с высокой фармакологической активностью. Эти возможности новой технологии, ввиду их большой практической значимости, были изучены особенно детально и в различных аспектах - в рядах производных адамантана, конденсированных азолов, ГАМК и пирролидона.

Для 112 неиспытанных структурно-сходных адамантансодержащих производных имидовых кислот, с использованием решающих правил, рассчитанных по выборкам структурно-разнородных известных лекарственных и биологически активных веществ, была оценена перспективность изучения этого класса соединений на пять различных видов психотропной активности (по их наличию/отсутствию у каждой прогнозируемой структуры). В результате было найдено, что наиболее перспективной для экспериментальных испытаний является ноотропная активность (табл. 4.1.6, подглава 4.1). На втором этапе был выполнен детальный прогноз наличия ноотропной активности у производных этого ряда, с дополнительным использованием в скрининге правила Липински [ЫртБ-кл С. А. е1 а1., 1997]. Четыре отобранных по результатам прогноза соединения были испытаны, три из них проявили ноотропную активность (табл. 4.1.7), т.е. точность такого направленного поиска составила 75 % (см. табл. 7.3 и рис. 7.7).

В другом исследовании для десяти структурно достаточно разнородных адамантильных аналогов известных лекарственных соединений, с использованием решающих правил, рассчитанных по выборкам структурно-разнородных известных лекарственных и биологически активных веществ, была оценена перспективность исследования соединений этой группы на 19 различных видов биологической активности (так же, по их наличию/отсутствию у каждой прогнозируемой структуры). Вычислительная оценка показала, что для этих производных наиболее перспективной для изучения является антиортовирусная активность (табл. 4.1.8, подглава 4.1). По этому виду активности был проведен уточняющий прогноз, с дополнительным применением методов 2Т>- и ЗБ-сходства к эталонным структурам (табл. 4.1.9, 4.1.10). Три соединения направлены на экспериментальные испытания.

По результатам прогноза наличия/отсутствия этих же 19 видов биологической активности среди этих же десяти производных адамантана отобрано соединение с лабораторным шифром АёАтНОРу, которое должно было проявлять антиоксидантную активность (табл. 4.1.8). На следующем этапе, с использованием решающих правил, рассчитанных по выборке структурноразнородных известных антиоксидантных веществ, был выполнен детальный прогноз уровня антиоксидантной активности этого соединения, с дополнительным применением метода 20-сходства к эталонным структурам (табл. 4.2.4, подглава 4.2). По результатам прогноза вещество АёАтНОРу должно было проявлять высокую антиоксидантную активность; полученное в эксперименте значение превосходило величину активности препаратов сравнения ионола в 1,12 раза и тролокса С в 1,28 раза (см. подглаву 4.2).

Наиболее детально и в широком масштабе ИТ «Микрокосм» была использована для направленного поиска новых высокоактивных производных конденсированных азолов.

Как исходные параметры для последующей оценки эффективности применения новой технологии, в ряду структурно-сходных производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов (всего 1312 веществ) для 37 показателей 29 видов фармакологической активности по градациям «активно» и «высокая» были рассчитаны значения точности в первичном скрининге интуитивного «человеческого», либо комбинированного «человеко-машинного» прогноза (табл. 4.3.1, подглава 4.3). Точность первичного поиска, выполненного без использования ИТ «Микрокосм», для соединений с выраженным наличием фармакологической активности (градация «активно») изменялась от 4,4 % до 77,8 %, при среднем значении 48,0 %; для соединений с высоким уровнем фармакологической активности (градация «высокая») этот показатель варьировался от 2,0 % до 61,3 %, при среднем значении 26,2 %.

В подглавах 4.3 и 4.4 изложены результаты, доказывающие высокую эффективность использования ИТ «Микрокосм» для направленного поиска высокоактивных веществ среди производных конденсированных бензимидазолов по семи наиболее актуальным и социально востребованным на период выполнения настоящей работы видам фармакологической активности.

Прогноз активности неиспытанных производных конденсированных азолов во всех случаях проводился с использованием решающих правил, рассчитанных для высокого уровня активности по обучающим выборкам испытанных в первичном скрининге соединений, совместно по трем стратегиям, с проверкой спектра прогнозных оценок на непротиворечивость. Для разных видов активности использовались различные схемы отбора перспективных для экспериментального изучения веществ. В ряде случаев прогноз выполнялся для двух показателей одного и того же вида активности (например, в случае антиокси-дантных свойств, для ЕС50 и Index). Во всех сериях исследований независимая экспериментальная проверка отобранных для испытаний соединений проводилась «слепым» методом.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Васильев, Павел Михайлович

1. А. с. 803384 СССР, МГЖ С 07 D 487/04. Гидрохлориды 3-алкиламино-ацетилимидазо-(1,2-а)бензимидазолов, повышающие резистентность миокарда к аноксии / В. А. Анисимова, А. А. Спасов и др. (СССР). № 2832817/25-04; заявл. 29.10.79; зарег. 08.10.80. - 10 с.

2. А. с. 803385 СССР, МПК С 07 D 487/04. Гидрохлориды 2-бензимидазолил-имидазо(1,2-а)бензимидазолов, повышающие резистентность миокарда к аноксии / В. А. Анисимова, А. А. Спасов и др. (СССР). № 2835243/23-04; заявл. 29.10.79; зарег. 08.10.80. - 9 с.

3. Авидон, В. В. Критерии сравнения химических структур и принципы построения информационного языка для информационно-логической системы по биологически активным соединениям / В. В. Авидон // Хим.-фарм. журн. -1974.-Т. 8. -№ 8.-С. 22 -25.

4. Алгоритмы и программы восстановления зависимостей / Под ред. В. Н. Вапника. М.: Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит., 1984. - 816 с.

5. Алтунин, А. Е. Модели и алгоритмы принятия решений в нечетких условиях: Монография / А. Е. Алтунин, М. В. Семухин. Тюмень: Изд-во Тюменского государственного университета, 2000. - 352 с.

6. Анисимова, В. А. Синтез и фармакологическая активность некоторых 2,3-дигидроимидазо1,2-а.бензимидазолов и промежуточных продуктов их синтеза / В. А. Анисимова, М. В. Левченко [и др.]// Хим.-фарм. журн. 1987. -Т. XXI.-№3.-С. 313-319.

7. Антонов, В. Ф. Липидные мембраны при фазовых превращениях / В. Ф. Антонов, Е. Ю. Смирнова, Е. В. Шевченко. М.: Наука, 1992. - 135 с.

8. Артеменко, Н. В. Нейросетевая модель липофильности органических соединений на основе фрагментных дескрипторов / Н. В. Артеменко, В. А. Па-люлин, Н. С. Зефиров // Докл. АН. 2002. - Т. 383. - № 6. - С. 771 - 773.

9. Арькова, Н. В. Поиск веществ, влияющих на реологические свойства крови, среди новых производных бензимидазола и изучение их механизма действия: Дисс. канд. мед. наук / Н. В. Арькова. Волгоград, 2004. - 158 с.

10. Бакумов, П. А. Поиск и изучение механизма действия противоязвенных веществ среди новых конденсированных производных бензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / П. А. Бакумов. Волгоград, 1991. - 174 с.

11. Баренбойм, Г. М. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска / Г. М. Баренбойм, А. Г. Маленков. М.: Наука, 1986. - 363 с.

12. Барлоу, Р. Введение в химическую фармакологию / Р. Барлоу. М.: ИЛ, 1959.-463 с.

13. Баскин, И. И. Методология поиска прямых корреляций между структурами и свойствами органических соединений при помощи вычислительных нейронных сетей / И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров // Докл. Акад. наук.- 1993а.-Т. 333,-№2.-С. 176- 179.

14. Беленький, М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М. Л. Беленький. Рига: Изд-во АН Латв. ССР, 1963. - С. 60 -72.

15. Белкина, Н. В. Моделирование трехмерной структуры цитохрома Р450 1А2 и поиск его новых лигандов / Н. В. Белкина, В. С. Скворцов и др. // Вопр. мед. хим. 1998. - V. 44. - № 5. - Р. 464 - 473.

16. Блаттнер, Р. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц / Р. Блаттнер, X. Классен и др.; пер. с англ. М.: Мир, 1983. -208 с.

17. Бобков, Ю. Г. О центральном и периферическом действии производных спазмолитина / Ю. Г. Бобков, Н. А. Лосев // Фармакол. и токсикол. 1967. -Т. 30.-№2.-С. 139- 143.

18. Бородина, Ю. В. Компьютерный анализ сходства фармакологических веществ с эндогенными биорегуляторами рецепторного действия и их синтетическими аналогами: Автореф. канд. биол. наук / Ю. В. Бородина. М., 1998. -21 с.

19. Брехман, И. И. Женьшень / И. И. Брехман. Л.: Медицина, 1957.241 с.

20. Брызгалов, А. О. Эффект клатратообразования гликозидов с различными фармаконами / А. О. Брызгалов, Т. Г. Толстикова, И. В. Сорокина // Новые лекарственные средства: успехи и перспективы. Уфа: Гилем, 2005. - 232 с.-С. 177- 178.

21. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д. П. Хьюстон; пер. с англ. Е. Н. Живопис-цевой. -М.: Высшая школа, 1991. 399 с.

22. Буркерт, У. Молекулярная механика / У. Буркерт, Н. Эллинджер; пер. с англ. -М.: Мир, 1986. 364 с.

23. Вакулина, Т. А. Фармакологическое изучение конденсированных систем имидазо-(1,2-а)-бензимидазола: Дисс. канд. биол. наук / Т. А. Вакулина. -Ленинград, 1981. 178 с.

24. Вальдман, А. В. Психофармакотерапия невротических расстройств (экспериментально-теоретический и клинико-фармакологический анализ) / А. В. Вальдман, Ю. А. Александровский. М.: Медицина, 1987. - 287 с.

25. Васильев, П. М. Исследование связи между биологической активностью и физико-химическими параметрами производных имидазо-(1,2-а)-бензимидазола: Дисс. канд. биол. наук / П. М. Васильев. Купавна, 1983. -182 с.

26. Васильев, П. М. Компьютерный прогноз спектра фармакологических свойств активных соединений экстракта грецких орехов / П. М. Васильев, И. Ф. Горлов, О. С. Юрина // Доклады РАСХН. 2002. - № 2. - С. 55 - 58.

27. Васильев, П. М. Прогноз канцерогенной опасности органических соединений методом шансов / П. М. Васильев, В. В. Орлов, В. Е. Дербишер // Хим.-фарм. журн. 2000. - Т. 34. - № 7. - С. 19 - 22.

28. Васильев, П. М., Спасов, А. А. Применение компьютерной информационной технологии для прогноза фармакологической активности структурно разнородных химических соединений / П. М. Васильев, А. А. Спасов // Вестник ВолГМУ. 2005. - № 1 (13).-С. 23 -30.

29. Ватолкина, О. Е. Ингибиторы фосфодиэстеразы цАМФ: анализ связи структура активность: Дисс. канд. биол. наук / О. Е. Ватолкина. - Москва, 1992.- 154 с.

30. Ватолкина, О. Е. Влияние инказана и его производных на активность фосфодиэстеразы цикло-АМФ / О. Е. Ватолкина, Р. Е. Либинзон // Хим.-фарм. журн.- 1984.-№ 2.-С. 152 153.

31. Веселовский, А. В. Компьютерное моделирование активных центров моноаминоксидаз и создание ингибиторов с заданной селективностью: Авто-реф. д-ра биол. наук / А. В. Веселовский. М., 2004. - 41 с.

32. Вода: структура, состояние, сольватация. Достижения последних лет / Сост: Ю. М. Кесслер, В. Е. Петренко и др.; отв. ред. А. М. Кутепов. М.: Наука, 2003.-404 с.

33. Вольский, В. И. Голосование в малых группах: процедуры и методы сравнительного анализа / В. И. Вольский, 3. М. Лезина. М.: Наука, 1991. - 192 с.

34. Воронина, Т. А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы / Т. А. Воронина, С. Б. Середенин // Эксп. клин, фармакол. 1998. - Т. 61.-№ 4.-С. 3 -9.

35. Воронина, Т. А. Перспективы поиска новых анксиолитиков / Т. А. Воронина, С. Б. Середенин // Эксперим. клин, фармакол. 2002. - Т. 65. - № 5. -С. 4- 17.

36. Габбасов, 3. А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / 3. А. Габбасов, Е. Г. Попов и др. // Лабор. дело. 1989. - № 10.-С. 15 - 18.

37. Гаевая, Л. М. Влияние новых конденсированных производных бензимидазола на мозговое кровообращение: Дисс. канд. биол. наук / JI. М. Гае-вая. Купавна, 1990. - 138 с.

38. Гаевый, М. Д. Фармакология мозгового кровообращения / М. Д. Гае-вый. -М.: Медицина, 1980. 192 с.

39. Гальберштам, Н. М. Нейронные сети как метод поиска зависимостей структура свойство органических соединений / Н. М. Гальберштам, И. И. Баскин и др. // Усп. химии. - 2003. - Т. 72. - № 7. - С. 706 - 727.

40. Гацура, В. В.Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В. В. Гацура. М.: Медицина, 1974. - 143 с.

41. Глориозова, Т. А. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений / Т. А. Глориозова, Д. А. Филимонов и др. // Хим.-фарм. журн. -1998. Т. 32. - № 12. - С. 33 - 39.

42. Глотов, Н. В. Биометрия: Учеб. пособие / Н. В. Глотов, JI. А. Живо-товский и др.; под ред. М. М. Тихомировой. Л.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1982. - 264 с.

43. Голдштейне, Г. X. Сравнительное изучение влияния этацизина и ли-докаина на кровоснабжение и функциональное состояние интактного и ишеми-зированного миокарда / Г. X. Голдштейне, Г. Г. Чичканов // Бюлл. эксп. биол. мед. 1984.-Т. 98.-№ 10.-С. 466-469.

44. Голендер, В. Е. Вычислительные методы конструирования лекарств / В. Е. Голендер, А. Б. Розенблит. Рига: Зинатне, 1978. - 238 с.

45. Горелик, А. Л. Методы распознавания / А. Л. Горелик, В. А. Скрип-кин. М.: Высш. шк., 1984. - 208 с.

46. Горлов, И. Ф. Экспериментальная проверка результатов компьютерного прогноза фармакологической активности экстракта грецких орехов / И. Ф.

47. Горлов, О. С. Юрина, П. М. Васильев // Доклады РАСХН. 2002. - № 5. - С. 45 -47.

48. ГОСТ Р 51000.3-96. Общие требования к испытательным лабораториям. М.: Госстандарт РФ, 1996. - 6 с.

49. ГОСТ Р 51000.4-96. Общие требования к аккредитации испытательных лабораторий. М.: Госстандарт РФ, 1996. - 6 с.

50. ГОСТ Р 50258-92. Комбикорма полнорационные для лабораторных животных. Технические условия. М.: Госстандарт РФ, 1993. - 7 с.

51. Гренандер, У. Лекции по теории образов: Анализ образов / У. Гре-нандер; пер. с англ. М.: Мир, 1981. - 446 с.

52. Гренандер, У. Лекции по теории образов: Синтез образов / У. Гренандер; пер. с англ. М.: Мир, 1979. - 382 с.

53. Грецкая, И. Б. Поиск и изучение новых антиаритмических веществ в ряду азотсодержащих гетероциклических производных: Дисс. канд. мед. наук / И. Б. Грецкая. Ростов-на-Дону, 1987. - 148 с.

54. Гурова, Н. А. Фармакотоксикологические свойства нового антиаритмического вещества, производного имидазобензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / Н. А. Гурова. Волгоград, 1998. - 152 с.

55. Дегтярёв, А. Н. Антиагрегантные свойства и механизм действия новых производных бензимидазола на реологические показатели крови: Дисс. канд. мед. наук / А. Н. Дегтярёв. Волгоград, 2001. - 184 с.

56. Деркачев, Э. Ф. Способ исследования активации и агрегации тромбоцитов. Патент БШ 2108579 С1 6 в01 № 33/49 / Э. Ф. Деркачев, И. В. Мин-дукшев и др. // Бюлл. изобретений. 1998. -№ 10 (II). - С. 298.

57. Дрейпер, Н. Прикладной регрессионный анализ: В 2-х кн. / Н. Дрей-пер, Г. Смит; пер. с англ. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Финансы и статистика,1986.-Кн. 1.-366 с.

58. Дрейпер, Н. Прикладной регрессионный анализ: В 2-х кн. / Н. Дрейпер, Г. Смит; пер. с англ. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Финансы и статистика,1987.-Кн. 2.-351 с.

59. Дудченко, Г. П. Поиск и изучение антидиабетических веществ среди новых производных бензимидазола: Дисс. канд. биол. наук / Г. П. Дудченко. -Ленинград, 1989. 163 с.

60. Дудченко, Г. П. Противодиабетическая активность производных бензимидазола: Дисс. докт. биол. наук / Г. П. Дудченко. Волгоград, 2001. - 333 с.

61. Духович, Ф. С. Молекулярное узнавание: фармакологические аспекты / Ф. С. Духович, М. Б. Дарховский и др.. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. - 224 с.

62. Дьюар, М. Теория молекулярных орбиталей в органической химии / М. Дьюар; пер. с англ. М.: Мир, 1972. - 592 с.

63. Дьюар, М. Теория возмущений молекулярных орбиталей в органической химии / М. Дьюар, Р. Догерти; пер. с англ. М.: Мир, 1977. - 696 с.

64. Дюк, В. Обработка данных на ПК в примерах / В. Дюк. СПб: Питер, 1997.-240 с.

65. Дюран, Б. Кластерный анализ / Б. Дюран, П. Оделл; пер. с англ. Е. 3. Демиденко; под ред. А. Я. Боярского. М.: Статистика, 1977. - 128 с.

66. Ермилова, Э. С. Поиск и изучение новых антиаритмических веществ в ряду производных имидазо-(1,2-а)-бензимидазола: Дисс. канд. биол. наук / Э. С. Ермилова. Ростов-на-Дону, 1985. - 171 с.

67. Зайдлер, Я. И. Поиск антиаритмических соединений на изолированном препарате предсердий крыс / Я. И. Зайдлер // Моделирование, методы изучения и экспериментальная терапия патологических состояний. М.: Медицина, 1967. - Ч. 3. - С. 191.

68. Закусов, В. В. Фармакология центральных синапсов / В. В. Закусов. -М.: Медицина, 1973. 272 с.

69. Зарудий, Ф. С. Гистамин и противогистаминные средства / Ф. С. За-рудий. Уфа, 1995. - 244 с.

70. Захаров, А. В. Количественный анализ взаимосвязи «структура активность» ингибиторов циклин-зависимой киназы 1 / А. В. Захаров, А. А. Лагунин и др. // Биомед. химия. 2006. - Т. 52. - № 1. - С. 3 - 18.

71. ИБМХ: Отдел биоинформатики: Лаборатория структ.-функц. конструирования лекарств: Продукция: Официальный сайт ГУ НИИ биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.ibmc.msk.ru/departments/drugdesign/products/.

72. Иванов, А. С. Интегральная платформа «От гена до прототипа лекарства» in silico и in vitro / А. С. Иванов, А. В. Веселовский и др. // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. - Т. 50. - № 2. - С. 18 - 35.

73. Ивановская, С. В. Фармакологическая характеристика новых производных имидазо-(1,2-а)-бензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / С. В. Ивановская. Волгоград, 1969. - 234 с.

74. Ивахненко, И. В. Поиск и изучение антиагрегантных веществ среди новых гетероциклических соединений, проявляющих антиоксидантную активность: Дисс. канд. мед. наук / И. В. Ивахненко. Волгоград, 1997. - 157 с.

75. Изучение мутагенной опасности сульфенамидных ускорителей: Отчет о НИР (заключ.) / ЗАО «НПЦ «Сплайн»; рук. П. М. Васильев. Волгоград, 2003.-30 с.

76. Ингольд, К. Теоретические основы органической химии / К. Ин-гольд; пер. с англ. К. П. Бутина; под ред. И. П. Белецкой. М.: Мир, 1973. -1055 с.

77. Информационно-управляющие человеко-машинные системы: Исследование, проектирование, испытания: Справочник / Сост. А. Н. Адаменко, А. Т. Ашеров и др.; под общ. ред. А. И. Губинского и В. Г. Евграфова. М.: Машиностроение, 1993. - 528 с.

78. Иоффе, Б. В. Рефрактометрические методы химии / Б. В. Иоффе. -Л.: Химия, 1983.-352 с.

79. Кабанкин, А. С. Исследование внеэкспериментальных подходов к оптимизации химических структур для создания новых лекарственных веществ: Автореф. д-ра биол. наук / А. С. Кабанкин. М., 2004. - 47 с.

80. Канцерогенные вещества: Справочник: Материалы Международного агентства по изучению рака / Пер. с англ. А. Ф. Карамышевой. М.: Медицина, 1987.-332 с.

81. Кваченкова, Т. Г. Поиск и изучение новых адаптогенных веществ в ряду производных имидазо-(1,2-а)-бензимидазола: Дисс. канд. биол. наук / Т. Г. Кваченкова. Смоленск, 1984. - 153 с.

82. Киабия, С. Т. Поиск и изучение фармакологических свойств антагонистов третьего подтипа серотониновых рецепторов в ряду конденсированных производных бензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / С. Т. Киабия. Волгоград, 2003.- 145 с.

83. Кларк, Т. Компьютерная химия / Т. Кларк. М.: Мир, 1990. - 385 с.

84. Классификация и кластер / Ред. Дж. Вэн Райзин; пер. с англ. М.: Мир, 1980.-389 с.

85. Ковалев, Г. В. Ноотропные средства / Г. В. Ковалев. Волгоград: Нижне-Волжское книжное издательство, 1990. - 368 с.

86. Ковалев, Г. В. Поиск веществ, активирующих ГАМК-ергическую систему новое направление в создании антигипертензивных средств / Г. В. Ковалев, И. Н. Тюренков // Фармакол. и токсикол. - 1989. - Т. 52. - № 1. - С. 5 -11.

87. Ковалев, И. Е. Антитела к физиологически активным соединениям / И. Е. Ковалев, О. Ю. Полевая. -М.: Медицина, 1981. 127 с.

88. Коломойцев, Л. М. К фармакологии и фармакотерапии некоторых новых производных бензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / Л. М. Коломойцев. Волгоград, 1966. - 223 с.

89. Комиссаров, И. В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии / И. В. Комиссаров. М.: Медицина, 1969. - 143 с.

90. Компьютерная комплексная оценка канцерогенной опасности некоторых сульфенамидов и нитрозоаминов: Отчет о НИР (заключ.) / ЗАО «НПЦ «Сплайн»; рук. П. М. Васильев. Волгоград, 2003. - 54 с.

91. Компьютерная комплексная оценка канцерогенной опасности органических соединений производств ОАО «Волжский оргсинтез»: Отчет о НИР (заключ.) / ЗАО «НПЦ «Сплайн»; рук. П. М. Васильев. Волгоград, 2001. - 131 с.

92. Кораблев, М. В. Противогипоксические средства / М. В. Кораблев, П. И. Лукиенко. Минск: Изд-во «Беларусь», 1976. - 127 с.

93. Корн, Г. Справочник по математике для научных работников и инженеров / Г. Корн, Т. Корн; пер. с англ.; под общ. ред. И. Г. Арамановича. 6 изд., стереотип. - СПб.: Изд-во «Лань», 2003. - 832 с.

94. Косолапов, В. А. Антиоксидантные средства: стратегия отбора, перспективы применения: Дисс. докт. мед. наук / В. А. Косолапов. Волгоград,2005. 266 с.

95. Косолапов, В. А. Защитное действие антиоксидантных веществ в условиях гипоксии и в постгипоксическом периоде: Дисс. канд. мед. наук / В. А. Косолапов. Волгоград, 1995. - 138 с.

96. Кубиньи, Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств / Г. Кубиньи // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева).2006.-Т. 50.-№2.-С. 5 17.

97. Лагунин, А. А. Поиск новых биологически активных веществ на основе компьютерного анализа взаимосвязей «структура механизм - эффект»: Автореф. канд. биол. наук / А. А. Лагунин. - М., 2001. - 20 с.

98. Лагунин, А. А. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ PharmaExpert № 2006613590 от 16.10.2006 / А. А. Лагунин, В. В. Поройков и др.. М., Российское агентство по патентам и товарным знакам (Роспатент).

99. Лагунин, A. A. Web сайт для прогнозирования биологической активности химических веществ / А. А. Лагунин, В. В. Поройков и др. // Молекулярное моделирование: Тез. докл. 2-й Всероссийск. конф. (М., 24 26 апреля 2001 г.). -М., 2001.-С. 77.

100. Ландау, М. А. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соединений / М. А. Ландау. М.: Наука, 1981. - 262 с.

101. Ларичев, О. И. Теория и методы принятия решений: Учебник: Новая университетская библиотека / О. И. Ларичев. М.: Логос, 2006. - 392 с.

102. Лен, Ж.-М. Супрамолекулярная химия: Концепции и перспективы / Ж.-М. Лен; пер. с англ. Новосибирск: Наука. Сибирское предприятие РАН, 1998.-334 с.

103. Лукьянова, Л. Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия / Л. Д. Лукьянова // Вестн. Рос. Акад. Мед. Наук. 1999. -№ 3. - С. 18-25.

104. Мандель, И. Д. Кластерный анализ / И. Д. Манд ель. М.: Финансы и статистика, 1988. - 176 с.

105. Математика: Большой энциклопедический словарь / Гл. ред. Ю. В. Прохоров. 3-е изд. - М.: Большая Российская энциклопедия, 1998. - 848 с. -С. 85.

106. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. -14-е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С. Б. Дивов, 2002. - Т. 1 - 2. - 1148 с.

107. Меньшикова, Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиок-сиданты / Е. Б. Меньшикова, В. 3. Ланкин и др.. М: Фирма «Слово», 2006. -556 с.

108. Методы количественного органического элементного микроанализа / Под ред. Н. Э. Гельман. М.: Химия, 1987. - 296 с.

109. Минкин, В. И. Теория строения молекул / В. И. Минкин, Б. Я. Сим-кин, Р. М. Миняев. Ростов-на-Дону: Феникс, 1997. - 560 с.

110. Молодавкин, Г. М. Компьютерные программы для регистрации результатов поведенческих экспериментов / Г. М. Молодавкин, Т. А. Воронина // Эксп. клин, фармакол. 2005. - Т. 68. - № 6. - С. 55 - 58.

111. Морозов, И. С., Петров, В. И. Фармакология адамантанов / И. С. Морозов, В. И. Петров, С. А. Сергеева. Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001. - 320 с.

112. Науменко, Л. В. Поиск и изучение механизма действия производных ксантина, проявляющих гемореологические свойства: Дисс. канд. мед. наук / Л. В. Науменко. Волгоград, 2006. - 185 с.

113. Нижний, С. В. Скрининг физиологически активных соединений / С. В. Нижний, Н. В. Дмитриева; под ред. Л. А. Пирузяна. М: Медицина, 1985. -160 с.

114. Но, Б. И. Компьютерное конструирование и целенаправленный синтез адамантилсодержащих соединений высокоэффективных добавок в полимерные композиции / Б. И. Но, П. М. Васильев и др. // Пластические массы. -2003.-№4.-С. 27-32.

115. Орлов, С. Н. Использование 3,3'-дипропилтиодикарбоцианин иодида diS-C3-(5) для исследования конформационных изменений и определения Са-связывающих белков / С. Н. Орлов, Н. И. Покудин и др. // Биохимия. 1984.1. T. 49.-№ l.-C. 51 -59.

116. Оробинская, T. A. Изучение сравнительного гемо- и кардиодинами-ческого действия некоторых гипотензивных средств при разных экспериментальных гипертензиях: Дисс. канд. мед. наук / Т. А. Оробинская. Смоленск, 1983.- 153 с.

117. Островский, О. В. Фармакология антиоксидантов конденсированных производных бензимидазола: Дисс. докт. мед. наук / О. В. Островский. -Волгоград, 1996. - 357 с.

118. Оценка мутагенности новых лекарственных средств. Методические рекомендации. М.: Фармкомитет РФ, 1994. - 20 с.

119. Падалкин, В. Выпуск лекарств на основе отечественных субстанций гарантия стратегической безопасности России / В. Падалкин // Фармацевтический вестник. - 2000. - № 38 (188). - 10 октября.

120. Панченко, Т. И. Противоаритмические свойства новых антиокси-дантных веществ конденсированных производных бензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / Т. И. Панченко. - Ростов-на-Дону, 1990. - 169 с.

121. Патент РФ 2106864, МПК6 А 61 К31/475. Средство для лечения Болезни Альцгеймера / Н. С. Зефиров, А. 3. Афанасьев и др. (Россия). № 95118252/14; заявл. 23.10.95; опубл. 20.03.98.- 12 с.

122. Патрик, Э. Основы теории распознавания образов / Э. Патрик; пер. с англ.; под ред. Б. Р. Левина. М.: Сов. радио, 1980. - 408 с.

123. Петров, В. И. Создание и фармакология ноотропных и антидепрессивных препаратов на основе лигандов ВАК-рецепторов / В. И. Петров // Эксп. клин, фармакол. 2003. - Т. 66. - № 2. - С. 20-23.

124. Петров, В. И. Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАКергических средств) / В. И. Петров, Л. Б. Пиотровский, И. А. Григорьев. Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 1997. - 167 с.

125. Петров, В. И. Антидепрессивная активность производных аспараги-новой кислоты / В. И. Петров, В. С. Сергеев и др. // Бюлл. эксп. биол. мед. -2001.-Т. 131. -№ 4. С. 406-410.

126. Петров, И. Р. Кислородное голодание мозга (экспериментальные материалы) / И. Р. Петров. Л.: Медгиз, 1949. - 221 с.

127. Пирузян, Л. А. Вопросы медицинской биофизики / Л. А. Пирузян, М. А. Ландау. М.: Наука, 1988. - 208 с.

128. Плотников, М. Б. Метод отбора лекарственных веществ, влияющих на реологические свойства крови in vitro / M. Б. Плотников, А. А. Колтунов, О. И. Алиев // Эксп. клин, фармакол. 1996. - Т. 59. - № 6. - С. 54 - 55.

129. Погребняк, А. В. Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ / А. В. Погребняк. Ростов-на-Дону: Изд-во СКНЦ ВШ, 2003.-232 с.

130. Погребняк, А. В. Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ: Автореф. д-ра хим. наук / А. В. Погребняк. Ростов-на-Дону., 2004. - 46 с.

131. Поройков, В. В. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ METAPREDICT № 2004610666 от 12.03.2004 / В. В. Поройков, Д. А. Филимонов и др.. М., Российское агентство по патентам и товарным знакам (Роспатент).

132. Прикладная статистика: Классификация и снижение размерности: Справ, изд. / С. А. Айвазян, В. М. Бухштабер и др.; под ред. С. А. Айвазяна. -М.: Финансы и статистика, 1989. 607 с.

133. Прянишникова, Н. Т. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение / Н. Т. Прянишникова, Н. А. Шаров. JL: Медицина, 1967. - 239 с.

134. Радченко, Е. В. Локальные молекулярные характеристики в анализе количественной связи «структура активность» / Е. В. Радченко, В. А. Палю-лин, Н. С. Зефиров // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). -2006. - Т. 50. - № 2. - С. 76 - 85.

135. Раевский, О. А. Дескрипторы водородной связи в компьютерном молекулярном дизайне / О. А. Раевский // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. - Т. 50. - № 2. - С. 97 - 107.

136. Раевский, О. А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ / О. А. Раевский // Усп. химии 1999. - Т. 68. - № 6. - С. 555 - 576.

137. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств / Под ред. Г. Л. Вышковского. 12-й вып. - М.: ООО «РЛС-Патент», 2004 - 1440 с.

138. РЛС®: Официальный сайт компании «Регистр лекарственных средств России» Электронный ресурс. 2007. URL: - http://rlsnet.ru/.

139. Розенблит, А. Б. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств / А. Б. Розенблит, В. Е. Голендер. Рига: Зинатне, 1983. - 352 с.

140. Рудик, А. В. Компьютерный прогноз биотрансформации ксенобиотиков: Автореф. канд. биол. наук / А. В. Рудик. М., 2007. - 20 с.

141. Самохина, М. П. Гемореологические свойства конденсированных производных бензимидазола, проявляющих антиоксидантный эффект: Дисс. канд. биол. наук / М. П. Самохина. Волгоград, 2003. - 177 с.

142. Сейфулла, Р. Д. Проблемы фармакологии антиоксидантов / Р. Д. Сейфулла, И. Г. Борисова // Фармакол. и токсикол. 1990. - Т. 53. - № 6. - С. 3 - 10.

143. Сергеев, П. В. Рецепторы физиологически активных веществ / П. В. Сергеев, Н. Л. Шимановский, В. И. Петров. Москва, Волгоград: Семь Ветров.- 1999.-640 с.

144. Середенин, С. Б. Фармакогенетическая концепция анксиолитическо-го эффекта / С. Б. Середенин, Т. А. Воронина и др. // Вестник РАМН. 1998. -№ 11. - С. 3 - 9.

145. Соколов, Ю. А. Прогнозирование биологической активности соединений с использованием квантово-химических методов / Ю. А. Соколов. -Минск: Белорус, наука, 2008. 309 с.

146. Соли // Химическая энциклопедия. М.: Научное издательство «Большая Российская энциклопедия», 1995. - Т. 4. - С. 744.

147. Спасов, А. А. Имидазо-(1,2-а)-бензимидазолы новый класс кардио-тропных средств: Дисс. докт. мед. наук / А. А. Спасов. - Волгоград, 1983. -540 с.

148. Спасов, А. А. Мембранотропные свойства производных бензимида-зола / А. А. Спасов // Очерки отечественной фармакологии / Под ред. П. В. Сергеева, В. И. Петрова, Н. Л. Шимановского. М.: Изд-во BMA, 2001. - С. 234- 255.

149. Спасов, А. А. Производные бензимидазола: спектр фармакологической активности и токсикологические свойства / А. А. Спасов, И. Н. Йожица и др. // Хим-фарм. журн. 1999. - Т. 33. - № 5. - С. 6 - 17.

150. Спасов, А. А. Фармакокинетика производных бензимидазола / А. А. Спасов, Л. А. Смирнова и др. // Вопр. мед. хим. 2002. - Т. 48. - № 3. - С. 233-258.

151. Спасов, А. А. Поиск антигистаминных веществ среди имидазо- и триазоло-бензимидазолов / А. А. Спасов, М. В. Черников и др. // Хим.-фарм. журн. 2000. - Т. 34. - № 2. - С. 6 - 10.

152. Спасов, А. А. Гистаминовые рецепторы (молекулярно-биологические и фармакологические аспекты): Монография / А. А. Спасов, М. В. Черников и др.. Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2007. - 152 с.

153. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России: Справочник / 11-е изд., перераб., испр. и доп. М.: ЗАО «АстраФармСервис», 2005. -1536 с.

154. Старовойтов, М. К. Компьютерный прогноз канцерогенной опасности сульфенамидных ускорителей вулканизации / М. К. Старовойтов, П. М. Васильев и др. // Каучук и резина. 2002. - № 1. - С. 28 - 31.

155. Стид, Дж. В. Супрамолекулярная химия: в 2 т. / Дж. В. Стид, Дж. Л. Этвуд; пер. с англ. М.: ИКЦ «Академкнига», 2007. - 896 с.

156. Стуковина, А. Ю. Поиск антагонистов пуриновых рецепторов тромбоцитов среди конденсированных производных бензимидазола и изучение их фармакологической активности: Дисс. канд. фарм. наук / А. Ю. Стуковина. -Пятигорск, 2007.-189 с.

157. Терехов, И. А. Метод химических (кислотных) эритрограмм / И. А. Терехов, И. И. Гительзон // Биофизика. 1957. - Т. 2. - № В.2. - Р. 259 - 266.

158. Тихонова, И. Г. Компьютерное моделирование трехмерной структуры глутаматного сайта NR2B субъединицы NMDA-рецептора / И. Г. Тихонова, И. И. Баскин и др. // Докл. АН. 2002. - Т. 382. - № 4. - С. 550 - 553.

159. Тихонова, И. Г. Построение пространственной модели глицинового сайта NR1 субъединицы NMDA-рецептора и докинг лигандов / И. Г. Тихонова,

160. И. И. Баскин и др. // Докл. АН. 2002а. - Т. 382. - № 6. - С. 840 - 843.

161. Тихонова, О. В. Компьютерное моделирование структур активных центров моноаминоксидаз А и Б и поиск новых ингибиторов моноаминоксида-зы А: Автореф. канд. биол. наук / О. В. Тихонова. М., 2001. - 20 с.

162. Толстикова, Т. Г. На пути к низкодозным лекарствам / Т. Г. Толсти-кова, А. Г. Толстиков, Г. А. Толстиков // Вестник РАН. 2007. - Т. 77. - № 10. -С. 867 - 874.

163. Турчаева, А. Ф. Поиск и изучение антиагрегантных веществ среди новых конденсированных производных бензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / А. Ф. Турчаева. Волгоград, 1995. - 193 с.

164. Тюрина, Л. А. Методы и результаты дизайна и прогноза биологически активных веществ / Л. А. Тюрина, О. В. Тюрина, А. М. Колбин. Уфа: Ги-лем, 2007. - 336 с.

165. Уайф, Р. Объединение химии / Р. Уайф // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ваим. Д. И. Менделеева). 1999.-Т. 43.-№ 1.-С. 164 - 169.

166. Успенский, В. А. Теорема Гёделя о неполноте: Популярные лекции по математике / В. А. Успенский. М.: Наука, 1982. - 110 с.

167. Филимонов, Д. А. Принцип локального соответствия в био- и хемо-информатике / Д. А. Филимонов // Тез. докл. XV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (М., 14-18 апреля 2008 г.). М., 2008. - С. 524.

168. Филимонов, Д. А. Метод самосогласованной регрессии для количественного анализа связи структуры и свойств химических соединений / Д. А. Филимонов, Д. В. Акимов, В. В. Поройков // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38. -№ 1.-С.21 -24.

169. Филимонов, Д. А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. - Т. 50. - № 2. - С. 66 - 75.

170. Филимонов, Д. А. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ PASS № 2006613275 от 15.09.2006а / Д. А. Филимонов, В. В.

171. Поройков и др.. М., Российское агентство по патентам и товарным знакам (Роспатент).

172. Фомин, Ю. К. Фармакологическое изучение некоторых новых производных имидазо-(1,2-а)-бензимидазола и имидазола: Дисс. канд. мед. наук / Ю. К. Фомин. Казань, 1975. - 196 с.

173. Хаджай, Я. И. О связи между структурой и спазмолитической активностью в ряду производных кумарина и фурокумаринов / Я. И. Хаджай, Г. В. Оболенцева, А. П. Прокопенко // Фармакол. и токсикол. 1966. - Т. 29. - № 2. -С. 156- 160.

174. Харкевич, Д. А. Роль фундаментальных исследований в создании новых лекарственных средств / Д. А. Харкевич // Клинич. медицина. 1998. - Т. 76.-№ 12.-С. 4 - 9.

175. Холлендер, М. Непараметрические методы статистики / М. Холлен-дер, Д. Вулф; пер. с англ. Д. С. Шмерлинга; под ред. Ю. П. Адлера, Ю. Н. Тюрина; предисл. Ю. П. Адлера, Ю. Н. Тюрина, Д. С. Шмерлинга. М.: Финансы и статистика, 1983. - 518 с.

176. Цибанев, А. В. Поиск средств, повышающих физическую работоспособность и процессы восстановления, среди производных имидазо-(1,2-а)-бензимидазола, проявляющих антиоксидантную активность: Дисс. канд. биол. наук / А. В. Цибанев. Волгоград, 1991. - 174 с.

177. Черников, М. В. Поиск соединений, обладающих противогистамин-ной активностью, среди конденсированных производных бензимидазола и изучение их фармакологических свойств: Дисс. канд. мед. наук / М. В. Черников. Волгоград, 2000. - 169 с.

178. Черников, М. В. Производные бензимидазола модуляторы рецепторов биологически активных веществ: Дисс. докт. мед. наук / М. В. Черников. - Волгоград, 2008. - 267 с.

179. Чернов, А. В. Антиаритмические свойства новых соединений производных пиразоло-(1,5-а)-бензимидазола: Дисс. канд. мед. наук / А. В. Чернов. - Ростов-на-Дону, 1990. - 159 с.

180. Шайтан, К. В. Динамический молекулярный дизайн био- и наноструктур / К. В. Шайтан, Е. В. Турлей и др. // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. - Т. 50. - № 2. - С. 53 - 65.

181. Шашков, В. С. Противогипоксические средства / В. С. Шашков, Г. С. Ратнер, Е. А. Коваленко // Фармакол. и токсикол. 1977. - Т. 40. - № 4. - С. 504 -510.

182. Электролитическая диссоциация // Химическая энциклопедия. М.: Научное издательство «Большая Российская энциклопедия», 1998. - Т. 5. - С. 856.

183. Эсбенсен, К. Анализ многомерных данных: Избранные главы / К. Эсбенсен; пер. с англ. С. В. Кучерявского; под ред. О. Е. Родионовой. Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2003. - 157 с.

184. Юрина, О. С. Биологическое обоснование применения «тодикапм-идеала» для снижения потерь продуктивности у молодняка крупного рогатого скота в период технологических стрессов: Дисс. канд. биол. наук / О. С. Юрина. Волгоград, 2002. - 107 с.

185. Яковлев, Д. С. Поиск антагонистов 5-ШУрецепторов среди конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола и бензимида-золина и изучение их фармакологических свойств: Дисс. канд. мед. наук / Д. С. Яковлев. Волгоград, 2007. - 164 с.

186. ACADIA® Pharmaceuticals Inc.: Официальный сайт компании Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.acadia-pharm.com/.

187. Accelrys Software Inc.: Официальный сайт компании Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.accelrys.com.

188. Accord Enterprise and Cheminformatics Software // Accelrys®. Products: Официальный сайт компании Accelrys Software Inc. Электронный ресурс. - 2008. URL: http://accelrys.eom/products/index.html#cheminformatics.

189. ACD/Labs: Официальный сайт компании «Advanced Chemistry Development» Электронный ресурс. 2007. URL: http://www.acdlabs.com/.

190. ACS Publications: High Qulity, High Impact: Официальный сайт American Chemical Society Электронный ресурс. 2008. URL: http://pubs.acs.org/about.html.

191. Advances in Kernel Methods: Support Vector Learning / Eds. B. Scholkopf, C. J. C. Burges, A. J. Smola. Cambridge (USA): The MIT Press. -1998.-386 p.

192. Ajmani, S. Application of QSPR to mixtures / S. Ajmani, S. C. Rogers et al. // J. Chem. Inf. Model. 2006. - V. 46. - № 5. - P. 2043 - 2055.

193. Altschul, S. F. Gapped BLAST and PSI BLAST: a new generation of protein database search / S. F. Altschul , T. L. Madden et al. // Nucleic Acids Res. -1997. V. 25. - № 17. - P. 3389 - 3402.

194. Archakov, A. I. Protein-protein interactions as a target for drugs in pro-teomics / A. I. Archakov, V. M. Govorun et al. // Proteomics. 2003. - V. 3. - № 4. -P. 380 -391.

195. Ash, S. SYBYL Line Notation (SLN): A versatile language for chemical structure representation / S. Ash, M. A. Cline et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1997.-V. 37.-№ l.-P. 71 -79.

196. Ashby, J. Prediction of rodent carcinogenicity for 44 chemicals: results / J. Ashby, R. W. Tennant // Mutagenesis. 1994. - V. 9. - № 1. - P. 7 - 15.

197. Ataullakhanov, F. I. Mathematical modeling and computer simulation in blood coagulation / F. I. Ataullakhanov, M. A. Panteleev // Pathophysiol. Haemos. Thromb. 2005. - V. 34. - № 2 - 3. - P. 60 - 70.

198. Avidon, V. V. Structure-activity relationship oriented languages for chemical structure representation / V. V. Avidon, I. A. Pomerantsev et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1982. - V. 22. - No. 4. - P. 207 - 214.

199. Bacilieri, M. Ligand-based drug design methodologies in drug discovery process: an overview / M. Bacilieri, S. Moro // Curr. Drug Disc. Tech. 2006. - V. 3. -№3.-P. 155 - 165.

200. Bailey, C. J. Potential new treatments for type 2 diabetes / C. J. Bailey // Diabetologia. 2000. - V. 43. - № 21. - P. 259 - 265.

201. Bartoli, S. The fragment-approach: an update / S. Bartoli, C. I. Fincham, D. Fattori // Drug Discov. Today. 2006. - V. 3. - № 4. - p. 425 - 431.

202. Baskin, I. LA neural device for searching direct correlations between structures and properties of chemical compounds /1. I. Baskin, V. A. Palyulin, N. S. Zefirov // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. - V. 37. - № 4. - P. 715 - 721.

203. Baurand, A. The P2Y. receptor as target for new antithrombotic drugs: a review of the P2Yi antagonist MRS-2179 / A. Baurand, C. Gachet // Cardiovasc. Drug Rev. 2003. - V. 21. - № 1. - P. 67 - 76.

204. Beger, R. D. Discriminant function analyses of liver-specific carcinogens / R. D. Beger, J. F. Young, H. Fang // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. - V. 44. -№ 3. - P. 1107- 1110.

205. Bemis, G. W. The properties of known drugs. 1. Molecular frameworks / G. W. Bemis, M. M. Murcko // J. Med. Chem. 1996. - V. 39. - № 15. - P. 2887 -2893.

206. Benavides, J. In vivo and in vitro interaction of the novel selective histamine Hi receptor antagonist mizolastine with H receptors in the rodent / J. Benavides, H. Schoemaker [et al. // Arzneim.-Forsch. 1995. - V. 45. - № 5. - P. 551558.

207. Bergstrom, D. E. Antiviral activity of C-5 substituted tubercidin analogs / D. E. Bergstrom, A. J. Brattesani et al. // J. Med. Chem. 1984. - V. 27. - № 3. -P. 285 - 292.

208. BioSolvelT GmbH: Официальный сайт компании Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.biosolveit.de.

209. Birdsall, N. J. M. Cloning and structure-function of the H2 histamine receptor / N. J. M. Birdsall // Trends Pharmacol. Sci. 1991. - V. 12. - № 1. - P. 9 -10.

210. Black, J. W. Definition and antagonism of histamine H2-receptors / J. W. Black, W. A. M. Duncan et al. // Nature. 1972. - V. 236. - № 5347. - P. 385 -390.

211. Blinova, V. G. Toxicology analysis by means of the JSM-method / V. G. Blinova, D. A. Dobrynin et al. // Bioinformatics. 2003. - V. 10. - № 10. - P. 1201- 1207.

212. Bocker, A. A hierarchical clustering approach for large compound libraries / A. Bocker, S. Derksen et al. // J. Chem. Inf. Model. 2005. - V. 45. - № 4. -P. 807- 815.

213. Boeijinga, P. H. Characterization of the novel 5-HT3 antagonists MDL 73147EF (dolasetron mesilate) and MDL 74156 in NG108-15 neuroblastoma x glioma cells / P. H. Boeijinga, M. Galvan et al. // Eur. J. Pharmacol. 1992. - V. 219.- № l.-P. 9- 13.

214. Boeynaems, J. M. P2Y receptor antagonists in thrombosis / J. M. Bo-eynaems, H. van Giezen et al. // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2005. - V. 6. - № 3. -P. 275 -282.

215. Bondi, A. van der Waals volume and Radii / A. Bondi // J. Phys. Chem. -1964.-V. 68. № 3. - P. 441 -451.

216. Born, G. V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G. V. Born // Nature. 1962. - V. 194. - P. 927 - 929.

217. Borodina, Y. Computer-aided estimation of synthetic compounds similarity with endogenous bioregulation / Y. Borodina, D. Filimonov, V. Poroikov // Quant. Struct. Act. Relat. 1999. - V. 17. - № 5. - p. 459 - 464.

218. Bradshaw, J. Ranitidine (AH 19065): a new potent selective H2-receptor antagonist / J. Bradshaw, R. T. Brittain et al. // Br. J. Pharmacol. 1979. - V. 66. -№ 3. - P. 464.

219. Brain Mechanisms and Psychotropic Drugs: Handbooks in Pharmacology and Toxicology, V. 35 / Eds.: A. Baskys, G. Remington. 1st Edit. - New-York: CRC Press, Taylor & Francis Group, 1996. - 288 p.

220. Brekhman, I. I. A comparative study of antihemolytic activity of extracts and individual substances from marine invertebrates /1. I. Brekhman, V. G. Golotin, V. A. Gonenko // Comp. Biochem. Physiol. 1977. - V. 58. - № l.A. - P. 115 - 117.

221. Brimblecombe, R. W. Cimetidine: a non-thiourea H2-receptor antagonist / R. W. Brimblecombe, W. A. Duncan et al. // J. Int. Med. Res. 1975. - V 3. - № 2. -P. 86-92.

222. Bristol, D. W. The NIEHS predictive-toxicology evaluation project / D. W. Bristol, J. T. Wachsman, A. Green well // Environ. Health Perspect. 1996. - V.

223. Suppl. 5 (October). - P. 1001 - 1010.

224. Biilbring, E. Biological comparison of local anaesthetics / E. Biilbring, I. Wajda // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1945. - V. 85. - № 1. - P. 78 - 84.

225. Bultinck, P. The electronegativity equalization method I: parametrization and validation for atomic charge calculations / P. Bultinck, W. Langenaeker et al. // J. Phys. Chem. A. 2002. - V. 106. - № 34. - P. 7887 - 7894.

226. Bultinck, P. High-speed calculation of AIM charges through the electronegativity equalization method / P. Bultinck, R. Vanholme et al. // J. Phys. Chem. A. 2004. V. 108. - № 46. P. 10359 - 10366.

227. Bush, K. Screening and characterization of enzyme inhibitors as drug candidates / K. Bush // Drug Metab. Rev. 1983. - V. 14. - № 4. - P. 689 - 708.

228. Cammarata, A. Interrelationship of the regression models used for structure-activity analisis / A. Cammarata // J. Med. Chem. 1972. - V. 15. - № 6. - P. 573 - 577.

229. CAS®: Официальный сайт информационной системы Chemical Abstracts Service Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.cas.org/.

230. Cash, G. G. Predicting genotoxicity of aromatic and heteroaromatic amines using electrotopological state indices / G. G. Cash, B. Anderson et al. // Mutat. Res.-2005.-V. 585.-№ 1 2. - P. 170 - 183.

231. Castel, D. Cell microarrays in drug discovery / D. Castel, A. Pitaval et al. // Drug Discov. Today. 2006. - V. 11. - № 13 - 14. - P. 616 - 622.

232. Cerius2 // Accelrys®. Products: Официальный сайт компании Accelrys

233. Software Inc. Электронный ресурс. 2008. URL: http://accelrys.com/products/cerius2/.

234. Chemical Structure Software for Personal Computers: ACS Proffesional Reference Book / Eds.: D. E. Meyer, W. A. Warr, R. A. Love. Washington: American Chemical Society, 1988. - 107 p.

235. ChemModLab: Cheminformatics Modeling Laboratory // ECCR @ NCSU: Официальный сайт Exploratory Center for Cheminformatics Research of North Carolina State University (USA) Электронный ресурс. 2008. URL: http://eccr.stat.ncsu.edu/ChemModLab/.

236. ChemNavigator®: iResearch™ Library: Официальный сайт компании ChemNavigator.com Inc. Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.chemnavigator.com/.

237. Chemoinformatics: A Textbook / Eds.: J. Gasteiger, T. Engel. Weinheim (Germany): Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2003. - 649 p.

238. Chen, H. On evaluating molecular-docking methods for pose prediction and enrichment factors / H. Chen, P. D. Lyne et al. // J. Chem. Inf. Model. 2006. -V. 46. -№ l.-P. 401 -415.

239. Cheng, A. In silico models for the prediction of dose-dependent human hepatotoxicity / A. Cheng, S. L. Dixon // J. Comput. Aided Mol. Des. 2003. - V. 17. -№ 12.-P. 811 - 823.

240. Cho, S. J. Hologram Quantitative Structure Activity Relationship (HQSAR) study of mutagen X / S. J. Cho // Bull. Korean Chem. Soc. 2005. - V. 26.-№ 1 - P. 85 - 90.

241. Cholody, W. M. 8-Substituted 5-(aminoalkyl)amino.-6#-v-triazolo[4,5,l-cfe]acridin-6-ones as potential antineoplastic agents. Synthesis and biological activity / W. M. Cholody, S. Martelli, J. Konopa // J. Med. Chem. 1990.

242. V. 33.-№ 10.-P. 2852 2856.

243. Cholody, W. M. Chromophore-modified antineoplastic imidazoacridi-nones. Synthesis and activity against murine leukemias / W. M. Cholody, S. Martelli, J. Konopa // J. Med. Chem. 1992. - V. 35. - № 2. - P. 378 - 382.

244. Cholody, W. M. 5-(Aminoalkyl)amino.imidazo[4,5,l-de]acridin-6-ones as a novel class of antineoplastic agents. Synthesis and biological activity / W. M. Cholody, S. Martelli [et al.] // J. Med. Chem. 1990a. - V. 33. - № l. p. 49 - 52.

245. CIQSARS. Resources: computing software: Официальный сайт международного общества The Cheminformatics and QSAR Society Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.qsar.org/resource/software.htm.

246. CODESSA Pro: QSPR/QSAR Software: Официальный сайт University of Florida (USA) Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.codessa-pro.com/.

247. Cohen, M. L. LY277359 maleate: a potent and selective 5-HT3 receptor antagonist without gastroprokinetic activity / M. L. Cohen, W. Bloomquist et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. - V. 254. - № 1. - P. 350 - 355.

248. Combinatorial Chemistry: Synthesis, Analysis, Screening / Ed. G. Jung. -Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2000. 634 p.

249. Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery / Eds.: P. Bul-tinck, J. P. Tollenaere, W. Langenaeker, H. De Winter. New-York, Basel: Marcel Dekker, 2004.- 1169 p.

250. Congreve, M. Structural biology and drug discovery / M. Congreve, C. W. Murray, T. L. Blundell // Drug Discov. Today. 2005. - V. 10. - № 13. - P. 895 -907.

251. Contreras, M. L. A microcomputer-based system for chemical information and molecular structure search / M. L. Contreras, M. Deliz et al. // J. Chem. Inf.

252. Сотр. Sci. 1986. -V. 26. -№ 3. - P. 105 - 108.

253. Convard, Т. SMILOGP: A program for a fast evaluation of theoretical Log-P from the SMILES code of a molecule / T. Convard, J. P. Dubost et al. // Quant. Struct. Act. Rel. 1994. -V. 13 -№ 1. -P. 34 - 37.

254. Copeland, R. A. Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists: Methods of Biochemical Analysis / R. A. Copeland. Hoboken (USA): John Wiley & Sons, 2005. - 296 p.

255. Copp, R. R. Synthesis of two cyclopentenyl-3-deazapyrimidine carbocyc-lic nucleosides related to cytidine and uridine / R. R.Copp, V. E. Marquez // J. Med. Chem. 1991.-V. 34.-№ l.-P. 208-212.

256. CORINA: Generation of 3D coordinates // Molecular Networks: Inspiring Chemical Discovery: Официальный сайт компании Molecular Networks GmbH -Computerchemie Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.molecular-networks.com/.

257. Costantino, G. Modeling of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors. Docking of ligands and quantitative structure-activity relationship analysis / G. Costantino, A. Macchiarulo et al. // J. Med. Chem. 2001. - V. 44. - № 23. - P. 3786 - 3794.

258. Cramer, R. D. Topomer CoMFA: A Design methodology for rapid lead optimization / R. D. Cramer // J. Med. Chem. 2003. - V. 46. - № 3. - P. 374 - 388.

259. Cramer, R. D. «Lead hopping». Validation of topomer similarity as a superior predictor of similar biological activities / R. D. Cramer, R. J. Jilek et al. // J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - № 27. - P. 6777 - 6791.

260. Cramer, R. D. Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1. Effectof shape on binding of steroids to carrier proteins / R. D. Cramer, D. E. Patterson, J. D. Bunce // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110. - № 18. - P. 5959 - 5967.

261. Cross, S. S. J. Improved FlexX docking using FlexS-determined base fragment placement / S. S. J. Cross // J. Chem. Inf. Model. 2005. - V. 45. - № 4. -P. 993 - 1001.

262. CTfile Formats: December 1998. San Leandro, CA, USA: MDL Information Systems Inc., 1998. - 96 p.

263. Cuberes, M. R. Synthesis and structure-activity relationships of a new series of benzimidazoles as Hrantihistaminic agents / M. R. Cuberes, M. Contijoch et al. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1997. - V. 45. - № 8. - P. 1287 - 1292.

264. Daylight v4.94: Официальный сайт компании Daylight Chemical Information Systems Inc. Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.daylight.com/.

265. De Clercq, E. Antiviral and antimetabolic activities of neplanocins / E. De Clercq // Antimicrob. Agents Chemother. 1985. - V. 28. - № 1. - P. 84 - 89.

266. De Clercq, E. New anti-HIV agents and targets / E. De Clercq // Med. Res. Rev. 2002. - V. 22. - № 6. - P. 531 - 565.

267. De Meyer, N. 4'-Hydroxy-3-methoxyflavones with potent antipicornavi-rus activity / N. De Meyer, A. Haemers et al. // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - № 2.-P. 736-746.

268. DeSimone, R. W. Privileged structures: applications in drug discovery / R. W. DeSimone, K. S. Currie et al. // Comb. Chem. High Throughput Screen. -2004. V. 7. - № 5. - P. 473 - 494.

269. DesJarlais, R. L. Using shape complementarity as an initial screen in designing ligands for a receptor binding site of known three-dimensional structure / R. L. DesJarlais, R. P. Sheridan et al. // J. Med. Chem. 1988. - V. 31. - № 4. - P. 722 - 729.

270. DeSolms, S. J. Design and synthesis of HIV protease inhibitors. Variations of the carboxyterminus of the HIV protease inhibitor L-682,679 / S. J. DeSolms, E. A. Giuliani et al. // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. -№ 9. - P. 2852 - 2857.

271. Diana, G. D. A model for compounds active against human rhinovirus-14 based on x-ray crystallography data / G. D. Diana, A. M. Treasurywala et al. // J. Med. Chem. 1990.-V. 33.-№ 5.-P. 1306 1311.

272. Dictionary of Computing: Oxford Paperback Reference / Ed. J. Daintith. -5th Ed. Oxford: New-York: Oxford University Press, 2004. - 550 p.

273. Discovery Studio® Modeling and Simulation for Drug Discovery // Accelrys®. Products: Официальный сайт компании Accelrys Software Inc. Электронный ресурс. - 2008. URL: http://accelrys.eom/products/index.html#drugdiscovery.

274. DockSearch: Официальный сайт ГУ НИИ биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН Электронный ресурс. 2008. URL: http://lmgdd.ibmh.msk.su/originalsoftware/DS/DS.htm.

275. Doweyko, А. М. 3D-QSAR illusions / А. М. Doweyko // J. Comput.

276. Aided Mol. Des. 2004. - V. 18. - № 7. - P. 587 - 596.

277. Draper, N. R. Applied regression analysis / N. R. Draper, H. Smith. 1st Edit. - New-York, Toronto: John Wiley & Sons, 1966. - 407 p.

278. Drug Design / Ed. E. J. Ariens. New-York: Academic Press, 1971. - V. 1.-582 p.

279. Eguchi, M. Recent advances in selective opioid receptor agonists and antagonists / M. Eguchi // Med. Res. Rev. 2004. - V. 24. - № 2. P. 182 - 212.

280. Ehrenkaufer, R. L. E. Tritium labeling of potential lipophilic myelin probes / R. L. E. Ehrenkaufer, B. W. Agranoff et al. // J. Label. Compnd. Radio-pharm. 1984. - V. 21. - № l.-P. 87 - 95.

281. Elsevier Products: Официальный сайт издательства Elsevier В. V. Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.elsevier.com/wps/find/subjectarea browse.сwshome.

282. EMBL-EBI. Databases: Официальный сайт European Bioinformatics Institute of European Molecular Biology Laboratory Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.ebi.ac.uk/.

283. Erlanson, D. A. Fragment-based drug discovery / D. A. Erlanson, R. S. McDowell, T. O'Brien // J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - № 14. - P. 3463 - 3482.

284. Ertl, P. QSAR Analysis through the World-Wide Web / P. Ertl // CHIMIA Int. J. Chem. 1998. - V. 52. - № 11. - P. 673 - 677.

285. Ertl, P. Web-based cheminformatics tools deployed via corporate Intranets / P. Ertl, P. Selzer, J. Miihlbacher // Drug Discov. Today. 2004. - V. 2. - № 5. -P. 201 -207.

286. European Drug Index / Eds.: N. F. Muller, R. P. Dessing. 4st Edit. -Stuttgart: Dt. Apotheker-Verl., 1997. - 1456 p.

287. Evans, В. E. Methods for drug discovery: development of potent, selective, orally effective cholecystokinin antagonists / В. E. Evans, К. E. Rittle et al. // J. Med. Chem. 1988. - V. 31. - № 12.-P. 2235 -2246.

288. Ewing, T. J. DOCK 4.0: search strategies for automated molecular docking of flexible molecule databases / T. J. Ewing, S. Makino et al. // J. Comput. Aided Mol. Des. 2001. - V. 15. - № 5. - P. 411 -428.

289. ExPASy Proteomics Server: Официальный сайт Swiss Institute of Bioin-formatics Электронный ресурс. 2008. URL: http://cn.expasy.org/.

290. Fattorusso, R. Discovery of a novel class of reversible non-peptide cas-pase inhibitors via a structure-based approach / R. Fattorusso, D. Jung et al. // J. Med. Chem. 2005. - V. 48. - № 5. - p. 1649 - 1656.

291. Fechner, U. Flux (1): a virtual synthesis scheme for fragment-based de novo design / U. Fechner, G. Schneider // J. Chem. Inf. Model. 2006. - V. 46. - № 2.-P. 699- 707.

292. Filimonov, D. Chemical similarity assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors / D. Filimonov, V. Poroikov et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. - V. 39. - No. 4. - P. 666 - 670.

293. Flex* Software Library // BioSolvelT. SOFTWARE: Официальный сайт компании BioSolvelT GmbPI Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.biosolveit.de/software/.

294. Fragment-Based Approaches in Drug Discovery / Eds.: W. Jahnke, D. A. Erlanson. Weinheim (Germany): Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2006. -369 p.

295. Franke, R. Prediction of rodent carcinogenicity of aromatic amines: a quantitative structure-activity relationships model / R. Franke, A. Gruska et al. // Carcinogenesis. -2001. -V. 22.-№ 9.-P. 1561 1571.

296. Franke, R. Discriminant-analytic structure-effect relationship of qualitative biological data. Virostatic effect of isatin-beta-isothiosemicarbazones / R. Franke, W. Meisske // Acta Biol. Med. Germ. 1976. - V. 35. - № 1. - P. 73 - 77.

297. Frantz, S. New drug approvals for 2002 / S. Frantz, A. Smith // Nat. Rev.

298. Drug Discov. 2003. - V. 2. - № 2. - P. 95 - 96.

299. Free, S. M. A mathematical contribution of structure-activity studies / S. M. Free, J. W. Wilson // J. Med. Chem. 1964. - V. 7. - № 4. - P. 395 - 399.

300. Fujikawa, M. Enzyme immunoassay for 6-amino-5-chloro-l-isopropyl-2-(4-methyl-l-piperazinyl)benzimidazole, a novel 5-HT3 receptor antagonist / M. Fujikawa, F. Teratani, Y. Nakada // Biol. Pharm. Bull. 2001. - V. 24. - № 4. - p. 422 -424.

301. G Protein-Coupled Receptors in Drug Discovery / Eds.: K. H. Lundstrom, M. L. Chiu. New-York: CRC Press, Taylor & Francis Group, 2006. - 362 p.

302. Ganellin, C. R. Selectivity and the design of histamine H2-receptor antagonists / C. R. Ganellin // J. Appl. Chem. Biotechnol. 1978. - V. 28. - № 3. - P. 183 -200.

303. Ganellin, C. R. Structure-activity studies with histamine H3-receptor li-gands / C. R. Ganellin, A. Fkyerat et al. // J. Pharmacol. Belg. 1995. - V. 50. - № 2-3.-P. 179- 187.

304. Gantz, I. Molecular basis for the interaction of histamine with the histamine H2 receptor /1. Gantz, J. DelYalle et al. // J. Biol. Chem. 1992. - V. 267. -№29.-P. 20840-20843.

305. Gasteiger, J. Iterative partial equalization of orbital electronegativity a rapid access to atomic charges / J. Gasteiger, M. Marsili // Tetrahedron. - 1980. - V. 36.-№22.-P. 3219 - 3228.

306. Gasteiger, J. Automatic generation of 3D-atomic coordinates for organic molecules / J. Gasteiger, C. Rudolph, J. Sadowski // Tetrahedron Comput. Methodol. 1990. - V. 3. - № 6. - Part 3. - P. 537 - 547.

307. Gedeck, P. QSAR how good is it in practice? Comparison of descriptor sets on an unbiased cross section of corporate data sets / P. Gedeck, B. Rohde, C.

308. Battels // J. Chem. Inf. Model. 2006. - V. 46. - № 5. - P. 1924 - 1936.

309. Geronikaki, A. Design, synthesis, computational and biological evaluation of new anxiolytics / A. Geronikaki, E. Babaev et al. // Bioorg. Med. Chem. 2004a. - V. 12. - № 24. - p. 6559 - 6568.

310. Geronikaki, A. A. Design of new cognition enhancers: from computer prediction to synthesis and biological evaluation / A. A. Geronikaki, J. C. Dearden et al. // J. Med. Chem. 2004b. - V. 47. - № 11. - p. 2870 - 2876.

311. Geronikaki, A. A. Computer-aided discovery of anti-inflammatory thiazo-lidinones with dual cyclooxygenase/lipoxygenase inhibition / A. A. Geronikaki, A. A. Lagunin et al. // J. Med. Chem. 2008. - V. 51. - № 6. - P. 1601 - 1609.

312. Givehchi, A. Analysis of activity space by fragment fingerprints, 2D descriptors, and multitarget dependent transformation of 2D descriptors / A. Givehchi, A. Bender, R. C. Glen // J. Chem. Inf. Model. 2006. - V. 46. - № 3. - P. 1078 -1083.

313. Glavind, G. Antioxidants in animal tissue / G. Glavind // Acta Chemica Scand.- 1963,-V. 17.-№6.-P. 1635 1640.

314. Glennon, R. A. ACCORD Synopsys Scientific Systems Ltd., United Kingdom. Version 2.0 for Windows. ¿495 (£295 academic price) / R. A. Glennon // J.

315. Med. Chem. 1998. - V. 41. - № 4). P. 653 - 654.

316. Glossary Commander: Служба тематических толковых словарей: Официальный сайт ООО «Web-and-Press» Электронный ресурс. 2007. URL: http://www.glossary.ru.

317. Goodford, P. J. A computational procedure for determining energetically favorable binding sites on biologically important macromolecules / P. J. Goodford // J. Med. Chem. 1985. - V. 28. - № 7. - P. 849 - 857.

318. Goudgaon, N. M. Activity of acyclic 6-(phenylselenenyl)pyrimidine nucleosides against human immunodeficiency viruses in primary lymphocytes / N. M. Goudgaon, R. F. Schinazi // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - № 11. - P. 3305 -3309.

319. Gouliaev, A. H. Piracetam and other structurally related nootropics / A. H. Gouliaev, A. Senning // Brain Res. Brain Res. Rev. 1994. - V. 19. - № 2. - P. 180 -222.

320. Gualtieri, F. Design and study of piracetam-like nootropics, controversial members of the problematic class of cognition-enhancing drugs / F. Gualtieri, D. Ma-netti et al. // Curr. Pharm. Des. 2002. - V. 8. - № 2. - P. 125 - 138.

321. Gupta, S. P. QSAR and Molecular Modeling / S. P. Gupta. Dordrecht (Netherland): Springer, 2008. - 400 p.

322. Haiech, J. Use of TSAR as a new tool to analyze the molecular dynamics trajectories of proteins / J. Haiech, T. Koscielniak, G. Grassy // J. Mol. Graph. -1995.-V. 13.-№ l.-P. 46 48, 59 - 60.

323. Hall, L. H. Electrotopological state indices for atom types: a novel combination of electronic, topological, and valence state information / L. H. Hall, L. B. Kier//J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995. - V. 35. -№ 6. -P. 1039- 1045.

324. Handbook of Drug Screening: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, V. 114. / Eds.: R. Seethala, P. B. Fernandes. New-York, Basel: Marcel Dekker, 2001. -520 p.

325. Hansch, C. The QSAR paradigm in the design of less toxic molecules / C. Hansch//Drug Metab. Rev. 1985. - V. 15. -№ 7. -P. 1279 - 1294.

326. Hansch, C. p-a-7i-analisis. A method for the correlation of biological activity and chemical structure / C. Hansch, T. Fujita // J. Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86. -№ 8. - P. 1616- 1626.

327. Hansch, C. Correlation of biological activity of phenoxyacetic acids with Hammett substituent constants and partition coefficients / C. Hansch, P. P. Maloney, T. Fujita // Nature. 1962. - V. 194. - № 4824. - P. 178 - 183.

328. Hargrave, K. D. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 1. Tricyclic pyridobenzo- and dipyridodiazepinones / K. D. Hargrave, J. R. Proudfoot et al. //J. Med. Chem. 1991. - V. 34. -№ 7. - P. 2231 - 2241.

329. Hertzberg, R. P. Whole cell assays in screening for biologically activesubstances / R. P. Hertzberg // Curr. Opin. Biotechnol. 1993. - V. 4. - № 1. - P. 80 -84.

330. Hewitt, M. Consensus QSAR models: do the benefits outweigh the complexity? / M. Hewitt, M. T. D. Cronin et al. // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. -№4.-P. 1460- 1468.

331. High-Throughput Screening in Drug Discovery: Methods and Principles in Medicinal Chemistry, V. 35 / Eds.: J. Hüser, R. Mannhold et al.. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2006. - 362 p.

332. Hill, S. J. International Union of Pharmacology. XIII. Classification of histamine receptors / S. J. Hill, C. R. Ganellin et al. // Pharmacol. Rev. 1997. - V. 49. - № 3. - P. 253 - 278.

333. Holland, G. F. Hypoglycemic Activity in a Series of l-Aryl-3-Arylsulphonylureas / G. F. Holland, D. A. Jaeger et al. // J. Med. Pharm. Chem. -1961.-V. 3. № l.-P. 99 - 110.

334. Höskuldsson, A. Prediction Methods in Science and Technology / A. Höskuldsson. V. 1: Basic Theory. - Copenhagen (Denmark): Thor Publishing, 1996.-404 c.

335. Hoyer, D. Serotonin 5-HT3, 5-HT4 and 5-HT-M-receptors / D. Hoyer // Neuropsychopharmacology. 1990. - V 3. - № 5 - 6. - P. 371 - 383.

336. Huang, N. Molecular mechanics methods for predicting protein-ligand binding / N. Huang, C. Kalyanaraman et al. // Phys. Chem. Chem. Phys. 2006. -V. 8.-№44.-P. 5166 - 5177.

337. Huuskonen, J. Estimation of aqueous solubility in drug design / J. Huuskonen // Comb. Chem. High Throughput Screen. 2001. - V. 4. - № 3. - P. 311 -316.

338. Huuskonen, J. Estimation of water solubility from atom-type electrotopological state indices / J. Huuskonen // Environ. Toxicol. Chem. 2001a. - V. 20. - № 3.-P. 491 -497.

339. HyperChem® Release 7 for Windows®: Tools for molecular modeling Электронный ресурс. Электрон, дан. и прогр. - Hypercube Inc., 2002. - (CD-ROM).

340. HyperCube Inc.: Официальный сайт компании Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.hyper.com.

341. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals to Man. Lyon: IARC, 1972 - 2006. - V. 1 - 88.

342. IARC: Официальный сайт International Agency for Research on Cancer Электронный ресурс. 2007. URL: http://www.iarc.fr/.

343. ICM Docking // MolSoft: molecules in silico: Официальный сайт компании Molsoft L.L.C. Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.molsoft.com/.

344. ICN Biochemical and Reagents Catalog 2002/2003. Irvine (USA): ICN Biomedicals, Inc., 2002. - 1616 p.

345. IUBMB: Официальный сайт International Union of Biochemistry and Molecular Biology Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/.

346. IUPAC. Glossary of terms used in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998): Официальный сайт International Union of Pure and Applied Chemistry Электронный ресурс. 2008. URL:http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/.

347. IUPAC: Официальный сайг International Union of Pure and Applied Chemistry Электронный ресурс. 2007. URL: http://www.iupac.org;/.

348. IUPHAR: Официальный сайт International Union of Basic and Clinical Pharmacology Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.iuphar.org;/.

349. Ivanov, A. A. Molecular modeling the human Al adenosine receptor and study of the mechanisms of its selective ligand binding / A. A. Ivanov, 1.1. Baskin et al. // Dokl. Biochem. Biophys. 2002. - V. 386. - № 1 - 6. - Sep. - Oct. - P. 271 -274.

350. Jain, A. N. Virtual screening in lead discovery and optimization / A. N. Jain // Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004. - V. 7. - № 4. - P. 396 - 403.

351. Jolly, W. L. Estimation of atomic charges by an electronegativity equalization procedure calibrated with core binding energies / W. L. Jolly, W. B. Perry // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - № 17. - P. 5442 - 5450.

352. Jones, G. Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking / G. Jones, P. Willett et al. // J. Mol. Biol. 1997. - V. 267. - № 3. P. -727 -748.

353. Kamal, A. Recent advances in the solid-phase combinatorial synthetic strategies for the quinoxaline, quinazoline and benzimidazole based privileged structures / A. Kamal, K. L. Reddy et al. // Mini Rev. Med. Chem. 2006. - V. 6. - №l.-P. 71 89.

354. Kamei, J. Antitussive effects of two specific kappa-opioid agonists, U-50,488H and U-62,066E, in rats / J. Kamei, H. Tanihara, Y. Kasuya // Eur. J. Pharmacol. 1990. - V. 187,-№2. -P. 281 - 286.

355. Karelson, M. Molecular Descriptors in QSAR/QSPR: includes CD ROM / M. Karelson. New-York: Wiley-InterScience, 2000. - 448 p.

356. Katsura, Y. Studies on antiulcer drugs. IV. Synthesis and antiulcer activities of imidazol,2-a.pyridinylethylbenzothiazoles and -benzimidazoles / Y. Katsura, Y. Inoue [et al.] // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1992. - V. 40. - № 7. - P. 1818 -1822.

357. Kearsley, S. K. Chemical similarity using physiochemical property descriptors / S. K. Kearsley, S. Sallamack et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996. -V. 36. - № l.-P. 118 - 127.

358. Kellenberger, E. Comparative evaluation of eight docking tools for docking and virtual screening / E. Kellenberger, J. Rodrigo et al. // Proteins. 2004. - V. 57.-№2.-P. 225 -242.

359. Keseru, G. Molecular Mechanics and Conformational Analysis in Drug Design / G. Keseru, I. Kolossvary. Oxford: Blackwell Science Ltd., 1999. - 168 p.

360. Khedkar, S. A. Design of inhibitors of the MurF enzyme of Streptococcus pneumoniae using docking, 3D-QSAR and de novo design / S. A. Khedkar, A. K. Malde, E. C. Coutinho // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. - № 5. - P. 1839 -1846.

361. Kier, L. B. Molecular orbital theory in drug research / L. B. Kier. New-York: Academic Press, 1971. - 258 p.

362. Kier, L. B. Receptor mapping using molecular orbital theory / L. B. Kier // Fundamental concepts in drug-receptor interactions / Eds.: J. F. Danielli, J. F. Moran, D. J. Triggle. New-York: Academic Press, 1970. - P. 15-46.

363. Kier, L. B. Molecular connectivity in chemistry and drug research / L. B. Kier, L. H. Hall. New-York: Academic Press, 1977. - 270 p.

364. Kimura, I. Medical benefits of using natural compounds and their derivatives having multiple pharmacological actions / I. Kimura // Yakugaku Zasshi. -2006.-V. 126.-№3.-P. 133 143.

365. Kingsbury, W. D. Synthesis of water-soluble (aminoalkyl)camptothecin analogs: inhibition of topoisomerase I and antitumor activity / W. D. Kingsbury, J. C. Boehm et al. // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - № 1. - P. 98 - 107.

366. Kitbunnadaj, R. N-substituted piperidinyl alkyl imidazoles: discovery of methimepip as a potent and selective histamine H3 receptor agonist / R. Kitbunnadaj, T. Hashimoto et al. // J. Med. Chem. 2005. - V. 48. - № 6. P. 2100 - 2007.

367. Klebe, G. Molecular similarity indexes in a comparative analysis (CoM-SIA) of drug molecules to correlate and predict their biological-activity / G. Klebe, U. Abraham, T. Mietzner // J. Med. Chem. 1994. - V. 37. - № 24. - P. 4130 - 4146.

368. Kleeman, A. Pharmaceutical Substances: Synthesis, Patents, Applications / Kleeman A., Engel J. et al.. 4th Ed. - Stuttgart: Thieme Medical Publishers, 2001.-2488 p.

369. Klon, A. E. Library fingerprints: a novel approach for the screening of virtual libraries / A. E. Klon, D. J. Diller // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. - № 4. -P. 1354 - 1365.

370. Klopman, G. MULTICASE 1. A hierarchical computer automated structure evaluation program / G. Klopman // Quant. Struct. Act. Rel. 1991. - V. 10 -No. 2. -P. 176- 184.

371. Klopman, G. The MultiCASE program II. Baseline Activity Identification Algorithm (BAIA) / G. Klopman // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. - V. 38. - № l.-P. 78 - 81.

372. Klopman, G. ESP: A method to predict toxicity and pharmacological properties of chemicals using multiple MCASE databases / G. Klopman, S. K. Cha-kravarti et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. - V. 44. - № 2. - 704 - 715.

373. Klopman, G. Recent methodologies for the estimation of n-octanol/water partition coefficients and their use in the prediction of membrane transport properties of drugs / G. Klopman, H. Zhu // Mini Rev. Med. Chem. 2005. - V. 5. - № 2. - P. 127- 133.

374. Klunder, J. M. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 2. Tricyclic pyridobenzoxazepinones and dibenzoxazepinones / J. M. Klunder, K. D. Hargrave et al. // J. Med. Chem. 1992. - V. 35. - № 10. - P. 1887 - 1897.

375. Kohonen, T. Self-organization and Associative Memory / T. Kohonen. -3rd Edit. Heidelberg (Germany): Springer-Verlag, 1990. - 312 p.

376. Kolb, P. Automatic and efficient decomposition of two-dimensional structures of small molecules for fragment-based high-throughput docking / P. Kolb, A. Caflisch // J. Med. Chem. 2006. - V. 49. -№ 25. - P. 7384 - 7392.

377. König, G. Hydrophobic moments as physicochemical descriptors in structure-activity relationship studies of P-glycoprotein inhibitors / G. König, P. Chiba, G. F. Ecker // Monatsh. Chem. (Chem. Monthly). 2008. - V. 139. - № 4. - P. 401 -405.

378. Kortagere, S. New predictive models for blood-brain barrier permeability of drug-like molecules / S. Kortagere, D. Chekmarev et al. // Pharm. Res. 2008. -V. 25,-№8.-P. 1836 - 1845.

379. Kovatcheva, A. QSAR modeling of a-campholenic derivatives with sandalwood odor / A. Kovatcheva, G. Buchbauer et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sei. -2003. V. 43. - № 1. - P. 259 - 266.

380. Krovat, E. M. Impact of scoring functions on enrichment in docking-based virtual screening: an application study on renin inhibitors / E. M. Krovat, T. Langer // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 2004. - V. 44. - № 3. - P. 1123 - 1129.

381. Krovat, E. M. Recent advances in docking and scoring / E. M. Krovat, T. Steindl, T. Langer // Cur. Сотр. Aided Drug Des. 2005. - V. 1. - № 1. - P. 93 -102.

382. Kubinyi, H. Random vs. rational drug discovery (editorial) / H. Kubinyi // Curr. Drug Discov. October 2001. - P. 9 - 11.

383. Kukla, M. J. Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo4,5,l-jk.[l,4]benzodiazepin-2(lH)-one (TIBO) derivatives / M. J. Kukla, H. J. Breslin [et al.] // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. -№ 2. - P. 746 - 751.

384. Kuz'min, V. E. Hierarchic system of QSAR models (ID 4D) on the base of simplex representation of molecular structure / V. E. Kuz'min, A. G. Artemenko et al. // J. Mol. Model. - 2005. - V. 11. - № 6. - P. 457 - 467.

385. Lagunin, A. A. Computer-aided selection of potential antihypertensive compounds with dual mechanisms of action / A. A. Lagunin, O. A. Gomazkov et al. // J. Med. Chem. 2003. - V. 46. - № 15. - P. 3326 - 3332.

386. Lahti, R. A. Ti.U-69593 a highly selective ligand for the opioid kappa receptor / R. A. Lahti, M. M. Mickelson [et al.] // Eur. J. Pharmacol. 1985. - V. 109.-№2.-P. 281 - 284.

387. Leach, A. R. Molecular Modelling: Principles and Applications / A. R. Leach. 2nd Edit. - Harlow (England): Pearson Education, 2001. - 768 p.

388. Leach, M. J. Gymnema sylvestre for diabetes mellitus: a systematic review / M. J. Leach // J. Altern. Complement. Med. 2007. - V. 13. - № 9. - P. 977 -983.

389. Lemmen, C. Computational methods for the structural alignment of molecules / C. Lemmen, T. Lengauer // J. Comput. Aided Mol. Des. 2000. - V. 14. - № 3.-P. 215 - 232.

390. Leo, A. J. Calculating log P(oct) with no missing fragments: the problem of estimating new interaction parameters / A. J. Leo, D. Hoekman // Persp. Drug Dis-cov.Des.- 2000.-V. 18-№ l.-P. 19-38.

391. Leo, A. Partition coefficients and their uses / A. Leo, C. Hansch // Chem. Rev. 1971.-V. 71.-№6. -P. 525 - 616.

392. Leurs, R. Lysine200 located in the fifth transmembrane domain of the histamine Hi receptor interacts with histamine but not with all Hi agonists / R. Leurs, M. J. Smit et al.//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - V. 214. - № l.-P. 110 -117.

393. Leurs, R. The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligands of the histamine H3 receptor / R. Leurs, R. C. Vollinga, H. Timmerman // Progress in Drug Research / Ed. E. Jucker. Basel: Birkhauser Verlag, 1995. - V. 45. - P. 107 -165.

394. Lill, M. A. Combining 4D pharmacophore generation and multidimensional QSAR: modeling ligand binding to the bradykinin B2 receptor / M. A. Lill, A. Vedani // J. Chem. Inf. Model. 2006. - V. 46. - № 5. - P. 2135 - 2145.

395. Lipinski, C. A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski, F. Lombardo et al. // Adv. Drug Deliv. Rev. 1997. - V. 23. - №. 1. - P. 325.

396. Lopez-Rodriguez, M. L. Design and synthesis of new benzimidazole-arylpiperazine derivatives acting as mixed 5-HTiA/5-HT3 ligands / M. L. Lopez-Rodriguez, B. Benhamu et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - V. 13. - № 19. -P. 3177 - 3180.

397. Lovell, P. J. A novel, potent, and selective 5-HT7 antagonist: (R)-3-(2-(2-(4-methylpiperidin-l-yl)ethyl)pyrrolidine-l-sulfonyl)phenol (SB-269970) / P. J. Lovell, S. M. Bromidge et al. // J. Med. Chem. 2000. - V. 43. - № 3. - P. 342 - 345.

398. Lovell, T. On evaluating molecular-docking methods for pose prediction and enrichment factors J. Chem. Inf. Model., 46, 401-415 (2006). by / T. Lovell, H. Chen [et al.] J. Chem. Inf. Model. - 2008. - V. 48. - № 1. - P. 246.

399. Low, С. M. R. Rationalizing the activities of diverse cholecystokinin 2 receptor antagonists using molecular field points / С. M. R. Low, J. G. Vinter // J. Med. Chem. 2008. - V. 51. - № 3. - P. 565 - 573.

400. Mannhold, R. Substructure and whole molecule approaches for calculating log P / R. Mannhold, I I. van de Waterbeemd // J. Comput. Aided Mol. Des. -2001.-V. 15. № 4. - P. 337 - 354.

401. Markowitz, J. S. Atypical antipsychotics. Part I: pharmacology, pharmacokinetics, and efficacy / J. S. Markowitz, C. S. Brown, T. R. Moore // The Ann. Pharmacother. 1999. - V. 33. - № 1. - P. 73 - 85.

402. Maron, D. M. Revised methods for the Salmonella mutagenicity test / D. M. Maron, B.N. Ames // Mutat. Res. 1983. - V. 113. - № 3 - 4. - P. 173-215.

403. Mauser, H. Chemical fragment spaces for de novo design / H. Mauser, M. Stahl // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. - № 2. - P. 318 - 324.

404. McGaughey, G. B. Comparison of topological, shape and docking methods in virtual screening / G. B. McGaughey, R. P. Sheridan et al. // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. - № 4. - P. 1504- 1519.

405. Mcintosh, M. Effects of selective opioid receptor agonists and antagonists during myocardial ischaemia / M. Mcintosh, K. Kane, J. Parratt // Eur. J. Pharmacol.- 1992. V. 210. - № 1. - P. 37 - 44.

406. McKim, J. A biochemical approach to in vitro toxicity testing / J. McKim, P. Wilga et al. // Pharmac. Discov. [Электронный ресурс]. 2005. - Jan 1. - 6 p. URL: http://www.pharmadd.com/Archive2.asp.

407. Melnikov, A. A. Generation of molecular graphs for QSAR studies: an approach based on supergraphs / A. A. Melnikov, V. A. Palyulin, N. S. Zefirov // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. - № 6. - P. 2077 - 2088.

408. Moda, T. L. Hologram QSAR model for the prediction of human oral bioavailability / T. L. Moda, C. F. Montanari, A. D. Andricopulo // Bioorg. Med. Chem.- 2007. V. 24.-№ 15.- P. 7738 - 7745.

409. МОЕ: Molecular Operating Environment: Официальный сайт компании Chemical Computing Group Inc. Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.chemcomp.com/.

410. Molecular Orbital Studies in Chemical Pharmacology / Ed. L. B. Kier.

411. Berlin, New-York: Springer-Verlag, 1970. 290 p.

412. Molecular Similarity in Drug Design / Ed. P. M. Dean. London: Blackie Academic & Professional, 1995. - 360 p.

413. MOLPRINT 2D A MOLecular fingerPRINT method for similarity searching: Официальный сайт The Unilever Centre for Molecular Science Informatics of University of Cambridge Электронный ресурс. - 2008. URL: http://www.molprint.com/.

414. MOLPRO: MOLecula PRoperties Optimization PROJECT: Официальный сайт Института физиологически активных соединений РАН Электронный ресурс. 2008. URL: http://molpro.ipac.ac.ru/index.html.

415. Mombelli, Е. An evaluation of the predictive ability of the QSAR software packages, DEREK, IIAZARDEXPERT and TOPKAT, to describe chemically-induced skin irritation / E. Mombelli // Altern. Lab. Anim. 2008. - V. 36. - № 1. -P. 15-24.

416. Morphy, R. From magic bullets to designed multiple ligands / R. Morphy, C. Kay, Z. Rankovic // Drug Discov. Today. 2004. - V. 9. -№ 15. - P. 641 - 651.

417. Müller, K.-R. An introduction to kernel-based learning algorithms / K.-R. Müller, S. Mika et al. // IEEE Transactions on Neural Networks. 2001. - V. 12. -№ 2. - P. 181 -201.

418. Müller, K.-R. Classifying «drug-likeness» with kernel-based learning methods / K.-R. Müller, G. Ilätsch et al. // J. Chem. Inf. Model. 2005. - V. 45. - № 2.-P. 249 -253.

419. Mwense, M. Prediction of noninteractive mixture toxicity of organic compounds based on a fuzzy set method / M. Mwense, X. Z. Wang et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. - V. 44. - № 5. - P. 1763 - 1773.

420. Nakamura, Y. Fecal steroid excretion is increased in rats by oral administration of gymnemic acids contained in Gymnema sylvestre leaves / Y. Nakamura, Y. Tsumura et al. // J. Nutr. 1999. - V. 129. - № 6. - P. 1214 - 1222.

421. Nassar, A.-E. F. Strategies for dealing with metabolite elucidation in drug discovery and development / A.-E. F. Nassar, R. E. Talaat // Drug Discov. Today. -2004. V. 9. - № 7. - P. 317 - 327.

422. Nawrocka, W. Synthesis and pharmacological properties of new 2-aminobenzimidazole derivatives / W. Nawrocka // Boll. Chim. Pharm. 1996. - V. 135. -№ l.-P. 18-23.

423. Negwer, M. Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms / M. Negwer, H.-G. Scharnow. 8th Edit. - Weinheim (Germany): Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2001. - V. 1 - 6. - 4698 p.

424. Newman, D. J. Natural products as sources of new drugs over the last 25 years / D. J. Newman, G. M. Cragg // J. Nat. Prod. 2007. - V. 70. - № 3. - P. 461 -477.

425. Nishio, H. Re-examination for pharmacological properties of serotonin-induced tachycardia in isolated guinea-pig atrium / H. Nishio, A. Fujii, Y. Nakata // Behav. Brain Res. 1996. - V. 73. - № 1 - 2. - P. 301 - 304.

426. Niwa, Т. Prediction of biological targets using probabilistic neural networks and atom-type descriptors / T. Niwa // J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - № 10. -P. 2645 -2650.

427. Ohmori, K. Pharmacological studies on oxatomide (KW-4354): (2) Effect on the experimental models of the type 1-type 4 allergic reactions / K. Ohmori, H. Ishii et al. // Nippon Yakurigaku Zasshi. 1982. - V. 80. - № 3. - P. 261 - 270.

428. Oprea, Т. I. Chemical space navigation in lead discovery / Т. I. Oprea // Curr. Opin. Chem. Biol. 2002. - V. 6. - № 3. - P. 384 - 389.

429. Oprea, Т. I. Integrating virtual screening in lead discovery / Т. I. Oprea, H. Matter // Curr. Opin. Chem. Biol. 2004. - V. 8. - № 4. - P. 349 - 358.

430. Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms / Ed.: M. Negwer. 6th Edit. - Berlin: Akademie-Verlag, 1987. - V. 1 - 3. - 2470 p.

431. Orsetti, M. New ranitidine analogues containing the 2-aminobenzimidazole moiety: in vivo and in vitro histamine H2-receptor blocking activity / M. Orsetti, L. Oggero // Agents Actions. 1988. - V. 24. - № 1 - 2. - P. 109 -113.

432. Overington, J. P. How many drug targets are there? / J. P. Overington, B. Al-Lazikani, A. L. Hopkins // Nat. Rev. Drug Discov. 2006. - V. 5. - № 12. - P. 993 - 996.

433. Ozaki, A. Selective 5-hydroxytryptamine3 (5-HT3) receptor blocking activity of KB-R6933, a novel benzimidazole derivative / A. Ozaki, Y. Fujishima, T. Sukamoto // Jpn. J. Pharmacol. 1999. - V. 80. - № 1. - P. 25 - 32.

434. PALLAS // CompuDrug. Products & Solutions: Официальный сайт компании «CompuDrug International, Inc.» Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.compudrug.com/.

435. Palyulin, V. A. MFTA-based design of active structures / V. A. Palyulin,

436. Е. V. Radchenko et al. // Forth International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (CMTPI-2007): Abstr. (Moscow, Russia, 1 5 September 2007) - Moscow, 2007. - MT-18. -P. 59.

437. Palyulin, V. A. Molecular field topology analysis method in QSAR studies of organic compounds / V. A. Palyulin, E. V. Radchenko, N. S. Zefirov // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. - V. 40. - № 3. - P. 659 - 667.

438. PASS Professional 2006 Электронный ресурс. Электрон, дан. и прогр. - V. Poroikov, D. Filimonov & Associates, 2006. - (CD-ROM).

439. PASS Professional 9.1 Электронный ресурс. Электрон, дан. и прогр. - V. Poroikov, D. Filimonov & Associates, 2009. - (CD-ROM).

440. PerkinElmer® Inc.: For the Better: Официальный сайт компании Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.perkinelmer.com/.

441. Perola, Е. A detailed comparison of current docking and scoring methods on systems of pharmaceutical relevance / E. Perola, W. P. Walters, P. S. Charifson // Proteins. 2004. - V. 56. - № 2. - P. 235 - 249.

442. Persaud, S. J. Gymnema sylvestre stimulates insulin release in vitro by increased membrane permeability / S. J. Persaud, H. Al-Majed et al. // J. Endocrinol. 1999.-V. 163,-№2.-P. 207-212.

443. Peterson, S. D. Improved CoMFA modeling by optimization of settings / S. D. Peterson, W. Schaal, A. Karlen // J. Chem. Inf. Model. 2006. V. 46. - № 1. -P. 355 - 364.

444. Pharmacophore Perception, Development and Use in Drug Design: IUL Biotechnology Series (2) / Ed. O. F. Giiner. La Jolla (CA, USA): International University Line, 2000. - 560 p.

445. Porchezhian, E. An overview on the advances of Gymnema sylvestre: chemistry, pharmacology and patents / E. Porchezhian, R. M. Dobriyal // Pharmazie. 2003. - V. 58.-№ l.-P. 5 - 12.

446. Poroikov, V. V. PASS, a program for the prediction of activity spectra from molecular structure / V. V. Poroikov // Newsletter of the QSAR and Modelling Society. 1997.-№ 8.-P.12- 15.

447. Poroikov, V. PASS: Prediction of Biological Activity Spectra for Substances / V. Poroikov, D. Filimonov // Predictive Toxicology / Ed. C. Helma. New York: Taylor & Francis, 2005a. - P. 459 - 478.

448. Pryor, W. A. Comparison of the efficiencies of several natural and synthetic antioxidants in aqueous sodium dodecyl sulfate micelle solution / W. A. Pryor, T. S. Strickland, D. F. Church // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110. - № 7. - P. 2224 - 2229.

449. PubChem: Официальный сайт the U. S. National Center for Biotechnology Information (NCBI) and the National Institutes of Health (NIH) Электронный ресурс. 2007. URL: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/.

450. PubMed: Официальный сайт the U. S. National Center for Biotechnology Information (NCBI) of the National Library of Medicine (NML) and the National Institutes of Health (NIH) Электронный ресурс. 2007. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/.

451. QSAR and Molecular Modeling Studies in Heterocyclic Drugs I, II: Topics in Heterocyclic Chemistry / Ed. S. P. Gupta. Berlin, Heidelberg: Springer

452. Verlag, 2006. V. 3. - 278 p.; V. 4. - 296 p.

453. Quinn, M. J. Ticlopidine and clopidogrel / M. J. Quinn, D. J. Fitzgerald // Circulation. 1999.-V. 100.-№ 15.-P. 1667 - 1672.

454. Raevsky, O. A. 3D hydrogen bond thermodynamics (HYBOT) potentials in molecular modelling / O. A. Raevsky, V. S. Skvortsov // J. Comput. Aided Mol. Des. 2002. - V. 16.-№ l.-P. 1 - 10.

455. Raevsky, O. A. SLIPPER-2001 software for predicting molecular properties on the basis of physicochemical descriptors and structural similarity / O. A. Raevsky, S. V. Trepalin et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 2002a. - V. 42. - № 3. -P. 540 - 549.

456. Rao, S. N. Validation studies of the site-directed docking program Lib-Dock / S. N. Rao, M. S. Head et al. // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. - № 6. - P. 2159 - 2171.

457. Report on Carcinogens. 11th Edit. - Research Triangle Park (USA): U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Toxicology Program, 2004. - 385 p.

458. Richardson, D. C. The kinemage: a tool for scientific communication / D. C. Richardson, J. S. Richardson // Protein Sci. 1992. - V. 1. - № 1. - P. 3 - 9.

459. Roche, O. Ligand-protein database: Linking protein-ligand complex structures to binding data / O. Roche, R. Kiyama, C. L. Brooks III // J. Med. Chem. -2001. V. 44. - № 22. - P. 3592 - 3598.

460. Saczewski, F. Synthesis, structure, and biological activities of some N4,5-digidro-lH-imidazol-2-yl)-l,3-dihydrobenzimidazole derivatives / F. Saczewski, T. Debowski et al. // Arch. Pharm. (Weinheim). 1998. - V. 331. - № 7 - 8. - P. 241 -247.

461. Sadym, A. Prediction of biological activity spectra via Internet / A. Sadym, A. Lagunin et al. // SAR and QSAR in Environ. Res. 2003a. - V. 14. - № 5-6.-P. 339 - 347.

462. Sanger, G. J. Selective and functional 5-hydroxytryptamine3 receptor antagonism by BRL 43694 (granisetron) / G. J. Sanger, D. R. Nelson // Eur. J. Pharmacol. 1989.-V. 159.-№2.-P. 113 - 124.

463. Sayle, R. A. RASMOL: biomolecular graphics for all / R. A. Sayle, E. J. Milner-White // Trends Biochem. Sci. 1995. - V. 20. - № 9. - P. 374 - 376.

464. Schellhammer, I. FlexX-Scan: fast, structure-based virtual screening / I. Schellhammer, M. Rarey // Proteins. 2004. - V. 57. - № 3. - P. 504 - 517.

465. Schneider, G. Molecular Design: Concepts and Applications / G. Schneider, K.-H. Baringhaus. Weinheim (Germany): Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2008. - 277 p.

466. Shane-McWhorter, L. Biological complementary therapies: a focus on botanical products in diabetes / L. Shane-McWhorter // Diabetes Spectr. 2001. - V. 14,-№4.-P. 199 -208.

467. Shanmugasundaram, E. R. Use of Gymnema sylvestre leaf extract in the control of blood glucose in insulin-dependent diabetes mellitus / E. R. Shanmugasundaram, G. Rajeswari et al. // J. Ethnopharmacol. 1990. - V. 30. - № 3. - P. 281 -294.

468. Shaw, J. S. ICI 204448: a kappa-opioid agonist with limited access to the CNS / J. S. Shaw, J. A. Carroll et al. // Br. J. Pharmacol. 1989. - V. 96. - № 4. -P. 986 - 992.

469. Shay, H. A simple method for the uniform production of gastric ulceration in the rat / Shay H., Komarov S. A. et al. // Gastroenterology. 1945. - V. 5. - № 1. -P. 43-61.

470. Shealy, Y. F. Carbocyclic analogs of 5-halocytosine nucleosides / Y. F. Shealy, C. A. O'Dell et al. // J. Med. Chem. 1986. - V. 29. - № 9. - P. 1720 -1725.

471. Shin, N. Molecular modeling and site-specific mutagenesis of the hista-mine-binding site of the histamine H4 receptor / N. Shin, E. Coates et al. // Mol. Pharmacol. 2002. - V. 62. - № 1. - P. 38 - 47.

472. Shorvon, S. Pyrrolidone derivatives / S. Shorvon // Lancet. 2001. - V. 358.-№9296.-P. 1885 - 1892.

473. Sneader, W. Drug Prototypes and Their Exploitation / W. Sneader. -Chichester: John Wiley & Sons Ltd., 1996. 800 p.

474. Some ALNitroso Compounds: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals to Man, V. 17. Lyon: IARC, 1978. - 365 p.

475. Sotriffer, C. A. Automated docking of ligands to antibodies: methods and applications / C. A. Sotriffer, W. Flader et al. // Methods. 2000. - V. 20. - № 3. -P. 280 - 291.

476. Sousa, S. F. Protein-ligand docking: current status and future challenges / S. F. Sousa, P. A. Fernandes, M. J. Ramos // Proteins. 2006. - V. 65. - № 1. - P. 15 -26.

477. Steindl, T. M. Parallel screening and activity profiling with HIV protease inhibitor pharmacophore models / T. M. Steindl, D. Schuster et al. // J. Chem. Inf. Model. 2007. - V. 47. - № 2. - P. 563 - 571.

478. Structure-Based Drug Discovery / Eds.: H. Jhoti, A. R. Leach. Dordrecht (Netherland): Springer, 2007 - 250 p.

479. Sugihara, Y. Antihyperglycemic effects of gymnemic acid IV, a compound derived from Gymnema sylvestre leaves in streptozotocin-diabetic mice / Y. Sugihara, H. Nojima et al. // J. Asian Nat. Prod. Res. 2000. - V. 2. - № 4. - P. 321 - 327.

480. Sun, H. A universal molecular descriptor system for prediction of LogP, LogS, LogBB, and absorption / H. Sun // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. - V. 44. -№2.-P. 748 - 757.

481. Sutherland, J. J. Chemical fragments as foundations for understanding target space and activity prediction / J. J. Sutherland, R. E. Higgs et al. // J. Med. Chem. 2008. - V. 51. - № 9. - P. 2689 - 2700.

482. Sutherland, J. J. A comparison of methods for modeling quantitative structure-activity relationships / J. J. Sutherland, L. A. O'Brien, D. F. Weaver // J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - № 22. - P. 5541 - 5554.

483. Swindells, M. B. Prioritizing the proteome: identifying pharmaceutically relevant targets / M. B. Swindells, J. P. Overington // Drug Discov. Today. 2002. -V. 7. - № 9. - P. 516-521.

484. SYBYL®: Computational Informatics Software for Molecular Modelers //1. TM

485. The New Tripos . Products: Официальный сайт компании Tripos Inc. Электронный ресурс. 2008. URL: http.7/www.tripos.com/index.php?family=modules,SimplePage,comp informatics.

486. Symyx® MDL: Официальный сайт компании «Symyx Technologies Inc.» Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.mdl.com/.

487. Talevi, A. On application of carhart atom pairs to predict anticonvulsant activity / A. Talevi, J. J. Prieto et al. // Am. J. Biochem. Biotech. 2006. - V. 2. -№3.-P. 119-128.

488. Thompson, W. J. Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme / W. J. Thompson, W. L. Terasaki et al. // Adv. Cyclic Nucleotide Res. 1979. - № 10. - P. 69 - 92.

489. Tikhonova, I. G. 3D-model of the ion channel of NMDA receptor: qualitative and quantitative modeling of the blocker binding / I. G. Tikhonova, I. I. Baskin et al. // Dokl. Biochem. Biophys. 2004. - V. 396. - May - Jun. - P. 181 -186.

490. Tikhonova, I. G. Molecular modeling of N-terminal domains of NMDA-receptor. Study of ligand binding to N-terminal domains / I. G. Tikhonova, I. I. Baskin et al. // Dokl. Biochem. Biophys. 2004a. - V. 397. - Jul. - Aug. - P. 242 -250.

491. Timmerman, H. Routes to histamine H2-agonists / H. Timmerman // Quant. Struct.-Act. Relat. 1992. - V. 11. - № 2. - P. 219 - 223.

492. TimTec: Your Full Service Partner for Drug Discovery: Официальный сайт компании TimTec Inc. Электронный ресурс. 2008. URL: http://www.timtec.net/.

493. Tinland, В. Determination of structure-activity relationships for salicylal-dehydes using CNDO and EHT calculations / B. Tinland // II Farmaco Ed. Sci. -1975.-V. 30,-№5.-P. 418-422.

494. Todeschini, R. Handbook of Molecular Descriptors: Methods and Principles in Medicinal Chemistry, V. 11 / R. Todeschini, V. Consonni; Eds.: R. Mannhold, H. Kubinyi, H. Timmerman. Weinheim (Germany): Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2000. - 688 p.

495. Topological Indices and Related Descriptors in QSAR and QSPAR / Eds.: J. Devillers, A. T. Balaban. Amstredam (The Netherlands): Gordon and Breach Science Publishers, 2000. -811 p.

496. Tripos Inc.: Официальный сайт компании Электронный ресурс. -2008. URL: http://www.tripos.com.

497. TSAR™ 3.3 for Windows®: Fully-integrated desktop QSAR system for library design and lead optimization Электронный ресурс. Электрон, дан. и прогр. - Oxford Molecular Ltd., 2000. - (CD-ROM).

498. Tsuchiya, M. Antioxidant protection of propofol and its recycling in erythrocyte membranes / M. Tsuchiya, A. Asada et al. // Am. J. Resp. Crit. Care. Med. 2002. - V. 165.-№ l.-P. 54 -60.

499. Turconi, M. Synthesis of a new class of 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazole-l-carboxylic acid derivatives as highly potent 5-HT3 receptor antagonists / M. Turconi, M. Nicola et al. // J. Med. Chem. 1990. - V. 33. - № 8. - P. 2101 -2108.

500. Uveges, A. J. The role of transmembrane helix 5 in agonist binding to the human H3 receptor / A. J. Uveges, D. Kowal et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002.-V. 301.-№2. -P. 451 458.

501. Van der Goot, H. Isothiourea analogues of histamine as potent agonists or antagonists of the histamine H3 receptor / H. Van der Goot, M. J. P. Schepers et al. // Eur. J. Med. Chem. 1992. - V. 27. -№ 5. - P. 511 - 517.

502. Vanhoenacker, P. 5-HT7 receptors: current knowledge and future prospects / P. Vanhoenacker, G. Haegeman, J. E. Leysen // Trends. Pharmacol. Sei. -2000. V. 21. - № 2. - P. 70 - 77.

503. Varnek, A. Substructural fragments: an universal language to encode reactions, molecular and supramolecular structures / A. Varnek, D. Fources et al. // J. Comput. Aided. Mol. Des. 2005. - V. 19. - № 9 - 10. - P. 693 - 703.

504. Vasanthanathan, P. QSAR study of 3-phenyl-5-acyloxymethyl-2H,5H-furan-2-ones as antifungal agents: the dominant role of electronic parameter / P. Vasanthanathan, M. Lakshmi et al. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2006. - V. 54. -№4.-P. 583 - 587.

505. VIDAL®: Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Официальный сайт ЗАО «АстраФармСервис» группы компаний CMPMedica Электронный ресурс. 2007. URL: http://vidal.ru/.

506. Villar, О. Н. Substructural analysis in drug discovery / О. H. Villar, M. R. Hansen, R. Kho // Curr. Сотр. Aided Drug Des. 2007. - V. 3. - № 1. - P. 59 - 67.

507. Virtual Screening in Drug Discovery / Eds.: J. Alvarez, B. Shoichet. -New-York: CRC Press, Taylor & Francis Group, 2005. 496 p.

508. Vollinga, R. C. A new potent and selective histamine H3 receptor agonist, 4-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)piperidine / R. C. Vollinga, J. P. De Koning et al. // J. Med. Chem. 1994. - V. 37. - № 3. - P. 332 - 333.

509. Vollinga, R. S. A simple and rapid in vitro test system for the screening of histamine H3 ligands / R. S. Vollinga, O. P. Zuiderveld et al. // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1992. -V. 14. - P. 747 - 751.

510. Waller, C. L. A comparative QSAR study using CoMFA, HQSAR, and FRED/SKEYS paradigms for estrogen receptor binding affinities of structurally diverse compounds / C. L. Waller // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. - V. 44. - № 2. -P. 758 - 765.

511. Watson, P. Naive Bayes classification using 2D pharmacophore feature triplet vectors / P. Watson // J. Chem. Inf. Model. 2008. - V. 48. - № 1. - P. 166 -178.

512. Wermuth, C. G. Multitargeted drugs: the end of the "one-target-one-disease" philosophy? / C. G. Wermuth // Drug Discov. Today. 2004. - V. 9. - № 19.-P. 826 - 827.

513. Wieland, K. Mutational analysis of the antagonist-binding site of the histamine Hi receptor / K. Wieland, A. M. Laak et al. // J. Biol. Chem. 1999. - V. 274. - № 42. - P. 29994 - 30000.

514. Wigerinck, P. Synthesis and antiviral activity of 5-heteroaryl-substituted 2'-deoxyuridines / P. Wigerinck, R. Snoeck et al. // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - № 6. - P. 1767 - 1772.

515. Wildman, S. A. Prediction of physicochemical parameters by atomic contributions / S. A. Wildman, G. M. Crippen // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. - V. 39,-№5.-P. 868 - 873.

516. Williams, M. Receptor-based assays / M. Williams // Curr. Opin. Bio-technol. 1993. - V. 4. - № 1. - P. 85 - 90.

517. Wolber, G. Efficient overlay of small organic molecules using 3D pharmacophores / G. Wolber, A. A. Dornhofer, T. Langer // J. Comput. Aided Mol. Des.- 2007. V. 20. - № 12. - P. 773 - 788.

518. Xing, L. Novel methods for the prediction of logP, pKa, and logD / L. Xing, R. C. Glen // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. - V. 42. - № 4. - P. 796 - 805.

519. Yamamoto, O. Effects of a proton pump inhibitor omeprazole on gastric secretion and gastric and duodenal ulcers or erosions in rats / O. Yamamoto, S. Okabe, Y. Okada // Dig. Dis. Sci. 1984. - V. 29. - № 5. - P. 394 - 401.

520. Yanni, J. M. Preclinical efficacy of emedastine, a potent, selective histamine H. antagonist for topical ocular use / J. M. Yanni, D. J. Stephens et al.] // J. Ocul. Pharmacol. 1994. - V. 10. - № 4. - P. 665 - 675.

521. Yellin, T. O. ICI 125,211: a new gastric antisecretory agent acting on histamine H2-receptors / T. O. Yellin, S. H. Buck et al. // Life Sci. 1979. - V. 25. -№23.-P. 2001 -2009.

522. Young, D. C. Computational Chemistry: A Practical Guide for Applying Techniques to Real-World Problems / D. C. Young. New-York: Wiley-InterScience, 2001. - 408 p.

523. Zefirov, N. S. Fragmental approach in QSPR / N. S. Zefirov, V. A. Palyu-lin // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. - V. 42. - №. 5. - P. 1112 - 1122.

524. Zhao, Y. H. Fast calculation of van der Waals volume as a sum of atomic and bond contributions and its application to drug compounds / Y. H. Zhao, M. H. Abraham, A. M. Zissimos // J. Org. Chem. 2003. - V. 68. -№ 19. - P. 7368 - 7373.

525. Zhu, H. Combinatorial QSAR modeling of chemical toxicants tested against Tetrahymena pyriformis / H. Zhu, A. Tropsha et al. // J. Chem. Inf. Model. -2008. V. 48. - № 4. - P. 766 - 784.

526. Zimmerman, D. M. Selective opioid receptor agonists and antagonists: re1. Оглавление приложения