Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия опухолей органа зрения с применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Крупнов, Роман Николаевич :: 2006 :: Москва
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 История возникновения фото динамической терапии и флуоресцентной 9 диагностики на основе фотосенсибилизаторов.
1.2 Флуоресцентная диагностика с применением фотосенсибилизаторов
1.3 Фотосенсибилизаторы, применяемые для флуоресцентной диагностики и 15 фотодинамической терапии.
1.4. Механизмы действия фотодинамической терапии с применением 34 фотосенсибилизаторов.
1.5 Фото динамическая терапия с применением фотосенсибилизаторов
1.6 Фотодинамическая терапия в офтальмологии.
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1 Разработка экспериментальных моделей
2.1.1 Разработка экспериментальной модели меланомы хориоидеи
2.1.2 Разработка экспериментальной модели меланомы радужки 55 2.1.3. Разработка экспериментальной модели меланомы эпибульбарной 56 локализации.
2.2 Офтальмологические методы исследований.
2.3 Методика проведения фотодинамической терапии
2.4 Характеристика фотосенсибилизатора «Радахлорин».
2.5 Методы оценки эффективности ФДТ с применением ФС.
2.6 Гистологические методы исследований
2.7 Методы статистического анализа полученных результатов
Глава 3. Результаты моделирования опухолей органа зрения
3.1. Экспериментальная модель эпибульбарной меланомы
3.2 Экспериментальная модель меланомы радужки
3.3. Экспериментальная модель меланомы хориоидеи
Глава 4. Флуоресцентная диагностика с препаратом «Радахлорин» 101 опухолей органа зрения различной локализации
4.1 Изучение динамики накопления препарата «Радахлорин» в 101 эпибульбарной меланоме и в нормальной конъюнктиве глаза. 4.2. Изучение возможностей флуоресцентной диагностики с препаратом
Радахлорин» опухолей эпибульбарной локализации.
4.3 Флуоресцентная диагностика с препаратом «Радахлорин» 109 экспериментальных опухолей хориоидальной локализации.
4.4 Изучение безопасности проведения флуоресцентной ангиографической 112 диагностики патологии глазного дна с применением в качестве контрастного вещества препарата «Радахлорин» на функциональном уровне.
4.5 Изучение безопасности проведения флуоресцентной ангиографической 115 диагностики патологии глазного дна с применением в качестве контрастного вещества препарата «Радахлорин» на гистологическом уровне.
Глава 5. Фотодинамическая терапия с препаратом «Радахлорин» 117 опухолей органа зрения различной локализации
5.1 Фотодинамическая терапия с препаратом «Радахлорин» эпибульбарной 117 меланомы
5.2 Фото динамическая терапия с препаратом «Радахлорин» эксперименталь- 122 ной меланомы радужки
5.3 Фото динамическая терапия с препаратом «Радахлорин» эксперименталь- 125 ной меланомы хориоидеи
5.4 Изучение динамики накопления препарата «Радахлорин» в различных 130 тканях глаза до и после сеанса ФДТ.
5.5 Гистоморфологическое исследование эффективности фото динамической 135 терапии экспериментальных меланом с препаратом «Радахлорин»
Введение диссертации по теме "Онкология", Крупнов, Роман Николаевич, автореферат
Актуальность темы
В настоящее время проблему диагностики и лечения опухолей органа зрения нельзя считать решенной, несмотря на значительные достижения современной онкоофтальмологии. Лечение оказывается успешным для большинства больных только при начальных стадиях неопластического процесса [3, 73, 79, 151, 105, 137, 174, 184, 185], однако 2/3 больных в момент установления диагноза имеют далеко зашедшую стадию опухолевого роста [151]. При этом лишь половине из них может быть предложено органосохраняющее лечение [79, 154, 137]. Как правило, эффективность такого лечения в сложившейся ситуации весьма низкая. Вероятность их излечения не превышает 10-17% [105, 184, 185]. Причем, в связи с запущенностью опухолевого процесса у большинства пациентов даже после радикального хирургического лечения - энуклеации - в ближайшие 1-2 года развиваются рецидивы в культе или дистантные метастазы, от которых больные и погибают [103, 105, 137]. Кроме того, эффективность полного или частичного ответа внутриглазных опухолей на химиотерапию у больных с диссеминированными формами заболевания не превышает 11-17% случаев, а качество жизни на фоне химиотерапии существенно снижается [151]. Таким образом, совершенно очевидно, что поиск новых и совершенствование старых методов диагностики и лечения опухолей органа зрения является крайне актуальной задачей современности.
Флуоресцентная диагностика с применением фотосенсибилизаторов [44, 46, 92, 118, 119, 121, 134, 136] и фотодинамическая терапия с применением фотосенсибилизирующих препаратов признаны перспективными направлениями во многих областях онкологии. ФДТ представляет собой метод локальной активации светом накопившегося в опухоли ФС, что приводит в присутствии кислорода к развитию фотохимической реакции с разрушением опухолевых клеток [13-15, 19, 74, 92, 98, 100, 111, 126, 135].
Амплитуда развившихся фототоксических реакций во многом определяется свойствами используемого ФС [15, 19, 21, 41, 45, 48, 63 - 65, 74,
78, 80 - 82, 90]. На сегодняшний день их несколько десятков. Среди них отечественный фотосенсибилизатор хлоринового ряда - «Радахлорин». Этот препарат по своим характеристикам не уступает зарубежным аналогам. Его клиническая эффективность уже доказана при опухолях кожи, молочной железы, желудочно-кишечного тракта, женских половых органов [41, 42]. Исключение составили опухоли органа зрения. Между тем, концептуально ФДТ может значительно расширить возможности органосохраняющего лечения и в онкоофтальмологии. ФДТ имеет ряд преимуществ перед другими методами лечения. К этим преимуществам можно отнести: неинвазивность, дозированность и строгую направленность вызываемых эффектов, возможность потенцирования эффектов за счет комбинации с другими методами, возможность проведения сеансов ФДТ в амбулаторных условиях, возможность комбинирования с другими методами лечения, возможность повторения сеансов.
В связи с выше изложенным, экспериментальное изучение отечественного препарата «Радахлорина» в качестве ФС для ФД и ФДТ опухолей органа зрения представляет большой научный и практический интерес.
Цель исследования:
Изучить возможности применения препарата хлоринового ряда «Радахлорин» при ФД и ФДТ, а также дать оценку его эффективности при ФДТ опухолей органа зрения в эксперименте.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. Разработать адекватные экспериментальные модели опухолей органа зрения различной локализации, пригодные для анализа возможностей и эффективности ФД и ФДТ с препаратом «Радахлорин».
2. Изучить в эксперименте динамику накопления «Радахлорина» в нормальных тканях глаза кролика и в опухолевой ткани для обоснования оптимальной расчетной дозы препарата.
3. Определить и обосновать оптимальные временные параметры проведения ФД и ФДТ опухолей органа зрения с «Радахлорином», при которых коэффициент контрастности между опухолевыми и нормальными тканями глаза достигает пика.
4. Разработать оптимальные режимы ФДТ с препаратом «Радахлорин» для экспериментальных моделей опухолей органа зрения различных локализаций.
5. Доказать безопасность проведения ФД и ФДТ с «Радахлорином» на функциональном и морфологическом уровне.
6. Дать оценку информативности ФД и эффективности ФДТ с препаратом «Радахлорин» на моделях экспериментальной меланомы.
7. Изучить возможные побочные эффекты и осложнения ФДТ с «Радахлорином» для опухолей органа зрения, наметить пути их устранения и профилактики.
Научная новизна.
• Впервые получены данные о динамике накопления препарата «Радахлорин» в нормальных и опухолевой тканях глаза животных.
• Определены возможности и перспективы применения препарата «Радахлорин» для ФД опухолей органа зрения различных локализаций.
• Экспериментально обоснованы дозы препарата «Радахлорин» для ФД и ФДТ и доказана безопасность процедуры ФД для органа зрения на функциональном и гистоморфологическом уровне.
• Впервые разработаны режимы проведения ФДТ с фотосенсибилизатором «Радахлорин» на экспериментальных моделях опухолей органа зрения трех различных локализаций.
• Экспериментально обоснована и показана эффективности ФДТ с препаратом «Радахлорин» для опухолей радужки, а также эпибульбарной и хориоидальной локализаций.
Практическая значимость
Экспериментально обоснованы и раскрыты возможности применения фотосенсибилизирующего препарата «Радахлорин» в ФД, отработаны подходы и представлены практические рекомендации по проведению клинических испытаний препарата при опухолях глаза трех различных локализаций.
Отработан алгоритм проведения ФД и ФДТ с препаратом «Радахлорин» при опухолях органа зрения.
Доказана эффективность препарата «Радахлорин» в ФДТ опухолей органа зрения в эксперименте.
Выявлены возможные побочные эффекты ФДТ с препаратом «Радахлорин» и предложены пути к их профилактике.
Положения, выносимые на защиту:
Представленные данные являются экспериментальным обоснованием подходов к клиническому применению фотосенсибилизирующего препарата «Радахлорин» в ФД и ФДТ опухолей органа зрения и доказательством его эффективности.
Анализируемые дозы препарата «Радахлорин» безопасны для органа зрения и могут применяться для ФД опухолей органа зрения.
Кинетика и свойства препарата «Радахлорин» позволяют в различные временные интервалы изучить особенности микроциркуляции сосудистой системы глаза, сетчатки, а также новообразованных сосудов патологического очага, что повышает надежность и точность диагностики.
Селективное накопление в опухолях органа зрения препарата «Радахлорин», имеющего спектр поглощения в спектральном диапазоне волн 650-662 нм, а спектр возбуждения на длине 669 нм, обеспечивает высокий контраст патологического очага по сравнению с непораженными участками глаза, что позволяет произвести точную маркировку его границ, включая верификацию зоны скрытого роста при ФД, и обеспечивает избирательность фотодинамического воздействия при ФДТ.
Эффективность ФДТ опухолей органа зрения с препаратом «Радахлорин» определяется дозой введенного ФС, его градиентом контрастности на момент проведения облучения и параметрами лазерного воздействия.
Заключение диссертационного исследования на тему "Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия опухолей органа зрения с применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда"
выводы
1. Динамика накопления ФС хлоринового ряда «Радахлорин» в интактных тканях глаза, а также в эпибульбарных и внутриглазных опухолях свидетельствует об избирательности депонирования препарата в патологическом очаге, что доказывает возможность и обосновывает проведение ФД и ФДТ при анализируемой патологии.
2. Установлена зависимость уровня накопления ФС «Радахлорин» в опухолях органа зрения от вводимой дозы препарата: при дозе 1 мг/кг веса пик накопления составляет 7.1 усл. ед., а при дозе 3 мг/кг веса - 47.6 усл. ед., что и обосновывает оптимальную расчетную дозу фотосенсибилизатора для ФД и ФДТ.
3. Избирательность накопления «Радахлорина» в опухолях органа зрения по сравнению с нормальными тканями глаза выявляется в интервале от 90 минут до 6 часов с момента введения ФС, в последующие 24 часа снижается, что и обосновывают временные интервалы и/или оптимальные сроки для ФД и ФДТ.
4. Оптимальным рабочим режимом для ФДТ с «Радахлорином» опухолей эпибульбарной и хориоидальной локализации являются экспозиционная световая доза 300 Дж/см , а для опухолей радужки - 150 Дж/см при облучении длиной волны 662 нм.
5. Доказана высокая информативность ФД с препаратом «Радахлорин» и безопасность ее проведения для органа зрения на функциональном и гистоморфологическом уровне.
6. Экспериментальные данные раскрывают перспективность и высокую эффективность ФДТ эпибульбарных и внутриглазных опухолей с «Радахлорином» в качестве фотосенсибилизирующего препарата.
7. Результаты исследований являются обоснованием для проведения клинических испытаний ФД и ФДТ с применением отечественного ФС хлоринового ряда «Радахлорин» при опухолях органа зрения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ФД и ФДТ с применением фотосенсибилизаторов - перспективное направление в онкологии [5, 15, 19, 31, 86, 81, 161]. Однако если перспективность применения ФД и ФДТ в общей онкологии уже не вызывает сомнений, то сведения о возможностях применения этих методов в онкоофтальмологии отражены в литературе весьма скудно. А информация об эффективности ФДТ крайне противоречива. Одни исследователи уверяют о высокой надежности ФДТ для внутриглазных опухолей [53, 58, 61, 116, 131, 168, 172]. Другие считают, что метод может вызвать необратимые осложнения, сводящие к нулю попытки сохранить глаз как орган зрения [99-100, 112, 127, 150, 181]. В России имеются лишь единичные публикации, посвященные ФДТ в клинической и экспериментальной офтальмологии, и практически отсутствуют работы по ФД с применением ФС [12, 17, 30]. Спектр офтальмоонкологических проблем, которые можно решить с ^ помощью этих методов, также до сих пор не определен. Между тем, даже на нынешнем этапе знаний теоретически можно предположить, что ФД может оказать неоценимую помощь в дифференциальной диагностике опухолевых заболеваний глаз, а ФДТ - в их лечении [4].
Высокая себестоимость зарубежных ФС и лазерных установок к ним, недоступных как для частных офтальмологических клиник, так и для крупных исследовательских учреждений офтальмологического профиля, безусловно, сдерживают развитие метода в РФ в целом. Между тем, именно Россия сегодня находится на передовой линии по производству таких препаратов. Среди 14 ФС последнего поколения, находящихся на различных стадиях клинических испытаний, 7 отечественного производства, «Радахлорин» - один из них. Доклинические и первые клинические исследования, касающиеся применения препарата в онкологии, показали, что по своим свойствам, этот препарат не только не уступает, а в ряде случаев превышает известные зарубежные аналоги. Благодаря особенностям молекулярной структуры, его поглощение смещено в красную область спектра, где прозрачность биологических тканей выше. Это расширяет терапевтические возможности метода ФДТ. Глубина разрушительного действия ФДТ с «Радахлорином» в биологических (опухолевых) тканях в экспериментах достигает 5 мм. Теоретически это может обеспечить деструкцию внутриглазных и эпибульбарных опухолей, толщиной до 5 мм. А высокая избирательность накопления препарата и строгая целенаправленность лучевого воздействия, могут, в свою очередь, обеспечить сохранность здоровых тканей. Последний момент представляется особенно важным, учитывая необходимость дозирования разрушительных эффектов в тканях глаза. Это позволит в будущем не только сохранить глаз как косметический орган, но и обеспечить зрительные функции. В этом аспекте, ФДТ выгодно отличается среди других органосохраняющих методов лечения. Быстрое выведение ФС из организма позволяет избежать таких серьезных системных осложнений как фототоксичность, присущую ФС второго поколения.
Таким образом, спектр онкоофтальмологических заболеваний, при которых ФД и ФДТ с «Радахлорином» могут быть использованы, не изучен. Возможности обоих методов еще определяются. Идет активная наработка экспериментальных и клинических данных в самых различных отраслях медицины. В связи с этим, представлялось чрезвычайно актуальным изучить возможность применения препарата хлоринового ряда «Радахлорин» в качестве ФС при ФД и ФДТ, а также дать оценку его эффективности при ФДТ опухолей органа зрения в эксперименте.
На первом этапе мы разрабатывали экспериментальные модели опухоли органа зрения различных локализаций. Анализируя биологическое поведение этих опухолей, в частности, сроки формирования опухолевого узла и продолжительность их жизни до момента полной регрессии, морфологические характеристики в сравнении с природным аналогом - меланомой человека аналогичных локализаций, а также ангиографические и эхографические характеристики, мы пришли к выводу об адекватности взятых моделей к поставленным целям и задачам.
Вторым этапом исследовались особенности циркуляции, накопления и флуоресценции ФС «Радахлорин» в различных тканях глаза и в опухолевом узле для выбора оптимального режима ФД и ФДТ.
Динамику накопления ФС в заднем отрезке здорового глаза in vivo исследовали транссклерально и транконъюнктивально, регистрируя суммарные спектры флюоресценции. Для этого «Радахлорин» вводили внутривенно, однократно, в дозах 1,0 - 3,0 мг/кг веса животного. Формировали две группы животных - по одной на каждую исследуемую дозу. Спектроскопическое исследование проводили на отечественной установке «Lesa 01 BioSpec».
Нами установлено, что сроки появления «Радахлорина» в тканях здорового глаза имеют слабую корреляцию с вводимыми дозами. В среднем препарат появлялся на 5-й секунде после введения и достигал пика концентрации через 3-15 минут. Амплитуда вызванных спектров флуоресценции находилась в прямо пропорциональной зависимости от дозы вводимого препарата. К 12-и часам с момента введения препарата концентрация ФС в исследуемых тканях глаза уменьшалась в 3 раза по сравнению с максимальными показателями при дозе 1мг/кг и в 1,5 раза - при дозе 3 мг/кг.
В эпибульбарных опухолях максимальная концентрация препарата достигала к 90-й минуте при обеих анализируемых дозах «Радахлорина». При этом коэффициент контрастности при обеих дозах был также сопоставим, и находился в пределах 2.0 - 3.6. Вместе с тем, продолжительность пребывания высоких показателей соотношения концентраций в здоровых тканях и в опухоли при меньшей дозе ФС была выше (24 часа), чем при большей дозе (6 часов). В целом полученные данные позволили прийти к заключению, что оптимальные сроки проведения ФД и ФДТ укладываются во временной интервал, начиная с 90-й минуты с моменты введения препарата до 6-и часов. Таким образом, был найден временной интервал, в котором можно было проводить как ФД, так и ФДТ.
ФД опухолей проводили с препаратом «Радахлорин», введенным в дозах 1,0 и 3,0 мг/кг лазерным излучением с длиной волны 0,662 нм, плотностью мощности 10-20 мВт/см2
Высокая контрастность патологического очага позволяла проводить диагностику границ опухоли не только передней локализации, доступной визуализации, но и очагов, расположенных на глазном дне. Эти границы были более точными, поскольку включали зону скрытого роста.
Интенсивность наблюдаемой флуоресценции на глазном дне зависела от дозы вводимого ФС. Так, флуоресценция опухоли на фоне вводимой дозы 1 мг/кг веса расценивалась как слабая, в связи с чем, провести ангиографическую регистрацию изображения глазного дна нам не удавалось. Регистрация ангиографического изображения глазного дна обретала высокую контрастность и широкие диагностические возможности при введении дозы 3 мг\кг веса животного. При этом флуоресценция сосудов глазного дна начиналась с 5 секунды с момента введения препарата в указанной дозе и ее исчезновением уже через 15 минут. Экстравазальный выход ФС из новообразованных сосудов меланомы хориоидеи регистрировали через 7-10 минут. В последующие 6 часов с момента введения препарата наблюдали выраженную флуоресценцию самой опухоли.
Ангиографию глазного дна проводили начиная с 1 секунды после введения расчетной дозы «Радахлорина» - 3 мг\кг до 90 минуты. Возобновляли исследования через 6 часов. Именно в эти сроки препарат избирательно депонировался в собственно ткани УМ и не накапливался в крупных ретинальных сосудах, где флуоресценция, соответственно, отсутствовала. Для получения контрастного изображения картины глазного дна препарат возбуждали в любой из указанных полос спектра - 406, 506, 536, 608 или 662 нм и регистрировали интенсивную флуоресценцию.
Безопасность проведения диагностической процедуры мы анализировали с помощью электрофизиологических и морфологических методов исследований. Полученные данные позволяли считать, что ФД с применением «Радахлорин» в указанной дозе ФС и используемом световом режиме не вызывает каких-либо осложнений и вполне безопасна для функций глаза, как органа зрения. Избирательное накопление препарата, имеющего значительное поглощение на длине волны 0,662 мкм, обеспечивало не только высокий контраст патологического очага по сравнению с нормальными тканями глазного дна, но и предоставляло возможность точного определения уровня поражения и границ очага, включая зону скрытого роста, что, повышало избирательность ФДТ при лазерном воздействии в терапевтическом режиме.
После эмпирического определения сроков накопления и коэффициента контрастности во временном интервале, переходили к третьему этапу -отработке условий проведения ФДТ на экспериментальных моделях.
Для проведения ФДТ меланом эпибульбарной локализации, меланом радужки и хориоидеи использовали полупроводниковый лазерный диодный модуль для фотодинамической терапии «Лахта - Милон», разработанный фирмой ЗАО "МИЛОН ЛАЗЕР" (г. Санкт-Петербург).
ФДТ проводили на 90 минуте после введения препарата, согласно максимуму коэффициента контрастности, полученному при спектроскопии, лазером с длиной волны 662 нм, плотностью мощности 500 (I и III опытная группа) fy и 1000 мВт/см (II и IV опытная группа), экспозицией одного сеанса - 5 минут.
Контролем служили животные (I контрольная группа, 10 глаз), которым вводили «Радахлорин» в дозе 3,0 мг/кг и не проводили ФДТ и кролики, (II контрольная группа, 10 глаз), которым проводили облучение глаз в течение 5 минут с плотностью мощности 1000' мВт/см2 и световой дозой 300 Дж/см2' без введения «Радахлорина».
Данные, полученные во всех шести группах, сопоставляли.
Результаты лечения опухолей трех различных локализаций раскрыли возможность применения метода ФДТ с «Радахлорином». При этом выявлены некоторые специфические особенности подбора световых доз, связанные с местом развития опухоли.
Оптимальными условиями для ФДТ меланом эпибульбарной локализации являлись доза «Радахлорина» 3 мг/кг веса и плотность мощности 1000 мВт/см2. Именно в таких условиях получен лучший клинический эффект. Он заключался в высоких показателях регрессии опухоли.
При меланоме радужки та же доза ФС и световая доза лучевого воздействия, наряду с высоким терапевтическим эффектом, заключающимся в полной регрессии (80%) экспериментальной опухоли, вызывала диффузный отек роговицы и секторальную атрофию радужки с атрофией сфинктера и дилататора. Выявленные осложнения устранялись снижением параметров облучения при сохранении световой дозы ФС в 150 Дж/см .
Для выяснения возможных причин развившихся осложнений ФДТ мы провели дополнительные спектрографические исследования различных структур и тканей глаза в динамике до и после сеанса ФДТ. Было установлено, что основными структурами, депонирующими ФС, являются роговица и хрусталик. Причем концентрация препарата в них в определенные временные интервалы с момента введения ФС намного больше, чем в опухоли.
Выявленный факт объяснял, почему лучевое воздействие на длине волны в максимуме поглощения ФС на зону опухоли с захватом роговицы сопровождается диффузным ее отеком. Известно, что фототоксический эффект реализуется в первую очередь на тех структурах и тканях, которые в большей'степени накопили
ФС. Установив возможную причину побочного эффекта ФДТ с «Радахлорином», мы наметили пути к его устранению.
Профилактику этого осложнения мы видим в разработке специальной оптической линзы, фокусирующей излучение строго на опухоль радужки и дозирование световой дозы. Вторым способом устранения этого эффекта па этапе внедрения метода в клинику может стать ношение специальных защитных очков, в сроки до 3-х суток с момента введения препарата.
Высокая флуоресценция ФС в хрусталике после сеанса ФДТ свидетельствовала о высоком риске развития фототоксического эффекта, клиническим проявлением которых при определенных условиях могла стать катаракта. Отсутствие этого явления в нашем эксперименте могло быть объяснено применением умеренной световой дозы и/или непродолжительностью эксперимента. Известно, что определяющими моментами для индуцированного катарактогепеза зачастую являются именно сроки наблюдения. По-видимому, этот момент еще подлежит изучению.
Остаточная флуоресценция опухоли, выявляемая после ФДТ, свидетельствовала о возможностях проведения ФД сразу по окончания сеанса. Это позволяло провести оценку эффективности одного сеанса ФДТ и целесообразность повторения сеансов в будущем.
Что касается ФДТ меланом хориоидеи, то оптимальные условия для лечения опухолей этой локализации совпадали с рекомендациями, полученными для меланом эпибульбарной локализации (оптимальная доза «Радахлорина» 3,0 мг/кг веса, мощность плотности излучения 1000 мВт/см ). Именно они ассоциировались с максимальным терапевтическим эффектом (процент регрессии - 80 %). Используемая световая доза не вызывала каких-либо осложнений со стороны органа зрения.
Морфологические исследования подтвердили полученный клинический эффект на клеточном уровне, а также позволили расширить представления о действии ФДТ с ФС. По эти данным избирательной и первоочередной точкой приложения ФДТ с препаратом «Радахлорин» служит - эндотелий кровеносных сосудов. Его повреждение приводило к деваскуляризации объекта воздействия — опухоли с последующим развитием апоптоза, ишемического некроза и параапоптотического некроза.
Не меньший вклад в деструкцию опухоли, на наш взгляд, вносил выход эритроцитов и макрофагов в паравазальное пространство из-за нарушения целостности сосудистой стенки. Это сопровождалось дегрануляцисй макрофагов с выбросом вазоактивных медиаторов. Впоследствии в области патологического очага развивалось асептическое воспаление с макрофагальным рассасыванием некротически изменённых клеток и эритроцитов. Позднее наблюдали врастание фибробластов с образованием рыхлой соединительной ткани. Участки опухолевого некроза подвергались также и жировому замещению.
Выявленные факты в целом не противоречат данным, полученным другими исследователями при ФДТ с использованием других фотосенсибилизаторов [10, 11, 22, 32, 96, 202].
Полученные результаты позволяют считать, что ФДТ с препаратом «Радахлорин» является эффективным методом лечения опухолей хориоидальной и эпибульбарной локализации. Метод обладает избирательностью воздействия на патологический очаг и безопасен для здоровых окружающих тканей глаза.
В лечении опухолей радужки чрезвычайно важно соблюдать временной интервал, рекомендуемый для ФДТ с «Радахлорином» и верхнюю границу допустимой мощности излучения. Нарушение этих условий может привести к серьезным последствиям, влекущим за собой не только ряд косметических дефектов: помутнение роговицы, атрофию радужки, но и снижение зрительных функций.
Проведенные исследования являются экспериментальным обоснованием к клиническим испытаниям отечественного препарата хлоринового ряда «Радахлорин» при ФД и ФДТ опухолей органа зрения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Крупнов, Роман Николаевич
1. Алексеев Ю., Гладких С., Иванова И. и др. // Материалы 2-го Всероссийского симпозиума "Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований". М., 1997. - С. 142-144.
2. Баллюка Ф.В., Морозова С.И., Самойлова К.А. Медицинская лазерология. Санкт-Петербург: НПО «Мир и семья-95», ООО «Интерлайн», -2000.- 166с.
3. Бровкина А.Ф., Зарубей Г.Д. Об эффективности брахитерапии при увеальных меланомах. // Офтальм.журн. 1993. -N.1. - С.1- 4.
4. Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В. Фотодинамическая терапия опухолей головы и шеи с использованием фотосенса. // Материалы III всероссийского симпозиума. "Фотодинамическая терапия".- 1999. С. 26-32.
5. Васильев Н.Е. // Лазерная медицина. 1999. - Т. 3 (3-4). - С. 16-20.
6. Гельфонд Б.Р. // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 3-4.
7. Зуева Е. П. Отчет об изучении влияния биологически активной добавки маммолептин на развитие экспериментальных опухолей. // http://www.mastopatia.ru/bolezn.html
8. Киселев Г.Л., В.Б. Лощенов. Распределение лазерного излучения в биологической ткани при фотодинамической терапии и диагностике. // Российский химический журнал. 1998. - т. XLII. - С.53 - 64.
9. Коган Е.А.,. Невольских А.А,. Жаркова Н.Н, Лощенов В.Б. // Морфо- и патогенез повреждений злокачественных опухолей при фотодинамической терапии. Архив патологии . 1993. -N. 6.
10. Коган Е.А.,. Торшина Н.Л,. Меерович Г.А,. Лощенов В.Б. и др. Патоморфоз опухолей под воздействием фотодинамической терапии.
11. Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований. // Материалы 11 всероссийского симпозиума с международным участием. 1997. - С.68-79.
12. Копаева В.Г.,. Андреев Ю.В,. Пономарев Г.В,. Странадко Е.Ф. Первый опыт лечения неоваскуляризации роговичного трансплантата методом фотохимической деструкции сосудов // Актуальные проблемы офтальмологии. Сб. Научных трудов. Уфа. 1996. - С. 40-4
13. Красновский А.А. Итоги науки и техники. // Сер. соврем. Проблемы лазерной физики. ВНИТИ. 1990. -N.3. - С. 63-135.
14. Кузнецова Н.А, Калия ОЛ. Фотокаталитическая генерация активных форм кислорода в биологических средах в методе фотодинамической терапии. // Рос. Химический журнал. 1995. - t.XLII. - N.5. - С.36-49.
15. Лекции по фотодинамической терапии в Интернете на официальном сайте Центра лазерной медицины //www.magicray.ru/RU/lecture/Ll-10/l.html
16. Лихванцева В.Г. Роль цитокинов в патогенезе, прогнозе и лечении увеальных меланом.- Москва.-2001- стр.451 диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук.
17. Лощёнов В.Б., Стратонников А.А., Волкова А.И., Прохоров A.M. Портативная спектроскопическая. система для флюоресцентной диагностики опухолей и контроля за фотодинамической терапией. // Российский химический Журнал. 1998. - Т.ХП. -N.5. - С.50-53.
18. Лужков Ю.М. Ворожцов Г.Н. // Город против рака: история, результаты, перспективы. Российский химический журнал. 1998. - t.XLII.- N.5. С.3-4.
19. Лукьянец Е.А. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии. // Рос. Химический журнал. 1995. - т. XLII. -N.5. - С.9-16.
20. Лукьянец Е.А. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии. // Фотодинамическая терапия Материалы 111 всероссийского симпозиума.- 1999. С.117-128.
21. Мепггер Е., Козма Л., Дудаш В., Нитраи А., Деклен А. Влияние лазерного излучения на фагоцитарную активность лейкоцитов. // Докл.АН БССР. -1976. Т.23 - N.8. - С.749-752.
22. Мепггер Е., Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений. // Итоги науки и техники. Совр. пробл. лаз. физ. М.: ВИНИТИ. 1990. - Т.З. - С.224.
23. Оборотова Н.А., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии. // Успехи современной биологии. 2001. - Т. 121. -N.5. - С.464-475.
24. Огиренко А., Денисов А., Васильев Н. и др. // Материалы 3-го Всеросс. симпозиума "Фотодинамическая терапия". М., 1999. - С. 53-54.
25. Решетников А.В., Залевский И.Д., Кемов Ю.В и другие. Фотосенсибилизатор и способ его получения. // Патент РФ №2183956. Положительное решение от 21 декабря 2001 г. по заявке № 2001108397 от 30 марта 2001 г.
26. Решетников А.В., Иванов А.В., Абакумова О.Ю. и другие // В сб. «Использование лазеров для диагностики и лечения заболеваний. Научно-информационный сборник» (приложение к бюллетеню «Лазер-информ»), 2001, вып. 3, 34-40.
27. Решетников А.В., Швец В.И., Пономарев Г.В. // в кн. Успехи химии порфиринов. СПб: НИИ Химии СПбГУ. - 1999. - Т. 2. - Гл.4. - С. 70-114.
28. Родин А.С., Болыпунов А.В. Результаты фотодинамической терапии при субретинальных неоваскулярных мембранах по данным флуоресцентной ангиографии и оптической когерентной томографии. // Вестник офтальмол. 2003. -№2.-С.11-13.
29. Рябов М.В.Странадко Е.Ф. Опыт фотодинамической терапии базальноклеточного рака кожи размерами, соответствующими символу Т-2. //
30. Фотодинамическая терапия Материалы 111 всероссийского симпозиума. 1999. -С.56-65.
31. Соболев А.С., Розенкрац., Ахлынина Т.В. Направленный внутриклеточный транспорт фотосенсибилизаторов. // Российский химический Журн. 1998.- T.XLII. - С.84-88.
32. Странадко Е., Толстых П., Корабоев У. // Материалы 3-го Всеросс. симпозиума "Фотодинамическая терапия". М., 1999. - С. 83-91.
33. Странадко Е.Ф. Механизмы действия фотодинамической терапии. // Фотодинамическая терапия Материалы 111 всероссийского симпозиума. 1999. -С.3-15.
34. Странадко Е.Ф. Экспериментально-клиническая разработка метода лазерной фотодинамической терапии злокачественных опухолей с использованием отечественных фотосенсибилизаторов первого и второго поколения // Лазер маркег. 1994. - № 11-12. -С. 20-26.
35. Странадко Е.Ф.,. Маркичев Н.А, Рябов М.В. Роль фотодинамической терапии в лечении злокачественных опухолей головы и шеи. // Фотодинамическая терапия Материалы 111 всероссийского симпозиума. 1999. - С.92-95.
36. Толстых П., Корабоев У., Дуванский В. и др. // Материалы междунар. конф. "Лазерные и информационные технологии в медицине XXI века". СПб., 2001.-С. 449-450.
37. Толстых П., Корабоев У., Шехтер А. и др. // Лазерная медицина. 2001. -№5 (2). -С. 8-13.
38. Трещалина Е.М.,. Андронова Н.В Новые модели, созданные в ОНЦ для целей экспериментальной химиотерапии, http://www.oncomed.ru/history.html
39. Харнас С.С. Кузин Н.М, Лощенов В.Б и др. Фотодинамическая терапия рака желудка. // Материалы 11 всероссийского симпозиума с международным участием. 1997. - С.26-29.
40. Чиссов В.И,. Казачкина Н.И, Фомина Г.И. Хлорин еб и его производные как новые фотосенсибилизаторы для фото динамической терапии рака. // Российский онкологический журнал. 1999. -N.5. - С.22-25.
41. Чиссов В.И. Соколов В.В. Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и опыт клиническогоприменения в России. // Российский химический журнал. 1998. - t.XLII. - N.5.-С.5-9.
42. Шевченко Ю.Л., Харнас С.С., Лощенов В.Б. и др. Флюоресцентная диагностика хирургических заболеваний легких с использованием препарата Аласенс. // Анналы хирургии. 2003. - N.2. - С.57.
43. Шевчук И.Н, Чекулаева Л.В.,. Чекулаев В.А. Влияние рН и введения глюкозы на фототоксичность хлорина Е6 по отношению к клеткам карциномы Эрлиха. // Экспериментальная онкология. - 2002. -N. 24. - С. 135-141.
44. Шенталь В.В., Пачес А.И., Лощенов В.Б. и др. Аутофлюоресцентная диагностика злокачественных опухолей головы и шеи. // Вестник Российской академии медицинских наук. 1996. - ISSN 0869-6047. - С. 13-15.
45. Яковлев С.В. // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 6-7.
46. Abels С., Goetz А.Е. A clinical protocol for photodynamic therapy // H.Honigsmann, GJori, A.R.Young (eds): The Fundamental Bases of Phototherapy / OEMF spa Milano, 1996. P. 265-284.
47. Akhlynina T.V., Jans D.A., Rozenkranz A.A. et al.// J. Biol. Chem. 1997. V. 272. N33. P. 20328-20331.
48. Albert DM, Shadduck JA, Sunderman FW, et al. Animal models for the study of uveal melanoma. // Int Ophthalmol Clin -1984- vol.20- Issue 2- pp.143-160.
49. Albert DM, Wagoner MD, Moazed K, et al. Heterotransplantation of human choroidal melanoma into the athymic "nude" mouse. Invest Ophthalmol Vis Sci 1980;19:555-559;
50. Anand R, Ma D, Alizadeh H, et al. Characterization of intraocular tumors arising in transgenic mice. // Invest Ophthalmol Vis Sci 1994- vol. 35- pp.:3533-3539;
51. Anand R. Photodynamic therapy for diffuse choroidal hemangioma associated with Sturge Weber syndrome. // Am J Ophthalmol. 2003. - Vol. 136. - P.758 -760.
52. Atebara N.H. Retinal capillary hemangioma treated with verteporfin photodynamic therapy. //Am J Ophthalmol. 2002. - Vol. 134(5). - P.788-790.
53. Auler H., Banzer G. Untersuchung uber die Rolle der Porphyrine bei geschwulstkranken Menschen und Tieren // Z. Krebsforsch. 1942. - Bd. 53. - S. 65-68.
54. Henderson, Th. J. Dougherty. Photodynamic therapy. // Eds. New York: Dekker. 1992.
55. Bachmann В., Knuver-Hopf J., Lambrecht B. // J. Med. Virology. 1995. Vol. 47.-P. 172-178.
56. Barbazetto I, Schmidt-Erfiirth U. Photodynamic therapy of choroidal hemangioma: two case reports. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. — 2000 Vol. 238.- P.214-221.
57. Barbazetto I, Lee T, Rollins I,. Treatment of choroidal melanoma using photodynamic therapy. // Am. J Ophthalmol. 2003. - Vol.135. - P.898-899.
58. Barr H., Kendall C., Reyes-Goddard J., Stone N. Clinical aspects of photodynamic therapy. // Sci .Prog. 2002. - Vol.85. - P.131-150.
59. Battaglia Parodi M, Da Pozzo S, Toto L, et al. Photodynamic therapy for choroidal neovascularization associated with choroidal osteoma. // Retina. 2001. - Vol. 21. -P.660-671.
60. Bedvell J. et al. // The Lancet. 1990. - Vol. 335, № 8700. - P. 1287.
61. Bergstrom L.C., Vucenik I., Hagen I.K., et al. // J. Photochem. Photobiol. B-Biol. 1994. V. 24. N 1. P. 17-23.
62. Bilski P., Ehrenshaft M., Daub M. et al. // Photochemistry and Photobiology.- 2000. Vol. 71 (2). - P. 129-134.
63. Bommer J, Sveida Z, Burnham B. Further studies on the relationship between tetrapyrrole structure and usefulness as photosensitizers. // Proc. 1st Int. Conf. Clinical Applications of Photosensitization for Diagnosis and Treatment. 1986. - p. 129.
64. Boyle R.W., Dolphin D. // Photochem. Photobiol.- 1996. V.64. - N3. -p.469-485.
65. Bradl M, Klein-Szanto A, Porter S, et al. Malignant melanoma in transgenic mice. // Proc Natl Acad Sci USA -1991- vol.88- P.164-168.
66. Bugelski P.J., Porter C.W., Dougherty T.J. Autoradiographic distribution of hematoporphyrin derivative in normal and tumor tissue of the mouse // Cancer Res. -1981.-Vol. 41.-P
67. Capella M., Menezec S. // Int. J. Radiat. Biol. 1992. - Vol. 62 (3). - P. 321326.
68. Castellani A., Pace G.P., Concioli M. Photodynamic effect of hematoporphyrin on blood microcirculation. // J Pathol Bacterid. 1963. - Vol.86. -P.99-102.
69. Ciulla T.A., Danis R.P., Harris A. Age-related- macular degeneration: a review of experimental treatments. // Surv Ophthalmol. 1998. - Vol. 43. - P. 134-146.
70. Dagan A., Gatt S., Cerbu-Karabat S et al. // Int. J. Cancer. 1995. V. 63. P. 831-839.
71. Damato BE, Foulds WS. Surgical resection of uveal melanomas. In: Ryan S, ed. Retina.St Louis: Mosby. 1994. - P.795-807.
72. DeRosa M.C., Crutchley R.J. Photosensitized singlet oxygen and its applications // Coord. Chem. Rev. — 2002. Vol.233-234.— P. 351-371.
73. Devanathan S., Dahl Т., Midden W. et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1990. Vol. 87. - P. 2980-2984.
74. Diamond I., McDonagh A.F., Wilson C.B. Photodynamic therapy of malignant tumors //Lancet. 1972. - P. 1175-1177.
75. Dithmar S, Albert DM, Grossniklaus HE. Animal models of uveal melanoma. // Melanoma Res -2000- vol.10- Issue 3- pp. 195-211.
76. Doirion D.R., Gomer C.J. Foote CS In Porphyrin Localization and Treatment of Tumors. // Eds. New York. 1984. - P. 3-18.
77. Domato В., Grochewald C., McGalliard J., Wong D. Endoresection' of choroidal melanoma. // Br J.Ophthalmol. - 1998. - Vol.83. - P.213-218.
78. Dougherty T.J. Photodynamic therapy new approaches // Seminars in Surgical Oncology. - 1989. - Vol. 5. - P. 6-16.
79. Dougherty T.J. Photodynamic therapy // Medical radiology innovations in radiation oncology / Edited by H.R. Winters and L.J. Peters. -1988.-P. 175-188.
80. Dougherty T.J. Studies on the structure of porphyrins contained in Photofrin II // Photochem. Photobiol. 1987. - Vol. 46 (5). - P. 569.
81. Dougherty TJ. Use of hematoporphyrin in photodynamic therapy. // Photochem Photobiol. 1993. - Vol.58. - P.895-900.
82. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A. et al. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumours // Cancer Res. 1978. -Vol. 33.33. - P. 2628-2635.
83. Dougherty T.J., Thoma R.E., Boyle D., Weishaupt K.R. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors: Role of the laser // Laser in Photomedicine and Photobiology R. Pratesi, C.A. Sacchi (eds). New-York: Springer, 1980.-P. 67-75.
84. Dugan M, Crawford E, Nscyo U. Photodynamic therapy after transurethal resection for superficial papillary bladder carcinoma; a randomized trial. // Proc ASCO.1991.-Vol.10.-P.173.
85. Edell ES, Cortese DA, Photodynamic therapy in the management of early superficial sqamous cell carcinoma as an alternative to surgical resection .// Chest.1992.-Vol.102.-P. 1319-1322.
86. El-Mofy A.M. Vitiligo and Psoralens. Oxford: Pergamon Press, 1968. - 1471. P
87. Ergun et al. Photodynamic Therapy With Verteporfin in Subfoveal Choroidal Neovascularization Secondary to Central Serous Chorioretinopathy. / /Arch Ophthalmol. -2004.-Vol.122.-P.37-41.
88. Fahmy I.R., Abu-Shady H.: Ammi majus linn: The isolation and properties of ammoidin, ammidin and majudin, and their effect in the treatment of leukoderma // J. Pharm. Pharmacol. 1948. - Vol. 21. - P. 499-503.
89. Felberg NT, Michelson JB. Pigmented iris malignant melanoma in New Zealand white rabbits. // Ophthalmic Res- 1979- vol. 11- pp.199.
90. Figge F.H.J., Weiland G.S., Manganiello O.J. Cancer detection and therapy. Affinity of neoplastic, embryonic, and traumatized tissues for porphyrins and metalloporphyrins // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1948. - Vol. 68. - P. 640-641.
91. Foote C.S. In Porphyrin Localization and Treatment of Tumors. Eds. D.R. Doirion, C.J. Gomer. // New York:Alan R.Liss. 1984. - P. 3-18.
92. Fossarello M., Peiretti E., Zucca I., Serra A. Photodynamic therapy of corneal neovascularization with verteporfin. // Cornea. 2003. - Vol.22. -P.485-488.
93. Gallie BL, Albert DM, Wong JJ, et al. Heterotransplantation of retinoblastoma into the athymic "nude" mouse. // Invest Ophthalmol Vis Sci 1977 -vol.16-pp.256
94. Girotti A.W. Photodynamic lipid peroxidation in biological systems. // Photochem. Photobiol. 1990. - Vol. 51. - N4. - P. 497-509.
95. Gohto Y., Obana A., Kaneda K., et al. Accumulation of photosensitizer ATX-S10 (Na) in experimental corneal neovascularization. // Jpn J Ophthalmol. 2000. - Vol.44.-P.348-3 53.
96. Gollnick S.O., Vaughan L., Henderson B.W. Generation of effective antitumor vaccines using photodynamic therapy. // Cancer Res. 2002. - Vol.62. -P.1604-1608.
97. Gomer C.J., Jester J.V., Razum N.J., Szirth B.C., Murphree A.L. Photodynamic therapy of intraocular tumors: examination of hematoporphyrin derivative distribution and long-term damage in rabbit ocular tissue. // Cancer Res. 1985. -Vol.45.-P.3718-3725.
98. Gomer C.J., Rucker N., Ferrario A. Properties and applications of photodynamic therapy. // RadiatRes. 1989. - Vol.120. - P.l-18.
99. Gonzalez V.H., Hu L.K., Theodossiadis P.C., et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas. // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1995. - Vol.36. -P.871-878.
100. Gradyushko A.T., Sevchenko A.N., Solovyov K.N. and M.P.Tsvirko. // Photochem. Photobiol., 1970, 11, 387-400.
101. Gragoudas E.S., Egan KM., Seddon J.M., et al. Intraocular recurrence of uveal melanoma after proton beam irradiation. // Ophthalmology. 1992. - Vol.99. -P.760-766.
102. Gregorie H.B., Horger E.O.,Ward J.L. et al. Hematoporphyrin-derivative fluorescence in malignant neoplasms // Ann. Surg. 1968. - Vol. 167. - P. 820-828.
103. Giindiiz K, Shields C, Shields J, et al. Plaque radiotherapy of uveal melanoma with predominant ciliary body involvement. // Arch Ophthalmol. 1999-Vol.117 -P.170-177.
104. Hausmann W.H. Die sensibilisierende Wirkung des Hamatoporphyrins // Biochem Z. 1910. - Vol. 30. - P. 276-316.
105. Hausmann W.H. Die sensibilisierende Wirkung tierischer Farbstoffe und ihre physiologische Bedeutung // Wien. Klin. Wochenschr. 1908. - Vol. 21. - P. 1527-1529.
106. Hayata Y., Kato H., Konaka C. et al. Hematoporphyrin derivative and laser photoradiation in the treatment of lung cancer // Chest. 1982. - Vol. 81. - P. 269-277.
107. Henderson B.W., Donovan J.M. Release of proslaglandin E2 from cells by photodynamic treatment. // Cancer Res. 1989. - Vol.49. - P.6896-6790.
108. Henderson B.W., Sumlin A.B., Owczarczak B.L., Dougherty T.J. Bacteriochlorophyll-a as photosensitizer for photodynamic treatment of transplantable murine tumors // J. Photochem. Photobiol., B; Biol. — 1991. — Vol. 10. -N.6.— P. 303-312.
109. Hillesberg R van, Kost W J., Wilson JHP. Current Status of Photodynamic Therapy in Oncology. //Drugs. -1994. Vol.48. -N4. -P. 510-524.
110. Holz et al. Exudative Complications After Photodynamic Therapy. // Arch Ophthalmol. 2003. - Vol.121. - P. 1649-1652.
111. Holzer M.P., Solomon K.D., Vroman D.T. Photodynamic Therapy with Verteporfin in a Rabbit Model of Corneal Neovascularization. // Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2003. - Vol.44. - P.2954-2958.
112. Horsman M.R., Winther J. Vascular effects of photodynamic therapy in an intraocular retinoblastoma like tumor. // Acta Oncol. - 1989-Vol.28- P.693-697.
113. Hu LK. Huh K, Gradoudas ES. Et al. Establishment of pigmented choroidal melanomas in a rabbit model. // Retina.-1994- vol.l4-pp.264-269
114. Hu L., Wu X., Song Y., Young L.H., Gragoudas E.S. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas in rabbits. // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2002. -Vol.38. - P.491-494. abstract
115. Husain D., Miller J.W., Kenney A.G., et al. Photodynamic therapy and digital angiography of experimental iris neovascularization using liposomal benzoporphyrin derivative. // Ophthalmology. 1997. - Vol. 104(8). - P. 1242-1250.
116. Ivanov A.V., Reshetnickov A.V., Shvets V.I., Ponomarev G.V. // Abstracts of 7th International Conference "Laser Applications in Life Sciences". Bratislava, Slovak Republic. - 24-28 August, 1998.
117. Ivanov I.V., Reshetnikov A.V, Ponomarev A.G., // In: Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy IX.-TJ.Dougherty, ed. 2000. - Vol. 3909. - P.131-137.
118. Jackson Z., Meghji S., McRobert A.M. // 1999. Vol. 14. - Iss. 2. - P. 150157.
119. Jesionek H., Tappeiner H. Zur Behandlung der Hautcarcinome mit fluoreszierenden Stoffen // Dtsch. Arch. Klin. Med. 1905. - Vol. 82. - P. 223-226.
120. Jiang X., Pandey R.K., Smith K.M. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1996.- P.1607-1615.
121. Jiang X., Pandey R.K., Smith K.M. // Tetrahedron Lett.- 1995. Vol.36. -N3. - P.365-368.
122. Jurklies В., Anastassiou G., Schmidt-Erfurth U., Bornfeld N. Photodynamic therapy using verteporfin in circumscribed choroidal haemangioma. // Br J Ophthalmol.- 2003. Vol.87. - Vol.84-89.
123. Kelly J.F., Snell M.E. Hematoporphyrin derivative: a possible aid in the diagnosis and therapy of carcinoma of the bladder // J. Urol. 1976. - Vol. 115. - P. 150151.
124. Kessel D., Thompson P., Musselman В., Chang C.K. Probing the structure of the tumor-localizing derivative of hematoporphyrin by reductive cleavage with LIAIH4 // Photochem. Photobiol. 1987. - Vol. 46 (5). - P. 563.
125. Kim R.Y., Hu L.K., Foster B.S., et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas of greater than 3-mm thickness. // Ophthalmology. 1996. -Vol.103.-P.2029-2036.
126. Klein-Szanto A, Bradl M, Porter S, et al. Melanosis and associated tumors in transgenic mice. // Proc Natl Acad Sci USA -1991- vol. 88- pp.169-173 .
127. Krohn DL, Brandt R, Morris DA, et al. Subchoroidal transplantation of experimental-malignant melanoma. // Am J Ophthalmol- 1970-vol. 70- pp.7531
128. Kurohane K., Tominaga A., Sato K., et al. Photodynamic therapy targeted to tumor-induced angiogenic vessels. //Cancer Lett. 2001. - Vol.10. - P.49-56.
129. Landau I, Steen B, Seregard S. Photodynamic therapy for circumscribed choroidal haemangioma. // Acta Ophthalmol Scand.-2002-Vol.80 P.531-536.
130. Levy J.G., Waterfield E., Richter A. Photodynamic therapy of malignancies with benzoporphyrin derivative monoacid ring A. // Proc Soc Photo Optical Instr Eng. -1994.-Vol.2078.-P.91-101.
131. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. The use of a derivative of hematoporphyrin in tumor detection // J. Nat. Cancer Inst. 1961. Vol. 26. P. 1-8.
132. Lipson R.L., Gray M.J., Baldes E.J. Hematoporphyrin derivative for detection and management of cancer / Proc. 9-th International Cancer Congress. Tokyo, Japan, 1966.-393 p.
133. Loschenov V., Konov V., Prokhorov A. Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnostics. // Laser Physics. 2000. - Vol. 10. - P.l 188-1207.
134. Lumbroso L., Desjardins L., Levy C. // Intraocular inflammation after proton beam irradiation for uveal melanoma. Br J Ophthalmol. 2001. -Vol.85. - P.1305-1308.
135. Madreperla S.A. Choroidal hemangioma treated with photodynamic therapy using verteporfin. //Arch Ophthalmol. -2001.-Vol.ll9.-P.1606-1610.
136. Malik Z., Hanania J., Nitzan Y. // J. Photochem. Photobiol. B: Biology. -1990.-Vol. 5.-P. 281-293.
137. Marcus S.L. Clinical Photodynamic Therapy: The Continuing Evolution // Photodynamic Therapy: Principles and Chemical Applications. Marcel Dekker Inc., New York, 1992.-P. 1-58.
138. Meyer-Betz F. Untersuchung uber die biologische (photodynamische) Wirkung des Hamatoporphyrins und anderer Derivate des Blut- und Gallenfarbstoffs // Dtsch. Arch. Klin. Med. 1913. - Vol. 112. - P. 476-503.
139. Miller J.W., Stinson W.G., Gregory W.A., el-Koumy HA., Puliafito C.A. Phthalocyanine photodynamic therapy of experimental iris neovascularization. // Ophthalmology. -1991.- Vol.98. P.l711 -1719.
140. Miller J.W., Walsh A.W., Kramer M., et al. Photodynamic therapy of experimental choroidal neovascularizanion using lipoprotein-delivered benzoporphyrin. //Arch Ophthalmol.- 1995 Vol.113.-P. 810-818.
141. Milson С. et al. // Ann. Univ. College. London: Medical School, 1998. -On-Line.
142. Minnock A., Vernon D., Schofield J. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. - Vol. 44, № 3. - P. 522-527.
143. Mironov A.F., Nizhnik A.N., Nocke A.Y. Hematoporphyrin derivatives: an oligomeric composition study. // J. Photochem. Photobiol.- 1990. Vol. 4. - P. 297-306.
144. Moan J., Berg K. Photochemolherapy of cancer: experimental research. // Photochem Photobiol. 1992. - Vol. 55. - P.931-948.
145. Mohr H., Lambrecht В., Selz A. // Immunological investigation. 1995. -Vol. 24. - P. 73-83.
146. Mueller AJ, Maniotis AJ, Freeman WR, et al. An orthotopic model for human uveal melanoma in SCID mice. // Microvasc Res -2002-vol.64- pp.207-213.
147. Munzenrider J.E. Uveal melanomas. Conservation treatment. // Hematol Oncol Clin North Am. 2001. - Vol.15. - P.389-402.
148. Nelson J.S., Liaw L.H., Orenstein A. Mechanism of tumor destruction following photodynamic therapy with hematoporphyrin derivative, chlorin and phthalocyanine. //J Nad Cancer Inst. 1988. -Vol.80. -P. 1599-1605.
149. Obana A., Gohto Y., Kanai M., et al. Selective photodynamic effects of the new photosensitizer ATX-S10(Na) on choroidal neovascularization in monkeys. // Arch Ophthalmol. 2000. - Vol.118. - P.650-658.
150. Oosterhuis J. A., Journee-de-Korver HG, Kakebeeke-Kemme H.M., BleekerJC. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanoma. // Arch Ophthalmol. -1995. Vol.13.-P.315—332.
151. Ordonez JL, Saornil MA, Domingo E, et al. The need for continuous immunosupression with cyclosporine A to maintain an experimental model of uveal melanoma. // Melanoma Res -2002-vol.l2- pp. 441-447.
152. Pandey R.K., Shiau F.-Y., Smith N.W. et al. // Tetrahedron. 1992. -Vol.48.- N36. -P.7591-7600.
153. Parsons PG, Takahashi H, Candy J, et al. Histopathology of melanocytic lesions in goats and establishment of a melanoma cell line: a potential model for human melanoma. // Pigment Cell Res. 1990 - Vol.3 -Issue 6- pp.297-305.
154. Pass H.I. Photodynamic Therapy in Oncology. Mechanism and Clinical Use // J. Natl. Cancer Inst. 1993. - Vol.85. - N6. - P. 443-456.
155. Pass H.I. Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use // J Natl Cancer Inst. 1993. - Mar 17 85: 6 443-56.
156. Pat. 2,274,101 (02/1942) USA / E.G.Snyder. Preparation of chlorin e.
157. Pat. 3,102,891 (09/1963) USA / E.A.Allen. New porphyrinic and chlorophyllic compositions and process therefor.
158. Pat. 4,656,186 (04/1987) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrol Therapeutic Agents. // C.A. 1987. - V.106. - N11. - 85048b.
159. Pat. 4,709,022 (11/1987) USA / Sakata I., Nakajima S., et.al. Pheophorbide Derivatives and Alkaline Salts Thereof. // C.A. 1985. - V.103. - N15. - 123271s.
160. Photodynamic Therapy Stady Group. Photodynamic Therapy of Subfoveal Choroidal Neovascularization in Age-related Macular Degeneration With Verteporfin. // Arch.Ophthalmology. 1999. - Vol.117.-P.1329-1345.
161. Policard A. Etudes sur les aspects offerts par des tumeurs experimentales examines a la lumiere de Wood // CR Soc. Biol. 1924 - Vol.91. - P. 1423-1424.
162. Porrini G., Giovannini A., Amato G., et al. Photodynamic therapy of circumscribed choroidal hemangioma.// Ophthalmology. -2003. -Vol.110. -P.674-680.
163. Rasmussen D.S., Ward G.E., Figge F.H.J. Fluorescence of human lymphatic and cancer tissues following high doses of intravenous hematoporphyrin // Cancer. -1955.-Vol. l.-P. 78-81.
164. Renno RZ, Gragoudas ES, Miller JW. Photodynamic therapy using Lu-Tex induces apoptosis in vitro, and its effect is potentiated by angiostatin in retinal capillary endothelial cells. // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000 - Vol.41. -P.3963-3971.
165. Richter A.M., Jain A.K., Canaan A .J., et al. Photosensitizing efficiency of two regioisomers of the benzoporphyrin derivative monoacid ring A. // Biochem Pharmacol. 1992. - Vol.43. -P.2349-2358.
166. Robertson D.M. Photodynamic therapy for choroidal hemangioma associated with serous retinal detachment. // Arch Ophthalmol. 2002. - Vol.120. - P.l 155-1161.
167. Rosenbach-Belkin V., Chun L., Feodor L. et al. Serine Conjugates of Chlorophyll and Bacteriochlorophyll :Photocytotoxicity in vitro and Tissue Distributuon in Mice Bearing Melanoma Tumors // Photochem. Photobiol. 1996.— Vol. 64.-N. 1. —P. 174-181.
168. Saornil M.A., Egan K.M., Gragoudas E.S., et al. Histopathology of proton beam-irradiated vs. enucleated uveal melanomas. // Arch Ophthalmol. 1992. - Vol.110. -P.l 112-1118.
169. Schlotzer-Schrehardt U., Viestenz A., Schmidt-Erfurth U. Dose-related structural effects of photodynamic therapy on choroidal and retinal structures of human eyes. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002. - Vol.240. - P.748-757.
170. Schmidt-Erfursh U, Hasan T, Gragoudas E. Vascular targeting in photodynamic occlusion of subretinal vessels. // Ophthalmology. 1994. - Vol. 101. -P.1953-1961.
171. Schmidt-Erfursh U., Miller J., Gragoudas E., Zografos L. Photodinamic therapy of subfoveal neovascularization: clinical and angiographic examples. // Graefes Arch Clin Exp Ophtalmol. 1998. - Vol.236. - P.365-374.
172. Schmidt U; Birngruber R; Hasan T. Selektiver Verschluss okularer Neovaskularisationen durch photodynamische Therapie. // Ophthalmologe. 1992. - Vol 89. - S.391-394.
173. Schmidt-Erfurth U., Bauman W., Gragoudas E., et al. Photodynamic therapy of experimental choroidal melanoma using lipoprotein-delivered benzoporphyrin. // Ophthalmology. 1994. - Vol.101. -P.89-99.
174. Schmidt-Erfurth U.M., Michels S., Kusserow C., et al. Photodynamic therapy for symptomatic choroidal hemangioma: visual and anatomic results. // Ophthalmology. 2002. - Vol.109. - P.2284-2294.
175. Schneider J., Quentin P., Floyd R. // Photochem. Photobiol. 1999. - Vol. 70 (6). - P. 902-909.
176. Schwartz S., Absolon K., Vermund H. Some relationships of porphyrins, X-rays and tumors // Bull. Minn. Univ. School Med. 1955. - Vol. 27. - P. 7-13.
177. Seddon J.M., Gragoudas E.S., Egan K.M., et al. Uveal melanomas near the optic disc or fovea, visual results after proton beam irradiation. // Ophthalmol. 1987. -Vol.94.-P.354-361.
178. Shields C.L., Shields J.A., Cater J., et al. Plaque radiotherapy for uveal melanoma: long-term visual outcome in 1106 consecutive patients. // Arch Ophthalmol. -2000.-Vol.118.-P.1219-1228.
179. Shields J.A., Shields C.L., Shah P., Sivalingam V. Partial lamellar sclerouvectomy for ciliarybody and choroidal tumors. // Ophthalmology. 1991. -Vol.98. -P.971-983.
180. Shikowitz M., Abramson A., Freeman A. et al. // Laryngoscope. 1998. -Vol. 108 (7). - P. 962-967.
181. Shrayer DP, Bogaars H, Wolf SF et al. A new model of experimental melanoma for vaccine and lymphokine therapy. // Int J Oncol.-1998-vol.l3-Issue 2 -pp.361-374.
182. Soukos N. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. - Vol. 42, № 10. -P. 2592-2601.
183. Stephenson J. // JAMA. 2001. - Vol. 285, № 18. - P. 2318-2319.
184. Stranadko E.F., Skobelkin O.K., Litvin G.T. et al. Clinical Photodynamic Therapy of Malignant Neoplasms // Photodynamic Therapy of Cancer II, Proc. Spie 2325. 1995. - P. 240-246.
185. Stranadko E.F., Skobelkin O.K., Litvin G.T. et al. Photodynamic therapy of human malignant tumors: a comparative study between Photogem and tetrasulfonated aluminium phthalocyanine. Proc. SPIE 2625.-1996.-P. 440-448.
186. Syed NA, Windle JJ, Darajatmoko SR, et al. Natural history of a transgenic model of intraocular melanoma. // Invest Ophthalmol Vis Sci- 1995- vol. -35-suppl:S1131.
187. Tappciner H, Jodlbauer A. Uber die Wirkung der photodynamischen Stoffe auf Protozoen und Enzyme. // Deutsches Arch Klin Med. 1904. - Vol.39. - P.427-487.
188. Tappeiner H., Jesionek H. Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen // Munch. Med. Wschr. 1903. - Vol. 50. - P. 2042-2044.
189. Tappeiner H., Jodlbauer A. Uber die Wirkung der photodynamischen (fluoreszierenden) Stoffen auf Protozoen und Enzyme // Dtsch. Arch. Klin. Med. 1904. - Vol. 80. - P. 427-437.
190. VanGeel I.P., Oppelaar H., Oussoren Y.G., Stewart F.A. Changes in perfusion of mouse tumours after photodynamic therapy .// Int J Cancer. 1994. -Vol.56.-P.224—228.
191. Weishaupt K., Gomer C.J., Dougherty T. Identification of singlet oxygen as the cytotoxic agent in photoactivation of a murine tumor. // Cancer Res. 1976. -Vol.36. -P.2326-2329.
192. Winther J. Porphyrin photodynamic therapy in an experimental retinoblastoma model. // Ophthalmic Paediatr Genet. 1987. - Vol.8. - P.49-52.
193. Wolfsen H. et al. // Photodynamic therapy and biomedical lasers. Ed.: P. Spinelli. M/Dal Fante dc Marchellini. - Amsterdam, 1992. - P. 281-285.
194. Wolfsen H. et al. 57-th Annual Meeting American College of Gastroenterology // Miami Beach, 1992.
195. Wyss P. History of Photomedicine // Wyss P., Tadir Y., Tromberg B.J., Haller U. (eds): Photomedicine in Gynecology and Reproduction. Basel: Karger, 2000. -P. 4-11.
196. Yarmush M.L., Thorpe W.P., Strong L. et al. // Crit. Rev. Therap. Drug Carr. Syst.- 1993- Vol. 10- N 3- P. 197-252.
197. Yemul S, Berger C, Estabrook A et al// Pros. Natl. Acad. Sc. USA. -1987-Vol. 84 P. 246.
198. Young L.H.Y., Howard M.A., Hu L.K., Gragoudas ES. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanoma using a liposomal preparation of benzoporphyrin derivative. // Arch. Ophthalmol. 1996. - Vol. 114. - P. 186-192.
199. Zeina В., Greeman J., Purcell W., Das B. // Brit. J. Derm. 2001. - № 144 (2). - P. 274-278.
200. Zilberstein J., Schreiber S., Bloemers M.C. et al. Antivascular treatment of solid melanoma tumors with bacteriochlorophyll-serine-based photodynamic.