Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Гиперкортицизм без специфических клинических симптомов: эпидемиология, клиника, диагностика

На правах рукописи

АНТОНЕНКО Мария Игоревна

ГИПЕРКОРТИЦИЗМ БЕЗ СПЕЦИФИЧЕСКИХ КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА

14.01.02 - эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону - 2014

005548018

005548018

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор ВОЛКОВА Наталья Ивановна Официальные оппоненты:

Бирюкова Елена Валерьевна, доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологическиий университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии

Фадеев Валентин Викторович, доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО "Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова" Минздрава России, заведующий кафедрой эндокринологии

Ведущая организация

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Эндокринологический научный центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 10 июня 2014 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.05 на базе ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19 и на сайте: http://www.rmapo.ru/

Автореферат разослан «_>

2014 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

Низовцова Людмила Арсеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальностьисследования

Синдром гиперкортицизма (СГ) - это комплекс симптомов и признаков, возникающих в результате длительного воздействия неадекватно высоких концентраций свободных глюкокортикоидов [S. Melmed, 2011]. Самой частой причиной СГ является экзогенный приём препаратов глюкокортикоидов. В свою очередь эндогенный СГ встречается значительно реже, не более 10 - 15 случаев на 1000000/год [National Institutes of Health, 2012], и обусловлен гиперпродукцией глюкокортикоидов надпочечниками.

Длительное время существовала уверенность в том, что СГ редкое, но при этом клинически «яркое» заболевание. Однако результаты недавних зарубежных исследований по изучению СГ в специфических популяциях больных поставили под сомнение оба эти утверждения. Так, было показано, что специфические симптомы СГ, которые служат показанием к проведению скрининга, могут отсутствовать у половины больных СГ [A. Tabarin, 2011]. Кроме того, клиническая картина СГ может быть представлена только одним заболеванием, например: сахарным диабетом (СД) 2 типа, артериальной гипертензией или ожирением, то есть, теми состояниями, которые широко распространены в общей популяции. Такую форму СГ, когда отсутствуют специфические клинические симптомы и признаки гиперкортицизма, было предложено называть клинически скрытый СГ [A. Tabarin, 2011].

На настоящий момент доказано, что распространённость клинически скрытого СГ в популяции пациентов с СД 2 типа составляет до 9,4 % [G. Leibowitz, 1996; В. Catargi, 2003; I. Chiodini, 2005; Т. Taniguchi, 2008; М. Terzolo, 2013], пациентов с ожирением - до 8,7 % [О. Tiryakioglu, 2010], пациентов с остеопорозом - до 10,8 % [I. Chiodini, 2007]. Однако какие-либо другие важные данные о клинически скрытом СГ отсутствуют. Так, неизвестно каково естественное течение клинически скрытого СГ. Есть лишь полярные предположения о том, что это может быть либо преклиническая стадия манифестного СГ, либо совершенно отдельная форма СГ [С. Fagour, 2009; A. Tabarin, 2011]. Неизвестно, является ли клинически скрытый СГ тяжёлым инвалидизирующим состоянием таким же, как манифестный СГ. Неизвестно, отягощает ли клинически скрытый СГ течение СД 2 типа, ожирения, артериальной гипертензии и др., и если да, то есть ли необходимость в специфическом лечении СГ. И, наконец, совершенно не разработаны диагностические подходы к клинически скрытому СГ. Использование тестов с установленными для диагностики манифестного СГ пороговыми значениями имеет ограничения, поскольку рассчитанные характеристики чувствительности и специфичности валидны только для пациентов с манифестным СГ [L.K. Nieman, 2008]. Изучение поставленных вопросов имеет не только научное, но клинические значение, поскольку, несмотря на заявленную высокую распространённость клинически скрытого СГ, на сегодняшний день неизвестна целесообразность скрининга этого состояния.

Учитывая, во-первых, многомиллионную распространенность и заболеваемость СД 2 типа и ожирения в мире; во-вторых, повышенную распространенность клинически скрытого СГ в этих популяциях пациентов; и, в третьих, то, что

СГ может быть как причиной СД 2 типа и ожирения, так и усугублять их течение, изучение эпидемиологических, клинико-диагностических аспектов клинически скрытого СГ в данных популяциях пациентов является крайне актуальным. Стоит отметить, что какие-либо данные по клинически скрытому СГ среди российской популяции пациентов до настоящего времени отсутствовали.

Цель исследования

Разработка алгоритма диагностики клинически скрытого СГ и определение целесообразности его скрининга у пациентов с СД 2 типа и/или повышенной массой тела.

Задачи исследования

1. Определить распространённость клинически скрытого СГ среди пациентов с СД 2 типа и повышенной массой тела, а также среди пациентов с повышенной массой тела и нормальным углеводным обменом.

2. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей пациентов с диагностированным клинически скрытым СГ, пациентов с неоднозначными результатами обследования, а также пациентов, у которых был исключён клинически скрытый СГ.

3. Провести проспективное наблюдение пациентов с диагностированным клинически скрытым СГ, а также пациентов с неоднозначными результатами диагностики клинически скрытого СГ.

4. Определить диагностические характеристики тестов, использованных для верификации клинически скрытого СГ у пациентов с СД 2 типа и/или повышенной массой тела.

5. Выявить возможности оптимизации скрининга клинически скрытого СГ в популяции пациентов с СД 2 типа и/или повышенной массой тела.

Научная новизна исследования

1. Определена распространённость клинически скрытого СГ среди популяции пациентов с СД 2 типа и повышенной массой тела, а также пациентов с повышенной массой тела и нормальным углеводным обменом.

2. Получены и сопоставлены данные о состоянии углеводного и липидного обменов, уровня артериального давления пациентов с ожирением и клинически скрытым СГ с показателями пациентов с ожирением без клинически скрытого СГ.

3. Доказано, что клинически скрытый СГ ухудшает течение СД 2 типа, артериальной гипертензии и способствует отложению жира в центральной области, при этом лечение клинически скрытого СГ положительно сказывается на состоянии углеводного обмена, артериальном давлении и массе тела.

4. Показано, что методология диагностики манифестного СГ не является достаточной для верификации диагноза при подозрении на клинически скрытый СГ.

5. Уточнено, что такие тесты, как определение свободного кортизола в суточной моче, кортизола плазмы в 24.00, коэффициента циркадного ритма секреции кортизола с установленными для манифестного СГ пороговыми значениями не обладают необходимыми диагностическими характеристиками для уточнения диагноза клинически скрытого СГ.

6. Предложен метод объективной оценки вероятности наличия у пациента клинически скрытого СГ.

Практическая значимость исследования

Скрининг клинически скрытого СГ среди пациентов с СД 2 типа и/или повышенной массой тела, вероятнее всего, целесообразен. Однако, на настоящий момент его проведение затруднительно, поскольку существующие методы диагностики не обладают необходимыми характеристиками для уточнения диагноза клинически скрытого СГ. Также не рекомендовано использование установленных для манифестного СГ пороговых значений свободного кортизола в суточной моче, кортизола плазмы в 24.00 и коэффициента циркадного ритма секреции кортизола для диагностики клинически скрытого СГ. В случае, если возникает необходимость провести диагностику клинически скрытого СГ у пациента с СД 2 типа и/или повышенной массой тела, рекомендовано использование именно разработанного алгоритма диагностики, поскольку его применение позволяет свести к минимуму как ложнополо-жительные, так и ложноотрицательные результаты исследований.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Определена распространенность клинически скрытого СГ среди популяции пациентов с СД 2 типа и повышенной массой тела, а также пациентов с повышенной массой тела и нормальным углеводным обменом, которая составила 3,13 % [95 % С1 0,86 - 7,81 %] и 3,33 % [95 % С1 0,41 - 11,53 %], соответственно.

2. Пациенты с СД 2 типа, повышенной массой тела и клинически скрытым СГ не имеют различий по основным клинико-лабораторным показателям в сравнении с сопоставимыми по полу, возрасту и состоянию углеводного обмена пациентами без клинически скрытого СГ. Пациенты с повышенной массой тела, нормальным углеводным обменом и клинически скрытым СГ имеют более неблагоприятный профиль по показателям индекса массы тела, окружности талии, систолического и диастолического артериального давления в сравнении с пациентами с повышенной массой тела без клинически скрытого СГ.

3. В динамике наличие клинически скрытого СГ отягощает течение СД, артериальной гипертензии и негативно сказывается на массе тела.

4. Только посредством проспективного наблюдения возможно уточнение диагноза у пациентов с неоднозначными результатами диагностики клинически скрытого СГ.

5. Алгоритм диагностики манифестного СГ с использованием одного теста для подтверждения гиперкортицизма не может быть использован у пациентов с подозрением на клинически скрытый СГ. Пороговые значения свободного кортизола в суточной моче, кортизола плазмы в 24.00, коэффициента циркадного ритма секреции кортизола, использующиеся для диагностики манифестного СГ, в том числе и их комбинации, не обладают необходимыми диагностическими характеристиками для уточнения диагноза клинически скрытого СГ.

6. Разработанная статистическая модель оценки риска наличия клинически скрытого СГ помогает объективизировать показания к скринингу данного состояния у пациентов с повышенной массой тела.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведённого диссертационного исследования используются в работе городского эндокринологического центра МБУЗ «Городская больница № 4 г. Ростова-на-Дону», а также применяются при чтении лекций на кафедрах терапевтического профиля ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России. В ходе выполненного исследования была подана заявка на патент Российской Федерации на изобретение, получена приоритетная справка «Способ диагностики клинически скрытого гиперкортицизма у пациентов с СД 2 типа и/или ожирением» № 2012152732 (дата подачи заявки 06.12.2012).

Апробация работы

Положения диссертации были представлены на: VI Всероссийском конгрессе эндокринологов [Москва, 27-31 мая 2012 г.]; The Endocrine Society 94th Annual Meeting [Houston, Texas, USA, June 23 - 26 2012]; The XXXI World Congress of Internal Medicine [Santiago, Chile, November 11 - 15 2012]; VI Всероссийском диабетологическом конгрессе [Москва, 19 - 22 мая 2013]; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в нейроэндокринологии, нейронауках и гематологии» [Санкт-Петербург, 23 - 25 мая 2013]; The Endocrine Society 95th Annual Meeting [San Francisco, California, USA, June 15 - 18 2013]; III Съезде терапевтов, ЮФО [Ростов-на-Дону, 17 - 18 октября 2013].

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 3 в международной печати и 4 в рецензируемых научных журналах для опубликования основных научных результатов диссертаций, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, содержит 29 таблиц, иллюстрирована 24 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, состоящих из глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, который включает в себя 123 источника, из них б отечественных и 117 зарубежных авторов.

Личный вклад автора

Автор принимала личное участие в сборе, обработке, анализе представленного научного материала. Вела и обследовала пациентов, анализировала результаты лабораторных и инструментальных исследований, частично выполняла статистический анализ данных, подготовила материалы к публикации и оформила заявку на выдачу патента Российской Федерации на изобретение.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая научно-исследовательская работа представляла собой проспективное обсервационное описательное одномоментное исследование.

Критерии включения: согласие пациента на участие в исследовании, индекс массы тела (ИМТ) более 25 кг/м2, возраст старше 30 лет.

Критерии исключения: специфические признаки гиперкортицизма (багрово-фиолетовые стрии более 1 см в диаметре, спонтанные подкожные кровоизлияния,

проксимальная миопатия, плетора лица), частые гипогликемии, хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, острое заболевание, тяжелая депрессия, нарушение цикла день/ночь, алкоголизм, беременность, прием препаратов глюкокортикоидов (все формы введения), комбинированных оральных контрацептивов, фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина, рифапентина, рифампицина, это-суксимида, пиоглитазона, итраконазола, ритонавира, флуоксетина, дилтиазема, ци-метидина, митотана, карбеноксолона, фенофибрата в анамнезе.

Для реализации цели и задач исследования было обследовано 188 пациентов и сформированы две основные клинические группы. Объем выборки групп был рассчитан исходя из современных данных по распространённости клинически скрытого СГ с допустимой ошибкой 5 % и нормированным отклонением 1,96 для доверительной вероятности 95 %.

I клиническая группа - 128 пациентов с СД 2 типа и повышенной массой тела.

II клиническая группа - 60 пациентов с повышенной массой тела и нормальным углеводным обменом. Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Клипико-лабораторные показатели пациентов I и И клинических групп

Показатель I клиническая группа II клиническая группа

M 95 % CI V(%) M 95 % CI V (%)

Возраст, г 57,25 [55,58; 58,92] 16,67 46,1 [43,75; 48,45] 20,1

Стаж диабета, г 8,51 [7,47; 9,55] 70,61 - - -

Дебют диабета 48,74 [47,15; 50,33] 18,78 - - -

ИМТ, кг/м2 34,24 [32,65; 35,83] 17,5 37,83 [36,50; 39,16] 13,89

ОТ, см 110,48 [108,03; 112,93] 12,79 109,97 [106,64; 113,30] 11,95

ОХС, ммоль/л 6,06 [5,82; 6,30] 22,2 6,14 [5,83; 6,45] 20,03

ТГ, ммоль/л 2,38 [2,09; 2,67] 73,52 1,56 [1,29; 1,83] 69,54

ЛПНП, ммоль/л 3,72 [3,47; 3,97] 40,96 3,77 [3,48; 4,06] 31,88

НЬА1с, % 8,33 [7,92; 8,74] 28,52 - - -

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 9,63 [9,14; 10,12] 29,39 5,18 [5,04; 5,32] 9,86

Глюкоза плазмы спустя 2 часа после ОГТТ, ммоль/л - - - 5,51 [5,18; 5,84] 23,93

Индекс Саго - - - 0,31 [0,25; 0,36] 69,37

Индекс Нота - - - 7,36 [5,03; 9,69] 121,34

САД, мм.рт.ст. 138,2 [135,30; 141,10] 12,09 122,5 [119,85;125,15] 8,52

ДАД, мм.рт.ст. 85,55 [84,02; 87,08] 10,33 77,83 [76,01; 79,65] 9,27

M - среднее; 95 % CI - 95 % доверительный интервал для среднего; V - коэффициент вариации

В соответствии с поставленными задачами был сформирован дизайн исследования (рисунок 1).

Обследование пациентов выполнялось в Ростовском-на-Дону городском эндокринологическом центре, МБУЗ «Городская больница № 4». Первичное обследование включало сбор анамнеза, стандартное клиническое обследование по системам органов, стандартное общеклиническое лабораторное исследование [общий анализ крови (анализатор МЕК-6410К, Nihon Kohden, Japan), фракции билирубина, уровень аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, общего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицеридов (ТГ), общего белка, мочевины и креатинина (автоматический биохимический ана-

лизатор с открытой реагентной системой, Dirui CS-240, China) с расчетом скорости кпубочковой фильтрации по формуле MDRD [A.S. Levey, 1999], общий анализ мочи (анализатор Clinitek Status, Bayer, Germany)]. У пациентов с СД для оценки углеводного обмена определяли уровень HbAlc (высокоэффективная жидкостная хроматография, автоматический анализатор «D-10», Bio-Rad Laboratories, США), уровень глюкозы плазмы натощак и через 2 часа после приёма пищи. Для оценки состояния углеводного обмена у пациентов без СД в анамнезе проводился оральный глюкозотолерантный тест (ОПТ) с 75 г глюкозы по протоколу, предложенному ВОЗ [1985 г.]. Интерпретацию результатов осуществляли в соответствие с диагностическими критериями СД и других нарушений углеводного обмена [И.И. Дедов, М.В. Шестакова, 2011]. Для определения инсулиновой резистентности рассчитывались индексы Саго и Нота [J.F. Саго, 1991; Т. Wallace, 2004].

1 фаза : •.. •. • , . • • - . .->•-•'--••.... 1- .г— •• - •

I группа -128 пациентов с СД 2 типа и повышенной массой тела 2 группа - 60 пациентов с нормальным УО и повышенной массой тела

i

| 2 фаза - . .ч- г-- -. , „ . i.t-

11 подгруппа -111 пациентов С Г исключен на первом этапе [ обследования 2 подгруппа - 4 пациента 1 СГ исключён на втором этапе I обследования ( б подгругпа - 54 пациента СГ исключен на первом этапе обследования 7 подгруппа - 2 пациента СГ исклкмён на втором этапе обследования

| 3 подгруппа - б пациентов неоднозначные результаты I гиперактивиостъ тпоталамуе- гипофиэ-мэдлоиечникоаой оси без I патологюмского морфологического сув страта 4 подгруппа - 3 пациентки | неоднозначные результаты | гитерактивностъ гипоталамус*- } гмпофиэ-надпочечниковой оси и 1 образования надпочечников, но бее Г подавления АКТГ ( б подгруппа - 2 пациентки неоднозначные результаты гиперактивность гипоталамус—гилофи> надпочечниковой оси без патологического морфологического субстрата

5 подгруппа 4 пациентки j ***».., диагностированный клинически скрытый СГ ,„•••"* 9 подгруппа - 2 пациенте« диагностированный клинически скрытый СГ

; 3 фаза ' ••* '':-.v.V.....' "7 " • ' .-V-""'..' '." - '. 'T .'. л. : - г . --

3 подгруппа • в пациентов 4 подгруппа 3 пациентки 8 подгруппа - 2 пациентки

5 подгруппа - 4 пациентки ♦..... 1 9 подгруппа - 2 пациентки

4 фаза ..........- — : - - .

| Группа А | П. Группа В |

|з подгруппа|-]4 подгруппа ["¡8 подгруппа | 5 подгруппа]........]9 подгруппа |

5 фаза * '...... — ■ - s_ ' 1 - ; VV-^-Y

! группа -128 пациентов с СД 2 типа и повышенной массой тела 2 группа • 60 пациентов с нормальным УО и повышенной массой тела

Рисунок 1. Дизайн исследования

* Для диагностики клинически скрытого СГ выполнялось последовательное трёхэтапное обследование согласно методологии диагностики манифестного СГ [Ь.К. Шетап, 2008; 5. МеЫеЛ, 2011].

Для диагностики клинически скрытого СГ выполнялось последовательное трёхэтапное обследование согласно методологии диагностики манифестного СГ [L.K. Nieman, 2008; S. Melmed, 2011]. Определение концентрации всех гормонов было выполнено на закрытом анализаторе «Immulite 2000», метод ферментатив-но-усиленной хемилюминесценции, в лаборатории иммунологических исследований диагностического центра ООО «Новые медицинские технологии».

Первый этап - скрининг СГ, включал проведение супрессивного теста с 1 мг дексаметазона (СТД). При уровне кортизола плазмы после теста менее 50 нмоль/л, дальнейшее обследование не было показано. При уровне кортизола плазмы выше 50 нмоль/л, пациенты переходили на второй этап обследования.

Второй этап - подтверждение СГ, включал определение трёх показателей, а именно: свободный кортизол в суточной моче (референтный интервал, предоставляемый лабораторией, 70 - 180 мкг/сут), кортизол плазмы в 24.00 (норма менее 207 нмоль/л в при бодрствования [S. Melmed, 2012]), а также расчет коэффициента циркадного ритма секреции кортизола [(кортизол плазмы в 24.00/кортизол плазмы в 08.00 х 100 %) < 50 %] [R. Rossi, 2000]. Если имел место, хотя бы один ненормальный результат из трёх использованных тестов, пациент переходил на третий этапа обследования.

Третий этап - верификация формы СГ, включал определение уровня адре-нокортикотропного гормона (АКТГ) плазмы в 08.00 (референтный интервал, предоставляемый лабораторией, 5-46 пг/мл), проведение СТД 8мг (снижение уровня кортизола в плазме более чем на 50 % (80 %) от исходного - АКТГ-зависимый СГ, снижение уровня кортизола в плазме менее чем на 50 % - АКТГ-независимый СГ [S. Melmed, 2011]; кортизол плазмы более 27,6 нмоль/л после СТД 8 мг - автономная секреция [И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2009].

С целью топической диагностики выполнялись визуализирующие методы исследования в отделении лучевой диагностики ГБУ РО «Областной консультативно-диагностический центр». В случае, если уровень АКТГ был менее 5 пг/мл, либо уровень АКТГ в пределах «серой зоны» 5-20 пг/мл, и подавление кортизола плазмы после СТД 8 мг менее 50 %, у пациента предполагался АКТГ-независимый СГ и выполнялась спиральная компьютерная томография (СКТ) за-брюшинного пространства (аппарат Brilliance CT 64 slice, Phillips, США). В случае выявления образования надпочечника более 1 см, выполнялось измерение его нативной плотности в единицах Hounsfield (HU) (оценка тканевого компонента на площади не менее 2 мм" ткани, метод «контрольной"точки»). Интерпретацию результатов и необходимость исследования с контрастированием определяли согласно протоколу обследования образований надпочечников, предложенному североамериканской ассоциацией радиологов [Р.Т. Johnson, RSNA, 2009]. При иных результатах АКТГ и СТД 8 мг, изначально выполнялась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга по стандартной методике (аппарат Gyroscan Intera 1.0 Т, Phillips, США), поскольку предполагался АКТГ-зависимый СГ. В случае отсутствия патологии в гипофизе, выполнялась СКТ забрюшинного пространства.

Статистическая обработка данных.

Статистический анализ данных выполнен в Центре БИОСТАТИСТИКА под руководством кандидата технических наук В.П. Леонова, статистические пакеты SAS 9.3, STATISTICA 10 и SPSS-21. Дескриптивные статистики в тексте представлены в виде M - среднее, CI - доверительный интервал, V - коэффициент вариации. Проверка нормальности распределения количественных признаков проводилась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. Для анализа результатов исследования были использованы следующие методы: дисперсионный анализ (ANOVA) (критерий Краскела-Уоллиса, критерий Ван дер Вардена), дискриминантный анализ (критерий Фишера), логистическая регрессия, ROC-анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе последовательной трёхэтапной диагностики клинически скрытого СГ были выделены следующие подгруппы пациентов (рисунок 2).

1 группа II группа

128 пациентов ; 60 пациентов

2 подгруппа

4 пациента

1 этап: скрининг СГ

Супрессивный тест с 1 мг дексаметазона

17 пациентов

6 пациентов

2 этап: подтверждение СГ

Свободный кортизол Б моче-24 Циркадный ритм секреции кортизола Кортизол : плазмы в 24-00

13 пациентов

4 пациента

6 подгруппа

54 пациента

7 подгруппа

2 пациента

4 подгруппа 5 подгруппа

3 пациента 4 пациента

Рисунок 2. Подгруппы пациентов

После выполнения первого этапа обследования были выделены 1 и 6 подгруппы пациентов, у которых кортизол плазмы после СТД 1 мг составил менее 50 нмоль/л, и, соответственно, СГ был исключён. На второй этап перешли 17 пациентов из I группы и 6 из II группы, поскольку кортизол плазмы после СТД 1мг превышал пороговое значение 50нмоль/л. После выполнения второго этапа обследования были выделены 2 и 7 подгруппы, у которых результаты всех трёх тестов оказались отрицательными и, соответственно, СГ был исключён. Оставшиеся 13 пациентов I группы и 4 пациента II группы имели, как минимум, один не-

нормальный результат тестов второго этапа и поэтому были обследованы дальше. После выполнения третьего этапа обследования были выделены 3 и 8 подгруппы пациентов с неоднозначными для постановки диагноза результатами, поскольку имела место гиперактивность гипоталамус-гипофиз-надпочечниковой оси (ГГНО) без патологического морфологического субстрата (уровень АКТГ в пределах референтных значений, подавление кортизола плазмы после СТД 8 мг более 90 %, но превышало 27,6 нмоль/л, на МРТ головного мозга и СКТ забрюшин-ного пространства органической патологии не выявлено). Также была выделена отдельная 4 подгруппа пациентов с неоднозначными для постановки диагноза результатами, поскольку у них была выявлена гиперактивность ГГНО и образования надпочечников, но без подавления АКТГ. Так, у пациентки JI. верифицированы двусторонние аденомы надпочечников (уровень АКТГ в пределах референтных значений, подавление кортизола плазмы на 85 % после СТД 8 мг, но больше 27,6 нмоль/л, на МРТ головного мозга патологии гипофиза не выявлено). У пациентки Н. и пациентки 3. диагностирована односторонняя узелковая гиперплазия (уровень АКТГ в пределах референтных значений, подавление кортизола плазмы на 91, 92 % после СТД 8 мг, но больше 27,6 нмоль/л, на МРТ головного мозга патологии гипофиза не выявлено). И, наконец, были выделены 5 и 9 подгруппы пациентов, у которых были диагностированы следующие формы клинически скрытого СГ:

- АКТГ-зависимый гиперкортицизм (повышенный уровень АКТГ, подавление уровня кортизола более 80 % после СТД 8 мг, микроаденома гипофиза) - пациентка Л. и пациентка О. (5 подгруппа) и пациентка В. (9 подгруппа);

- АКТГ-зависимый гиперкортицизм (повышенный уровень АКТГ, подавление уровня кортизола более 80 % после СТД 8мг, патологии гипофиза на МРТ головного мозга не обнаружено, двусторонняя гиперплазия надпочечников на СКТ) - пациентка М. (5 подгруппа);

- АКТГ-независимый гиперкортицизм (подавленный уровень АКТГ, аденома надпочечника на СКТ, нативная плотность менее 10HU) - пациентка К. (5 подгруппа) и пациентка П. (9 подгруппа).

Таким образом, распространённость клинически скрытого СГ в группе пациентов с СД 2 типа и повышенной массой тела составила 3,13 % [95 %С1 0,86 -7,81 %], в группе пациентов с повышенной массой тела и нормальным углеводным обменом - 3,33 % [95 %С1 0,41 - 11,53 %]. Принимая во внимание полученную распространённость, а также конкордантность результатов нашего исследования с данными зарубежных работ, можно резюмировать, что вопрос скрининга клинически скрытого СГ является также актуальным для российской популяции пациентов с СД 2 типа и/или повышенной массой тела.

Задача второй фазы исследования стояла в том, чтобы определить, имеют ли пациенты с клинически скрытым СГ более высокие показатели гликемии натощак, HbAlc, липидограммы, АД и др. по сравнению с пациентами без клинически скрытого СГ, что косвенно могло бы свидетельствовать о более тяжёлом течении диабета и/или ожирения на фоне клинически скрытого СГ.

Согласно проведённому дисперсионному анализу показателей пациентов 1-5 подгрупп (критерий Ван дер Вардена), больные с СГ и без СГ не имели различий

по всем изучаемым показателям: возраст (р = 0,12), стаж диабета (р = 0,38), возрастной дебют диабета (р = 0,33), ИМТ (р = 0,16), ОТ (р = 0,91), ОХС (р = 0,36), ТГ (р = 0,38), ХС-ЛПНП (р = 0,35), НЬА1с (р = 0,85), глюкоза плазмы натощак (р = 0,95), систолическое артериальное давление (САД) (р = 0,60) и диастоличе-ское артериальное давление ДАД (р = 0,54). Полученные результаты были подтверждены данными дискриминантного анализа (критерий Фишера): возраст (р = 0,12), ИМТ (р = 0,85), ОТ (р = 0,87), ОХС (р = 0,30), ТГ (р = 0,33), ХС-ЛПНП (р = 0,30), НЪА1с (р = 0,13), глюкоза плазмы натощак (р = 0,75), САД (р = 0,90) и ДАД (р = 0,44). Таким образом, изучаемые показатели не несли в себе достаточно важную информацию, которая могла бы объяснить выявленные различия в 5 сравниваемых подгруппах, сформированных по признаку «наличие/отсутствие клинически скрытого СГ». Необходимо отметить, что данные зарубежных исследований дают противоречивую информацию по сравнению клинико-лабораторного профиля пациентов с СД 2 типа с клинически скрытым СГ и пациентов с СД 2 типа без клинически скрытого СГ [А. ТаЬапп, 2011].

Согласно проведённому дисперсионному анализу показателей пациентов 6-9 подгрупп (критерий Ван дер Вардена), больные с повышенной массой тела и клинически скрытым СГ имели статистически и клинически значимо более высокие показатели ИМТ (р = 0,049), ОТ (р = 0,02), САД (р = 0,003), ДАД (Р = 0,004). Кроме того, согласно дискриминантному анализу (критерий Фишера), показатели ОТ (р < 0,001), ДАД (р < 0,001) и уровня глюкозы натощак (р < 0,001) несли в себе достаточно важную информацию, которая объясняла различие в 5 сравниваемых подгруппах, сформированных по признаку «наличие/отсутствие гиперкортицизма» (рисунок 3). Необходимо отметить, что данных зарубежных исследований по сравнению некоторых клинико-лабораторных показателей пациентов с ожирением, клинически скрытым СГ и без СГ до настоящего момента отсутствовали.

Ось 1 уэ . Ось 2

4

3

2

□

о

о

° О ОО о

о

о

о

-2

о в_1:6 « С_2:7 □ в_3:8 л в_4:9

-3

о

-4

■4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 Группы в ! :6, С_2:7, С_3:8 - без гиперкортицизма Группа С_4:9 - с гиперкортицизмом

Рисунок 3. Результаты дискриминантного анализа показателей 6-9 подгрупп

Учитывая доказанное негативное влияние гиперкортицизма на основные виды обмена, было ожидаемо получить статистически значимые различия по изучаемым клинико-лабораторным показателям, что в нашем исследовании не было

получено в группе пациентов с СД 2 типа. Отсутствие различий может быть объяснено несколькими фактами. Во-первых, имела место малая выборка наблюдений. Во-вторых, нами анализировались исключительно количественные характеристики, что обусловлено возможностями дисперсионного и дискриминантного анализа. Как показало наше исследование, изучение только количественных показателей для пациентов с клинически скрытым СГ является явно недостаточным и необходимо учитывать целый ряд качественных показателей, таких как: скорость набора веса, неэффективность мер по снижению веса, достижение компенсации углеводного, липидного обменов и др.

Задача третьей фазы исследования состояла в проспективном наблюдении за пациентами с диагностированным клинически скрытым СГ (5 и 9 подгруппы), а также пациентами с неоднозначными результатами диагностики клинически скрытого СГ (3, 4 и 8 подгруппы).

Стоит отметить, что у всех 6 пациенток с клинически скрытым СГ диагноз был подтверждён в специализированных эндокринологических центрах г. Ростова-на-Дону и г. Москвы и предложено оперативное лечение. Пациентка О. и пациентка М. (5 подгруппа), а также пациентка В. (9 подгруппа) отказались от лечения и дальнейшего участия в исследовании. Таким образом, проспективное наблюдение продолжилось за пациенткой Л. (5 подгруппа), пациенткой К. (5 подгруппа) и пациенткой П. (9 подгруппа).

У пациентки Л. время между постановкой диагноза и выполнением оперативного вмешательства (транссфеноидальное удаление микроаденомы) составило около 6 месяцев. Основные жалобы в этот период заключались в отсутствии компенсации углеводного обмена, несмотря на соблюдение диетотерапии и адекватной сахароснижающей терапии, а также набор массы тела преимущественно за счёт отложения жира в центральной части (таблица 2). В послеоперационном периоде данных за развитие надпочечниковой недостаточности не было, ремиссия не достигнута. На настоящий момент решается вопрос о выполнении повторного вмешательства на гипофизе, либо лучевой терапии, либо двусторонней адренал-эктомии.

Пациентка К. отказалась от оперативного вмешательства. Спустя 10 месяцев после постановки диагноза было выполнено повторное обследование. По сравнению с начальными результатами имела место отрицательная динамика практически по всем показателям (таблица 2). Обращало на себя внимание то, что течение СД и артериальной гипертензии стало более тяжёлым, несмотря на соблюдение принципов диетотерапии и постоянного приёма ранее эффективных таблетированных препаратов. Пациентке повторно была рекомендована консультация хирурга-эндокринолога, от которой она отказалась. Стоит отметить, что за год наблюдения специфических клинических признаков гиперкортицизма не появилось.

У пациентки П. время между постановкой диагноза и выполнением оперативного вмешательства (левосторонняя адреналэктомия) составило 1 месяц. В первые дни после операции развились симптомы надпочечниковой недостаточности, в связи с чем была назначена заместительная гормональная терапия препаратами глюкокортикоидов, которую пациентка принимала в течение 6 месяцев с последующей отменой. На настоящий момент данных за надпочечниковую не-

достаточность нет. Результаты клинико-лабораторных данных на момент постановки диагноза и спустя 6 месяцев после операции представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Результаты динамического наблюдения пациенток с клинически скрытым СГ

Данные о пациентках имт кг/м2 ОТ см HbAlc % охс ммоль/л ХС-лпнп ммоль/л тг ммоль/л АД мм.рт.ст.

Пациентка JI. на момент постановки диагноза 30 103 7,3 5,7 2,5 3,13 130/80

спустя 6 мес. наблюдения 32 112 8,4 5,0 2,4 2,1 125/70

Пациентка К. на момент постановки диагноза 42 135 5,5 6,5 4,3 1,5 130/80

спустя 10 мес. наблюдения 46 136 9,8 4,9 2,45 2,3 160/90

Пациентка П. на момент постановки диагноза 48 136 - 7,4 3,1 1,0 150/90

спустя 6 мес. после операции 44 120 - 6,2 4,3 1,1 120/80

На основании клинического анализа серии случаев пациенток с диагностированным гиперкортицизмом, можно сделать следующее заключение: клинически скрытый СГ отягощает течение СД 2 типа, артериальной гипертензии, а также способствует набору массы тела.

У пациенток 4 подгруппы имели место неоднозначные, иными словами, дис-кордантные результаты (гиперактивность ГГНО и образования надпочечников без патологии гипофиза и без подавленного уровня АКТГ), что не позволяло выставить окончательный диагноз. Поэтому было принято решение провести проспективное наблюдение за пациентами обозначенной подгруппы с проведением СТД 1 мг через 6 и 12 месяцев. Результаты кортизола плазмы после теста всех обследованных составили менее порогового значения 50 нмоль/л. Таким образом, диагноз клинически скрытого СГ у них был исключен. На настоящий момент ведение данных пациенток осуществляется по протоколу обследования «инциден-талом надпочечников» [AACE/AAES guidelines, 2009]. Согласно повторному результату СКТ, отрицательной динамики размера и плотности образований надпочечников не выявлено. Стоит отметить, что другая гормональная активность образований также исключена [метанефрин, норметанефрин в суточной моче в пределах референтных значений; соотношение альдостерона (нг/дл) и ренина (мкМЕ/мл) менее 3,7].

У пациентов 3 и 8 подгрупп имели место также неоднозначные для постановки окончательного диагноза результаты (гиперактивность ГГНО без патологического морфологического субстрата). В связи с этим было рекомендовано повторное обследование с проведением СТД 1 мг через 3 месяца. Из 8 больных одна пациентка выбыла из исследования по собственному желанию. У всех пациен-

тов, продолживших участие в исследовании, имело место адекватное подавление кортизола плазмы после СТД 1 мг (менее 50 нмоль/л). Таким образом, диагноз клинически скрытого СГ у них был исключен, в дальнейшем наблюдении они не Нуждались.

Принимая во внимание то, что уточнение диагноза гиперкортицизма стало возможно только после динамического наблюдения пациентов в течение от 3 до 12 месяцев, эффективность как методологии, так методов диагностики клинически скрытого СГ требовала дальнейшего уточнения.

В ходе четвертой фазы исследования были определены диагностические характеристики СТД 1 мг, а также всех подтверждающих тестов и различных их комбинаций. Для реализации задачи были использованы результаты пациентов группы А (клинически скрытый СГ был исключен в результате проспективного наблюдения) и группы В (подтвержденный клинически скрытый СГ) (таблица 3).

Таблица 3.

Результаты пациентов группы А и В

Группа Кортизол плазмы после СТД 1 мг (норма менее 50 нмоль/л) Кортизол плазмы в 24-00 (норма менее 207 нмоль/л) Ритм секреции кортизола (норма менее 50 %) Свободный кортизол в суточной моче (норма менее 180 мкг/сут)

А 53,82 145,18 51 440,5

А 55,2 269,1 40 145

А 68,5 159,8 36 476

А 73,97 342,0 71 258,9

■ А 57,13 274,3 62 165,1

А 179,4 109,29 24 290,6

А 52,16 604,44 134 232,5

А 72,04 129,7 26 409

А 209,48 73,0 15 252,2

А 234 132,48 30 514

А 573 39,46 10 230,7

В 458,9 386,4 46 435

В 572 811,44 59 1046

В 579,6 521,64 61 768,3

В 71,21 93,84 9 213,1

В 615 615,48 95 192,1

В 425,04 419,52 95 165

Для определения диагностических характеристик теста с заданным пороговым значением, который установлен для манифестного СГ, производили расчёт чувствительности (Ч), специфичности (С), отношения правдоподобия положительного результата (ОППР), отношения правдоподобия отрицательного результата (ОПОР), диагностического отношения шансов (ДОШ) (стандартные формулы Clinical Decision Making Spreadsheet Calculator, University of Oklahoma Health Sciences Center, 2012). Для оценки теста без заданного порогового значения рассчитывали уравнение логит-регрессии с построением ROC-кривой, а также проводили сравнение результатов теста пациентов группы А и группы В.

СТД 1 мг использовался в качестве скрин-теста с пороговым значением 50 нмоль/л. Представляло интерес выяснить, может ли данный тест использо-

ваться и для уточнения диагноза клинически скрытого СГ. Результаты анализа на рисунке 4.

Супрессивный тест с 1 мг дексаметазона

уравнение логит-регрессии

Процент согласия - 86,4% Коэффициент О-Зомера -0,73

Параметр

Коэффициент регрессии

Статистика Валвда Хи-квадраг

Достигнутый уровень значимости

Стандартизованные

коэффициенты

регрессии

Предиктор

2 8637 -0.00777 5.3945 5,5099 2 0.0189

Рисунок 4. Уравнение логит-регрессии для СТД

Учитывая, что процент согласия составил 86,4 % (т.е. в 86,4 % случаев уравнение логит-регрессии правильно предсказывает из какой группы пациент), сила связи факта и предсказания по коэффициенту Б-Зомера - 0,73 (0 - полное несовпадение, 1 - полное совпадение) и при сравнении результатов кортизола плазмы после СТД 1 мг пациентов группы А и В уровень значимости критерия Краскела-Уоллиса (р = 0,02) и критерия Ван дер Вардена (р = 0,02) не превысил критического р = 0,05, правомерно сделать заключение, что СТД 1мг потенциально может быть использован не только для скрининга, но и для подтверждения диагноза клинически скрытого СГ. Однако необходимо уточнение порогового значения кортизола после СТД 1 мг.

Значения Ч, С, ОППР, ОПОР, ДОШ тестов, использовавшихся для подтверждения диагноза клинически скрытого СГ представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Тест Ч, 95 % С1 С, 95 % С1 ОППР ОПОР ДОШ, 95 % С1

Кортизол плазмы в 24.00 83,33 [35,88-99,58 1 63,64 [30,79 -89,07 1 2,29 0,26 8,75 Г0,73 - 103,821

Коэффициент цир-кадного ритма секреции кортизола 66,67 [22,28 - 95,67 ] 63,64 [30,79 -89,07 ] 1,83 0,52 3,50 [0,43 -28,45]

Свободный кортизол в суточной моче 83,33 [35,88-99,58 1 18,18 [2,28-51,78 1 1,02 0,92 1.11 [0,07- 15,531

Как видно из таблицы 5, все три теста имеют более высокую чувствительность, чем специфичность. Хорошо известно, что для подтверждения диагноза требуются именно высокоспецифичные тесты [Р. Флетчер, С. Флетчер, 1998]. Обращает внимание, что 95 %С1 для ДОШ содержит единицу. Это означает, что использование теста для диагностики не более полезно, чем простое подбрасывание Монеты.

Таким образом, можно сделать заключение, что методика диагностики манифестного СГ, когда для подтверждения гиперкортицизма используется 1 тест, не должна использоваться для уточнения диагноза клинически скрытого СГ. Поскольку ни один из использованных для подтверждения диагноза тестов (корти-зол плазмы в 24.00, коэффициент циркадного ритма секреции кортизола и свободный кортизол в суточной моче с установленным пороговым значением для манифестного СГ) не обладает необходимыми диагностическими характеристиками для клинически скрытого СГ.

Далее был проведен анализ диагностической ценности тестов без заданного порогового значения (рисунок 5).

I

- Spacii%

Кортизол плазмы в 24.00

уравнение логит-регрессии Параметр

Коэффициент регрессии Статистика Вальда Хи-квадрат Достигнутый уровень значимости Стандартизованные коэффициенты

Процент согласий - 81,8% Коэффициент 0-Зомера - 0,64

Intercept Предиктор

2.8030 -0.00675 4,8501 4,1113 0,0276 0,0426 -0,8465

Коэффициент циркадного ритма секреции

уравнение логит-регрессии Параметр intercept Предиктор

1,3582

Коэффициент регрессии Статистика Вальда Хи-квадрат Достигнутый уровень значимости Стандартизованные коэффициенты

Процент согласии - 55,2% Коэффициент 0-Зомерз - 0,30

1,8413 0,8122

0,1748 0,3675

Свободный кортизол в суточной моче уравнение логит-регрессии Параметр Intercept Предиктор

Коэффициент регрессии Статистика Вальда Хи-квадрат Достигнутый уровень значимости Стандартизованные коэффициенты

Процент согласия • 53% Коэффициент D-Зомера • 0,06

1.7483 -0,00303 2,6948 1,5217

0,1007 0,2174

-0,4006

Сравнение результатов группы А и В

Критерий Критерия

Краскела-Уоллиса Ван дер Вардена

р=0,03 р=0,03

Сравнение результатов группы А и В

Критерий Критерия

Краскела-Уоллиса Ван дер Вардена

р=0,31 р=0,45

Сравнение результатов группы А и S

Критерий Критерия

Краскела-Уоллиса Ван дер Вардена

р=0,84 р=0,70

Рисунок 5. Анализ диагностической ценности тестов без заданного порогового значения

Как хорошо видно на рисунке 5, только определение кортизола плазмы в 24.00 обосновано для уточнения диагноза клинически скрытого СГ, поскольку процент согласия составил 81,8 %, достигнутый уровень значимости предиктора менее 0,05 и группы имеют статистически значимые различия результатов изучаемого теста. Однако уровень порогового значения для подтверждения диагноза должен быть уточнён, поскольку, как было доказано ранее, при использовании

значения, установленного для манифестного СГ (207 нмоль/л), диагностические характеристики теста не удовлетворительны.

Логично было предположить, что комбинация тестов повысит специфичность диагностики. Для уточнения этого нами были определены диагностические характеристики различных комбинаций тестов: свободный кортизол в суточной моче и коэффициент циркадного ритма секреции кортизола, кортизол плазмы в 24.00 и коэффициент циркадного ритма секреции кортизола, свободный кортизол в суточной моче и кортизол плазмы в 24.00, все три теста. Положительным считался результат, когда значения всех тестов, использованных в комбинации, превышали установленные пороговые уровни; любые другие сочетания рассматривались как отрицательный результат. Исходя из этого, были рассчитаны диагностические характеристики комбинаций тестов.

Как видно из таблицы 5, любая комбинация изучаемых тестов, результаты которых превышают установленные для манифестного СГ пороговые значения, малоэффективна для подтверждения диагноза клинически скрытого гиперкорти-цизма, поскольку 95 % С1 для ДОШ содержит единицу. Из всех 4-х использованных комбинаций, совместное определение свободного кортизола в суточной моче и кортизола плазмы в 24.00 даёт минимальное количество ложноотрицательных и ложноположительных результатов.

Таблица 5.

Диагностические характеристики комбинации тестов

Тест Ч, 95 % CI С, 95 % CI ОППР ОПОР ДОШ, 95 %С1

Свободный кортизол в суточной моче и Коэффициент циркадного ритма секреции кортизола 50,0 [11,81-88,19] 72,73 [39,03-93,98] 1,83 0,69 2,67 [0,33-21,32]

Кортизол плазмы в 24.00 и Коэффициент циркадного ритма секреции кортизола 66,67 [22,28-95,67] 72,73 [39,03 - 93,98] 2,44 0,46 5,33 [0,62-25,99]

Свободный кортизол в суточной моче и Кортизол плазмы в 24.00 66,67 [22,28 - 95,67] 81,82 [48,22-97,72 3,67 0,41 9,00 [0,91-88,58]

Все три теста 50,00 [11,81-88,19] 81,82 [48,22-97,72] 2,75 0,61 4,50 [0,49 - 41,25]

Полученные результаты совпадают с немногочисленными мировыми данными по изучению валидности использования тестов (установленные для манифестного СГ пороговые значения) для диагностики других форм гиперкортициз-ма, в частности субклинического СГ и псевдокушингоидных состояний. [С. Eller-Vainicher, 2010; Т. Friedman, 2010].

Как известно, показанием к проведению скрининга СГ является наличие таких специфических признаков, как багрово-фиолетовые стрии более 1 см в ширине, спонтанные подкожные кровоизлияния, проксимальная миопатия, плетора лица. В случае же с клинически скрытым СГ показания к скринингу будет определять клиницист, основываясь исключительно на своём клиническом опыте и мышлении. Это, в свою очередь, придаст процедуре скрининга крайне субъек-

тивный характер. Во-вторых, даже если рассматривать наличие СД 2 типа и/или ожирения, как симптома клинически скрытого СГ, то скрининг такой многомиллионной популяции не только экономически не выгоден, но и может повысить частоту ятрогении. Таким образом, поиск потенциальных возможностей оптимизации скрининга гиперкортицизма без специфических клинических симптомов и признаков является крайне актуальной задачей.

Для реализации задачи 5 фазы исследования был использован метод логистической регрессии. Для построения логистических уравнений были использованы различные комбинации всех девяти подгрупп пациентов. Однако оптимальным оказалось объединение 5 и 9 подгрупп (6 пациентов с клинически скрытым СГ) и сравнение с подгруппой 6 (54 пациента с повышенной массой тела и нормальным углеводным обменом, у которых СГ был исключён на первом этапе обследования). В качестве потенциальных предикторов были выбраны возраст, ИМТ, ОТ, ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП, глюкоза плазмы натощак, САД, ДАД, наличие артериальной гипертензии. В итоге осталось 3 предиктора, которые вошли в уравнение регрессии, представленное в таблице 6.

Таблица 6. Уравнение регрессии

Параметр Коэффициент регрессии Статистика Вальда Хи-квадрат Достигнутый уровень значимости Стандартизованные коэффициенты регрессии

Intercept 71,7558 3,2834 0,0700

ОТ -0,2528 0,1625 2,4204 -1,8822

ОХС -2,7442 2,5655 0,1092 -1,8246

ГП натощак -3,3753 4,4091 0,0357 -1,9668

Процент согласия составил 98,8 %. Сила связи факта и предсказания по коэффициенту О-Зомера составила 0,975. Проверка гипотезы адекватности фактических и предсказанных значений с помощью критерия Хосмера-Лемешова даёт уровень значимости равный 1,000, т.е. имеет место адекватная модель. Переклассификация наблюдений 5 и 9 подгрупп посредством использования разработанного уравнения логит-регрессии показала следующее: лишь один пациент имел вероятность 7 % относиться в группу СГ, тогда как остальные 5 пациентов с вероятностью более 83 % были отнесены в свою группу. Переклассификация наблюдений 6 подгруппы посредством использования разработанного уравнения логит-регрессии показала следующее: 50 пациентов имели вероятность менее 7 % относится к группе СГ, 4 пациента - вероятность не более 38 % отнесения к группе гиперкортицизма. Учитывая, что для скрининговой модели приоритетнее меньшее количество ложноотрицательных результатов, чем ложноположитель-ных, пороговым значением, вероятно, должно быть 7 %. На наш взгляд, одним из оптимальных решений в оптимизации скрининга является разработка подобного рода моделей, которые уже себя зарекомендовали в других областях медицины. Большими преимуществами подобного рода моделей являются, во-первых, объективизация отбора пациентов, во-вторых, стандартизация методики отбора пациентов и, в третьих, отсутствие необходимости в дополнительных финансовых затратах для их использования.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность клинически скрытого СГ в группе пациентов с СД 2 типа и повышенной массой тела составила 3,13 % [95 %С10,86 - 7,81 %]. Распространенность клинически скрытого СГ в группе пациентов с повышенной массой тела и нормальным углеводным обменом составила 3,33 % [95 %С1 0,41 -11,53%].

2. Пациенты с СД 2 типа, повышенной массой тела и клинически скрытым СГ не имеют статистически значимых различий по изучаемым клинико-лабораторным показателям по сравнению с пациентам без гиперкортицизма: стаж диабета (р = 0,38), возрастной дебют диабета (р = 0,33), ИМТ (р = 0,16), ОТ (р = 0,91), ОХС (р = 0,36), ТГ (р = 0,38), ХС-ЛПНП (р = 0,35), №>А1с (р = 0,85), концентрация глюкозы плазмы натощак (р = 0,95), значения САД (р = 0,60) и ДАД(р = 0,54).

3. Пациенты с повышенной массой тела, нормальным углеводным обменом и клинически скрытым гиперкортицизмом имеют статистически значимо более высокие значения ИМТ (р = 0,049), ОТ (р = 0,02), САД (р = 0,003), ДАД (р = 0,004) в сравнении с пациентами с повышенной массой тела без клинически скрытого СГ.

4. Клинически скрытый СГ ухудшает течение СД 2 типа, артериальной ги-пертензии и способствует прогрессированию диспластического ожирения.

5. Проспективное наблюдение за пациентами с неоднозначными результатами диагностики клинически скрытого СГ позволяет в течение 3-12 месяцев уточнить диагноз.

6. Ни один из тестов, а также их комбинации, с установленными пороговыми значениями для диагностики манифестного СГ не обладают достаточной чувствительностью, специфичностью, а также диагностическим отношением шансов для выявления клинически скрытого СГ.

7. Создание статистической модели предсказания наличия клинически скрытого СГ поможет оптимизировать диагностику данного состояния.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Пока не будут получены новые данные по пороговым значениям изучаемых показателей для клинически скрытого СГ и разработан чёткий алгоритм диагностики, на наш взгляд, при возникновении подозрения на наличие клинически скрытого СГ, диагностическая тактика должна быть следующей:

1. Исключение состояний, провоцирующих функциональную гиперактивность ГГНО: гипогликемия, острое заболевание, нарушение цикла день/ночь, а также ятрогении.

2. Использование в качестве скринингового теста - СТД 1 мг. В случае если уровень кортизола плазмы менее 50 нмоль/л, дальнейшее обследование не показано.

3. Для промежуточного этапа подтверждения СГ - определение свободного кортизола в суточной моче и кортизола плазмы в 24.00. В случае, если оба теста ниже пороговых значений, дальнейшее обследование не показано.

4. Для подтверждения диагноза синдром гиперкортицизма необходимо определение АКТГ и проведение СТД 8 мг. В случае, если уровень АКТГ подавлен, либо уровень АКТГ в «серой зоне» (5 - 20 пг/мл), и кортизол плазмы после СТД 8 мг менее 50 %; либо АКТГ повышен и кортизол плазмы после СТД 8 мг более 50 %, диагноз гиперкортицизма вероятен и необходима топическая диагностика с проведением визуализирующих методов исследования.

5. При получении уровня АКТГ в пределах референтных значений, а подавление кортизола плазмы после СТД 8 мг более 80 %, но более 27,6 нмоль/л (1 мкг/дл), либо других дискордантных результатов, проведение методов визуализации не показано. Необходимо повторное проведение скрин-теста (СТД 1 мг) через 3-6 месяцев. Если результат кортизола плазмы после СТД I мг менее 50 нмоль/л, дальнейшее обследование не показано и подозрение на наличие клинически скрытого СГ должно быть снято. Если уровень кортизола превышает пороговое значение - то повторное поэтапное обследование по предложенной методике.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Антоненко, М. И. Скрининг эндогенного гиперкортицизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа без специфических симптомов (пилотное исследование) : материалы конгресса / Н.И. Волкова, М.И. Антоненко, Л.А. Ганенко, H.A. Алексеева // VI Национальный конгресс терапевтов [г. Москва, 23 - 25 ноября 2011 г.]. -М., 2011.-С. 43.

2. Антоненко, М. И. Субклинический синдром Кушинга у пациентов с абдоминальным ожирением без специфических симптомов гиперкортицизма (пилотное исследование) : сборник материалов / Н.И. Волкова, М.И. Антоненко, Л.А. Ганенко, H.A. Алексеева // Человек и лекарство: XIX Всероссийский национальный конгресс [г. Москва, 23-27 апреля 2012 г.]. -М., 2012.- С. 481.

3. Антоненко, М. И. Синдром гиперкортицизма без специфических симптомов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и повышенной массой тела : материалы конгресса : сборник материалов / Н.И. Волкова, М.И. Антоненко, Л.А. Ганенко, H.A. Алексеева // VI Всероссийский конгресс эндокринологов [Москва, 27-31 мая 2012].-М., 2012.-С. 425.

4. Antonenko, М. Screening for Cushing's Syndrome in overweight, type-2 diabetic hospitalized patients in the absence of specific signs or symptoms of hypercortisolism / N. Volkova, M. Antonenko, L. Ganenko // Endocrine reviews. - 2012. - 33.

5. Antonenko, M. Prevalence of Occult Cushing's Syndrome in overweight patients devoid of specific clinical signs and symptoms of hypercortisolism / N. Volkova, M. Antonenko, L. Ganenko // Endocrine reviews. - 2012. - 33.

6. Антоненко, M. И. Клинически скрытый синдром Кушинга в специфических популяциях пациентов: сборник материалов / Н.И. Волкова, М.И. Антоненко, Л.А. Ганенко, H.A. Алексеева // VII Национальный конгресс терапевтов [Москва, 7-9 ноября 2012]. - М„ 2012. - С. 54 - 55.

7. Антоненко, М. И. Сахарный диабет 2 типа: новое показание для скрининга гиперкортицизма? / Н.И. Волкова, М.И. Антоненко, Л.А. Ганенко // Сахарный диабет: научный журнал. - 2012. - № 4. - С. 95 -102.

8. Антоненко, M. И. Клинический случай: неочевидное, но вероятное, или гиперкортнцизм без специфических клинических признаков / Н.И. Волкова, М.И. Антоненко, Л.А. Ганенко // Медицинский вестник юга России: научный журнал. - 2013. - № 1. - С. 89 - 92.

9. Антоненко, М. И. Сахарный диабет 2 типа в сочетании и без клинически скрытого синдрома гиперкортицизма: есть ли разница? : сборник материалов / Н.И. Волкова, М.И. Антоненко, Л.А. Ганенко // VI Всероссийский диабетологи-ческий конгресс [г. Москва, 19-22 мая 2013 г.]. - М., 2013. - С. 208.

10. Антоненко, М. И. К вопросу о распространенности синдрома Кушинга без специфических клинических признаков: материалы конгресса : сборник материалов / Н.И. Волкова, М.И. Антоненко, Л.А. Ганенко // Инновационные технологии в нейроэндокринологии, нейронауках и гематологии: Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием [г. Санкт-Петербург, 23 -25 мая 2013 г.]. - СПб., 2013. - С. 7.

11. Антоненко, М. И. Болезнь Кушинга: возможности раннего выявления: материалы конгресса / Н.И. Волкова, М.И. Антоненко // Бюллетень ФЦСЭК им. В.А. Алмазова: научный журнал. - 2013. - Июнь. - С. 14 -18.

12. Antonenko, M. Giant "buffalo hump" as a sign of Cushing syndrome / N. Volkova, M. Antonenko, L. Ganenko // Endocrine reviews. - 2013. -34.

13. Антоненко, M. И. Первые данные по клинически скрытому синдрому Кушинга у больных сахарным диабетом 2 типа в России / Н.И. Волкова, М.И. Антоненко, Л.А. Ганенко // Врач-аспирант: научный журнал. - 2013. -№ 4.2 (59). - С. 299-305.

14. Антоненко, М. И. Клинически скрытые формы эндокринных заболеваний: синдром гиперкортицизма : сборник материалов / Н.И. Волкова, М.И. Антоненко, Л.А. Ганенко // Ш Съезд терапевтов ЮФО [г. Ростов-на-Дону, 17-18 октября 2013 г.]. - Ростов-на-Дону, 2013. - С.75.

15. Антоненко, М. И. Возможности оптимизации скрининга клинически скрытого гиперкортицизма / Н.И. Волкова, М.И. Антоненко, Л.А. Ганенко // Врач-аспирант: научный журнал. - 2013. - № 6 (61). - С. 33 - 40.

16. Антоненко, М. И. Старые болезни в новом свете: гиперкортнцизм без специфических клинических симптомов / Н.И. Волкова, М.И. Антоненко, Л.А. Ганенко // Эндокринология: новости, мнения, обучение: научный журнал. - 2013. -№3(4)-С. 28-33.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААСЕ - The American Association of Clinical Endocrinologists

AAES - The American Association of Endocrine Surgeons

HbAlc - Гликированный гемоглобин

ни - Hounsfield unit

ROC - Receiver Operator Characteristic

RSNA - The Radiological Society of North America

АГ - Артериальная гипертензия

АД - Артериальное давление

АКТГ - Адренокортикотропный гормон

ггно ■ - Гипоталамус-гипофиз-надпочечниковая ось

гп - Глюкоза плазмы

ДАД - Диастолическое артериальное давление

дош — Диагностическое отношение шансов

имт - Индекс массы тела

МРТ - Магнитно-резонансная томография

огтт — Оральный глюкозотолерантный тест

ОПОР - Отношение правдоподобия отрицательного результата

ОППР - Отношение правдоподобия положительного результата

от - Окружность талии

охс - Общий холестерин

с - Специфичность

САД — Систолическое артериальное давление

сг — Синдром гиперкортицизма

СД - Сахарный диабет

СКТ - Спиральная компьютерная томография

стд - Супрессивный тест с 1 мг дексаметазона

тг - Триглицериды

хс-лпнп - Холестерин-липопротеиды низкой плотности

ч - Чувствительность

Подписано в печать 08.04.2014 г. Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. . Заказ N2 3300. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88