Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Функциональные и морфологические изменения в системе микрогемоциркуляции при экспериментальном опухолевом росте

Г6 од

0 .,.Т£ШЩССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ 1 3 УНИВЕРСИТЕТ

на правах рукописи

Петриашвили Теймураз Гивиевич

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ МИКРОГЕМОЦИРКУЛЯЦИИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОПУХОЛЕВОМ РОСТЕ

14.00.16 - Патофнзиололи

Автореферат

диссертации на соискание ученной степени доктора медицинских наук

Тбилиси - 1995

Работа выполнена на кафедре патофизиологии Тбилисского государственного медицинского университета

Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор В.А.Кипиани Официальные оппоненты:

1. Доктор медицинских наук, профессор Д.Ш.Бениашвшш

2.Академик академии медицинских наук Грузни, доктор медицинских наук, профессор У.А.Габуния

3. Академик академии медицинских наук Грузин, доктор медицинских наук, прфессор А.И. Сихар^идзе

Защита диссертации состоится "----/ "-¿1*-..........." 1995 г

в ¿-У-- часов на заседании научно-аттестационного совета т14.12СМ4-1 Тбилисского Государственного медицинского Университета (г.Тбилиси, проспект Важа Пшавела, 33)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тбилисского государственного медицинского университета

5 А«//

" 1995 г

Ученный секретарь научно-аттестационного совета, К.М.Н., доцент

Т.Д.Кипнанн

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Взаимоотношение организма и злокачественной опухоли в последние десятилетня привлекает все более пристальное внимание и исследования в этом направлении неуклонно расширяются.В процессе исследований явно вырисовываются две проблемы, связанные с кровообращением: циркуляция крови в самой опухолевой ткани и циркуляция крови в органах и тканях организма-опухоленосителя.

Проведенная в первом направлении работа принесла значительные для теоретической и клинической медицины результаты (Т.Г.Натадзе, 1964; Н.В. Крылова, 1967; Gullino, 1981 Naíori и соавт.,1992; Brizcl и соавт.,1993; Ternura и соавт.,1993 и др.)- Что касается второй проблемы, то исследования, которые имели бы систематический, обобщающий характер, весьма немногочислены, хотя необходимость таковых давно назрела.

На сегодняшний день накопился большой фактический материал,указывающий на то, что рост злокачественных опухолей сопровождается развитием в организме тотальных расстройств обмена веществ, многообразных морфо-функциональных изменений в непосредственно не затронутых неоплазмой тканях и органах, которые объединяют в пошгпга паранеоплазни и которые клинически проявляются в виде паранеопластических синдромов. Эти синдромы, количество которых достигает шестидесяти (Vehlinger, 1975 и др.), часто возникают еще до выявления злокачественной опухоли, отягощают течение основного заболевания и часто выступают в качестве непосредственной причины смертельного исхода. Это, естественно, касается и одного из распространенных паранеопластических синдромов - нарушения кровообращения в организме -. опухоленосителе (A.Theologides, 1974). На фоне указанных паранеопластических сдвигов не могла оставаться интактной система кровообращения и ее самая реактивная, чувствительная часть - мнкрогемоциркуляция, иа уровне которой осуществляется транспортная функция сердечнососудистой системы и которая играет решающую роль в снабжении тканей кислородом и питательными веществами (А.М.Чернух и

соаит., 1975; Т.Г.Натадзен соавт., 1982; Г.И.Мчедлишвнлн и соавт., 1993; Ос\\'гйз и соавт.,1992; Уага^азЬ! и соапт.,1992; ^пэку и соавт.,1993 КаИеИег, Уаире!., 1993; ТаЬег я соавт.,1993).

В последние голы изменения мнкрогемоциркуляции в "интактных" тканях при злокачественном росте стали предметом серьезного внимания, и исследования в этой области дали определенны!! результат. Но снимание исследователей обращалось лишь на отдельные аспекты нарушения кровообращения. Поэтому ощущается острая необходн-мость проведения комплексных исследований этой проблемы с использованием как функциональных, так и морфологических средств и новых методических подходов.

Структурные паранеопластические изменения стенок микрососуцои изучались почти исключительно на секционном материале без учета динамики процесса. Игнорировано значение периода опухолевого роста для развития морфологических отклонений е структуре стенок микрососуцов. Оставался открытым вопрос об ультраструктуре эндотелиоцитов при злокачественном росте.

Полностью изолированно друг от друга изучались структурные и функциональные паранеопластические изменения мнкроцпрхуляцнн. Не до конца установлены изменения величины интенсивности локального крокотока б органах и тканях опухолепосителей, основной причиной которого является применение неадекватных методов исследования.

Недостаточно изученными оставались сдвиги тонуса резистивных микрососуцов, величина в них линейной скорости кровотока, общая картина микрогемоциркуляции б немалигннзнрованных тканях опухолепосителей, особенно в связи с паранеопласгическим тромбозом и морфологическими изменениями стенок кровеносных сосудов.

. Требовали выявления и некоторые аспекты механизма паранеопластнческого тромбоза. Совершенно неизученными оказались тромбогенные и троыборезистентные свойства стенок микрососудов, их значение, а также роль изменений линейной скорости кровотока в развитии паранеопластнческого тромбоза.

При росте злокачественных опухолей следовало установить

глубину во "/.южных сдвигов, роль факторов, определяющих интенсивность мнкрогемоциркуляцин, степень 'лх генерализова/ностн, распространенности, взаимосвязь ме;кду теми параметра?.!», которые определяют интенсивность кровотока в мнкрососудах, определить роль каждого из них в механизме паранеопластических расстройств мнкрогемоцнркулятш.

Таким образом, на основании существующих данных • невозможно составить сколько-либо четкую и полную картину изменений регионарного кровообращения и мнкрогемоцлрхудяцнн, паранеопластического тромбоза в ннтактных тканях при росте в организме злокачественных опухолей, тем более исключена возможность установления их механизмов, степени генерализованности и универсальности.

На основании вышеизложенного можно заключить, что изучение функциональных и морфологических аспектов паранеопластических расстройств регионарного кровообращения и мнкрогемоииркуляцни, их механизмов, тромбогенных н тромборезнстентных свойств мнкрососудоз в немалишизирелонных тканях опухолевого организма является весьма актуальным. Такие исследования имеют фундаментальный характер, содержат з себе новое направление в смысле исследований механизмов паранеопластпческого тромбоза и имеют существенное значение в клинической и экспериментальной онкологии для освещения ее патофнзиоло.нческих аспектов.

Цель исследования. Установление роли нарушешш структуры стенок и тонуса микрососудов, пх тромбогенных и тромборезнстентных сзойств з патогенезе паранеопластических расстройств регионарного кровообращения и микрогемоцнркуляцин.

Основные задачи пссленозания.Изучпть в процессе роста злокачественных опухолей у животных разной видовой и генетической принадлежности:

1. Интенсивность локального кровотока з печени и скелетной мышце;

2. Структурные сдз.-.ги в стенках мнкрососудоз печени и скелетной мышцы;

3. Картину мнхрогемоцнркупяшш з бры:кенке тонкой кишки мышцы;

5. Линейную скорость кровотока в мнкрососудах брыжейки тонкой кишки и скелетной мышцы; *

6. Тромбогенность артериол и венул брыжейки тонкой кишки;

7. Тромборезистентность артериол и венул брыжейки тонкой кишки;

8. Механическую стойкость микрососудов и скорость первичного гемостаза при лазер-индуцированном разрыве микрососуда;

9. Уровень системного артериального давления;

Научная новизна. Впервые комплексно изучены картина микрогемоциркуляции, изменения структуры и ультраструктуры стенок микрососудов, их тромбогенный и тромборезистентный потенциал, механическая стойкость и скорость первичного гемостаза в процессе роста злокачественных опухолей в непосредственно не затронутых неоплазмой тканях.

Установлено, что при опухолевом росте создается комплекс условий, который вызывает резкое паранеопластическое уменьшение кровоснабжения органов и тканей. Из факторов, участвующих в этом процессе, наиболее важное значение имеют морфологические изменения стенок капилляров, снижение тонуса артериол, падение линейной скорости кровотока в мнкрососудах, агрегация эритроцитов, образование мнкротромбов.

Показано, что факторы, учавствующие в паранеопластическом нарушении регионарного кровообращения и микрогемоциркуляции находятся в тесной взаимосвязи. Выявлена суть этих взаимосвязей, определено место и значение каждого из них в механизме расстройств кровообращения в различных периодах опухолевого роста.

Установлено, что на сравнительно ранних стадиях паранеоплазци развиваются структурные изменения стенок капилляров, набухание их эндотелиоцитов, иногда явления микроклазматоза. На более поздних стадиях злокачественного роста наблюдаются колликвационные и коагулядионные изменения эндотелиоцитов, микроклазматоз, утолщение стенок капилляров вследствие коллагенизации, в некоторых случаях утолщение интимы междольковых и внутридольковых артерий печени.

Такие изменения сосудистых стенок и грают существенную роль в нарушениях микрогемоцнркуляции, изменении тромбогенного и тромборезнстентного потенциала сосудов на поздней стадии опухолевого роста.

Впервые выявлено, что в процессе роста злокачественных опухолей снижается тромборезистентность артериол на фоне неизменности тромбогенного потенциала, снижается тромборезистентность и повышается тромбогенность стенок венул, что в комплексе с паранеопластическим снижением лшеинон скорости кровотока в микрососудах создает условия для мнкротромбоза, особенно венул.

Показано, что в механизме нарушений микрогемоциркуляцин на ранних стадиях роста :шокачестеенных опухолей превалирующее значение имеет снижение тонуса резпетивных артериальных микрососудов, падение скорости сдвига крови в микрососудах, агрегация и снижение деформируемости эритроцитов. Действие этих факторов продолжается и на поздних этапах опухолевого роста, но все большую роль в нарушешш микрогемоцнркуляции в этом периоде приобретают структурные изменения свойств стенок кровеносных сосудов.

Установлено, что в связи с паранеопластическим изменением мембран эритроцитов их деформируемость' резко снижается на ранних этапах роста злокачественных опухолей, затем деформируемост» несколько улучшается, но на поздних стадиях пзранеоплазии еновь снижается.

Практические значение работы. Результаты и выводы исследования являются теоретической основой для изыскания средств коррекции паранеопластическлх расстройств регионарного кровообращения и микрогемоциркуляцин у онкобольных. При их выборе должны быть учтены период роста злокачественной опухоли и тяжесть нарушения микрогемоцнркуляции. С целью устранения таких расстройств ре'комелдованы средства и методы, которые направлены на восстановление тонуса резнстивных артериальных сосудов, уменьшение агрегации и стабилизацию мембран эритроцитов, у меньшение тромбогешшх и усиление тромборезисгентных свойств стенок кровеносных сосудов, • снижение перекисного окисления лилидов, усиление

антноксидантнсм! системы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Паранеопластическое нарушение . регионарного кровообращения и мнкрогемоанркул.чцин вызвано действием взаимосвязанных и взапмоопределяющнх факторов, роль которых в механизме развития вышеотмеченных изменении неодинакова на разных этапах опухолевого роста.

2. На ранних стадиях опухолевого роста в механизме нарушения регионарного кровообращения и мнкрогемоциркуляции ведущу . роль играет снижение тонуса резнстчвных артериальных мнкрососудов, падение скорости сдвига крови в мнкрососудах, уменьшение агрегации и деформационной способности эритроцитов.

3. На поздних этапах злокачественного опухолевого роста в нарушении 'мнкрогемоциркуляции кроме вышеотмеченных факторов все более нарастающую роль играют структурные изменения стенки микрососудов, особенно капилляров, изменение тромбогенной и тромборезнстентнон потенции микрососудиетои стенки, тромбоз мнкрососудов

Внедрение. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах онкологии и патофизиологии Тбилисского Государственного Медицинского Университета.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и рассмотрены на I I I конгрессе патофизиологов (Варна, 1978), на I ] Советско-итальянском симпозиуме "Мнкроцнркуляция и системное кровообращение в норме, патологии и клинике" (Пицунда, 1978), XXX научной сессии Тбилисского госмедннстнтута (Тбилиси, 1980), на конференции, посвященной памяти Пашаева (Баку, 1980), на М Закавказской конференции патофизиологов (Баку,' 1982), на I [ 1 Всесоюзном съезде патофизиологов (Тбилиси, 1982), I I I конференции патофизиологов (Лейпциг, 198-)), VI Закавказской конференции патофизиологов (Ереван, 1985). на IV. Всесоюзном съезде патофизиологов (Кишинев, 1989), на 11 международном конгрессе' п ^ пагофизнологинп (Киото, 1994).

Птчнкацня. По теме дисссертацнн опубликованы 24 научных работ. ■ •

Матернал и методы исследования.

В эксперименте использованы. 1485 мышей смешанно'1 популяции, линий С3Н, СВА, Ва1Ь/С обоего пола массой 26-31 г, 220 крыс массой 200-240 г.

После подбора дня эксперимента животные в течении 10-14 дней находились на карантинном режиме в вивариуме. За две недели до эксперимента самхм и самцы рассаживались по разным клеткам. После перевивки злокачественной опухоли животных переводили в специальную клинику. Опыты проводились в лабораторных условиях в первой половине дня при температуре 18-20 С.

В опытах использованы мыши со спонтанной опухолью молочной железы и классические штаммы перевивных опухолей: карцинома Эрлиха и саркома 37 мышей, саркома Уокера и саркома М-1 крыс. Эти опухоли характеризуются высокой перевпваемостыо и практически нет случаев их спонтанного рассасывания. Опыты, на мышах ставились на 7-9-ый, 14-16-ый и 22-24-ый день после перевивки карциномы Эрлиха или саркомы 37, на крыслх - на 34 день после перевивки саркомы Уокера и на 7-ой, 20-ый и 40-ой день после перевивки саркомы М-1. Часть опытов проведена на высокораковых мышах инбредных линий С3Н и СВА со спонтанной опухолью молочной железы. В таких случаях было невозможно определить точный период роста опухоли. Для экспериментов подбирались животные с опухолью достаточно больших размеров и результаты, полученные на них сопоставлялись с результатами, полученными на контрольных мышах и на животных с перевивными опухолями.

Интенсивность локального кровотока (ИЛК) в скелетной мышце (т.ЫсссрБ Гетопз) и печени мышей определяли методом водородного клиренса, который признан наиболее точным и адекватным способом определения этого параметра., ^ £

ИЛК определяли по.формуле £ {00 ■ • "-р. //£. миллиметров в'минуту на 100 г ткани, (мл мин 100г), где Т 1^2 является периодом полувыведения водорода ' из тканей,регистрируемым на полулогарифмической шкале, ^ парциальный коэффициент распределения газаз крови и тканях.

В качестве индифферентного электрода использовали

хлорсеребряную пластинку площадью 10 см^, активного -платиновый электрод, который подсоединяли к полярографической схеме. Подпрограмма же посредством высокоомного милливольтметра (рН-340) регистрировалась на потенциометре КСП-4.

Для изучения микрогемоцнркуляции в брыж9нке тонкой кишки мышей и крыс, а также в скелетной мышце мышей использовали бномикроскопию. Мнкрогемоциркуляцшо в брыжейке изучали световой, а в скелетной мышце - люминесцентной телебиомикроскопией.

Для наблюдения над кровотоком в микрососудах брыжейки использовали микроскоп МБП-15 со специальным столиком для подогрева и орошения. Наряду с визуальным наблюдением проводили видеозапись и фотографирование изучаемого региона.

Мнкрогемоцнркуляцню в скелетной мышце (vastus medial is m. quadriccps femoris) изучали люминесцентно-телебиомнкроскопическим методом с использованием телевизионного кашшляроскопа ТМ-1, который состоит из люминесцентного микроскопа ЭЛюмам Р-1Э, видеомагнитофона ВМ-403 "Лрмо", видеоконтрольных установок и фотокамеры. Синхронно с видеозаписью регистрировали также ритмические удары метронома. При воспроизведении видеозаписи определяли расстояние, пройденное в единицу времени эритроцитами или эритроцнтарными афегатамн, что позволяло определить величину линейной скорости кровотока в микрососудах брыжейки и тонкой кишки.

Степень внугрисосуцнстон агрегации эритроцитов определяли с применением биомикроскопии по предложенной нашей лабораторией классификации. Деформируемость эритроцитов изучали фильтрациошю-к.омпютерньш методом (О.Хулузаури, Л.Ткешелашвнлн, i99Q) с использованием бумаги (Fihrak 388).

Тромбогенность и тромборезнстентность стенок микрососудов брыжейки тонкой кишки мышей и крыс изучали методом лазер -индуцированного тромбообрлзованпя на артериолах и венулах диаметром 30-40 мкм. Тромбообразованне достигалось локальным дозированным воздействием лазерного луча на стенку кровеностного сосуда. Генератором лазерного луча служил газовый

ультрафиолетовый лазер ЛГИ-21, который работал в импульсном режиме. Длина волны луча - 337,3 НМ, диаметр лазерного луча на объекте - 10 мкм, экспозиция - 0,5 сек., энергия облучения I 10*2 д^ частота импульсов - 50 герц.

Луч лазера фиксировали на плоскости объекта оптической системы микроскопа "БИОЛАМ". Препарат брыжейки размещали на световоде столика для обогрева брыжейки. На каждом препарате тромбообразование изучалось в 2-3-х микрососудлх. Повторное облучение лазером производилось с интервалом 5-6 минут.

Определяли основные параметры громбообразования: время роста тромба на стенке сосуда до отрыва первого эмбола. время окончательной фиксации тромба к сосудистой стенке, частота громбообразования, частота разрыва стенки сосуда, время первичного гемостаза при разрыве сосуда.

Структурные изменения стенок микрососудов печени и скелетной мышцы изучались с помощью световой и электронной микроскопии. Для световой микроскопии материал помещали в парафин, срезы красились гематоксилином и эозином.

Для электронномикроскопическнх исследований материм в течении 1,5 ч фиксировали в 2,5% растворе глютаральдегида. Дальнейшая фиксация производилась в, 1%-ой осмиевой кислоте на фосфатном буфере (рН 7,2-7,4%). После обезвоживания материал помещали в ЭПОН-812. Полимеризация происходила в желатиновой капсуле при 56° С в течение суток.

Регионы для исследования подыскивались на полугонкпх срезах. Срезы окрашивались толуидиновым синим. При пропускании кусочки окрашивались ураннлацетатом, а срезы - цитратом свинца.

Для определения кровяного давления в сонной артерии мышей использовали мингограф-34 ("Е1еша" - Швеция). В кровеносный сосуд вводили соединенный к электроманометру полиэтиленовый катетер. Величина артериального давления записывалась на движущейся ленте, ее среднюю величину фиксировали и по цифровому инднкатору мингографа.

Полученные данные обработаны статистически. В автореферате приведены только статистически достоверные данные.

Результаты исследований и их обсуясдсние

Сравнение результатов изучения ИЛК в скелетной мышце мышей смешанной популяции, линий С3Н и BALB/C в норме к динамике роста карциномы Эрлиха показало, что ИЛК под влиянием опухоли прогрессивно и неуклонно падает. К 22-24-му дню после перевивки опухоли ИЛК в скелетной мышце мышей смешанной популяции снижается в среднем на 55,3% нормальной величины, у мышей линий СИ - на 48,8% а линий BALB/C - на 29,8%. Несмотря на некоторую количественную разницу эгах данных, можно заключить, что кровоснабжение скелетной мышщы при росте карциномы Эрлиха резко снижается.

Такая же картина выявилась при росте у мышей смешанной популяции саркомы 37: на 22-24 день после перевивки ¿той опухоли интенсивность локального кронотока в скелетной мышце снижалась на 59,7% контрольного уровня.

ИЛК в процессе роста опухоли резко издало в печени. Так, уже на 7-9 день после перевивки к; рцнпомы Эрлиха ИЛК и в печеш5 мышей смешанной популяции снизилась на 40,3%, у мышей линии СяП - на 47,7%, у мышей линии BALB/C - на 56,4%.

К 22-24 дню после перевивки карциномы Эрлиха в печени мышей смешанной популяции, инбредных линий С3Н. и BALB/C падала настолько, что полярографнчсски не определялась.

Также весьма низким оказалась ИЛК в скелетной мышце л печени при спонтанных опухолях молочной железы. Этот показатель умеш.иачея соответственно--на 42,9% и 60,5% у мышек со спонтанными опухолями по сравнению с величиной ИЛК у здоровых мышей линии C3II.

Можно сделать заключение, что в процессе роста перевивных и спонтанных злокачественных опухолей у мышей различной генетической принадлежности резко падает ИЛК в скелетной мышце и печени, что вместе с результатами других исследований, проведенных с нашим участием (Т.Г.Натадзе н соавт.,1993 ), показывает, что паралеонластическое падение ИЛК в органах и тканях при опухолевом процессе является характерным для злокачественного роста универсальным, генерализованным феноменом.

Естественно, возник вопрос о механизме наранеоплаегнчесхоп падения ИЛК, который послужил толчком для проведения дальнейших исследований. В первую очередь следовало определить состояние тонуса резистнвных артериальных мнкрссосудов. Сопоставление величины диаметра артернол брыжейки и скелетной мышцы контрольных и опухолевых животных выявило, что при росте злокачественных опухолей происходит расширение этих сосудов. На7-9-ый день после перевивки карциномы Зрлиха просвет артернол брыжейки уоикой кишки мышей оказался увеличенным в среднем на 22,1%, к этому ;;се периоду роста саркомы 37 - на 19,2%. Артернолы скелетной мышцы к 7-9 дню после перевивки карциномы Эрлиха расширялись на 22%, а к этому же сроку развития саркомы 37 - на 17,4% нормальной величины.

При дальнейшем росте этих злокачественных опухолей диаметр артернол уменьшался, однако исходной величины не достигал и к концу эксперимента - на 22-24 день послз перевязки опухоли.

Диаметр артернол но сравнению с нормой увеличенным оказался и у мышей со спонтанными опухолями молочной ;;сйяезы: артернолы брыжейки оказались расширенным» з среднем на 16,6%, скелетной мышцы - на 15,3% контрольной величины. Т.е. у мышей со спонтанными опухолями наблюдаются такие же сдвиги тонуса артернол, как и при росте перезнзных злокачеегзанкых опухолей.

Снижение тонуса артернол обнаружилось при злокачественном росте и у животных другого вида - крыс. В частности, у крыс на 3-4 день после перевивки саркомы Уокера артернолы брыжейки тонкой, кишки и скелетной мышцы оказались расширенными соответственно на 20 п 13% нормального уровня.

На более позднем этапе роста саркомы Уокера в виду резкой :!грзгацнн эритроцитов, тромбоза микрососуцов, стаза в них, точное определение диаметра микрососудов стало невозможным.

Изучение пел;;чипы диаметра артсриол брыжейки тонкой хшнтсн и скелетной мышцы при росте у мышей карциномы Эрлиха, саряомы 37, спонтанных опухолей и при росте у хркс саркомы Уокера даст основание заключить, что развитие з организме злокачественных опухолей сопровождается спи к гнием тонуса

резистивных артериальных микрососудов, который имеет ' универсальный, стереотипный характер. На поздних стадиях роста опухолей тонус сосудов несколько повышается, но не достигает . нормального уровня. Это явление не зависит от вида животного и штамма опухоли, оно является общим феноменом, характеризующим злокачественный рост. ,

Отмеченное тотальное паранеопластическое расширение артериол должно было вызвать изменение системного артериального давления, что и было подтверждено в нашн.ч экспериментах.

Было установлено, что уровень кровяного давления в сонной артерии мышей на 7-9 день после перевивки карциномы Эрлиха уменьшался в среднем на 20% нормального уровня, а. на 14-16 день после перевивки оказался уменьшенным на 13,6%. Следует отметить, что максимальное снижение системного артериального давления совпадает с пиком максимального снижения тонуса резистивных артерий - к 7-9-му дню лосле перевивки опухолей.

При дальнейшем росте злокачественной опухоли артериальное дааленне несколько повышается, но не достигает исходного уровня, так же, как и величина диаметра артериол в позднем периоде опухолевого роста уменьшалась, но не достигала нормальных показателей.

Согласно уравнению непрерывности изменения величины просвета артериол должны были вызвать снижение линейной скорости кровотока в микрососудах, что также было подтверждено Ъ наших экспериментах.

Оказалось, что скорость сдвига крови в артернолах брыжейки тонкой кишки на 7-9 день роста карцнномы Эрлиха и саркомы 37 уменьшалась настолько, что становилось возможным ее аудиовизуальное определение.

К 22-24 дню роста карциномы Эрлиха и саркомы 37 по сравнению с 7-9 днем линейная скорость кровотока в артернолах брыжейки тонкой кишки мышей оказалась уменьшенной соответственно на 60 и 58%.

Аналогичная картнна была установлена и при определении линейной скорости кровотока в артернолах скелетной мышцы мышей. Так, скорость сдвига крови на 22-24 день после перевив-ки

карциномы Эрлиха и саркомы 37 по сравнению с 7-9 днем в артериолах скелетной мышцы снижалась соответственно на 60,7% и 66,7%.

Прогрессирующее и резкое снижение скорости передвижения крови выявилось л в капиллярах брыжейки. Ее величина на 1416 день после перевивки карциномы Эрлиха и саркомы 37 по сравнению с контролем снизилась на 71,2%. На 22-24 день • перевивки карциномы Эрлиха и саркомы 37 падение линейной скорости кровотока в капиллярях скелетной мышцы составило в среднем соответственно 88,9 и С7,3%.

Скорость передвижения крови оказалась резко сниженной и в артериолах и капиллярах брыжейки и скелетной мышцы мышей со спонтанными опухолями. Такие же данные были получены и на крысах с саркомой Уокера. В этом случае падение линейной скорости кровотока в микрососудах брыжейки было настолько явным, что проведение специальных замеров передвижения эритроцитов оказалось излишним.

Стало ясно, что при росте в организме животных разной видовой принадлежности различных злокачественных опухолей выявляется прогреснрующее резкое падение линейной скорости кровотока в микрососудах, которое следует рассматривать как универсальный генерализованный феномен, характеризующий злокачественный рост.

Учитывая тот факт, что для течения крови в микрососудах, особенно в капиллярах, весьма важное значение имеет способность эритроцитов к деформации, мы изучили изменения последней при опухолевом росте путем определения скорости рассасывания эритроцитов на фильтровальной бумаге. Как известно, этот показатель отражает деформационные свойства эритроцитов.

. Было выявлено, что при росте у мышей карциномы Эрлиха время.рассасывания красных кровяных телец (в норме 5,5±0,1 сек) к 9-му дню после перевивки опухоли увеличилось до 7,б±0,4, к 14-му дню несколько уменьшилось (6,3±0,2), но затем вновь возрастало до 7,1±0,3. Аналогичные результаты были получены у мышей с саркомой 37 и со спонтанными опухолями молочной а^елезы.

Эти данные показывают, что на ранних стадиях роста

злокачественных опухолей дефор.мабелыюсть эритроцитов резко снижена, потом она несколько улучшается, но в позднем периоде роста опухолей бновь ухудшается. Все это не может не отразится на текучести кропи я сс передвижении по микрососудам, особенно капиллярам.так, как диаметр эритроцитов больше диаметра этих микрососудов.

Таким образом, в процессе роста злокачественных опухолей расширяются артернелы ыемалнпшзировшшых тканей, снижается уровень системного артериального давления, резко снижается линейная скорость кровотока в микрососучах и деформируемость эритроцитов. Эти изменения должны были бы сопровождаться и тругими нарушениями микрогемоцнркуляцни. Это соображение полностью подтвердилось при рассмотрении общей картины микрогемоцнркуляцни в процессе роста карциномы Эрлиха, саркомы 37 к спонтанных злокачественных опухолей у мышей и саркомы М-1 у крыс. Во всех случаях наблюдались прогрессирующие резкие сдигтипные расстройства микрогемоцнркуляцни.

В раннем периоде роста этих опухолей кроме расширенна артериол, снижения линейной скорости кровотока, в капиллярах и венулах брыжейки отмечалась агрегация эритроцитов мелкими агрегатами, выявлялись "плазматические'' микрососуды.

Параиеоиластические расстройства микрогемоцнркуляцни нарастали .параллельно росту опухолей: агрегация эритроцитов крупными, глыбообразными перекрученными агрегатами распространялась на все типы микрососудоз, кровоток принимал гранулярный характер, выявлялось множество "плазматических" мнкросоеудов, обнаруживались ирестаз и стаз.

Особенно тяжелые расстройства микрогемоцнркуляцни выявлялись в терминальной стадии опухолевого роста. Резкая агрегация эритроцитов распространялась на большинство микрососудов брыжейки, появлялось множество "плазматических" мнкросоеудов, фрагментация кровотока, ирестаз и стаз охватывали все большее количество кровеносных сосудов, в артернолах и г пулах часто обнаруживались тромбы, иногда микрокровоизлшшня.

Такие же резкие прогресирующие нарушения

микрогемоцнркуляцин обнаружились при росте злокачественных опухолей и в скелетной мышце. Нарушения кровотока и агрегат? эритроцитов, распространяющиеся е раннем периоде роста злокачественных опухолей только на венулы и капилляры, позлее охватывали и артериолы. Кровоток принимал гранулярный фрагментарный характер, часто обнаруживались престаз н стаз.

Что касается роста саркомы М-1 у крыс, то при этом нарушения • мнкрогемоцнркуляции в брыжейке были то?хдсственны тем, которые наблюдались при опухолевом росте у мышей.

При сопоставлении данных, расстройств мпхрогемецирхудацип в скелетной мышце и брыжейке при росте различных злокачественных опухолей у мышей и крыс, хак уже отмечалось, бросается в глаза их однородность и прогрессирующий характер. Разница состояла лишь а том,что при росте у крыс саркомы М-1 расстройства мнкрогемоцнркуляции нарастали более медленно, что соответствовало более медленному росту этой опухоли. Следует отметить, что при наличии у этого вица животного бур ко растущей злокачественной опухоли-саркомы Уохера, уже на 3-4-ип день перевивки неоплазмы в микрососудах брыжейки тонкой хишкп мнхрогемоциркуляция резко нарушалась.

Результаты наших наблюдений свидетельствуют о гол, что прогрессирующее параиеопластнческое нарушение микрогемоцпркуляцни носит генерализованный характер, так как развивается в резко отличающихся друг от друга з анатомическом п функциональном отношении з органах и тканях В го же Еремя однородность отмеченных экстрафокальных сдвигов свидетельствует об их стереотипности, а идентичность при росте различных злокачественных опухолей - об их универсальности. Можно смело констатировать, что установленные параиеопластические нарушения микрогемоциркуляции являются типичным для роста злокачественной опухоли феноменом.

Параиеопластические расстройства микрогемоцлркуляции алехуг за собой выключение обширных участков сосудистого русла нз кросообр ащения, что сопровождается резким снижением кровоснабжения органов ¡1 тхлиен со всеми вытекающими пз эгего последствиями.

Столь тяжелые нарушении мпкрагемоцирхуллции, которые

наблюдаются на поздних стадиях опухолевого роста, не могут быть вызваны лишь функциональными сдвигами кровообращения, что было подтверждено при изучении структурных и ультраструктурных изменении стенок микрососудов.

В отличии от некоторых других авторов, в сегментных и междольковых артериях и венах, в центральных и собирательных венах печени животных - опухоленосителей на ранних стадиях развития опухоли нам не удалось обнаружить деструктивные изменения. Но на 14-16 день после перевивки карциномы Эрлилл был констатирован стаз в синусоидах вокруг некротизнрованных гепитоцитов. Контур этих синусоидов был неравномерным, выявлялись их расширенные и суженные участки.

Исследования ультраструктуры показали значительные сдвиги в строении капилляров. Нередко обнаруживались набухшие эндотелноцнты. В некоторых участках набухание эндотелиоцитов вызывало разрыв цитолеммы и нарушение эндотелиальной выстилки. Кроме коллнквацнонных изменений в зндотелноцитах обнаруживался некробиоз коагуляционного типа. Проявлялась агрегация эритроцитов.

На 22-24 день после имплантации карциномы Эрлнха просвет собирательных вен был переполнен эритроцитами. Вокруг таких вен обнаруживались нектротизированные гепатоцнты. Во внутридольковых и междольковых артериях выявлялось утолщение интимы с образованием "мышечных подушек" и соответствующей деформацией эндотелиального покрова.

Электронномикроскопические исследования в этом периоде роста опухоли показали утолщение стенок капилляров в виду коллагенизации их стенок. Очаговая деструкция эндотелиальных клеток сопровождалась их фокальным коллнквационным некрозом с отрывом части цитоплазмы в ввде микроклазматоза. Усиливалась агрегация эритроцитов.

В сравнительно крупных кровеносных сосудах скелетной мышцы при опухолевом росте существенные изменения не развивались. Вокруг капилляров отмечался интерстициальный отек, - в эндотелноцитах уменьшение микропи'ноцитозных везикул. Обычной являлась деструкция органелл эндотелиоцитов. Капилляры, а иногда артериолы и венулы с измененной структурой,

как правило, располагались вокруг дистрофически измененных миоцитов. Отмечался параллелизм между степенью деструкции кровеносной сети и глубиной повреждение близлежащих миоцитов. Вокруг сосудов нормальной структуры строение мнкрососудов было нормальным.

Более резкие изменения мнкрогемоциркуляторной сети выявились на 22-24 день после перевивки злокачественной опухоли. На фоне набухания эндотелноцитов выявлялось их выпячивание в просвет сосуда, что вызывало сужение последнего. При отрыве этих клеток отмечался микроклазматоз. В эндотелиоцитах обнаруживались и колликвационные изменения, некробиоз коагуляционного типа, отдельные органеллы не структурировались. Вокруг измененных капилляров выявлялись некробнотнческие мноциты. Вокруг некоторых капилляров отмечались явления реституции.

Следует указать, что при злокачественном росте альтерация микрососудов скелетной мышцы носит фокальный характер и выявляется лишь в отдельных участках мышцы. В то же время деструктивные изменения в сосудистой сети скелетной мышцы оказались идентичными с теми структурными сдвигами в сосудах, которые наблюдались при злокачественном росте з печени н выражались в основном, в коллнквацнонной деструкции капилляров. Видимо, этот процесс стереотипного характера н развивается и в других органах опухоленоснтелей. .

Результаты морфологических исследований микрососудов при злокачественных опухолях показали, что на ранннх этапах роста неоплазмы такие изменения стенок микрососудов, которые моплн бы существенно повлиять на мнкрогемоциркуляцию, еще отсутствуют. На поздних стадиях роста злокачественных опухолей структурные изменения микрососудов, особенно капилляров, столь глубоки, что они должны оказывать серьезное влияние на мнкрогемоциркуляцию, вызывать ее расстройства. В то же время следует отметить, что изменения стенок мнкрососудов должны способствовать тромбообразованию как в результате изменения их структуры, так и вследствие перестройки их тромбогенных и тромборезистентных свойств, что также было подтверждено в наших исследованиях.

Образование тромба при повреждении сосудистой стенки и частота тромбоза в результате этого зависят от многих факторов. Особенно важными с этой точки зрения являются тромбогенный потенциал и тромборезистентность сосудистой стенки.

В опытах на контрольных мышах лазериндуцированное тромбообразование характеризовалось следующей динамикой: в среднем через 7,7 секунд на месте лазерного повреждения появлялось скопление тромбоцитов, а через 30±2,5 секунд у стены образовывался тромб , от которой периодически отрывались малые тромбоцитарные массы, а через 66±1,5 секунд после воздействия лазера формировался плотно прикрепленный к сосудистой стенке тромб. Он обнаруживался в 40%-ах облученных венул.

При лазерном повреждении артернол тромб образовывался в 33%-а л случаев. Первая фаза тромбообразокшня длилась в среднем 5,5 секунд, время до отрыва первого эмбола - 22±2,2 секунд, время до окончательной фиксации к стенке сосуда составило 40±2,3 секувд.Эти факты свидетельствует о более высоком тромбогенком н более низком тромборезистентном потенциале артернол по сравнению с венулами.

8 процессе роста карциномы Эрлнха менялись тромбогенность и тромборезистентность стеной микрососудов брыжейки тонкой кишки мышей. Выявлялось сниххние тромборезистентного потенциала венул, о чем свидетельствуют возрастание тромбировашш этих сосудов под слиянием лазерного облучения до 40%-ов.

В то же время существенно повышалась тромбогенноеть стенок венул: на 33.3% по сравнению с нормой уменьшалось время до отрыва первого эмбола, на 24,3% - время окончательной фиксации тромба.

При лазерном облучешш яртернол брыжейки тонкой кишки мышей-опухоленосителей частота тромбообразозания по сравнению с нормой возросла на 53%, что свидетельствует о снижении тромборезистентностн артериол при росте неоплазмы. Учащение случаев тромбоза мото бы зависеть от повышения троибогеиности артериол, ко статистически иедостоверные изменения характеризующих ее параметров (среш роста тромба до отрыва первого эмбола, время окончательной фиксации тромба

к стенке сосуд,)) позволяют считать, что высокая частота тромбоза артериол мышей-опухоленоснтелей зависит, преимущественно, от снижения тромборезнстентности артериол. Но следует указать, что проявляется тенденция и к повышению трок.оогенностн этих сосудов: врег.и роста тромба до отрыва пергого эмбола уменьшилась на 31,8%, время окончательной фиксации тромба - на 20%, время первичного гемостаза прн разрыве сосуда - на 20%.

Таким образом, было установлено, что рост карциномы Зрлиха у мышей сопровождается повышением тромбогепного потенциала венул и снижением их тромборезнстентных свойств. Что касается артериол, то с нх стороны выявилось снижение тромборезнстентности н тенденция к усилению трсмбогенности.

Аналогичные данные были получены со стороны артериол брьпкешш тонкой кишки у хрыс при росте саркомы Уокера. У этих животных статистически достоверные изменения тромбогенностн артериол не обнаружены, но резко возросшей оказалась частота разе:- - л тромба при лазерном облучении. Эти изменения свидетельствуют о снижении тромборезнстентности артериол.

Прн росте саркомы Уокера з венулах брыжейки уменьшалось время роста тромба до отрыва первого змбола и стабилизации тромба к стенке сосуда, т.е. тромбогеиность веь оказалась усиленной. Тромборезистентность же вен снижалась, с чем свидетельствует резкое увеличение случаев тромбоза венул при их лазерном облучении. " .

Данные исследований трсмбогенности и тромборезистептностн мнкрососудов опухолевых животных дают основание заключ!зть, что изменение этих свойств однородны для разных видов животных (мышь, крыса) при наличии у них разных типов опухолей (карцинома Эрлиха, саркома Уокера). Его суть - снижение тромборезнстентности стенок артериол и венул и увеличение тромбогенностн венул. Отмеченное изменение троыбогенных и тро.мборезнстенгных свойств стенок мнкрососудов оказалось универсальным феноменом для злокачественного опухолевого роста.

В этой же серии опытов у опухолевых животных проявилось снижение механической резистентности стенок артериол м венул и уменьшение времени первичного гемостаза при лазерном

поражении стенок кровеносных сосудов.

При суммировании и обсуждении полученных результатов в первую очередь надо отметить, что паранеопластическое нарушение регионарного кровообращения и микрогемоцнркуляцни, так же как и снижение тонуса участвующих в его механизме резистивных артериальных микрососудов, изменение структуры стенок мнкросоеудов уменьшение в них линейной скорости кровотока, агрегация эритроцитов, изменение тромбогенных и тромборезистентных свойств стенок кровеносных сосудов являются генерализованными универсальными процессами, характерными для злокачественного опухолевого роста, так как они развиваются в разных органах у животных различной видовой и генетической принадлежности при росте различных злокачественных опухолей.

Одним из главнейших проявлений паранеопластического нарушения кровообращения является прогрессивное падение в органах и тканях самого важного его показателя - интенсивности локального кровотока. Нами установлено, что в механизме этого паранеопластического феномена участвуют многие факторы. В то же время роль этих факторов в патогенезе нарушений регионарного кровообращения и микроцнркуляции в разных периодах опухолевого роста неодинакова.

На раннем этапе паранеоплазип уменьшение интенсивности кровотока в органах и тканях обусловлено в основном: 1. снижением тонуса резистивных артериальных микрососудов; 2. уменьшением линейной скорости кровотока, которое вызвано снижением тонуса артериол; 3. внугрисосуднстой агрегацией эритроцитов, основной причиной которой является снижение линейной скорости кровотока; в свою очередь агрегация эритроцитов вызывает ухудшение текучести крови, а последнее еще больше умекьгпаег скорость сдвига крови в мнкрососудах, т.е. создается своеобразный "порочный круг": уменьшение линейной скорости кровотока - агрегация эритроцитов - ухудшение реологии крови - уменьшение линейной скорости кровотока; 4. уменьшение деформируемости эритроцитов, которое резко затрудняет передвижение эритроцитов в капиллярах и создает препятствие кровотоку. • ■ •

Уменьшение деформируемости эритроцитов при опухолевом

- 23 - ,

росте вызвано изменением их оболоч :ч, что является установленным фактом (Cliaimoffct all., 1985; К.Гамбашидзе, 1994; Cipolla, 1994; Vannucci, 1994) в механизме которого серьезную роль должно играть усиление перекисного окисления лнпндов, столь характерное для опухолевого роста (А.К.Журавлев и соавт.,1984).

Что касается снижения тонуса резнстнвных артериальных сосудов, то оно вызвано угнетением функции адренореактнвных структур стенок этих сосудов (V.Kipiani, 1994), которое частично опять-таки обусловлено усилением псрекисного окисления лкпндов и ослаблением антиоксидантной защиты.

В этом периоде опухолевого роста еще не развиты структурные изменения стенки мнкрососудов, поэтому можно предположить, что существующие паранеопластические изменения кровообращения связаны с вышеотмеченными функциональными нарушениями.

Возможно было-бы допустить в механизме агрегации эритроцитов на этом этапе участие и плазменных факторов. В частности, для опухолевого роста характерно увеличение количества фибриногена в крови, который вызывает агрегацию эритроцитов по "мостиковому" механизму (M.Ramplingct all., 1984). Однако известно и то, что на раннем этапе развития опухоли резкая гнперфнбрклогенемня вызывает образование крупных глыбообразных агрегатов эритроцитов. Нами же на раннем этапе опухолевого роста в мнкрососудах установлено существование агрегатов, состоящих только из двух-трех эритроцитов. Исходя из вышесказанного, становится ясным, что изменение регионарного кровообращения и микрогемоцнркуляцин на раннем этапе опухолевого роста в основном обусловлено существованием указанных нами четырех факторов. Действие этих факторов на кровообращение продолжается и на поздних стадиях злокачественного опухолевого роста. Однако, как видно, в паранеопласгическнх изменениях кровообращения снижение тонуса артернол играет уже меньшую роль - на этом этапе их тонус частично восстанавливается. А падение линейной скорости кровотока, которым характеризовался ранний этап опухолевого роста, все больше и больше прогрессирует.

В его механизме на этой стадии опухолевого процесса значительную роль должно играть структурное изменение стенок микрососудов. Как уже было сказано, нами установлено, что паралельно опухолевому росту развиваются грубые изменения в строении стенок и ультраструктуры эндотелиоцитов микрососудов, особенно капилляров, которые, очевидно, создают значительное препятствие кровотоку.

Само изменение стенки микрососудов должно способствовать тромбообразованию, однако очень важно и то, что в процессе опухолевого роста нами установлено снижение тромборезнстентности артериол и венул и увеличение тромбогенностн венул в немалнгннзированных тканях. Эти изменения вместе со сдвигами в строении стенок мнкрососудоп, снижением линейной скорости кровотока, агрегацией эритроцитов, (что в прцессе опухолевого роста установлено нами), и активацией свертывания крови (Б.А.Кудряшоз и соавт., 1979, С.Мсигс!, 1984) создают все условия для возникновения тромба в микрососудах, которое так часто проявлялось л наших экспериментах.

Очевидно и то, что само тромбообразозание в поздних стадиях опухолевого роста становится одной из главнейших причин нарушения микрогемоцнркуляцни.

На основании анализа уснановленных в наших экспериментах фактов становится ясным главнейший механизм паранеопластического нарушения микрогемоцнркуляцни. Нарушение микрогемоцнркуляцни в виде расширения артериальных микрососудов, снижения в них скорости кровотока, агрегации эритроцитов в капиллярах и венулах (редко в артернолах) проявляется на раннем этапе опухолевого роста, когда еще структура степки кровеносных сосудоз пе изменена. Б его основе лежит нарушение функции адренореактивных структур стенки микросоеудов, снижение тонуса резистизных кровеносных сосуд055, .артериальная гипотензня, уменьшение продольного градиента кровяного давления к .макрососудал. По этим причинам снижается линейная скорость крозотока в микрососуда:;, в результате которого развивается агрегация эритроцитов. В г,том периоде опухолеврш роста снижению скорости сдвига крови способствует и уменьшение деформируемости эритроцитов,

которое ухудшает мпкрореолошчсские свой. > ва хрови и таким путем снижает линейную скорость кровотока. Конечно, на этом этапе опухолевого роста в механизме агрегации эритроцитов и, соответственно, нарушения микрогемоцнркуляцин, участвуют и плазменные факторы. Однако мы считаем, что их роль в этом процессе пока еще незначительна, так как в этом периоде агрегаты эритроцитов по своему размеру малы и агрегация распространяется премущественно на капилляры и венулы. Также незначительно и их количество, что частично объясняется пока еще не очень резким падением линейной скорости кровотока, т.е. все-таки частично протекает процесс дезагрегации.

На поздних этапах опухолевого роста прцесс нарушения микрогемоцнркуляцин резко углубляется: резистивные микрососуды расширены, во ссех типах микрососудов встречаются крупные глыбообразные эрнтроцитарные агрегаты, появляется большое количество "плазматических" микрососудов, поток крозк фрагментарен, часто развиваются микротромбоз, престаз и стаз.

В результате Есех вышеперечисленных причин большая часть микрогемоциркуляторноп сети выклячается из кровотока, что вчзьшает резкое снижение кровоснабжения органов и тканей.

Обращает на себя внимание и тот факт, что в эт-">м периоде злокачественного опухолевого роста дилятация артериол и снижение артериального давления (которое на ранних стадиях опухолевого роста носило прогрессирующий характер) прекращаются, однако микрогемоциркуляция нарушается есс сильнее ¡1 сильнее. Становится ясным, что это связано с действием других патогенетических факторов.

Снижение тонуса артериальных микрососудов должно играть важную роль в механизме нарушения мнкрогемоцнркуляции и на поздних этапах опухолевого роста, однако в этом процессе все более нарастающую роль играют и другие факторы, в частности, морфологические изменения стенки кровеносных сосудов, пшерфибргшогенемня и образования микротромбов.

Значение установленных наш паранеонластических изменении стенки мнкрососудоз в нарушеишш мнкрогемоцнркуляции было отмечено выше. Обращает на себя внимание тот факт, что нарушение кровоснабжения органов сильнее выражено в поздние

периоды опухолевого роста, т.е. тогда, когда отмечаются особенно резкие изменения структуры микрососудов, и в ,ом органе, в котором эти изменения выражены наиболее сильно, например, печени.

Изменение стенки мнкрососудов способствует уменьшению скорости сдвига крови в них, что вместе с гиперфнбрнногенсмней усиливает агрегацию эритроцитов, ухудшает микрореологические свойства крови, и само становится причиной все большего падения линейной скорости кровотока в мнкрососудах. Последнее вместе с гнперфибрнногенемией, активацией свертывающей системы кров): установленным нами увеличением тромбогенных и уменьшением тромборезнсгентных свойств микрососудов, вызывает в них развитие тромбоза. Тромбоз же выступает в роли еще более мощного фактора паранеопластического нарушения микрогемоциркуляцпи.

Вообще же, причины, вызывающие паранеопластическпе нарушения, микрогемоциркуляцпи, находятся в тесной связи и взаимодействии. Например, изменение стенки кровеносного сосуда с одной стороны, препятствует кровотоку, а с другой - изменяет тромбогенный и тромборезнсгентный потенциал, все это же вместе с агрегацией эритроцитов способствует образованию тромба. Агрегация эритроцитов является результатом замедления кровотока, со своей же стороны, агрегация эритроцитов уменьшает текучесть крови и снижает скорость ее сдвига.

Что касается развития при злокачественном опухолевом росте микрокровоизлияний, е.его механизме значительную роль должно играть нарушение стойкости стенки мнкрососудов. В наших опытах с. лазерным: облучением. выявилось резкое увеличение количества случаев разрыва микрососудистой стенки у опухолевых животных; •¡ь ■ .

Установленное, намн паранеопластическое нарушение микрогемопиркуляцни ..способствует развитию генерализованной гипоксии тканей л органов, подтверждением которого является снижение ,в. них напряжения кислорода (А.М.Булах, 1972; Г.В.Макарова, ИМ.Эпшгеин, 1975; В.С.Мосиенко, Л.М.Загоруйко, 1976; Л.И.Гонсклй, 1979 идр.). Влияние же результатов такой тотальной гнпокглш на жизнеспособность организма нетрудно себе

пред ставить.

Наконец, возникает вопрос о путях коррекции паранеопластнческих нарушений мнкрогемоциркуляции и локального кровотока. Исходя из полученных нами результатов, очи должны быть направленны на восстановление тонуса резистивных микрососудов и функции адренореахтнвных структур стенок сосудов, уменьшение агрегации эритроцитов, улучшение их деформируемости, снижение перекискош окисления лнпндов и усиление антиоксндантной зашиты.

ВЫВОДЫ

1. В процессе роста злокачественных опухолей создается комплекс взаимосвязанных и взванмообусг.авлнвающнх условий, который вызывает прогрессирующее нарушение мнкрогемоциркуляции в немали гнизированных органах и тканях с таким же нарастающим, резким уменьшением их кровосн абжетшя.

Патогенетическая роль факторов, участвующих в механизме паранеопластнческих нарушений мнкрогемоциркуляции и уменьшении кровоснабжения органов неодинакова в разных периодах роста опухоли.

2. На зсех этапах роста опухоли в расстройствах мнкрогемоциркуляции и регионарного кровообращения центральным патогенетическим звеном является уменьшение линейной скорости кровотока, в механизме которого на разных этапах опухолевого роста участвует преобладающее влияние тех или иных факторов.

3. На ранних этапах роста опухолей в механизме паранеопластичсского уменьшения скорости движения крови решающее значение имеют снижение тонуса резистивных артериальных микрососудов, уменьшение деформируемости эритроцитов и их агрегация. Падение линейной скорости кровотока, развивающееся вследствие расширения артериол и связанного с ним снижения системного артериального давления, вызывает агрегацию эритроцитов.. Уменьшению скорости передвижения крови способствует также снижение деформируемости эритроцитов вследствие паранеопластическия изменений их мембран.

-28- .

4. На поздних стадиях роста опухоли в снижении скорости кровотока в микрососудах кроме перечисленных в предыдущем выводе факторов, все более важное значение приобретают изменения структуры и свойств стенок микрососудов, их тромбоз. Изменения стенок микрососудов создают препятствие движению крови, а повышение их тромбогенности и снижение тромборезнстентности способствует развитию тромбоза.

Тромбоз микрососудов уменьшает или полностью прекращает кровоток. Развитию же паранеопластического тромбоза кроме изменений тромбогенных и тромборсзистентных свойств стенок кровеносных сосудов, способствуют уменьшение линейной скорости кровотока, активация свертывающей системы крови и агрегация эритроцитов, которая сама ухудшает текучесть крови. Усиление же агрегации эритроцитов вызвано снижением линейной скорости кровотока в микрососудах, изменением мембран эритроцитов и увеличением концентрации крупнодисперсных белков крови.

5. В процессе роста злокачественных опухолей в немалигнизированных тканях развиваются однотипные морфологические изменения стенок мнкрососудов, которые прогрессируют паралсльно росту опухоли, но в неодинаковой степени выражены в различных органах.

6. В процессе роста злокачественных опухолей развиваются структурные изменения мнкрососудов, особенно капилляров. На ранних стадиях роста опухоли вокруг поврежденных миоцнтов скелетной мышцы обнаруживаются капилляры с набухшими экдотелиоцитами, иногда отрыв участков дистрофически измененных .эндотелиоцитов по типу микроклазматоза. В этом периоде существенные изменения стенок артериол и венул не

выявляются. ' , . •■..■'' ''

7. В проиеесе-.роета злокачественной "-опухоли развиваются изменения.;леченочных ¡микрососудов, преимущественно сниусоидов. На ¡сравнительно -ранних этапах роста опухоли в сигуссидах; вокруг .некротизнрованных гепатоцнтов отмечается стаз, с'щусоидМ"имеют расширенные и суженные участки. В эндотелии отмечаются колликвациоцные изменения, некробиоз ; оагуляционного типа. , ' '

На поздних стадиях роста опухоли выя! потея расширение пли сужение синусоидов, набухание эндотелиоцитов, утолщение стенок капилляров в результате коллагенизапии, фокальный колликвационнып некроз, отщепление участков цитоплазмы в виде мнкроклазматоза. В этом периоде отмечались утолщение интимы некоторых артерий в виде "мышечных подушек" с соответствующими изменениями эндотелнального покрова.

8. На ранних этапах роста опухоли снижается деформируемость эритроцитов, позже она несколько улучшается, но на поздней стадии вновь ухудшается. Снижение деформируемости эритроцитов ухудшает текучесть крови, препятствует кровотоку в микрососудах.

9. В механизме паранеопластнческого тромбоза микрососудов участвуют изменения тромбогенных и трсмборезистентньгх свойств их стенок, структурные изменения мнкрососудов, уменьшение скорости кровотока, агрегация эритроцитов, активация свертывающей системы хровн.

10. В промессе роста злокачественных опухолей на фоне незначительных изменений параметров, характеризующих тромбогенныи потенциал (время роста тромба до отрыва первого э тбола, время окончательной фиксации громба к стенке сосуда), при лазерном облучении артернол возрастает частота возникновения трс- ба в них, что указывает на неизменность тромбогенностн этих сосудов и уменьшение ну тромборезистентности.

П. В процессе роста злокачественной опухоли увеличивается частота образования тромба при лазерном облучении венул, значительно уменьшается время до отрыва первого эмбола н окончательной фиксации тромба, что указывает на увеличение тромбогенностн и уменьшение тромборезистентности венул при опухолевом росте.

12. Общая картина паранеопластических расстройств микрогемоциркуляцин при опухолевом росте заключается в расширеншш артериальных микрососудов, изменении структуры стенок капилляров, фрагментации кровотока, образовании!! плазматических микрососуаов и микротромбов, развитини престаза ' и стаза.

Отмеченные паранеопластические расстройства

микрогемоциркуляции приводят к нарушениям регионарного. кровообращения и уменьшению кровоснабжения органов и тканей.

Практическая рекомендация

При разработке мероприятий, направленных на коррекцию паранеопластнческнх нарушений регионарного кровообращения и микрогемоциркуляцпи, надо обратить внимание на период роста опухоли и степень нарушение микрогемоциркуляцпи. С учетом этого должны быть использованны такие средства, которые восстановят тонус резистивных мнкрососудов, уменьшат перекисное окисление липндов, усилят антиоксидантную защиту, снизят тромбогенность и увеличат тромборезнстентность стенки кровеносных сосудов, будут способствовать стабилизации мембраны и уменьшат агрегацию эритроцитов.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Pathophysiological charactcristcs of regional circulation (RC) and microcirculation (MC) in some pathological processes. - Материалы III международного конгресса по патологической физиологии. Варна, 197В, с.75 (в соавторстве с Т.Г.Натадзе, А.П.Гелашвнли, Н.И.Андреевой, Н.Д.Бежиташвилн, М.Д.Гегучадзе).

2. Экстрафокальные нарушения регионарного кровообращения - частный случай или общая закономерность? - Вопросы патофизиологии. - Сборник работ, посвященных ПО-летшо со дня рождения В.В.Воронина и 20-летию Грузинского научного общества патофизиологов. Тбилиси, 1980, с.55-58 (в соавторстве с Т.Г.Натадзе, А.П.Гелашвнли, В.А.Кипиани, Н.И.Андреевой, Н.С.ПаЕПнашвили, М.Д.Гегучадзе).

3. Интенсивность локального кровотока при некоторых типовых патологических процессах. - Вестник АМН СССР. 1980, N1, с.60-64) и соавторстве с Т.Г.Натадзе, А.П.Гелашвнли, В.А.Кипиани, М.Д.Гегучадзе, Н.Д.Бежиташвнлн).

4. Регионарное кровообращение в печени и мышцах опухолевых животных неполовозрелого возраста. - Вопросы возрастной медицины. - Сборник трудов, т.ХХХ, ч.З, Тбилиси, 19S0, с.23-26 (в соавторстве с Т.Г.Натадзе, А.П.Гелашвнли, В.А.Кипнанн, Н.И.Андреевой, М.Д.Гегучадзе).

-315. Экстрафокальные изменения регионарного кровообращения на примере опухолевого роста. - Материалы научной конференции, посвященной 70-летню со дня рождения профессора Т.Г.Пашаева. Баку, 1980, с.77-78 (в соавторстве с В.А.Кипнани, Н.И.Андреевой, Н.Д.Бежнташвилн, А.П.Гелашвили, Т.Г.Натадзе).

6. О "феномене ранимости" в системе регионарного кровообращения. - Тезисы докладов III Всесоюзного съезда патофизиологов. Москва, 1982, с. 149-150 (в соавторстве с Т.Г.Натадзе, А.П.Гелашвили, В,А,Кипнани, Н.И.Андреевой, М.Д.Гегучадзе, М.Ю.Абесадзе, Н.Д.Бежнташвнли),

7. Изменения интенсивности локального кровотока (ИЛК) в печени живогных-опухоленосителен половозрелого и неполовозрелого возрастов. - Актуальные вопросы патолога и. -Материалы V Закавказской конференции патофизиологов. Баку, 1982, с.349-350.

8. Возрастные особенности периферической гемоциркуляции в норме и патологии. - Сборник трудов V Закавказской конференции патофизиологов. Баку, 1982, с.32-34 (в соавторстве с Н.И.Андреевой, М.Д.Гегучадзе, А.П.Гелашвили, В.А.Кнпианн, Т.Г.Натадзе).

9. Регионарное кровообращение ках эффехт воздействия опухоли на организм. - Проблемы взаимодействия организма и опухоли. - Материалы Всесоюзной конференции. Киев, 1982 (в соавторстве с Н.И.Андреевон, М.Д.Гегучадзе, Т.Г.Натадзе, А.П.Гелашвили, В.А.Кнпианн).

10. Онтогенетические особенности микроциркуляцнн при опухолевой болезни. - IV конгресс патофизиологов. Лейпциг, 1984, с. 153 (в соавторстве с Т.Г.Натадзе, А.П.Гелашвили, В:А.Кипианн, Н.И.Андреевой, НДБежнташвили, М.Ю.Абесадзе, А.Т.Алексидзе).

11. Некоторые изменения микррцйркуляции , в печени животных-опухоленосителей в процессе роста и регресцн опухолей, вызванных химиотерапией. - Современные проблемы патофизиологии. - Тезисы докладов VI Закавказской конференции патофизиологов. Ереван, 1985, с. 146-147. ' '

12. О феномене экстрафокальных изменений регионарного кровообращения и мнкроциркуляции при опухолевой болезни. Материалы VI республиканской научной конференции физиологов

-32- .

высших учебных заведений Грузии. - Сухуми, 1986, с.197-201.

1?. Некоторые механизмы паранеоппастических расстройств гемоциркуляшш в печени и возможные пути их коррекции. Тезисы докладов IV Всесоюзного съезда патофизиологов. Кишинев, 1989.

14. Кровоснабжение печени животных-опухоленосителей в процессе роста экспериментальных опухолеь. В сб.: "Патофизиология регионарного кровообращения и микрошфкуляшш", Тбилиси, 1990, с.80-85.

15. Кровоснабжение печени жнвотных-опухоленосителей в процессе противоопухолевой химиотерапии. В сб.: "Патофизиология регионарного кровообращения и микроциркуляции". Тбилиси, 1990. с.93-98.

16. SOJ^IQO!*) j^jrrOQOA KJK^K'lQO^iob ¿¡у^Д^Л^ОЛ

'jrtgnob.nb ^бГ^упБмОоЬ Ъ(')£0<>Ъ Зсчо^^Ь'йо.

boc)ga>o^r,Cn ЗтоЗЛд, 1993, N2, 5g41 Я-Joc)<j).

17. liolibg^cib SoSoJ^ggob {ЧЯй^ЧЦ^Д^0»

r^xu'oc'so лдспуоЬд&льБо 'Ьч^оаЬ g^Sitobn^g&ggno '■jGrj^qrtlwgn^xi тф(')Вфп. З^хчоэдЪетГч от.Сло>бс1пЪ (oii^^ogSob /0 Htjck^fjGojrrxi T^Kndxm ^V^^jmo - i^Kn^ohcvMgw^yxib

Ь^оотЪ^Хп. апйсдяоЪо, 1993. 11-14 iaw&iig^i";^?)« g.jjfKJjfwCo,

О GAsojrvJiWclgogTio).

l-wil^'p^ffo »¡(Ч£00Ь А^^Ь'За^х^о^ЪгтЛ т. ЬкилсЬЬ цк^мц/Д-йпЬ

3ia).i):.-jf)rfcf/,)^ncrj^r)()b ^¿¡(^''¿рй!.1'^'0 liajocnb^o. cr>iopn>obc>, 1993. po.23-25.

993, 50-26-29

Cofkio^jg^roC'igSo ¿j. цмЭййсМу, g. jjoojdojGO).

20. Basic mcchanisms of p nrancoplastic changes of microcircuiation and ihrombogcnssis. The Official Journal of the International Society for Pathophysiology. Abstracts, 2nd International congress of pathophysiology. Kyoto, 1994, p.432 (в соавторстве: V.Kipiani, G Georgadze, W.Petrishchev).

21. Role of eritrocytes in mechanisms of tumorous anemia and

paraneopiastie disorders of microcirculation. The Official Journal of the International Socicty for Pathophysiology. Abstracts, 2nd Internationa! congress of pathophysiology, Kyoto, 1994, p.499. (c coaBTopcTne VKipiani, K.Gambashidzc, G.Dumbadze).

22. j(5'3(<)n í?6 bnObogGoóBo G^^'On^O^015 3o jrtn 1 so 1sb$m<iy^n y^io!s oxI'wñrtáQholsfyfpfy'tis-„'ri.^íió'l^ro^íw^Q SgrooQoSoli ^-j^^ój^g^o b¿(j0CT)bg?>0„. CDinrjnnbnIj

1 '„■•.()j^co^rio ^GooQ^bo^gAols T^xnclicr» j^S^j^n.

(*YXXXl, a)<V>ímoIso 1995, 162-164 (ao^&tó^ofóg&o: g. jjrxgrtóGo

23.

(fcj^njonripijyi'-^rtr) li-^Coóorjo gtágnobou jifOQoBmdob otaron b „(DiSóñ^^íngg BnnooQoSols ^¡¿TpKJT)'1'0 ItójtxnbjySa, mftojTrinbob bób. búBgpooQoBm ^jGoggfobo^^nb b^Ggjoo/ioG« ItóOg^Gn^«'! ^¡j}?) ^ fino.

5. XXXI, mia^nbn, 1995,

5g.l64-16ó.

24. ¡i^íimrtnQogjj?«] Is BgQ&tóóGob gQgajnráBoQoob «jG.itáo

gj^fo^G'j^gójDo ojjmgobgSoiGo boSbogSggSob t^Jrools ^^Q^bTjn JT» tó'íG^jiG'grt boOljogGoiG m^on&Ti). axSojmobf)b b¿b. ltó3('^TMig¡<~£tr! ■gGoggrtbo^^Aob baB^Gonráo drtofl^oCi jfo^S^JK^"- Q- XXXI, o)?>o£VH)bo, 1995, gjji.l 88-190 (otóGiog^mrágSo: ¿j. oí.