Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Гормональные аспекты формирования дерматопатий при синдроме склерополикистозных яичников и их клиническое значение

ООЗДЬ^ои

На правах рукописи

РОДИНА НАТАЛЬЯ АНДРЕЕВНА

Гормональные аспекты формирования дерматопатий при синдроме склерополикистозных яичников и их клиническое значение

14.00.11. кожные и венерические болезни 14.00.01 акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ч ~ Т.? Э

Москва 2009

003465350

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи». Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Темников Вадим Евгеньевич доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ Орлов Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Потекаев Николай Николаевич Кузнецова Ирина Всеволодовна

Ведущая организация:

Российский Университет Дружбы Народов

Защита состоится »¿¿/^¿ЯЫ/2009г. в _часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.10 при Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский пр., д. 49).

Автореферат разослан 009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

Светлана Ильинична Эрдес

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Одной из важных современных проблем в дерматологии являются дер-матопатии, сопровождающие синдром склерополикистозных яичников (СПКЯ). Не умаляя важность репродуктивного аспекта СПКЯ, следует отметить, что вряд ли найдется область медицины, в которой так ярко был бы проявлен психологический драматизм, связанный с возникающими при этом косметическими дефектами у женщины. В структуре пограничных расстройств и психопатологических состояний косметические дефекты ежегодно являются причиной 35% депрессий, 27% неврозов и 47% суицидальных попыток у молодых девушек (П.И. Буль, 2001). СПКЯ является распространенной патологией, частота которой колеблется по данным разных авторов от 0,6 до 11% и у 94% женщин сопровождается бесплодием (Э.А. Алиева, 1991; В. Н. Серов и соавт., 1995; Е.В. Зинкина, 2003; В. И. Краснопольский и соавт., 2005).

Несмотря на многочисленные исследования, проведенные у нас в стране и за рубежом, все еще отсутствуют единые представления об этиологии, патогенезе, клиническом симптомокомплексе данного состояния (A.C. Гаспаров, 1996; V. Lewis, 2001). А работ, посвященных изучению механизмов возникновения дерматопатий при СПКЯ недостаточно, имеющиеся литературные данные, в основном, носят констатационный характер: данные литературы свидетельствуют о том, что наиболее распространенными и косметически неблагоприятными кожными проявлениями являются гирсутизм, угри, себорея, гиперкератоз устьев волосяных фолликулов, пигментация, алопеция и стрии (И.И. Дедов и соавт., 2005). На сегодняшний день сложилось представление о СПКЯ, как о полигландулярной, полиэтиологичной и полисимптомной патологии, патогенез которой может быть обусловлен нарушениями, как в центральном, так и в переферическом звеньях репродуктивной системы (A.C. Гаспаров, 1996; A.A. Пищулин и соавт., 1999).

Лабораторные показатели при СПКЯ отличаются вариабельностью. Одним из наиболее стабильных диагностических признаков при СПКЯ является гиперандрогения. Согласно данным (V. Lewis et. al., 2001), уровень свободного тестостерона у 88% пациенток с СПКЯ выше, чем у здоровых женщин без гир-сутизма.

В последние годы установлено, что при СПКЯ часто имеет место инсули-норезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ), нарушение углеводного и жирового обмена по диабетогенному типу (В.П. Сметник и соавт., 1995; И.Б. Манухин и соавт., 1999; Е.В. Зинкина, 2003). Многие исследователи считают, что нарушение жирового обмена усугубляет некоторые ключевые биохимические процессы (V. Lewis, 2001). При СПКЯ связь с ИР очевидна, причем, если, раньше ИР рассматривали как характеристику СПКЯ, ассоциированного с ожирением, то в последнее время было показано, что ИР также имеет место при отсутствии повышенного индекса массы тела (ИМТ) (А.Е. Taylor, 1996).

Появились сообщения об участии в регуляции репродуктивной функции и ее нарушении при СПКЯ полипептида лептина (LEPT) - производного гена ожирения, обладающего гормональными свойствами (N. Isse et al., 1995). Поскольку взаимодействие тестостерона и лептина может быть частью функционирования системы гипоталамус - гипофиз - половые железы - жировая ткань, участвующей в поддержании массы тела и репродуктивной функции, то гипе-рандрогения, будучи одним из проявлений нарушений взаимоотношения этой системы, может обусловливать возникновение разнообразных форм кожной патологии, нарушений менструального цикла (в том числе при СПКЯ), ожирения и нейровегетативных расстройств. Однако взаимосвязи между уровнем, этого пептида, степенью гиперандрогении, гиперпролактинемии и гиперинсулинемии требует дальнейшего исследования (С. А. Разумова и соавт., 2001).

В тоже время известно, что морфология кожи и ее придатков, а особенно функциональное состояние ее, регулируется половыми и гипофизарными гормонами, а именно андроген - эстрогенными соотношениями. Однако работы, посвященные патологическим изменениям на коже, освещают эту проблему неполно. Практически отсутствуют данные о специфике кожных проявлений в зависимости от формы СПКЯ (яичниковой, надпочечниковой, центральной и смешанной); не определен окончательно приоритет эффективности консервативной или хирургической тактики лечения при рассмотрении дерматологического аспекта проблемы.

В связи с вышеизложенным, представляется актуальным изучение гормональных аспектов механизмов формирования дерматопатий при СПКЯ, а также индивидуальные подходы к их терапии, что послужило поводом для формулирования цели настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучить характер дерматопатий при различных формах СПКЯ в зависимости от показателей гормонального профиля (гипофизарных, стероидных гормонов, их предшественников, уровня инсулина (INS), инсулиноподобного фак-Topa-l(IPFR-l) и лептина) и на основании полученных результатов разработать гормональные маркеры прогнозирования развития кожных проявлений, а также дифференцированные подходы к тактике их лечения.

Основные задачи исследования:

1. Изучить характер дерматопатий (угри, гиперкератоз устьев волосян-ных фолликулов - фолликулярный кератоз, себорею, алопецию, пигментацию, стрии) у пациенток с различными формами СПКЯ.

2. Исследовать уровень гормонов гипофиза (лютеинизирующего гормона (LG), фолликулостимулирующего гормона (FSG), пролактина (PFL), стероидных гормонов и их предшественников (эстрадиола (Е2), общего и свободного тестостерона (TSOB и TSSV), андростендиона (ANDROST), дигидро-андростендиола (DGAS) и 17-оксипрогестерона (17- OPG) в сыворотке крови у женщин с кожными проявлениями при различных формах СПКЯ.

3. Изучить содержание инсулина(ШЗ), 1РРЯ-1 и лептина (ЬЕРТ)в сыворотке крови у пациенток с кожными проявлениями при СПКЯ. Выявить возможные закономерности между уровнем исследованных показателей и изменениями на коже.

4. Исследовать уровень гормонов в зависимости от степени выраженности гирсутизма при различных формах СПКЯ.

5. На основании полученных результатов разработать гормональные критерии прогнозирования развития дерматопатий.

6. Разработать дифференцированные подходы к тактике консервативного лечения кожных проявлений при СПКЯ с учетом показателей гормонального профиля и оценить эффективность консервативной и оперативной терапии в отношении дерматопатий.

7. Произвести оценку прогностической, диагностической и экономической эффективности разработанных подходов на этапах диагностики и лечения.

Научная новизна работы:

Исследована структура и тяжесть течения кожных проявлений при различных формах СПКЯ.

Впервые обнаружены количественные и качественные показатели гормональных спектров, сопровождающих развитие различных видов дерматопатий у женщин с СПКЯ.

Впервые представлены данные о существовании взаимосвязи межу характером кожных проявлений и типом гормональной функциональной системы, определяющей их развитие: исследовано долевое участие гипофизарных, стероидных гормонов, инсулина и лептина в формировании дерматопатий.

Изучен характер дерматопатий и показатели гормонального профиля в зависимости от степени выраженности гирсутизма.

Разработаны подходы к индивидуальной терапии различных видов дерматопатий: показана необходимость дифференцированного подхода к выбору гормональных препаратов при назначении лечения с учетом показателей гормональных спектров.

При лечении угрей, себореи и гиперкератоза устьев волосяных фолликулов показана необходимость использования метформина у пациенток с гипе-ринсулинемией и гиперлептинемией.

Обнаружена большая эффективность дифференцированной консервативной тактики лечения по сравнению с хирургической у пациенток с различными формами дерматопатий при СПКЯ.

Теоретическая и практическая значимость работы:

Получены новые данные о гормональных аспектах формирования дерматопатий при различных формах СПКЯ: обнаружено, что дерматопатии, обладающие наибольшим косметически деформирующим эффектом (угри, себорея, гиперкератоз устьев волосяных фолликулов) наиболее часто формируются при яичниковой и смешанной формах СПКЯ. К числу гормонов, в наибольшей степени влияющих на вероятность формирования угрей относится ТББУ, ЬЕРТ,

PFL, DGAS, E2; себореи - TSSV, LG, INS, DGAS, FSG, 17-OPG, LEPT; гиперкератоза устьев волосяных фолликулов - TSSV, IPFR-1, FSG, PFL, ANDROST, формирование пигментации (LG, ANDROST, E2, TSSV, LEPT, INS, PFL), алопеции (TSSV, E2) и стрий было обусловлено - TSSV, PROG, FSG, DGAS, TSOB, ANDROST и E2.

Результаты проведенных исследований позволяют разработать новые подходы к созданию алгоритма дифференцированного гормонального обследования и лечения у женщин с дерматопатиями при СПКЯ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В формировании дерматопатий при синдроме склерополикистозных яичников отмечается различное долевое участие гормональных подсистем, состоящих из гипоталамо-гипофизарного, надпочечникового, яичникового и метаболических звеньев.

2. В механизмах формирования кожных проявлений, в наибольшей степени влияющих на состояние кожи лица, головы и тела (угрей, себореи, гиперкератоза устьев волосяных фолликулов) существенную роль играют метаболические изменения, возникающие на фоне СПКЯ: у всех пациенток обнаруживается повышенный уровень лептина в крови.

3. Диагностика и лечение различных форм дерматопатий при СПКЯ требует дифференцированного подхода с учетом показателей гормонального профиля.

4. Консервативная тактика лечения при СПКЯ является более эффективной при лечении дерматопатий при СПКЯ.

Внедрение результатов работы в практику:

Результаты исследований внедрены в работу акушерско-гинекологического отдела ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологии» г. Ростова-на-Дону, женских консультаций МЛПУЗ ГБ-1 им. А.Н. Семашко, городской поликлиники № 41,12 г. Ростова-на-Дону, ГУЗ КВД РО, ГУЗ Ставропольский краевой клинический КВД, ГУЗ КВД департамента Краснодарского края.

Апробация работы и личное участие автора:

Материалы диссертации были доложены:

на 1-ом Российском конгрессе дерматологов в Санкт-Петербурге в 2003г.;

на совместном заседании кафедры кожных болезней РостГМУ и областного кожно-венерологического диспансера в 2007г.;

на заседании проблемной комиссии РНИИАП в 2008г.

Автор, принимая непосредственное участие в клиническом обследовании, лично формировал группы больных для исследования, проводил систематическую обработку и анализ собранных анамнестических, клинических и лабораторных данных, внесенных автором в созданный реестр. На основе обработки, полученных данных автором сделаны научные выводы и предложены практические рекомендации.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, получена приоритетная справка на изобретение «Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)» №2008116647от 30.04.2008г.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 208 источников на русском и 91 на иностранном языках. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 14 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач в период с 1999г. по 2006г. были обследованы и находились под наблюдением на базе РНИИАП всего 156 больных с СПКЯ (основная клиническая группа) и 20 клинически здоровых женщин репродуктивного возраста (контрольная группа) (Когиг). На этапе оценки эффективности консервативной тактики терапии обследовано 109 пациенток и хирургической тактики терапии обследовано 47 женщин с СПКЯ, у которых определяли показатели гормонального профиля до и через 3 месяца после лечения. В зависимости от формы СПКЯ, основная клиническая группа была разделена на четыре подгруппы: пациентки с центральной - 18 человек, яичниковой - 58 человек, надпочечниковой - 41 человек и смешанной - 39 человек формами СПКЯ.

При осмотре обращали внимание на внешний вид больной, оценивали характер телосложения, состояние кожи: определяли наличие угрей (физиологических, папуло-пустулезных, конглобатных), себореи (сухой, жирной, смешанной), алопеции, пигментации, стрий, гиперкератоза устьев волосяных фолликулов и гирсутизма.

Для выявления степени выраженности гирсутизма определялось гирсут-ное число по шкале Реттап, Оа1Куау.

Всем пациенткам, в зависимости от формы СПКЯ, назначалось консервативное лечение в течение трех менструальных циклов, у 47 женщин проводилось хирургическое лечение СПКЯ, и оценивалась его эффективность в сравнении с консервативной терапией.

Всем пациенткам до и после проведения консервативного или хирургического лечения СПКЯ выполняли гормональные исследования и тест на исследование толерантности к глюкозе.

Оценка эффективности лечения проводилась по нормализации показателей гормонального профиля, улучшению дерматологических показателей, а

также по восстановлению репродуктивной функции (появление регулярного менструального и овуляторного циклов).

В работе были использованы:

Ультразвуковое сканирование матки и придатков до и в течение 3-6 менструальных циклов после лечения.

Определение концентрации LG, FSG, PFL и TSOB проводилось радиоиммунологическим методом с помощью коммерческих наборов «Déifia» (Финляндия) на аппарате «Wallac Oy» (Финляндия) с использованием в качестве метки тяжелого металла европия.

Определяли иммуноферментным методом: концентрации TSSV, DGAS, Е2, INS, KORT, PROG и IPFR -1 при помощи тест-систем DRG (США); уровень 17-OPG и ANDROST определяли с помощью тест-систем IBL (Германия); уровень LEPT в сыворотке крови определяли наборами фирмы ДВС Ins (Канада); уровень кортизола и прогестерона в сыворотке крови человека с помощью набора реагентов (Стероид ИФА - кортизол - 01).

Результаты содержания гормонов выражались в международной системе СИ: LG - ММЕД/мл, FSG- ММЕД/мл, PFL-ММЕД/л, Е2 - НМ/мл, TSOB -НГр/мл, TSSV - НГр/мл, ANDROST - НГр/мл, DGAS - НГр/мл, 17-OPG -НГр/мл, LEPT - НГр/мл, INS - ММЕД/мл, KORT - нмоль/л, PROG - нмоль/л, IPFR -1 - мМЕ/мл .

Исследование толерантности к глюкозе: сахарная кривая с нагрузкой 75,0 г глюкозы проводилась всем пациентам контрольной группы и основной группы, до консервативного лечения и после, и женщинам до хирургического лечения СПКЯ и через 3-6 месяцев после оперативного лечения.

Статистическая обработка результатов исследования.

Методы статистической обработки данных.

Процедура статистической обработки полученных эмпирических данных включала в себя: проверку распределения исходных переменных на нормальность, далее проводилась процедура описательной статистики, с помощью которой находились средние величины, стандартные ошибки, дисперсии, коэффициенты асимметрии и эксцесса, медианы, моды и доверительные интервалы, а также проверялись выборочные средние у различных групп. Достоверность полученных результатов рассчитывалась при доверительной вероятности 0,95. Обработка исходных рядов признаков осуществлялась с использованием пакета SPSS версии 13.0 и EXCEL 2003.

Для сравнения межгрупповых различий использовали метод Вилкоксона для независимых групп с помощью пакета Attestat 6.4. При помощи пакета SPSS рассчитывались доверительные интервалы для медиан.

Для анализа многомерных нелинейных зависимостей использовали пакет PolyAnalist 3.5 Pro, одна из функций которого включает в себя технологию «эволюционного программирования».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Анализ характера дерматопатий осуществлялся в зависимости от формы СПКЯ (яичниковой, центральной, надпочечниковой и смешанной). Было обнаружено, что, не зависимо от формы СПКЯ, в структуре дерматопатий доминирующие позиции принадлежали угрям и себорее. В значительном проценте случаев- у женщин в обследуемой выборке регистрировались стрии: в 19 % случаев при СПКЯ яичникового и центрального генеза, в 26% у женщин с надпочечниковой формой и у 21% пациенток со смешанной формой СПКЯ. Наибольшее число женщин с гиперкератозом устьев волосяных фолликулов зарегистрировано при центральной форме СПКЯ 11%, при яичниковой и смешанной формах 12 %;тогда как при надпочечниковой форме их число было минимальным (3%). При СПКЯ надпочечникового и смешанного генеза обнаружено наибольшее число пациенток с алопецией (8% и 9% соответственно). Необходимо отметить, что кожные проявления у пациенток с СПКЯ лишь в единичных случаях обнаруживались как самостоятельная патология(12%); значительно чаще они регистрировались в различных сочетаниях друг с другом (88%). В связи с этим, была изучена структура различных сочетаний дерматопатий в обследуемой выборке. Обнаружено, что одно кожное проявление из учитываемого спектра кожных проявлений (преимущественно угри или стрии) отмечался у 16 женщин (10,2 %). Одновременно два кожных проявления имелись у 22 женщин (14,1%), среди которых обнаружены наиболее частые сочетания «себорея и угри» и «угри и гиперкератоз устьев волосяных фолликулов». Наличие одновременно трех кожных проявлений регистрировалось у максимального числа женщин - 32 человека (20,5%), среди которых наиболее часто встречаемые сочетания «себорея, угри и стрии», также «себорея, угри и пигментация». Четыре кожных проявления одновременно зарегистрированы у 22 женщин (18,6%), наиболее распространенным сочетаниями в равных пропорциях явились «себорея, угри, гиперкератоз устьев волосяных фолликулов и стрии» и «себорея угри, стрии и пигментация». При наличии пяти кожных проявлений одновременно (11 женщин, 7,05%), наиболее часто встречались «себорея, угри, гиперкератоз устьев волосяных фолликулов, стрии и алопеция».

В зависимости от тяжести клинического течения угрей было обнаружено, что у 45% пациенток отмечались физиологические угри, у 40% - регистрировалась папуло-пустулезная форма угрей, в 15% случаев отмечались конглобатные угри. Сухая себорея отмечалась у 15% женщин, жирная себорея - в 41% случаев, у подавляющего большинства (44%) пациенток регистрировалась смешанная форма себореи.

Особенности гормонального профиля у женщин с СПКЯ в обследуемой

выборке.

При анализе гормонального профиля у женщин с СПКЯ, имевших кожные проявления (основная группа) было обнаружено значительное увеличение Ьв в 2 раза по сравнению с группой контроля (11,65 и 5,51 соответственно). Уровень РБО практически не отличался в основной и контрольной группах и

составил (4,57 и 5,55 соответственно). Однако показатель TSOB был в 2,3 раза ниже у женщин с СПКЯ (0,40 и 2,0 соответственно). У женщин с СПКЯ уровень PFL практически в 4 раза превышал аналогичный показатель в норме (1341,0 и 374,52 соответственно), тогда как IPFR1 в основной и контрольной группах достоверно не отличался. Существенно не отличались и показатели KORT: регистрировалась лишь незначительная тенденция к увеличению показателя в основной группе (572 и 360 соответственно).

Таблица 1

Уровень гормонов у пациенток с СПКЯ, имеющих кожные проявления и _в группе контроля. _

Показатели Группа контроля Основная группа

Количество обследованных женщин N=20 N=156

LG (мМЕ\мл) 5,51±0,40 11,65+2,61 *

FSG (мМЕ\мл) 5,55±0,15 4,57+0,73**

LG\FSG 0,9±0,08 2,95+0,74*

Пролактин (мМЕ\л) 374,52±64,28 1341,0+569,31**

Е2 (нмоль\мл) 0,54±0,12 0,32+0,07 *

TSOB (НГр/мл) 2,00+0,52 0,40+0,12 *

TSSV (НГр/мл) 3,61+0,87 6,83+1,867**

ANDROST (НГр/мл) 1 >54+0,26 4,11+0,39*

DGAS (НГр/мл) 1,92+0,23 3,94+0,62*

17-OPG (НГр/мл) 0,58+0,12 1,78+0,37*

INS (ММЕД/мл) 10,63+0,81 5,82+1,29 *

IPFR-1 (мМЕ/мл) 208,71+20,00 201,02+21,28*

LEPT (НГр/мл) 5,61+0,37 19,65+3,12 *

KORT (нмоль/л) 360+0,05 572+0,08*

PROG (нмоль/л) 5,6+0,3 7,6+0,2**

* Отличия достоверны относительно группы контроля (р < 0,01).

**Отличия достоверны относительно группы контроля (р < 0,05).

Снижение показателя Е2 в основной группе (0,32 по сравнению с 0,54 в группе контроля) сочеталось с повышением уровня ANDROST (4,11 по сравнению с 1,54 в группе контроля). О значительном напряжении функционирования периферического звена гормональной регуляции свидетельствовало увеличение показателей DGAS (3,94), 17- OPG (1,78), LEPT (19,65) и PROG (7,6) по сравнению со здоровыми женщинами. Уровень андрогенов (за исключением общего тестостерона) также превышал физиологические величины, в частности, свободный тестостерон - в 1,9 раза (р<0,05), андростендион - в 2,7 раза, DGAS-сульфат- в 2 раза, 17-OPG - в 3,1 раза. При этом отмечено снижение концентрации эстрадиола в 1,6 раза.

Рассчитанный в этих условиях коэффициент соотношения LG/FSG достигал 2,95+ 0,74, тогда как в контроле эта величина составляла 0,9+ 0,08 (табл. 1).

Особенности гормонального профиля в зависимости от характера кожных

проявлений.

При комплексной оценке показателей гормонального профиля в зависимости от характера кожных проявлений предстояло оценить силу влияния отдельных гормонов и их сочетаний на вероятность обнаружения той или иной дерматопатии у женщин с СПКЯ.

Наибольшая сила влияния на вероятность обнаружения себореи в обследуемой выборке из всего ряда учтенных в исследовании гормонов принадлежала TSSV (25,8), DGAS (12,3), LG (12,1), FSG (11,8), INS (11,0), 17-OPG (8,4), LEPT (8,2), IPFR-1 (5,3), PFL (5,1) (рис.1).

Рис. 1. Сила влияния показателей гормонального профиля на формирование себореи у женщин с СПКЯ.

Вероятность развития угревой болезни в значительной степени зависела от соотношения уровней, прежде всего, TSSV (24,0) (яичниковое звено регуляции) и LEPT (12,4) (метаболизм в жировой ткани), затем PFL (11,7), DGAS (10,2) (надпочечниковое звено регуляции), Е2 (9,8) и PROG (8,7) (яичниковое звено регуляции), LG (7,4), ANDROST, TSOB и KORT - (4,4), FSG (2,5) (рис. 2).

60 50 40

TSSV LEPT PFL DGAS E2 PROG LG ANDROSTTSOB KORT FSG 170PG INS IPFR1

Рис. 2. Сила влияния показателей гормонального профиля на формирование угрей у женщин с СПКЯ.

Гиперкератоз устьев волосяных фолликулов (фолликулярный кератоз) обнаруживался у женщин с наибольшей силой сочетанного влияния Т88У (56,1), 1РП1-1 (14), Р5в (12,2), РН, (9,1) и АЫРЯОЯ8Т (8,5) (рис. 3)._

Фолликулярный кератоз

56,1

60-,

50

г 40

в*

А

О 30

9

г (О 20 В 14'° 12,2

! i _ S,1 8,5

10 Ii В rfl ifl

0 ШГ \Jr W ^

TSSV IPFR1 FSG PFL ANDROST INS PROG KORT LEPT TSOB L© E2 170PG DGAS

Рис. 3. Сила влияния показателей гормонального профиля на формирование гиперкератоза устьев волосяных фолликулов (фолликулярного кератоза).

Пигментации отмечались при наибольшем сочетанном влиянии LG (33,0), ANDROST (18,9), Е2 (16,2), TSSV (14,1), LEPT (6,7), INS (6,0) и PFL (5,0). Вновь, как и в случае с себореей, ведущие позиции отмечались у надпочечников, яичников и жировой ткани (рис. 4).

Пигментации

60-, 50-

si®

£ 40' а

о 30?

20 10 ■ О-

п

33,0

14,1

6.7

6,0 5.0

0,0

LG ANDROST Е2 TSSV LEPT INS PFL IPFR1 PROG KORT TSOB FSG 170PG DGAS

Рис. 4. Сила влияния показателен гормонального профиля на формирование пигментации у женщин с СПКЯ.

На вероятность возникновения алопеции влиял уровень только двух гормонов - ТЗБУ (76,4) и Е2 (23,6) (рис. 5).

TSSV Е2 INS 170PG IPFR1 KORT LEPT PROG PFL FSG LG ANDROS"DGAS TSOB

Рис. 5. Сила влияния показателей гормонального профиля на формирование алопеции у женщин с СПКЯ.

Формирование стрий в наибольшей степени зависело от сочетанного влияния гормонов яичников TSSV (31,2) и PROG (17,4); гормонов гипофиза FSG (13,5) и гормонов надпочечников DGAS (9,2), TSOB (8,9), ANDROST (6,5); Е2 (6,4), 17-OPG (3,6) и LEPT (3,3) (рис. 6).

Рис. 6. Сила влияния показателей гормонального профиля на формирование стрий у женщин с СПКЯ.

При проведении количественной оценки уровней гормонов исследуемого гормонального профиля у женщин с СПКЯ в зависимости от характера кожных проявлений было обнаружено увеличение уровня TSSV в 2 раза по сравнению с группой контроля (6,83 и 3,61 соответственно). Наиболее выраженное, при угрях и гиперкератозе устьев волосяных фолликулов. Увеличение уровня PROG регистрировалось практически при всех видах дерматопатий. Наибольшее увеличение показателей KORT выявлено у женщин с себореей, угрями, стриями и пигментацией (680-710), тогда как при алопеции его уровень соответствовал норме (460). Представлял значительный интерес тот факт, что развитие угрей, себореи и гиперкератоза устьев волосяных фолликулов в обследуемой выборке в наибольшем числе случаев (68%) отмечалось у женщин с гиперинсулинемией (р<0,01). Напротив, у женщин с пигментацией регистрировались наименьшие значения инсулина в выборке. Высокой диагностической чувствительностью (96%) обладал метод определения уровня лептина: при наличии кожных изменений у женщин с СПКЯ уровень LEPT был увеличен в 3 раза (19,65 по сравнению с группой контроля 5,61) (р<0,01) и 17-OPG уровень этого гормона был увеличен в 3 раза при всех видах кожных изменений по сравнению с группой контроля (1,78 и 0,58 соответственно), особенно при угрях; и в 2 раза, чем в контрольной группе был выше и уровень ANDROST и DGAS, хотя его влияние на вероятность обнаружения кожных проявлений было существенно ниже (р<0,05).

В зависимости от тяжести клинического течения угрей, с учетом силы влияния некоторых гормонов на вероятность развития дерматопатий, нами обнаружено, что уровень TSSV был наиболее высоким у женщин с папуло-пустуллезными и конглобатными угрями (2,40 и 2,50), по сравнению с пациентками, имевшими физиологические угри (1,1). Уровень лептина в зависимости от степени тяжести угревой болезни достоверно не отличался; наибольшие показатели DGAS регистрировались при физиологических угрях и конглобат-ных угрях (2,3 и 2,7); Е2 при папуло-пустулезных и конглобатных угрях (0,41 и 0,41 соответственно).

В зависимости от клинической формы себореи обнаружено, что наибольшие показатели TSSV регистрировались при смешанной форме себореи, жирной себорее (4.05 и 2,55 соответственно). Наибольшие показатели DGAS (3,475) определялись при жирной себорее. При этой же форме себореи регистрировались и наибольшие показатели LG и FSG (12,85 и 5,60 соответственно). При жирной себорее отмечалась максимально выраженная гиперинсулинемия (8,50) и гиперлептинемия (15,80).

Роль инсулинорезистентности в формировании кожных проявлений при

СПКЯ.

Нами получены существенные различия и при сравнительном изучении инсулина у больных с СПКЯ, имевшими кожные проявления, и здоровыми женщинами. Уровень инсулина у пациенток основной группы достоверно ни-

же, чем в группе контроля (р<0,01) (5,82 и 10,63 соответственно). Мы полагаем, что у больных с СПКЯ и гиперандрогенией существенных нарушений в чувствительности тканей к инсулину не отмечается и эта группа больных не является угрожаемой по развитию сахарного диабета.

В своей работе мы пользовались наиболее доступными методиками определения инсулинорезистентности, такими как общий осмотр с определением индекса массы тела (ИМТ), типа распределения жировой ткани и стандартный тест на толерантность к глюкозе.

Анализируя собственные исследования, необходимо отметить, что у 63,7% пациенток с СПКЯ, имевшими дерматопатии отмечалась нормальная масса тела (ИМТ< 25) и у 33,3% - избыточная масса тела или ожирение (ИМТ>25). Пациентки, как правило, имели женский фенотип, но особенностью являлось умеренное увеличение размеров ширины плеч и окружности грудной клетки, укорочение длины нижних конечностей при нормальных размерах таза, что косвенно может свидетельствовать о возникновении патологического процесса, начавшегося в момент полового созревания и продолжающегося в более поздний период. Ожирение имело висцеральный тип распределения подкожной жировой клетчатки (ОТ/ОБ=0,91+ 0,05, при норме<0,83) (Н.Г. Мишиева, 2001). Всем пациенткам был проведен стандартный глюкозо-толерантный тест с нагрузкой 75г глюкозы. При оценке результатов сахарной кривой выявлено, что у пациенток основной группы уровень тощакового сахара составлял 4,29+0,27 ммоль/л, и достоверно не превышал уровень тощакового сахара у здоровых женщин 3,57+0,12 ммоль/л. После проведения нагрузочного теста (приема 75,0 гр глюкозы) уровень сахара в крови через 60,120 и 180 мин составлял, 6,41, 5,8 и 4,54 ммоль/л соответственно, и не достигал критических величин, характерных для больных с сахарным диабетом или пациентов с толерантностью к глюкозе.

Таблица 2

Динамика содержания глюкозы в крови при проведении стандартного 3-х часового глюкозотолерантного теста у пациенток с СПКЯ (основная группа), имевших кожные проявления и в группе контроля.

Содержание сахара моль/литр Время

0 60 120 180

Группа контроля 3,57+0,12 5,2+0,13 4,9+0,13 3,8+011

Основная группа 4,29+0,27 6,41+0,14 5,8+0,19 4,54+0,15

Особенности гормонального профиля при различной степени выраженности гирсутизма у пациенток с различными формами СПКЯ.

У обследованных нами женщин с СПКЯ и повышенной продукцией анд-рогенов гирсутизм выявлен у 95,86% и возник, в основном, с началом менструации или спустя 1-3 года. Его появление чаще всего совпадало с периодом нарушения менструального цикла и характеризуется увеличением роста волос, в основном, в гормонально зависимых областях тела: на верхней губе, подбородке, вокруг сосков, по белой линии живота. На индифферентных областях тела (предплечье, голень) также превышают показатели здоровых женщин. По нашим данным, гирсутное число у этой группы больных в среднем составляет 12,5, что значительно превышает показатели здоровых женщин - 6.

В зависимости от формы СПКЯ было обнаружено, что наибольшее количество женщин с индифферентным гирсутным числом регистрировалось при яичниковой и смешанной формах СПКЯ (43% и 43% соответственно). Выраженный гирсутизм в наибольшем числе случаев отмечался у женщин с СПКЯ надпочечникового и смешанного генеза (48% и 43% соответственно). Гормональное число наиболее часто отмечалось при надпочечниковой и центральной формах СПКЯ (33% и 31%).

При анализе показателей гормонального профиля в зависимости от степени выраженности гирсутизма обнаружена тенденция к некоторому увеличению показателя Ьв (12,5) у женщин с выраженным гирсутизмом по сравнению с женщинами, имевшими индифферентное и гормональное число. Показатель ТЗвУ у женщин из этой же подгруппы был наименьшим (1,7). Анализ уровня ТЭОВ, а также Р8С, 1РРЯ-1, Е2, БСАБ, АИОЯОЗТ и 17-ОРО не выявил статистически достоверных его отличий в зависимости от величины гирсутного числа. Уровень РН, был наименьшим у женщин с гормональным числом и выраженным гирсутизмом (580 и 620 соответственно), по сравнению с группой женщин, имевших индифферентное гирсутное число (790). Более низкие показатели в подгруппах с гормональным числом и выраженным гирсутизмом отмечались и при анализе уровня кортизола (460 и 460 соответственно), по сравнению с женщинами, имеющими индифферентное число (570).

Особый интерес представляли данные, характеризующие уровень инсулина и лептина. Наиболее выраженная гиперинсулинемия (8,5) регистрировалась у женщин с гормональным числом, по сравнению с пациентками, имевшими индифферентное число и выраженный гирсутизм (7.2 и 5,9 соответственно). Увеличение уровня лептина в крови у женщин с СПКЯ было наибольшим (13,8 и 14) при гормональном числе и выраженном гирсутизме.

На следующем этапе исследования была изучена частота встречаемости дерматопатий у женщин с различными формами СПКЯ с учетом степени выраженности гирсутизма. Как при индифферентном числе, так и при выраженном гирсутизме наиболее часто встречающимся самостоятельным кожным проявлением были стрии (43%), тогда как при гормональном числе самостоятельным кожным проявлением были угри (22%). В случае наличия комбинации из

нескольких кожных проявлений при индифферентном числе доминировали «угри-стрии» (37%); при гормональном и гирсутном числах - «себорея-угри» (41%).

Результаты комбинированной консервативной терапии дерматопатий при различных формах СПКЯ.

В основе современного подхода к патогенетическому лечению СПКЯ, в том числе и кожных проявлений, лежит принцип восстановления нарушенной функции яичников, то есть устранение ановуляции, что в свою очередь приводит к снижению гиперандрогении и восстановлению фолликулогенеза, исчезновению высыпаний и уменьшению гирсутизма.

Исходя из современной концепции и результатов полученных исследований о ведущей роли инсулинорезистентности и гиперандрогении в патогенезе СПКЯ. При их обнаружении первостепенная задача терапии в рамках представленной работы состояла в снижении веса с помощью рационального питания и адекватной физической нагрузки.

Женщинам с наличием кожных проявлений в обследуемой выборке рекомендовалась низкокалорийная диета в пределах 1500-2200 ккал/сут., с ограничением жиров и легкоусвояемых углеводов. Предлагалось ограничить потребление соли до 3-5 грамм в сутки. При наличии высоких показателей индекса массы тела в течение 3-6 месяцев назначали препарат меридиа (сибутрамин), блокирующего обратный захват серотонина и норадреналина в синапсах гипо-таламического центра «насыщения» - по 10-15 мг 1 раз в сутки.

У женщин с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсули-немией (25 человек) использовали метформин (сиофор), препарат, относящийся к группе сенситайзеров, в дозировке по 500 мг 3 раза в сутки в течение 6 месяцев. На фоне восстановления чувствительности к инсулину и устранения гипе-ринсулинемии, с целью устранения гирсутизма, угрей, гиперкератоза устьев волосяных фолликулов и себореи назначалась гормональная терапия, для чего использовались оральные контрацептивы с антиандрогеном андрокур (цито-протерон ацетат по 10 мг ежедневно с 1 по 15 день менструации). Учитывая результаты предыдущих фрагментов исследования, назначение гормональных препаратов при различных кожных проявлениях осуществлялось совместно акушером-гинекологом и дерматологом не только с позиции необходимости восстановления нарушенной репродуктивной функции, но и с учетом специфики гормонального профиля при той или иной дерматопатии при СПКЯ. У 25 женщин с избыточной массой тела и незначительных проявлениях дерматопатий достигнута положительная клиническая динамика в при использовании препарата Ярина (по 1 дражже с первого дня менструации в течение 21 дня с перерывом в 7 дней). Благодаря биохимическим свойствам дроспиренона, обладающего также антиминералкортикоидным действием, при его использовании удавалось достигнуть более быстрой нормализации ИМТ, но не за счет

уменьшения массы жировой ткани, а за счет снижения задержки жидкости в ней.

Наиболее благоприятные результаты в отношении кожи у женщин с нормальной массой тела был получен при использовании диане-35 (по 1 драже в сутки с первого дня менструального цикла). У женщин с резко выраженными формами дерматопатий при СПКЯ (14 женщин) использовали совместное применение диане-35 с андрокуром.

При отсутствии гирсутизма и при акне легкой степени использовали оральный контрацептив с дозой этинилэстрадиола 0,03 мг - марвелон (по 21 таблетке с 7-дневным перерывом с 1-го дня менструального цикла).

Следует отметить, что параллельно, с целью восстановления репродуктивной функции (стимуляция овуляции) женщины получали клостилбегид как монопрепарат (с 5 -го по 9 - й день спонтанного или индуцированного цикла по 50-150 мг в сутки, а в отдельных случаях - в комбинации с метродином (по 75 Ед. на 3-й, 5-й, 7-й, 9-й и 11-й день цикла. На 13-й день цикла женщинам вводили профази или прегнил (по 5-10 тыс. МЕ).

При центральной форме гиперандрогении терапевтические мероприятия были направлены на восстановление гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений, улучшение трофики гипоталамуса и коррекцию метаболических нарушений. Использовали препараты нейромедиаторного действия перитол (по 4 мг 3 раза в день), дифенин (по 100 мг 3 раза в день). Продолжительность применения препаратов нейромедиаторного действия составила от 6 до 24 мес. Все пациентки данной группы в течение 6 месяцев получали препарат диане-35. Анализ гормонального профиля показал, что применение эстроген-гестагенных препаратов при данной форме гиперандрогении как монотерапии без нейроме-диаторов и предварительной коррекции метаболических нарушений было не эффективным. Более того, у 7 пациенток это вызвало усугубление метаболических нарушений и сопровождалось усилением кожных проявлений. Проявления угревой болезни уменьшились при нормализации гормональных показателей под действием нейромедиаторов через 6-12 месяцев на фоне проводимой терапии. До лечения у 57,1% больных этой группы диагностирована средняя тяжесть угревой болезни, у 42,9% - лёгкая степень. Через 3 мес. от начала терапии выраженной динамики достигнуто не было. Однако, через 6 мес. был достигнут положительный результат: средняя тяжесть угревой болезни была отмечена у 14,5% пациенток, легкая - у 36,5%, полное выздоровление наступило у 49% женщин.

При яичниковой форме гиперандрогении (у 25 пациенток) были использованы комбинированные оральные контрацептивы (жанин, три-мерси - по 1 драже в день в течение 21 дня с перерывом 7 дней) в течение 6-12 мес. До лечения у 79,4% больных этой группы диагностирована средняя тяжесть угревой болезни, у 21,6% - легкая степень. Через 3 месяца соотношение изменилось -соответственно (27,4% и 62,6%) больных. Через 6 месяцев значительное улучшение отмечено у 78,3% пациенток.

Для коррекции нарушений функции коры надпочечников у женщин с надпочечниковой гиперандрогенией мы применяли глюкокортикоиды (декса-метазон), доза которого зависела от уровня андрогенов. На фоне терапии в плазме крови у всех девушек этой группы достоверно снизился уровень ТББУ, П-ОРв, БОБА (р<0,05). Все пациентки этой группы получали раннее до определения формы гиперандрогении диане-35 в течение 6 мес., но без достижения значимого эффекта, в связи с чем, было обоснованным назначение глюкокорти-коидов и антиандрогенов (андрокур, флютамид - по 250 мг 3 раза в день) в течение 6 месяцев, которое дало положительный клинический результат. До лечения у 64,7% больных этой группы диагностирована средняя степень тяжести угревой болезни, у 35,3% - легкая степень. Через 3 мес. соотношение изменилось - у 41,4% и 58,6% пациенток соответственно. Через 6 мес. угревая болезнь средней степени тяжести отмечена у 12,7% больных, легкая степень - у 38,3%; полное выздоровление наступило у 49% женщин.

Для лечения больных со смешанной формой применялись глюкокортикоиды (дексаметазон), доза которого выбиралась в зависимости от уровня андрогенов в сочетании с оральными контрацептивами. У больных этой группы (20 женщин) в связи с высоким уровнем Ьв - 19,0±2,4 МЕ/л и соответственно индексом ЬО/РБС>3 был назначен жанин в течение 6 месяцев с последующим перерывом на 1 мес. До лечения у 70% пациенток этой группы диагностирована средняя степень тяжести угревой болезни, у 30% - легкая степень. Через 3 мес. соотношение изменилось - соответственно 40% и 60%. Через 6 месяцев - средняя степень тяжести угревой болезни отмечена у 10% женщин, легкая у 70% женщин, полное выздоровление наступило у 20% пациенток. Таким образом, через 6 месяцев значительное улучшение достигнуто в 80% случаев.

Помимо гормональной терапии, системная терапия кожных проявлений при СПКЯ предусматривала, в случае необходимости, использование антибиотиков (тетрациклина, эритромицина - по 500 мг 2 раза в день, доксициклина по 100 мг 2 раза в день), а также ретиноидов (изотретионина - роаккутана по 1 мг на 1 кг суточная доза).

Местная антиугревая терапия включала в себя использование: местных ретиноидов (дифферина 0,1 % крема, геля; препараты изотретиноина - ретиное-вой мази 0,01 %, 0,001 %, 0,005 %), азелаиновой кислоты (скинорена 15 % геля, 20 % крема), производных бензоил пероксида (базирона АС 2,5%, 5%, 10%, адапалена 0,1% крема, геля), местных антибиотиков (банеоцин мази), комбинированных препаратов (зинерита - эритромицина 40 мг, цинка ацетата 12 мг раствор, куриозин геля - гиалуронат цинка гель).

При лечении гиперкератоза устьев волосяных фолликулов активно использовались местные ретиноиды 1 раз в сутки в течение 2-3 месяцев.

В первые 8-14 дней после применения третиноина, особенно в форме раствора у 64% женщин отмечалось обострение угрей с усиленным образованием комедонов и пустул, поэтому, в случае воспалительной папуло-пустулезной формы угрей его использовали в сочетании бензоилпероксидом.

Хороший терапевтический эффект мы получили при использовании 20% крема и 15% геля скинорена, обладающего антикомедогенным эффектом.

Сравнительный анализ показателей гормонального профиля при использовании консервативной и хирургической терапии при СПКЯ у женщин с

дерматопатиями.

Через 3 месяца после курса консервативной терапии проводилось контрольное исследование показателей гормонального профиля в том же объеме, что и до него. Параллельно показатели гормонального профиля исследовались у группы пациенток, получавших оперативное лечение (электрокаутеризация яичников). Было обнаружено, что у женщин с СПКЯ, имевших кожные проявления, через 3 месяца от начала консервативной терапии отмечалось достоверное снижение уровня ЬО, по сравнению с периодом до терапии и соответствовал контрольным данным. Уровень ББС после операции, как и у пациенток, после консервативной терапии, существенно не изменился и остался в пределах допустимой нормы.

Таблица 3

Сравнительное содержание гормонов гипофиза у пациенток с дерматопатиями при СПКЯ до и после комбинированной консервативной терапией в сравнении с хирургической терапией.

Показатели До терапии После консервативной Терапии После хирургического лечения Контрольная группа

Количество обследованных женщин N=156 N=109 N=47 N=20

Ьв (мМЕ/мл) 11,65+2,61* 5,84+1,19** 9,11+1,06** 5,51+0,4

РБв (мМЕ/мл) 4,57+0,73* 4,68+0,67* 5,89+0,96* 5,55+0,15

ЬС/!^ 2,95+0,74* 1,35+0,39* ** 2,02+0,4* ** 0,9+0,8

РРЬ (мМЕ/мл) 1341,0+569,31* 598,22+101,11* ** 1318,01+502,51* ** 374,52+64, 28

Е2 (нмоль/л) 0,32+0,07* 0,54+0,09** 0,65+0,08** 0,54+0,12

* Отличия достоверны относительно группы контроля (р< 0,05)

** Отличия достоверны относительно группы до терапии (р< 0,05) Закономерно снизился и коэффициент соотношения ЬО/РБО с 2,95+0,74 до терапии до 1,35+0,39 после консервативной терапии, однако, он не достиг контрольных величин - 0,9+0,8, после хирургического лечения данный показатель снизился незначительно до 2,02+0,4. (таб. 3).

Обращает на себя внимание нормализация уровня стероидных гормонов по всем позициям после проведения курса консервативной терапии, в отличие от хирургических методов коррекции. Исключение составляет 17-ОРй его содержание остается достоверно высоким как при консервативной терапии, так и при хирургическом методе лечения (таб. 3,4).

Анализируя полученные результаты можно высказать осторожное предположение, что у женщин с дерматопатиями при СГЖЯ электрокаутеризация стероидпродуцирующей ткани яичников не оказывает должного влияния на секрецию андрогенов. В связи с чем, необходим поиск дополнительных путей оптимизации реабилитационной терапии.

Таблица 4

Сравнительное содержание стероидных гормонов у пациенток с дерматопатиями при СПКЯ до н после комбинированной консервативной терапией в сравнении с хирургической терапией.

Показатели До терапии После консервативной терапии После хирургического лечения Контрольная группа

Количество обследованных женщин N=156 N=109 N=47 N=20

TSOB (нгр/мл) 0,40±0,12* 2,37±0,07* ** 3,25±0,08* ** 2,00±0,52

TSSV (нгр/мл) 6,83±1,867* 3,18±0,66 ** 4,59±0,54 3,61±0,87

ANDROST (нгр/мл) 4,11±0,39* 1,65±0,48* 2,47±0,29 1,54±0,26

DGAS (нгр/мл) 3,94±0,62* 1,99±0,34 2,32±0,38** 1,92±0,23

17-OPG (нгр/мл) 1,78±0,37* 0,82±0,39* ** 1,92±0,25* * * 0,58±0,12

KORT (нмоль/j 572±0,08* 237±0,07*** 325±0,08*** 360±0,05

PROG (нмоль/j 7,6±0,2* 3,18±0,66** 4,59±0,54 5,6±0,3

* Отличия достоверны относительно группы контроля (р< 0,05) ** Отличия достоверны относительно группы до терапии (р< 0,05)

Так как гиперинсулинемия является ведущим патогенетическим признаком, у больных, особый интерес связан с изучением динамики изменения INS, IPFR-1 и LEPT. После проведения соответствующей терапии снижение уровня инсулина, как в группе пациенток, проходивших консервативное, так и хирургическое лечение, снижение уровня IPFR -1 было не достоверным. Что же касается лептина, то его содержание существенно снизилось у женщин, получавших консервативную терапию, и практически не изменилось у женщин после

хирургического лечения, и превышало в 3,3 раза контрольные величины (таб. 5).

Таблица 5

Сравнительное содержание INS, IPFR-1 и LEPT у пациенток с дер-матопатиями при СПКЯ до и после комбинированной консервативной терапии в сравнении с хирургической терапией.

Показатели До консервативной Терапии После консервативной терапии После хирургического лечения Контрольна группа

Количество обследованных женщин N=156 N=109 N=47 N=20

INS (мМЕ/мл) 5,82±1,29* 10,12±1,22** 9,26±1,74** 10,63±0,81

IPFR-1 (мМЕ/мл) 201,02±21,28* 198,88±15,04* 176,88±17,25* 208,71±20,0

LEPT (нгр/мл) 19,65±3,12* 7,62±4,09* 18,78±4,32* 5,61±0,37

* Отличия достоверны относительно группы контроля (р< 0,01) ** Отличия достоверны относительно группы до терапии (р< 0,01)

Следует также отметить, что после проведения хирургической терапии улучшение клинической картины со стороны кожи при угрях, гиперкератозе устьев волосяных фолликулов и себорее через 3 месяца отмечалось лишь у 11% пациентов, через 6 месяцев - у 24%, однако уже на фоне дополнительной консервативной терапии.

Проведенные исследования свидетельствуют о необходимости своевременного обнаружения гормональных предикторов дерматопатий при СПКЯ, что позволяет своевременно начать дифференцированную гормональную терапию. Таким образом, осуществляется профилактика рецидивов дерматопатий, а также снижение числа тяжелых поражений кожи при различных формах СПКЯ, что позволяет уменьшить продолжительность лечения и число повторных курсов терапии в 1,8 раза, снизить фармакологическую нагрузку на организм женщины, значительно улучшить ее психофизиологическое состояние за счет снижения числа косметических дефектов.

ВЫВОДЫ.

1. В результате исследования уровней гипофизарных, стероидных гормонов, инсулина, 1РРЯ1 и лептина обнаружены гормональных спектры, свидетельствующие о различной степени участия центральной, надпочечниковой, яичниковой и метаболической гормональных подсистем, в механизмах формирования дерматопатий при СПКЯ. Тяжесть и продолжительность течения

кожных проявлений в значительной степени зависит от степени выраженности гиперандрогении, гиперинсулинемии, гиперлептинемии.

2. Увеличение уровня свободного тестостерона (в 2.5 раза) и лептина (в 3 раза), сопровождаются повышением вероятности развития угрей, гиперкератоза устьев волосяных фолликулов, жирной себореи, а также пигментации - преимущественно при яичниковой и смешанной формах СПКЯ (р<0,01).

3. Формирование выраженного гирсутизма в обследуемой выборке отмечается в наибольшем числе случаев (43%) при надпочечниковой и смешанной формах СПКЯ на фоне выраженной гиперандрогении.

4. Не зависимо от формы СПКЯ, в подавляющем большинстве случаев (92%) у одной и той же женщины регистрируется одновременно несколько кожных проявлений, к числу наиболее часто встречающихся из которых относятся себорея, угри, гиперкератоз устьев волосяных фолликулов и стрии.

5. Характер дерматопатий при СПКЯ зависит от степени выраженности гирсутизма: при увеличении значений гирсутного числа увеличивается вероятность развития папуло-пустулезных и конглобатных форм угрей, а также жирной себореи (р<0,05).

6. При лечении дерматопатий при СПКЯ необходимо учитывать наличие метаболических нарушений: при наличии гиперинсулинемии, гиперлептинемии в терапевтическую схему необходимо включать метформин.

7. Сопоставляя динамику изменения гипофизарных, стероидных гормонов, IPFR1, инсулина и лептина у пациенток с консервативной и хирургической тактикой лечения дерматопатий при СПКЯ можно сделать вывод, что консервативная комбинированная терапия обладает наибольшей лечебной эффективностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У пациенток с различными формами СПКЯ на этапе диагностики и лечения гирсутизма назначение объема гормонального обследования должно проводиться с учетом специфичности гормонального профиля:

- вероятность развития гирсутизма при яичниковой форме СПКЯ увеличивается при следующих уровнях гормонов профиля: увеличении LG/ FSG > 3,0; увеличении уровня LEPT >15; увеличении уровня KORT > 400; снижении PFL < 500.

- при центральной форме СПКЯ вероятность формирования гирсутизма отмечается уже при уровне LG/ FSG > 2,5, повышении PFL > 1600 и, напротив, снижение уровня KORT < 300, увеличении уровня DGAS > 2,5 и увеличении LEPT > 14.

- при надпочечниковой форме СПКЯ гирсутизм регистрировался уже при LG/ FSG 2,0; увеличении ANDROST > 3,0; увеличении уровня PROG > 4.

- при смешанной форме СПКЯ гирсутизм регистрировался при нормальных значениях LG/FSG (2,1); уровне лептина > 8; PFL > 400, а также увеличении уровня KORT > 400.

2. Проведение гормональной коррекции дерматопатий при СПКЯ необходимо осуществлять также с учетом показателей следующих гормональных спектров:

- при наличии угревой болезни в алгоритм обследования рекомендуется включить определение уровня TSSV, LEPT, PFL, DGAS, Е2, PROG, LG, AN-DROST, TSOB, KORT, FSG;

- при наличии себореи - показатели уровня TSSV, DGAS, LG, FSG, INS, 17-OPG, LEPT, IPFR-1, PFL;

- при гиперкератозе устьев волосяных фолликулов - уровень TSSV, IPFR-1, FSG, PFL HANDROST;

- при пигментации - уровень LG, ANDROST, Е2, TSSV, LEPT, INS, PFL;

- при алопеции - уровень TSSV и E2;

- при наличии стрий - уровень TSSV, PROG, FSG, DGAS, TSOB, ANDROST, E2, 17-OPG, LEPT.

3. У пациенток с дерматопатиями при СПКЯ, на фоне выраженной гипе-ринсулинемии и лептинемии, показана терапия метформином в течение 3-х месяцев, с целью снижения метаболических расстройств.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Родина H.A., Темников В.Е., Орлов В.И. Изучение изменений кожи при синдроме склерополикистозных яичников // Материалы 56 Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов.- Ростов-на-Дону,

2002,- С.

2. Родина H.A., Темников В.Е., Орлов В.И. Угри обыкновенные при скле-рополикистозном синдроме // Материалы 57 Итоговой научной конференции молодых ученых,- Ростов-на-Дону, 2003.- С.

3. Родина H.A., Орлов В.И., Зинкина Е.В., Темников В.Е. Изменения на коже при склерополикистозном синдроме // Первый Российский конгресс дерматовенерологов. Тезисы научных работ. Дерматология.- Санкт-Петербург,

2003,- Т. 1,- С.

4. Родина H.A. Особенности метаболизма половых гормонов и их влияние на кожу при склерополикистозе яичников // Известие Высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. «Актуальные проблемы акушерства и педиатрии». Естественные науки. Спец. выпуск. - 2006. - С.73-75.

5. Приоритетная справка на изобретение «Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)» №2008116647 от 30.04.08 г

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

17- OPG 17 оксипрогестерон

DGAS Дигидроандростендион

ИЗСД Инсулинзависимый сахарный диабет

ИМТ Индекс массы тела

IPFR-1 Инсулиноподобный фактор роста

ИР Инсулинорезистентность

INS Инсулин

LG Лютеинизирующий гормон

FSG Фолликулостимулирующий гормон

PFL Пролактин

СПКЯ Синдром склерополикистозных яичников

Е2 Эстрадиол

TSOB Тестостерон общий

TSSV Тестостерон свободный

ANDROST Анростендион

LEPT Лептин

PROG Прогестерон

KORT Кортизол

Фол. кер. Гиперкератоз устьев волосяных фолликулов (фолликуляр-

ный кератоз)

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л.

Заказ № 1174. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Актуальность проблемы.

Одной из важных современных проблем в дерматологии являются дер-матопатии, сопровождающие синдром склерополикистозных яичников (СПКЯ). Не умаляя важность репродуктивного аспекта СПКЯ, следует отметить, что вряд ли найдется область медицины, в которой так ярко был бы проявлен психологический драматизм, связанный с возникающими при этом косметическими дефектами у женщины. В структуре пограничных расстройств и психопатологических состояний косметические дефекты ежегодно являются причиной 35% депрессий, 27% неврозов и 47% суицидальных попыток у молодых девушек (П.И. Буль, 2001). СПКЯ является распространенной патологией, частота которой колеблется по данным разных авторов от 0,6 до 11% и у 94% женщин сопровождается бесплодием (Э.А. Алиева, 1991; В.Н. Серов и соавт., 1995; Е.В. Зинкина, 2003; В.И. Краснопольская и соавт., 2005).

Несмотря на многочисленные исследования, проведенные у нас в стране и за рубежом, все еще отсутствуют единые представления об этиологии, патогенезе, клиническом симптомокомплексе данного состояния (А.С. Гаспаров, 1996; V. Lewis, 2001), а работ, посвященных изучению механизмов возникновения дерматопатий при СПКЯ недостаточно; имеющиеся литературные данные, в основном, носят констатационный характер: данные литературы свидетельствуют о том, что наиболее распространенными и косметически неблагоприятными кожными проявлениями являются гирсутизм, угри, себорея, гиперкератоз устьев волосяных фолликулов, пигментация, алопеция (И.И. Дедов и соавт., 2005). На сегодняшний день сложилось представление о СПКЯ, как о полигландулярной, полиэтиологичной и полисимптомной патологии, патогенез которой может быть обусловлен нарушениями, как в центральном, так и в периферическом звеньях репродуктивной системы (А.А. Пищулин и соавт., 1999; А.С. Гаспаров, 1996).

Лабораторные показатели при СПКЯ отличаются вариабельностью. Одним из наиболее стабильных диагностических признаков при СПКЯ является гиперандрогения. Согласно данным (V. Lewis, 2001) уровень свободного тестостерона у 88% пациенток с СПКЯ'выше, чем у здоровых женщин без гирсу-тизма.

В последние годы- установлено, что при СПКЯг часто имеет место инсу-линорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ), нарушение углеводного и жирового обмена по диабетогенному типу (В:П. Сметник и соавт., 1995; И.Б. Манухин и соавт., 1999; Е.В! Зинкина, 2003). Многие исследователи считают, что нарушение жирового обмена усугубляет некоторые ключевые биохимические процессы (V. Lewis, 2001). При СПКЯ связь с ИР очевидна; причем, если раньше ИР рассматривали как характеристику СПКЯ, ассоциированного с ожирением, то< в последнее время было показано, что ИР также- имеет место при отсутствии повышенного индекса массы тела (ИМТ) (А.Е. Taylor, 1996).

Так же появились сообщения об участии в регуляции репродуктивной функции и ее нарушении при СПКЯ полипептида лептина (LEPT) -производного- гена ожирения, обладающего1 гормональными свойствами (N. Isse et al., 1995). Поскольку взаимодействие тестостерона и лептина может быть частью функционирования системы гипоталамус - гипофиз - половые железы — жировая ткань,.участвующей в поддержании массы тела и репродуктивной функции, то гиперандрогения (ГА), будучи одним из проявлений нарушений взаимоотношения» этой системы, может обусловливать возникновение разнообразных форм кожной патологии, нарушений менструального-цикла (в том числе при СПКЯ), ожирения и нейровегетативных расстройств. Однако взаимосвязи между уровнем, этого пептида, степенью гиперандрогенищ гиперпролактинемии и гиперинсулинемии,требует дальнейшего-исследования. (С.А. Разумова и соавт., 2001).

В тоже время известно, что морфология кожи и ее придатков, особенно функциональное состояние ее, регулируется половыми и гипофизарными гормонами, а именно андроген - эстрогенными соотношениями. Однако работы, посвященные патологическим изменениям на коже, освещают эту проблему неполно. Практически отсутствуют данные о специфике кожных проявлений в зависимости от формы СПКЯ (яичниковой, надпочечниковой, центральной и смешанной); не определен окончательно приоритет эффективности консервативной или хирургической тактики лечения при рассмотрении дерматологического аспекта проблемы.

В связи с вышеизложенным, представляется актуальным изучение гормональных аспектов механизмов формирования дерматопатий при СПКЯ, а также разработка индивидуальных подходов к их терапии, что послужило поводом для формулирования цели настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить характер дерматопатий при различных формах СПКЯ в зависимости от показателей гормонального профиля (гипофизарных, стероидных гормонов, их предшественников, уровня инсулина (INS), инсулиноподобного фактора-l(IPFR-l) и лептина) и на основании полученных результатов разработать гормональные маркеры прогнозирования развития кожных проявлений, а также дифференцированные подходы к тактике их лечения.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить характер дерматопатий (угри, гиперкератоз устьев волосяных фолликулов, себорею, алопецию, пигментацию, стрии) у пациенток с различными формами СПКЯ.

2. Исследовать уровень гормонов гипофиза: лютеинизирующего гормона (LG), фолликулостимулирующего гормона (FSG), пролактина (PFL); стероидных гормонов и их предшественников: эстрадиола (Е2), общего и свободного тестостерона (TSOB и TSSV), андростендиона (ANDROST), дигидро-андростендиола (DGAS) и 17-оксипрогестерона (17- OPG) в сыворотке крови у женщин с кожными проявлениями при различных формах СГЖЯ.

3. Изучить содержание инсулина, IPFR-1 и лептина в сыворотке крови у пациенток с кожными проявлениями при СПКЯ. Выявить возможные закономерности между уровнем исследованных показателей и изменениями на коже.

4. Исследовать уровень гормонов в зависимости от степени выраженности гирсутизма при различных формах СПКЯ.

5. На основании полученных результатов разработать гормональные критерии прогнозирования развития дерматопатий.

6. Разработать дифференцированные подходы к тактике консервативного лечения кожных проявлений при СПКЯ с учетом показателей гормонального профиля и оценить эффективность консервативной и оперативной терапии в отношении дерматопатий.

7. Произвести оценку прогностической, диагностической и экономической эффективности разработанных подходов на этапах диагностики и лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

- Исследована структура и тяжесть течения кожных проявлений при различных формах СПКЯ.

- Впервые обнаружены количественные и качественные показатели гормональных спектров, сопровождающих развитие различных видов дерматопатий у женщин с СПКЯ.

- Впервые представлены данные о существовании взаимосвязи межу характером кожных проявлений и типом гормональной функциональной системы, определяющей их развитие: исследовано долевое участие гипофизар-ных, стероидных гормонов, инсулина и лептина в* формировании дерматопатий.

- Изучен характер дерматопатий и показатели гормонального профиля в зависимости от степени выраженности гирсутизма.

- Разработаны подходы к индивидуальной терапии различных видов дерматопатий: показана необходимость дифференцированного подхода к выбору гормональных препаратов при назначении лечения с учетом показателей гормональных спектров.

- При лечении угрей, себореи и гиперкератоза устьев волосяных фолликулов показана необходимость использования метформина у пациенток с ги-перинсулинемией и гиперлептинемией.

- Обнаружена большая эффективность дифференцированной консервативной тактики лечения по сравнению с хирургической у пациенток с различными формами дерматопатий при СПКЯ.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Получены новые данные о гормональных аспектах формирования дерматопатий при различных формах СПКЯ: обнаружено, что дерматопатии, обладающие наибольшим косметически деформирующим эффектом (угри, себо / рея, гиперкератоз устьев волосяных фолликулов) наиболее часто формируются при яичниковой и смешанной формах СПКЯ. К числу гормонов, в наибольшей степени влияющих на вероятность формирования угрей относится -TSSV, LEPT, PFL, DGAS, Е2; себореи - TSSV, LG, INS, DGAS, FSG, 17-OPG, LEPT; гиперкератоза устьев волосяных фолликулов - TSSV, IPFR-1, FSG, PFL, ANDROST. Формирование пигментации было обусловлено - LG, ANDROST, Е2, TSSV, LEPT, INS, PFL; алопеции - TSSV, E2; стрий - ANDROST, E2, TSSV, PROG, FSG, DGAS, TSOB.

Результаты проведенных исследований* позволяют разработать новые подходы, к созданию алгоритма дифференцированного гормонального обследования и лечения у женщин с дерматопатиями при СПКЯ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В формировании дерматопатий при синдроме склерополикистозных яичников отмечается различное долевое участие гормональных подсистем, состоящих из гипоталамо-гипофизарного, надпочечникового, яичникового и метаболических звеньев.

2. В механизмах формирования кожных проявлений, в наибольшей степени влияющих на состояние кожи лица, головы и тела (угрей, себореи, гиперкератоза устьев волосяных фолликулов) существенную роль играют метаболические изменения, возникающие на фоне СПКЯ: у всех пациенток обнаруживается повышенный уровень лептина в крови.

3. Диагностика и лечение различных форм андрогензависимых дерматопатий при СПКЯ требует дифференцированного подхода с учетом показателей гормонального профиля.

4. Консервативная тактика лечения при СПКЯ является более эффективной при лечении дерматопатий при СПКЯ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ:

Результаты исследований внедрены в работу акушерско-гинекологического отдела ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологии» г. Ростова-на -Дону, женских консультаций МЛПУЗ ГБ-1 им. А.Н. Семашко, городской поликлиники № 41,12 г. Ростова-на-Дону, ГУЗ КВД РО, ГУЗ Ставропольского краевого клинического КВД, ГУЗ КВД департамента Краснодарского края.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА:

Материалы диссертации были доложены:

- на 1-ом Российском конгрессе дерматологов в Санкт-Петербурге в 2003г.;

- на совместном заседании кафедры кожных болезней РостГМУ и областного кожно-венерологического диспансера в 2007г.;

- на заседании проблемной комиссии РНИИАП в 2008г.

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, получена приоритетная справка на изобретение «Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)» №2008116647от 30.04.2008г.

Автор лично проводил анализ состояния вопроса по данным современной литературы. Задачи исследования были сформулированы автором, основываясь на нерешенных проблемах практической дерматологии и гинекологии. Автор, принимая непосредственное участие в клиническом обследовании, лично формировал группы больных для исследования, проводил систематическую обработку и анализ собранных анамнестических, клинических и лабораторных данных, внесенных автором в созданный реестр. На основе обработки, полученных данных автором сделаны научные выводы и предложены практические рекомендации. t

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ:

Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 208 источников на русском и 91 на иностранном языках. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 14 таблицами.

ВЫВОДЫ.

1. В результате исследования уровней гипофизарных, стероидных гормонов, инсулина, IPFR-1 и лептина обнаружены гормональные-спектры, свидетельствующие о различной степени участия центральной, надпочечни-ковой, яичниковой и метаболической гормональных подсистем в механизмах формирования дерматопатий при СПКЯ: тяжесть и продолжительность течения кожных проявлений в значительной степени зависит от степени выраженности гиперандрогении, гиперинсулинемии, гиперлептинемии.

2. Увеличение уровня свободного тестостерона (в 2,5 раза) и-лептина (в 3 раза) сопровождаются повышением вероятности развития угрей, гиперкератоза устьев волосяных фолликулов, жирной себореи, а также пигментации преимущественно при яичниковой и смешанной формах СПКЯ«(р<0,01).

3. Формирование выраженного гирсутизма в обследуемой выборке отмечается в наибольшем числе случаев (43%) при надпочечниковой и- смешанной формах СПКЯ на фоне выраженной гиперандрогении.

4. Не зависимо от формы СПКЯ, в подавляющем большинстве случаев (92%) у одной и той же женщины регистрируется одновременно несколько кожных проявлений, к числу наиболее часто встречающихся из которых относятся себорея, угри, гиперкератоз устьев волосяных фолликулов и стрии.

5. Характер дерматопатий при СПКЯ зависит от степени выраженности гирсутизма: при увеличении значений гирсутного числа увеличивается вероятность развития папуло-пустулезных и конглобатных форм угрей, а также жирной себореи (р<0,05).

6. При лечении дерматопатий при СПКЯ* необходимо учитывать наличие метаболических нарушений: при наличии гиперинсулинемии, гиперлептинемии в терапевтическую схему необходимо включать метформин.

7. Сопоставляя динамику изменения гипофизарных, стероидных гормонов, IPFR-1, инсулина и лептина у пациенток с консервативной и хирургической тактикой лечения дерматопатий при СПКЯ можно сделать вывод, что консервативная комбинированная терапия обладает наибольшей лечебной эффективностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У пациенток с различными формами СПКЯ на этапе диагностики и лечения гирсутизма назначение объема гормонального обследования должно проводиться с учетом специфичности гормонов гормонального профиля:

- вероятность развития гирсутизма при яичниковой форме СПКЯ увеличивается при следующих уровнях гормонов профиля: увеличении LG/ FSG > 3,0; увеличении уровня LEPT >15; увеличении уровня KORT > 400; снижении PFL <500.

- при центральной- форме СПКЯ вероятность формирования гирсутизма отмечается уже при уровне LG/ FSG > 2,5, повышении PFL > 1600 и, напротив, снижение уровня KORT < 300, увеличении уровня DGAS > 2,5 и увеличении LEPT >14.

- при надпочечниковой форме СПКЯ гирсутизм регистрировался уже при LG/ FSG 2,0; увеличении ANDROST > 3,0; увеличении уровня PROG> 4.

- при смешанной форме СПКЯ гирсутизм регистрировался при нормальных значениях LG/FSG (2,1); уровне лептина > 8; PFL > 400, а также увеличении уровня KORT > 400.

2. Проведение гормональной коррекции дерматопатий при СПКЯ необходимо осуществлять также с учетом показателей следующих гормональных спектров:

- при наличии угрей в алгоритм обследования рекомендуется включить определение уровня TSSV, LEPT, PFL, DGAS, E2, PROG, LG, ANDROST, TSOB, KORT, FSG;

- при наличии себореи — показатели уровня TSSV, DGAS, LG, FSG, INS, 17-OPG, LEPT, IPFR-1, PFL;

- при гиперкератозе устьев волосяных фолликулов — уровень TSSV, IPFR-1, FSG, PFL и ANDROST;

- при пигментации - уровень LG, ANDROST, Е2, TSSV, LEPT, INS,

PFL;

- при алопеции - уровень TSSV и Е2;

- при наличии стрий - уровень TSSV, PROG, FSG, DGAS, TSOB, ANDROST, E2, 17-OPG, LEPT.

3. У пациенток с дерматопатиями при СПКЯ на фоне выраженной ги-перинсулинемии и лептинемии показана терапия метформином в течение 3-х месяцев, с целью снижения метаболических расстройств.