Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакология производных аспарагиновой кислоты
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Мустафа Камри :: 2000 :: Санкт-Петербург
Введение
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Классификация рецепторов ВАК
1.2. Рецепторы NMDA типа.
1.3. Рецепторы ВАК HeNMDA типов
1.4. Возбуждающие аминокислоты в регуляции физиологических функций
1.5. Возможные области применения лигандов рецепторов ВАК в качестве лекарственных препаратов
2. Методы исследования
2.1. Методика внутрижелудочковой инъекции мышам
2.2. Методика исследования судорожной и противосудорожной активности исследуемых соединений у мышей при внутрижелудочковом введении
2.3. Методика вживления электродов в мозг и регистрация биоэлектрической активности мозга
2.4. Методика исследования индивидуального поведения крыс в тесте открытое поле"
2.5. Оценка интегрированного ответа на болевую стимуляцию
3. Собственные результаты 48 3.1 Изучение фармакологической активности NMDLA
3.1.1. Влияние NMDLA на судорожную реакцию при в.ж. введении мышам
3.1.3. Влияние NMDLA на двигательную активность и поведение крыс в тесте "открытое поле"
3.1.4. Влияние NMDLA на биоэлектрическую активность мозга
3.2. Судорожное действие соединений ИЭМ-1535, ИЭМ-1767,
ИЭМ-1538, ИЭМ-1771 и ИЭМ-1770 при в.ж. введении мышам
3.3. Противосудорожное действие соединений ИЭМ-1535, ИЭМ-1767,
ИЭМ-1538, ИЭМ-1771 и ИЭМ-1770 при в.ж. введении мышам
3.4. Влияние соединений ИЭМ-1767 и ИЭМ-1770 на двигательную активность и поведение крыс
3.5. Влияние ИЭМ-1767 и ИЭМ-1770 на болевую стимуляцию в тестах горячей пластины" и "отдергивания хвоста"
3.6. Влияние ИЭМ-1767 на биоэлектрическую активность мозга
3.7. Влияние некоторых физико-химических параметров производных
N-замещенных аспарагиновых кислот на биологическую активность
4. Обсуждение результатов 80 Выводы 96 Литература
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Мустафа Камри, автореферат
Среди различных медиаторных систем в ЦНС млекопитающих в последнее время большое внимание привлекает система возбуждающих аминокислот (ВАК). Эндогенными медиаторами этой системы служат кислые аминокислоты - L-аспарагиновая и L-глутаминовая. Открытие специфических агонистов и антагонистов рецепторов ВАК позволило идентифицировать различные типы рецепторов [Watkins, Evans, 1981; Davies et al., 1982]. В настоящее время установлено, что рецепторы ВАК обеспечивают процессы синаптического возбуждения в ЦНС млекопитающих, участвуют во многих важных физиологических процессах: синаптическая пластичность, явление долговременной потенциации, восприятие сенсорной информации, регуляция нейроэндокринных функции и другие. Нарушения функционирования ВАКергической системы лежат в основе таких патологий, как эпилепсия, спастичность и т.д.
Повышенное внимание к нейропередаче, связанной с участием ВАК, обусловлено, в первую очередь, перспективами использования препаратов, позволяющих регулировать процессы синаптической передачи, в которых участвуют рецепторы ВАК. Уже более тридцати лет ведется поиск веществ, способных влиять на ВАКергическую передачу в ЦНС млекопитающих. Найден целый ряд веществ, способных влиять на рецепторы ВАК и устранять различные патологические проявления, связанные с гиперфункцией этих рецепторов. Однако клинические испытания многих из них, в частности конкурентных антагонистов NMDA рецепторов, выявили наличие у них серьезных побочных эффектов.
Поэтому направленный поиск новых соединений, способных регулировать функции рецепторов ВАК, является актуальной проблемой, направленной, в первую очередь, на создание высокоэффективных веществ, обладающих достаточной степенью избирательности действия при минимуме побочных эффектов. Поиск подобных соединений позволит также создать набор фармакологических зондов для изучения регионального и субклеточного распределения рецепторов ВАК и их роли в регуляции функций ЦНС. Необходимо также вести поиск новых ВАКергических соединений, избирательно взаимодействующих с различными типами рецепторов.
Цель и задачи исследования. Клиническое применение полных агонистов рецепторов ВАК невозможно, так как они . проявляют ярко выраженные нейротоксические свойства. Как показали клинические исследования, антагонисты рецепторов ВАК, в первую очередь NMDA типа, также обладают целым набором нежелательных побочных эффектов, большинство из которых связано именно с механизмом их действия. Эти отрицательные фармакологические эффекты полных агонистов и сильных антагонистов можно, вероятно, нивелировать за счет использования частичных агонистов.
Поэтому целью настоящей работы явилось изучение в опытах in vivo некоторых фармакологических эффектов N-алкилзамещенных аспарагиновых кислот - аналогов NMDA, синтезированных в отделе нейрофармакологии НИИЭМ РАМН, для выявления соединений, обладающих свойствами частичных агонистов рецепторов ВАК NMDA типа. Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи.
2. Исследование судорожных и противосудорожных свойств новых соединений при введении в боковые желудочки мозга для оценки их способности проявлять свойства частичных агонистов рецепторов ВАК NMDA типа, изучение связи химической структуры с биологической активностью.
3. Исследование влияния новых соединений на поведенческие реакции при различных путях введения для сравнения их спектра фармакологической активности со спектром полного агониста NMDLA.
Научная новизна работы: Впервые в опытах in vivo изучены фармакологические свойства неописанных ранее соединений производных аспарагиновой кислоты и показана их способность избирательно влиять на ВАКергическую систему; проведено сравнение судорожных эффектов NMDLA при системном и внутрицентральном путях введения; изучена судорожная и противосудорожная активность вновь синтезированных соединений и их влияние на поведенческие реакции; впервые показано, что среди N-алкилзамещенных производных аспарагиновой кислоты существуют соединения, проявляющие свойства частичных агонистов рецепторов ВАК NMDA типа.
Научно-практическая значимость работы: Теоретическое значение выполненной работы связано с анализом фармакологического действия новых соединений, являющихся структурными аналогами лигандов рецепторов ВАК и изучением связи химической структуры с биологической активностью. В результате данного исследования получены сведения, расширяющие и дополняющие существующие представления о структурных требованиях, предъявляемых к соединениям, способным избирательно воздействовать на ВАКергическую систему в ЦНС м л екопитаю щих.
Практическое значение работы определяется результатами, полученными в ходе сравнительного изучения спектра фармакологической активности NMDLA и новых соединений при различных путях введения, позволяющих вести в дальнейшем направленный поиск соединений, проявляющих свойства частичных агонистов рецепторов ВАК, и выявлением частичного агониста рецепторов ВАК в ряду изученных аналогов NMDLA.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Агонисты рецепторов ВАК NMDA типа обладают одинаковым спектром фармакологической активности при внутрижелудочковом и внутрибрюшинном путях введения.
2. С увеличением размера радикала у атома азота аминогруппы аспарагиновой кислоты падает возбуждающая активность соединений при внутрижелудочковом введении, однако этот размер не определяет способность соединений проявлять противосудорожную активность на модели NMDA-индуцированных судорог.
3. ЬТ-бутил-ОЬ-аспарагиновая кислота проявляет свойства частичного агониста NMDA рецепторов.
4. Наиболее удобным методом отбора (в опытах in vivo) соединений, избирательно влияющих на ВАКергическую систему, является анализ судорожного и противосудорожного действия этих соединений на моделях ВАК-индуцированных судорог.
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Среди различных медиаторных систем в ЦНС млекопитающих в последнее время большое внимание привлекает система возбуждающих аминокислот (ВАК). Основными эндогенными медиаторами этой системы служат кислые аминокислоты L-аспарагиновая и L-глутаминовая. [Hayashi, 1956; Curtis et al., 1960]. Открытие специфических агонистов и антагонистов рецепторов ВАК позволило идентифицировать различные типы рецепторов ВАК [Watkins, Evans, 1981; Davies et al., 1982]. В настоящее время установлено, что рецепторы ВАК обеспечивают процессы быстрого синаптического возбуждения в ЦНС млекопитающих [Lester, Collingridge, 1990], участвуют в таких важных физиологических процессах, как синаптическая пластичность, явление долговременной потенциации, восприятие сенсорной информации, регуляция нейроэндокринных функций [Van den Pol et al., 1990; Collingridge, Singer 1991]. Нарушения функционирования ВАКергической системы лежат в основе таких патологий, как эпилепсия, спастичность и др. [Dingledine et al,. 1991].
Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакология производных аспарагиновой кислоты"
Выводы
1. Увеличение размера заместителя при атоме азота аминогруппы DL-аспарагиновой кислоты приводит к ослаблению судорожного действия соединений при прямом введении в боковые желудочки мозга. В ряду алкилзамещенных производных DL- аспарагиновой кислоты по своей судорожной активности соединения располагаются в следующем порядке: аллил- (ИЭМ-1535) > бутил- (ИЭМ-1776) > пентил- (ИЭМ-1538) > циклогексил- (ИЭМ-1771).
2. Среди N-замещенных DL-аспарагиновых кислот выявлен препарат, а именно Ы-бутил-ОЬ-аспарагиновая кислота (ИЭМ-1767), проявляющая свойства частичных агонистов NMDA рецепторов.
3. Повышение липофильных свойств новых аналогов NMDLA N-замещением алкильного радикала на аралкильный сопровождается увеличением активности при их системном введении.
4. Наиболее удобной (простой и информативной) системой первичного скрининга соединений, влияющих на ВАКергическую передачу в ЦНС, является анализ их судорожных эффектов и противосудорожного действия на моделях ВАКиндуцированных судорог при внутрижелудочковом введении.
5. Сдвиг ароматической карбоксильной группы в бензольном кольце в новых анало-гах "суперкислого" агониста NMDA рецепторов N-фталамоил^-глутаминовой кислоты (PhGA) N-(3-Kap6oKCH6eroonji)-L-глутаминовой кислоте (ИЭМ-1870) и N-(4-Kap6oKCH6eroonn)-L-глутаминовой кислоте (ИЭМ-1872) приводит к изменению спектра активности новых соединений по сравнению с родоначальником ряда.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2000 года, Мустафа Камри
1. Беспалов А.Ю, Думпис М.А., Пиотровский Л.Б., Звартау Э.Э., Влияние 1\-метил-ДЬ-аспарагиновой кислоты на ноцицептивную реакцию у мышей. // Эксперим. клин, фармакол. -1992. Т. 55. - N 5. - С. 17-19.
2. Григорьев В.В., Действие NMDA и хинолиновой кислоты на нейроны коры головного мозга крыс. // ДАН РАН. 1993. - Т. 330. - С.646-648.
3. Григорьев В.В., Неманова В.А., Видовые и функциональные различия NMDA рецепторов,// Бюлл. экспер. биол. мед. 1989. - N 9.1. С. 299-302.
4. Григорьев В .В., Неманова В. А., Рагулин В.В., Видовые различия в действии конкурентных антагонистов NMDA рецепторов в нейронах гиппокампа мышей и крыс. // ДАН РАН. 1992. - Т. 326. - С. 742-745.
5. Гаряев А.П., Кононов О.В., Думпис М.А., Пиотровский Л.Б.Б Возбуждающее действие на ЦНС N-ацилпроизводных глутаминовой и аспарагиновой кислот. // Хим.-фарм. журн. 1990. - N 5. - С.20-25.
6. Мишин М.А., Гусева Е.В., Думпис М.А. и др. Сложные диэфиры глутаминовой кислоты: синтез и первичное фармакологическое обследование. // Хим.-Фарм. журн. -1991. -N 4. С. 24-26
7. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. / Возбуждающие аминокислоты. Волгоград. - 1997. - 167 стр.
8. Пиотровский Л.Б., Возбуждающие аминокислоты и их антагонисты (структура-активность) // Хим.фарм .журн. 1987. - N 7. - С.773-782.
9. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты. М., 1986.
10. Aanonsen L.M., Wilcox G.L., Nociceptive action of excitatory amino acid in the mouse, effects of spinally administered opioid, Phencyclidine and sigma agonists. // J. Pharmacol.Exp.Ther. 1987. - Vol.243. - P.9.
11. Aanonsen L.M. and Wilcox G.L., Muscimol, y-aminobutyric acid A receptors and excitatory amino acids in the mouse spinal cord . // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. - Vol.248. - P.1034- 1038.
12. Aniksztejn L., Charton G. Ben-Ari Y., Selective release of endogenous Zinc from hippocampal mossy fibers in situ . // Brain Res. 1987. Vol.404.1. P.58-64.
13. Anis N., Berry A., Burton N., Lodge D., The dissociative anesthetics , Ketamine and Phencyclidine selectively reduce exciation of mammalian neurones to N-methyl-aspartate. // Br J.Pharmacol. 1983. - Vol.73. -P.565-574.
14. Ascher P., Bregestovski P., NowakL., N-methyl-D-aspartate activated channel of mouse cetral neurones in magnesium free solution. // J.Physiology. 1988. - Vol.399. -P.207-226.
15. Baran H., Loscher W., Mevissen M., The glycine/NMDA receptor partial agonist D-cycloserine blocks Kai-induced seizures in rats. Comparison with MK-801 and diazepam. // Brain Res. 1994. - Vol. 652. - P. 195-200.
16. Beal F., Kowall N.W., Swartz K.J., Ferrante R.J. Martin J.B. Systemic approaches to modifying quinolinic acid striatal lesions in rat. // J.Neurosci. -1988. -Vol.8. -P.3901-3908.
17. Beal M.F., Kowall N.W., Swartz K.J. et al., Replication of the neurochemical characteristics of Huntington's disease by quinolinic acid. // Nature. 1986. -Vol.321. - P. 168-172.
18. Belcher G., Ryall R.W., Differential excotatory and inhibitory effects of opiates on non-nociceptive and nociceptive neurones in the spinal cord of the cat. //Brain Res. 1978. - Vol. 145. - P. 303-314.
19. Bespalov A.Yu., Dumpis M.A., Piotrovsky L.B., ZvartauE.E., Excitatory amino acid receptor antagonist kynurenic acid attenuates rewarding potential of morphine. // Eur.J. Pharmacol. 1994. - Vol. 264. - P. 233-239.
20. Birch P.J., Crossman C.J., Hayes A.G., Kynurenate and FG9041 have both competitive and non-competitive antagonist actions at excitatory amino acid receptors. // Eur.J.Pharmacol. 1988. - Vol.151. -P.313-315.
21. Biscoe T.J., Davies J., Dray A. et al., Depression of synaptic excitation and of amino acid induced excitatory responses of spinal neurones by D-a-aminoadipate, a,s-diaminopimelic acid and HA 966. // Eur. J.Pharmacol. -1977,-Vol.45.-P.315-316.
22. Biscoe T.J., Evans R.H., Headly P.M. et al. Structure-activity relations of excitatory amino acids on frog and rat spinal neurons. // Br. J.Pharmacol. -1976.-Vol.58.-P.373-382.
23. Braim D.W., Mahesh V.B. Excitatory amino acids, function and significance in reproduction and neuroendocrine regulation. // Front. Neuroendocrinol. -1994. Vol. 15. -P.3-49.
24. Bridges R.S., Stevens D.R., Kahle L.S. et al., Structure-function studies on N-oxalyl-diamino-dicarboxylic acids and excitatory amino acid receptors: evidence that (3-L-ODAP is selective non-NMDA agonist. // J. Neurosci. -1989.-Vol. 9.-P. 2073-2079.
25. Bristow D.R., Bowery N.G., Woodruff G.N. Light microscopic autoradiographic localization of 3H.-glycine and [3H]-strychiiine binding sites in rat brain. //Eur. J. Phaim. 1986. - Vol. 126. - P. 303-308.
26. Brorson J.R., Manzolillo P.A., Miller R.J. Ca2+ entry via AMPA/KA receptors and excitotoxicity in cultured cerebellar Purkinje cell. // J.Neuroscience. 1994. - Vol.14. - P. 187-197.
27. Cahusac P.M.B., Evans R.H., Hill R.G. et al., The behavioral effects of N-methyl-D-aspartate receptor antagonist following application to the Lumbar spinal cord of conscious rat. // Neuropharmacology. 1984 .- Vol.23.1. P.719-724.
28. Chapman A.G., Anticonvulsant effect of competitive NMDA-antagonists following oral administration, / Excitatory amino acids. (Eds. Meldrum B.S., Moroni F., Simon R.P., Wood J.H.). Raven Press, New York, 1991.
29. Collingride G., Singer W., Excitatory amino acid receptors and synaptic plasticity. // TiPS Special report. -1991. P.42-28.
30. Collingridge G.L., Kohl S.J., McLennan H., The antagonists of amino acid induced excitations of rat hippocampal CA1 neurons in vitro. // J.Physiol(Lond).- 1983. Vol.334. - P.19-31.
31. Corbett D., Evans S., Thomas C., Wang D., Jonas R.A., MK-801 reduced cerebral ischemic injury by inducing hypothermia. // Brain Res. 1990. -Vol.514. -P.300-304.
32. Croucher M.J., Cotterell K.L., Bradford H.F. Competitive NMDA receptor antagonists raise electrically kindled generalized seizures thresholds. // Neurochem. Res. -1992. Vol. 17. - P. 409-413.
33. Curtis D.R, Phillis J.W., Watkins J.C., The excitation of spinal neurons by certain acidic amino acid . // J.Physiol. I960. - Vol.150. - P.656-682.
34. Curtis D.R., Phillis J.W., Watkins J.C., Chemical excitation of spinal neurones. //Nature. 1959. - Vol.138. -P.611.
35. Curtis D.R., Watkins J.C. The excitation and depreddion of spinal neurons by structurally related amino acid. // J.Neurochemistry. 1960. - Vol.6.1. P.117-141.
36. Danysz W., Essman V., Bresink I., Wilke R., Glutamate antagonists have different effects on spontaneous locomotor activity in rats. // Pharmacol.Biochem.Behav. -1994. Vol.48. - P.lll-118.
37. Danysz W., Parsons C.G., Kornhuber J., Schmidt W., Quack G., Aminoadamantanes as NMDA receptor antagonists and antiparkinsonian agents preclinical studies. // Neurosci.Biobehav.Rev. - 1997. - Vol.21. -P.455-468.
38. Davies J., Watkins J.C. Selective antagonism of amino acid induced and synaptic excitation in the cat spinal cord. // J.Physiology. 1979 - Vol.279. -P.621-635.
39. Dingledine R., McBain C.J., McNamara J.O., Excitatory amino acid receptors in epilepsy. // Trends Pharmacol.sci. -1991. Vol.11. - P.334.
40. Ditzler K. Efficacy and tolerability of memantine in patients with dementia syndrome. //Arzneim. Forsh. 1991. - Vol.41. -P.773-780.
41. Dougherty P. M., Willis W.D. Enhaced responses of spinothalamic tract neurons to excitatory amino acid accompany capsicin-induced sensitization in the monkey. // J.Neurosci. 1992. - Vol. 12 . - P. 883-894.
42. Dougherty P.M., Willis W.D., Enhancement of spinothalamic neuron responses to chemical and mechanical stimuli following combined micro-iontophoric application on N-methyl-D-aspartic acid and substance P. // Pain. 1991,-Vol.47.-P.85-93.
43. Drejer J., Nielsen E.O., Honore Т., Sheardown M., Glycine reverses the effect of HA-966 on NMDA responses in cultural rat cortical neurons and in chick retina. //Neurosci. Lett. 1989. -Vol. 98. - P. 333-338.
44. Emre M. // Seizure. 1993. - Vol. l(Suppl.A). - S6/4
45. Engberg I., Flatman J. A., Lambert J. D.C., The action of excitatory amino acids on motoneurones in the Feline spinal cord. // J. Physiol. 1979. -Vol. 288. - P. 227-261.
46. Farrant M., Feldmeyer D., Takahashi Т., Cull-Candy S.G. ., NMDA-receptor channel divesity in the developing cerebellum. //Nature. 1994. - Vol. 368 -P. 335-339.
47. Ferkany G.W., Zaczek R. Coyle,J.T., Kainic acid stimulates extatory amino acid neurotransmitter release at presynaptic receptors. // Nature. 1982. -Vol.298. -P.757-759.
48. Ferrante R.J., Kowall N.W., Cipolloni P.B.,Storey E. Beal M.F Excitotoxin lesion in primates as a model for Huntingtoas disease, histopathological and Neurochemical characterization. // Exp.Neurobiol.
49. Fisher R.S.,CysykB.J.,Lesser R.P., Pontecorvo M.J., Ferkany J.T., Schwerdt P.R., Hart J. Gordon B. Dextromethorphan for treatment complex partial seizures. //Neurology. 1990. - Vol.40. -P.547-549.
50. Flatman J. A., Schwindt P. C., Cnll W.E., Stafstrom C.E., Multiple action of N-methyl-D-aspartate on cat neocortical neurones in vitro. I I Brain Res. -1983,-Vol. 266.-P. 169-173.
51. Fletcher E.J., Lodge D., Contribution of non-NMDA receptors to long-term potentiation in CA1 region of rat hippocampal slices. // Eur. J. Pharmacol. -1988.-Vol. 151. -P. 161-162.
52. Foster A.C., Gill R., Kemp J.A., Woodruff G.N., Systematic administration of MK-801 prevents N-methyl-D-aspartate induced neuronal degeneration in rat brain . // Neurosci. Lett. 1987. - Vol.76. - P.307-311
53. Foster A.C., Gill R., Woodruff G.N., Neuroprotective effect of MK-801 in vivo selectivity and evidence for delayed degeneration mediated by NMDA receptor activation. // J.Neuroscience . 1988. - Vol.8. - P.4745-4754
54. Graham S.H., Chen J., Sharp F,R. Simon R.P., Limiting ischemic injury by inhibition of excitatory amino acid release. // J.Cereb.Blood Flow.Metab. -1993,-Vol.13.-P.88-97.
55. Graham W.C., Robertson R.G., Sambrook M.A. Crossman M.R., Injection of excitatory amino acid antagonists into the medial Pallidal segment of a MTPT treated primate reverses motor symptoms of Parkinsonism. // Life Sci. 1990. -Vol.47.-P.91-97.
56. Greenamyre J.Т., Young A.B. Penny J. B. (1984) Quantitive autoradiographic distribution of L-3H. glutamate bindig sites in rat central nervous system. // J.Neurosci 1984. - Vol. - P.2133-2142.
57. Grimwood S., Wild G.J.C., Foster A.C. Interaction bet ween the glutamate and glycine recognition sites of the N-methyl-D- aspartate receptor from rat brain as revealed from radioligand binding studies. // J.Neurochem. 1993. -Vol.60. -P. 1729.
58. Hagberg H., Lehmann A., Sandberg M. et al., Ischemia induced shift of inhibitory and excitatory amino acid from intra-to extracellular compartments. // J. cerebral blood flow and metabolism. 1985. - Vol. 5. - P. 413-419 .
59. Haldeman S., McLennan H., The antagonist of glutamic diethyl ester towards amino acid and synaptic excitation of central neuron. // Brain Res. 1972. -Vol.45.-P.393-400.
60. Hall J.G., McLennan H., Wheal H.V., The action of certain amino acid as neuronal excitants.//J. physiology. 1977. - Vol.272. - P.52-53.
61. Hansch C., Leo A.J., Substituents constant for correlation analysis in chemistry and biology, Whiley, New York, 1979.
62. Harrison N.L., Simmonds M.A., Quantitative studies on some antagonists of N-methyl-D-aspartate in slices of rat cerebral cor tex. //.Br. J.Pharmacol. -1985.-Vol.84.-P.381-391.
63. Hayshi T. Chemical physiology of excitation in muscles and nerves. // Nakayama-Skoten. 1956.
64. Hayshi Т., Effects of sodium glutamate on the nervous system. // Keio J.Med. 1954.-Vol.3.-P.183-192.
65. Hayshi Y., Momlyama A., Takahashi Т., Ohishi H., Ogawa-Meguro R., Shigemoto R., Mizuno H., Nakanishi S. Role of a metabotropic glutamate receptor in synaptic modulation in the accessory olfactory bulb. // Nature.Lond. 1993. - Vol.366. -P.687-690.
66. Honore Т., Davies S.N., Drejer J., Fletcher E.J., Jacobson P., Lodge D., Nielsen F.E. Quinoxalinedions, potent competitive non- NMDA glutamate receptor antagonists// Science. 1988. - Vol.241. - P.701-703.
67. Honore Т., Drejer J. Nielsen M., Calcium discriminates two 3H. Kainate binding sites with different molecular target sizes in the rat cortex. // Neurosci.Lett. 1986. - Vol.65. - P.47-52.
68. Isliii Т., Moriyoshi К., Sugihara H. et al., Mollecular characterisation of the family of the N-methyl-D-aspartate receptor subunite // J. Biol.Chem. 1993. -Vol. 268.-P. 2836-2843.
69. Johnson K.M., Sacaan A.I., SnellL D., Equilibrium analysis of 3H. TCP bindingEffects of glycine , magnesium and N-methyl-D-aspartate agonists. // Eur. J .Pharmacol. 1988. - Vol.152. - P.141-146.
70. Johnson R.L., Koerner J.F., Excitatory amino acid neurotransmitter. // J.Med.Chem. 1988. - Vol.31. -P.2057-2066.
71. Jones A.W., SmithD.A., Watkins J.C., Structure-activity relation of dipeptide antagonists of excitatory amino acids . // J.Neuroscience . -1984 . Vol.13. -P.573-581.
72. Karp S.J., Masu M., Eki Т., Ozawa K., Nakanishi S. Molecular cloning and chromosomal localization of the key subunite ofthe human N-methyl-D-aspartate receptor. // J.Biol.Chem. 1993. - Vol.268. - P.3728-3733.
73. Kessler M., Tarramant Т., Lynch G., Baudry M., A glycine site associated with N-methyl-D-aspartic acid receptors. Characterization and identification of a new class of antagonists. // J. Neurochem. 1989. - Vol. 52. - P. 13191328.
74. Kiskin N.T., Tsyndrenko A. Ya., Dumpis M.A., Piotrovsky L.B., Krishtal O.A., A novel selective NMDA agonist N-phtalamoyl-L-glutamic acid. // Neuroreports . -1991. Vol.2 . - P.29-32.
75. Kleckner N.W, Dingledine,R., Requirement for glycine in activation of NMDA receptors expressed in Xenopus oocytes . // Science. 1988. -Vol.241.-P.835-837
76. Коек,W.,Wood,J.H. Winger G.D. MK-801,a proposed noncompetitive antagonist of excitatory amino acid neurotransmission produces phencyclidine-like behavioral effects in Pigeon rat and Rhesus monkeys. // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1988. - Vol.245. - P.969-974.
77. Koerner J. E, Cotman C.W. , Micromolar L-2-amino-4-phosphonobutyric acid selectively inhibits perforant path synapses from lateral entorhinal cortex. //BrainRes. -1981. Vol. 251. -P. 105-115.
78. Kornhuber J., Weller M., Schoppmeyer K., Riederer P., Amantadine and memantine are NMDA receptor antagonists. // J.Neural.Transm.Gen.Sect. -1994. Vol.43. -P.91-104.
79. Kozikowski,A.P. Pang Y.P. Structural determinants of for the phencyclidine bindig sites of the N-methyl-D-aspartate receptor complex , discovery of a rigid phencyclidine analogue of high binding affinity. // Mol. Pharmacol. -1990.-Vol.37.-P.353-357.
80. Krogsgaard-Larsen P., Brehm L., Johansen J.S. et al., (1986) Sythesis and structure-activity studies on excitatory amino acid structurally related to Ibotenic acid. // J.Med.Chem. 1986. Vol.28. - P. 673-678.
81. Lalonde R., Joyal C.C., Effects of ketamine and L-glutamic acid diethyl ester on spatial and nonspatial learning tasks in rats. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1993. - Vol. 44. - P. 539-545.
82. Lapin I.P., Politi V., Anxyolitic effect of indole-3-pyruvic acid (PIA) in mice. // Pharmacol. Res. 1993. - Vol. 28. - P. 129-134
83. Lapin I.P. , Rogawski M.A., Muscarinic antagonists attenuate dizocilpine-induced hyperaiotility in mice. // Life Science. 1992. - Vol. 50. - P. PL59-PL64.
84. Lapin LP. , Ryzov I. V., Effect of catecholaminergic drugs on quinolinate- and kynurenine-induced seizures in mice. // J. Neural. Transm. 1990. - Vol. 82. -P. 55-65
85. Leach M.J.,Marden C.M. Miller,A.A.: Pharmacological studies on Lamotrigine, a noval potential antiepileptic drug. II. Neurochemical studies on the mechanism of action . // Epilepsia. 1986. - Vol.27. - P.136-139.
86. Lester L.A., Tong G., Jahar C.E. Interaction between the glycine and glutamate binding sites of the NMDA receptor. // J.Neuroscience. 1993. -Vol.13.-P.1088- 1096.
87. Lipton S.A., Aucher N.J., Kaiser P.K., Dreyer E.B., Synergistic effects of HIV coat Protein and NMDA receptor mediated neurotoxicity. // Neuron. -1991. Vol.7.-P.lll-118.
88. Litchfield J.Т., Wilcoxon F., A simplifyed method of evluating dose effect experiments. // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1949. - Vol.96. - P.99.
89. Lodge D. and Johnston,G.A.R Effect of Ketamine on amino acid evoked release of acetylcholine from rat cerebral cotex invitro. // Neurosci Lett. -1985,-Vol.56.-P.371.
90. Lodge D., Curtis D.R., Johnston G.A.R., Bornstein J. C. // Brain Res. -1980.-Vol. 182.-P. 491-495
91. Lodge D., Johnson K.M. // Trends Pharmacol. Sci. -1990. Vol. 11.-P. 81-86.
92. Lombardi G., Moroni F., Morom F. // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 27. -P. 489-495.
93. Lowe D.A., Emre M., Frey P. et al., The pharmacology of SDZ EAA 494, a competitive NMDA antagonist. // Neurochem.Int. 1994. - Vol. 25. - P. 583-600.
94. Lyle T.A., Magill,C.A., Britcher S.F. et al., Structure and activity of hydrogenated derivatives of (+■)-5 -methyl-10,11 -dihy dro-5H-dibenzoa,d.cyclohepten-5,10-imine(MK-801). // J.Med.Chem. 1990. -Vol.33. -P.1047-1052.
95. MadsenU., WongE.H., Heterocyclic excitatory amino acids . Synthesis and biological activity of novel analogues of AMPA. // J. Med. Chem. 1992. -Vol. 35.-P. 107-111.
96. Malva J. O. Ambrosio A.F., Cunha R.A. et al., A functionally active presynaptic high-affinity kainate receptor in the rat hippocampal CA3 subregion. //Neuxosci. Lett. 1995. - Vol. 185. - P. 83-86.
97. Manallack D.T., Beart P. M., Quantitative conformational analyses predict distinct receptor sites for PCP-like a-drugs. // Eur. J. Pharmacol. 1987. -Vol. 144.-P. 231-235.
98. Marescaux C., Vergnes M., Depaulis A. et al. / In Neurotransmitters in Epilepsy. -Demos Publ. NY. 1992. - P. 453-465.
99. Martin D., Lodge D. Ketamine acts as a non-competitive NMDA antagonist on frog spinal cord. //Neuropharmacology. 1986. - Vol. 24. - P. 999-1003.
100. Mayer M.L., Westbrook,G.L., The action ofN-methyl-D-aspartic acid on mouse spinal neurons in culture. // J.Physiol(Lond). 1985. - Vol.361. -P.65-90.
101. Mayer M.L., MacDermott A.B., Westbrook G.L., Smith S.J., Baker J.L. , Agonist and voltage-gated calcium entery in cultured mouse spinal cord neurons under voltage clamp measured using arsenaso III. // J . Neurochem . 1987. -Vol.7-. - P.2320-3244.
102. Mayer M.L.and Westbrook G.L., The physiology of excitatory amino acid in the vertebrate central nervous system. // Prog . Neurobiol. 1987. -Vol.28. -P.l97-276.
103. McDonald J.W., Silverstain F.S. Johnston,M.V. MK-801 protects the neonatal brain from hypoxic-ischemic damage. Eur.J.Pharmcology. 1987. -Vol.140. -P.359-361.
104. Meldrum B.S Excitoxicity and epileptic brain damage . // Epilepsy Res.1991. Vol.10. -P.55-61.
105. Meldrum B.S., Possible therapeuyic application of antagonists of excitatory amino acid neurotransmitter// Clin.Sci. 1985. - Vol. 68. - P. 113-121
106. Meldrum B.S., Swan J.H., Leach M.J., Millan M.H., Gwinn R., Kadota K„ Graham S.H., Chen J. Simon R.P. Reduction of glutamate release and protection against ischemic brain damage by BW1003C87. // Brain Res.1992. Vol.593. -P.l-6.
107. Meldrum B.S.:The role of glutamate in Epilepsy and other CNS disorders . // Neurology. 1994. - Vol.44(supp.8). -P.14s-23s.
108. Miller A.A., Sawyer D.A., Roth B. et al. / New Anticonvulsant Drugs. / London. 1986. - P. 165-177.
109. Mogenson G.J., Limbic-motor integration. // Prog. Psychobiol.Physiol.Psychol. 1987. - Vol.12. -P.1117-1170.
110. Monaghan D.T. Cotman C.W. Identification and properties of NMDA receptors in rat brain synaptic plasma membranes // Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A. 1986. - Vol.83. -P.7532-7536.
111. Monaghan D.T., Bridges R.J., Cotman C.W., The excitatory amino acid receptors,their classes pharmacology and distinct properties in the function of the cetral nervous system . // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1989. -Vol. 29. - P. 365-402.
112. Monaghan D.T., Olverman H.J., Nguyen L. et al., Two classes of N-methyl-D-aspartate recognition sites, differential distribution and differential regulation by glycine. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. - P. 9836-9840.
113. Moriyoshi,K., Masu,M., Ishii,T., Shigemoto,R., Mizuno,N., Nakanishi S., Molecular cloning and characterization of the rat NMDA receptor. // Nature . -1991.- Vol.354. -P.31-37.
114. Moudy A.M., YamadaK.A., Rothman S.M., Rapid desensitization determines the pharmacology of glutamate neurotoxicity. // Neuropharmacology. 1994. - Vol. 33. - P. 953-962.
115. Nadler J. V., Evesen D.A. Cuthbertson G.J. Comparative toxi city of Kainic acid and other acidic amino acids toward rat hippocampal neurons . // Neurosci. -1981. Vol.6. - P.2502-2517.
116. Nakanishi S. Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain functions. // Science. 1992. - Vol. 258. - P. 597-603
117. Nakanishi S., Masu M., Bessho Y et al., Molecular diversity of glutamate receptors and their physiological functions. // EXS. 1994. - Vol.71. - P.71-80.
118. Nasstrom,J., Karlson,U. Post,С ., Antinociceptive actions of different classes of excitatory amino acid receptor antagonists in mice. // Eur.J.Pharmacol.- 1992,- Vol.212. P.21.
119. Nicoll,R.A., Kauer J.A. , Malenka R.C., The current excitement in Long-term potentiation. //Neuron. 1988. - Vol.1. -P.97-103.
120. Nowak L., Bregestovski P., Asher ., Herbet A., Prochiantz A. , Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones. // Nature. -1984. Vol.307.-P.462-465.
121. Olney J. W., Price M.T., Salles K.S. et al., MK-801 powerfully protect against N-methylaspartate neurotoxicity. // Eur. J. Pharmacol. 1987. - Vol. 141. - P. 357-361
122. Olney J.W., Price M.W., Labruyere J., Salles K.S., Fnedich G., Mueller M. Silverman E., Anti-Parkinsonian agents are Phencyclidine agonists and N-methyl-D-aspartate antagonists . //Eur. J.Pharmacol. 1987. - Vol.142. -P.319.
123. Olverman H.J., Monaghan,D.T., Cotman C.W., Watkins G.C., 3H.CPP, a new competitive ligand for NMDA receptors. // Eur .J Pharmacol. 1986. -Vol.131. -P.161-162.
124. Parsons C.G., Danysz W., Quack G., Glutamate in CNS disorders as a target for drug development: an update // Drug Newa Perspect. 1998. -Vol.11.-P.523-569.
125. Petito C.K., Feldman E., Pulsinelli W.A. Phim,F., Delayed hippocampal damage in humans following cardiorespiratory arrest. // Neurology. 1987. -Vol.37. -P.1281- 1286.
126. Priestley Т., Kemp J.A., Kinetic study of the interactions between the glutamate and glycine recognition sites on the N-methyl-D-aspartic acid receptor complex. //Mol.Pharmacol. 1994. - Vol. 46(6). - P. 1191-1196.
127. Raigordsky G., Urea G. Involvement of N-methyl-D-aspartate receptors in nociception and motor control in the spinal cord of the mouse behavioural,Pharmacology and electrophysiological evidence. // Neurosci. -1990.-Vol.36.-P.601-610.
128. Raigorodsky G. Urea G., Interathecal N-methyl-D-aspartate (NMDA) activate both nociceptive and anti-nociceptive systems. // Brain Res. 1987. -Vol.422. - P. 158-162.
129. Raigorodsky G., Urea G., Spinal antinociceptive effects of excitatory amino acid antagonists: quisqualate modulates the action of NMDA. // Eur. J. Pharmacol. 1990. - Vol. 182. - P. 37-47.
130. Rogawski M.A.and Porter R.J., Antiepileptic drugs Pharmacological mechanism and clinical efficacy with consideration of promising developmental stage compounds. // Pharmacol.Res. 1990. - Vol.42. -P.223-287.
131. Rogers M., Dani J.A., Comparison of quantitative calcium flux through NMDA, ATP, and ACh receptor channels. // Biophys. J. 1995. - Vol. 68. -P. 501-506.
132. Rundfeldt C., Wlaz P. , Loscher W., Anticonvulsant activity of antagonists and partial agonists for the NMDA receptor-associated glycine site in thekindling model of epilepsy. I I Brain Res. 1994. - Vol. 653(1-2). - P. 12530.
133. Schoepp D.D., Johanson B.G., True R.A. Monn J.A., Comparison of (1S,3R)-1-amino cyclopentane- 1,3-dicarboxylic acid (1S,3R-ACPD) and 1S,3R-ACPD stimulated brain phosphoinositide hydrolysis. //
134. Eur.J.Pharmacol. 1991. - Vol.207. -P.351-353.
135. Schoepp D.D., Smith C.L., Lodge D. et al., D,L-(tetrazol-5-yl)glycine: a novel and highly potent NMDA receptor agonist. // Eur. J. Pharmacol. -1991.-Vol. 203.-P. 237-243.
136. Schwarcz,R., Foster A.C., French,E.D., Whetsell,W.O.Jr. Kohler C., Excitotoxic models for neurodegenerative disorder. // Life sci. 1984. -Vol.35. - P.19-32.
137. Seeburg P.H. The molecular biology of mammalian glutamate receptor channel. // Trends Pharmacol. Sci. 1993. - Vol.14. - P.297.
138. Sheng M., Cummings J., Roldan L.A., Jan Y.N., Jan L. Y., Changing subunite composition of heteromeric NMDA receptors during development of rat cortex. // Nature. 1994. - Vol.368. -P.144- 147.
139. Sher G., Mitchell D. Intrathecal N-methyl-D-aspartate induces hyperexcitability in rat dorsal horn convergent neurones // Brain Res. 1990. - Vol. 522. - P. 55-62.
140. Simon R.P., Swan J. H., Griffiths Т., Meldrum B.S., Blockade of NMDA receptors may protect against ischemic damage in the brain. // Science. -1984. Vol. 226. - P. 850-852.
141. Skilling S.R., Smullin D.H., Beitz A.J., Larson A.A., Extracellular amino acid concentrations in the dorsal spinal cord of freely movung rats following veratridine and nociceptive stimulation. // J. Neurochem. 1988. - Vol. 51. -P. 127-138.
142. Skolnick,P., Marvizon J., Jackson В., Monn ,J., Rice K., Lewin A. Blockade of N-methyl-D-aspartate induced convulsions by 1-aminocyclopropanecarboxylate. //Life Sci. 1989. - Vol. 45. - P. 16471655.
143. Sloviter R.S., Epileptic brain damage in rat induced by sus- tained electrical stimulation of the perforant .I.Acute electrophysiological and light microscopic studies//Brain Res .Bull. 1983 - Vol.10. - P. 111-115.
144. Smith P. F., Darlington C.L., Pharmacology of the vestibular system. // Baillieras Clin.Neurol. 1994. - Vol. 3. - P. 467-484.
145. Smith S.E., Meldrum B.S. Cerebroprotective effect of a non N-methyl-D-aspartate antagonist, GYK52466,after focal ischemia in the rat // Eur. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 211. - P. 109-111.
146. Sugihara,H., Moriyoshi,K., Ishii,T., Masu,M. Nakanishi,S. Structures and properties of seven isoforms of the NMDA receptor ge nerated byalternative splicing. // Biochem.Biophys.Res.Commun. 1992. - Vol. 185. -P. 826-832.
147. Sveinbjornsdottir S., Sander J. W., Upton D. et al., The excitatory amino acid antagonist D-CPP-ene (SDZ EAA-494) in patients with epilepsy. // Epilepsy Res. 1993. - Vol. 16. - P. 165-74
148. Swanson R.A., Morton M.T., Tsao-Wu,G., Savalos R.A., Davidson C. Sharp,F.R. A semiautomated method for measuring brain infarct volume. // J.Cerebr.Blood flowmetab. 1990. - Vol.10. - P.290-293.
149. SweetnamP. M., Saab O.H., Wroblewski J. T. et al., The envelope glycoprotein of HIV-1 alters NMDA receptor function. // Eur. J. Neurosci. -1993.-Vol. 5.-P. 276-283.
150. Thompson W.J., Anderson P.A., Britcher S.F. et al., Synthesis and pharmacological evalution of a series of dibenzo a,d.-cycloalkenimines as N-methyl-D-aspartate antagonists . // J.Med.Chem. 1990. - Vol.33. -P.789-808.
151. Thurkauf A., De Costa В., Yamaguchi S., Mattson M.V., Jacobson A.E., Rice K.C., Rogawski M.A. Synthesis and anticonvul sant activity of 1-phenylcyclohexylamine analogues. // J.Med.Chem. 1990. - Vol.33.1. P. 1452-1458.
152. Turski L., Klockgether Т., Sontag K.H. et al., Muscle relaxant and anticonvulsant activity of 3-(2-carboxypiperazin-4-yl)-propyl-l-phosphonic acid, a novel N-methyl-D-aspartate antagonist in rodents,Neurosci,Lett. -1987.-Vol.73.-P.143-148.
153. Van den pol A.N., Wuarin J.P., Dudek F.E., Glutamate, the dominat excitatory transmitter in neuroendocrine regulation. // Science. 1990. -Vol.250.-P. 1276- 1278.
154. Watkins J.C., Some chemical highlights in the development of excitatory amino acid pharmacology. П Can.J.Physiol.Pharmacol. -1991. Vol.69. -P.1064-1075
155. Watkins J. C., Evans R.H., Excitatory amino acid trasmitter. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1981. - Vol. 21. - P. 165-204.
156. Westbrook G.L., Mayer M.L. Micromolar concentration of Zn2+ antagonise NMDA and GABA responses of hippocampal neurones. // Nature . 1987. -Vol.328.-P.640-643.
157. White H.S., Wolf,H.H„ Swinyard,E.A., Skeen G.A. Sofia R.D. A neuropharmacological evaluation of Felbamate as a novel anticonvulsant. // Epilepsia. 1992. - Vol.33. - P.564-572.110
158. Willis W.D, Coggeshall R.E. / Sensory mechanisms of the spinal cord, New York, London, Plenum Press. 1991, 575 P.
159. Wlaz P., Baran H., Loscher W., Effect of the glycine/NMDA receptor partial agonist, D-cycloserine, on seizure threshold and some pharmacodynamic effects of MK-801 in mice. // Eur. J. Pharmacol. 1994. -Vol. 257.-P. 217-225.
160. Wolf M.E., Jeziorski M., Coadministration of MK-801 with amphetamine, cocaine or morphine prevents rather than transiently masks the development of behavioral sensitization. // Brain Res. 1993. - Vol. 613. - P. 291-294.
161. Wong E.H.F., Kemp J. A. Sites for antagonism of the N-methyl-D-aspartate receptor channel complex. // Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol. 1991. - Vol.31 - P.401-425.
162. WongE.H.F., Kemp J. A., Priestley T. et al. // Proc.Natl.Acad.Sci. USA -1986. Vol. 83. - P. 7104-7108.
163. Wong E.H.F., Knight A.R., Ransom R., Glycine modulate 3H. MK-801 binding to the NMDA receptor in rat brain. // Eur.J. Pharmacology. 1987, -Vol.142.-P.487-488.
164. Woolf C.J., Thompson S.W.N The induction and maintenance of sensitization is dependent on N-methyl-D-aspartic acid receptor activation , implication for the treatment of post-injury pain hypersensitivity states. // Pain. 1991,-Vol.44. - P. 293.
165. Zajaczkowski W., Quack G., Danysz W. Infusion of (+)-MK-801 and memantine contrasting effects on radial maze learning in rats with entorhrnal cortex lesion. // Eur.J.Pharmacol. - 1996. - Vol.296. - P.239-246.