Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакология гераноретинола и эфирных масел (экспериментальное исследование)

АКАДЕЛ1ИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН ИНСТИТУТ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ АН РТ

На правах рукописи

Для служебного пользования

экз. л 000021

АЗОНОВ ДЖАХОН

ФАРМАКОЛОГИЯ ГЕРАНОРЕТИНОЛА И ЭФИРНЫХ

МАСЕЛ

(экспериментальное исследование) 14.00.25 — фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1995

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан.

Научные консультанты: доктор медицинских наук Н. А. Лосев; заслуженный деятель науки РТ, академик АН РТ, доктор медицинских наук, профессор X. X. Мансуров.

Официальные оппоненты: чл.-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ю. Д. Игнатов; доктор медицинских наук, профессор В. В. Корхов; доктор медицинских наук О. Д. Барнаулов.

Ведущее учреждение — Военно-медицинская Академия им. С. М. Кирова.

Защита диссертации состоится « » 1995 г. в часов

на заседании диссертационного совета в НИИ экспериментальной медицины РАМН (197376, Санкт-Петербург, ул. акад. Павлова, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке НИИ экспериментальной медицины РАМН.

Автореферат разослан « » 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук Л. В. Пучкова

ОНШ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теми. 3 настоящее время заболевания гепатобшш-арной системы по социально-экономической значимости занимают ведущее место среди патологии человека (А.Я.Губергриц и соавт.,1958; Т.В.Блинова, 1964; А.И.Венгеровский и соавт., 1968; Х.Х.Мансуров, 1992).

В связи с нарастаюадй химизацией прошлоеиности и бита, с увеличением арсенала синтетических лекарственных препаратов частота токсических поражений печени возрастает во всех цивилизованных странах (А.Я.Блюгер и соазт., 1982, 1984; Л.А.Порохняк, 19Ш; Н.П.Скакун п соавт., 1990).

Необходимо признать, что частота обменных заболеваний, одним из которых является гиперлидздеюш, среда населения экономически развитых стран имеет тенденцию к широкому распространению, чему • способствуют, наряду о несбалансированностью питания (преимущест-веняое потребление углеводов), нарушение жиролипидного обмена и продолжающееся рафинирование продуктов питания (М.Киров к соавт., 1988; Г^.Ыачков и соавт., 1988).

Среди факторов токсического гепатита ваануя роль играют различные гепатотоксические вещества, и в частности, алкоголь (Н.В.Кудрин, 1984).

В связи с этим попок новых эффективных лекарственных преда- ■ ратов на основе растительного сырья и эфирных масел для профилактики и лечения токсических поражений печени и обменных заболева- -пий (атеросклероза, желченалсенной болезни и стеатома печени) представляет собой актуальную проблему современной фармакологии.

В лвстоящее время во шогих центрах СНГ и за рубежом ведутся целенаправленные исследования по разработке новых гепатопротектив-ных, желчегонных, гиполшшдешческих, гипохолестеринемичзских, противовоспалительных, спазмолитических и других препаратов на основе природных фитонцидов, эфирных масел, лекарственных растений и других природных веществ (Д.А.Азонов, 1987; В.В.Николаевский и соавт., 1987; В.Е.Рыжзнков и соавт., 1990; Ю.М.Лопухин и соавт., 1994; С.Люфт, 1994).

Среди эфироносных растений подробно изучены только некоторые из эфирных масел, такие как розовое, гераниевое,, мятное, терпен-теновое, укропное и некоторые другие (А.Малеев и соавт., 1973; С.Я.Соколов и соавт., 1985; И.Д.Машковский, 1988; Д.А.Азонов, 1987 и др..).

В настоящее время на основе' розового эфирного масла в НРБ • выпускается препарат "Розанол", обладаыдай желчегонным, г-кпохо-лестерднелгкческим, спазмолитическим, противовоспалительным и ге-патозащктшш свойствами (А.Малеез и соавт., 1073, IS88; Д.А.Азанов, 1987), а такие препарат "йирозитал", состоящий из розового масла л витамина'А, выпускаемый в мягких желатиновых капсулах по 68 мг. Наряду с вкаеуказааншли свойствами кирозитал обладает ан~ твдисурофическими, хчшолигещешческиш к гепатозащатнши свойст- ■ ваш (М.Киров и соалт., 1288; Гр.Мачков и соавт., I9B8; Д.А.Азоноа Л Д.П.Денисенко, 1993).

На основе легкого, аиркого и терпентенового вфирннх масел создан препарат "Олдмемш" до 0,5 г в каждой капсуле. Препарат -назначается для лечения и профилактики моче- и келчекаменной болезни (Я.Д.Шшшишй, 1985).

Надя всесторонне изучены фармакологические свойства гераниевого эфирного масла, на основе которою в Институте гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан совместно с Сишт-Пеуербургсгаш ордена "Знак Почета" производственная химико-фармацевтическим объединением "Октябрь", создан аффективный препарат геранол. Гера-нол со эффективности превосходит активность болгарского препарата розанола, яольвунцегося огромным успехом на мировом фармацевтическом ринке.

Препарат геранол рекомендован наш! в качества желчегонного,-холервтипесиого, гепатолротекгивного, спазмолитического и противовоспалительного средства, Материалы исследований рассмотрены Фаршогштетоы СССР, получено разрешение на его клиническую апробацию.

Нельп настоящего исследования является поиск н разработка новых, более аффективных фитопрепаратов на основе вфирншс масел, получаемых из эфирномасличных растений, произрастающих на территории республики Таджикистан и за её пределами.

В задачу исследования входило: I. Изучение желчегонного и холерегичесхого действия гераноретн-вола, гвоздичного, фенхеленого, лаврового а лавандового эфирных масел в корме и при токсическом поражении печени ССХ^( 2.. франка гепатозалщтного дейсавия гераноретинола и эфирных масел при острой, подострой и хронической интоксикациях крыс СС14; 3. Изучение характера влияния гераноретинола на антитоксическую и экскреторную функцию печени, обмена белков, лидидов, печеноч--ных ферментов, содержание гликогена и опаловых кислот в сыворотке крови и ткани печени при интоксикациях CGI,;

4. Изучение спазмолитических свойств герансретшюла я э|жршх масел;

5. Изучение лрЬтивовоспалитслышх свойств гераноретшшла и эфирных насел;

6. Изучение общей фармакологии и безвредности гераноретинола л эфирных масел.

Научная новизна результатов усследовдппд.

1. Впервые на основе э^ршх масел ряда растений (гвоздики, фенхеля, лавра л лаванды) разработаны э^ектзпзнне лекарственные средства, которые йлагопрпдтко влияют на различные показатели функционального состояния печени, желчного лузнря и яелчных путей.

2. Впервые установлено, что гвоздичное, фэнхелевое, лавровое и -лавандовое эфпряне масла оказизают выраазпное лелчегошюе, хола-тооОразующее и спазмолитическое действие.

3. Впервые показаны гепатозавдншэ ?! цротизовоспалительные свойства указанных эфирных масел при токсических гепатитах и экспериментальных артритах.

4. Впервые установлена аягкоксчдалтше сзойства гераниевого, фенхелевого, гвоздичного и других офиркых тоел.

5. Влервые проведено всестороннее фармакологическое исследование гераноретинэла, гвоздачкого, фенхелевого, лаврового и лавандового масел и доказано преимущество ковш: фитопрепаратов на их основе до сравнению с известными препарата»,ш кирозиталоы и олиметинои.

6. Даны экспериментальные обоснования для использования герано-"-ретииола и эфирных масел в качестве желчегонных,.гепатолротектив-)шх и протюзовоспалпгельнкх средств.

Положения. эыкосги.ые на зениту:

1. Гералэремшол, гвоздичное, феяхелевое, лавровое и лаэандовое" эфирные масла в дозах 0,02 г/кг массы тела животного при внутри-" желудочном введета усиливают секреции иелчи, повышают концентра-щш суммарных желчшх кислот и фосфолшпщов, а тагае величину холат.о-холестеринового коэффициента.

2. Геранорепшол и эфирные масла- оказывает залетное гепатопротек-тивное действие при острой, лодострой и хронической интоксикациях СС14 благодаря антиокевдантной и мемйраяоетабилазируицей их активности.

3. Гераноретшол, гвоздичное, фенхелевое, лавровое и лавандовое эфирные наела обладает выраженными спазмолитическими свойствами.

4. Гераяоретинол оказывает выраженное влияние на секреторную функцию яелудка, ю силе антацидного действия превосходит эффек-

б

тнбносгь аироэигала ж фенкарола.

5. Гераноретинол и эфирные масла оказьшает Еыраженисе противовоспалительное действие, что связано о наличием у них аятиокск-даятшх, Жйбршюстабишмпрущих и шгиоиротенгаэных свойств«

6. По фармакологическим свойствам гераноретинод, гвоздичное, фенхелевое, лавровое и лавандовое э^иише масла не уступают, а-по некоторым показателям превосходят йолгарские препараты киро-зитал, каре ж и отечественный рламэтки.

Практическая ценность результатов исследования. Впервые -■ совместно с Сш&'-Пзгербургсвдл лрэизэадстветшы хшвосо-фаргла- ' цевтическы объединением "Октябрь" разработаны: а) на осиоЕа гераниевого масла л витамина А препарат гераноретииол в мягких ке-лагаювых капсулах до 40 да, обладающий Еелчегонншл, противовоспалительным и гепатозащшым свойства:.®; б) на основе гвоздичного масла разработана лекарственная форма препарата СОГЛ (средства, обладающего гепатозациншш свойствами); в) да основе лавандового офарного масла разработана лекарственная форма препарата-"Лавандуод", обладающего желчегонный, спазмолитическим и противовоспалительным свойствами. Проведено всестороннее фармакологическое исследование феахелевого и лаврового эфирных масел и установлено, что фенхелевоэ и лавровое а*лрныз масла обладают достаточно вкражешшйи келчегонкш, гепатозащвтшм, спазмолитическим к противовоспалительным свойствами. Дано экспериментальное обоснование для использования упомянутых вше лекарственных препаратов в клинической-практике дащ лечения и профилактики различной патологии гедатобилиаряой система (токсический гепатит, хронический холецистит, ранние стадии желчекаиенной болезни, стеатоз печени), и Боояатателышх процессов различного гене за.

Разработаны показания и дротгтояоказакид к практическому применении препаратов,

По теме диссертации Направлены 2 заявки на изобретения (регистрвдиошше номера: 95000221 л 95000222), опубликовано 17 научных работ и подготовлена к печати монография "фитонциды ц печень".

Апробация работа. Основные результата диссертации доложены • на (.заседаниях обществ гастроэнтерологов (1987-11989) и фармакологов Тадаихиохана (1990), годичной сессии Ш Республики Таджикистан (1991) | в отделе .нейрофармакологии ШШ экспериментальной медицина ШШ Оаккг-Еетербурга (1991)» в- Отделении бйо-наук АН Республики. Таджикистан (1991), на Республиканской научно-пранти-

чёской конференции "Проблемы фармацевтов Тздмашстана" (1991), Международной конференции, посвященной 100-ле.тко оо дня роэдения акад.С.В.Аничкова в Санкт-Петербурге (1992), годичной конференции института гастроэнтерологи: Ж П (1993), на заседании Ученого созета ККИ гастроэнтерологии АН РГ (1994 к 1995).

Структура и сбъег. работа. Диссертация изложена, на страницах машинописного текста и состоит из введения,•обзора литературы, главы "Материал и методы исследования", 4 глав результатов собственных исследовала, общего заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включаюцего 312 отечественных и 118 иностранных наименований, и приложения. Работа иллюстрирована таблицами, рпсулкаш.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОЛЬ' ПС'ЛВДОЗАЙ'Й

Эксперимент были проведены на 1о20 белых крысах весом 165-235 г, 350 белых шзах весом 18-22 г, б кроликах весом 2,53 кг и 140 морских свинках весом 350-5С0 г. В зависимости от поставленной цели, характера п продолжительности экспериментов поставлено 427 серий олктов. Проведено более 600 биохимических, -185 гематологических анализов. Приготовлено более 600 гистологических препаратов пз внутренних органов опытных и контрольных животных.

Желчегонный эффект гераноретшола-и эфирных масел (гвоздичного, фелхелевого, лаврового и лавандового) изучен на 94 белых • крысах и 56 морских езинках. Испытуемые вещества вводили внутри-хслудочно в дозах 0,01 - 0,02 г/кг массы животных. Желчный проток фиотуллровали по методике йгпера л Варса (1951).

Гепатозащптше свойства гералореишола и эфирных масел изучали на моделях острого, додострого и хронического поражений печени СС14 (Н.В.Лазарев, 1954). Крысам вводили подкожно 50$ раствор СИ^ на подсолнечном масле в доое 4 мл/кг через день в течение 3 дней или в дозе 2 мл/кг через день в течение одного и трех месяцев. Параллельно с введением гепатотоксина животным опытных групп вводили соответствующие изучаемые вещества в дозах С,02г/кг массы внутрижелудочно.

С целью выяснения характера действия гераноретшола и эфирных масел на химический состав келчи в опытных и контрольных группах, до и после введения препаратов, определяли концентрации билирубина, холестерина, суммарные желчные кислоты (СЖК), концентрацию холевой кислоты (ХК) и величину холаго-холестеринового

коэффициента (XXIC).

Суккцколадзлое состояние яечегш оценивала ш продолжительности барба;,¡илового сна и бромсульфалекповой пробе, отражающих состояние антитоксической и экскреторной функций печени (З.Н.Ту-гаринсва и сошзт., IS66).

Спазмолитическое действие гершоретпнола и афиртос масел ■ изучали на белых крысах и морских свинках ц оценивали по характеру влияния препаратов на скорость оттока перфуэата из фисту- • лированного желчного пузыря морских свинок к фисаудированного желчного протока белих крае на фоне воздействия спазшгенов (ацеткдхолика и BaCIg).

Ьлияние гераноретшола и эфирних масел на реактивность кокшх капилляров изучали по Нуоалиеву U.H. и соавт. (1970).

Влияние изучаемых веществ на экспериментальный асцит изучали на модели формалинового перитонита.

Серотоюшовий тя&яатвй артрит у белых крыс вызыЕааи дутеы введения под планетарии;; апоневроз голзносгопного сустава 0,1 мл и 0,5 мл 0,1$-го раствора гистамша и серотонина соответственно. Объем лаякк измеряла через 40 кин; 1,5; 3 и 4 часа после введения флогогешшх агентов.

формалиновый артрит у белых крыс вызывали путем введения под планетарный апоневроз голеностопного сустеьа 0,1 ыд 2,5% раствора формалина. Величину воспалительного отека определяли онкометричесюш методой (3.Николаевский, I94I),- через 0,5; 3; 24; 48'; .%; 95 и I2Q часов от начала опытов. Об интенсивности воспалительного процесса судили по увеличению объема лапки. Ге-ранореишол и зфирныэ масла вводили в дозе 0,02 г/кг массы животных' за 40 минут до введения флогогенннх агентов.

Содержание общего билирубина в сыворотке крови и желчи определяли по Ивдераиену Грофу (В.Г.Колб и соавт., 2976).

Общий холестерин в желчи определяли по £.2.Мирошниченко (1978).

Суммарные келчные кислоты (С£К) и хьлевую кислоту (ХК) -по Р.А.Поповой и соавт. (IDiS).

Холато-холе стеркновкй коэффициент или индекс литогенности рассчитывали математически, как соотношение' СЖК к холестерину отдельно для каждой порции желчи (Р.А.Попова и соавт., 1969). •

Содержание фосфслидвдов в аелад и крови определяли при помощи бюретной реакции (С.Г.Дптекар л соавт., 1969).

Белковые фракции определяли в Ьыворотке крова методом

электрофореза на бумага (В.ТЛСалб и соовт., I975i, а общие шши-ды и триглццерзды - с ио/лоцью 5::о-ла-гестов "ДЕЙРО!", Чехословакия,

Активность Аспартат- п Ллшпиьаишютрансферазы и raj.ii.ia- • глвталнлтрглспоптцдаэы и щелочнуа фосфатазу определяли при помощи Еио-ло.-теста "CliZ.TAPOI", Чехословакия.

Содержание :,{ГЛ йалопового днальдегида) и ШЯ (гиперлере-кисн липвдсв) - по И.Л.СтгльпоГ; (1977).

Содержание гликогена в ткан:: печени определяли антроновым методом (и.Прохорова ;i соаэт,, IS65). Опаловые кислоты ь ткани печени - по Алии о/ er. al. (IS59).

изучали острую к хрзкпеску» токсичность героноретинола и эфирных масел согласно требэвЕлплм Фармакологического комитета к доклиническим исследован;™,г обя;егокс!пеского действия новых фар школэгичесних вэп;естз (Т.Л.Гускоаа, 1985-1990); И.М.Трахтенберг и соазт., Б.МЛиТйбскп;!, 1975; Т.С.^ульяков к соавт., 1980-1984).

Количество эритроцитов и лейкоцитов определяли пробирочным-методом, гемоглобин - при гсиоцц гемометра Сади, G03 - микрометв дом Палчэш-гова (З.С.Ропин, I9G2). '

Свертшзсиадуа систему крози определяли при помощи."Тромбо-эластсграйа" - 1-2 (А.К;Оялатов и соазт., 1933).

Вяшяо герацэретлнола к офнрнпх масел на-АД, дыхательную -систему изучали при полют:: кадикатора давления (ВД) производственных кастерсюос Института экспериментальной медицины РАШ.

Блилние гераноре?:шо;:а и зфирннх. ыасел на секреторную функции желудка и стресссрнне язви изучала по модифицированной методике Шея (;,;.Э.К&мпкаа л соазт.,' 19БЬ).

ыэрфолотическоа исследование внутренних органов кивотных,' получазлдх раз1ше Дозы гераноретинола и эфирных ыасел производили после окраски срезов гематоксилином по методу Массона (Г.Л.Меркулов, 1951).

Статистическая обработка изученных препаратов дана по 0й2ш1, 1962.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСОЩОВАШЙ

I. Желчегонное действие гераноретинола и эфирных масел

у интакишх белых крыс и морских свинок. . желчегонный эффект гераноретинола, гвоздичного, фенхелево-го, лаврового и лавандового эфирных масел изучали на 152 белых ирисах и 56 морских свинках весом 350-550 г. Гераноретинол и зфнрше тела вводили внутрижелуДочно в дозах 0,01-0,02 г/кг

массы кивотных за 40-50 ¿пдгут до фистулирования желчного 'протока. Для сравнения использовали желчегонные и гепатопротектишаю препараты щрозитал, карсил и олиметин.

Установлено, что гераноре.тинол и эфирные масла в дозах 0,01 ~ 0,02 г/кг массы животного оказывают выраженное желчегонное действие, при этой наиболее элективными являются гераноре-тинол и лаврозое масло (рис. I). Геранорзтшол и эфирные масла в дозе 0,02 г/кг массы такяд и в экспериментах на морских овин- • ках достоверно (Р-^0,001) вовыааот объем секрегируемой аелчи, • .где наиболее эффективным является гераноретикол, а эф$екти фен-хелево'го, лаврового и лавандового масел сопоставимы с таковыми кирозитата (табл. I).

Установлено, что гераноретннол к эфирные масла (гвоздичное, фенхелевое, лавровое и лавандовое) в дозе 0,02 г/кг массы животного, наряд' с желчегонным действием, активно влияют на химический состав желчи. Имеется тенденция к снижению концентрации холестерина. Уровень суммарных желчных кислот у крыс, получавших гераноретшол, повышался на 51,6$; гвоздичное и фенхелевое масла - на 40-45?» соответственно; на ЗО/о и 21,5$ - у животных, которым вводили лавровое л лавандовое Мирные масла, соответственно, Концентрация фосфоллпидов в желчи под действием испытуемых веществ достоверно яовшатась после введения гераноретинола и гвоздичного ыасла - на 38-24/о соответственно; после лаврового масла - на 42/2. Ходато-хояесгериновцй коэффициент достоверно повышался под влиянием гераноретинола, гвоздичного, фенхелавого и лаврового эфирных масел.

Жирозитал и олиметин, введенные по вышеуказанной схеме в аналогичных'дозах, также оказали за/летное влияние на химический состав желчи, однако'их эффективность была значительно шве таковой гераноретинола, гвоздичного и лаврового масел, но превосходила эффективность лавандового масла.-Действие карсила было слабее эффектов гераноретинола и всех исследуемых масел.

Подученные результаты свидетельствуют о том, что гераноре-тинод и эфирные касла (гвоздичное, фенхелевое, лавровое и лавандовое) обладают выраженным желчегонным и холатообразущим сво-й-схврт. - . ' -

Следовательно, согласно существующей классификации келче- • хошшх средств (Н.П.Скакун, 1965) испытуемые препарата можно отнести к истишм холеретикам.

и

МГ/100Г/МИН

14 -

Рис. .1. Желчегонное действие геранорстшюла (2), гвоздичного (3), фснхеле«ого(4),ла:<1м)ио/о( 5), лачитЪчого!6 ) эфирных масел, жщ>озитаяа(7), • олиметина (8) к кщкнла (9) (0,01-0,02 г/кг) л а три часа на белых крысах а остром опыте (по 8-10 крыс).

Таблица I •

Желчегонное действие гераноретинола и эфирных насел' (0,02 г/кг массы тела у шганишх морских свинок, д» 6-8) Ы хт \ Р< 0,05-0,001

Группа животных Объем жеячи в мг/ЮО г ? ■ассы Зга I мин.

I час ■ 2 час 3 час

I. йнтактные 16,5+0,5 24,0+0,67 23,0+0,61

2. Гераноретшол 30,0+0,85 га.о+о.га 25,0+1,08

3. Гвоздичное масло 24,0+2,0 22,0+0,14 28,0+0,6

4. Фенхелевое д;аоло 26,0+0,65 24,0+0,95 21,5+0,85

5. Лавровое масло 23,8+0,72 21,0+1,1 20,0+0,95

6. Лавандовое масло 25,6+0,45 21,2+0,5 19,7^0,8

7. Еирозатал 28,0+0,72 22,7+0,8 20,0+0,41

8. Ошметка 20,2+0,51 1С,0+0,4 17,5+0,17

2. Защитное действие гераноретинола и эфирных масел при токсических поражениях печени Сй^.

Известно, что желчевыдедитеяьнаа функция печени очень чувствительна к воздействию токсических веществ и особенно СС14> '" Поэтоиу доклиническое исследование гераноретинола и эфирных масел проводили при токсических поражениях печени СС14»

Установлено, что ОЬтрая, подострая и трех1лесячкая интоксикации крыс СС14 сопровождаются внраженнш.1 уменьшением секрети -руемой аелчц.

У животных контрольной груиш объем желчл по отношению к ингазяшш кивотнш уменьшался; при острой - на 36,2$, при подост-рой - на 37,4$ и при-хроническом интоксикациях - на 445?.

У леченных гераноретинолоы, гвоздичным,- фенхелевыы, лавровым и лавандовым маслами при с строй интоксикации крыс СС14, объем секретируемой желчи по отношению к контрольным животным увеличился почти в 2 раза (Р< 0,001).

При месячной и трехмесячной :п1тспс;цчйцдях крыс у животных," леченных гераноретшолом, гвоздичным, фенхелевым, лавровым и .лавандовым эфирными маслами, объем секретируемой иелчи достоверно (Р 0,1)01) .был.выше, чем у животных контрольной группы. При атом аффекты гераноретинола и лаврового масла были вше эффектов всех осталшга препаратов и эфирных масел (табл.. 2).

Таблица 2

Желчегонное действие гераноретинола и эфирных масел СО,02 г/кг массы) при трехмесячной интоксикации СС14 ( п= 8-10) М ¿т! Р< 0,05-0,001

Группа животных Объем желчи в мг/100 г массы за.I мин.

I час 2 час ■ 3 час

I. Ннтакгяыо 3,1+0,04 2,8+0,05 2,5+0,06

Хроническая интоксикация прыс-СС1д

2. Контрольные 1,7+0,05 1,6+0,01 1,4+0,05

3. Геранореткнол 3,0+0,08 2,8+0,12 2,4+0,01 '

4. Гвоздичное масла 2,98+0,02 2,82+0,01 2,1+0,04

5. Февхедевое масло 2,85+0,9 2,46+0,04 2,0+0,04

б. Лавровое ыасло 3,0+0,04 2,9+0,06 2,4+0,06

Г. Лавандовое масло 2,2+0,6 . • 1,9+0,04 1,8+0,1

6. Жирозитал 2,9+0,12 2,45+0,11 28+0,03

9. Олиметин 2,4+0,1 2,4±0,04 2,0+0,8

10. Карсия 2,6+0,01 2,44+0,04 2,(¿0,02

Примечание: Значение Р для контрольных животных дало по отношении к интантным, а для опытных - до отношению я контрольным зевотным.

При подострой интоксикации крыс СС14 заметных изменений в ■ концентрации холестерина в желчи не било, тогда как при трехмесячной интоксикации наблюдалось снижение данного показателя на 25;« (табл. 3).

Наиболее существешше изменения возникли в обмене суммарных желчных кислот (С1К), холевой кислоты, фосфолилидов а показателей ПОЛ в желчи (табл. 3).

У контрольных животных содержание СЖ, фосфолипидов и хола-то-холесгеринового коэффициента было достоверно (Р< 0,001) ниже, чем у штакгных животных, В то же время уровень холевой кислоты и активность ШЛ достоверно (Р< 0,001) превышали уровень таксвых у интахтных животных (табл. 3).

У леченных крыс при трехмесячной интоксикации герано- -ретинолом, гвоздичным, фенхелевым, лавровым и лавандовым эфирными маслами наблюдалось достоверное (Р <0,001) повышение концентрации СШ, фосфолипгщов, холато-холестершювого коэффициента, снижение концентрации холевой кислоты и активности перекисного окисления липвдов (табл. 3).

_ - Таблица 3

Влияние гераноретияола и эфирных масел на химический состав иелчи при трехмесячной интоксикации СИ- ( <т-= 8-10 крас в каждой серии)

Группа ЖИВОТНЫХ, дозы в мг/кг массы . Показатели химического состава калчи в

Холестерин Ммоль/л ш . Шоль/л Холеная кислота Ммоль/л фоойолипида Г/л . ххк ■ ПОЛ Ммоль/л

I г « 4 5 6 7

1. Здоровые (пед-солнечн.масло 2 мл/кг 2. контрольные 3. Гераноретияол 0,02 г/кг .ежедн.З мес. 4. Гвоздичное месло 0,02 г/кг еаедя. 3 мес. 5. Феяхеловое мазло 0,02 г/кг ■ ежедн. 3 мес. 6. ЛАвровое масло 0,02 г/кг 3 юс. г, б?+о, оз 2,0^0,053 28,57+0,8 СС14 (2 Д 15.6±0,24 7,05+0,58 ш/кг через до 10,65^0,13 3,74+0,78 ль) три иесяп 1,55*0,035 4,94±0,П ......... 3,8±0,37 10,7+0,91 а 12.69*0,9 II, 1^1,23 0,03+0,0012 0,075*0,007

" 0,1)5 2,6+ 0,01 2,85*0,13 ■"'0,001 "" 33.0±8,24 "и,биг 32,62±1,1 и,иь 8,61+0,19 7,7*0.4 0,001 0.04*0,041 0,053*0,005

"■ и.иь '• 2,61+0,24 2,7±0,34 29,89^0,41 и, 05 6,61+0,14 <3,05 7.68±0,3й ' "и,0о ~ 4,83+0, С6 "07001 6.0*0.28 " и.оь 1Т,45+0,51 ~ 11,44*0,2 . 0,06' и, 001 0,05*0,001

"и.шг "" ■ "й,ш1 Мш 0,049*0,001 отшг^

Продолжение таблица 3

7. Лавандовое масло 0,02г/кг екедн. 3 мес.

8. >жрозитал 0,02 г/кг ежедн. 3 мес,

9. Олиметкн 0,02 г/кг ежедн. 3 мес,

10. Карсил , 0,02 г/кг ежедн. 3 мес.

2,4+0,05

2.8^0,13

2,28+0,11

2,93*0,035

и, до—

23,6-1,4

7,С^0,44

п&тш1— 9,02±0,12

-&70

"11,"001 ~

тдаг ■

3., 79*1), 23

итог

3,77=0,04

9,83^0,6^3

10,06^0,95 ОТОо

10,79*0,61 и,0о

9,43+0,61

0,058*0,066 иГШГ

0,048*0,001 "ТЗТШГ

0, Cf.fr), 004

-Ътих —

0,04*0,0047

-"итш!—

Примечание. Значение Р для животных новтрольннх групп дано по отношению к здсродгеа, а для . леченных - по отношению к контрольным крысам.

ы

О!

Кирозитал, отметин к карсил, введенные в аналогичных до-эаз также оказывали благоприятное влияние на секреторную'функция печени, однако шгрозитал и карсил по эффективности не уступали лишь гвоздичному, феяхелевоцу и лавандовому эфирным масла/.;.

. Как известно, для образования желчи в печеночных клетках требуются большие энергетические затраты. Источником энергии служат ыанроергические соединения типа АТФ. Наш усгавовлено, что месячное введение СС14 животным вывивает реакое снижение ак--тивности У а, К и Щ -АТФ-аз в гомогенатах ткани печени (Д.Азо-,нов, 1987), что свидетельствует о значительном уменьшении макро-ергнческих соединений в печеночных клетках, необходимых для осу--ществления активной их синтетической деятельности. Геранод (гераниевое масло) и розанол в одинаковой степени нормализуют активность АТФ-азных ферментов в гомогенатах ткани печени животных с острил и подострим токсическим поражением органа. Мокно полагать, что гераноретинол и другие научаемые эфирные масла также повышают биоэнергетические процессы в печеночных клетках и тем самым улучшают их секреторную и синтетическую функцию.

Подученные результаты еще раз подтверждают, что гераноретинол, гвоздичное, фенхедевое, лавровое и лавандовое масла являются истинными желчегонными средства.®, улучшающими наряду с этим холатообразующую функцию печени.

Для всесторонней оценки лечебного действия гераяоретшюда-и эфирных масел при экспериментальном токсическом гепатите изу- " чади их-влияние на антитоксическую, экскреторную, белковообразую-щуы функции печени и содержание холестерина, билирубина, тригли-церадов, ферментов периамкнирования, гликогена и опаловых кислот в сыворотке крови и гомогенатах печени при токсических поражениях органа.

Исследования показали, что яри токсических поражениях ССГ^ в печени кивотних возникают дистрофические и некротические процессы, при которых нарушаются её антитоксическая и экскреторная функции, которые оценивали по продолжительности барбшилового сна к посредством бромеульфалеиновой пробы, соответственно.

Из рис. 2 видно, что трехкратное введение гераноретияола

в эфирных масел в дозе 0,р2 г/кг массы животного при остром токсическом поражении печени имеет место резкое увеличение продолжительности барбашлового сна у животных контрольной, группы, тогда как у крыс,'получавших гераноретинол, лавровое масло, кирозитал и карсил, продолжительность сна сокращалась до

109,0+1,35 шк против ie0,0¿3,c2 гаги у контрольная животных. Действие гвоздичного, йенхелевого, лавандового эфирных масел и олиметина било также эффективны;.!, хотя несколько уступало по этому показателю внаеукязаянш препаратам п маслам.

При яодострой интоксикации пиченя ССГ4 (рис. 2) гераяоре,--тинол и эфирные масла и в том числе препараты сравнения, достоверно (Р<0,05 - 0,001) сокращали продолжительность Оарбамлло-вого сна.

Трехмесячна? интоксикация СС14 соировокдалась более тяжелыми нарусекнями со стороны антитоксической функции печени (рис. 2). Время бйрбаыиювого ска животных контрольной группы удлинялось почти в 4 раза и составляло 216,0+6,27 мин против 67,7^1,41 мин у интакгшх крыс.

У животных, леченных гераноргтинолом, гвоздичным, фекхеле-вш маслами и карсилои имело место достоверное (Р<О,COI) .сокращение барбалтлового ела. Лавровое, лавандовое эфирные масла, -шрозигал и оликеиш гшй:;е достоверно сокращали вреш барбамило-вого ска, однако, несколько уступали по эффективности гераноре-тинолу и другкд э£яркш каслаы. . '

Наряду с антптокспческо;; функцией нарушается также экскреторная функция органа (рис. о), что проявляется в достоверном-HOBUtioinci концентрации бромсульфалеина в сыворотке крови неле-чещшх крыс (контрольных).

У кшзотннх, леченных геранорегинолоы, гвоздичным, фенхеле-вым и Лавровы;.! офпрнымк маслами, ыаблкдается достоверное (Р< 0,001) снижение аонцептрацщ йроысульфалеина б сыворотке -крови по сравнению с контрольны/ли яма отними, что свидетельствует о том, что под влиянием гераноретпнола и эфирных масел происходит усиление скорости элаыинацш бромсульфалеша.

При острой, подэстр'ой и хронической интоксикациях печени ■ четко проявляются количественные и качественные изменения общего белка и ¿ежовых фракций в сыворотке крова.

Острая затравка крыс СС1^ сопровождалась уменьшением кон-центращш общего белка до 5,6+0,02 у животных контрольной группа против 6,6+0,14 г/л у интактных нивотных, одновременно над -лвдалось умещаете концентрации альбуминов, А/Г коэффициента и некоторое повышение <¿ р ¿ £ - глобулинов. В то же время, у животных, леченных гераноретинолом и эфирными маслами, наблюда -лось заметное повышение концентрации общего белка и белковых -Фракций по сравнению с кивопшш контрольных груш. При подост-

I 1ЖЯ-: I [ [ 1-1 Ш.М-К.-! ТГтячЦ.

1 2 3 4 6 6 7 89 10 .1 2 3 4 5 6789 10 1 2 3 4 5 6 7 8910

гис. * . Влияние гсранорепатала и эфирных масел на антитоксическую функцию печени при остром подосМ1>ом и хроническом токсическом гепипичпе. 1.Интактиые 2. Контрольные 3. Гераноретинол 4. Гвоздичное 5. Фенхелевое 6.Лавровое 7.Лавандовое 8.Жирозитал 9.Оламетин 10. Карсил

мг%

хронический

28

21

I

о

о 14

Р-1 «

« Е-;

острый

Через 10 мим.

Через 30 мин.

567 8 9 10

5 6 7 8 9 10

Через 30 мин.

5 6 7 8 9 10

Ри.С.3.6. Влияние ¿ераноретинолч и эфирных масел на экскреторную фуп кци ¡о печени при истро.ч и .хроническом поражении печени ССЬ/. (по В чрыс).

1.Интактные 2. Контрольные 3. Гераноретинол 4. Гвоздичное 5. Фенхелсвое б. Лавровое 7. Лавандовое 8. Жирозитал 9. Олиметин 10. Каре ял

рой и трехмесячной интоксикациях CCI^ имело место более тяжелое нарушение белково-синтетической функции печени. Концентрация общего белка в сыворотке крови снизалась до 5,1+0,4 при подострой и до 4,82+0,37 г/л при хронической интоксикации CCI^ (у пнтакт -них животных - 6,4+0,45 г/л). Уровень содержания альбумина-в сыворотке крови снижался до 42,5+2,5 при подостром и до 40,0+ 0,53 при трехмесячном поражении печени, в то же время у яивотншс, лечешшх гераноретинолом, гвоздичншл, фенхелевик и лавровым эфирными маслами, наблюдалось достоверное (Р < 0,05) вос-,становление уровня общего белка и белковых фракций при подостром токсическом гепатите (до уровня интактных крыс).

У крыс с хронической интоксикацией СС14, лечешшх гераяоре-тиноло:.: и эфирными маслами, наблвдалось незначительное довыиение концентрации ¿.j, ^ Фракции и достоверное (Р<0,05) повышение -глобулинов. Содержание у-глобулннэв в сыворотке крови во всех случаях било близко к показателям у шгсакпшх животных.

Месячная затравка крис СС1^ сопрзвоэдалгхь выраженным повышением активности ферментов дериашнированкя. Концентрация АлАТ и АсАТ позывалась аа 75^ и 6453, соответственно, Ц1> - на 152$ и ОТ - на 220%.

В результате месячного лечения гераноретинолои и лавровым маслом активность АлАТ снижалась на 44я - 48J», фек.хелевым маслом - на 35$, гвоздичные - на 34,5?! п лавандовым - на 2I&. Концентрация'АсАТ под действием изучаешх препаратов достоверно (Р 0,05) снижается, • Показатели 11$ и ГГГ во всех случаях были достоверно (Р<0,05) ниже, чем у контрольных крис. У затотшх, получавших жирозитал, олшетля и карсил при подостром токсическом поражении печени выявлено, что наибольшей активностью обладает препарат ■ карсил, который по некоторым показателям находятся на уровне эффективности гераяоретипола, лаврового, фенхелевого и гвоздичного масел.

При трехмесячной интоксикации СС14 происходят более тяжелые нарушения со стороны ферменгообразущей функции печени (рис. 4), сопровождающиеся повышением активности ферментов периаминироЕз.-кил у ьш отдых контрольных групп. У животных опытных групп по " сразпению с контрольными наблвдалось снижение активности изучаемых ферментов. Под действием гераноретинояа, гвоздичного, фенхелевого и лаврового эфирных масел достоверно (Р<0,001) снижалась активность АлАТ, АсАТ, ЩФ и ИТ. Эффективность лавандового эфирного масла хотя и была достоверной, однако по сравнению с гера -

ммоль/л

1600

1200

800 -

400 -

ММОЛЬ/Л

1 2 3456789 10

1 2 3466789 10

4 5 6 7 8 9 10

6 7 8 9 10

Рис. 4. Влияние гераноретинола (3), гвоздичного(4), фенхелевого (5), лавроаого(б), лавандового (7), эфирных масел, жирозитала (8), олиметина (9), и карсила (10) на активность печеночных ферментов при трехмесячном токсическом поражении печени СС1* щт «спж>

норетннолом и другими эфирными массами была слабее.

Интоксикация крыс СС14 сопровождалась также изменениями уровня содержания билирубина, фосфолипядов и трлглпцеридов в си-воротке крови и гомогенатах печени.

При острой интоксикации концентрация фосфолнпидов в сыворотке крова снижалась на 38,&%. Одновременно наблюдалось ■ увеличение концентрации обцих липидов на 85,Следовательно, гераноретинол ж эфирные масла при остром токсическом гепатите оказывают выраженный гепатозащитный эффект.

При подострой и трехмесячной интоксикациях СС14 наблвда- • лось достоверное (Т к 0,001) повышение концентрации общи лияп-*дов, билирубина, фосфолигшдов и трпглнцеридоз в сыворотке крови (рис. 5),

Гераноретинол и эфирные масла, вводимые в дозе 0,2 г/кг ежедневно в течение одного и трех месяцев, сказывали вирыхекиыД гепатозацитшй эффект. Характер действия изучаемы препаратов в отношении изменения урошш содер:кш;а ллдццов, билирубина, ' -триглицеридов по!;азал, что гераноретинол и э^ирше масла ск:г-чают токсическое влияние гепатотоксина на печеночные клетки,т.с. предотвращают явление цитолиза гепатоцитов и тем. салим оказывают, по-видимому, геяатодротекткшшй и мембраиостабилизирующиЛ эффекты (рис. 5).

Гераноретинол и эфирные масла, за исключение;.; лавандового, достоверно улюньшали концентрацию холестерина л обща липидов в гомогенатах из ткани печени. Концентрация гликогена в ткани-печени контрольных крыс в среднем состазила 235,ЬЧр,4 кгуЗ про-' тшз 318,0+11,0 мг/2 у штактных животных!. 3 группах-животных,получавших: гераноретинол ц эфирные масла в дозе 0,02 г/кг, уровень гликогена повышался по сравнении с контрольными ази отними (гераноретинол - на 42^, лавровое масло - на 33,4^5, гвоздичное, фенхелевое и лавандовое ыасла - на 21,4 - 24,4!» соответственно.

Концентрация опаловых кислот в гомогенатах печени при по-достром токсическом поражешш животных контрольной группы уменьшалась до 21,1*1,15 прстж Со,С+4,3 тюль/г 'ткали печени у интактных яивотннх. У животных, леченных гераноретпнолоы к-эфирными маслами, уровень-содерхання сиаловых кислот в гомогенатах печени приближался к показателям интактных животных.

В патогенезе токсических порожний печени значительная роль отводится свободнорадикальному окхгалеиию липидов, избыточная концентрация которых может привести к некрозу гепатоцитов а нарушению физико-химических свойств клеточных мембран.

. ОБЩИЕ ЛИПИДЫ г/л

0,4

0,3

0.2

а. 1 -

БИЛИРУБИН (ммояь/л)

»1

й! а з

ФОСФОЛИПИДЫ <г/л>

1 23456789

ТРИГЛИЦЕ.Р11ДЫ (ммоль/л)

л« ■ А

1 2 3 4 5 67 В 9

Рис. 5 ! Влияние геранорешиноли и эфирных масел ни урмснь липидоа и билирубина при трехмесячном токсическом поражении печени ССЫ (по 8 крыс)

1.ИнтакТные 2. Контрольные 3. Гераноретинол 4. Гвоздичное 5. Фенхелевое 6. Лавровое Т.Лдвандооое 8. Жирозитал 9. Карсил

о>

Месячное отравление юшотных СС14 вызывает резкое увеличение концентрации продуктов ЛОЛ в сыворотке крови и паренхиме печени. При этом содержание гидроперекисей дилздов (ГПД) как в сыворотке крови, так и в гоыогенатах печени позывалось в 2 и 2,3 раза соответственно, а уровень малонового диальдегида (ВДА) в 1,4 и 2,8 раза соответственно. Гераноретшюл и эфирные масла достоверно сникали уровень содержания ГШ1 и МДЛ как в сыворотке крови, так и в гомогенагах из ткани печени.

Такш.1 образом, улучяо(ие желчеобразующей, холатообразуюцей, антитоксической, экскреторной функций печени, улучшение обмена ' белков, липидов, печеночных ферментов, гликогена, сиаловых кислот и наличие антиокездантнкх свойств указывают на достаточно выраженный гепатопротектншшй эффект неследуемых препаратов и эфирных масел, что подтверждается результатами лато:.;ор!)ологн -ческих исследований на белых крнсах.

Гераноретшюл и эфирные масла оказывает выраженное влияние на структурные изменения печеш: при токсическом её поражении. Под 'влиянием эфирных ;.;асел и, особенно, гораноретшюла, фенхеле-вого, гвоздичного и лаврового эфирных масел, происходит предотвращение жировой и балонной дистрофии печеночных клеток. Если в печени животных контрольной группы с токсическим поражением печени наблвдались явления некроза, диффузное крулпо-капеяыюе ожирение гепатоцитов, то при лечении эфирными маслами обнаруяи-ваются единичные очаговые средпекалелыше ожирения. Кроме того, гераноретшюл и эфирные масла достаточно выршкешю устраняют явление белковой, гидропической и балошой дистроф'.ш гепатоцитов и усиливают регенерацию печеночных клеток. В результате увели. чивается кодачество двухядерных клеток п уменытается или полностью предотвращается развитие некрозов паренхимы, наблюдае.мых при токсических интоксикациях

Тшыш образом, гераноретшюл я эфирные масла обладают широким спектром фармакологического эффекта и оказывают выракен-ное нормализующее влияние на основные пато- и иорфогенетические механизмы токсических поражений печени. Всё это позволяет рекомендовать эти лекарственные средства для лечения и профилактики хронических холециститов, холангитов, дискинезий келчных протоков, застоев желчи, гипофункции хелчного пузыря и токсических гепатитов.

3. Спазмолитические свойства гераноретинола и эфирных масел.

спазмолитические свойства гераноретинола и эфирных масел оцешшали но их способности предотвращать спазмогешшй аффект йцетцдхолина (1:260 ООО) и BaCIg (1:10 ООО) в сравнении с папаверином. t

Qnasi,югенное действие ацетшсхолина и BaCIg, а"> также проявление спазмолитического аффекта гераноретинола и эфирных масел • после ¡а интродуктального введения оценивалось по скорости выделения перЕой порции желчи через наружный конец кашади, введенной в желчный проток. Гераноретшюл и эфирные масла, введенные • ш:тродукга.шю в разведении (1:100 ООО) снимали спастический эффект ацетилхолина. Введение ßaGIg (1:10 ООО) в просвэт нижнего отдела желчного протока значительно удлиняло время выделения первой лордш! желчи до 18,5+1,4 мин., т.е. более чем в 9 раз до сраилешш с таковым у интактных крыс. Ингродуктальноэ введение '• гераноретинола и эфирных масел в разведениях (1:100 ООО) совместно с liaGIg вызывало предупреждение спастического эффекта послед--нех^о, о чем свидетельствует скорость выделения первой Лорции j-.елчи: под влиянием гераноретинола - за 6,62+0,26 мин, лаврового масла - за 6,7+0,31 мин, фенхелевого - за 7,2+0,64 кии, гвоз- -дичного - за 10,5^0,60 мют, лавандового - за 14,7.£0,44 ния против 18,5+1,4 мин у животных контрольной группы,

Спазмолитически;} эффект гераноретинола и эфирных масел был изучен также на морских свинках (табл. 4).

Спазмолитический аффект гераноретинола, лаврового и фенхе-левого эфирных масел оценивали по их влиянию на скорость оттока перфузата (жидкости Тирроде) из желчного пузнря морских свинок. Согласно душным, представленным в таблице 4, при перфузии желчного пузыря морских свинок теплым раствором Тирроде в сред-ном объем оттекающего перфузата составлял 0,66+0,11 мл/мин. При добавлении к перфузагу раствора BaCIp (1:10 ООО) количество оттекающей жидкости уменьшалось на 70/С Добавление растворов гераноретинола, лаврового и фенхелевого эфирных масел и папаверина в разведениях (1:100 ООО) в значительной степени ослабляло барихлоровый спазм,

Геранореткнол, лавровое и фенхелевое эфирные масла в указанных разведениях оказывали достоверный (Р< 0,001) спазмолитический эффект, при спазме, обусловленном адетилхолином (1:250 ООО).

Таблица 4

Влияние гераноретинола и эфирных масел (1:100 ООО) на спастический еф£ект вцетилхолина и ВаС12 на морских свинках ( л» 6-8; М ¿/я, Р< 0,001)

Группа животных Кол-во оттекающей щдкоотп

ил/мин в %

I. Раствор Тирроде - О.ббчО.И 1С-0

2. ЗаС12 (1:10 ООО) 0,2+0,11 30,3 ■

3. ВаС1г, + гераноретшюл 0,53+0,02 80,3

•4. ЗаС1,> + лавровое масло ' 0,5+0,01 75,8

5. ВаС!^ + фогаелевое масло 0,5+0,02 75,8

6. ВаС12 + папаверин 0,65+0,001 98,5

7. Ацетплхолип (1:250 ООО) 0,12+0,001 18,2

8. Ацстилхолия + гераноретинол 0,33+0,02 ■ 50,0

9. Адетилхолпн + лавровое масло 0,32+0,02 49,1

10. Ацотилхолли + фенхелевое масло 0,3+0,02 47,54

II. Адетилхолпн + папаверин 0,45+0,001 68,2

Примечание. Значение Р для контрольных и опытных групп дано по

отношению и интактнш морским свпнкаы.

Известно, что спастическое действие ВаИ^ связано со способностью данного вещества знзывать непосредственное сокращение гладкой мускулатуры, т.е. является результатом проявления прямого миотического эффекта, тогда как. спастическое действие ацетилхо-лина является результатом непосредственного возбуждения холино-реактшзкнх структур гладкомышечинх элеиентоь (с.В.Аничков и соавт,, 1865).

4. Противовоспалительные свойства гераноретинола и • эфирных масел.

Установлено, что гераноретшюл' и эфирные масла в дозах 0,01-0,02 г/кг массы тела мыли достоверно ешкавг проницаемость кожных капилляров мкей при внутрибршшшоы введении синьки Эванса. Время окрашивания лапок у белых мыисй. лмучпвпих гера-

нореткнол в Дозе 0,02 г/кг массы увеличивалось- до 298,7+4,12 мш против 150,0+1,36 мин у контрольных животных (на 39,13/ьТ; У мышей, леченных гвоздичным маслом, время окрашивания лапок; по сравнению с контрольными удлинялось на 7В%,' фенхелевым - на 76/», лавровым - на 80% и лавандовым - на "76%, а у мыпей, поляавших аи-

розитал - на г&,6%.

Зл¡гяние гераноретинола на проницаемость брюшных капилляров при экспериментальном перитоните, обусловленном внутрибрхшшшм введением формалина, изучено на 04 белых крысах.

Установлено, что геранорег.шол и эфириие масла в дозе 0,02 г/кг достоверно умзиьзшш объем асцвтамоскоЗ ¡эдкости в бршной. полости крыс по сргзншпт с ашотнымп контрольной грушш. Зьво-дсиио гераноретинола ушюхало объем гждкоота па 60;^, гвоздичного масла - на 535-, Фонхелевого - на 3?, лаврового - на 79/' и ла-ьандового - на 25>1. Бутадиен и клрозитал - на 67,и 311« сэот -иетствешю,

Получвшшо данные евпдет сльствуат о наличии ангкопротектпв-иого деПотвия иэ^чаитх зецестз.

При серотонинэвом и гисташновом артритах (табл. 5 и б) установлено, что гераноретгшол и эфкрше масла достоверно тормозили развитие воспалительного процесса.

Таблица 5

Влияние геранорзтиюла и э^кряых масел (0,02 г/кг,} на

течение серотоншюЕого артрита у белых крыс ( п= ,8) ; Р <о,С5-о,о&1

Группа лщвотных '" 1 ...... м . показатель прироста объема лалох в % через

0,5 ч. 1,5 ч. о ч. 4 ч.

Соротонин 0,05^ - 0,1 мл

I. Контрольная .61,3+3,0 ПО, 0+9,6 81,0+7,2 68,816,7

2. Гсранореткнол 40,014,0 47,0+3,6 40,0+2,1 27,0+1,6

3. Гвоздичное маслс 47,0+2,6 01,0+4,5 43,0+3,1 30,0+2,8

4. ¿енхелевое маслс 48,6+6,6 58,4+3,6- 48,6+1,6 26,5+254

5. Лавровое масло 38,0+3,3 46,0+5,'5 30,0+2,1 20,0+1,4

э. Лавандовое маслс 48,6+2,6 72,0+5,9 68,0+7,4 34,7+7,3

7. Бутадаон 30,5+4,7 27,6+3,2 20,6+2,0 18,0+0,6

8. Индометацин 38,8+3,6 48,0+2,6 31,6+2,0 15,0+0,6

9. Еирозитал 43,0+3,6 48,9+2,6 44,6+0,2 32,0+1,9

Примечание. Исходный показатель во всех случаях принят

за 10052.

При формалиновом артрите гераиоретинол и эфирные масла,введенные в дозе 0,02 г/кг масон тела животного достоверно снижали объем воспаленной лапки. У леченных гераноретинолом объем отека лапки на четвертые сутки от начала эксперимента уменьшался на " 725?, гвоздичным маслом - на 60$, феяхелевым - на 705?, лавровым -

на 121$, лавандовым - на-41,2$, а у крыс, получавших яшрозитал, бутадаон и индометэдан, объем воспаленной ланки уменьшился соответственно на 67$, 138?? и 130$.

Известно, что многие противовоспалительные препараты, такие как. индометацин, бутадаон и другие обладает способностью угне -тать свободнорадикальное окисление (Х.М.Носиров, 1987), следо -вательно им присущи алтиоксидантные свойства (А.Н.Журавлей, 1982; Р.Д.Сейфулда и соавт., 1990).

Таблица 6

Влияние гераноретинола и эфирных масел (0,02 г/кг) на течение гисташнового артрита у белых крыс ( il= 8-10;

M+m > Р<" 0,05-0,001

Группа животных

Показатель прироста объема лапок з % через

0,5

1 1,5 |

бтамин 0,1% -

3 ч.

4 ч.

[. Контрольная I. Гераноретинол 3. Гвоздичное масло Фенхелевое масло Лавровое масло Лавандовое масло 7. Бутадион 3. Индометацин 3. Еирозкгал

Гп 46,7+2,7 38,0+1,8 44,0+1,4 42,0+1,8 30,0+3,2 42,4+3,7 26,2+3,2 33,3+3,6 ■10,0н2,б

таиин 0,1% 81,2+3,6 36,0+2,0 50,0+2,6 48,0+2,8 42,0+4,1 60,0+3,9 22,0+2,2 39,0+2, 2 49,0+3,4

0,1 ш 60,0+3,8 23,2+0,6 36,0+1,8 36,0+5,1 30,0+1,6 42,3+4,4 20,0+0,6 15,0+0,6 38,4+0,7

42,4+2,0 11,4+0,4 22,6+0,98 29,1+1,11 27,0+2,0 35,0+0,6 13,0+0,42 3,0+0,4230,7+1,14

Примечаше. Исходный показатель во всех случаях принят за 100?..

Полученные нами результаты свидетельствуют о тон, чго гераноретинол и эфирные масла (гаоздичное, фепхелевоз, л.-шровоо и лавандовое) обладают выраженным противовоспалительным действием, которое, по всей вероятности, связано с их антноксидантнинп и ангиопротектиыгыми свойствами.

5. Общоя фармакологическая характеристика гераиороткаола и гцирних- масел.

Влияние гераиоротинола на сердечно-сосудистую и дчхатель-" пум системы издали на 102 белых крысах и 15 кроликах при помоги аппарата индикатора дам?ння (¡Щ) производственных мастерских Института экспериментальной ипдвдтш РАМН. Запись АД и днхатель-

них даижеши! производили-при помощи отечественного самописца КСП-4.

Влияние гераноретинола на биоэлектрическую активность мяо-карда изучали при помощи отечественного ЭКГ-4» Т-0-2 на 30 белых крысах-самцах.

Установлено, что гераноретинол и эфирные масла, введенные • внутрш.;елудочно в дозах" 0,04; 0,06 и 0,07 г/кг, не оказывают отрицательного влияния на ЭКГ, а следовательно н на его графику. -

При улшгчеиш дозы изучаемых веществ до 0,5 г/кг наблвда- • лось урсгеьне числа сердечных сокращений и замедление предсердяо-гедудочкэвсЛ проводимости. Эти изменения через 4 часа от начала введения препаратов исчезали и функция сердца восстанавливалась до исходного уровня,

Злиядко гераноретинола и э^ирша масел на свертывапщуо систему крови изучали при помощи отечественного аппарата "Тромбо-эласгэграф - 2".

Установлено, что геранореттгол, гвоздичное, фенхелевое, лавровое и лавандовое эфирные масла в дозе 0,02 г/кг пассы не визы-;" вали каких-либо заметных изменений со стороны свертывающей системы крови, а в дозе 0,04 г/кг через три часа после введения вызывали статистически достоверное (?< 0,001) укорочение времени рз- • ащил. Однако, гидеркоагулирущий аффект исследуемых веществ оказался непродолжительным и к 6 часам исследования восстановился до исходного уровни

Таким образом, изучаемые нами вещества в дозах 0,04 г/кг массы животного вызывают.кратковременный тшеркоагулируюций эффект.

Характер действия гераноретинола и эфирных масел на диурез -изучат по методике К.Д.Саргина (1938) на 50 белых крысах."Введение гераноретинола и эфирных масел в различных дозах (0,02;0,04» 0,05 г/кг) показало, что изучаемые вещества в дозе 0,02 г/кг заметного влияния на диурез не- оказывали. У животных, получавших "" гераноретинол и эфирные масла в дозе 0,05 г/кг наблвдалось заметное повышение диуреза в течение первого и второго часа исследований. Общий объем мочи, выделенной за 6 пасов у крыс, получавших гераноретинол в. указанной дозе, увеличился на 104,5/?» гвоздичного масла - на 86!?, фенхелевого масла - на 80$, лаврового ыасДа - на 83,72$ и лавандового - на 82$.

При шкроскопетеском исследовании мочи контрольных и подопытных крыс заметных изменений не обнаружено4

Полученные результаты свидетельствуют о том» что гераноре-

пшол и изучаемые эфирные' масла при больших дозах обладают слабым диуретическим эффектом и не оказывают нефротоксического действия.

Влияние гераноретинола и эфирных масел на секреторную функцию желудка изучали на модифицированной методике Шея (М.Е.Каминка и соавт., 1983). Установлено, что подкошюя инъекция гистамипа в дозе 2,5 мг/кг кассы животного резко повышала количество желудочного м сока и его кислотность у крнс.

Предварительное введение гераноретинола и эфирных масел,в дозе 0,04 г/кг на фоне гистамипа показало, что гераноретинол Достоверно пошикал повышенную под действием гистш.пша общую, связанную, свободную НИ и общее количество желудочного сока. " Некоторое антедидное действие наблюдалось и у фенхелевого офир-ного масла. Гвоздичное и лавандовое эфирные масла, наоборот,незначительно повышали количество желудочного сока и его кислот-.ность. Вместе с тем, следует отметить чрезвычайно выраженное влияние лаврового масла на секреторную функцию кюлудка, поскольку при его введении в дозе 0,02 г/кг на фоне гисш.ша количество желудочного сока возрастаю в 4 раза, а при введении в дозе 0,04 г/кг иптактним животным его секреторный эффект бил равен таковому гистамипа, хотя кислотность практически не изменялась.

По антацидпому действию гсршюрстинол превосходит эффективность ашрозитала и фенкарола.

Перевязка иилорическои части желудка на фоне инъекции гистамина (2,5 мг/кг) визивЕша тяжелые деструктивные изменения слизистой оболочки кслудка у контрольных крыс.

Предварительное впугриаслудочнос введение гераноретинола • И эфирных масел в дозе 0,04 г/кг массы тела ишотпого до перс- ' вязки пилорическои части желудка и инъекции гистамипа показало, что у крыс, получавших гераноретинол, фенкарол, цинет11дшг и фенхелевое эфирное масло набладается значительное уменьшение количества деструкции слизистой оболочки медудка.

Полученные результаты свидетельствуй о том, что сродп эфирных масел наибольшим антидистрофцчоскпм и аптацидчым дейст-БИ^Т Об-Ю^схет геронсрстипо.т. Стот его ОффсКТ Cj;. umm.i О Ч'НКО-ЬШ

фенкарола и циметидипа.

Характер действия гераноретинола на тонус кишечника изучали на 200 отрезках кишки белых крыс и кроликов. Установлено, что под действием ацетилхолина (1:200 ООО и 1:300 ООО) и BaCIg (1:10 ООО).происходит сокращение тонкого кишечшг-ч.

Введение растворов гераноретинола, гвоздичного, фенхелевого, лаврового и лавандового эфирных масел в разведении (1:100 ООО и 1:200 ООО) достоверно снижало амплитуду и укорачивало'продолжительность спастического эффекта ацетилхояина (Р< 0,01-0,001) на кишке крысы.

Предварительное введение растворов гераноретинола и эфирных масел на фоне действия Bacilg быстро устраняло спастический эф -фект последнего. Продолжительность BaGIg спазма под действием эфирных масел сокращалась более чем в 2-3 раза (Р<(0,001).

Антиспастическое действие гераноретинола'также изучали на M30Jaip0bûJiiuix отрезках тонкого кишечника кроликов.

Установлено, что герзноретинол в разведениях (1:100 ООО), ьведс/ишй на 'фоне ВаС10, достоверно укорачивал продолжительность еиазмогснного аффекта последнего начти в 4 раза (Р< 0,001).

Предварительное введение гераноретинола полностью предупреждало »оздошосеш» спастического эффекта серогонина.

Таким образом, полученные данные убедительно доказывают наличие выраженного спазмолитического эффекта испытуемых веществ, . Вероятно в данном случае имеет место прямое влияние эфирных масел на 1'лацкие ииьцц низечшша.

о. Осгрбл н хроническая токсичность гераноретинола и эфирных маоел.

Исследования проводились на 190 белых мышах и 200 белых ' крысах. Гераноретпнол и эфирные масла вводили о дозе от 0,3 до 2,2 г/кг массы тела;животного. Катдая доза исштывалась минимум на 0 зщвотшх, контрольные животные ползали соответствующий объем подсолнечного масла.

Установлено, что прп введении гераноретинола, фенхелевого, лаврового и лавандового эфирных масел В' дозе 0,45 г/кг и.гвоздичного в дозе 0,33 г/кг белым миам внутрибршшшо через 40 -50 минут от начала введения наблюдалось двигательное возбужде- " ште, учащение дыхания и повышение чувствительности к внешншл механическим, . световым и звуковым раздражителям. Через 40-50 минут наступало угнетение двигательной активности животных.

Гибель отдельных белых мышей наблюдалась при виутрибрюшин-ном введении гераноретшюла в дозе 0,78 г/кг, гвоздичного масла - 0,6 г/кг, ¡фенхелевого - 0,8 г/кг, лаврового - 0,8 г/кг и ла -вандового - С,75 г/кг массы животного.

Прп пероралыюм введении эфирных масел их ЛДдд для белых крыс из-за низкой токсичности, определи!*, не удалось. При внутри-

бршкнноы введении белым ¡лпт ЛД^ гераноретинода было равно 1,360 г/иг, гвоздичного наела -0,56 г/кг, фенхелевого масла - 1,370 г/кг, лаврового - .1,460 г/кг и лавандового масел -1,4 г/кг массы тела животного.

Полученные данные свидетельствуют о низкой токсичности гераноретинода и эфирных масел. По принятой в СССР (1978) и ВОЗ классификации гераноретикол и эфирные масла вожно отнести к классу малотоксичдых веществ.

Геранорешюл и эфирные масла в дозах 0,02 - 0,04 г/кг массы при пятимесячном ежедневном внутрижелудочном введении крысам не вызывай; летальных исходов, не оказывали отрицательного влияния на общее состояние, динамику массы тела, антитоксическую, -секреторную и экскреторную функции печени, состояние кроветвор-1шх органов и функции других органов и систем подопытных аивот-ных.

При изучении, ыатоыорфологш внутренних органов у'подопытных животных, получавших в течение" 6 месяцев гераноретилол и эфирные маслй в-дозах 0,02-0,04 г/кг массы тела не было выявлено каких-либо морфологических изменений,, указывающих на отрипательное влияние препаратов на внутренние органы подопытных еиеотных.

Заключение Таким образом, гераноретилол н офирнпе масла оказывают вц-ратешюе желчегонное, холеретнческое, антитоксическое, гепато -защитное, гиполшшдеыическое, антиоксидаптюе, спазмолитическое и. иротивовоенсуштельное действие.. Вместе с тем, несмотря на однонаправленность эффектов изучаемых веществ по большинству используемых тостов каждое из них имеет свои особенности илляпид на функции организма. Так, калршзр^ геропоретилэл и фенхелсвос масло снижает секреторную (¡уысцию лслудыа и кислотность желудочного сока, тогда как гвоздичное, лызаадовос н, особенно, лавровое масла, наоборот, усиливают секрсторпуы функции ;;;елудка.

Получешке дашща позволяют шиичнть, что герапоротпнол и эфирные масла могут быть-реко;.¡он,грвани и качестве средств для леченая больных с ларувенпем функции гепатобклнарноп системы. •• Полученные данные позволяют рекомендовать клинические испытания препаратов при хронических холециститах, холангнт&х, при нарушении химического состава яелчн, гипофункции желчного пузыря, дисгашезиях келчннх путеД, токсических гепатитах, стеато'зо пе-

челн, а геранорегаюл, кроме того, при гиперащцном, эрозивном гастрите.

Для кллшгчешжх испытаний разработаны лекарственные Форш с условными названиями: "Гераноретинол" - в капсулах,»включающих по 0,04 г гераниевого масла и 3000 ЕД витамина А; "СОГД" (средство, обладающее гепатозацигным действием) - гвоздичное масло в желатиновых капсулах по 0,02 и 0,04 гг в капсуле; "Ла-вандуол" - лавандовое масло в желатиновых капсулах по 0,04 г в капсуле.

ВЫВОДЫ

1. Гераноретинол, гвоздичное, фенхелевое, лавровое и лавандовое эфирные масла в дозе 0,02.г/кг у интактных животных и при остром, подостром и хроническом поражениях печени СС1^ оказывают выраженный желчегонный эффект, проявлявшийся в повышении объема секретируемой лежи. Наряду с этим эфирные масла повышают концентраций суммарных желчных кислот, фосфо.шпидов, снижают уровень холевой кислоты, значительно уменьшают концентрации били-" рубина в желчи и в сыворотке крови и повышают холато-хрлестерн-новый коэффициент.

2. Гераноретинол к эфирные масла в дозе 0,02 г/кг массы тела яагвотногс обладают гепатозащитныш свойствам;!: при токсичес ком доракешш печени улучшают антитоксическую и экскреторную " функции печени, значительно снимают активность ферментов периа-шширования, содержание лилидов, а также нормализуют уровень гликогена, сиаловых:кислот, общего белка и сникав» активность продуктов ПОЛ, ЬЩА и ИЛ в сыворотке крови и ткани печени,

3. На изолированном отрезке кишечника белых крыс и кроликов и при спазмах желчных протоков белых крыс и морских свинок,вызванных ацетилхолином и ВаИ^» гераноретинол и эфирные масла (1:100 ООО) оказывает выраженный спазмолитический эффект.

4. Гераноретинол в дозе 0,02-0,04 г/кг массы тела животного тормозит гистаминовую гиперсекрецию и повышенную кислотность желудочного сока, предупреждает развитие гисташнострессорных " язв и эрозивных поражений слизистой желудка. Напротив, гвоздичное, лавандовое и, особенно, лавровое эфирные масла, вызывают -усиление секреции желудочного сока без существенного изменения его кислотности. • ...........

5. Гераноретинол, гвоздичное, фенхелевое, лавровое и лаван--

довое эфирные масла в дозау 0,02 и 0,04 г/кг массы тела зшвотно-го окаэшаит выраженный противовоспалительный эффект, проявляющийся в снижений повышенной проницаемости кожных и брккякх ка -пклляров п уменьшении отеков при эксперт,гептады-шх артритах, обусловленных введением.формалина, гистачлна и серотонина.

6. Гераноретинол и эфирные масла являются малотоксичными веществами. Для белых крыс, при внугрибршшнном введении препаратов, ЛДдд составляет: гераноретинола - 0,67 г/кг; гвоздичного масла - 0,65 Г/кг; фенхелевого масла - 0,69 г/кг; лаврового масла - 0,7 г/кг и лавандового масла - 0,69 г/кг массы тела животного.

При вяугрижэлудочном введении белым мышам ДД^д составляет: гераноретинола - 1,36 г/кг; гвоздичного масла - 0,96 г/кг; фен-хелевого масла - 1,37 г/кг; лаврового масла - 1,46 г/кг и лавандового масла - 1,4 г/кг массы тела животного.

7. Гераноретинол в эфирные масла можно рекомендовать для лечения хронического холецистита, холангита, дискинезии желчных путей, ранних стадий желчнокаменной болезни, стеатозе печени, токсических и медикаментозных гепатитах и воспалительных процессах различного генеза.

В. На основе эфирных масел - гераниевого, гвоздичного и лавандового - разработаны лекарственные формы с условными' названиями: "Гераяоретинол"-в капсулах, включающих по 0,04 г гераниевого масла и 3000 ВД витамина А; "СОГД" (средство, обладающее • гепатозащитным действием) - гвоздичное масло в желатиновых кап--сулах по 0,02 и 0,04 гг в капсуле; "Лавандуол" - лавандовое масло в желатиновых капсулах по 0,04 г в капсуле для клинических испытаний.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние гераниевого масла на проницаемость капилляров в эксперименте. В сб.: Успехи в ранней диагностике, лечении и профилактике полезней органов пщеваренпя. - Душанбе. - Догапл. - 1985. - С. 99-100.

2. Защитное действие гераниевого эфирного масла при токсическом поражении печени СС14 //Здравоохранение Тадаикистана. -1987. - Й Ъ -С. 43-46.

3. Влияние гераниевого эфирного масла на токсичность гис-тамина. В сб. статей молодых ученых и специалистов АН Таджикистана. - Душанбе. - Донш. - 1987. - С.60-62.

4. Защитное действие гвоздичного масла при токсическом поражении печени СС14//Здравоохранение Таджикистана. - 1991. - 5.

- С.88-90 (соавт. П.П.Денисенко).

5. Противовоспалительные свойства гвоздичного масла// Мат. Респуб.науч.проктич.коиф. "Проблемы фармацевтов Таджикистана".

- 1991. - 0.255-356.

6. Влияние лаврового, лавандового эфирных масел и олиметина на некоторые функциональные показатели печени при токсическом гелатите/УЗдравоохранение Таджикистана. - 1992. - 3. -С.59-61 (соавт. П.П.Денисенко).

7. Некоторые противовоспалительные свойства лаврового масла: Тезисы докл.международн.ионф.,посвященной 100-летию со дня рождения акад.С.В.Аничкова. - С.-Петербург. - 1992. - С.4

(соавт. П.П.Денисенко). ■

в. Влияние лаврового эфирного масла на антитоксическую и экскреторную функции печени //Тезисы докл.мевдународн.,Конф. -С.-Петербург. - 1992. - С.5.

9. Противовоспалительные свойства лаврового масла//Изв.АН Республики Таджикистан (отд.био.наук). - 1992. - 2. - С.60-32. (соавт. Д.П.Денисенко).

10. Гепатоз^шцтные свойства фенхелевого эфирного масла при токсическом гепатите//Фитотерапия. - 1993. - I. С.

(соавт. П.П.Денисенко, О.Н.Нуралиев, В.Семенякина).

11. Гепатопротективные свойства жирозитала при токсических поражениях печени СС1«//Изв.ЛН Респ.Таджикистан (отд.био.наук).-1992. - 4. - С.59-63 (соавт.. П.П.Денисенко).

12. Влияние лаврового, лавандового эфирных масел и сорбила на некоторые показатели липидного обмена при экспериментальной гиперлипидемии// Проблемы гастроэнтерологии. - 1993. - 2. -0.65-69 (соавт. П.П.Денисенко).

13. Гшолилвдемические свойства гераноретинола и жирозитала при экспериментальной гиперлипидемии у белых крыс//Изв. АН Рес-публ.Таджикистан (отд.био.наук). - 1993. - 3. - С.45-47. (соавт. П.П.Денисенко, С.Риесов).

14. Сравнительный анализ гепатозащитного аффекта герано-ретинола, олиметина. и зшрозитала при тоютгческом гепатите//Изв. АН Республики Таджикистан, - №4. - С.50-54 (соавт.П.П.Денисенко)

15. Сравнительная характеристика гипохолестеринемических свойств фенхелевого и гвоздичного эфирных масел в эксперименте //Здравоохранение Таджикистана. - 1993. - С.61-63 (соавт.П.П.Денисенко).

16. Противовоспалительные свойства гвоздичного эфирного масла при экспериментальных артритах// Здравоохранение Таджякис-

.тана. - 1993. - 5. - С.69-70 (соавт.П.П.Денисенко).

17. Влияние гераноретинола и эфирных масел на антиоксиданг-ную систему при экспериментальном токсическом гепатите//Изв. АН Республики.Таджикистан. - 1994. - 2. - С.51-53 (соавт.П.П.Денисенко) .