Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Функциональное состояние щитовидной железы при длительном воздействии фторидов у рабочих алюминиевого производства

РГ6 од

2 • На правах рукописи

МИХАЙЛПЦ Шша Дмитриевна ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

та даитздьном во эдкйствия фторидов

у рабочих алюминиевого производства

(14.00.03 - эндокринология)

Автореферат диссертации на соискшше ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 1997

Работа выполнена в Институте комплексных проблем гигиены и профзаболеваний СО РАМН г. Новокузнецка

Научный руководитель-доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант-кандидат медицинских наук, доцент Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор доктор медицинских наук

М.И. Балаболкин

В.В. Разумов

В.П. Федотов Г.А. Герасимов

Ведущее учреждение: МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Защита диссертации состоится " "_

_1997 г. в_часов на заседании диссертационно:

совета К.074.0502. при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: г. Москва, ул. Большая Пироговка, 2/6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова(3¿/¿овевал к/)., У Автореферат разослан "<2 " 1997г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор О.Н.Чиченков.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Фтор относится к числу распространенных агентов, оказывающих токсическое влияние на человека. Все возрастающее применение соединений фтора в народном хозяйстве выдвинуло фтор п число основных загрязнителей производственной и окружающей среды, в связи с чем создается опастность возникновения хронической фтористой интоксикации -профессионального флюороза (А.ПАвцин, А .А.Жаворонков, 1981; С.В.Щербаков, 1989). Актуальность изучения последнего определяется отсутствием безопасных технологий производства, в частности алюминия, высоким уровнем профессиональной заболеваемости - по данным ВОЗ (1989) до 20 % и отсутствием эффектиаиых профилактических и реабилитационных мероприятий. Многочисленные, экспериментальные и клинические исследования показали, что фтор -цел яд с выраженным

обшерезорбтнвным действием, способный к кумуляции (Р.Д.Габович, А.А.Минх,1979). Несмотря на имеющуюся обширную литературу по биологическому действию фтора, клинические и особенно биохимические аспекты фтористой интоксикации остаются еще недостаточно изученными. Анализ литературы обнаруживает довольно ограниченное число исследований о влиянии фтора на эндокринную систему, и практически полнее отсутствие работ, касающихся метаболических нарушений, вероятных при изменении функции той или иной эндокринной железы.

Исследования, относящиеся к щитовидной железе при хронической фтористой интоксикации немногочисленны и часто противоречивы. При экспериментальных исследованиях специфическая токсичность фтора для щитовидной железы не вызывает сомнений (А.П.Авцин, А.А.Жаворонков, 1981; К.Ч.Чуваков, К.К.Хусаинова, 1971; I.Okayasu, T.Mitsura, 1985); в регионах с повышенным природным содержанием фтора в питьевой воде, по мнению ряда авторов (В.Д.Сидора, А.И.Шдяхта, 1986; V.Demol, 1970; M.Kessabi, 1984), специфической токсичности фтора для щитовидной железы не существует. К такому же мнению приходят авторы, исследовавшие щитовидную железу в условиях промышленного воздействия фтора (ЕШ.Токарь, В.В.Волошин, 1989-1991; H.A. Богданов, Е.В. Гембицкий, 1975). Это можно объяснить разным методическим уровнем этих работ, дозозависимым эффектом фтора

при действии на организм, и, возможно тем, что результаты исследования отражают различные стадии морфофункционаяьного состояния щитовидной железы, которому свойственна определенная фазность (А.А.Жаворонков, 1981). Между тем, гормональные нарушения отражаются на нормальном ходе метаболических процессов, способствуют нарушению гомеостаза, что несомненно имеет значение в патогенезе флюороза. Более того, ряд факторов позволяют считать изменения функции эндокринных желез ранними признаками при флюорозе (В.Н.Окунев, В.И.Смоляр, 1987), и, следовательно, развивающиеся при этом метаболические повреждения будут носить вторичный характер.

Учитывая значительную роль щитовидной железы в защитно-приспособительных реакциях организма к неблагоприятным воздействиям внешней среды, ее сложные взаимоотношения с различными органами и системами, широкую сферу влияния тиреоидных гормонов на обменные процессы, мы полагаем, что в патогенезе флюороза щитовидной железе должно быть отведено определенное значение. Однако и сегодня в профессиональной патологии хронической фтористой интоксикации этот раздел остается мало изученным.

Целью настоящей работы явилось изучение функционального состояния щитовидной железы при длительном производственном воздействии фторидов, установление характера развивающихся при этом метаболических нарушений, для ранней диагностики ее патологии и хронической фтористой интоксикации, оптимизации профилактических мероприятий.

Задачи исследования.

1. Оценить функциональное состояние щитовидной железы у рабочих алюминиевого производства в зависимости от стажа работы в контакте с соединениями фтора и стадии флюороза.

2. Определить уровень поражения по тиреоидной оси и резервные возможности щитовидной железы с помощью функциональной нагрузочной пробы с рифатироином.

3. Выявить сопряженность изменений тиреоидного статуса с нарушениями липидного обмена, наличием атеросклероза.

4. Установить возможную зависимость изменений тиреоидного статуса с некоторыми клиническими проявлениями флюороза.

5. Изучить влияние тиреоидного статуса в условиях хронической фтористой интоксикации на показатели иммунитета.

6. Обосновать соответствующие рекомендации по ранней диагностике нарушений тнреоидного статуса при хронической фтористой интоксикации.

Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале широко дана характеристика функционального состояния щитовидной железы при длительном воздействии фторидов в зависимости от стажа работы в контакте с соединениями фтора и тяжести флюороза.

Показана специфическая токсичность фтора для щитовидной железы и метаболизма тиреоидных гормонов в условиях промышленного воздействия фторидов.

Проанализирована связь нарушений тиреоидного статуса и функционирования некоторых органов (печень, гонады) и систем (сердечно-сосудистая, иммунная).

Результаты проведенных исследований позволили оценить отдельные звенья патогенеза флюороза / рис.4/.

Определен один из прогностических критериев риска развития профессиональной патологии рабочих этого производства, поскольку гормональные изменения в тиреоидном статусе относятся к числу ранних признаков профессионального флюороза.

Практическая значимость. Результаты проведенных исследований явились основанием для рекомендации определения показателей функционального состояния щитовидной железы п целях ранней диагностики начальных проявлений фтористой интоксикации.

Определен относительно безопасный период работы на алюминиевом заводе - 10 лет, после которого дальнейшее пребывание в условиях повышенного воздействия фторидов может повлечь за собой у каждого третьего развитие периферического гипотиреоза -синдрома низкого уровня трийодтиронина. Кроме того, у каждого третьего, при стаже работы более 20 лет, имеет место первичный гипотиреоз, как следствие дистрофических изменений в щитовидной железе, обусловленных длительным воздействием фторидов. Снижение тиреоидного статуса приводит к метаболическим нарушениям, в частности к атерогенным сдвигам в липидном обмене, способствующим развитию атеросклероза и преждевременному старению. Дефицит трийодтиронина является причиной иммунологической недостаточности.

Установлено, что оценка тиреоидного статуса является весьма информативным показателем фтористой интоксикации и может быть использована при решении вопросов прогноза заболевания и

трудоспособности лиц, подвергающихся воздействию соединений фтора. Результаты исследований могут быть использованы для профилактики профессионального флюороза и выбора средств для рациональной терапии.

Внедрение. Результаты исследований внедрены в повседневную практику клиники ИКПГ и ГО, Профпатологического центра г. Новокузнецка, в учебный процесс кафедр эндокринологии, поликлинической терапии и профпатологии Новокузнецкого ГИДУВа.

Положения, выносимые на защиту:

1. Длительное воздействие фтористых соединений на организм работающих в алюминиевом производстве приводят к первичному субклиническому гипотиреозу с одной стороны, и нарушению периферической конверсии тироксина в трийодтиронин на уровне клетки-мишени с другой стороны, с развитием периферического гипотиреоза - синдрома низкого уровня трийодтиронина.

2. Изменения тиреоидного статуса выявлялись уже в первые 10 лет работы на предприятии и частота их отчетливо возрастала с увеличением стажа работы и стадии флюороза, что может быть использовано в качестве ранней диагностики и прогностических критериев данного заболевания.

3. Метаболический шлейф синдрома низкого уровня трийодтиронина ведет к формированию атерогенных сдвигов в липидном обмене, развитию атеросклероза, комплексу иммунных нарушений, процессам преждевременного старения.

Работа выполнена в клинике ИКПГ и ПЗ СО РАМН ( зав. отделом К.М.Н., доцент Я.А.Горбатовский), на базе отделения хронических интоксикаций.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции "Молодые ученые здравоохранению" {Новокузнецк,1989); региональной конференции "Проблемы экологии человека в Сибири" (Новокузнецк,1990); Всесоюзной конференции "Комплексные гигиенические исследования в районах интенсивного освоения" (Новокузнецк, 1991); конференции с международным участием "Актуальные вопросы профилактической медицины" (РигаД991); региональной конференции " Здоровье населения Сибири" ( Новокузнецк, 1993); научно-практической конференции "Ранняя диагностика и профилактика профзаболеваний" (Москва, 1993); конференции с международным участием "Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний" (

Москва,1995); заседании Общества эндокринологов г.Новокузнецка (1996); III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996).

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 138 страницах, иллюстрирована 16 рисунками и 22 таблицами. Библиографический указатель включает 246 источников, из них 150 работ отечественных и 96 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследованных лиц. Анализ условий труда рабочих Новокузнецкого алюминиевого завода показал, что на протяжении смены лица основных профессий (электролизннки, анодчики, крановщики) подвергаются воздействию фтористых соединений, превышающих ПДК в 1,3-10 раз (в среднем Юмг/смену). Оценку тиреоидного статуса проводили в стационаре у 244 мужчин в возрасте 30-59 лет и у 44 мужчин контрольной группы, не тодвергаюхцихся воздействию фтора и не имеющих эндокринных ¡аболеваний. На основании сопоставления клинико-эентгенологаческих проявлений профессионального флюороза )бследованные лица разделены на 3 фуппы: флюороз И стадии, флюороз I стадии, лица с подозрением на флюороз. На основании слинических и лабораторных данных из них выделены группы: лица с ■оксическим поражением печени, основным биохимическим фоявленкем которого является синдром умеренного цитолиза, и с гизким уровнем тестостерона. По стаж}' работы рабочие разделены на руппы: доЮ лет, 11-15 лет, 16-20 лет, 21-25 лет и выше 25 лет. Дополнительно в условиях профосмотра обследовано 155 рабочих со тажем до 10 лет на предмет увеличения щитовидной железы.

Методы исследования, Размерь: щитовидной железы тределялись пальпаторно. Функциональное состояние ее оценивалось линически, с помощью радиоизотопного теста поглощения [ндикаторных доз ш1, результатов определения ТТГ, Т4, ТЗ в ыворотке крови методом радиоиммунного анализа с применением наборов фирмы (CIS) ELSA-2-TSH с моноклональными антителами " >ранция", РИО-Т4-ПГ, РИО-ТЗ-ПГ "Минск" соответственно. Кроме

того ] 1 человекам основной труппы и 4 здоровым лицам проведена функциональная проба с тиреолиберином (ТРГ). Синтетический ТРГ -"рифатироин," производство Института Эндокринологии, Россия, вводили в дозе 250 мкг внутривенно, натощак. Содержание ТТГ в сыворотке крови определяли до и через 30, 60 минут после введения ТРГ. Реакцию на ТРГ оценивали по изменению уровня ТТГ в крови через указанные промежутки времени по абсолютным и относительным (выраженным в %) изменениям уровня ТТГ по сравнению с базаяьным. Одновременно определяли базальные и стимулированные ТРГ уровни ТЗ и Т4 в сыворотке крови через 4 часа. У части обследованных рабочих (39) определяли тиреоглобулин и антитела к тиреоглобулину методом радиоиммунного анализа с помощью соответствующих стандартных наборов ( Минск, " Белорис"). У 64 рабочих определяли уровень тестостерона в сыворотке крови тем же методом с помощью набора СТЕРОН-Т-1251 (Минск). У 83 рабочих и у 62 лиц контрольной группы изучались показатели иммунного статуса: содержание В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов тотальных и основных субпопуляций, реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ), иммуноглобулины основных классов (A,M,G).

Все обследованные прошли углубленное обследование в стационаре для выявления атеросклероза, включая глазное дно, рентгенологическую оценку аорты, ЭКГ; скорость распространения пульсовой волны по сосудам эластического типа, реоэнцефалографию, реовазографию, велоэргометрию - по показаниям.

Исследование показателей липидного спектра крови предусматривало определение общего холестерина (метод S.Ilca), холестерина ЛПВП (метод осаждения солями марганца и гепарином с последующим определением по S. Ilea), триглицеридов сыворотки крови (с использованием набора Boringer), Р-лнпопротеидовсыворотки крови (метод М.М.Ледвиной). Значения холестерина атерогенных липопротеидов (ХЛНП+ХЛОНП), определение коэффициента атерогенности определялось по формулам А.Н.Климова.

Весь цифровой материал обработан методом вариационной статистихи с использованием ЭВМ-PC I ВМАТ. Достоверность величин определяли по критериям Стьюденга, высчитывали коэффициенты корреляции, критерий - X2, коэффициент относительной заболеваемости по методам, изложенным в работах В.Н.Шаболина, Л.Д.Серовой,1984; Ю.М.Зарецкой, 1983.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенного исследования мы имеем достаточно аргументов в пользу специфичности действия фтора на щитовидную железу, приводящего к снижению тиреоидного статуса.

Клинически функциональное состояние щитовидной железы оцениваюсь как эутиреоидное.

Увеличение щитовидной железы до И и даже IHII степени отмечено лишь в группе рабочих с небольшим стажем работы (до 10 лет) в 29,2% из 24 обследованных в стационаре, и в 32,3% из 155 обследованных на профосмотре. С увеличением стажа работы зобы выявлялись в единичных случаях и практически полностью отсутствовали при большом стаже работы, в то время как в контрольной группе у мужчин, проживающих в регионе с умеренной зобной эндемией, увеличение щитовидной железы встречалось в 11,4%. Возможно, происходит элиминация этой категории рабочих из производства после выработки минимального льготного 10-летнего стажа из-за трудности адаптации лиц с зобом к вредным факторам производства, вследствие развивающегося гипотиреоза, ,Другое объяснен ис этому факту может быть связано с дистрофическими и цеструктивными изменениями щитовидной железы, подробно «ученными (А.П.Авцин, А.А.Жаворонхов, ¡981) при жспериментальной фтористой интоксикации. Это предположение югласуется с повышенным уровнем тиреоглобулина в сыворотке :рови (36±0,5, а в контроле 15,1 ±0,3) у рабочих в нашем исследовании, вровень тиреоглобулина превышающий верхнюю границу нормы (50 tr/мл) имели 31% обследованных, что может быть следствием оксического действия фтора на щитовидную железу, приводящим к овреждению тиреоцитов и попаданию тиреоглобулина в кровь. Со ременем вероятно развитие атрофии щитовидной железы. Антитела к иреоглобудину у этих же обследованных - не обнаружены.

Анализ показателей тиреоидного статуса у рабочих гпоминиевого призводства выявил достоверное повышение уровня ТГ (2,25±0,11, а в контроле 1,14±0,16; р<,0,001) и снижение энцентрацки ТЗ и Т4 в сыворотке крови как относительно контроля .,28±0,02, контроль: 1,56+0,05; 84,6+1,27, контроль: 103,7+4,0 ютветственно, р<0,001), так и при увеличении стажа работы и стадии шоороза. При этом особенно изменялись концентрации ТТГ

(2,53+0,2) н ТЗ (1,15+0,03) которые при стаже свыше 20 лет соответствовали явному гипотиреозу.

Уровень Т4 имел тенденцию к снижению при увеличении стажа работы, но все время находился в диапозоне нормальных колебаний. Тем не менее, частота низкого уровня Т4, соответствующего гипотиреозу при стаже до 10 оказалась неожиданно высокой - 21,7%, против 9,3% в контроле, с резким снижением ее в большей по стажу группе. Вероятно это связано с "выбраковкой" лиц с гипотиреозом после выработки минимального льготного 10-летнего стажа факторами производства. С увеличением контакта с фторидами частота низкого уровня Т4 вновь нарастает и достигает при стаже более 20 лет 20 %, что в 2,2 раза превышает этот показатель в контроле / рис. 1/.

Повышенный уровень ТТГ у мужчин основной группы наблюдается в 4,3 раза чаще, чем в контроле и с увеличением стажа работы и стадии флюороза этот показатель растет: так при стаже более 25 лет он увеличился в 8,4 раза, а при флюорозе II стадии - в 6,5 раз относительно контроля /рис.1/.

С увеличением стажа работы на предприятии и стадии флюорозг особенно характерно нарастание частоты низкого уровня ТЗ соответствующего явному гипотиреозу, который при стаже более 2( лет выявлялся у 59,3% (в 8,4 раза чаще, чем в контроле), а пр* флюорозе II стадии - 50,1% (в 7 раз чаще, чем в контроле) Наибольшая частота низкого уровня ТЗ наблюдается в группе < токсическим поражением печени - 75,6% / рис.1/. Поскольку основнш часть ТЗ образуется не в щитовидной железе, а в периферически? тканях путем декодирования Т4 в ТЗ можно предположить, что 1 условиях хронической фтористой интоксикации нарушается конверси: Т4 в ТЗ на уровне клетки-мишени вследствие токсического действии фтора на ферментную систему дейодирования, что и являете: основной причиной синдрома низкого уровня ТЗ. В случаях поражени: печени нарушение конверсии Т4 в ТЗ еще более усугубляете? поскольку этот процесс прежде всего идет в печени (КХауаИег В-ИаророЛ, 1977; М.1т1ег, 1Х.8сМеодег, 1981), о чем свидетельствуе самая высокая частота низкого уровня ТЗ у этих пациентов. Кром того, синдром низкого уровня ТЗ у рабочих в условиях фтористо интоксикации сопровождается снижением андрогенного статуса. ] группе с низким уровнем тестостерона, концентрация ТЗ в сыворотк крови была достоверно (р<0,001) ниже (1,13±0,07), чем в группе нормальным уровнем тестостерона (1,48±0,06) и соответствовал

Рис 1 Час гота низкого уровня ТЗ, низкого уровня Т4 и повышенного

> ровня ТТГв зависимости от стажа работы, стадии флюороза и при токсическом поражении печени

ПФ - подозрение на флюороз, Ф1,*ФИ - стадии флюороза тпп - токсическое поражении печени

Рис. 2. Динамика концентрации ТТГ у мужчин осковной(1/ и контрольной групп на введение рифатироина

30

60 мин.

явному гипотиреозу. При этом в группе с низким тестостерс появлялась прямая коррелятивная связь между ним и коцентраци© ( г - 0,26; р< 0,05), в то время ках в группе с нормальным ypoi тестостерона эта связь отсутствовала. Сопряженность измен« андрогенного и тнреоидного статусов у рабочих при длител? воздействии фторидов может быть объяснима с двух позиций, первых, повышенной индивидуальной чувствительностью организ воздействию фторидов и блокадой ферментов тиреоидной и по® систем. Во-вторых, низкий уровень ТеггостеРона-, может умены периферическую конверсию Т4 в ТЗ, согласно эксперименталь данным (А.И.Гладкова, Н.А.Карпенко, 1991), где при низком ур андрогенов наблюдали снижение концентрации ТЗ, а введе] тестостерона удавалось нормализовать уровень ТЗ.

Таким образом, у рабочих в условиях хронической фтори интоксикации имеется периферический гипотиреоз - синдром ни: уровня ТЗ, за счет нарушения периферической конверсии Т4 i обусловленного действием фтора на ферментную сис дейодирования. Нарушение конверсии Т4 в ТЗ усугубляется ча поражением печени в этих условиях, а также снижением андроге* статуса.

Для выяснения первичности поражения в системе гипотал; гипофиз-щитовидная железа использовали нагрузочную про рифатироином. Результаты исследования выявили гиперэргиче реакцию ТТГ на стимуляцию рифатироином у мужчин осж группы (базальный уровень 1,29±0,4; стимулированный, чер< минут: 6,29±0,54), что составило 488% прироста к базальному ур« У мужчин контрольной группы соответствующий прирост составил 204%, при базальном его уровне 0,61 ±0,1 стимулированном, через 30 минут - 1,24±0,14 / рис.2 I. У щ основной группы прирост уровней ТЗ и Т4 после стимуляг исходному через 4 часа был незначительным и составил 127% и (сравнить с контролем: 151% и 124%), соответственно. Щитов железа при длительном воздействии фторидов не способна адек отвечать на высокую стимуляцию ТТГ, а резервы ТЗ и Т4 снижены Индивидуальный анализ нагрузочной пробы с рифатир* выявил, что у 9 из 11 обследованных рабочих выявлен гипотир< основании гиперэргической реакции ТТГ, что составило 81% от обследованных. При этом у 5 из них гипотиреоз мог

диагностирован по высокому базальному уровню ТТГ (1 чел.) или низкому базальному уровню тиреоидных гормонов (4 чел.). Только у одного из обследованных гипотиреоз мог быть заподозрен клиничзски.Таким образом, результаты пробы со стимуляцией рифатароином позволяют предположить наличие первичного субклинического гипотиреоза у работающих в условиях хронической фтористой интоксикации, который, скорее всего, связан с длительным воздействием фтора на щитовидную железу.

При изучении йод-поглотительной функции щитовидной железы нами выявлено снижение этой функции, которое выявлялось чаще при увеличении стажа работы в контакте с фторидами. В группе рабочих с минимальным стажем работы (до 10 лет) отмечалось повышение йод-поглотителъной функции железы у 28,5% обследованных, наряду с пониженным поглощением П11 у 26,4% рабочих этой же группы. С увеличением длительности контакта с фторидами наступало отчетливое снижение йод-поглотительной функции щитовидной железы и уже при стаже более 20 лет оно наблюдалось в 56,4%, в то время как повышенное поглощение Ш1 практически не встречалось. Вместе с тем снижение йод-поглотительной функции щитовидной железы носит умеренный характер и не приводит к значительному нарушению биосинтеза и секреции гормонов, о чем свидетельствует уровень Т4, находящийся в пределах нормальных колебаний. Таким образом, йодпоглотительная функция щитовидной железы оценивается как сниженная, а у рабочих имеет место дефицит поступления йода, что также может вызывать увеличение концентрации тиреоглобулина, как и повышенный уровень ТТГ, особенно в группах с большим стажем.

Обеспечивая щадящий гипометаболизм организму в условиях хронической фтористой интоксикации, что, вероятно, целесообразно на определенном этапе, низкий уровень ТЗ приводит к ряду метаболических изменений.

Анализ показателей липидного спектра у мужчин основной группы выявил достоверное (р<0,05) по сравнению с контролем повышение общего холестерина: 5,92±0,7, а в контроле 5,18±0,11; холестерина атерогенных липопротеидов (ХЛНП+ХЛОНП): 4,57±0,5, в контроле 3,82±0,15; коэффициента атерогенности: 3,39±0,1 при 2,8±0,2 в контроле; триглицеридов: 1,86±0,8 при 1,38±0,2 в контроле. Содержание холестерина ЛПВП и (3-липопротеидов в этих группах статистически не различалось /рис.3/. В группе с низким уровнем

тестостерона изменения липидного спектра еще более усугублялись, даже по сравнению с основной группой: еще более увеличился общий холестерин (6,21±0,18), достоверно увеличился холестерин атерогенных липопротеидов (5,03±0,11) и коэффициент атерогенности (4,27±0,36). Появилось достоверное снижение холестерина ЛПВП (1Д8±0,5) относительно контроля (1,36+0,2) и относительно основной группы (1,35± 0,3) и повышение Р-липопротеидов (57,9±2,6) относительно контроля (48,9 ± 2,89). В группе с токсическим поражением печени также отмечается нарастание атерогенных сдвигов липидного спектра по сравнению с мужчинами основной группы: тенденция к повышению общего холестерина и коэффициента атерогенности, достоверное увеличение холестерина атерогенных липопротеидов (4,9 ±0,14; р<0,05), без изменения холестерина ЛПВП. Кроме того, выявлено достоверное (р<0,05) повышение |3-липопротеидов и триглицеридов (56,8±2,7; 2,57±0,21 соответственно) относительно : основной группы. .Проведение корреляционного анализа между показателями липидного спектра и концентрацией ТЗ в основной группе установило достоверную отрицательную корреляционную связь между гормоном и содержанием триглицеридов (г = -0,139, р<0,02), общего холестерина (г = -0,22, р<0,001), холестерина атерогенных липопротеидов (г= -0,28, р<0,02) и коэффициента атерогенности (г= -0,148, р<0,02). В группе с низким уровнем тестостерона выявленная корреляционная связь усиливается от слабой до умеренной (г = - 0,47, р<0,05; г = - 0,54, р<0,01; г = - 0,58, р<0,01; г = - 0,316, р<0,05 соответственно). Полученные данные свидетельствуют о влиянии ТЗ на атерогенные сдвиги липидного спектра, которое особенно выражено при одновременном снижении уровня тестостерона. При токсическом поражении печени показатели липидов не коррелировали с концентрацией ТЗ (недостоверные прямые корреляции), следовательно ведущая роль в развитии гиперлипидемии при поражении печени принадлежит другим факторам. С увеличением стажа работы на предприятии отмечается достоверное (р<0,001) повышение общего холестерина, за счет холестерина атерогенных липопротеидов, на фоне достоверного снижения уровня ТЗ в сыворотке крови. При проведении корреляционного анализа /табл./. обнаружены достоверные (р<0,01) отрицательные умеренные связи между концентрацией ТЗ и содержанием общего холестерина (г = - 0,41; - 0,29; - 0,32 при стаже

Рис.3 • Липиды крови у мужчин 8 условиях хронической

фтористой интоксикации

* - р<0.05, достоверность отличия от контроля

СЗ К-контроль

1 - основная группа

2 - мужчины основной группы с низким тестостероном

3 - мужчины основной группы с токсическим поражением печени

* *

Таблица

Корреляции показателей липидного спектра и концентрации ТЗ

Стаж: (лет) Покма-тсли: до 10 И 15 16-20 21-25 более 25

г Р г Р г Р г Р г Р

ТГ 0,01 - -0,13 - -0,13 - -0,03 - -0,2 -

ОХ 0,!7 - -0.407 <0,01 '0.29 <0,05 -0.32 <0,05 >0,03 -

хлвп 0,35 - -0,02 - -0,17 - -0,05 - 0,008 -

ХЛНГЬ-ХГЕШ 0,26 - -0.58 <0,01 -0,35 <0,05 -0.43 <0.01 -0,01 -

КА 0,25 - -0.26 <0,05 -0,30 <0,05 -0,11 - -0,1 -

р-лп 0,2( -0,56 <0,01 -0,29 <0,05 -0,41 - -0,09 *

Примечание: р (-) корреляция недостоверна.

11-15, 16-20, 21-25 лет соответственно), содержанием холестерина атерогенных липопротеидов (г = -0,58; -0,35; -0,43 при том же стаже), уровнем Р-липопротеидов (г = - 0,56; - 0,29; - 0,41 при том же стаже) и коэффициентом атерогенности (г = - 0,26; -0,30; - 0,11 при том же стаже). Эти стажевые группы соответствовали возрастному периоду 42-50 лет. При стаже > 25 лет, при дальнейшем повышении уровня липидов корреляционная связь ТЗ с липидами практически исчезает. По-видимому, у лиц старше 50 лет ведущая роль в повышении липидов принадлежит другим факторам, а значение такого риск-фактора как синдром низкого уровня ТЗ отступает на второй план или исчезает.

Анализ показателей лнпидного спектра в зависимости от стадии заболевания показал, что в группе с флюорозом II стадии выявлены более выраженные отклонения, чем в группах с начальными проявлениями заболевания. Отмечается тенденция к повышению общего холестерина, достоверно (р<0,001) повышается холестерин атерогенных липопротеидов, коэффициент атерогенности и Р-липопротеиды в группе с флюорозом II стадии по сравнению с группами подозрение на флюороз и флюороз I стадии.

Повышение холестерина атерогенных липопротеидов имеет определяющее значение в развитии атеросклероза. В обследованной когорте клинически выявляемый атеросклероз был представлен больными ИБС - 12% (в возрастной группе 40-59 лет этот показатель составил 15,7%, а по данным Б.М. Липовецкого, Д.Б.Шестова, 1980, -12,7%), с церебральным атеросклерозом - 21,4%, атеросклерозом аорты - 8,9%, атеросклерозом артерий нижних конечностей - 3,6%. Особенностью ИБС в условиях хронической фтористой интоксикации является частое отсутствие болевого синдрома (>60%), то есть имеет место "немая" форма ИБС, что влечет за собой высокий риск внезапной смерти. Вероятно такая ситуация сложилась на фоне низкого уровня ТЗ в крови, и, вследствие этого, сниженной потребности миокарда в кислороде (Л.И.Левина,1989). В основной группе и в группе с токсическим поражением печени атеросклероз диагностировался в 1,7 раза чаще, в группе с низким уровнем тестостерона - в 2,5 раза чаще, а при флюорозе II стадии - в 2,8 раза чаще, чем в контроле (группы не отличались по возрасту и стажу). Для определения связи низкого уровня ТЗ с атеросхлерозом проведен сравнительный анализ распределения этого признака (критерий X2) между рабочими с выявленным атеросклерозом и без него. Различия в заболеваемости атеросклерозом при наличии низкого уровня ТЗ и при

нормальной концентрации ТЗ - высоко достоверны ( X2 =7,8; р<0,01). Это свидетельствует о имеющейся связи между низким уровнем ТЗ и наличием атеросклероза. При оценке заболеваемости атеросклерозом по показателю коэффициента относительной заболеваемости (КОЗ) выявлено, что у лиц с низким уровнем ТЗ атеросклероз развивается в 2,2 раза чаще, чем у лиц с нормальным уровнем ТЗ в сыворотке крови. Последний оказывает протекторное действие. При анализе этих показателей в подгруппах с разными стадиями флюороза выявлено, что только при флюорозе II стадии имеются достоверные различия в заболеваемости атеросклерозом среди лиц с низким и нормальным уровнем ТЗ в сыворотке крови (Х2=4,42; р<0,05). Однако, повышенный риск атеросклероза ( в 2-4 раза) по показателю КОЗ у лиц с низким уровнем ТЗ имеется и в группах с начальными стадиями флюороза. Таким образом, синдром низкого уровня ТЗ способствует атерогенным сдвигам в липидном обмене и развитию атеросклероза у рабочих / рис.4/. В условиях хронической фтористой интоксикации прослеживаются процессы преждевременного старения: снижение тиреоидного гомеостаза, половой функции, атерогенные сдвиги в липидном обмене, развитие атеросклероза более частое, чем в контрольной группе и в популяции; выглядят старше своего паспортного возраста.Гормонально-метаболическую картину старения при флюорозе дополняет снижение активности клеточного иммунитета. Отмечается достоверное увеличение числа тотальных Т-лимфоцитов в обеих группах, но в группе со сниженным уровнем ТЗ появляется снижение функциональной активности клеток этой группы по показателю бласттрансформации (РБТЛ = 46,53%, при 53,71%, р<0,05 в группе с нормальным уровнем ТЗ и при 58,6% в контроле; р<0,001) в ответ на фитогемоагглютинин, что выражалось в нарушениях процессов кооперации иммунсцитов, главным образом за счет несовершенства управления. Такие нарушения иммунной системы характерны для возрастных изменений, когда эффективность клеточного иммунитета снижается за счет снижения РБТЛ, как показано в работах В.М.Дильмана, 1983 .Кроме того, в группе рабочих с низким уровнем ТЗ выявлено достоверное (р<0,05) снижение иммуноглобулинов класса в (11,83±0,35, при 13,7±0,27 в контроле).

Рис. I(. схема патогенеза синдрома низкого уровня ТЗ при длительном воздействии фтора

и его метаболические эффекты

Гонады уровень Т|

«ТОР

т

Токсическое поражение печени

1 Гипофиз уровень ттг|

1-„ Щитовидная железа

] поглощение 131П уровень Т3|, Т44 *

С-клетки |чувствительность уровень КТ| тканей к ТЗ, Т4 и ВД к ТТГ

Синдром

^---"--—--■•ТЗ; -> низкого конверсия| уровнЯ| ТЗ

Нарушение липидного обмена: 0Х|. ТГЬ КА|, В-ЛЩ, ХЛОШ+ХЛНЩ

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Снижение активности клеточного иммунитета: РБШ; 1г класса

СТАРЕНИЕ ОРГАНИЗМА ¡«-

ВЫВОДЫ:

1. У рабочих основных профессий алюминиевого производства, подвергающихся длительному воздействию фторидов установлено закономерно развивающееся снижение тиреоидного статуса: первичный субклинический гипотиреоз и периферический гипотиреоз - синдром низкого уровня ТЗ.

2. Выявлена отчетливая взаимосвязь между глубиной и частотой снижения функции щитовидной железы, длительностью работы в данном производстве, а также тяжестью флюороза, что указывает на профессиональную обусловленность нарушений тиреоидной функции.

3. К наиболее характерным нарушениям тиреоидного статуса у рабочих относится синдром низкого уровня ТЗ, который может служить одним из ранних диагностических признаков хронической фтористой интоксикации, поскольку выявляется уже в ранних стадиях заболевания и лри стаже до 10 лет.

4. Синдром низкого уровня ТЗ сопряжен с атерогенными сдвигами липидного обмена и способствует развитию атеросклероза.

5. Дефицит ТЗ является причиной иммунологической недостаточности с гипоиммуноглобулинемней класса G и функциональной неполноценностью Т-клеточного звена иммунитета - снижением реакции бластгрансформации лимфоцитов.

6. Повышение частоты увеличения щитовидной железы до 11, II-III степени в первые 10 лет работы (в сравнении с контролем), с его последующим исчезновением при увеличении стажа работы более 15 лет, высокое содержание тиреоглобулина у трети рабочих, может свидетельствовать об атрофических процессах в щитовидной железе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Клиника хронической фтористой интоксикации характеризуется определенным синдромом, включающим снижение тиреоидного статуса. Это диктует необходимость

включения показателей тиреоидного статуса в схему-классификацию хронической фтористой интоксикации.

2. В процессе амбулаторного и клинического обследования рабочих, контактирующих с соединениями фтора, особое внимание необходимо обращать на состояние тиреоидного статуса. Ежегодные профосмотры и гормональный контроль являются необходимым условием не только своевременной диагностики нарушений тиреоидного статуса, но и ранней диагностики профессиональной фтористой интоксикации. Необходимо выделять группу риска, подлежащую диспансерному наблюдению среди рабочих, у которых выявлены нарушения показателей тиреоидного статуса.

3. В качестве наиболее простого метода оценки тиреоидной функции следует рекомендовать определение уровней ТЗ и Т4 в сыворотке крови, а также изменение размеров щитовидной железы в динамике, особенно в первые 10 лет работы. Для более точной диагностики целесообразно проводить исследование уровней ТТГ, тиреоглобулина, а также показателей липидного спектра. Следует учитывать частое сочетанное снижение уровня ТЗ и тестостерона в сыворотке крови

4. Для повышения качества профилактической работы целесообразно включать в состав врачебных бригад при периодических осмотрах эндокринологов.

5. Необходимо включить методы гормонального анализа в комплексное обследование рабочих в профпатологических клиниках, так как имеено в этих учреждениях решаются вопросы диагностики и лечения хронической фтористой интоксикации.

6. Обязательным условием лечения выявленного гипотиреоза является разобщение с производственным фактором и рациональное трудоустройство.

7. Противопоказанием для приема на работу в контакте с соединениями фтора являются заболевания щитовидной железы и других эндокринных желез.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Исследование функционального состояния щитовидной железы у рабочих алюминиевого производства // Профессиональная патология в восточных регионах страны и вопросы диспансеризации работающих.- Тез. докл. зональной н.-п. конф,- Новокузнецк, I98S. -СПО-ПГ.------

2. Функциональное состояние щитовидной железы у рабочих алюминиевого призводства И Молодые ученые - здравоохранению. -Тез. докл. и.-п. конф. - Новокузнецк, 1989. - С.76-77.

3. Влияние фторидов на систему гипофиз-щитовидная железа у рабочих алюминиевого производства // Проблемы экологии человека в Сибири,- Тез. докл. н.-п. конф. - Новокузнецк, 1990. - С.48-49.

4. Функциональное состояние щитовидной железы при промышленном воздействии фторидов и его связь с атерогенными сдвигами липидного обмена /с соавт. В.А.Ракитин И Медицинские аспекты охраны окружающей среды,- Тез. докл. Всесоюзн. конф. -Новокузнецк, 1991.-С. 127-130.

5. Влияние фторидов на щитовидную железу у рабочих алюминиевого

производства // Актуальные вопросы профилактической медицины: Тез. докл. Всесоюзн. н.-п. конф. с международным участием. - Латв. мед академия. - Рига, 1991. - С,52-53.

6. О взаимосязи тиреоидного и иммунного статусов при хронической фтористой интоксикации /с соавт. Р.Н. Лобовская, Н.В. Черноусова Н Здоровье населения Сибири. - Тез. докл. Всесоюзн. н.-п. конф - Новокузнецк, 1993. Т.4. С.95-96.

7. Взаимосвязь тиреоидного и иммунного статусов у рабочих при длительном воздействии фтора /' с соавт. М.И.Балаболкин, Р.Н.Лобовская, Н.В.Черноусова // Терап. архив. -1995. - №1. - С.4М2.

8. Состояние тиреоидного и андрогенного статусов и их влияние на липидный обмен при длительном воздействии фтора //Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний: Материалы международной конференции. - Москва: "Медиа Сфера",1995. - С. 128.

9. Функциональное состояние щитовидной железы при длительном воздействии фторидов / с соавт. М.И.Балаболкин, В.А Ракитин //Пробл. эндокр. - 1996. - №1.-С.6-9.

10. Аномалии тиреоидного статуса у рабочих при длительном воздействии фторидов //Тез. докл. III Всероссийского съезда эндокринологов. - Москва, 1996. -С.148.