Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гемодинамические нарушения у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна и применение вспомогательной вентиляции постоянным положительным давлением в дыхательных путях для их коррекции

На правах рукописи

УДК 616.12.-008.331.1-085:616.8.-009.836

ОД

КАЛЛИСТОВ Дмитрий Юрьевич " 1 КЗЯ ШЗ

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА И ПРИМЕНЕНИЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНОЙ

ВЕНТИЛЯЦИИ ПОСТОЯННЫМ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ ДАВЛЕНИЕМ В ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЯХ ДЛЯ ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.06—кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени канди дата медицинских наук

Москва—1999 год

Работа выполнена в Центре реабилитации Медицинского центра Управления делами Президента РФ и Учебно-научном центре Медицинского центра Управления делами Президента РФ.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Б.А.Сидоренко доктор медицинских наук А.И.Романов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Е.Е.Гогин доктор медицинских наук, профессор Т.С.Елигулашвили

Ведущее учреждение - Московский медицинский стоматологический институт.

Защита диссертации состоится "_"_1999 года в _часов на

заседании Диссертационного совета Д 151.18.01 в Учебно-научном центре Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: 103875, Москва, ул. Воздвиженка, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: Москва, ул. Маршала Тимошенко, 21.

Автореферат разослан "_"_1999 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук Н.К.РОЗОВА

Н У/, х о

Л /

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) [С. Guilleminault et al., 1976] является одной из актуальных проблем современной медицины [National Commission on Sleep Disorders Research, 1993]. Распространенность СОАС достаточно велика и составляет, по данным различных авторов, не менее 4% среди мужчин и 2% женщин трудоспособного возрасга [Т. Young et al., 1993]. Данные многочисленных клинических наблюдений и эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии существенного влияния СОАС на состояние здоровья и продолжительность жизни людей. В ряде работ [J.He et al.. 1988; M.Partinen, 1988] было вполне убедительно показано, что кумулятивная летальность в группе пациентов с СОАС, не получающих адекватного лечения, существенно превышает показатели летальности в сопоставимых возрастных группах населения, не имеющих значимых нарушений дыхания во время сна, и что наиболее частыми причинами смерти этих пациентов были сердечно-сосудистые заболевания. Пациенты, страдающие от COAG и других вариантов нарушений дыхания по типу обструкции верхних дыхательных путей во время сна (синдром повышенной резистентности верхних дыхательных путей), подвержены более высокому риску возникновения инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, недостаточности кровообращения и т.д. [M.Koskenvuo et al., 1987; J.Shepard, 1992]. Одной из наиболее вероятных причин возникновения указанных осложнений могут являться эпизоды повышенного артериального давления или системная артериальная гипертензия.

В последние десятилетия было проведено большое количество работ, посвященных взаимосвязи СОАС и артериальной гипертензии. Широкую известность получили эпидемиологические исследования, свидетельствующие о большей распространенности артериальной гипертензии среди пациентов СОАС по сравнению с популяцией в целом {E.Fletcher, 1985; A.Kales, 1985\\ имеются также данные, подтверждающие большую распространенность нарушений дыхания во время сна в группах больных, страдающих от артериальной гипертензии [P.Lavie, 1993]. Доказано наличие негативного влияния СОАС на течение гипертонической болезни [Калинкин А.Л., 1997]. Наряду с этими работами, однако, существует достаточное количество исследований, результаты которых ставят под сомнение

существование эпидемиологической взаимосвязи апноэ и гипертензии [А. \Varley, 1988; ^гаМщ е/ а1,1990,1997[.

Патофизиологические механизмы, связывающие обструкцию верхних дыхательных путей во сне и артериальную гипертензию, также остаются предметом активного изучения. Несмотря на значительный объем имеющихся к настоящему времени данных, сложность проблемы и наличие большого количества сопутствующих факторов не дают основания считать решенными все вопросы, касающиеся взаимосвязи величин и особенностей суточного профиля АД с нарушениями дыхания во время сна. Так, если наличие эпизодов повышенного артериального давления во время сна у пациентов СОАС признается большинством исследователей, то влияние ночных нарушений дыхания на уровень артериального давления пациента в дневные часы продолжает оставаться предметом дискуссии [/ 81гаЛищ, 1997; Э.ЗШеШ1997]. Влияние основных методов лечения обструктивного апноэ сна, и в первую очередь вспомогательной вентиляции постоянным положительным давлением в дыхательных путях [С.БиИЫап, 1981], на гемодинамические нарушения у больных с СОАС также окончательно не определено. Общепринятым является положение о том, что тот или иной метод лечения артериальной гипертензии может быть признан достаточно эффективным, если он позволяет обеспечить приемлемые значения гемодинамических параметров как во время бодрствования, так и во время сна, как в покое, так и во время нагрузки [¿.(¡тоге, 1994]. Поэтому существует необходимость более детального изучения влияния специфического лечения :;?ру1пений дыхания во сне на состояние гемодинамики у больных с СОАС в покое и во время нагрузки, а также уточнения показаний к началу этого лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучение основных видов гемодинамических нарушений у пациентов с СОАС и оценка возможности их коррекции при помощи основного метода лечения СОАС -вспомогательной вентиляции постоянным положительным давлением в дыхательных путях.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучение распространенности артериальной гипертензии в группах пациентов с СОАС, синдромом повышенной резистентности верхних дыхательных путей (СПРВДП) и у пациентов без нарушений дыхания во сне.

2. Изучение величин и особенностей суточного профиля артериального давления у пациентов с нарушениями дыхания по типу обструкции верхних дыхательных путей во время сна различной степени тяжести.

3. Выявление и количественная оценка взаимосвязи величии АД с отдельными характеристиками структуры сна и показателями, характеризующими выраженность нарушений дыхания во время сна.

4. Изучение особенностей реакции периферической и центральной гемодинамики у пациентов с СОАС во время нагрузочных тестов.

5. Изучение влияния вспомогательной вентиляции постоянным положительным давлением в дыхательных путях на основные гемодинамические параметры у пациентов с СОАС и оценка ее эффективности в качестве основного метода коррекции артериальной гипертензии и аномальных гемодинамических реакций во время физической нагрузки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые в нашей стране был проведен комплексный анализ взаимосвязи гемодинамических показателей у пациентов с СОАС с параметрами структуры сна и дыхания во время сна. Показано влияние уже начальных проявлений обструкции верхних дыхательных путей во время сна на развитие гемодинамических нарушений. -У.пациентов с СОАС тяжелой степени выявлено наличие особого типа реакции центральной и периферической гемодинамики и метаболических показателей во время физической нагрузки. Показано, что аномальные гемодинамические реакции являются одним из основных факторов, ограничивающим переносимость физической нагрузки данными пациентами. Продемонстрирована высокая эффективность терапии постоянным положительным давлением для коррекции аномальных гемодинамических реакций у большинства пациентов с СОАС. Показана необходимость комплексного обследования сердечно-сосудистой системы пациентов с СОАС как в состоянии покоя, так и с использованием нагрузочных тестов с целью определения объемов и вида гипотензивной терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Полученные результаты дают возможность проведения дифференциальной диагностики гемодинамических нарушений (артериальной гипертензии, измененного суточного профиля АД, повышенной вариабельности АД),

наблюдаемых у пациентов с СОАС и выявления нарушений, имеющих патогенетическую связь с обструкцией верхних дыхательных путей во время сна. Применение нагрузочных тестов позволяет выявлять среди больных с СОАС пациентов, подверженных наибольшему риску возникновения сосудистых осложнений СОАС и применять у этой категории больных более активное специфическое лечение СОАС уже на ранних стадиях болезни. Указанные методики позволяют объективизировать оценку эффективности терапии постоянным положительным давлением для коррекции гемодинамических нарушений у больных с СОАС и оптимизировать лечебную тактику.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Практические рекомендации по комплексной оценке гемодинамических нарушений у пациентов с СОАС и применению суточного АД-мониторирования и нагрузочных тестов для оценки эффективности влияния специфических методов лечения СОАС на гемодинамику внедрены в практику лечебной и научной деятельности Центра реабилитации МЦ УДП.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Артериальная гипертензия с более высокой частотой встречается у пациентов с нарушениями дыхания по типу обструкции верхних дыхательных путей различной степени тяжести по сравнению с больными, у которых нарушения дыхания во сне отсутствуют.

2. Нарушения дыхания по типу обструкции верхних дыхательных путей во время сна, оказывают существенное влияние на величину АД не только время сна, но и во время бодрствования.

3. Нарушения структуры сна, вызванные обструкцией верхних дыхательных путей во время сна, являются важным фактором, влияющим на возникновение гемодинамических осложнений.

4. Гемодинамические нарушения, связанные с обструкцией верхних дыхательных путей во время сна, могут возникать у пациентов с начальными проявлениями СОАС.

5. У пациентов с СОАС тяжелой степени выявлен аномальный тип реакции центральной и периферической гемодинамики во время физической нагрузки.

6. Вспомогательная вентиляция постоянным положительным давлением в дыхательных путях является эффективным методом коррекции артериальной

гипертензии и гипертонических гемодинамичских реакций во время физической нагрузки у пациентов с СОАС. 7. Принятие окончательного решения о составе и объеме гипотензивной терапии у пациентов с СОАС должно основываться на комплексной оценке гемодинамических эффектов патогенетической терапии СОАС.

АПРОБАЦИЯ

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на 2-й Международной конференции "Актуальные проблемы сомнологии и реабилитологии" (Центр реабилитации, 1996), заседании Московского научного общества анестезиологов и реаниматологов (октябрь 1996), 11 ежегодном съезде объединенных профессиональных обществ сомнологов (июнь 1997, Сан-Франциско, США), тематическом семинаре в Институте вычислительной математики РАН ( семинар под председательством академика Марчука Г.И., 1997), научно-практической конференции, посвященной юбилею санатория "Загорские дали" МЦ УДП РФ (сентябрь 1998), секции 3 "Лечение артериальной гипертензии" научного форума "Кардиология 99" (январь 1999). Официальная апробация проведена на конференции кафедры кардиологии и общей терапии УНЦ МЦ УДП РФ с участием врачей ЦКБ МЦ УДП и РЦ МЦ УДП 14.04.1999 г.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 10 работ в отечественной и 2 в зарубежной прессе.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на ... страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа содержит... таблиц и ... рисунков. Указатель литературы включает 14 отечественных и 141 зарубежный источник.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Распространенность артериальной гипертензии у пациентов с различными расстройствами сна изучена в группе из 534 пациентов (337 мужчин и 197 женщин, средний возраст 56,7+11,0 лет), обследованных в отделении восстановительного сна РЦ в 1996-98 годах. Отбор пациентов производился из больных терапевтического, кардиологического и неврологического отделений стационара на основании данных анамнеза и наличия жалоб, свидетельствующих о наличии у пациентов тех или иных расстройств сна. По результатам сомнологического обследования были выявлены следующие расстройства сна: у 241 больного (45%) был выявлен синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), у 107 (20%) - синдром повышенной резистентности верхних дыхательных путей (СПРВДП), у 171 (32 %) различные варианты инсомний, у 9 (2%) расстройство периодических движений конечностей, у 6 (1%) парасомнии. 14% пациентов имели в анамнезе острый инфаркт миокарда, 59% - стенокардию напряжения 1-2 фк; гипертоническая болезнь 1-3 ст. отмечалась у 54% больных, хронические обструктивные заболевания легких - у 20% пациентов, сахарный диабет 2 типа - у 10% больных, острое нарушение мозгового кровообращения было в анамнезе у 9% пациентов. Изучение величин и особенностей суточного профиля АД проводилось в группе из 52 сопоставимых по возрасту пациентов с различной выраженностью нарушений дыхания во время сна (средний возраст 55,1 + 12,1 года, ИМТ - 31,9+4,4 кг/м2). Критериями отбора пациентов в эту группу было отсутствие в анамнезе острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, ОНМК,

недостаточности кровообращения 2 ст. и выше, онкологических заболеваний, почечной и печеночной недостаточности. Нагрузочный тест - динамическая стресс-эхокардиография проведен в группе из 10 больных с СОАС тяжелой степени (индекс апноэ-гипопноэ>40). В состав подгруппы вошли 8 мужчин и 2 женщины. Средний возраст пациентов составил 54,3+5,3 года, индекс массы тела - 32,4+3,6 кг/м2. Спировелоэргометрия была проведена в подгруппе из 13 больных с СОАС тяжелой степени (возраст 48.3+7.6 лет, ИМТ - 32.6+3.3 кг/м2) и 10 сопоставимых по возрасту и ИМТ пациентов без нарушений дыхания во сне (52.3+5.7 лет, 31.5+4.6 кг/м2). Пациенты, перенесшие острый инфаркт миокарда, ОНМК, больные с нестабильной стенокардией, недостаточностью кровообращения, почечной и печеночной недостаточностью в исследования также не включались. Влияние вспомогательной вентиляции постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях на величину и особенности суточного профиля

артериального давления у пациентов с СОАС изучено в группе из 17 пациентов с СОАС средней и тяжелой степени. Отбирались пациенты, которые до начала терапии постоянным положительным давлением не получали лекарственных препаратов или немедикаментозных методов лечения, способных оказать влияние на величину артериального давления. В исследование не включались больные в остром периоде инфаркта миокарда, перенесшие ОНМК, с декомпенсированными явлениями недостаточности кровообращения, печеночной и почечной недостаточности, острыми воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей. Средний возраст пациентов составил 57,2+10,2 лет, индекс массы тела -33,3+3,4 кг/м2.

В качестве основного метода инструментальной диагностики расстройств сна использовалось стандартное контролируемое полисомнографическое исследование, которое осуществлялось с использованием цифровых диагностических систем SomnoStar 4100 (SensorMedics, США) и The Albert Grass HERITAGE (Grass Instrument Division, AstroMed Inc. США), а также аналоговой системы Grass Model78 и включало в себя регистрацию центрального и затылочного отведений электроэнцефалограммы, правой и левой электроокулограмм, подбородочной электромиограммы, электрокардиограммы; электромиограммы конечностей, ороназального воздушного потока, грудного и брюшного дыхательных усилий, сатурации артериальной крови. Подсчет стадий сна производился в соответствии с критериями Rechtschaffen и Kales по эпохам продолжительностью 30 секунд. Подсчет реакций ЭЭГ-активации осуществлялся в соответствие с 3-секундным определением Американской ассоциации расстройств сна.

Суточное мониторирование артериального давления производилось с использованием монитора для неинвазивного измерения АД BR-102 фирмы Schiller (Швейцария) или монитора Cardiotens фирмы Медитех (Венгрия). Для анализа были выбраны следующие показатели: средние, минимальные и максимальные значения систолического, диастолического и среднего артериального давления и ЧСС в течении суток, во время бодрствования и во время сна. Время бодрствования и сна определялось для каждого пациента индивидуально в соответствие с его дневником сна.

Нагрузочный тест - динамическая стресс-эхокардиография проводилась по протоколу со ступенчатым увеличением нагрузки по 25 Вт каждые 3 минуты. Показатели центральной гемодинамики определялись методом эхокардиографии

(аппарат "Sonolayer" SSH-40A фирмы . Toshiba (Япония). Исследование проводилось из апикальной позиции в В-режиме. В исходном состоянии и на каждой из ступеней нагрузки производилось измерение ЧСС, артериального давления, регистрация 12 отведений ЭКГ, конечносистоллческого и конечнодиастолического объемов левого желудочка, ударного объема и фракции выброса. Определение внутрисердечных объемов определялось по методу Симпсона (данный фрагмент работы проведен совместно с д.м.н. Яшиной Е.Р.) Нагрузочный тест - спировелоэргометрия проводилась с использованием системы Vmax 229 (SensorMedics, США) по протоколу с непрерывным увеличением нагрузки со скоростью 20-25 Ватт в минуту до достижения пациентом субмаксимальной ЧСС или появления клинических симптомов, являющихся основанием для прекращения нагрузки. Регистрировались или рассчитывались следующие параметры: ЧСС, систолическое и диастолическое АД, потребление кислорода (V02, л/мин), удельное потребление кислорода (V02, мл/кг/мин), выделение углекислоты (VC02, л/мин), кислородный пульс - количество кислорода, переносимое с каждым сокращением сердца (мл/сокращение), частота дыхания, легочная вентиляция, сатурация артериальной крови. Подбор режима вспомогательной вентиляции постоянным положительным давлением в дыхательных путях осуществлялся во время повторного полисомнографического исследования с использованием аппарата BiPAP

S/T-D фирмы Respironics (США) по общепринятой схеме. В дальнейшем, терапия постоянным положительным давлением продолжалась с использованием индивидуальных приборов Sullivan V Plus, Sullivan V Elite производства фирмы ResMed (Австралия) и REM-Star Choice (Respironics, США). Оценка взаимосвязи показателей систолического и диастолического артериального ' давления с антропометрическими параметрами, параметрами структуры сна и респираторными параметрами осуществлялась методом пошагового регрессионного анализа при помощи специально разработанной математической программы. Оценка результатов мониторирования АД, нагрузочных тестов, а также изучение динамики показателей на фоне лечебных мероприятий осуществлялась с использованием стандартных методов вариационной статистики. Результаты представлены в виде средней + стандартное отклонение. Достоверными считались различия средних и относительных величин при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

♦ Распространенность артериальной гипертензии в группах пациентов с

различными расстройствами сна. Распространенность артериальной гипертензии в группах пациентов с различными расстройствами сна представлена в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Распространенность артериальной гипсртепзии в группах пациентов (мужчин) с различными расстройствами сна. _

СОАС СПРВДП Инсомнии ПДК Парасомнии

Количество пациентов 164 58 106 6 3

Возраст, лет 56,3+10,3 53,6+11,2 56,3+11,8 47,5+14,3 58,8+10,2

ИМТ, кг/мг 32,5+3,3 29,2+3,6* 28,9+4,3* 28,9+2,5* 27,8+3,3*

Распространенность диагноза АГ, % 65% 61% 44%* 33%* 33%*

*р < 0.05

Таблица2. Распространенность артериальной гипертензии в группах пациентов (женщин) с различными расстройствами сна. ____

СОАС СПРВДП Инсомнии ПДК Парасомнии

Количество пациентов 77 49 65 3 3

Возраст, лет 58,1+9,7 56,9+8,5 59,4+11,0 56,0+10,3 41,5+13,8

ИМТ, кг/м2 32,8+2,7 29,8+3,2* 29,2+3,3* 27,8+1,5* 26,2+4,4*

Распространенность диагноза АГ, % 58% 57% 35%* 0%* 33%*

*р < 0.05

Результаты свидетельствуют о том, что распространенность АГ в группах пациентов, страдающих от СОАС или СПРВДП достоверно превышала распространенность АГ среди больных, страдающих от бессонницы, синдрома периодических движений конечностей во время сна (ПДК) или парасомний (то есть не имевших нарушений дыхания по типу обструкции верхних дыхательных путей во время сна). Достоверных различий по возрасту как среди мужчин, так и среди женщин между подгрупами пациентов с нарушениями дыхания во сне и без

нарушений дыхания выявлено не было. Изучение зависимости распространенности АГ от массы тела показало, что индекс массы тела у пациентов с СОАС достоверно превышал ИМТ у пациентов с СПРВДП и инсомниями. В свою очередь, ИМТ у пациентов с СПРВДП достоверно превышал ИМТ у пациентов с инсомниями. При этом достоверных различий распространенности АГ между подгруппами пациентов с различной степенью нарушений дыхания во сне (СОАС и СПРВДП) выявлено не было.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о достоверно более высокой распространенности АГ в подгруппах пациентов, имеющих те или иные варианты нарушения дыхания по типу обструкции верхних дыхательных путей во время сна, по сравнению с пациентами, у которых нарушения дыхания во сне отсутствовали; при этом пациенты с нарушениями дыхания во сне имели более высокий индекс массы тела по сравнению с больными без нарушений дыхания. Вместе с тем, достоверных различий распространенности АГ в подгруппах пациентов с СОАС и СПРВДП не выявлено, несмотря на наличие достоверного различия индекса массы тела у пациентов этих подгрупп. Это может свидетельствовать о наличии взаимосвязи уже начальных проявлений обструкции верхних дыхательных путей во сне с артериальной гипертензией.

♦ Особенности величин и суточного профиля АД у пациентов с нарушениями дыхания по типу обструкции верхних дыхательных путей во время сна различной степени тяжести.

Обследовано 52 пациента. На основании клинической картины и данных полисомнографического исследования пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от степени выраженности нарушения дыхания во время сна. В первую группу были включены пациенты, у которых отсутствовали клинические симптомы СОАС и индекс апноэ-гипопноэ не превышал 15 респираторных событий в час. Во вторую группу были включены пациенты, у которых индекс апноэ-гипопноэ также не превышал 15, но у которых отмечались клинические симптомы СОАС. Наличие у значительной части этих пациентов определенного паттерна дыхания: повторяющихся эпизодов нарастающего по амплитуде храпа, заканчивающихся реакциями активации ЭЭГ, позволило отнести их в группу пациентов с синдромом повышенной резистентности верхних дыхательных путей [ОшНепнпаиН е1 а!., 1992]. В группу больных с СОАС легкой и средней степени мы отнесли пациентов, у которых индекс апноэ-гипопноэ

составил от 15 до 40, а в группу больных с СОАС тяжелой степени - пациентов, индекс апноэ-гипопноэ у которых превысил 40 респираторных событий в час. Основные характеристики пациентов в группах и результаты ПСГ-исследования представлены в таблице 3.

Таблица 3. Основные характеристики пациентов в группах и результаты полисомнографического исследования.

ИАГ < 15, нет симптомов ИАГ <15 + симптомы ИАГ = 15-40 ИАГ >40

Количество пациентов 20 11 11 10

Пол м/ж 12/8 8/3 8/3 7/3

Возраст, лет 55,5+15,1 52,0+11,0 49,0+7,7 56 ,4+8,7

Индекс массы тела кг/м2 29,1+4,9 30,4+3,9 29,2+3,1 32,5+4,1*

Общее время сна, мин. 408,3+37,1 357,7+20,9 349,5+30,5 394,6+31,4

Эффективность сна, % 85,3+6,2 86,2+6,2 89,1+5,5 90,6+5,4

% 3 и 4 стадий NREM-сна. 8,2+2,0 6,1+3,9 6,1 ±2,2 6,95+1,2

% REM- сна. 15,8+2,3 16,1+3,3 14,1 +2,4 15,1+2,1

Минимальный уровень Sa02,% 90,9+2,4 89,5+2,9 85,7+3,5 72,6+12,3*

* р<0.05

По данным полисомнографического исследования, существенного различия общего времени сна между пациентами в группах зарегистрировано не было. Эффективность сна была несколько выше у пациентов 4 группы. Процентное содержание ЬЕМ-сна между группами пациентов существенно не различалось, однако содержание глубоких стадий сна у пациентов с выраженными нарушениями дыхания во время сна было значительно меньше, чем у пациентов, у которых данные нарушения отсутствовали или были менее существенными. У пациентов с СОАС тяжелой степени отмечались достоверно более низкие значения минимального уровня сатурации артериальной крови во время сна. Результаты мониторирования АД в группах пациентов представлены в таблице 4.

Таблица 4. Средние значения АД в подгруппах обследованных пациентов.

ИАГ < 15, нет симптомов ИАГ < 15 + симптомы ИАГ = 15-40 ИАГ >40

АД систолическое среднее за 24 часа, мм.рт.ст. (АДсист.24) 116,7+12,2 122,1 + 14,2 132,9+15,4* 131,2+15,2*

АД систолическое среднее за время бодрствования, мм.рт.ст. (АДСИСТ.бодр). 122,8+12,6 126,4+16,9 132,1+14,7** 131,0+15,8

АД систолическое среднее за время сна, мм.рт.ст. (АДСИСТ.бодр). 107,6+13,7 114,8+19,2* 133,9+19,3* 128,9+17,2

АД диастолическое среднее за 24 часа, мм.рт.ст. (АДдиа24) 77,1+5,9 78,7+6,1 84,1+9,1* 87,0+9,2*

АД диастолическое среднее за время , бодрствования, ММ.рТ.СТ. (АДСИСТ.бодр)- 82,2+5,1 82,9+4,4 84,5+8,7 88,7+11,1*

АД диастолическое среднее за время . сна, мм.рт.ст. (АДсИСТбодр). 69,2+8,8 72,4+11,3 83,6+10,1* 83,5+12,1*

АД среднее среднее за 24 часа, мм.рт.ст. (АДср.24). 86,6+11,3 87,3+16,9 99,1 + 13,1* 99,1+12,9*

АД среднее среднее за время сна, мм.рт.ст. (АДсист.бодр). 82,2+10,2 86,1 + 12,7 100,4+12,2* 98,6+12,5*

* р<0,05 **р<0,1

Среднесуточные значения систолического АД у пациентов с начальными проявлениями нарушений дыхания во время сна (группа СПРВДП) превышали, хотя и недостоверно, систолическое АД пациентов 1 группы. Пациенты с СОАС (группы 3 и 4) имели статистически достоверно более высокие значения систолического АД по сравнению с больными, страдающими от начальных проявлений обструкции верхних дыхательных путей (СПРВДП). Указанные различия наблюдались и при сравнении величин систолического АД в группах пациентов во время бодрствования и во время сна, при этом статистически значимый характер различия величин систолического АД между первой и второй, а также второй и третьей подгруппами больных носили только во время сна. Особенности суточного профиля артериального давления пациентов в группах анализировались на основании величин суточных индексов систолического и артериального давления. Средние значения суточных индексов систолического, диастолического и среднего артериального давления достоверно различались между первыми двумя подгруппами больных и подгруппами пациентов с СОАС. Помимо этого, в каждой из подгрупп мы определяли процентное содержание

пациентов, у которых отсутствовало физиологическое ночное снижение артериального давления более 10% • так называемых non-dippers (таблица 5). Таблица 5. Содержание non-dippers в подгруппах пациентов._

ИАГ< 15 нет симптомов ИАГ < 15 + симптомы ИАГ = 15-40 ИАГ >40

Количество (%) пациентов, у которых суточный индекс АД сист. < 10 5(25) 8(73) 9(81) 9(90)

Количество (%) пациентов, у которых суточный индекс АД диаст. < 10 4(20) 6(55) 7(64) 8(80)

Нормальные профили как систолического, так и диастолического АД были отмечены у большинства пациентов 1 группы, у которых отсутствовали признаки нарушений дыхания во время сна. Содержание пациентов, у которых не было зарегистрировано физиологического ночного снижения АД, было значительно выше в подгруппе пациентов с начальными признаками нарушения дыхания во время сна (2 группа) и еще более увеличилось в группах пациентов с СОАС. Таким образом, у пациентов, имеющих нарушения дыхания по типу обструкции верхних дыхательных путей во время сна той или иной степени выраженности (2, 3 и 4 группы) были зарегистрированы более высокие среднесуточные значения систолического АД по сравнению с величинами АД у пациентов первой группы, у которых нарушения дыхания во время сна отсутствовали. Диастолическое АД оказалось более высоким у пациентов с СОАС по сравнению с пациентами контрольной группы и группы СПРВДП. У большинства пациентов с нарушениями дыхания во время сна был зарегистрирован измененный суточный профиль АД.

♦ Взаимосвязь величин артериального давления с основными параметрами структуры сна и дыхания во сне у пациентов с нарушениями дыхания по типу обструкции верхних дыхательных путей во время сна различной степени тяжести. Результаты обследования пациентов были собраны в базу данных, в которую помимо антропометрических показателей и паспортных данных вошли результаты 24-часового неинвазивного мониторирования АД и результаты расшифровки полисомнографических. исследований. Изучение взаимосвязи

интересующих нас гемодинамических параметров с параметрами, характеризующими структуру сна, респираторными и антропометрическими параметрами проводилось методом пошагового

регрессионного анализа [И.Г.Венецкий, 1979]. В качестве целевых функций на

данном этапе анализа были выбраны значения систолического и диастолического артериального давления за 24-часовой период наблюдения, а также за время бодрствования и сна.

Анализ производился во всей группе пациентов (п=50), а также в подгруппах, сформированных в зависимости от степени выраженности нарушений дыхания по типу обструкции верхних дыхательных путей во время сна на основании величины индекса апноэ-гипопноэ. В одну из подгрупп (пациенты с СОАС) были включены пациенты у которых значение ИАГ превышало 15 респираторных событий в час. В другую подгруппу (контрольная) вошли пациенты, значимых нарушений во время сна не имевшие (ИАГ<15, нет симптомов СОАС).

Все пациенты (п - 50). Величина систолического АД у пациентов этой группы положительно коррелировала с количеством реакций ЭЭГ-активации, при этом в регрессионных уравнениях для систолического давления за 24-часа и во время сна этот показатель занимал первое место. Также выявлена отрицательная корреляция величины систолического АД за активный период с % содержанием 4 стадии сна и с эффективностью сна, во время сна систолическое АД положительно коррелировало с % 2 стадии сна и % стадии бодрствования во время сна. Величина диастолического АД во время бодрствования, также как и в группе пациентов с клинически значимым СОАС, была статистически положительно связана с величиной десатурации и количеством реакций ЭЭГ-активации и отрицательно с % 1 стадии сна. Диастолическое АД во время сна положительно коррелировало с величиной индекса апноэ-гипопноэ, отрицательно - с % 4 стадии сна в его структуре. Из взятых для анализа факторов, наибольшее положительное влияние на величину диастолического давления за весь период наблюдения оказывало количество реакций ЭЭГ-активации, отрицательное - % 1 и 4 стадий сна.

Контрольная группа (ИАГ<15. п = 19). Анализ, проведенный в подгруппе пациентов, у которых отсутствовали клинические проявления СОАС и индекс апноэ-гипопноэ был меньше 15 респираторных событий в час, показал, что величина систолического АД за весь период наблюдения, также как и за время бодрствования и сна положительно коррелировала со значением индекса апноэ гипопноэ (или индекса апноэ-гипопноэ во время ЯЕМ-стадии сна). Величина диастолического АД отрицательно коррелировала с процентным содержанием 4 стадии КЯЕМ-сна (дельта сна) и эффективностью сна.

Пациенты с СОАС (ИАГ>15. п = 211 В группе пациентов с СОАС выявлена положительная корреляция величины систолического АД за 24 часа с общим количеством реакций ЭЭГ-активации за время сна, отрицательная корреляция - с количеством пробуждений и % содержанием НЕМ-стадии сна в его структуре. Дневное систолическое АД в этой группе больных положительно коррелировало с количеством реакций ЭЭГ-активации, отрицательно - с % стадии бодрствования и ЯЕМ-стадии сна. Диасголическое АД (среднесуточное и за время бодрствования) в группе пациентов с СОАС было положительно и статистически достоверно связано с количеством реакций ЭЭГ- активации, отрицательно - с процентным содержанием 1 стадии 1Ч11ЕМ-сна в структуре сна. Помимо этого, значение диастолического АД в дневное время положительно коррелировало с величиной десатурации артериальной крови во время сна (разницы между средним и минимальным уровнями 8а02). Диастолическое АД во время сна в этой группе было статистически положительно связано с общим временем сна и индексом апноэ-гипопное во время КЕМ-стадии сна.

Анализ корреляционных зависимостей интересующих нас параметров в различных группах пациентов свидетельствует о том, что в группах

пациентов с различной степенью выраженности нарушений дыхания по типу обструкции верхних дыхательных путей во время сна величины АД статистически связаны с различными комбинациями параметров, характеризующих структуру сна, дыхание во сне и пр. Это различие может подтверждать значение патофизиологических механизмов, связывающих обструкцию верхних дыхательных путей во время сна и АГ. В группах пациентов с нарушениями дыхания во время сна параметрами, статистическая связь которых с величинами систолического и диастолического АД прослеживалась наиболее существенно, явились количество реакций ЭЭГ-активации во время сна и величина максимальной десатурации во сне (для дневного диастолического АД).

♦ Результаты нагрузочных тестов.

Результаты динамической стресс-эхокардиографии, проведенной у 10 пациентов с СОАС тяжелой степени до начала лечения, представлены в таблице 6.

-----нагрузка показатель " - 0 Вт 25 Вт 50 Вт* 75 Вт**

ЧСС, мин-1 74,3+7,8 94,4+10,5 104,2+11,2 118,1 + 17,3

АД сист. мм.рт.ст 136,2+7,7 170,3+10,1 195,4+13,2 205,3+12,2

АД диаст. мм.рт.ст 93,2+4,5 100,2+5,3 108,4+6,3 107,5+5,5

Ударный индекс л.ж. мл/м2 41,3+5,5 35,3+4,3 32,2+5,6 28,9+5,4

Примечание: *-средние данные по 10 пациентам. **-средние данные по 5 пациентам.

Во время исходной стресс-эхокардиографии наиболее частыми причинами прекращения теста были жалобы пациентов на выраженную общую усталость (8 пациентов), головокружение и головную боль (4 пациента), а также резкое повышение диастолического АД свыше 120 мм.рт.ст. - у 5 больных. Физическая работоспособность и толерантность к физической нагрузке у обследованных пациентов оказались существенно сниженными по сравнению с возрастными нормами. Так, только 5 из 10 пациентов оказались способны перенести нагрузку в 75 Вт, двум из пациентов пришлось прекратить тест уже при нагрузке в 25 Вт в связи с резким повышением диастолического артериального давления более 130 мм. рт. ст. Типичным для всех пациентов с СО АС оказался гипертонический тип реакции периферической гемодинамики на нагрузку, характеризующийся существенным повышением даже на начальных ступенях нагрузки не только систолического, но и диастолического АД.

При изучении показателей центральной гемодинамики у большинства обследованных пациентов с СОАС было зарегистрировано отсутствие повышения или уменьшение ударного выброса левого желудочка на начальных ступенях нагрузки. Увеличение сердечного выброса, начиная с первых этапов нагрузки, происходило в основном за счет увеличения ЧСС и носило замедленный характер. Также на начальных ступениях нагрузки было отмечено умеренное уменьшение фракции выброса левого желудочка.

Динамическая спировелоэргометрия, проведенная в подгруппе из 13 пациентов с СОАС тяжелой степени и 10 пациентов контрольной группы, также подтвердила наличие у больных с СОАС гипертонического типа реакции периферической гемодинамики на физическую нагрузку. Основными причинами прекращения нагрузочного теста у этих больных явилось резкое повышение АД (10 больных) и жалобы больных на выраженную мышечную слабость в ногах и общую усталость (6

больных). В связи с появлением указанных симптомов большинство пациентов не достигли уровня плато У02Макс и пиковое потребление кислорода у пациентов основной группы оказалось сниженным по сравнению с нормативными величинами и показателями у больных контрольной группы. Существенно сниженным было удельное потребление кислорода и у большинства пациентов оно не превышало 6 - 7 метаболических эквивалентов. Величина кислородного пульса - среднее количество кислорода, доставляемое тканям с каждым сердечным сокращением, у пациентов контрольной группы превышало, хотя и недостоверно, этот показатель у больных с СОАС. Вместе с тем, величина анаэробного порога у большинства пациентов находилась в пределах расчетных норм (норма анаэробного порога - 40-60% У02макс.).

Таким образом, у пациентов с СОАС тяжелой степени обнаружено значительное снижение толерантности к физическим нагрузкам, гипертонический тип реакции периферической гемодинамики, заключающийся в резком повышении систолического и диастолического АД уже на начальных ступенях нагрузки на фоне умеренного уменьшения ударного объема левого желудочка и замедленного роста сердечного выброса. Указанные особенности реакции гемодинамики во многом обусловили снижение у больных с СОАС величин максимального и удельного потребления кислорода по сравнению с пациентами контрольной группы.

Влияние вспомогательной вентиляции постоянным положительным давлением в дыхательных путях на основные гемодинамические параметры у пациентов с СОАС.

♦ Влияние вспомогательной вентиляции постоянным положительным давлением на величину артериального давления и особенности суточного профиля АД у пациентов с СОАС.

Суточное мониторирование артериального давления было проведено до начала терапии постоянным положительным давлением и на 7-10 сутки от ее начала (таблица 7).

Таблица 7. Результаты 24-часового моииторирования артериального давления в группе из 17 пациентов с СОАС до начала и на 7-10 сутки терапии постоянным положительным давлением_

Исходное исследование 7-10 сутки терапии Р

АД систолическое среднее за 24 часа, мм.рт.ст. (АДшст.м) 141,4+19,3 127,1 + 15,5 0,023

АД систолическое среднее за время бодрствования, мм.рт.ст. (АДсистбадр). 141,8+18,9 132,3+17,6 0,14

АД систолическое среднее за время сна, мм.рт.ст. (АДеИСТ.бодр). 140,4+21,2 118,2+14,0 0,0011

АД диастолическое среднее за 24 часа, ММ.рТ.СТ. (АДдиа 24) 93,1+12,7 82,5+10,8 0,013

АД диастолическое среднее за время бодрствования, мм.рт.ст. (АДсист.бодР)- 96,6+14,8 87,1 + 13,6 0,06

АД диастолическое среднее за время сна, мм.рт.ст. (АДеИСТ.бодр). 88,9+12,2 75,7+9,6 0,0013

Суточный индекс систолического АД 0,9+6,0 10,3+6,1 0,00075

Суточный индекс диастолического АД 7,2+11,1 12,4+9,5 0,152

На фоне лечения было зарегистрировано достоверное снижение среднесуточных

величин систолического и диастолического артериального давления в обследуемой группе пациентов. У 9 из 17 пациентов данной группы на фоне терапии изменился суточный профиль систолического, а у 7 пациентов - диастолического артериального давления, то есть у них появилось физиологическое снижение артериального давления > 10% во время сна.

Таким образом, на фоне вспомогательной вентиляции постоянным положительным давлением воздуха в верхних дыхательных путях было зарегистрировано достоверное снижение среднесуточных величин систолического и диастолического АД. На фоне лечения отмечалось более выраженное снижение АД во время сна, что способствовало восстановлению у большинства пациентов с СОАС нормального суточного профиля АД.

♦ Влияние терапии постоянным положительным давлением на реакцию гемодинамики и метаболических параметров во время дозированной физической нагрузки у пациентов с СОАС тяжелой степени по данным нагрузочных тестов.

Результаты динамической стресс-эхокардиографии, проведенной на 7-10 сутки терапии постоянным положительным давлением, представлены в таблице 8.

Таблица 8. Показатели динамической стресс-эхокардиографии на 5-7 сутки терапии постоянным положительным давлением._

-------нагрузка показатель " - 0 Вт 25 Вт 50 Вт 75 Вт* 100 Вт**

ЧСС 72,4+8,8 96,1+9,8 112,2+10,4 120,2+14,1 125,3+10,2

АД сист.мм.рт.ст. 136,4+9,3 146,5+12,3 158,4+10,6 165,3+12,4 185,3+11,2

АД диаст. мм.рг.ст. 91,2+4,2 94,4+5,4 93,4+6,7 98,6+5,3 95,5+6,6

Ударный индекс л.ж. мл/м2 42,6+7,6 44,2+5,8 45,3+6,5 45,6+6,7 41,2+5,4

Примечание: * - средние данные по 8 пациентам. ** - средние данные по 6 пациентам. Жирным шрифтом выделены результаты, достоверно отличающиеся от данных исходного исследования.

Повторное стресс-эхокардиографическое исследование на фоне короткого курса терапии постоянным положительным давлением выявило положительную динамику реакции сердечно-сосудистой системы пациентов во время нагрузки. Увеличилась физическая работоспособность пациентов и переносимость ими физической нагрузки. Так, 7 из 10 пациентов удовлетворительно перенесли нагрузку 75 Вт, а 6 из них - нагрузку в 100 Вт. Увеличение работоспособности сопровождалось тенденцией к нормализации реакции артериального давления - повышение систолического АД было более умеренным и плавным, диастолическое АД изменялось незначительно или оставалось на исходном уровне. При изучении параметров центральной гемодинамики было отмечено увеличение ударного объема левого желудочка уже на начальных ступенях нагрузки. Достоверного изменения фракции выброса левого желудочка на этапах нагрузки зарегистрировано не было.

Динамическая спировелоэргометрия, проведенная на 5-7 сутки после начала терапии также показала нормализацию реакции периферической гемодинамики на нагрузку, сопровождающуюся существенным увеличением физической работоспособности пациентов и увеличением максимального потребления кислорода. Значимого изменения величины анаэробного порога и вентиляторных параметров зарегистрировано не было.

Таким образом, реакция центральной и периферической гемодинамики на физическую нагрузку у обследованных пациентов с СОАС претерпела под влиянием непродолжительного курса терапии постоянным положительным давлением существенные изменения. Повышение систолического АД по сравнению с исходным исследованием носило менее выраженный характер; диастолическое АД во время нагрузки существенно не изменялось. Было зарегистрировано увеличение

ударного выброса левого желудочка уже на начальных ступенях нагрузки.

Указанные гемодинамические изменения сопровождались увеличением

толерантности пациентов к физическим нагрузкам и повышением максимального

(пикового) потребления кислорода.

ВЫВОДЫ.

1. Артериальная гипертензия достоверно чаще выявляется у пациентов стационара, имеющих нарушения дыхания по типу обструкции верхних дыхательных путей во время сна различной степени тяжести, по сравнению с пациентами, не имеющими таких нарушений. Достоверного различия распространенности АГ между группами пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна и синдромом повышенной резистентности верхних дыхательных путей не выявлено.

2. У пациентов, имеющих нарушения дыхания по типу обструкции верхних дыхательных путей во время сна различной степени выраженности, были зарегистрированы более высокие среднесуточные значения систолического АД по сравнению с величинами АД у пациентов без нарушений дыхания во сне. Диастолическое АД оказалось более высоким у пациентов с СОАС по сравнению с пациентами контрольной группы и группы СПРВДП. У большинства пациентов с нарушениями дыхания во время сна был зарегистрирован измененный суточный профиль АД.

3. У пациентов с СОАС и СПРВДП выявлена статистическая взаимосвязь величины систолического АД во время сна и бодрствования с количеством реакции ЭЭГ-активации во время сна, диастолического - с величиной десатурации и количеством реакций ЭЭГ-активации.

4. У пациентов с СОАС тяжелой степени выявлен аномальный, тип реакции гемодинамики во время нагрузки, заключающийся в резком повышении систолического и диастолического АД на фоне снижения ударного выброса и замедленного увеличения сердечного выброса на начальных ступенях нагрузки. Аномальные реакции гемодинамики пациентов с СОАС при физической нагрузке являются одним из основных факторов, приводящих к снижению переносимости нагрузки этими пациентами, и. могут способствовать возникновению у этих пациентов наиболее опасных сосудистых осложнений.

5. На фоне непродолжительного курса вспомогательной вентиляции постоянным положительным давлением у пациентов с СОАС зарегистрировано достоверное

снижение величин систолического и диастолического АД и тенденция к нормализации суточного профиля АД.

6. Вспомогательная вентиляция постоянным положительным давлением в дыхательных путях является эффективным методом коррекции аномальных реакций гемодинамики при физической нагрузке у больных с СОАС, что может способствовать снижению риска сосудистых осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Обследование пациентов с АГ должно предусматривать активный поиск клинических симптомов, которые могут быть обусловлены нарушениями дыхания по типу обструкции верхних дыхательных путей во время сна.

2. Обследование пациентов с СОАС должно предусматривать суточное мониторирование артериального давления и нагрузочные тесты с целью оценки состояния гемодинамики у этих пациентов в состоянии покоя и во время нагрузки.

3. Измененный суточный профиль АД и аномальные реакции гемодинамики при физической нагрузке могут служить маркером обструкции верхних дыхательных путей во время сна и использоваться при отборе пациентов для сомнологических обследований.

4. Подбор режима вспомогательной вентиляции постоянным положительным давлением должен проводиться под контролем полисомнографического исследования и предусматривать ликвидацию как "подсчитываемых" респираторных событий, так и остаточных явлений повышенной резистентности верхних дыхательных путей, приводящих к нарушениям микроструктуры сна (реакции ЭЭГ-активации) и связанных с ними гемодинамических нарушений.

5. Принятие решения о составе и объеме гипотензивной терапии у пациентов с СОАС, страдающих от АГ, должно проводиться после комплексного обследования состояния гемодинамики пациентов во время бодрствования и сна, в состоянии покоя и при нагрузке на 7-10 сутки после начала специфической терапии СОАС - вспомогательной вентиляции постоянным положительным давлением.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Белов A.M., Романов А.И., Бабак С.Л., Каллистов Д.Ю., Романова Е.А.,

Стеблецов C.B. Нарушения вентиляции во время сна у пациентов, страдающих артериальной гипертензией. // Материалы научно-практической конференции "Актуальные вопросы клинической медицины", посвященной 20-летию работы Объединенной больницы с поликлиникой МЦ УДП РФ. - Москва, 1996. С.27-28.

2. Романов А.И., Белов A.M., Матвеев А.Ю., Каллистов Д.Ю., Романова Е.А. Разработка лечебной и диагностической тактики ведения больных с синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС) в условиях многопрофильного центра реабилитации. // Материалы 6 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1-4 июля 1996, с.280.

3. Бабак С.Л., Белов A.M., Каллистов Д.Ю., Миронов Н.П., Романова Е.А., Стеблецов C.B., Чучалин А.Г. Диагностика и методы терапии нарушений, возникающих у пациентов во время сна // Клинический вестник - 1997.- №1. -С.24-26.

4. Романов А.И., Белов A.M., Каллистов Д.Ю. и др. Организация сомнологического центра. Управление, бюджет, методология. // Методическое руководство М., 1997.

5. Белов A.M., Каллистов Д.Ю., Воронин И.М., Молашенко Н.П., Чучалин А.Г. Кардиологические проявления синдрома обструктивного апноэ во время сна. Клинические случаи. // Терапевтический архив. 1998;70:3:44-52

6. Белов A.M., Каллистов Д.Ю., Яшина Е.Р., Чучалин А.Г. Влияние СРАР-терапии на гемодинамику при физической нагрузке у пациентов с обструктивным апноэ сна. // Пульмонология,- 1998.-№3.-С. 33-39.

7. Воронин И.М., Белов A.M., Каллистов Д.Ю., Говша Ю.А., Истомина Т.А., Чучалин А.Г. Коррекция нарушений сердечного ритма у больных с синдромом обструктивного апноэ-гиполноэ сна: клинические примеры. // Пульмонология.-1998.-№1.-С.91-93.

8. Каллистов Д.Ю., Белов A.M. Особенности метаболического ответа на физическую нагрузку у пациентов с синдромом обструктивного апноэ-гипопноэ сна до и после применения СРАР-терапии. И Материалы научно-практической конференции, посвященной 30-летию Учебно-научного центра Медицинского центра Управления делами Президента РФ. - Москва, 1998.- С.62-63.