Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, эндотоксикоз и системное воспаление у больных хроническим бруцеллезом

На правах рукописи

Зубарева Елена Владимировна

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ, ЭНДОТОКСИКОЗ И СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ БРУЦЕЛЛЕЗОМ

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.05 - внутренние болезни,

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Г

ии^4ьа496

Саратов, 2009

003469496

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Федеральном государственном учреждении науки «Саратовский научно-исследовательский институт сельской гигиены Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Шульдяков Андрей Анатольевич доктор медицинских наук, профессор Трубецков Алексей Дмитриевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Елена Александровна. Иоанниди доктор медицинских наук, профессор Гриценгер Виктор Романович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Росздрава».

Защита состоится 3 июня 2009 года в .00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский Г'МУ» Росздрава по адресу:410012, г. Саратов, ул. Б.Казачья, д. 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ» Росздрава.

Автореферат разослан « » апреля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

И.В. Козлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Бруцеллезная инфекция является одним из наиболее часто встречающихся а России зоонозов, высокая медико-социальная и экономическая значимость которого определяется особенностями течения с развитием хронических форм заболевания, длительной потерей трудоспособности, инвалидизацией, а также основным поражаемым контингентом - трудоспособное население в возрасте ог 20 до 60 лет, что связано с социальными причинами и профессиональными факторами [Покровский В.И. с соавт., 1992; Черкасский Б.Л. с соапт., 1996; Ющук Н.Д. с соавт., 1999; Титов В.В., 2000; De Massis F. et al., 2005; Godfroid J. et al., 2005; Kizilkilik O. et al., 2005]. Несмотря на большое количество исследований, посвященных хроническому бруцеллезу (ХБ), целый ряд вопросов, касающихся клиники, патогенеза, диагностики и терапии современной бруцеллезной инфекции, остаются открытыми.

Формирование патологического процесса при ХБ характеризуется наличием эндотоксикоза и системного воспаления [Ляпина Е.П., 2008] с полиорганным поражением и вовлечением костно-суставной, сердечно-сосудистой, мочеполовой, нервной, эндокринной систем [Ющук Н.Д., 1999,2008; Лобзин Ю.В., 2000; Шувалова E.H., 2001; Покровский В.И., 2004; Alapont Alacreu J. et al., 2004; Richens J. et al., 2004; Kizilkilik O. et al., 2005; Ozkokeli M. et al., 2005], значительным снижением качества жизни (КЖ) пациентов [Смагина А.Н., 2007]. Вместе с тем, при ХБ практически не изучено состояние систоло-диастоличсской функции сердца, открытыми остается вопрос о роли эндогенной интоксикации и воспаления в развитии функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при ХБ, а также значение изменений со стороны сердечной мышцы в ухудшении показателей КЖ..

Таким образом, комплексные клинико-инструментальные и лабораторные исследования, позволяющие оценить клинико-патогенетическое значение эндотоксикоза и воспаления в развитии систоло-днастолической дисфункции сердечной мышцы при ХБ и, в свою очередь, роль функциональных нарушений сердечно-сосудистой системе в снижении КЖ больных, а также наметить пути коррекции выявленных сдвигов являются актуальным и имеющими большую научно-практическую значимость.

Цель исследования: Изучить значение эндогенной интоксикации и системного воспаления в формировании систоло-диастолической дисфункции и ухудшения г

качества жизни у больных хроническим бруцеллезом и разработать методы медикаментозной коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Исследовать состояние сократительной способности миокарда и показателей центральной гемодинамики у больных различными формами хронического бруцеллеза.

2. Оценить параметры диастолической функции левого желудочка при активных и неактивных формах хронического бруцеллеза.

3. Выявить взаимосвязи частоты встречаемости нарушений функции сердца у больных хроническим бруцеллезом с выраженностью синдромов эндотоксикоза и системного воспаления.

4. Оценить параметры качества жизни у больных различными формами хронического бруцеллеза в зависимости от наличия нарушений функций со стороны сердца, выраженности эндотоксикоза и воспаления.

5. Изучить влияние комплексной терапии с использованием препарата цитофлавин на клинико-лабораторныс показатели, функциональные параметры сердечной мышцы и качество жизни больных с ХНБ.

Научная новизна

В работе впервые проведено комплексное изучение систоло-диастолической функции сердца у больных с различными формами ХБ и показано, что при данном заболевании чаще регистрируется изолированная диастолическая дисфункция левого желудочка сердца, особенно при неактивных формах, и существенно реже встречается незначительное снижение сократительной способности миокарда (преимущественно при активных формах), сопровождающееся диастолической дисфункцией с преобладанием тока крови во время систолы предсердий.

Впервые установлено патогенетическое значение синдромов эндотоксикоза и системного воспаления в формирования систоло-диастолической дисфункции сердца у больных ХБ и доказано, что в развитии нарушений функций миокарда при активных формах инфекции основное значение имеет синдром системного воспаления, при стихании активности заболевания и переходе в неактивную фазу основную роль начинает играть эндогенная интоксикация.

Впервые установлено, что у больных активными и неактивными формами ХБ бруцеллеза систоло-диастолическая дисфункция сердца играет значительную роль и ухудшении КЖ.

Доказано значение синдромов эндотоксикоза и системного воспаления в снижении КЖ больных бруцеллезом с ведущей ролью эндогенной интоксикации при неактивных формах заболевания и воспаления - при активных.

Впервые констатировано снижение выраженности юшнико-лабораторных проявления синдрома эндотоксикоза у больных неактивными формами ХБ с улучшением параметров КЖ и показателей функциональной способности сердечной мышцы на фоне комплексного лечения с использованием инфузий цитофлавина.

Практическая значимость

Развитие патологического процесса при ХБ сопровождается формированием у части больных систоло-диастолической дисфункции сердечной мышцы, которая определяет во многом снижение КЖ, и обуславливает необходимость комплексного клинико-инструментального обследования больных с оценкой параметров систолы и диастолы сердца. Данные о наличии систоло-диастолической дисфункции у пациентов с бруцеллезом важны для объективизации диагноза, оценки трудоспособности и лечении у пациентов с сочетанной патологией.

В формировании нарушений функций сердечной мышцы у больных ХБ большую роль играет эндогенная интоксикация и системное воспаление, что необходимо учитывать при составлении плана обследования и лечения.

В лечении больных неактивными формами хронической бруцеллезной инфекции целесообразно применять инфузии цитофлавина, что благоприятно отражается на клинической картине заболевания, КЖ пациентов, а также позволяет снизить выраженность эндотоксикоза и воспаления, улучшить функциональные параметры миокарда.

Материалы исследования являются теоретической основой для углубленного изучения патогенетических механизмов синдрома взаимного отягощения хронического инфекционного процесса и патологических изменений в различных органах, а также создания методов оперативной оценки характера их взаимоотношений, разработки диагностических алгоритмов и дифференцированного подхода к лечению этой категории больных.

Положения, выносимые на защиту

В процессе развития заболевания у больных хронической бруцеллезной инфекцией формируются патологические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы с изменениями функций миокарда, которые сопровождаются ухудшением КЖ, при этом активные формы заболевания характеризуются большей частотой встречаемости снижения сократительной способности миокарда на фоне релаксационного типа нарушения диастолы, неактивные - изолированными нарушениями диастолы.

Системное воспаление и эндогенная интоксикация играют значительную роль в развитии нарушений со стороны сердца у больных ХБ; при активных формах заболевания изменения систоло-диастолической функции миокарда ассоциированы преимущественно с воспалительным процессом, при неактивных - с эндотксикозом.

Ухудшение КЖ больных ХБ обусловлено развитием синдромов эндогенной интоксикации и системного воспаления с ведущей ролью системного воспаления при активных формах и эндотоксикоза - при неактивных формах заболевании.

Комплексное лечение больных ХБ с применением инъекционной формы цитофлавина способствует улучшению показателей КЖ, на фоне положительной клинической динамики и уменьшении выраженности эндогенной интоксикации и воспаления, более динамичному восстановлению параметров систоло-диастолической функции миокарда.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII Российском съезде инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» (2006 г.. Нижний Новгород), Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию образования ФГУН «Саратовский НИИ сельской гигиены» Роспотребнадзора (2006 г.), Ученом совеге ФГУН «Саратовский НИИ сельской гигиены» Роспотребнадзора (2007 г.), научно-практических конференциях Саратовского государственного медицинского университета "Молодые ученые - здравоохранению региона" (2007, 2008 гг., Саратов); научно-практической конференции «Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах» (2008 г., Харьков), на I Национальном конгрессе инфекционистов (г. Москва, март-апрель 2009 г.).

Внедрение в практику ' *

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе па кафедрах инфекционных болезней, эпидемиологии, детских инфекционных болезней, госпитальной терапии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» Росздрава. Результаты исследования применяются в практической работе инфекционных отделений МУЗ "Городская клиническая больница №2" г. Саратова; «Областная детская инфекционная больница» г. Саратова; клинике профпатологии ФГУН Саратовский НИИ сельской гигиены Роспотребнадзора.

Материалы работы нашли отражение в информационном письме «Совершенствование инструментальной диагностики хронического бруцеллеза», утвержденном ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» и ФГУН Саратовский НИИ сельской гигиены Роспотребнадзора (2008 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе две в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 4 -глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа проиллюстрирована 21 таблицей и 10 рисунками. Список литературы содержит 334 источника, из них 152 отечественных и 182 иностранных авторов.

Объем н методы исследования

Для решения поставленных задач проведено клинико-инструментальное и лабораторное обследование 100 пациентов с ХБ, госпитализированных в клинику профзаболеваний ФГУН «Саратовский НИИ сельской гигиены» Роспотребнадзора. Данные больные были отобраны в соответствии с критериями включения и исключения из более чем 400 пациентов, находящихся на учете в Саратовском НИИ сельской гигиены.

Критерии включения в исследование; больные ХБ в возрасте от 30 до 50 лет', подписавшие про токол информированного согласия на участие в данном исследовании. С активной ХБ обследовано 30 человек, с неактивной - 70 человек. Мужчин

обследовано - 31 человек (31%), женщин - 69 (69%). Средний возраст пациентов составил - 45,4±2,7 лет.

Критерии исключения: больные с другими формами бруцеллезной инфекции, острыми инфекционными заболеваниями, хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии обострения, артериальной гипертензией, острой коронарной недостаточностью, инфарктом миокарда и стенокардией в анамнезе, диффузными заболеваниями соединительной ткани, ревматической патологией, онкологическими заболеваниями любой локализации, хроническим алкоголизмом, психическими и поведенческими расстройствами в анамнезе, язвенно-эрозивными поражениями желудочно-кишечного тракта.

Диагноз «бруцеллез» устанавливался на основании эпидемиологического анамнеза, клинических данных, результатов специальных методов исследования (РПГА с бруцеллезным диагностикумом, реакция Хеддельсона, реакция Райта, определение нуклеиновых кислот возбудителей бруцеллеза в полимеразной цепной реакции, проба Бюрне). Форма бруцеллезной инфекции диагностировалась в соответствии с общеизвестными критериями и классификацией H.H. Островского и Ю.Ф. Щербака (1986).

Для оценки эффективности включения в комплексную терапию больных ХНБ цитофлавина пациенты делились на две основные группы: в 1-й группе (15 человек) к проводимому лечению был добавлен цитофлавин, во 2-й группе (20 человек) - терапия осуществлялась общепринятыми методами [Лобзин Ю.В., 200, Покровский В.И. 2004]. Курс цитофлавина составил 10 дней по 10 мл препарата в разведении на 200 мл 5% раствора глюкозы. В -динамике у больных оценивались клинико-инструментапьные, лабораторные показатели и параметры КЖ.

Для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы проводили допплер-ЭхоКГ на аппарате "Aloka SSD-1400" по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского эхокардиографического общества (Appleton С. Р., —Schiller N. V.). Изучали следующие показатели: конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический (КСО) объемы ЛЖ (мл), ударный объем ЛЖ (УО) (мл), минутный объем (МО) (л/мин), степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ (A S) (%), фракцию выброса ЛЖ (ФВ) (%). Измеряли также диастолический размер левого предсердия (ЛП) (мм), диастолический размер правого желудочка (ПЖ) (мм). Путем перерасчета па единицу площади поверхности тела

определяли конечно-диастолический (КДИ) (мл/м2), конечно-систолический (КСИ) (мл/м2), ударный (УИ) (мл/м2), сердечноый (СИ) (л/иин/м') индексы.

При анализе диастолического потока крови через левое атриовентрикулярнос отверстие учитывались визуальные и количественные характеристики, проводилось сопоставление с систолической функцией ЛЖ. Определяли: максимальные скорости раннего диастолического наполнения (Е) (м/с) и наполнения в систолу предсердий (А) (м/с), отношение скоростей А и Е (А/Е), интегральные скорости раннего (Ei) (см) и пресистолического (Ai) (см) наполнения и их соотношение (Ai/Ei), общая интегральная скорость наполнения (Tvi) (см).

Уровень основных цигокинов и интерферонов в крови - интерлейкина-lß (IL-lß), интерлейкина-4 (IL-4), фактора некроза опухоли (TNF-a), у-интерферона (y-IFN) с вычислением ре1уляторного индекса y-IFN/IL-4 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ТОО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург). Для оценки состояния системы перек-исного окисления липидов (ПОЛ) исследовали уровни диеновых конъюгатов (ДК) (методика В.Б. Гавриловой и М.И. Мишкорудиой, 1983), малонового диальдегида (МДА) (методика Гончарснко М.С. и Латиновой A.M., 1985), содержание витамина Е (Вит. Е) (методика Черняускене Р.Ч. с соавт., 1984), активность супероксиддисмутазы (СОД) (методика Fried R., 1975). Показатель С-реактивного белка (СРБ) определяли иммунотурбидиметричсским методом с использованием реактива DiaSys Diagnostik Systems, Германия). Параметры средних молекул (СрМ) оценивали методом Габриэлян Н.И., Липатовой В.И. (1984). Материалом для исследований служила сыворотка/плазма венозной крови, забор которой осуществляли в утренние часы, натощак.

Все вышеуказанные методики широко используются при проведении научных исследований, в клинической практике и представлены в руководствах, монографиях, публикациях по вопросам лабораторной диагностики [Габриэлян Н.И., Липатова В.И., 1984; Меньшиков В.В., 1987; ТицП., 1997; Карпищенко А.И., 2002; Fried R., 1975].

Группу сравнения, сопоставимую но возрасту и полу с больными ХБ, в которой исследовались уровни в крови цитокинов и интерферонов СрМ, СРБ, а также параметры системы ПОЛ/антиоксидантная защита составили 20 доноров.

Оценка параметров КЖ у больных ХБ проводилась совместно с сотрудниками кафедры психологии ГОУ ВПО Саратовский государственный университет им.

Н.Г.Чернышевского. Использовался опросник SF-36, охватывающий 8 аспектов здоровья.

Для математического анализа, полученных результатов использовали параметрические и непарамстрические методы с указанием средних значений, стандартной ошибки среднего (т) - формат (М±ш). Анализ взаимосвязи двух признаков проводили с помощью корреляционного анализа по Спирмену. Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали критерий Колмагорова-Смирнова. Сравнение двух зависимых групп по одному признаку осуществляли с использованием критерия Вилкоксона. При обработке результатов исследования (компьютеры серии Pentium) использовались пакеты прикладных программ Statistica 6.0 и Microsoft Exel for Windows 4.0.

Результаты исследования. Оценка клинического течения ХБ, проведенная у 100 больных с активными/неактивными формами инфекции, позволила констатировать, что в настоящее время заболевание сохраняет свои основные клинические признаки, которые позволяют диагностировать данную патологию и проводить дифференциальный диагноз. ХБ в своем развитии от активных до неактивных форм сопровождается формированием патологии со стороны сердечной мышцы в 26,7-32,9% случаев.

По результатам допплер-ЭхоКГ средние значения КДО, КСО, КДИ и КСИ ЛЖ, а также диастолического размера ПЖ у больных ХБ приближались к показателям контроля при этом существенных отличий между группами с ХНБ и ХАБ по данным параметрам выявлено не было.

При оценке УО, УИ ЛЖ, МО и СИ в группе больных ХБ установлено отсутствие достоверной разницы при сравнении с группой контроля. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии значимых нарушений параметров пропульсивной деятельности сердца у обследуемых пациентов как с активной, так и неактивной формой заболевания.

Показатели ФВ ЛЖ и AS у больных с ХБ имели тенденцию к снижению, однако различия при сравнении с группой контроля оказались не достоверными. Следует указать, что у 3 больных (10%) с ХАБ и 4 пациентов (5,7%) с ХНБ параметры ФВ были незначительно ниже нормы (58-59%), однако существенных отличий между группами по этому показателю выявлено не было.

Таким образом, основные средние показатели геометрических параметров сердца, также как и центральной гемодинамики и систолической функции при ХБ значимо не отклоняются ог группы контроля. Вместе с тем, у отдельных пациентов (всего в 7%), несколько чаще при ХЛБ (10%), чем при ХНБ (5,7%) выявляются признаки незначительного снижения сократительной способности миокарда.

При анализе транемнтрального кровотока (допплер-ЭхоКГ) констатировано, что из 100 больных с ХБ нормальный тип кровотока регистрировался у большинства пациентов - 73 человека, а -вариант с преобладанием тока крови во время систолы предсердий отмечался реже - у 27 пациентов. Рестрикгивный тип кровотока ни у одного из пациентов зафиксирован не был.

При сравнении линейной и интегральной скоростей раннего диастолического потока, а также скоростных показателей во время систолы предсердий, общей интегральной скорости транемнтрального потока у больных ХБ с нормальным типом диастолического кровотока существенные различия с группой контроля не отмечены. Соотношение показателей раннего диастолического кровотока и тока систолы предсердий (линейного и интегрального) выявило достоверные отличия у пациентов с ХБ и группы котроля.

Таким образом, ХБ инфекция у большей части больных (73%) сопровождается незначительными нарушениями диастоличсской функции сердца при сохранности, в целом, нормального соотношения фаз наполнения желудочка.

У больных ХБ с более глубокими нарушениями диастолической функции сердца (27 человек) на фоне преобладания тока крови во время систолы предсердий при математическом анализе выявлены достоверные сдвиги в сравнении с группой контроля по показателям линейной и интегральной скоростей раннего диастолического потока, а также тока крови во время систолы предсердий. Значительными были отличия с группой сравнения и по соотношениям E/A.

У всех больных (7 человек) со сниженной сократительной способностью миокарда выявлялись нарушения трансмитрального тока крови в виде преобладания кровотока во время систолы левого предсердия. В результате проведенного корреляционного анализа обнаружена прямая достоверная связь между E/A и КДО ЛЖ, E/A и КСО ЛЖ, что свидетельствовало о смешанном (систоло-диастолическом) характере функциональных нарушений со стороны сердечной мышцы.

При анализе частоты встречаемости нарушений диастолы сердца в зависимости от формы ХБ установлено, что при ХНБ преобладание кровотока через левое

атриовентрикулярное отверстие во время систолы предсердий встречалось в 1,5 раза чаще (30% случаев), чем при ХАБ (20%). Необходимо отметить, что у больных (7 человек) с незначительным снижением сократительной способности миокарда и при ХАБ и при ХНБ отмечалось преобладание позднего трансмитрального тока крови.

Корреляционный анализ частоты встречаемости жалоб на неприятные ощущения в области сердца и чувство перебоев выявил прямые средней степени силы связи со встречаемостью признаков диастолической дисфункции с преобладанием позднего кровотока через атриовентрикулярное отверстие.

Подводя итоги результатам допплер-ЭхоКГ обследования больных ХБ необходимо констатировать, что развитие данной инфекции сопровождается у части больных, преимущественно с активной формой заболевания, незначительным снижением сократительной способности миокарда. Нарушения пропульсивиой деятельности у всех пациентов сопровождаются признаками диастолической дисфункции с преобладанием активного изгнания крови во время систолы предсердий. Изолированная диастолпческая дисфункция сердца встречается при ХБ чаще, чем систолическая, особенно среди пациентов с неактивными формами, коррелируя с отдельными кардиальными жалобами пациентов. С учетом выявленных функциональных нарушений со стороны сердечной мышцы в комплексном обследовании пациентов с ХБ, особенно при наличии жалоб и симптомов кардиального характера, целесообразно использовать допплер-ЭхоКГ для ранней диагностики систоло-диастолической дисфункции и коррекции терапии.

При анализе показателей СрМ у больных с ХБ отмечено их значительное (в 1,6 раза) увеличение в сравнении с группой контроля, при этом в группе больных с ХАБ повышение составило более чем в 2 раза, у пациентов с ХНБ - в 1,4 раза, с достоверными отличиями между группами ХАБ и ХНБ.

При оценке параметров системы ПОЛ у больных ХБ установлен статистически достоверный рост уровня ДК по сравнению с группой здоровых лиц: при активных формах в 1,4 раза, при неактивных - в 1,2 раза. По показателю МДА повышение составило соответственно - в 2,0 раза ив 1,14 раза в сравнении с группой контроля. У всех больных ХБ уровень ферментативной антиоксидантной защиты (активность СОД) был снижен в сопоставлении с группой контроля, у больных ХАБ в 1,7 раза, при ХНБ в 1,3 раза. По показателям витамина Е прослеживалась аналогичная тенденция: при ХАБ уменьшение показателя в 2,3 раза, при ХНБ - в 1,5 раза, в сравнении с

группой здоровых. Важно отметить, что по показателям липопероксидации различия между активными и неактивными формами заболевания были достоверными.

Многие цитокины (и-ТМР, 1Ь-ф, 1Ь-4 и др.) являются Одними из универсальных агентов, участвующих в реализации синдрома системного воспаления, обуславливая, в том числе, функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы [Чеснокова Н.П., Михайлов А.В., 1999]. Сопоставление показателей ТОТ-а у больных с ХАБ и Х11Б со здоровыми лицами выявило значительное повышение -соответственно в 4,0 и 3,1 раза ( в целом, у больных ХБ - в 3,5 раза), с достоверными отличиями между активными и неактивными формами. Анализ уровня 1И Р в крови выявил, что при ХБ данный параметр значительно превышает показатели у здоровых, при этом у пациентов с ХАБ увеличение было более чем в 3,7 раз, при ХНБ - в 2,7 раз до с достоверными отличиями между двумя последними группами. Активность противовоспалительного 1Ь-4 у больных с ХНБ была существенно увеличена в 2,6 раза в сравнении с группой здоровых лиц, причем в большей степени в сопоставлении с ХАБ, однако без значимых отличий между двумя группами. Параметры 7-ПчМ возрастали при ХБ в 4,5 раза, в группе с ХАБ - в 5,6 раза, -при ХНБ - в 3,6 раза в сопоставлении с группой контроля. У всех больных с ХБ индексный показатель №N7/ 1Ь-4 был значительно повышен, у больных с ХАБ в 2,3 раза, у пациентов с ХНБ - в 1,25 раза по сравнению со здоровыми. При оценке выраженности синдрома эндогенной интоксикации и системного воспаления оценивался один из ключевых белков острой фазы - С-реактивный белок. Констатировано, что при ХАБ увеличение данного показателя было многократным (более чем в 54 раза) и существенным по сравнению с группой здоровых. В группе больных с ХНБ повышение было несколько менее выраженным - в 29,5 раз.

Для анализа роли эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа в формировании функциональных нарушения со стороны сердечной мышцы осуществлен анализ взаимосвязей показателей допплер-ЭхоКГ и параметров лабораторного обследования, отражающих синдромы эндотоксикоза и воспаления (таблица 1). Результаты математического анализа свидетельствуют о том, что показатели сократительной способности миокарда (ФВ, Д8) коррелируют со средней степенью силы с 11_-1р, ТОТ-а, СРБ, и связаны со слабой степенью силы с параметрами липопероксидации и СрМ. При сопоставлении силы связей между инструментальными (ФВ, Д.Ч) и лабораторными показателями в группе с ХАБ и ХНБ

установлено, что уровень корреляции параметров, отражающих преимущественно синдром воспаления (1Ь-1(3, Т№-а, СРБ), был выше при активных формах заболевания, а синдром эндотоксикоза (СрМ, МДА) - при ХНБ.

Оценка связи частоты встречаемое™ выраженных нарушений диастолической функции и лабораторных параметров у больных с ХБ (таблица 1) позволила выявить значимые корреляции средней силы с показателями эндотоксикоза (ПОЛ, СрМ) и слабые связи с маркерами синдрома воспаления (1Ь-1Р Т№-а, СРБ). При этом в группе с ХНБ сила корреляций по показателям эндогенной интоксикации (МДА, СрМ) была выше, а по параметрам воспаления (1Ь-1(3, Т№-а, СРБ) ниже, чем в группе с ХАБ.

Таблица 1.

Корреляционные связи между лабораторными показателями и функциональными

параметрами миокарда у больных ХБ, ХАБ/ ХНБ (г).

Показатели МДА СрМ TNF-a IL-ip СРБ

ФВ ХАБ/ ХНБ -0,24/ -0,36* 0,25/ 0,34* -0,49*/ -0,38* -0,47*/ -0,368 -0,43*/ -0,35*

ХБ -0,29 -0,28 -0,44* -0,43 -0,39*

AS ХАБ/ ХНБ -0,26/ -0,35* -0,29/ -0,38* -0,50/* -0,37* -0,48*/ -0,37* -0,44*/ -0,34*

ХБ -0,28 -0,27 -0,45* -0,44 -0,41*

Частота встречаемост и варианта Е<А ХАБ/ ХНБ 0,32/ 0,43* 0,36*/ 0,44* 0,38*/ 0,24 0,36*/ 0,25 0,32*/ 0,26

ХБ 0,40* 0,42* 0,29 0,28 0,28

*- корреляции достоверны (р<0,05)

Таким образом, при ХБ одним из механизмов формирования систоло-диастолической дисфункции миокарда являются синдромы эндогенной интоксикации и воспаления. У больных с ХАБ в развитии функциональных нарушений миокарда преимущественно играет роль синдром системного воспаления, а у пациентов с ХНБ синдром эндогенной интоксикации.

Поражение миокарда при ХБ остается одним из мало изученных до настоящего времени вопросов [Ляпина Е.П., 2008], также как в целом проблема некоронарогенных

заболеваний миокарда (НЗМ) - одна из наиболее сложных и запутанных в клинической практике [Гуревич М.А. 1998]. Проведенное комплексное обследование позволило обнаружить признаки ипфекционно-аллергического миокардита в 26,7% случаев при ХАБ и миокардиодисгрофии - в 32,9% при ХНБ. СН у обследуемых не зафиксировано. Больных с признаками эндокардита в исследуемых группах выявлено не было.

К настоящему времени ВОЗ определяет КЖ как индивидуальное соотношение своего положения в жизни общества и целей данного индивидуума, его планов, возможностей, степени общего неустройства. В настоящем исследовании оценка КЖ больных ХБ проводилась с помощью опросшжа «ЙР-36». Установлено, что у больных ХБ такие субсферы КЖ как физическое функционирование, физическое состояние, показатель боли, общее состояние, жизненная активность, психическое здоровье, социальное и эмоциональное функционирование были на 27-46 баллов ниже в сравнении с контрольной группой. При сопоставлении групп с активной и неактивной формами ХБ средние значения показателей физического компонента, физического функционирования, физического состояния, интенсивности боли, общего состояния оказались существенно ниже, а параметры эмоционального функционирования и психическою здоровья - выше в 1-й группе, в сравнении со 2-й.

В ходе исследования были констатированы нарушения функционального состояния сердечной мышцы у ряда пациентов с ХБ. В связи с этим предположена возможная связь признаков ухудшения КЖ с частотой проявлений систоло-диастолической дисфункции у больных ХБ (таблица 2). Анализ корреляционных зависимостей параметров КЖ при ХБ с частотой снижения показателей сократительной функции миокарда (ФВ, А8), грубой диастолической дисфункции (Е<А) выявил четкие значимые связи, особенно выраженные по параметрам физического здоровья (г=0,4-0,7). При сопоставлении уровня корреляционных связей параметров КЖ и систоло-диастолической дисфункции в группах с ХАБ/ХНБ существенных отличий не обнаружено.

Следовательно, снижение КЖ у больных ХБ обусловлено у ряда пациентов, систоло-диастолической дисфункцией, которая оказывает преимущественное влияние на физические субсферы КЖ лиц, страдающих бруцеллезом.

Патогенетические механизмы снижение КЖ у больных с ХБ нашли свое отражение в значимых (средней и слабой степени силы) связях между показателями КЖ и маркерами эндотоксикоза (СрМ, МДА) и системного воспаления (СРБ, 1Ь-1р,

Т№-а). При этом существенных различий силы связей параметров различных субсфер (физической/психической) и лабораторных показателей не выявлено. При оценке уровня корреляций в зависимости от формы заболевания констатирована несколько большая зависимость параметров КЖ от показателей системного воспаления (СРБ, 1Ь-1 (3, ТКР-а) при активных формах и эндотоксикоза (СрМ, МДА) - при неактивных.

Таблица 2.

Корреляции между параметрами качества жизни и частотой функциональных нарушений сердечной мышцы у больных хроническим бруцеллезом (г).

1 Показатели ССС Шкала Опросника ^ Частота встречаемости ФВЛЖ<60% Частота встречаемости варианта Е<А

Физическое функционирование -0,54* -0,61*

! Физическое состояние -0,51* -0,66*

Интенсивность боли -0,48* -0,63*

Общее состояние -0,47* -0,57

Жизненная активность -0,36* -0,34*

Социальное функционирование -0,18 -0,16

Эмоциональное функционирование -0,22 -0,22

Психическое здоровье -0,26 -0,24

*- корреляция достоверна (р<0,05)

Таким образом, систоло-диасголическая дисфункция сердечной мышцы при ХБ во многом определяет снижение КЖ у ряда больных, параметры которого, в свою очередь, четко коррелируют с выраженностью эндогенной интоксикации и системного воспаления. При активных формах заболевания формирование функциональных нарушений миокарда и снижение КЖ обусловлено преимущественно синдромом системного воспаления, при неактивных - эндогенной интоксикации. Полученные результаты необходимо учитывать при обследовании и лечении пациентов, а также

подготовке нормативных документов по диспансеризации больных с ХБ. С учетом роли эндогенной интоксикации, в развитии патологического процесса при ХНБ, включая нарушения функциональной активности миокарда, перспективными представляется использование в лечении больных данной формой бруцеллеза комбинированных метаболических средств, к которым относится, в том числе цитофлавин. Препарат «Цитофлавин» производства НТФФ «Полисам» представляет собой сбалансированный комплекс из двух метаболитов (янтарная кислота, рибоксин) и двух коферменгов-витаминов - рибофлавина-мононуклеотида (витамин В2) и никотинамида (витамин РР). При формировании групп для оценки эффективности цитофлавипа в лечении больных ХНБ были учтены результаты допплср-ЭхоКГ и, в первую очередь, в исследование включались пациенты с функциональными нарушениями сердечной мышцы. Существенных различий по возрасту, полу, длительности заболевания, частоте встречаемости сопутствующей патологии, а также сравниваемых симптомов между 1-й и 2-й группами не было.

При сопоставлении клинических проявлений ХНБ на 13-14 день от начала лечения в зависимости от метода терапии (рисунок 1) констатировано, что такие неспецифические симптомы как слабость, головные боли, нарушения сна, эмоциональная лабильность, повышенная утомляемость, снижение аппетита, боли в сердце, похолодание конечностей, периодическиеознобы, свидетельствующие, в том числе об эндотоксикозе, в 1-й группе (цитофлавин) встречались существенно реже, чем во 2-й (традиционные методы).

По частоте клинических проявлений, отражающих поражение опорно-двигательного аппарата (в том числе индексу ЛИ), мочеполовой системы значимых различий межу 1-й и 2-й группами не отмечено.

Оценка больными результатов проводимой терапии через две недели от начала лечения имела принципиальное значение. В 1-й группе (цитофлавин) пациенты указали на улучшение в 26,7% случаев, значительное улучшение - в 73,3%, в то время как во 2-й (традиционные методы) - соответственно в 65% и 30%, в 10% случаев во 2-й группе больные отмечали отсутствие эффекта от лечебных мероприятий.

Ицитофлавин

| □традиционные

Клинические признаки хронического неактивного бруцеллеза по окончании лечения (%, см)

Рисунок 1.

□ Цитофлавин

□Традиционные методы

В Здоровые

Параметры качества жизни у больных ХНБ по окончании лечения в зависимости от метода терапии

Рисунок 2.

Таблица 3.

Показатели синдрома эндотоксикоза и воспаления статуса на 13-14 день от начала лечения у больных неактивным хроническим бруцеллезом в зависимости от метода терапии (М±ш).

Сравниваемые | '—. группы Лабораторные Показатели Здоровые (п=15) 1 группа (цитофлавин) п=15 2 группа 1 (контроль) п=20

СрМ (опт. ед.) 0,26±0,01 0,30±0,01* ** 0,34±0,01*

МДА (нмоль/мл) 2,82+0,12 3,01+0,08** 3,17+0,06

Активность СОД (усл. ед.) 310,5±20,5 264,6±1,8* ** 253,6±1,9*

ЮТ-а (пг/мл) 53,1±6,4 152,2±3,2* 156,3+3,3*

(пг/мл) 61,4+6,2 151,3±3,8* 157,1±3,2*

СРБ (мг/мл) 0,76±0,04 18,3±1,2* 19,7+1,1*

*- различия достоверны (р<0,05) при сравнении с группой контроля, ** - различия достоверны (р<0,05) при сравнении 1-й и 2-й групп

Анализируя результаты лечения больных неактивными формами ХБ, учитывали также динамику показателей КЖ статуса на 4 неделе от начала терапии (рисунок 2). Констатировано, что параметры КЖ, связанные с физическим здоровьем (физическое функционирование, физическое состояние, интенсивность боли, общее состояние) и психологическим компонентом (жизненная активность, социальное функционирование, эмоциональное функционирование, психическое здоровье), восстанавливались динамичнее и были достоверно выше у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й.

По завершении курса инфузий цитофлавина в 1-й группе (таблица 3) уровень маркеров эндотоксикоза (СрМ, МДА, СОД) был достоверно ближе к показателям группы здоровых лиц, чем во 2-й (традиционные методы). Также в обеих группах

отмечена тенденция к снижению показателей системного воспаления несколько (р>0,05) более выраженная в 1-й (цитофлавин), чем во 2-й (традиционные методы) группе. Важно подчеркнуть, что при ХНБ параметры эндотоксикоза и воспаления по окончании лечения оставался измененными даже в группе со значительно более благоприятной клинико-лабораторной динамикой (1-я) в сравнении с группой здоровых (таблица 4), что отражает глубину патологических нарушений и требует пролонгированного лечения и длительной диспансеризации больных с ХБ.

Анализ показателей допплер-ЭхоКГ у больных ХНБ в двух группах до начала лечения выявил, что незначительное снижение сократительной способности миокарда отмечалось в 13,3 % (2 человека) в 1-й группе (цитофлавин) и 10% (2 человека) во 2-й (традиционные методы), на фоне преобладание тока крови в систолу предсердий. Средние показатели ФВ составили в 1-й группе 62,1+2,3%, во 2-й - 62,4+2,4%, ДБ -31,2±2,9% и 32,0+2,8% соответственно. Ток систолы предсердий преобладал в 1-й (9 человек) и 2-й (12 человек) группах в 60% случаев.

По окончании лечения у всех пациентов 1-й группы параметры сократительной способности миокарда увеличились и не выходили за пределы нормы, в то время как во 2-й группе у 1 больного (5%) оставались незначительно сниженными. При этом в 1-й группе средние показатели ФВ и ДЯ были несколько выше (без достоверных отличий) чем во 2-й. Частота встречаемости диастолической дисфункции сердца с преобладанием тока крови в систолу предсердий снизилась в 1-й группе до 40%, в то время как во 2-й - не изменилась.

Таким образом, использование курса инфузий комплексного метаболического препарата цитофлавин у больных ХНБ позволило обеспечить положительную динамику параметров функциональной активности миокарда со стабилизацией сократительной и диастолической функций сердечной мышцы.

Подводя итоги анализу эффективности инфузий цитофлавина в комплексном лечении больных ХНБ можно констатировать, что данный препарат позволяет уменьшить клинические и лабораторные проявления синдрома эндогенной интоксикации, что сопровождается улучшением КЖ и функциональных характеристик миокарда.

ВЫВОДЫ

1. Основные параметры центральной гемодинамики (ударный объем/индекс, минутный объем и сердечный индекс и др.) у больных хроническим бруцеллезом сохраняются в пределах возрастных норм Снижение сократительной способности миокарда встречается в 7% случаев, выражено назначительно и отмечается чаще при активных (10%) и реже при неактивных (5,7%) формах заболевания на фоне релаксационного типа нарушений диастолической функции левого желудочка сердца.

2. Изолированная диастолическая дисфункция сердца встречается при хроническом бруцеллезе значительно чаще (27%), чем систолическая, у больных с неактивными формами заболевания - в 30% случаев, с активными формами - в 20%. Ведущим типом нарушения диастолы левого желудочка сердца при хроническом бруцеллезе является релаксационный вариант.

3. Существует взаимосвязь между развитием синдромов эндогенной интоксикации, системного воспаления и формированием систоло-диастолической дисфункции миокарда у больных хроническим бруцеллезом. У больных с активными формами заболевания в развитии нарушений функций миокарда преимущественно играет роль синдром воспаления, а у пациентов с неактивными формами - синдром эндотоксикоза.

4. Систоло-диастолическая дисфункция сердечной мышцы у больных хроническим бруцеллезом во многом определяет снижение качества жизни, параметры которого, в свою очередь, четко коррелируют с выраженностью эндогенной интоксикации и системного воспатения. При активных формах бруцеллеза снижение качества жизни обусловлено в основном синдромом системного воспаления, при неактивных - эндогенной интоксикации. Хроническая бруцеллезная инфекции в своем развитии от активных до неактивных форм сопровождается формированием патологии со стороны сердечной мышцы в 26,732,9% случаев.

5. Комплексное лечение больных хроническим неактивным бруцеллёзом с применением инфузий цитофлавина позволяет снизить клиннко-лабораторные проявления синдрома эндотоксикоза, что сопровождается улучшением качества жизни больных и снижением частоты проявлений систоло-диастолической дисфункции миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При хроническом бруцеллезе у части больных в процессе развития заболевания формируются функциональные нарушения со стороны сердечной мышцы, которые во многом определяют снижение качества жизни и требуют объективной оценки с использованием инструментальных методов, в том числе допплер-ЭхоКГ

2. При составлении плана обследования и лечения больных хроническим бруцеллезом необходимо учитывать что снижение качества жизни пациентов и формирование функциональных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы во многом обусловлены наличием клинико-лабораторных синдромов эндогенной интоксикации и воспаления.

3. Использование в комплексном лечении больных неактивными формами хронического бруцеллеза инфузий цитофлавина позволяет улучшить клиническую картину заболевания, функциональные параметры миокарда, снизить выраженность эндотоксикоза и воспаления, а также благоприятно отражается на качестве жизни больных.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

А - максимальная скорость наполнения

в систолу предсердий

А1 - интегральная скорость

пресистолического наполнения

АД- артериальное давление

ДК - диеновые коныогаты

Допплер-ЭхоКГ-

допплерэхокардиография

ДР ЛП - диастолический размер левого

предсердия

ДР ПЖ - диастолический размер правого желудочка

Е - максимальная скорость раннего

диастолического наполнения

Е/А - индекс отношения скоростей Е и

А

Е1 - интегральная скорость раннего наполнения

Е1/А1- индекс отношения интегральных скоростей 1;л и А1

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ЗС ЛЖ - задняя стенка левого желудочка

КДИ - конечно-диастолический индекс левого желудочка

КДО - конечно-диастолический объем левого желудочка

КДР - конечно-диастолический размер

левого желудочка

КЖ - качество жизни

КСИ - конечно-систолический индекс

левого желудочка

КСО - конечно-систолический объем левого желудочка ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие

МДА - малоновый диальдегид

МЖГ1 - межжелудочковая перегородка

МО - минутный объем

ОДА -опроно-двигательный аппарат

ПЖ - правый желудочек

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СИ - сердечный индекс

СН - сердечная недостаточность

СОД - супероксиддисмутаза

СРБ - С-реактивный белок

СрМ - средние молекулы

ССС - сердечно-сосудистая система

Т\ц - общая интегральная скорость

наполнения

УИ - ударный индекс левого желудочка

УО - ударный объем левого желудочка ФВ - фракция выброса левого желудочка

ХАБ - хронический активный бруцеллез

ХБ - хронический бруцеллез

ХНБ - хронический неактивный

бруцеллез

АЭ - степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка

1Ь-1Р - интерлейкин-ф

1Ь-4 - интерлейкин-4

ТЫЕ-а - фактор некроза опухоли

-а

а-П-ТС и у-ШК - а- и у-интерфероны ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиография

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Зубарева Е.В., Шульдяков A.A., Трубецков А.Д. Диастоличсская, систолическая функции сердца и синдром эндогенной интоксикации при хроническом бруцеллезе. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.-2007.-№4.-с.169-173.

2. Зубарева Е.В., Шульдяков A.A., Ляпина Е.П., Трубецков А.Д. Дистолическая функция сердца, эндотоксикоз и воспаление при хроническом бруцеллезе. «Успехи современного естествознания» № 5, 2008, с. 100-101.

3. Зубарева Е.В., Шульдяков A.A., Трубецков А.Д.Показатели функционального состояния сердечно-сосудистой системы и качество жизни при хронической бруцеллезной инфекции. «Успехи современного естествознания» № 5, 2008, с. 101-102.

4. Ермошина C.B., Анащенко A.B., Ляпина Е.П., Зубарева Е.В. Сравнительная эффективность различных методик КВЧ-терании больных хроническим бруцеллезом Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах. Матер, науч.-прак. конф. 27-28 марта 2008г. г. Харьков, с. 123 -124

5. Зубарева Е.В., Ермошина C.B., Анащенко A.B., Трубецкова А.Д., Шульдяков

A.A. Состояние сердечно-сосудистой системы и качество жизни у больных хронической бруцеллезной инфекцией, оптимизация терапии. Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах. Матер, науч.-прак. конф. 27-28 марта 2008г. г. Харьков, с. 138-139

6. Ляпина Е.П., Шульдяков A.A., Анащенко A.B., Ермошина C.B., Зубарева Е.В. Клинико-патогенетические особенности бруцеллеза, вызванного В. abortus Актуальные вопросы инфекционной патологии / Под ред. проф. В.М. Семенова. Мат. междун. Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 2008. - с. 97-98.

7. Решетников A.A., Зубарева Е.В., Шульдяков A.A., Ляпина ЕЛ. Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма у больных различными формами бруцеллеза. Актуальные вопросы инфекционной патологии /Под ред. проф.

B.М. Семенова. Мат. междун. Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 2008.-110.

8. Шульдяков A.A., Зубарева Е.В., Ляпина Е.П., Трубецков А.Д., Решетников A.A. Системное воспаление, эндотоксикоз и состояние сердечно-сосудистой системы у больных хроническим бруцеллезом. Актуальные вопросы

инфекционной патологии /Под ред. проф. В.М. Семенова. Мат. междун. Евро-Лзиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 2008.-123.

9. Зубарева Е.В., Шульдяков A.A., Трубецков А.Д. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и качество жизни у больных хроническим бруцеллезом. Актуальные вопросы инфекционной патологии /Под ред. проф. В.М. Семенова. Мат. междун. Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 2008.-139.

10. Совершенствование инструментальной диагностики хронического бруцеллеза: Информационное письмо / Сост.: Е.В. Зубарева, Ю.Н. Линькова, A.A. Шульдяков, Е.П. Ляпина и др. - Саратов, 2008. - 6 с.

11.Зубарева Е.В., Шульдяков A.A., Трубецков А.Д., Ляпина Е.П., Сатарова С.А., Анащенко A.B. Метаболическая терапия при хроническом бруцеллезе как средство коррекции эндотоксикоза и функциональных нарушений миокарда Вестник Санкт- Петербургской государственной мед. академии им. И.И. Мечникова. №3-2008, с. 93-95.