Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Гемореологические профили у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких различной тяжести и их модификация под воздействием препарата тиотропиум бромид
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Автореферат диссертации по медицине на тему Гемореологические профили у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких различной тяжести и их модификация под воздействием препарата тиотропиум бромид
ЕГОРОВА МАРИЯ МИХАЙЛОВНА
ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОФИЛИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ РАЗЛИЧНОЙ ТЯЖЕСТИ И ИХ МОДИФИКАЦИЯ ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ ПРЕПАРАТА ТИОТРОПИУМ БРОМИД
14.01.04 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
1 О НОЯ 2011
Москва 2011
4859551
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор ЖУСЕВИЧ Владимир Валентинович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, ТКАЧЕВА Ольга Николаевна профессор
доктор медицинских наук, ОСТРОУМОВА Ольга Дмитриевна профессор
Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ
Защита диссертации состоится^ //>в "_" часов на
заседании диссертационного совета Д. 208.040.13 ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.
Автореферат разослан "¿0" С^Пуг^Л- 2011г.
Учёный секретарь
диссертационного совета Д.208.040.13 доктор медицинских наук,
профессор Архипов Владимир Владимирович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность научного исследования
Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) - экологически опосредованное хроническое воспалительное заболевание органов дыхания, развивающееся под воздействием вдыхаемых поллютантов (патогенных частиц и газов, чаще всего табачного дыма). По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [Buist A.S. et al„ 2007]. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти, что составляет около 4% в общей структуре [Celli B.R., MacNee W„ 2004]. В настоящее время ХОБЛ рассматривают как заболевание дыхательных путей и легких с системными последствиями [GOLD, 2007].
По данным крупных популяционных исследований, риск смерти от сердечно-сосудистых патологий у больных ХОБЛ повышен в 2-3 раза и составляет приблизительно 50% от общего количества смертельных случаев [Jousilahti Р. et al., 1996; Huiart L. et al., 2005].
К возможным механизмам ассоциации ХОБЛ и ССЗ относятся: табакокурение, наличие системного воспаления, снижение таких показателей функции внешнего дыхания, как ОФВь соотношение ОФВ^ФЖЕЛ, хронические инфекции, резистентность к инсулину, низкая физическая активность [Wellenius G.A. et al., 2002; Sin D.D., Man S.F., 2003; Ambrose J.A., Barua R.S., 2004, Su Y. et al., 2004- Sin D.D. et al., 2006].
У больных хроническими воспалительными заболеваниями легких в ответ на артериальную гипоксию наблюдается компенсаторная стимуляция эритропоэза, развитие полицитемии с повышением уровня гематокрита. Наряду с этим при заболеваниях легких часто отмечается гиперагрегация форменных элементов крови и как следствие — нарушение микроциркуляции [Гуменюк Н. И., Лишневская В. Ю., 2003; Синяченко О.В. и др., 2006]. Накопленные за последние десятилетия данные свидетельствуют о том, что повышенная вязкость крови является независимым фактором риска многих заболеваний.
В литературе имеются немногочисленные данные о состоянии микроциркуляторного русла у больных ХОБЛ, полученные с помощью метода лазерной доплеровской флоуметрии [Шпагин И.С. и др., 2010; Тихонова И.В., 2008; Кораблин П.Н., 2008]. Однако эти исследования, в основном, касаются ХОБЛ в стадии обострения, либо ХОБЛ в
сочетании с другой патологией, например, пневмонией, артериальной гипертензией.
М-холинолитики признаны препаратами выбора в лечении ХОБЛ в связи с тем, что парасимпатикотония является ведущим обратимым механизмом бронхиальной обструкции при этом заболевании. Представителем относительно новой генерации антихолинергических препаратов является тиотропиум бромид (ТБ). Тиотропий снижает риск летальности от сердечно-сосудистых причин (на 27%) и число серьезных сердечно-сосудистых нежелательных реакций (на 16%) [Kesten S. et al, 2006].
Одним из возможных механизмов благоприятного влияния препарата ТБ на состояние сердечно-сосудистой системы может служить воздействие на реологические свойства крови. В настоящее время имеются данные о наличии М-холинорецепторов на мембране эритроцитов человека [Tang L.C., 1986]. Это позволяет предположить, что применяемый для лечения ХОБЛ, ТБ будет оказывать влияние и на свойства красных клеток крови, а через них и на ее текучесть.
Цель исследования
Дать комплексную оценку изменений реологических свойств и параметров микроциркуляции крови у больных хронической обструк-тивной болезнью легких, сопоставить выявленные нарушения с тяжестью заболевания и наличием сопутствующей патологии и отследить динамику текучести крови под воздействием препарата тиотропиум бромид in vitro и по результатам острой фармакологической пробы.
Задачи исследования
1. Определить исходные нарушения потоковых свойств крови у больных хронической обструктивной болезнью легких.
2. Выявить зависимость между изменениями текучести крови и степенью тяжести заболевания, определенной на основании клиники и показателей функции внешнего дыхания.
3. Оценить состояние микроциркуляции у больных хронической обструктивной болезнью легких.
4. Проследить изменения реологических параметров крови под влиянием препарата тиотропиум бромид in vitro.
5. Оценить влияние препарата тиотропиум бромид на функцию внешнего дыхания и текучесть крови при однократном приеме.
/
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка параметров микроциркуляции, гемореологического профиля у больных с хронической об-структивной болезнью легких. Проанализирована взаимосвязь степени тяжести заболевания и наличия сопутствующей патологии с изменениями текучести крови. Прослежена динамика изменения этих показателей под воздействием препарата тиотропиум бромид in vitro и in vivo, оценены реокорригирующие возможности этого лекарственного средства.
Научно-практическая значимость
Полученные результаты позволяют более полно исследовать изменения в системе микроциркуляции, которые неизбежно возникают у больных с хронической обструктивной болезнью легких при развитии у них гипоксемии, дополнена оценка медикаментозного воздействия на реологические свойства крови препаратом тиотропиум бромид.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в практику обследования больных ХОБЛ в терапевтическом отделении клинической больницы скорой медицинской помощи им. Н.В.Соловьева г. Ярославля, а также используются в преподавании на кафедре клинической фармакологии Ярославской государственной медицинской академии.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Хроническая обструктивная болезнь легких характеризуется выраженными нарушениями вязкостных свойств крови, которые не зависят от наличия или отсутствия сочетанной кардиоваскулярной патологии.
2. Эти нарушения вызывают дефицит кровообращения как на макро-, так и на микроуровне циркуляции.
3. Они возникают уже на ранних стадиях поражения бронхов и не прогрессируют по мере нарастания степени тяжести процесса.
4. Препарат тиотропиум бромид проявляет свойства реокорректора в большей степени в микрососудистой системе кровоснабжения бронхов.
Апробация диссертации
Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции молодых ученых ЯГМА (2010), VII Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (от молекулярных механизмов в клинику) (Ярославль, 2009), VIII Международной конференции «Системное кровообращение, микроциркуляция и геморео-
логия» (от ангиогенеза до центрального кровообращения) (Ярославль, 2011).
Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедр клинической фармакологии, курса клинической фармакологии ИПДО, кафедры пропедевтики внутренних болезней, кафедры терапии ИПДО, кафедры терапии ИПДО, кафедры факультетской терапии с военно-полевой терапией Ярославской государственной медицинской академии 8 сентября 2011 года (протокол №6), обсуждена на научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 12 сентября 2011 г. (протокол №10).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 4 в ведущих рецензируемых научных журналах, входящих в список, рекомендованный ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 135 страницах машинописи в традиционном стиле. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов, главы собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация содержит 24 таблицы и 12 рисунков. Библиографический список включает 278 источников, из них 93 отечественных и 165 иностранных. Работа выполнена в Ярославской государственной медицинской академии на кафедре клинической фармакологии.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Проводимое исследование было одобрено этическим комитетом Ярославской государственной медицинской академии (протокол № 4 от 13 октября 2008 года).
Перед включением в исследование с каждым обследуемым проводилась беседа о целях, задачах и процедурах исследования, в течение которой у каждого из них имелась возможность задать все интересующие его вопросы. Затем обследуемые подписывали два экземпляра информируемого согласия, один экземпляр выдавался на руки. Больные отбирались из числа лиц, находящихся на диспансерном учете с диагнозом «Хроническая обструктивная болезнь легких». Исследование проводилось в Ярославской государственной медицинской академии, в клинической больнице скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева (база кафедры клинической фармакологии).
В исследовании участвовали 107 человек. В том числе 80 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких с I, II, III, IV стадиями заболевания. Группу контроля составили 27 человек без заболеваний органов дыхания и патологии, влияющей на реологические свойства крови (гематологические заболевания, нарушение функции печени и почек, перенесенный в течение последнего года инфаркт миокарда, стенокардия напряжения выше II функционального класса).
Средний возраст больных составил 62,9 ± 7,5 лет, контрольной группы 60,1 ± 3,7 лет. Всего наблюдалось 77 мужчин и 3 женщин в группе больных ХОБЛ. В группе контроля были обследованы 24 мужчины и 3 женщин. Средняя длительность заболевания составила 7,95 лет. Клинические проявления заболевания у большинства пациентов (85%) соответствовали 2-3 баллам выраженности одышки по шкале MMRC.
У пациентов был оценен индекс курильщика. В среднем, он составил 44 пачко-года, при этом курильщиками на момент обследования были 82,5%, еще 12,5% курили в прошлом. Только 5% больных никогда не курили, но работали в условиях профессиональной вредности: лакокрасочное производство, шинный завод. В контрольной группе на момент обследования курили 89%, были курильщиками ранее - 11%, индекс курильщика составил 26 пачко-лет.
1. Клинические методы исследования: сбор анамнеза, включавший в себя анализ медицинской документации обследуемых лиц; фи-зикальное обследование, измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений.
2. Исследование функции внешнего дыхания производилось в соответствии с критериями ATS/ERS на аппарате MedGraphics, Elite Series Plethysmograph и включало в себя проведение спирометрии, бо-диплетизмографии и измерение диффузионной способности легких.
3. Исследование реологических свойств крови
3.1. Регистрация макрореологических характеристик крови. Эта группа методов включала измерение вязкости крови, плазмы и суспензии эритроцитов (суспензия эритроцитов в физиологическом растворе и плазме со стандартизированным гематокритом, равным 40 %) при помощи капиллярного вискозиметра.
3.2. Определение показателя гематокрита проводили с помощью микрогематокритной центрифуги ТН-21 (Германия).
3.4. Оценка деформируемости эритроцитов осуществлялась с использованием нескольких методов:
А) Для определения вязкоэластических свойств мембран эритроцитов производили вискозиметрию суспензии эритроцитов в физиологическом растворе и аутологичной плазме со стандартным гематокритом при высоком, среднем и низком напряжениях сдвига.
Б) Для оценки деформируемости эритроцитов использовался расчет индекса их ригидности (Tk) [L. Dintenfass, 1985; B.B. Якусевич, 2000] по формуле: Tk = (t|o°'4-l)/ rio0'4«Hct, где: t|0 - относительная вязкость суспензии (вязкость суспензии эритроцитов/вязкость буфера); Hct -показатель гематокрита, взятый в относительных величинах.
В) Вычисляли вязкость внутреннего содержимого эритроцита [Р. Ross, 1977]: V = 0,8937 х ехр(0,036 х МСНС/(1 - 0,0144 х МСНС)), где: V - вязкость внутреннего содержимого эритроцита; МСНС -средняя концентрация гемоглобина в эритроците.
Г) Вязкость внутреннего содержимого эритроцита вычисляли из
уравнения [Quemada D.,1978]: К=---, где: ВК - вязкость крови
при высоких напряжениях сдвига (т = 1,06 Н/м2); ВП - вязкость плазмы; К - вязкость внутреннего содержимого эритроцита; Ht - показатель гематокрита.
3.5. Определение эффективности доставки кислорода в ткани.
Эффективность транспорта кислорода кровью определяется концентрацией его носителя (гематокрита) и величиной вязкого компонента общего сосудистого сопротивления, то есть вязкостью крови [Chien S., 1987; Stoltz J.F., 1990]. Указанные выше авторы предлагают рассчитывать показатель эффективности доставки кислорода в ткани на основе
отношения гематокрита к вязкости: Т02 = Ht/ц, где: Т02 - индекс эффективности доставки кислорода в ткани; Ht - показатель гематокрита; Ii - вязкость крови при высоких напряжениях сдвига (т = 1,8 Н/м2).
3.6. Степень агрегации эритроцитов определяли с помощью метода оптической микроскопии с последующей видеорегистрацией и компьютерным анализом изображения.
3.7. Определение уровня фибриногена на автоматическом биохимическом анализаторе фирмы Roche.
4. Исследование микроциркуляцни проводилось на аппарате JIAKK-02. В анализаторе JIAKK-02 реализованы: метод лазерной до-плеровской флоуметрии (канал ЛДФ) и способ оптической тканевой оксиметрии (спектрофотометрический канал).
4.1. Канал ЛДФ. На первом этапе рассчитываются средние значения изменения перфузии: М (среднеарифметическое значение показателя микроциркуляции), о (среднее колебание перфузии относительно среднего значения потока крови) и Kv (коэффициент вариации).
На втором этапе анализируется амплитудно-частотный спектр колебаний перфузии. В исследуемом диапазоне частот от 0,005 до 3 Гц были выявлены 5 неперекрывающихся областей, колебания в которых обусловлены определенными физиологическими процессами 0,81,6 Гц - диапазон кардиоритма; 0,2-0,4 Гц - диапазон респираторного ритма; 0,07-0,12 Гц - диапазон миогенной активности; 0,02-0,052 Гц -диапазон нейрогенной активности; 0,009-0,02 Гц - диапазон эндоте-лиальной активности [Stefanovska A., et al. 1999; Тихонова И.В. и др. 2005]. С помощью неинвазивного метода ЛДФ с использованием амплитудно-частотного анализа колебаний кровотока было изолированно оценено влияние миогенных, нейрогенных и эндотелиальных компонентов тонуса микрососудов, показатель шунтирования [Крупаткин А.И. и др., 2004].
4.2. Спектрофотометрический канал предназначен для оценки in vivo относительно общего уровня кровенаполнения микроциркуля-торного русла ткани (параметр Vr) и среднего относительного уровня кислородной сатурации (оксигенации) крови микроциркуляторного русла биоткани (S02). Эффективным диагностическим параметром при физиологическом покое является индекс удельной сатурации кислорода Sm = S02 / М, где М - средняя перфузия; и параметр удельного потребления кислорода U = (100-S02)/Vr.
Регистрацию физиологических показателей, исследование функции внешнего дыхания и взятие крови проводили в утренние часы,
натощак, после ночного отдыха, после периода «отмывки»: за 48 часов до исследования были отменены метилксантины и тиотропия бромид, за 24 часа - бронхолитики длительного действия, ингаляционные глю-кокортикостероиды, за 6 часов - кототкодействующие бронхолитики. Также за 24 часа были отменены препараты для лечения сопутствующей терапии, которые могли бы повлиять на реологические свойства крови. Кроме того, пациенты были предупреждены о том, что с утра в день исследования следует воздержаться от курения.
Для оценки влияния препарата тиотропиум бромид на реологические характеристики крови отмытые эритроциты обрабатывали in vitro препаратом в концентрации, соответствующей однократной терапевтической дозе, после чего изучались вязкостные свойства. Также изучался эффект указанного препарата in vivo после однократного применения в курсе стандартной терапии. После проведения всех описанных выше процедур пациенту предлагалось провести ингаляцию 1 дозы (18мкг) препарата тиотропиум бромид при помощи ингалятора HandiHaler. По прошествии 2 часов с момента введения лекарства пациенту повторно производился забор крови для изучения модификации ее реологических свойств под воздействием препарата, а также проводилось исследование функции внешнего дыхания для определения обратимости полученных ранее изменений. В контрольной группе объем обследования был таким же, как и у больных ХОБЛ, однако исследование тиотропиума бромида in vivo не проводилось.
5. Статистические методы обработки экспериментальных данных. Статистическую обработку полученных цифровых материалов, включая корреляционный и регрессионный анализ, проводили на PC IBM, используя программу Statistica 8.0 Stat Soft. За уровень статистически значимых принимали изменения при р<0,05. Поскольку гемо-реологические параметры не всегда соответствуют критерию нормального распределения, то в ряде случаев оценку статистической значимости различий в группах наблюдения проводили с использованием непараметрических критериев.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
Согласно рекомендациям Американского торакального общества и Европейского респираторного общества ХОБЛ определяется как заболевание, характеризующееся не полностью обратимой бронхиальной обструкцией, которое можно предупредить и лечить. Ограничение воздушного потока обычно прогрессирует и связано с абнормальным
воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы, причем основной причиной является курение. Хотя ХОБЛ поражает легкие, она также приводит к значимым системным проявлениям [Авдеев С.Н., 2007]. Важная роль в развитии ХОБЛ отводится нарушениям, происходящим в микроциркуляторном русле легких и бронхов [Амосов В.И.и др., 2005]. Эти нарушения проявляются рано и участвуют в поддержании воспалительных реакций и развитии газотранспортных нарушений [Кириллов М.М. и др., 2002; Чу-чалин А.Г., 2004].
У больных хроническими воспалительными заболеваниями легких наблюдается компенсаторная стимуляция эритропоэза, развитие полицитемии. С одной стороны, повышается количество переносчиков кислорода в крови, однако с другой, происходит увеличение вязкости крови и, как следствие, возникают микроциркуляторные нарушения.
В проведенном исследовании у пациентов с ХОБЛ в сравнении со здоровым контролем было выявлено повышение уровня гематокри-та на 8,8% (р<0,001), гемоглобина на 9,7% (р<0,001), что не противоречит литературным данным. Несмотря на казалось бы благоприятное изменение указанных параметров, индекс эффективности транспорта кислорода у обследованных больных был значительно ниже (на 27,5%, р<0,001), чем у здоровых лиц, что свидетельствовало о низком кисло-родтранспортном потенциале крови. Это, прежде всего, было обусловлено повышением вязкости цельной крови на 27%, 26% и 23% при высоких, средних и низких напряжениях сдвига соответственно. Богтагк1у I. (1970) показал, что увеличение вязкости крови на 10 % может снизить артериальный кровоток на 20 %. Таким образом, различия в пределах 23-27% можно считать значительными.
Кроме того, у пациентов ХОБЛ был выявлен достаточно высокий уровень фибриногена. Он составил, в среднем, 3,75 г/л (от 2,3 до 6,8 г/л). Было установлено, что фибриноген является одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, и его роль не менее, а возможно, даже более значительна, чем роль других известных факторов риска, в том числе и уровня холестерина. При проведении корреляционного анализа была установлена взаимосвязь между уровнем фибриногена и вязкостными характеристиками крови (табл.1)
Однако вязкость крови является результирующим показателем, который зависит от вязкости плазмы, гематокрита, агрегации и деформируемости эритроцитов.
Таблица 1
Корреляции между уровнем фибриногена и параметрами
гемореологического профиля у пациентов с ХОБЛ._
Показатель Коэффициент корреляции (г или R) Р
ВК1 - фибриноген -0,46 < 0,001
ВК2 - фибриноген -0,4 0,002
ВКЗ - фибриноген -0,28 0,029
ВК4 - фибриноген -0,5 <0,001
ВК5 - фибриноген -0,34 0,007
ВСП5 - фибриноген -0,32 0,016
Обозначения: В Kl, ВК2, ВКЗ, ВК4, ВК5 - вязкость крови при различных напряжениях; ВСП5- вязкость суспензии эритроцитов в плазме при т = 0,21Н/м .
В данной работе была проведена комплексная оценка гемореоло-гических параметров пациентов с ХОБЛ. Гемореологический профиль больных ХОБЛ в сравнении со здоровым контролем представлен на рис.1. _
30 20 10
•х
? 0 X
о -10 5«
-20 -30 -40
11
»1
iP
24
-5 -27.5 -3
ВК1 ВКЗ BKS ВП ВСФ1 ВСФЗ ВСФ5 ВСП1 ВСПЗ ВСП5 I
таг
Рис. 1. Гемореологический профиль пациентов с ХОБЛ (процент отличий по сравнению с группой контроля)
Обозначения: ***-р < 0,001, ВК1, ВКЗ, ВК5 - вязкость крови при высоких, средних и низких напряжениях сдвига; ВП - вязкость плазмы при напряжении сдвига 1,06 Н/м ; ВСФ1, ВСФЗ, ВСФ5 - вязкость суспензии эритроцитов при высоких, средних и низких напряжениях сдвига соответственно; ВСП1, ВСПЗ, ВСП5 - вязкость суспензии эритроцитов при высоких, средних и низких напряжениях сдвига соответственно; Тк - индекс ригидности эритроцитов по L. Dintenfass; I- индекс агрегации эритрогртов; Т02 - индекс эффективности транспорта кислорода.
Проведенный корреляционный анализ между индексом эффективности транспорта кислорода и показателями деформируемости эритроцитов подтверждает значительное влияние изменений пла-
стичности красных кровяных клеток на доставку кислорода в органы и ткани (табл. 2).
Таблица 2
Корреляции между показателями деформируемости эритроцитов и индексом эффективности транспорта кислорода у пациентов с ХОБЛ
Показатель Коэффициент корреляции (г или R) Р
ВСП1-Т02 -0,5 <0,001
ВСП2 - Т02 -0,46 <0,001
ВСПЗ - Т02 -0,46 <0,001
ВСП4 - Т02 -0,42 <0,001
ВСП5-Т02 -0,39 0,001
МСНС - Т02 -0,4 0,002
V-T02 -0,38 0,003
Tk - Т02 -0,71 <0,001
К-Т02 -0,69 <0,001
Обозначения: ВСП1; ВСП2; ВСПЗ; ВСП4; ВСП5 - вязкость суспензии эритроцитов в плазме при различных напряжениях сдвига, МСНС -средняя концентрация гемоглобина в эритроците; V - вязкость внутреннего содержимого эритроцита по P. Ross (1977); Tk - индекс деформируемости эритроцитов по L. Dintenfass (1985); К - индекс деформируемости эритроцитов по D. Quemada (1978); Т02 - индекс эффективности транспорта кислорода.
Наиболее значимые отрицательные корреляции между индексом эффективности транспорта кислорода и показателями пластичности эритроцитов были получены для коэффициентов деформируемости Tk и К. Коэффициент корреляции Пирсона для этих параметров составил -0,69 и -0,71 соответственно. Умеренная обратная корреляция была получена между индексом эффективности транспорта кислорода и вязкостью суспензии эритроцитов в плазме, средней концентрацией гемоглобина в эритроцитах (МСНС). Кроме того, отрицательный коэффициент корреляции между показателем гемоглобина и индексом эффективности транспорта кислорода, равный 0,43, свидетельствует, что увеличение значения гемоглобина у пациентов с ХОБЛ негативно влияет на пластичность эритроцитов. В результате не происходит ожидаемого увеличения кислородной емкости крови.
Полученные результаты согласуются с ранее проведенными исследованиями. Н. Р. Палеев и соавт. (2002) выявили значительное увеличение вязкости крови за счет компенсаторного эритроцитоза, с повышением гематокрита более 50 % у больных хроническими обструк-
тивными заболеваниями легких. Снижение пластичности эритроцитов у пациентов с ХОБЛ было показано в работе Ветчинниковой О. Н. и соавт. (2002). Согласно этим данным, при ХОБЛ происходит увеличение процентного содержания сферических форм эритроцитов — эхи-ноцитов и стоматоцитов, характеризующихся низкой эластичностью мембраны.
В группу больных ХОБЛ были включены лица с различными стадиями заболевания (рис.2). Были проанализированы гемореологи-ческие параметры больных в зависимости от стадии. В первую подгруппу вошли 40 человек (50%) с I и II стадиями ХОБЛ, во вторую -40 человек (50%) с III и IV стадиями. _
а 32; 40%
□ 8; 10%
шI стадия es II стадия
□ 111 стадия
□ N стадия
Рис 2. Распределение больных ХОБЛ по стадиям.
Выраженность макро- и микрореологических нарушений реологических параметров нарастает с увеличением стадии заболевания. Уже на начальных стадиях ХОБЛ (I и II) имеются значимые геморео-логические нарушения, которые при тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ становятся еще более выраженными. Причиной, по-видимому, является включение компенсаторных механизмов в ответ на хроническую гипоксию.
Обратная корреляционная связь между уровнем гемоглобина и объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ0, а также между показателем гематокрита и форсированной жизненной емкостью легких подтверждает литературные данные о развитии полицитемии у больных ХОБЛ. Коэффициенты корреляции равны соответственно -0,32 (р=0,011) и - 0,26 (р=0,025). Уровень гемоглобина также коррелирует с показателями максимальной объемной скорости 25% (г = -0,26; р=0,036) и 25-75% выдоха (г = - 0,3; р=0,016).
Наряду с этим при заболеваниях легких часто отмечается гиперагрегация форменных элементов крови и как следствие — нарушение микроциркуляции, микротромбообразование, повышение легочно-артериального сопротивления. Ряд исследователей отметили наличие гиперагрегации эритроцитов у пациентов с хроническим легочным
сердцем [Гаврисюк В. К. и др., 1997], хроническим бронхитом, а также хроническим обструктивным бронхитом в сочетании с ишемиче-ской болезнью сердца (Гуменюк Н. И., Лишневская В. Ю., 2003] или гипертонической болезнью [Синяченко О.В. и др. 2006].
Степень агрегации эритроцитов была оценена с помощью микроскопии разбавленной крови с видеорегистрацией и компьютерным анализом изображения. Изменения индекса агрегации эритроцитов и среднего количества клеток в агрегате в группе больных по сравнению со здоровым контролем оказались статистически недостоверными и составили соответственно 5% и 1,7%.
Еще одним способом оценки агрегации форменных элементов является измерение вязкости крови при низких скоростях сдвига [Chien S., 1975; Lowe G.D.O., 1988]. В ходе исследования было зафиксировано повышение вязкости крови при низких напряжениях сдвига на 23%, что позволяет говорить об увеличении агрегации.
Таким образом, получены противоречивые данные относительно изменений агрегации эритроцитов у пациентов с хронической об-структивной болезнью легких. Это может быть связано с тем, что основное заболевание у обследованных пациентов было в стадии ремиссии. Кроме того, мы не включали больных с тяжелой сопутствующей патологией, которая могла бы повлиять на реологические показатели, в то время как основные работы по изучению агрегации эритроцитов при ХОБЛ выполнены у пациентов, которые страдали ХОБЛ или хроническим бронхитом в сочетании с другими заболеваниями.
В ответ на артериальную гипоксию происходит повышение уровня гематокрита. Из ранее опубликованных работ известно, что при гематокрите выше 50 % риск развития заболеваний сердечнососудистой системы увеличивается в 3 раза, а смертность от этих заболеваний — в 6 раз, по сравнению с людьми с нормальным гемато-критом [Гуменюк Н.И., Ломтева H.A., 2004]. Уровень гематокрита, полученный у обследованных нами больных ХОБЛ, превышал критический уровень 50% и составлял 52,38% против 47,75% в контрольной группе.
Среди больных ХОБЛ 59 человек (74%) страдали сопутствующей сердечно-сосудистой патологией: артериальной гипертензией - 54 человека (67%), атеросклерозом - 23 человека (29%), мерцательной аритмией - 4 человека (5%), 8 человек (10%) имели в анамнезе инфаркт миокарда, 1 человек (1,3%) - ишемический инсульт. Однако средний уровень систолического артериального давления обследован-
ных пациентов составил 143,8 мм рт ст, что соответствовало артериальной гипертензии I степени, а цифры диастолического давления не выходили за пределы нормального повышенного (88,8 мм рт ст). В исследование не были включены лица с сопутствующей патологией, которая могла бы значительно повлиять на реологические характеристики крови (гематологические заболевания, нарушение функции печени и почек, перенесенный в течение последнего года инфаркт миокарда, стенокардия напряжения выше II функционального класса). Обращает на себя внимание статистически значимое повышение вязкости суспензии эритроцитов в плазме (ВСП) при низких и средних напряжениях сдвига у пациентов без кардиопатологии: ВСП 1 на 12%, ВСП 2 - на 12,5%, ВСП 3 - на 13%, ВСП 4 - 12,3% и вязкости суспензии в физиологическом растворе (ВСФ) при средних напряжениях сдвига: ВСФ 3 на 12,3% выше, а ВСФ 4 - на 12,2% (р<0,05). При этом не было выявлено статистически значимых отличий в вязкости крови и плазмы, вязкости суспензии в физиологическом растворе при высоких и низких напряжениях сдвига, показателей агрегации, индекса эффективности доставки кислорода в ткани, индексов деформируемости эритроцитов L. Dintenfass и D. Quemada, вязкости внутреннего содержимого эритроцита, уровеней гемоглобина и гематокрита у больных, страдающих сопутствующими заболеваниями сердечнососудистой системы, и у больных без кардиопатологии. Таким образом, собственно ХОБЛ вызывает выраженный негативный сдвиг текучести крови, сопоставимый, а отчасти превосходящий таковой у кар-диальных больных.
Таким образом, анализ полученных нами результатов подчеркивает наличие тесной взаимосвязи между ХОБЛ и сердечно-сосудистой патологией.
Для оценки состояния микроциркуляторного русла относительно недавно стал применяться метод лазерной доплеровской флоуметрии. В литературе описаны нарушения, наблюдающиеся при ХОБЛ в стадии обострения и ремиссии [Тихонова И.В. и др., 2008], при сочетании ХОБЛ и артериальной гипертензии [Шпагин И.С. и др., 2010], при внебольничных пневмониях [Кораблин П.Н., 2008].
Данные, полученные при проведении ЛДФ в ходе настоящего исследования, указывали на ухудшение газотранспортной функции крови за счет микроциркуляторных нарушений у пациентов с ХОБЛ в стадии ремиссии (табл. 3). Подавление механизмов активной модуляции (снижение нейрогенной и миогенной активности - на 42,5% и
35,8% соответственно, р<0,05) тканевого кровотока сопровождалось компенсаторным возрастанием роли пассивной модуляции, которая была направлена, прежде всего, на разгрузку венулярного звена мик-роциркуляторной системы. Также была зафиксирована недостоверная тенденция к повышению показателя микроциркуляции, при статистически значимом снижении его вариабельности (на 44%, р<0,001).
Таблица 3
Показатели базального кровотока у больных ХОБЛ _по сравнению со здоровым контролем _
Пациенты с ХОБЛ Контроль Различия, %
Канал М, пф.ед. 19,279 ± 1,156 15,836 ±2,008 21,7
о 1,232 ±0,091 2,726 ± 0,54 -54,8***
Ку 8,257 ±0,648 14,759 ± 1,634 _44* * *
1о й™ 802,% 76,099 ± 1,778 58,381 ±2,573 30,3***
а 1,016 ±0,08 2,348 ±0,335 -56,7***
Ку 1,775 ±0,354 4,407 ± 0,696 -59,7***
Канал V У,% 16,09 ±0,494 12,097 ±0,769 33***
а 0,512 ±0,032 0,509 ± 0,08 0,6
Ку 3,256 ± 0,207 4,364 ± 0,666 -25,4*
Обозначения: * - р < 0,05; *** - р < 0,001. Канал ЮР-канал лазерной доплеровской флоуметрии, измерение перфузии, 802 - средний относительный уровень кислородной сатурации крови микрог^ркуляторного русла биоткани, V - уровень кровенаполнения, М - среднее арифметическое значение показателя микроциркуляции, а - среднее квадратичное отклонение амплитуды колебаний кровотока от среднего арифметического значения М, Ку - коэффициент вариации.
Указанные изменения привели к повышению показателя удельного потребления кислорода (на 52%, р<0,001) в группе больных ХОБЛ. Вероятнее всего, данные нарушения у больных ХОБЛ были связаны с воздействием гипоксии и гиперкапнии на сосудистую стенку, которые привели к метаболическому ацидозу и формированию эн-дотелиальной дисфункции.
Взаимосвязь реологических и микроциркуляторных нарушений была подтверждена проведенным корреляционным анализом (табл. 4). Как видно из таблицы, ухудшение потоковых свойств цельной крови, снижение пластичности эритроцитов коррелирует с увеличением показателя микроциркуляции. Такая взаимосвязь демонстрирует ком-
пенсаторное увеличение перфузии кожи. Это, по-видимому, происходит с целью поддержания должной оксигенации тканей в условиях сниженного кислородтранспортного потенциала крови.
Таблица 4
Корреляция между показателем микроциркуляции и параметрами
гемореологического профиля.
Показатели Коэффициент корреляции (г или R) Показатели Коэффициент корреляции (г или R)
М-ВК1 0 44*** М-ВСФ5 0,43***
М-ВК2 0,45*** М-ВСП1 0t44***
М-ВКЗ 0,48*** М-ВСП2 0,44***
М-ВК4 0,47*** М-ВСПЗ 0,46***
М-ВК5 0,4*** М-ВСП4 0,41***
М-ВСФ1 0,55*** М-ВСП5 0,42***
М-ВСФ2 0,48*** М-HB 0,32*
М-ВСФЗ 0,47*** M-Tk 0,26*
М-ВСФ4 049***
Обозначения:* - р < 0,05; *** - р < 0,001; ВК1 - ВК5 - вязкость крови при разных напряжениях сдвига; ВСФ1 - ВСФ5 - вязкость суспензии эритроцитов в физиологическом растворе при разных напряжениях сдвига; ВСП1 - ВСП5 - вязкость суспензии эритроцитов в плазме при разных напряжениях сдвига; HB -гемоглобин, г/л; Тк - индекс деформируемости эритроцитов по L. Dintenfass (1985).
При анализе полученных результатов не было получено различий в группах больных ХОБЛ и больных ХОБЛ в сочетании с ССЗ. Несмотря на существующую проблему стандартизации данной методики, полученные результаты не противоречат имеющимся литературным данным и более полно описывают состояние микроциркуляторного русла при ХОБЛ в стадии ремиссии, в том числе в сочетании с нетяжелой кардиоваскулярной патологией.
Учитывая, что на сегодняшний день лечение ХОБЛ является преимущественно симптоматическим, необходимо находить новые точки приложения при назначении лечения. Улучшение реологических свойств крови и снижение вязкости крови на фоне лечения ХОБЛ может не только уменьшить клинические проявления болезни, увеличивая кислородтранспортный потенциал крови [Никитина Н.М., Ки-
ричук В.Ф., Юданова Л.С., 1999], но и повлиять на прогноз за счет снижения риска сердечно-сосудистой патологии.
Принимая во внимание достаточно высокую корреляционную связь между индексом эффективности транспорта кислорода и пластичностью эритроцитов у больных ХОБЛ, необходимо учитывать динамику последней под влиянием лечения. В данном исследовании были изучены свойства препарата тиотропиум бромид (рис. 3). После I инкубации эритроцитов в среде, содержащей 4 пг/мл тиотропиума бромида, было выявлено достоверное улучшение их деформируемо-I сти: снизилась вязкость суспензии эритроцитов в физиологическом I растворе при высоких и средних напряжениях сдвига на 8,7% (р<0,001), 6,7% и 5,5% (р<0,05), при этом снижение вязкости при низ-I ких напряжениях сдвига было недостоверным._
I
Рис. 3. Модификация гемореологического профиля под влиянием J препарата тиотропиум бромид in vitro.
*-р< 0,05; *** -р < 0,001. Обозначения те же, что в рис. 1. ' Наряду с этим уменьшилась вязкость суспензии эритроцитов и в
■ плазме на 8,9% (р<0,001) при высоких напряжениях сдвига, на 6,6% (р<0,001) - при средних и на 6,8% (р<0,05) при низких. Об улучшении пластичности эритроцитов свидетельствовало и снижение индекса деформируемости Тк на 6,4% (р<0,001). Под влиянием препарата тио-| тропиум бромид in vitro было получено увеличение индекса эффективности доставки кислорода в ткани на 9,3% (р<0,001).
Также было изучено влияние однократного применения препарата тиотропиум бромид в виде ингаляции 18 мкг порошка на функцию I внешнего дыхания и реологические свойства крови. Через 2 часа после ингаляции исследуемого препарата при повторном проведении спирометрии был зафиксирован рост показателей ФВД: ОФВ1 и форсированная жизненная емкость легких увеличились на 13% (р<0,001), максимальная объемная скорость при выдохе 25%, 75% и 25-75% ФЖЕЛ
I
L
увеличилась на 23, 46 и 32% соответственно. Показатели ОЬСО и ОЬСО/УА после однократного применения тиотропиума бромида остались неизменными. Эти параметры отражают наличие деструкции альвеолярно-капиллярной мембраны, что уменьшает эффективную площадь газообмена. К сожалению, эти изменения носят необратимый характер, что было подтверждено в данной работе.
При однократном применении тиотропиума бромида не было выявлено значимого изменения показателя ЕЯУ, но параметр ЯУ снизился на 16% (р<0,001). Проводимость дыхательных путей возросла на 56% (р<0,01) при снижении бронхиального сопротивления на 23% (р<0,001). Данные, полученные в настоящем исследовании, согласуются с описанными в литературе и подтверждают эффективность тиотропиума бромида в качестве бронхолитика. Кроме того, результаты данной работы позволяют говорить о том, что даже однократный его прием приводит к улучшению респираторной функции уже через 2 часа.
Было зафиксировано уменьшение вязкости цельной крови на 4,4% (р<0,01) при высоких и на 6,8% (р<0,001) при средних напряжениях
Рис. 4. Модификация гемореологического профиля у пациентов с ХОБЛ до и после однократного применения тиотропиума бромида в виде ингаляции 18 мкг порошка.
*-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0,001. Обозначения те же, что в рис. 1 и табл. 2.
На 6,7 % (р<0,001) снизился показатель гематокрита, что также благоприятно отразилось на текучести крови. Гематокрит снизился в большей степени, чем вязкость крови, в результате чего не было получено значимых изменений кислородтранспортного потенциала крови. Под влиянием тиотропиума бромида увеличилась пластичность эритроцитов, о чем свидетельствовало снижение вязкости суспензии красных клеток в плазме, в среднем, на 8,5%) (р<0,05), однако расчет-
ные индексы деформируемости К и Тк, показатель вязкости внутреннего содержимого эритроцитов повысились на 7,5% (р<0,01), 7,5% (р<0,001) и 39,3% (р<0,001) соответственно.
Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало выраженные нарушения потоковых свойств крови у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Эти нарушения отчетливо проявились на макро- и микроуровне циркуляции и возникали уже на ранних стадиях заболевания, прогрессируя по мере нарастания тяжести процесса. Важно, что отмеченные нарушения у пациентов с ХОБЛ без сопутствующей патологии были идентичны таковым, выявленным среди больных, у которых ХОБЛ сочеталась с ССЗ. При этом по ряду параметров (вязкость суспензии эритроцитов в плазме и в физиологическом растворе) пациенты с неосложненным бронхолегочным процессом имели худшие показатели, чем лица с сочетанием ХОБЛ и сердечной патологии.
Выраженные нарушения вязкостных свойств крови закономерно отражались на ухудшении параметров микроциркуляции. Наиболее значимыми отклонениями показателей кровотока в микрососудистой сети явились: уровень кровенаполнения микроциркуляторного русла ткани, средний относительный уровень кислородной сатурации, параметр удельного потребления кислорода.
Исследование также установило, что препарат ТБ, помимо хорошо известного и стойкого бронходилятирующего действия, проявляет себя и как реокорригирующее лекарственное средство. При этом более выраженное изменение реологического профиля, полученное в результате эксперимента in vitro, позволяет предположить, что максимум реологических эффектов препарата развивается непосредственно в сосудистой сети бронхов.
Выводы
1. У больных хронической обструктивной болезнью легких наблюдаются выраженные макрореологические нарушения, которые характеризуются значительным повышением вязкости цельной крови при всех напряжениях сдвига (на 23-27%) и плазмы (на 21,5%).
2. Характерным для хронической обструктивной болезни легких является снижение деформируемости эритроцитов, что подтверждается повышением вязкости цельной крови при высоких напряжениях сдвига и вязкости суспензии эритроцитов с фиксированным гемато-критом.
3. У больных ХОБЛ на 27,5% снижается кислородтранспортный потенциал крови, что отрицательно сказывается на перфузии органов и тканей.
4. О снижении кислородтранспортной функции крови у пациентов с ХОБЛ свидетельствуют и микроциркуляторные нарушения, установленные с помощью лазерной доплеровской флоуметрии.
5. Гемореологические нарушения у больных ХОБЛ уже достаточно отчетливы на ранних этапах болезни и прогрессируют с увеличением стадии заболевания. Наиболее значимые различия получены для вязкости цельной крови, вязкости суспензии эритроцитов в физиологическом растворе и аутологичной плазме.
6. Гемореологический профиль больных ХОБЛ претерпевает негативные изменения независимо от наличия сопутствующей кардиовас-кулярной патологии.
7. Развитие реологических и микроциркуляторных нарушений можно отнести к механизмам ассоциации ХОБЛ и ССЗ.
8. В эксперименте in vitro тиотропиум бромид улучшает микрореологические свойства крови больных хронической обструктивной болезнью легких и оптимизирует кислородтранспортную функцию крови. Под влиянием препарата тиотропиум бромид снижается вязкость суспензии эритроцитов в физиологическом растворе при высоких и средних напряжениях сдвига, вязкость суспензии эритроцитов в плазме на 8,9% при высоких напряжениях сдвига, на 6,6% - при средних и на 6,8% - при низких, индекс деформируемости Тк снижается на 6,4%, индекс эффективности доставки кислорода в ткани увеличивается на 9,3%.
9. Однократный прием тиотропиума бромида в виде ингаляции 18 мкг порошка наряду с бронходилатацией оказывает благоприятное воздействие на гемореологический профиль больных с ХОБЛ. В результате острой фармакологической пробы увеличились объем форсированного выдоха и форсированной жизненной емкости легких на 13% (р < 0,001), проводимость дыхательных путей на 56%, при снижении бронхиального сопротивления на 23% (р <0,001), остаточного объема на 16%; уменьшилась вязкость цельной крови на 4,4% (р<0,01) при высоких и на 6,8% (р<0,001) при средних напряжениях сдвига, вязкость суспензии красных клеток в плазме, в среднем, на 8,5% (р < 0,05), показатель гематокрита на 6,7 % (р<0,001).
Практические рекомендации
1. При обследовании пациентов с хронической обструктивной болезнью легких целесообразно выявлять реологические нарушения, которые значительно ухудшают кислородтранспортную функцию крови и, следовательно, могут негативно влиять на прогноз больных.
2. При отсутствии возможности реологического обследования пациентов о вязкостных нарушениях крови можно судить по степени ге-моконцентрации (гематокрит), концентрации гемоглобина в эритроцитах (МСНС) и белковому составу плазмы, прежде всего, уровню фибриногена, высокодостоверно коррелирующему с потоковыми свойствами крови.
3. В терапии больных ХОБЛ следует использовать методы лечения, направленные на снижение вязкости крови. В качестве одного из лекарственных средств, способствующих улучшению текучести крови, особенно на уровне сосудистой сети бронхов, может выступать тио-тропиум бромид.
Список основных работ, опубликованных по теме диссертации
1. Егорова М.М., Селезнева O.A., Петроченко Е.П., Тихомирова И.А. Оценка реологических свойств и энергетического потенциала клеток крови при различных функциональных состояниях // Материалы 7-й международной конференции по микроциркуляции и геморео-логии.-Ярославль, 12-15 июня 2009.-е. 18.
2. Егорова М.М., Селезнева O.A., Тихомирова И.А., Якусевич В.В. Влияние препарата Спирива на реологические свойства крови пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Материалы 7-й международной конференции по микроциркуляции и гемореологии.-Ярославль, 12-15 июня 2009.-c.19.
3. Егорова М.М., Петроченко A.C., Якусевич В.В., Овчинникова O.A., Тихомирова И.А. Оценка кислородтранспортной функции крови у больных хронической обструктивной болезнью легких по геморео-логическим показателям и данным ЛДФ // Ремедиум 2011; 4: 126-127.
4. Егорова М.М., Якусевич В.В., Петроченко Е.П., Овчинникова O.A., Ослякова А.О. Модификация свойств крови и функции внешнего дыхания у больных хронической обструктивной болезнью легких под влиянием препарата тиотропиум бромид (Спирива) II Материалы 8-й международной конференции по микроциркуляции и гемореологии.-Ярославль, 12-14 июня 2011.-С.83
5. Егорова М.М. Якусевич В.В., Петроченко Е.П., Овчинникова O.A., Ослякова А.О. Изменение микрореологических параметров у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких под влиянием препарата тиотропиум бромид (Спирива) // Материалы 8-й международной конференции по микроциркуляции и гемореологии.- Ярославль, 12-14 июня 2011,- с.84
6. Егорова М.М., Якусевич В.В., Петроченко Е.П., Овчинникова O.A., Ослякова А.О. Характеристика реологических свойств крови при хронической обструктивной болезни легких в сочетании с сердечно-сосудистой патологией// Материалы 8-й международной конференции по микроциркуляции и гемореологии.- Ярославль, 12-14 июня 2011.-c.85
7. Егорова М.М., Овчинникова O.A., Петроченко Е.П., Ослякова А.О., Якусевич В.В. Характеристика реологических параметров крови у больных с хронической обструктивной болезнью легких // Клиницист 2011; 3: 31-37.
8. Егорова М.М., Овчинникова O.A., Петроченко Е.П., Ослякова А.О., Якусевич В.В Гемореологический профиль у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с сердечнососудистой патологией // Ярославский педагогический вестник 2011;3:74-80.
9. Егорова М.М., Овчинникова O.A., Петроченко Е.П., Ослякова А.О., Якусевич В.В. Модификация реологических свойств крови и функции внешнего дыхания у больных хронической обструктивной болезнью легких под влиянием препарата тиотропиум бромид (Спирива) // Ярославский педагогический вестник 2011; 3: 81-86.
Отпечатано в типографии Печатный салон МДМ ООО «Ай-клуб» Заказ №3250 Тираж 1 ООэкз Москва. 2011год.
Заключение диссертационного исследования на тему "Гемореологические профили у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких различной тяжести и их модификация под воздействием препарата тиотропиум бромид"
ВЫВОДЫ
1. У больных хронической обструктивной болезнью легких наблюдаются выраженные макрореологические нарушения, которые характеризуются значительным повышением вязкости цельной крови при всех напряжениях сдвига (на 23-27%) и плазмы (на 21,5%).
2. Характерным для хронической обструктивной болезни легких является снижение деформируемости эритроцитов, что подтверждается повышением вязкости цельной крови при высоких напряжениях сдвига и вязкости суспензии эритроцитов с фиксированным гематокритом.
3. У больных ХОБЛ на 27,5% снижается кислородтранспортный потенциал крови, что отрицательно сказывается на перфузии органов и тканей.
4. О снижении кислородтранспортной функции крови у пациентов с ХОБЛ свидетельствуют и микроциркуляторные нарушения, установленные с помощью лазерной доплеровской флоуметрии.
5. Гемореологические нарушения у больных ХОБЛ уже достаточно отчетливы на ранних этапах болезни и прогрессируют с увеличением стадии заболевания. Наиболее значимые различия получены для вязкости цельной крови,, вязкости суспензии эритроцитов в физиологическом; растворе1 и аутологич-ной плазме.
6. Гемореологический профиль больных ХОБЛ претерпевает негативные изменения независимо от наличия сопутствующей кардиоваскулярной патологии.
7. Развитие реологических и микроциркуляторных нарушений' можно отнести к механизмам ассоциации ХОБЛ и ССЗ.
8. В эксперименте in vitro тиотропиум бромид улучшает микрореологические свойства крови больных хронической обструктивной болезнью легких и оптимизирует кислородтранспортную функцию крови. Иод влиянием препарата тиотропиум бромид снижается вязкость суспензии эритроцитов в физиологическом растворе при высоких и средних напряжениях сдвига, вязкость суспензии эритроцитов в плазме на 8,9% при высоких напряжениях сдвига, на 6,6% - при средних и на 6,8% - при низких, снизился индекс деформируемости Тк на 6,4%, индекс эффективности доставки кислорода в ткани увеличился на 9,3%.
9. Однократный прием тиотропиума бромида в виде ингаляции 18 мкг порошка наряду с бронходилатацией оказывает благоприятное воздействие на ге-мореологический профиль больных с ХОБЛ. В результате острой фармакологической пробы увеличились объем форсированного выдоха и форсированной жизненной емкости легких на 13% (р < 0,001), проводимость дыхательных путей на 56%, при снижении бронхиального сопротивления на 23% (р <0,001), остаточного объема на 16%; уменьшилась вязкость цельной крови на 4,4% (р<0,01) при высоких и на 6,8% (р<0,001) при средних напряжениях сдвига, вязкость суспензии красных клеток в плазме, в среднем, на 8,5% (р < 0,05), показатель гематокрита на 6,7 % (р<0,001).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При обследовании пациентов с хронической обструктивной болезнью легких целесообразно выявлять реологические нарушения, которые значительно ухудшают кислородтранспортную функцию крови и, следовательно, могут негативно влиять на прогноз больных.
2. При отсутствии возможности реологического обследования пациентов о вязкостных нарушениях крови можно судить по степени гемоконцентрации (гематокрит), концентрации гемоглобина в эритроцитах (МСНС) и белковому составу плазмы, прежде всего, уровню фибриногена, высокодостоверно коррелирующему с потоковыми свойствами крови.
3. В терапии больных ХОБЛ следует использовать методы лечения, направленные на снижение вязкости крови. В качестве одного из лекарственных средств, способствующих улучшению текучести крови, особенно на уровне сосудистой сети бронхов, может выступать тиотропиум бромид.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Егорова, Мария Михайловна
1. Авдеев С.Н. Результаты глобального исследования UPLIFT: влияние тио-тропия на течение хронической обструктивной болезни легких // Consilium me-dicum/ Пульмонология. 2008. - №1. — с. 29-33.
2. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание// Пульмонология. 2007. - №2. - с. 104-116.
3. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации //Пульмонология. — 2008. №1. - с. 5-13.
4. Агроненко В. А., Суханов Ю. С., Алексеев В'. Е. Служба крови и трансфу-зиология на пути в ХХЗ столетие // Вестник службы крови. — 1999. — с. 6-8.
5. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И., Хмелькова Н.Г., Цой А.Н., Чучалин А.Г., Шмелев Е.И. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. Русский Медицинский Журнал. — 2001. №1. - с. 9-34'.
6. Александров А.И. Легочная гемодинамика и функциональное состояние сердца при хронических неспецифических заболеваниях легких. Автореф. дис. д. мед. наук. СПб.; 1992
7. Александров О. В. Вопросы классификации и лечения »хронического легочного сердца // Росс. мед. журнал. — 1998. — № 6 — с . 60-62.
8. Алексеев О.В. Микроциркуляторный гомеостаз // Гомеостаз. М.: Медицина, 1981.-443с.
9. Амосов В.И., Золотницкая В.П., Лукина О.В. и др. Микроциркуляторные дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких. Регион, кровообращ: и микроцирк. 2005. - 3. с. 41-45.
10. Белкин А.В., Марьинских В.В., Сайфиев Р.Р. и др. Исследование деформационных свойств эритроцитов с использованием усовершенствованного эк-тоцитометра // Материалы международной конференции по гемореологии. -Ярославль, 2001. с.З.
11. Березовский В.А., Сушко Б.С. Профиль концентрации кислорода в клетке и некоторые: спорные вопросы, перемещения свободного кислорода в биологических объектах // Физиологический журнал. 1984. -Т.30. - № 3. - с.345-353.
12. Бобров В;А., Фуштейн И.М., Боброва В .И. Системная артериальная ги-пертензия при хроническом обструктивном бронхите:, современные взгляды и новые понимания; //Клин;.мед. 1995. - №31 -с.24.
13. Волков В .Г. Бронхиальная астма и артериальная гипертензия. //Тер. архив. 1985.-Т. 57. - №3. — с.53-54.18; Гаврисюк В. К. Лечение больных с хроническим легочным сердцем // Укр. пульмонол. журнал. — 2004. — № 1. — с. 5-8.
14. Гаврисюк В. К., Ячник А. И. Хроническое легочное сердце. — Киев: Здоров'я, 1997. — 96 с.
15. Галенок В.А., Гостинская Е.В., Диккер В.Е. Гемореология при нарушениях углеводного обмена. Новосибирск: Наука, 1987. - 258с.
16. Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике» Материалы I Всероссийского симпозиума. М — 1996.— с.38-47.
17. Козлов В.И., Сидоров В.В. Исследование колебаний кровотока в системе микроциркуляции. // В кн.: «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике» Материалы П Всероссийского симпозиума. — М. — 1998.-с. 8-14.
18. Кораблин П.Н. Нарушение микроциркуляции у больных пневмонией и их коррекция с применением низкоинтенсивного лазерного излучения.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. Иваново, 2008.
19. Короли И. А., Орлова Е. Е., Маркова А. В., Ребров А. П. Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких.// Терапевтический архив. -2008. Т. 80.- №3. - с. 20-24.
20. Крупаткин А.И. Клиническая нейроангиофизиология конечностей. М.: Научный мир, 2003.
21. Крупаткин А.И., Сидоров В.В., Меркулов М.В. и др. Функциональная оценка периваскулярной иннервации конечностей с помощью лазерной допплеровской флоуметрии. Пособие для врачей. М., 2004.
22. Кубышкин В.Ф., Солдатченко С.С., Беленький А.И. Гуморальные механизмы пульмонологической гипертензии. //Труды Крымского медицинского института. -1985. -т.108. -с.50-52.
23. Кубышкин В.Ф., Солдатченко С.С., Коновалов В.И. Особенности течения хронических обструктивных заболеваний легких в сочетании с системной артериальной гипертензией. // Тер. архив. 1985 - т.57. - №2. -с. 114-116.
24. Куприянов В.В., Караганов Я.Л., Козлов В.И. Микроциркуляторное русло. М.: Медицина, 1975.- 216 с.
25. Лазерная доплеровская флоуметрия микроцир-куляции крови: руководство для врачей/ А.И. Крупаткин, В.В. Сидоров. — М.: Медицина, 2005. 256 с.
26. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Реология крови. М.: Медицина. -1982. -272с.
27. Лещенко И.В. Ключевые вопросы ранней терапии хронической обструк-тивной болезни легких// Consilium Medicum. 2008; Т.10. - №10. -с.46-50.
28. Лопес де Альейда, Салданха Карлотта. Влияние фибриногена на деформируемость эритроцитов;// Материалы* VIII Международной конференции «Системное кровообращение, микроциркуляция и гемореология». Ярославль. -2011.-c.18.
29. Маколкин В.И., Бранько В.В., Богданова Э.А, Кашмилина Л.С., Сидоров В.В. Метод лазерной допплеровской флоуметрии в кардиологии. Пособие для врачей.// М. 1999. - 48с.
30. Муравьев А.В., Тихомирова?; И.А., Чепоров С.В., Волкова^ Е.Л., Кислов Н.В., Маймистова А.А., Круглова Е.В. Анализ изменений деформируемости эритроцитов в норме и при патологии. //Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2008. - №4. - с.47-52.
31. Никитина Н.М., Киричук В.Ф., Юданова Л.С. Реологические свойства крови у больных стабильной стенокардией // Материалы междунар: конференции по гемореологии.-Ярославль.-1999.-с:219-220.
32. Палеев Н. Р., Карандашов В. И., Жомов В. А. Реологические свойства крови у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Клин. мед. — 2002. — № 6. — С. 25-27.
33. Полянская М.А. Бодиплетизмография и исследование DLCO — методика проведения и интерпретация результатов. Здоровье Украины, 2008. №9/1. — с. 52-53.
34. Привалова Е.В., Вавилова Т.В., Кузубова H.A. Морфофункциональные характеристики эритроцитов у курильщиков с хронической обструктивной болезнью легких.// Пульмонология. — 2008. №6.- с. 48-52.
35. Прозорова Г.Г., Волкорезов.И.А., Пашкова О.В. Системное воспаление и особенности клинического течения хронической обструктивной болезни легких. //Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2009: № 37.
36. Савушкин A.B. Гидравлические условия и свертывание крови. // «Атеросклероз проблема современности», Москва, 24-26-марта 1999.- с. 185.
37. Свиридов A.A., Гирихиди В.П., Задионченко B.C., Шмелев Е.И. Особенности легочной вентиляции, гемореологии и гемодинамики у больных хроническими обструктивными заболеваниями в сочетании с ИБС.// Пульмонология. -1999.-№2.-с. 9-13.
38. Селезнев С.А., Назаренко Г.И., Зайцев B.C. Клинические аспекты микроциркуляции // Л., Медицина. 1985. - 211с.
39. Сергеева Е.В1., Черкасова H.A. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. Л.И. Дворецкого. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 72 с.
40. Серебрякова В.И., Литвинов A.C. Клинико-патогенетические аспекты нейроэндокринной регуляции при сочетании бронхогенной обструкции с артериальной гипертензией. // Тез. докл. научной конференции СПбГМА им. И.И.
41. Мечникова «Актуальные вопросы профилактики и лечения наиболее распространенных заболеваний». — СПб., 1997. -с. 165.
42. Серебрякова В.И., Федотов А.И. Исследование функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией. //Сб. научных трудов^ СПбГСГМИ «Достижения медицины практическому здравоохранению». - Л., 1990. - с. 50-51.
43. Синопальников А.И., Воробьев A.B. Эпидемиология ХОБЛ: современное состояние актуальной проблемы.// Пульмонология — 2007. №6. - с. 78-86.
44. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Тиотропиум бромид: новые возможности в лечении* хронической обструктивной болезни легких. РМЖ. Болезни дыхательных путей. 2003 Т.П.- № 22. - с. 1256-12621
45. Синяченко О.В., Гольденберг Ю.М., Костина В.Н. Нарушения свойств крови при хроническом! бронхите, гипертонической болезни- и их-сочетании. // Kp0B006ir та гемостаз. 2006. - №3. - с.54-57.
46. Соколова И. А. Агрегация эритроцитов. //Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2010. №4. - с. 4-26.
47. Сулоев Е.П. Изменения реологических свойств крови, транскапиллярного обмена, газового состава и кислотноосновного состояния крови при адаптации к мышечным нагрузкам. Автореферат . дисс. канд. биол. наук. Ярославль; 1995.
48. Тухватулин Р.Т., Аносова Н.В., Обратимая агрегация эритроцитов у человека и животных: исследование в микрообъемах крови // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - №2. - с.12-16.
49. Тюрин И.Е. Компьютерная томография органов грудной полости/Тюрин И.Е. СПб.: Элби, 2003. - 371с.
50. Федорович A.A., Рогоза А.Н., Гориева Ш.Б., Павлова Т.С. Взаимосвязь функции венулярного отдела сосудистого русла с суточным ритмом артериального давления в норме и при артериальной гипертонии. Кардиологический вестник, 2008. Т 3. - №2. - с. 21-30.
51. Хроническая обструктивная болезнь легких. Под редакцией А.Г. Чучали-на. М. Издат. дом «Атмосфера», 2008.
52. Цеймах Е. А., Шойхен Я. Н., Рощев И. П. Коррекция микроциркулятор-ных нарушений в комплексном лечении больных с острой эмпиемой плевры и пиопневмотораксом // Пульмонология. — 2002. — Т. 12. № 3. — с. 44-47.
53. Чазова И.Е. Артериальная гипертония и хроническая обструктивная болезнь легких // Consilium Medicum. 2006. -Т. 8 - N 5.
54. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция.// М. -«Медицина». 1984. - 432 с.
55. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Часть I. ХОБЛ и поражения сердечно-сосудистой системы// РМЖ. -2008. Т. 16. - №2. - с. 58.
56. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.; 2000.
57. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Артериальная гипертония и ожирение. Москва: Реофарм, 2006.
58. Шилов A.M., Авшалумов A.C., Синицина E.H., Марковский В.Б., Поле-щук О.И. Изменения реологических свойств крови у больных с метаболическим синдромом // РМЖ. 2008. - Т 16. - №4.- с. 200
59. Шилов A.M., Мельник М.В. Артериальная гипертония и реологические свойства крови. Москва: «БАРС», 2005.
60. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная- болезнь легких и сопутствующие заболевания. // Пульмонология. 2007.- №2.- с. 1-10
61. Якусевич В.В., Муравьев А.В., Зайцев Л.Г. Гемореологический профиль пациентов с гипертензией // Экспериментальные и клинические аспекты адаптации микрогемоциркуляции. Ярославль.-1995.-с.56-60.
62. Якушева Э.В., Полунина О.С., Воронина Л.П., Прокофьева-Т.В. Гемокоа-гуляционные сдвиги при хронической обструктивной болезни легких.// Успехи современного естествознания. 2008. - № 5 - с. 160-160.
63. Agusti' A.G.N., Noguera A., Sauleda J. et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease// Eur. Respir. J. 2003 - №21. - P.347-360.
64. AjmaniR. Hypertension and hemorheology // Clin. Hemorheol: and Microcirc. -1997. №17. - P.l397-420:
65. Allison ABrown and Frank B Hu. Dietary modulation' of endothelial' function: implications for cardiovascular disease //American Journal of Clinical Nutrition, 2001. —V73. №4 - P.673-686.
66. Ambrose J.A., Barua R.S. The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease: an update//J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - 43. -P.1731-1737.
67. Anliker Mi, Wells MK, Ogden E. The transmission characteristics of large and small pressure waves in the abdominal vena cava. IEEE Trans Biomed Eng 1969: BME-16. -P.262.
68. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, et al. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study // Am J Respir Crit Care Med.- 2002.-166.- P.333-339.
69. Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, et al. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial // Ann Intern Med. 2005. - 142. - P.233-239.
70. Banerjee R., Nageshwari K., Puniyani R.R. The diagnostic relevance of red cell rigidity // Clin. Hemorheol. Microcic. 1988. - Vol. 19.- № 1.- P.21-24.
71. Bang K.M., Gergen P.J., Kramer R. et al. The effect of pulmonary impairment on all-cause mortality in a national cohort // Chest. 1993.- 103. - P.536-540.
72. Barnes P. J., Celli B. R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD // ERJ. 2009. - vol.33. - №5.-P.l 165-1185.
73. Barnes P. Muscarinic receptor subtypes in airways // Life Sci. 1993. — 52. — P.521-527.
74. Barnes P. The pharmacological properties of tiotropium // Chest. 2000. — 117. - P.63-69.
75. Barnes PJ. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease // Pharmacol. Rev. 2004. - 56. - P.515-548.
76. Barras J.P. The capillary flow of suspensions of human red4 blood cells in plasma substitutes // BiblAnat. 1969.- Yol.10. - P.38-44.
77. Baskurt O.K., Edremitlioglu M., Temiz A. Effect of erythrocyte deformabilityon myocardial hematocrit gradient // Am. J. Physiol.- 1995.- Vol.268. №1.- Pt.2. i1. P260-264.
78. Baskurt O.K., Meiselman H.J. Cellular determinants of low shear blood viscosity // Biorheology. 1997. - Vol.34.- P.235-247.
79. Baylis C, Vallance P Nitric oxide and blood pressure: effects of nitric oxide deficiency. //Curr Opin Nephrol Hypertens. 1996 - Vol.5. - №1. - P.80-88.
80. Beaty T.H., Newill C.A., Cohen B.H. et al. // Effects of pulmonary function on mortality. J. Chronic. Dis. 1985. - 38. -P.703-710.
81. Behar S, Panosh A, Reicher H Reiss M, Zion Z, Schliezinger U. Goldbourt. Prevalence and prognosis of COPD among 5839 consecutive patients with acutemyocardial infarction. Sprint Study Group //Am J Med. 1992. - Vol.93. - №6: P.637-41.
82. Bellary S.S., Arden W.W., Schwartz R.W. et al. Effect of lipopolysaccharide, leukocytes, and monoclonal anti-lipid A antibodies on erythrocyte membrane elas-tance // Shock. 1995. - Vol.3. - №2. - P.132-136.
83. Betticher D.C., Reinhart W.H., Geiser J. Effect of RBC shape and deform-ability on pulmonary 02 diffusing capacity and resistance to flow in rabbit lungs// J. Appl. Physiol. 1995. - Vol.78. - №3. - P.778-783.
84. Bishop J.J., Nance P.R., Popel A.S., Intaglietta M., and Johnson P.C. Relationship between erythrocyte aggregate size and flow rate in skeletal muscle venule // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - Vol. 286.-P.113-120.
85. Blacher J, Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ, Safar ME, London GM. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease // Circulation. 1999. -99. — P.2434-2439.
86. Bohadana A., Tecluscu D., Martinet Y. Mechanisms of chronic airway obstruction. Respir. Med. 2004; 98: 139-151.
87. Bollinger A, Yanar A, Hoffmann U, Franzeck U K. Is high-frequency flux motion due to respiration^ or to) vasomotion activity? Progress in applied microcirculation: Basel Karger 1993; 20: 52-8.
88. Bonner G., Preis S., Schunck U et al. Hemodynamic effects of bradykinin on systemic and pulmonary circulation in healthy and hypertensive humans. //J Cardio-vasc PharmacolT-1990 -15 (suppl 6): -46-56.
89. Boutouyrie P, Tropeano Al, Asmar R, Gautier I, Benetos A, Lacolley P, Laurent S. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002;39:10-15.
90. Braasch D. The missing negative effect of red cell aggregation upon blood flow in small capillaries at low shear forces // Biorheology, Suppl. 1.-1984.-P.227-230.
91. Braverman IM, Keh A, Goldminz D. Correlation of laser Doppler wave patterns with underlying microvascular anatomy. J Invest Dermatol 1990; 95: 283.
92. Brooks D.E., Goodwin J.W., Seaman G.V.F. Interactions among erythrocytes under shear // J. Appl.Prhys.-1970.-Vol.28.-P.172-177.
93. Bran J., Boulot P., Micallef J. Viala J., Orsetti A. Physiological modifications of blood viscosity and red blood cell aggregation during labor and delivery // Clin. Hemorheol. 1995.- Vol. 15, N 1. - P. 13 - 24.
94. Bran J.F., Khaled S., Raynaud E., Bouix D., Micalef J.P. and Orsetti F. The triphasic effects of exercise on blood rheology: which relevance to physiology and pathophysiology? // Clin.Hemorheology and Microcirculation. 1998. - Vol.18. -P. 104-109.
95. Brusasco V., van Noord J.A., Greefhorst A.P.M. et al. Health outcomes in 6-month placebo-controlled trial of once-daily tiotropium compared with twice-daily salmeterol in patients with COPD // Thorax. 2003. -58. - P.47-55.
96. Buch P, Friberg J, Scharling H, Lange P, Prescott E. Reduced lung function and risk of atrial fibrillation in the Copenhagen City Heart Study // Eur Resp J. -2003. -Vol.21. -№6. -P.1012—1016.
97. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M. et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study // Lancet. 2007. - 370. - P.741—50.
98. Burke A., Fitzgerald G.A. Oxidative stress and smoking-induced vascular injury // Progr. Cardiovasc. Dis.- 2003. 46. - P.79-90.
99. Calverley P.M.A., Scott S. Is airway inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) a risk factor for cardiovascular events? // J. Chron. Obstruct. Pulm. Dis. 2006. - 3. - P.233-242.
100. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 2007. -356. — P.775-789.
101. Camilli A.E, Robbins D.R, Lebowitz M.D. Death certificate reporting of confirmed airways obstructive disease // Am J Epidemiol 1991.- 133.- P.795-800.
102. Celli B., Decramer M., Leimer I., Vogel U., Kesten S., Tashkin D P. Cardiovascular Safety of Tiotropium in Patients With COPD //CHEST. 2010. - vol. 137. -№1. - P.20-30.
103. Cleverley J., Miiller N. Chronic obstructive pulmonary disease: Advances of radiologic assessments of chronic obstructive pulmonary disease // Clinics in Chest Medicine. 2000;- Vol 21. - №4. -P.31-46:
104. Cokelet G.B; Dynimics of erythrocyte motion in filtration tests and- in vivo flow // Scand. J. Clin. And Lab. Invest. 1981. - Vol. 41. - Suppl: 156. - P. 77 - 82.
105. Copley A.L. Apparent viscosity and wall adherence of blood systems // In.:Flow properties of blood and other biological systems, eds. A.L.Copley and G. Stainaby. London: Pergamon Press, 1960 P.97-117.
106. Dalefield RR, Oehme FW. The presence of a muscarinic receptor on canine erythrocyte membranes // Gen Pharmacol. 1999. - 32(3). - P.341-344.
107. Dankner R., Goldbourt U., Boyko V., Reicher-Reiss H. Predictors of cardiac and non-cardiac mortality among 1'4,697 patients with coronary heart disease // Am. J.Cardiol.- 2003.-91. — P.121—127.
108. Decramer M; Celli B, Tashkin DP et al. Clinical trial design considerations in assessing long-term functional impacts of tiotropium in COPD: the UPLIFT trial // COPD.- 2004.- 1.- P.303-12.
109. Dormandy J.A. Blood viscosity and cell deformability // In: Methods in Angi-ology: London, 1980. P.214-266.
110. Dormandy J.A. Clinical significance of blood viscosity // Ann of Roy. Coll. of Engl. 1970. - Vol.47. - P.211-228.
111. Dormandy L. Clinical evidence of link between haemorheology and thrombosis//Haemostasis. — 1982. — Vol. 12. -N 1. — P. 168-170.
112. Dormandy L., Edelman L. High blood viscosity an aetiological factor in venous thrombosis // Brit L. Surg. — 1973. — Vol. 60. N 3. —P. 187-190.
113. Driessen G., Heidtman H., Schmid Schonbein H. Reaction of erythrocyte velocity in capillaries upon reduction of hematocrit value. // Biorheology. - 1979. - 1-2(161).-P.125-126.
114. Ehrly A.M. Red blood cell aggregation and oxygen supply in peripheral vascular disease // Hemorheologie et aggregation erythrocytaire. 1994. - Vol.4. - P. 143144.
115. Ehrly A.M., Bauersachs R. Role of erythrocyte aggregation in the pathophysiology of vascular disease // Clin. Hemorheol. 1995. - Vol.15.- p.429.
116. Fabbri'LM, Luppi F, Beghe'B, Rabe KF. Complex chronic comorbidities of COPD7/ Eur Respir J. 2008. -31.- P.204-212.
117. Fletcher C., Peto R., Tinker C., Speizer F.E. The natural history of chronic bronchitis and emphysema: New York: Oxford University Press; 1976.
118. Forconi S., Guerrini M. Do hemorheological laboratory assays have any clinical relevance? // Clin. Hemorheol. 1996. - Vol.16. - №1. - P. 17-21.
119. Fuso L, Incalzi RA, Pistelli R, Muzzolon R, Valente S, Pigliari G, Gliozzi F, Ciappi. Predicting mortality of patients for acutely exacerbated chronic obstructive pulmonary disease //Am J Med. 1995. - 98(3). - P. 272-277.
120. Gaehctgens P., Albrechct K.H., Kreutz F. Fahraeus effect and cell screening during tub flow of human blood. I. Effect of variation of flow rate // Biorheology. -1978. Vol.15. - №. 3-4. - P.147-154.
121. Gaehtgens P. Blood rheology and blood flow in the circulation-current knowledge and concepts//Rev. Port. Hemorheol. 1987. - Suppl.l. - P.5-16.
122. George C., Thao Chan M., Weill D. and all. De la deformabilite erytrocytairre a 1,oxygenation tissulaire //Med. Actuelle. 1983. - Vol. 10. - №3. - P. 100-103.
123. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report, /www.goldcopd.org/.
124. Godden D.J., Baile E.M., Pars P.D. Characteristics of laser Doppler blood flow measurements in human airways / Thorax. — 1991. — 46. — P.277-323.
125. Gordon A., Snyder G., Tritel H., Taylor W. Potential significance of plasma viscosity and hematocrit variations in myocardial ischemia // Am. Heart J. — 1974. -87. -P.175-182.
126. Gross N.J., Skorodin M.S. Anticholinergic antimuscarinic bronchodilators // Am Rev Respir Dis. 1984. -129. - P.856-870.
127. Halbert R.J., Natoli J.L., Gano A. et al. Global burden* of COPD: systematic review and meta-analysis // Eur. Respir. J. 2006. — 28. - P:523-532.
128. Hansell AL, Walk JA, Soriano JB. What do chronic obstructive pulmonary disease patients die from? A multiple cause coding analysis // Eur Respir J. 2003. -22. -P.809-814.
129. Hole DJ, Watt GC, Davey-Smith G, Hart CL, Gillis CR, Hawthorne VM. Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study // BMJ. 1996. - 313. - P.711-715.
130. Hospers J.J., Postma D.S., Rijcken B. et al. Histamine airway hyperresponsive-ness and mortality from chronic obstructive pulmonary disease: a cohort study // Lancet. -2000. 356. - P. 1313-1317.
131. Hozawa A, Billings JL, Shahar E, Ohira T, Rosamond WD, Folsom AR. Lung function and ischemic stroke incidence: the Atherosclerosis Risk in Communities Study // Chest. 2006. - 130. - P. 1642-1649.
132. Huiart L, Ernst P, Suissa S. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD // Chest. 2005. - 128. - P.2640-2646.
133. Janssens J.P., Herrmann F., MacGee W., Michel J.P. Cause of death in older patients with anatomopathological evidence of chronic bronchitis or emphysema: a case-control study based on autopsy findings // J. Am. Geriatr. Soc. 2001. - 49. - P. 571-576.
134. Johnson P., Cabel M., Popel A. Venous resistance and red cell aggregation // Abstr. Microcirculatory Soc. 41st Annu. Conf.-Anaheim, California.-1994. P.82-83.
135. Jones P.W., Quirk F.N., Bareystock C.M., Littejohns P. A selfcomplete measure for chronic airflow limitation the St Georges Respiratory Questionary // Am Rev Respir Dis. 1992. - 145. -P.1321-1327.
136. Jousilahti P, Vartianen E, Puska P. Symptoms of chronic bronchitis and the risk of coronary disease // Lancet. 1996. - 348 (9027). - P.567-572.
137. Kannel, W. B., Wolf, P. A., Castelli, W. P., D'Agostino, R. B.: Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study // JAMA. 1987- 258. — P. 1183-1186.
138. Kastrup J., Bulow J., Lassen N.A. Vasomotion in human skin before and after local heating recorded with laser Doppler flowmetry // Int. J. Microcirc.: Clin. Exp. -1989. 8. -P.205-215.
139. Kataoka H, Otsuka F, Ogura T, Yamauchi T, Kishida M, Takahashi M, Mi-mura Y, Makino The role of nitric oxide and the renin-angiotensin system in salt-restricted Dahl rats. // H Am J Hypertens. -2001. -14(3). P.276-285.
140. Kemppainen J., Tsuchida H., Stolen K. et al. Insulin signalling and resistance with chronic heart failure // J. Physiol. 2003. - 550. - P.305-315.
141. Kesten S, Jara M, Wentworth C, Lanes S. Pooled clinical trial analysis of ti-otropium safety // Chest. 2006. - 130. - P. 1695-1703.
142. Kiechl S., Werner P., Egger G. et al. Active and passive smoking, chronic infections, and the risk of carotid atherosclerosis. Prospective results from the Bruneck study// Stroke. -2002. -33. -P.2170-2176.
143. Kikuchi Y., Da Q.W., Fujino T. Variation in red blood cell deformability and possible consequences for oxygen transport to tissue // Microvasc. Res. 1994. - Vol. 47. - № 2. - P.222-231.
144. Kim S., Popel A.S., Intaglietta M., Johnson P.C. Aggregate formation of erythrocytes in postcapillaiy venules. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. -Vol.288s. - P.584-590.
145. Kleiger RE, Senior RM. Long-term electrocardiographic monitoring of ambulatory patients with COPD // Chest. 1974. - 65. - P.483.
146. Knuiman M.W., James A.L., Divitini M.L. et al. Lung function, respiratory symptoms, and mortality: results from the Busselton Health Study // Ann. Epidemiol. 1999. - 9. -P.297-306.
147. Kreuzer F., Hoofd L. Facilitated diffusion of oxygen: possible significance in blood and muscle // Oxygen Transp. Tissue 5 Proc. Meet.-Dortmund. 1982. - P.3-21.
148. Kvandal P, Stefanovska A, Veber M et al. Regulation of human cutaneous circulation evaluated by laser* Doppler flowmetry, iontophoresis, and spectral analysis: importance of nitric oxide and prostangladines // Microvasc Res. — 2003. — 65. — P.160—171.
149. Kvernmo HD, Stefanovska A, Kirkeben KA, Kvernebo K. Oscillation in the human cutaneous blood perfusion signal modified by endothelium-dependent and en-dothelium-independent vasodilators // Microvasc Res. — 1999. 57. - P.298-309.
150. Lee, A. J., Smith, W. C. S., Lowe, G. D. 0., Tunstall, Pedoe H.: Plasma fibrinogen and coronary risk factors: The Scottish Heart Study // J. Clin. EpidemioL. — 1990. — 43. — P.913-919.
151. Littner M.R., Auerbach D., Campbell S., Dunn L., Friedman M., Illowite J.S. et al. The bronchodilator effects of tiotropium in stable COPD // Am J Respir Crit Care Med. 1997. - 155. - P282.
152. London M. The role of blood rheology in regulating blood pressure // Clin Hemorheol. Microcirc. 1997. - Vol.17. - P.93-106.
153. Lowe G.D.O. Clinical Blood Rheology. CRC Press, Boca Raton, FL.-1988.
154. Maclntyre N., Crapo R.O., Viegi G., Johnson D.C. et al. Standardisation of the single-breath determination of carbon monoxide uptake in the lung. ATS/ERS Task Forse: Standardization of lung function testing // Eur Respir J. 2005. - 26. - P.720-735.
155. Maclay JD, McAllister DA, Mills NL, Paterson FP, Ludlam CA, Drost EM, Newby DE, Macnee W. Vascular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2009. - 180(6). -P.513-520.
156. Mannino DM, Watt G, Hole ID, et al. The natural history of chronic obstructive pulmonary disease // Eur Respir J. 2006. - 27. - P.627-643.
157. Menotti A, Lanti M, Seccareccia F, et al. Multivariate prediction of the first major cerebrovascular event: in an Italian population sample of middle-aged men followed; up for 25 years // Stroke. 1993. -24. -P.42-48.
158. Messmer K. Hemodilution // Surg. Clin. North. Am. 1982. - 5. - P;659-664.
159. Miller M.R., Crapo R., Hankinson J., Brusasco V. et al. General considerations for lung function testing. ATS/ERS Task Forse: Standartization of lung function testing // Eur Respir J. 2005. - 26. - P.153-161.
160. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., Burgos F. et al. Standardisation of spirometry. ATS/ERS Task Forse: Standartization of lung function testing // Eur Respir J. -2005.-26. -P.319-338.
161. Muck-Weymann M.E., Albrecht H-P., Hager D. et al. Respiratorydependent laser Doppler flux motion in different skin areas and its meaning to autonomic nervous control of the vessels of the skin // Microvasc. Res. 1996. - 52. - P.69-78i
162. Nakache M., Caprani A., Dimicoli J.L. et al. Relationship between deform-ability of red blood cells and oxygen transfer: a modelized investigation // Clin. He-moheol. 1983. - Vol.3. - №2. - P.177-189.
163. Nussbaumer-Ochsner Y., Rabe K.F. Systemic Manifestations of COPD.// CHEST. -2011. 139(1). -P.165-173.
164. Palmer A.A., Jedrezejczyk HJ. The influence of rouleaux on the resistance of flow through capillary channels at various shear rates // Biorheol. 1975. - Vol.12. -P.265-270.
165. Parthasarathi K., Lipowsky H.H. Capillary recruitment in response to tissuehypoxia and its dependence on red blood'cell deformability // Am. J. Physiol. 1999. -277(6).-P.2145-2157.
166. Passowicz-Muszynska E, Gostkowska-Malec A, Jankowska R, Piesiak P. Chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular diseases // Pneumonol Alergol Pol. 2010. -78(1). -P.28-32.
167. Pauwels R.A., Buist A.S., Calverley P.M. et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.
168. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am. J. Respir // Crit. Care Med. 2001. - 163. - P.1256-1276.
169. Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V., Crapo R.O. et al. Interpretative strategies for lung function tests. ATS/ERS Task Forse: Standartization of lung function testing // Eur Respir J. 2005. - 26. - P.948-968.
170. Pittilo M.R. Cigarette smoking, endothelial injury and cardiovascular disease // Int. J. Exp. Pathol. 2000. - 81. - P.219-230.
171. Pulmonary blood flow distribution in stage 1 chronic obstructive pulmonary disease/ A. Capderou et al. // Am J Respir Crit Care Med. 1999. - 162(6). - P.2073-2078.
172. Pulmonary scintigraphy in elastase-induced emphysema in pigs: Correlation with high-resolution computed tomography and histology / S.Noma et al.: Invest. Radiol. 1992. - 27. -P:429-435.
173. Puranik R., Celermajer D.S. Smoking and endothelial1 function // Progr. Car-diovasc. Dis. 2003. - 45. - P.443-458.
174. Quemada D. Rheology of concentrated disperse systems. A model: for non -newtonian shear viscosity in steady flows // Rheol.Acte. 1978. - 17(6). -P.632-642.
175. Rand C.S., Nides M., Cowles MX., Wise R.A., Connett J. Longterm metered-dose inhaler adherence in a clinical trial: The Lung Health Study Research Group // Am J Respir Crit Care Med. 152. - P.580-588.
176. Rosenbaum M, Race D. Frequency-response characteristics of vascular resistance vessels // Am J Physiol. 1968. - 215. -P.1397-1402.
177. Rosengren A, Wilhelmsen L. Respiratory symptoms and long-term risk of death from cardiovascular disease, cancer and other causes in Swedish men // Int J Epidemiol. 1998. - 27. - P.962-969.
178. Rutten F.H., Moons K.G., Cramer MJ. et al. Recognising heart failure in elderly patients with stable chronic obstructive pulmonary disease in primary care: cross-sectional diagnostic study //Br. Med. J. 2005. -331. -P.1379.
179. Sabit R, Bolton CE, Edwards PH, Pettit RJ, Evans WD, McEnieiy CM, Wilkinson IB, Cockcroft JR, Shale DJ. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2007. -175. - P.1259-1265.
180. San Pedro G., Ellias D.J., Serby C.W., Witek T.J. Tiotropium (Spiriva): lyear bronchodilator efficiacy established with oncedaily dosing in COPD patients // Am J Respir Crit Gare Med. 2000. - 161(3). - P.749.
181. Sauerwein H.P., Schols A.M. Glucose metabolism in chronic lung disease // Clin. Nutr. 2002. - 21. - P:367-371.
182. Schmid-Schonbein Hi, Barcard B:, Hilbrand E. Erythrocyte aggregation: causes, consequences and methods of assessment// Tijdschr. NVKC. 1990: - Vol.15. -P.88-97.
183. Schmid-Schonbein H, Ziege S, Rutten W, Ifeidtmann Hi Active and passive modulation of cutaneous red cell flux as measured by laser Doppler anemometry // VASA. 1992. - 34 (Suppl:)- - P.38-47. .
184. Schmid-Schonbein Hi Percolation« theory: rheological factors determine both intravascular flow and transcapillary axchange // Haemorheology. — Yaroslavl, 2001. -P. 117.
185. Schmid-Schonbein HiW. ErylJirocyte rheology and optimization of mass transport in the microcirculation // Blood Cells. 1975. - Vol. 1. - P.285-306.
186. Schunemann HJ, Dorn J, Grant BJ, Winkelstein W Jr, Trevisan M. Pulmonary function is a long-term predictor of mortality in the general population: 29-year follow-up of the Buffalo Health Study// Chest. 2000. - 118. - P.656-664.
187. Shih HT, Webb CR, Conway WA, Peterson E, Tilley B. Frequency and significance of cardiac arrhythmias in COPD •// Chest. 1988. - 94(1).-P.44-48.
188. Sidney S., Sorel M., Quesenberry C.Pi Jr. et al. COPD and incident cardiovascular disease hospitalizations and mortality: Kaiser Permanente Medical Care Program// Chest. 2005. - 128. - P;2068-2075.
189. Simone Y., Devereax R., Shulhien P. Relation of blood viscosity to demographic and physiology variables and to cardiovascular risk factors in apparentle normal adults // Circulation. — 1990. — Vol.81. — N 1. — P. 107-117.
190. Sin D. D, Man S. F. Commentary: Fuelling the fire systemic inflammation and development of lung disease in the general community // Int. J. Epidemiol. -2006. - 35(4). -P.1008- 1010.
191. Sin D.D., Anthonisen N.R., Soriano J.B., Agusti A.G. Mortality in COPD: role of comorbidities // Eur. Respir. J. 2006. - 28. - P. 1245-1257.
192. Sin D.D., Wu L., Man S.F. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: a population-based study and a systematic review of the literature // Chest. 2005. - 127. - P. 1952-1959.
193. Sinden N.J., Stockley R.A. Systemic inflammation and comorbidity in COPD: a result of 'overspill' of inflammatory mediators from the lungs? Review of the evidence.// Thorax. 2010. - 65. - P.930-936.
194. Soderstrom T., Stefanovska A., Veber M. et al. Involvement of sympathetic nerve activity in skin blood flow oscillations in humans // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - 284. - P1638-1646.
195. Speizer F.E., Fay M.E., Dockery D.W., Ferris B.G.Jr. Chronic obstructive pulmonary disease mortality in six U.S. cities // Am. Rev. Respir. Dis. 1989. - 140. - P.49-55.
196. Stefanovska A, Bracic M, Kvernmo HD. Wavelet analysis of oscillations in peripheral blood circulation measured by Doppler technique // IEEE Trans Biomed Eng. 1999. - 46(10). -P.1230-1239.
197. Stoltz J.F., Donner M., Muller S., Larcan A. Hemorheology in clinical practice. Introduction to the notion of hemorheologic profile // J Mai Vase. 1991.-6.- P.261-270.
198. Stoltz J.F., Donner M. Red blood cell aggregation: measurements and clinical applications//Turkish. J. Med. Sci. 1991. - 15. - P.26-39.
199. Stone H., Thorp J. Plasma fibrinogen and major coronary risk factor // J. R. Goll, Yen. Prac. 1985. - 35. - P.565-569.
200. Su Y., Gao W., ITan Z., Block E.R. Cigarette smoke extract inhibits angiogener sis of pulmonary artery endothelial cells: The role of calpain // Am. J. Physiol: Lung Cell. Mol. Physiol. 2004. - 287. - P.794-800.
201. Vicaut E., Hou X. at al. Red blood cell aggregation and microcirculation in rat cremaster muscle // Int. J. Microcirc. 1994,- 14. - P. 14-21.
202. Vogelmeier C., Hederer B., Glaab T., Schmidt H., Rutten-van Molken M.P.M.H., Beeh K.M., Rabe K.F., Fabbri L.M. Tiotropium versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD // N Engl J Med. 2011. - 364. - P. 10931103.
203. Wanger J., Clausen J.L., Coates A., Pedersen O.F. et al. Standardisation of the measurement of lung volumes. ATS/ERS Task Forse: Standartization of lung function testing // Eur Respir J. 2005. - 26. - P.511-522.
204. Wark P., et al. Tiotropium reduced exacerbations more than salmeterol in moderate-to-very severe COPD // Ann Intern Med. 2011. - 155. - JC1-03.
205. Wellenius G.A., Saldiva P.H., Batalha J.R. et al. Electrocardiographic changes during exposure to residual oil fly ash (ROFA) particles in a rat model of myocardial infarction // Toxicol. Sci. 2002. - 66. - P.327-335.
206. Wiman, B.: Hamsten, A.: Correlations between fibrinolytic function and acute myocardial infarction // Arteriosclerosis. 1990. - 10. - P.l-7.
207. World Health Organization Website. Chronic Obstructive Pulmonary Disease http://www.who.int/respiratory/copd.
208. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mechanisms, pathophysiology, and therapy of arterial stiffiiess // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005. - 25. - P.932-943.
209. Zureik M, Benetos A, Neukirch C, Courbon D, Bean K, Thomas F, Duci-metiere P. Reduced pulmonary function is associated with central arterial stiffiiess in men // Am J Respir Crit Care Med. 2001. - 164. - P.2181-2185.