Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Фармакологически активные полиолаты кремния и титана и гидрогели на их основе: синтез, свойства, применение

На правах рукописи

Хонина Татьяна Григорьевна

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПОЛИОЛАТЫ КРЕМНИЯ И ТИТАНА И ГИДРОГЕЛИ НА ИХ ОСНОВЕ: СИНТЕЗ, СВОЙСТВА, ПРИМЕНЕНИЕ

Специальность 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

з МАЙ 2012

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Казань - 2012

005016056

Работа выполнена в ФГБУН Институте органического синтеза им. И.Я. Постовскогс Уральского отделения Российской академии наук, г. Екатеринбург.

Научный консультант доктор химических наук, академик РАН

Чупахин Олег Николаевич

Официальные оппоненты: Мельникова Нина Борисовна

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Нижегородец

государственная медицинская академия», зав кафедрой фармацевтической химии \ фармакогнозии (г. Нижний Новгород)

Халиуллин Феркат Адельзянович

доктор фармацевтических наук, профессор ГБОУ ВПО «Башкирский государственны? медицинский университет», зав. кафедро? фармацевтической химии (г. Уфа)

Краснов Виктор Павлович

доктор химических наук, профессор, ФГБУН Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделенш Российской академии наук, зав. лабораториеГ асимметрического синтеза (г. Екатеринбург)

Ведущая организация ГБОУ ВПО «Пермская государственная

фармацевтическая академия» (г. Пермь)

Защита диссертации состоится «30» мая 2012 г. в 1400 на заседании диссертационного совета Д 212.080.07 в ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательски? технологический университет» по адресу: 420015, Казань, ул. К. Маркса, 68, зал заседаниГ ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет».

Автореферат разослан _ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Нугуманова Гульнара Наиловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Известно, что кремний является эссенциальным элементом нормального функционирования организма человека. Он присутствует практически во всех органах и тканях, особенно богата кремнием соединительная ткань. Кремний является структурным компонентом в составе мукополисахаридов и их белковых комплексов, образующих остов соединительной ткани и определяющих ее механическую прочность, эластичность и упругость. Кремний способствует биосинтезу коллагена и образованию костной ткани, играет существенную роль в метаболических процессах, препятствует отложению холестерина на стенках кровеносных сосудов. К настоящему времени накоплен огромный экспериментальный материал по поиску и созданию различных типов и классов биологически активных кремнийорганических соединений - потенциальных лекарственных препаратов. Перспективным классом являются органические соединения кремния, содержащие Si-O-С группировки, в частности, полиолаты кремния; некоторые из них были внедрены в медицинскую и ветеринарную практику, в основном, как средства для местного и наружного применения с ранозаживляющим, регенерирующим и противовоспалительным действием.

Титан, не являясь эссенциальным элементом, также играет определенную роль в жизнедеятельности организма: он необходим для построения и регенерации эпителиальной и костной тканей, стимулирует ферментативную активность крови и защитную функцию макрофагов, участвует в процессах кроветворения. Известны отечественные титансодержащие препараты - тизоль и эфтидерм - гели на основе глицеролатов титана. Они включены в Государственный реестр лекарственных средств; используются в виде самостоятельных лекарственных средств или в качестве основ фармацевтических композиций для местного и наружного применения, обладающих противовоспалительной, транскутанной и дерматопротекторной активностью.

Из вышеизложенного следует, что создание лекарственных средств на основе органических соединений кремния и титана, а именно, полиолатов кремния и титана, имеет под собой совершенно определенную как биохимическую, так и фармакологическую основу. Актуальность разработки отечественных лекарственных средств подтверждается принятой Правительством РФ Стратегией и Федеральной целевой программой развития фармацевтической промышленности в России «Фарма 2020».

С другой стороны, исследования полиолатов кремния и титана как биосовместимых прекурсоров в процессе образования гидрогелей (золь-гель процесс) представляются весьма актуальными в плане установления закономерностей, механизма образования, а также взаимосвязи состава, строения с их физико-химическими свойствами и биологической активностью. В мировой научной литературе золь-гель процесс для полиолатных кремний- и титансодержащих прекурсоров, в отличие от алкоксильных, практически не исследован.

Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН (ИОС УрО РАН) по темам: «Синтез и изучение взаимосвязи строения и свойств функциональных мономерных и олигомерных соединений переходных металлов в качестве реагентов и/или катализаторов в реакциях органических и кремнийорганических соединений и процессах получения сетчатых полимеров» (гос. per. № 01.2.00 105147) и «Разработка методов синтеза, изучение процессов формирования структур наноразмерных органических и

органо-неорганических материалов с целью создания биологически активных веществ и практически полезных продуктов» (гос. per. № 01.2.00 950737).

Актуальность работы подтверждена финансовой поддержкой ряда проектов и государственных контрактов (под руководством автора):

- проект РФФИ р_офи 07-03-97638 (2007-2008 г.г.) «Синтез и исследование новых биологически активных кремний- и кремнийтитанорганических гидрогелей для фармацевтических композиций местного применения»;

- проект РФФИ р_урал_10-03-96072 (2010-2012 г.г.) «Исследование закономерностей, механизма образования и структуры биологически активных полиолатов кремния и гидрогелей на их основе»;

- гос. контракт 3403р/5842 «Старт-05» (2005-2007 г.г.) «Создание новой лекарственной субстанции и гелевого препарата для местного и наружного применения, организация выпуска, внедрение в медицину, фармацию и косметологию»;

- гос. контракты Правительства Свердловской области «Разработка и внедрение новых гелевых медицинских и лечебно-косметических препаратов для местного и наружного применения»: JIC-26 от 29.09.2008; JIC-14 от 24.08.2009; ГК-ЛС/6 от 03.11.2010.

Цель работы. Направленный синтез фармакологически активных кремний- и кремнийтитансодержащих полиолатов и гидрогелей на их основе в качестве лекарственных средств для местного и наружного применения, изучение физико-химических закономерностей реакций их образования, исследование состава, строения и свойств.

Конкретные задачи работы.

1. Изучение физико-химических закономерностей реакций расщепления группировки Si-O-C в (алкил)алкоксисиланах спиртами, сложными эфирами, ацилоксисиланами, полисилоксанами в присутствии алкоксильных производных титана различного строения.

2. Синтез фармакологически активных кремний- и кремнийтитансодержащих полиолатов и гидрогелей на их основе; изучение состава, строения и свойств синтезированных продуктов; исследование физико-химических закономерностей и механизма реакций их образования.

3. Проведение комплекса первичных токсикологических и фармакологических исследований в Уральской государственной медицинской академии (УГМА), выбор наиболее перспективных из синтезированных продуктов для углубленного изучения с целью сертификации и последующего внедрения в медицинскую и ветеринарную практику.

4. Разработка методов качественного (подлинность) и количественного анализа активных компонентов, примесей в кремний- и кремнийтитансодержащих производных полиолов, а также полного пакета нормативно-технической документации на кремнийсодержащую гелевую субстанцию - (2,3-диоксипропил)-о/>то-силиката глицерогидрогель и препарат «Силативит» (средство для местного и наружного применения) для предоставления в Федеральное государственное бюджетное учреждение Научный центр экспертизы средств медицинского применения (ФГБУ НЦ ЭСМП) Росздрава с целью сертификации. Разработка основной нормативно-технической документации на комбинированную кремнийтитансодержащую гелевую субстанцию -(2,3-диоксипропил)-ор/яо-силикаттитаната глицерогидрогель, а также водорастворимые диметилглицеролаты кремния.

5. Разработка составов новых фармацевтических композиций с ранозаживляющей, регенерирующей, транскутанной и трансмукозной активностью на основе наиболее перспективных синтезированных субстанций для медицины и ветеринарии.

Научная новизна.

1. Разработаны методологические подходы к синтезу кремний- и кремнийтитансодержащих репарантов-регенерантов из класса полиолатов. Методами препаративного органического синтеза, физико-химическими методами и кинетическими исследованиями установлены основные физико-химические закономерности реакций расщепления Si-0-C группировки в (алкил)алкоксисиланах спиртами, сложными эфирами, ацилоксисиланами, силоксанами в присутствии алкоксильных производных титана. Изучены состав, строение и свойства полиолатов кремния и титана - новых фармацевтических субстанций или прекурсоров для их получения в золь-гель процессе.

2. Развиты теоретические и экспериментальные подходы к созданию гидрогелей медицинского назначения (золь-гель технология). Изучены физико-химические аспекты превращений полиолатов кремния и титана в водных средах, особенности состава (фазового и химического) и строения компонентов глицерогидрогелей.

3. В эксперименте на животных in vivo и in vitro показано ранозаживляющее, регенерирующее, транскутанное и трансмукозное действие новых фармацевтических кремний- и кремнийтитансодержащих субстанций. Установлена связь: состав, строение -фармакологическая активность; определена острая и хроническая токсичность синтезированных веществ.

4. Теоретически и экспериментально обоснованы составы новых фармацевтических композиций для местного и наружного применения в медицине и ветеринарии (все разработки защищены патентами РФ).

5. Разработана методика количественного определения содержания нормированных компонентов (кремний, титан) в новых фармацевтических субстанциях.

Практическая значимость и внедрение результатов работы.

1. Разработан кремнийсодержащий глицерогидрогель «Силативит», проявляющий выраженную ранозаживляющую, регенерирующую, транскутанную и трансмукозную активность. Составлен полный пакет нормативно-технической документации на субстанцию (2,3-диоксипропил)-сртго-силиката глицерогидрогель и препарат «Силативит», включая Фармакопейные статьи предприятия (ФСП), отчет о доклинических исследованиях, протокол клинических испытаний. В настоящее время препарат «Силативит» проходит экспертизу в ФГБУ НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития России в качестве средства для лечения воспалительных стоматологических заболеваний; получено разрешение Комитета по этике на проведение клинических испытаний (выписка из протокола № 72 от 23 июня 2010 г.); завершена I фаза клинических исследований.

2. Разработан комбинированный кремнийтитансодержащий глицерогидрогель, проявляющий повышенную транскутанную активность, а также антиоксидантное и цитопротекторное действие. Показана безопасность применения; подготовлен отчет о доклинических испытаниях. Разработан проект ФСП на субстанцию - (2,3-диоксипропил)-opwo-силикаттитаната глицерогидрогель.

3. Разработаны водорастворимые диметилглицеролаты кремния, проявляющие повышенную ранозаживляющую, регенерирующую и трансмукозную активность, перспективные для использования в виде жидкой лекарственной формы. Показана безопасность применения; подготовлен отчет о доклинических испытаниях.

4. Проведен основной цикл доклинических исследований и предварительные клинические испытания новых фармацевтических композиций с использованием кремний-и кремнийтитансодержащих субстанций для лечения различных заболеваний кожи, мягких тканей и слизистых оболочек организма человека и животных; показана высокая эффективность действия.

Положения, выносимые на защиту.

1. Направленный синтез кремний- и кремнийтитансодержащих полиолатов и гидрогелей на их основе с заданным комплексом физико-химических и медико-биологических свойств.

2. Разработка методик качественного анализа и количественного определения активных компонентов и примесей в кремний- и кремнийтитансодержащих производных полиолов; стандартизация и разработка полного пакета нормативно-технической документации на кремнийсодержащий глицерогидрогель - субстанцию и препарат «Силативит» - для предоставления в ФГБУ НЦ ЭСМП Росздрава с целью сертификации.

3. Разработка составов новых фармацевтических композиций на основе синтезированных субстанций с ранозаживляющим, регенерирующим, транскутанным или трансмукозным действием для медицины и ветеринарии.

Конкретное участие автора в получении научных результатов заключается в составлении литературного обзора, разработке методологических подходов к синтезу кремний- и кремнийтитансодержащих репарантов-регенерантов, выполнении в полном объеме химического эксперимента, разработке составов новых фармацевтических композиций, анализе и систематизации полученных данных; составлении научно-технической документации для сертификации наиболее перспективных разработок.

Фармакологические исследования проведены в УГМА на кафедре фармакологии под руководством и при непосредственном участии д.м.н., проф. Ларионова Л.П. и в Центре военно-технических проблем биологической защиты НИИ микробиологии Министерства обороны РФ. Клинические исследования препарата «Силативит» выполнены в многопрофильной стоматологической клинике при УГМА.

Разработка фармацевтических композиций выполнена совместно с сотрудниками УГМА и Уральской государственной сельскохозяйственной академии (УрГСХА).

Апробация результатов исследования. Материалы диссертации представлены на 9-и международных и 19-и российских конференциях, в том числе, в виде 5-и пленарных докладов:

Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2005), V Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2005), I—III China-Russia (Russian-Chinese) International Conferences on Pharmacology (Harbin, Perm, 2005, 2006, 2008), Международной научно-практической конференции «Современные проблемы ветеринарного обеспечения репродуктивного здоровья животных» (Воронеж, 2009), II Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010), IX Международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» (Санкт-Петербург, 2010), II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010),

Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), X и XI Андриановских конференциях «Кремнийорганические соединения: синтез, свойства, применение» (Москва, 2005, 2010), V-VIII Всероссийских конференциях «Химия и медицина» (Уфа, 2005, 2007, 2009, 2010), Российской научно-

практической конференции «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007), Симпозиуме «Фундаментальные науки новым лекарствам» (Москва, 2008), Всероссийском конгрессе «Профилактика и лечение заболеваний пародонта. Проблемы стоматологии и их решение с помощью современных технологий» (Екатеринбург, 2008), конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2009, 2010, 2011), III Всероссийской конференции «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы» (Москва, 2009), Научно-практической конференции «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009), IV Съезде физиологов Урала (Екатеринбург, 2009), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Первой Всероссийской конференции «Золь-гель синтез и исследование неорганических соединений, гибридных функциональных материалов и дисперсных систем (Золь-гель-2010)» (Санкт-Петербург, 2010), Симпозиуме «Теоретическая, синтетическая, биологическая и прикладная химия элементорганических соединений» (Санкт-Петербург, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 31 статья в рецензируемых российских и зарубежных журналах, монография, 2 главы в коллективной монографии, 12 статей в сборниках научных трудов, получено 18 патентов РФ. Всего по теме диссертации опубликовано 94 работы.

Объем и структура диссертации. Объем диссертации — 291 страница. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов (8 разделов), экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы (302 наименования) и приложений. В литературном обзоре рассмотрены органические соединения титана как катализаторы реакций (алкил)алкоксисиланов, основные методы синтеза и особенности строения полиолатов кремния и титана, их использование в золь-гель процессе в сравнении с алкоксильными производными, а также краткие литературные сведения о фармакологически активных органических соединениях кремния и титана, содержащих соответственно Si-O-C и Ti-O-C группировки.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Методы и подходы, использованные в ходе выполнения работы

В работе использован комплексный подход к решению поставленных задач, включающий изучение каталитических свойств органических соединений титана и их химических превращений в реакциях (алкил)алкоксисиланов; исследование реакций образования новых кремний- и кремнийтитансодержащих производных полиолов и их химических превращений как в процессе синтеза, так и в процессе получения гидрогелей; изучение физико-химических и фармакологических свойств синтезированных веществ, включая разработку методики и исследование транскутанной и трансмукозной активности. Реализация возможностей такого подхода позволяет установить связь между составом, строением и свойствами кремнийтитансодержащих производных полиолов и осуществлять получение продуктов с заданными свойствами.

В работе были использованы следующие аналитические методы: элементный анализ (элементный анализатор РЕ 2400 серия II CHNS-O ЕА 1108 фирмы Perkin Elmer); ИК спектроскопия (ИК-Фурье спектрометры Spcctrum One фирмы Perkin Elmer и Nicolett 6700 фирмы Thermo Scicntific); УФ спектроскопия (спектрофотометр UV-2401 фирмы Shimadzu) газо-жидкостная хроматография (газо-жидкостный хроматограф GC 2010 с пламенно-ионизационным детектором фирмы Shimadzu) и хро.матомасс-спектрометрия с

электронной и химической ионизацией (газо-жидкостный хроматограф Agilent 7890А с масс-спектрометрическим детектором 5975С Inert XL фирмы Agilient Technologies); масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией (жидкостный хроматомасс-спектрометр LCMS-2010 фирмы Shimadzu); спектроскопия ЯМР 'Н, 13С, " Si (спектрометр AVANCE DRX-400 фирмы Bruker); электронная микроскопия (сканирующий электронный микроскоп BS-301 фирмы Tesla); рентгенофазовый анализ (дифрактометр STADI-P фирмы STOE & Cie GmbH); атомно-эмиссионная спектрофотомерия (спектрофотометр Optima 4300 DV фирмы Perkin Elmer); вискозиметрия (вискозиметр ротационного типа Viscotester (VT)550 фирмы НААКЕ); методы электрофоретического и динамического рассеяния света (универсальный анализатор ZetaPlus фирмы Brookhaven); термогравиметрический анализ (дериватограф ОД-Ю2 фирмы MOM); рефрактометрия (рефрактометр ИРФ-456 фирмы Карат-МТ).

Доклинические исследования проведены согласно Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (под ред. Р.У. Хабриева, М.: Медицина, 2005). Стандартизация новых разрабатываемых лекарственных средств проведена в соответствии с ОСТ 91500.05.001-00 и Государственной фармакопеей (ГФ) РФ, XII изд., ч.1 и 2, М.: Медицина, 2010).

2. Алкоксильные производные титана в реакциях функциональных органосиланов, содержащих Si-O-C-группировки

Алкоксильные производные титана, в основном, тетраалкоксиды, находят широкое применение в органической химии в качестве реагентов и катализаторов, например, в таких классических реакциях как этерификация и переэтерификация. При этом в отличие от алкоксильных производных кремния (алкоксисиланов) они обладают более высокой реакционной способностью, а также проявляют высокую каталитическую активность, что связано со способностью атома титана к комплексообразованию.

Сведения об использовании алкоксидов титана в качестве катализаторов реакций кремнийорганических соединений крайне ограничены, носят, как правило, патентный характер и касаются, в основном, реакций отверждения гидроксилсодержащих силоксановых каучуков. В то же время хорошо известно взаимодействие алкоксильных производных титана с функциональными органосиланами, например, гетерофункциональная конденсация с ацилоксисиланами или расщепление силоксановой связи в полисилоксанах.

Нами были исследованы реакции (алкил)алкоксисиланов со спиртами - алкоголиз (1), сложными эфирами - переэтерификация (2), взаимодействие с ацилоксисиланами -гетерофункциональная конденсация (3) и полисилоксанами (4) (схема 1) в присутствии алкоксильных производных титана различного строения (табл. 1). Как видно из таблицы, они отличаются характером заместителя у атома титана (индуктивным и стерическим эффектами), а также координационным состоянием атома титана.

При рассмотрении каждой из приведенных на схеме 1 реакций было исследовано влияние строения алкоксильных производных титана на их каталитическую активность, строения реагентов на реакционную способность; изучены возможные химические превращения алкоксидов титана в процессе реакции, включая реакции, моделирующие эти превращения; изучены комплексообразование с целью подтверждения предлагаемого механизма каталитического действия, а также кинетика и равновесие в реакциях; разработаны препаративные методики получения целевых продуктов.

Схема 1

И, И/, И", К"' - А1к

Таблица 1 - Алкоксильиые производные титана в реакциях функциональных органосиланов_

Алкоксиды титана Формула

Тетраалкоксиды титана Ті(СЖ)4, где К = Ег, Рг, і-Рг, Ви, і-Ви, г-Ви

Алкоксититанхлориды (ЯО)4-„ТІС1,„ где п = 1-3

Алкоксититанацилаты ТІ(СЖ)4_„(ОС(Ж'),„ где п = 1, 2, Л' = Ме, С6Н4СООВи

Бис(хелат)диалкоксититаны СЬ2Ті(СЖ)2, где Сії = асас, охіпше

Полититаноксаны Ви0-[ТІ(0Ви)20]5-Ви

2.1. Алкоксильиые производные титана в реакции алкоголиза этоксисилаиов

Реакцию алкоголиза (схема 1, реакция 1) изучали на примере взаимодействия этоксисиланов с бутанолом, протекающего с образованием соответствующих бутоксисиланов (схема 2).

Схема 2 кат.

^¡(ОЕі)^ + (4 - /¡)ВиОН Я„8і(ОВи)4-„ + (4 - л)ЕЮН

п = 0, п = 1, И = Ме, Ей п = 2, Я = Ме

Реакцию проводили до достижения в системе равновесного состояния, при стехиометрическом соотношении реагентов, концентрации алкоксильных производных титана 0,015 моль на моль ВиОН, температуре 20°С. О каталитической активности алкоксидов титана судили по кинетическим данным (величинам начальных скоростей реакции, со0-104, с"1). Анализ реакционных смесей при кинетических исследованиях проводили методом газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ).

На основании кинетических исследований установлено, что все исследуемые алкоксильиые производные титана по уменьшению каталитической активности можно расположить в ряд (со0-104, с-1): Ті(ОВч)С13(9,5) > ТІ(ОВи)2С12(4,5) > ТІ(ОВи)3С1 (3,1) > ТІ(ОК)4(2,2) > (Ви0)РТІ504(1,5) » ТІ(ОВи)3ОСОМе (0,51) > ТІ(ОВи),(ОСОМе)2 (0,45) > ТІ(ОВи)2(ОСОС6Н4СООВи), =

Ті(ОВи)2(асас)2 (0,38).

Независимо от природы Я тетраалкоксиды Ті(ОІІ)4 одинаково ускоряют реакцию. Практически такую же активность проявляет полититаноксан (ВиО)пТі5С>4. По мере замещения бутокси-групп у атома титана на атомы хлора каталитическая активность возрастает. Замещение бутоксигрупп на ацильные и хелатные группы приводит к значительному снижению каталитической активности: фталат Ті(ОВи)2(ОСОС6Н4СООВи)2 и хелат Ті(ОВи)2(асас)2 малоактивны. В отсутствие катализатора реакция не имеет места. Установлено также, что по каталитической активности тетрабутоксититан Ті(ОВи)4 превосходит один из распространенных катализаторов реакции алкоголиза алкоксисиланов - КБ. В то же время катализ НС1 значительно активнее и сопоставим с ТіСЦ. Следует отметить, что достигаемое в исследуемой системе равновесное состояние характеризуется ~ 55%-ой конверсией ВиОН, что соответствует преимущественному образованию продукта дизамещения 8і(ОЕі:)2(ОВи)2.

Для объяснения полученных результатов мы исходили из возможного образования каталитических комплексов А и Б, включающих молекулы алкоксисилана, спирта и алкоксида титана (схема 3). Эта схема основана на эффектах координации атомов титана и кремния с кислородом и образовании водородной связи.

Схема 3

;ЮЕІ + ВиОН + -

0?и ^ОЕґ /І\

1> ^ =

"н

Б

=Ті н

ВиО^ #-ОЕ[ Бі''

/|\

ВиО^ .ОВи

*вЮВи + ЕЮН + -

э-вЮВи + ВиОН +-

з-ТЮВи + ЕЮН

Одинаковая каталитическая активность тетраалкоксидов титана является следствием легко протекающего обмена алкокси-групп при их взаимодействии со спиртами (схема 4).

Схема 4

ТКОК')4 + /¡ВиОН ■ Т1(ОК')4_„(ОВи)„ + /гЯ'ОН

При большом избытке бутанола это приводит к образованию одного и того же продукта - Т1(ОВи)4, участвующего в образовании промежуточных каталитических комплексов А и Б. Высокая каталитическая активность трихлорида Т1(ОВи)С13 объясняется частичным замещением атомов хлора на бутокси-группы при взаимодействии со спиртом, при этом в обычных условиях реакция идет до образования дихлорида Тл(ОВи)2С12 (схема 5). Образующийся НС1 является высоко активным катализатором алкоголиза алкоксисиланов, и его влияние на реакцию является преобладающим.

Схема 5

ТКОВи)С13 + ВиОН - ТКОВи)2С12 + НС1

В случае хелатов в растворах осуществляется равновесие по схеме 6.

Схема 6

ТІ(СЖ')2СІі2 + „ШН • ТІ(ОИ')2+„СЬ,_„ + иСЬН

п- 1, 2; СЬ = асас, охіпШе

Образующиеся монохелат и тетраалкоксид титана имеют соответственно координационные числа 5 и 4 и способны принимать участие в образовании каталитических комплексов согласно схеме 3. Аналогично низкая каталитическая активность ацилатов титана является следствием координационной насыщенности атомов титана в этих соединениях.

Для подтверждения предложенного механизма (схема 3) методами рефрактометрии и волюмометрии было исследовано комплексообразование в системе тетрабутоксититан Ті(ОВи)4 - бутоксисиланы Ме4_„5і(ОВи)„ (л = 1-4) во всей области составов. На рисунке 1 представлены изотермы отклонений от аддитивности показателя преломления Ап и плотности Де/ в зависимости от состава смеси, выраженного в объемных процентах (рис. 1а), а для изотермы отклонения псевдомольного объема Д0 - от состава смеси, выраженного в мольных процентах (рис. 16).

Дп0гв-103 м/моль

Рисунок 1 - Изотермы отклонения для системы Тл(ОВи)4 - 31(ОВи)4: 1 - плотности Дг/425, 2 - показателя преломления Ап025, 3 - псевдомольного объема Д0, 25°С

Из рисунка 1 видно, что в системе "П(ОВи)4 - 31(ОВи)4 изотермы отклонения плотности и псевдомольного объема имеют ярко выраженный экстремум при - 33 мол.% "П(ОВи)4. В этой же области находится максимум отклонения показателя преломления, однако его величина лишь незначительно превышает погрешность измерения. Полученные данные в совокупности свидетельствуют об образовании комплекса Т1(ОВи)4 с 31(ОВи)4 в мольном соотношении 1:2. В системах с метилбутоксисиланами Ме4_^1(ОВи)„ (п = 1-3) изотермы отклонений свойств имеют плавный характер и находятся в пределах ошибки опыта, что не позволяет с достоверностью судить о наличие комплексообразования.

Наиболее вероятно, что комплексообразование между Т1(ОВи)4 и 31(ОВи)4 осуществляется за счет донорно-акцепторного взаимодействия между атомом титана и атомом кислорода силоксановой связи, что обусловлено высокой электроноакцепторной способностью атомов титана и значительной нуклеофильностью атомов кислорода силоксановой связи. Между тем нельзя исключить и возможность донорно-акцепторного взаимодействия с участием атома кремния и атома кислородатитаноксановой связи.

\ I /

—Т\-О-»51 =

/ \

С предложенным механизмом влияния катализатора на реакцию хорошо согласуется и влияние строения (метил)этоксисиланов на их реакционную способность: по мере замещения этоксигрупп на метальные реакционная способность снижается; наименее активен диметилдиэтоксисилан МезБ^ОЕОг, что также подтверждено кинетическими исследованиями и методами препаративного синтеза.

В препаративных синтезах реакцию проводили в присутствии Т1(ОВи)4, при температуре кипения реакционной массы и избытке бутанола, в неравновесных условиях, сдвигая равновесие в сторону полнозамещенных продуктов путем удаления образующегося ЕЮН. По количеству выделившегося этанола определяли конверсию реагентов, которая во всех случаях была близка к 100% и не зависила от реакционной способности исходных (метил)этоксисисиланов.

Таким образом, установлено, что независимо от строения тетраалкоксиды титана эффективно ускоряют реакцию алкоголиза и могут быть с успехом использованы в препаративных целях, в том числе, и с многоатомными спиртами (полиолами).

2.2. Переэтерификация этоксисиланов бутилацетатом в присутствии алкоксильных производных титана

Переэтерификация алкоксисиланов сложными эфирами (схема 1, реакция 2), приводящая к образованию новых алкоксисиланов, протекает в присутствии самых разнообразных катализаторов (кислот, оснований, галогенидов металлов и др.). Литературных данных, указывающих на каталитическую активность алкоксильных производных титана в этой реакции, не обнаружено.

Реакцию изучали на примере взаимодействия этоксисиланов с бутилацетатом с образованием соответствующих бутоксисиланов по схеме 7 - таких же, что и по реакции алкоголиза (схема 2).

Схема 7 кат..

11„8КОЕ04-„ + (4 - и)АсОВи —- И^КОВи)^ + (4 - л)АсОЕ1

п = 0, п = 1, Я = Ме, Ей п = 2, И = Ме

При выборе объектов исследования мы исходили из возможности сравнения наших результатов с полученными при исследовании реакции алкоголиза.

Влияние алкоксидов титана на реакцию изучали путем сопоставления кинетических данных (величин начальных скоростей реакции, <Во-Ю5, с"1), полученных в условиях достижения в системе равновесного состояния, при стехиометрическом соотношении реагентов, концентрации алкоксидов титана 0,015 моль на моль бутилацетата, температуре 85°С. Концентрацию образующегося в реакции этилацетата АсСЖ определяли методом ГЖХ.

Было установлено, что исследованные алкоксильные производные титана, за исключением ацильных и хелатированных производных, активно ускоряют реакцию, не уступая по активности или даже превосходя известные катализаторы. При этом их каталитическая активность уменьшается в ряду (ш0-Ю5, с"1):

\

=,тн

-о-

/

Ti(Or-Bu)4 (27,2) > (Bu0)12Tij04 (19,4) > Ti(OBu)4, Ti(Oí-Bu)4; Ti(OBu)3OCOMe, Ti(OBu)2(OCOMc)2 (13,1) » T¡(OEt)4, Ti(OPr)4 (10,0) > T¡(OBu)4_„Cl„ (6,02) > Ti(OBu)2(OCOC6H4COOBu)2, T¡(OBu)2(acac)2 (1,44) » без катализатора (0,37).

Анализ полученных результатов позволяет выявить ряд существенных отличий от реакции этоксисиланов с бутанолом: самым активным является пространственно-затрудненный титанат Ti(Of-Bu)4, также существуют некоторые различия в каталитической активности и других тетраалкоксидов; бутоксититанхлориды не являются самыми активными; моно- и бисацетаты титана существенно активнее ацилата T¡(OBu)2(OCOC6H4COOBu)2.

При объяснении особенностей каталитического влияния алкоксильных производных титана на переэтерификацию также необходимо учитывать химические превращения, которые алкоксиды титана претерпевают в процессе реакции. Эти превращения могут приводить к образованию соединений, обладающих иной каталитической активностью по сравнению с исходными алкоксидами титана.

Известно, что тетраалкоксиды титана реагируют со сложными эфирами с образованием новых алкоксидов. При большом избытке бутилацетата по отношению к алкоксидам равновесие реакции (схема 8) существенно сдвигается вправо.

Схема 8

Ti(OR')4 + nAcOBu — * Ti(OR')4_„(OBu)„ + лAcOR' R' = Et, Pr, Bu, j-Bu

Однако в отличие от алкоголиза эта реакция протекает с меньшей скоростью, что приводит в конечном счете к некоторым отличиям в строении образующихся алкоксильных производных титана и, как следствие, к различию в каталитической активности. Повышенная активность пространственно-затрудненного титаната Ti(Or-Bu)4, возможно, связана с отсутствием ассоциации, характерной для нормальных и малоразветвленных алкоксидов титана. Невысокую каталитическую активность бутоксититанхлоридов по сравнению с T¡(OBu)4, с можно объяснить тем, что дополнительный катализатор (НС1) не образуется; вместо этого реакция сопровождается образованием полимерных алкоксититанацилатов и галогенапкилов (схема 9).

Схема 9

mTi(OBu)4_„Cl„ + т(п - 1)АсОВи -»- -[TiO(OBu)3.„(OAc)„.1]-m + m/¡BuCl

т - степень поликонденсации

Дополнительные исследования модельных реакций методом ПК спектроскопии показали, что в случае ацилатов титана Ti(OBu)3OCOMe и Ti(OBu)2(OCOMe)2 имеет место реакция гетерофункциональной конденсации с образованием полититаноксановых соединений, которые являются активными катализаторами переэтерификации (схема 10).

Схема 10

mTi(OBu)4_„(OCOR")„ -- -[TiO(OBu)3_„(OCOR'ViK +

+ «R"COOBu -»- -[TiO„(OBu)4-2„]-m + m«R"COOBu

Как и в случае реакции алкоголиза, ускоряющее влияние алкоксильных производных титана на реакцию переэтерификации может быть связано с образованием каталитических переходных комплексов, включающих молекулы алкоксильного производного титана, алкоксисилана и сложного эфира.

При проведении реакции в неравновесных условиях конверсия во всех случаях была близка к 100% и не зависила от реакционной способности этоксисиланов.

Таким образом, установлено, что алкоксильные производные титана различного строения являются эффективными катализаторами реакции переэтерификации алкоксисиланов сложными эфирами и могут быть использованы в препаративных целях.

2.3. Алкоксильные производные титана в реакции гетерофункционалынш конденсации алкокск- н ацилоксисиланов

Влияние алкоксильных производных титана на реакцию гетерофункциональной конденсации алкокси- и ацилоксисиланов (схема 1, реакция 3) изучали на примере взаимодействия Зі(ОЕс)4, Зі(ОВи)4 и Мс^іОВи с Ме38ЮАс и Ме35іОСОСР3 (схема 11).

Схема 11 кат.

^¡((ЖЪ-и + (4 - я)Мез5іОС(Ж" -»- К„8і(05іМе3)4_„ + (4 - гсЖ'ОССЖ"

п = 0, Я' = ЕІ, Ви; п = З, Я = Ме, Я' = Ви; Я" = Ме, СР3

Были исследованы две системы: Me3SiOBu - Me3SiOCOCF3 и Si(OEt)4 - Me3SiOAc (мольное соотношение реагентов 1:1). Алкоксиды титана использовали в тех же концентрациях, что и ранее. Контроль за протеканием реакции осуществляли методами ИК спектроскопии и ГЖХ; из кинетических кривых реакций определяли константы скоростей (к) или начальные скорости (соо).

Показано, что каталитическая активность изменяется следующим образом:

1) в системе Me3SiOBu - Me3SiOCOCF3 при 20°С (Ы0б, моль-л"'-с"1): (BuO)2Ti(acac)2 (4,60) > Ti(0-r-Bu)4 (2,53) » Ti(OBu)4 (1,87) > (BuO)3TiOAc (1,37) >

(BuO)2Ti(OAc)2, (Bu0)i2Ti504 (1,01) » (BuO)2Ti(oxinate)2, без катализатора (0,10);

2) в системе Si(OEt)4 - Me3SiOAc при 100°C (ш0-103, с"1):

Ti(0-i-Bu)4 (8,34) > Ti(OBu)4 (6,41) > (BuO)3TiOAc, (BuO)2Ti(OAc)2; (Bu0)I2Ti504 (5,42) » (BuO)2Ti(acac)2 (3,47) » (BuO)2Ti(oxinate)2, без катализатора (0,34).

Оба ряда в основном совпадают, за исключением влияния хелата (BuO)2Ti(acac)2. На схеме 12 представлены возможные химические превращения алкоксильных производных титана в процессе реакции на примере Ti(OBu)4

Схема 12

(BuO)3TiOBu + Me3SiOCOR"

(1)

(2)

(BuO)3TiOCOR-(3)

Me3SiOBu

(4)

MejSiOCOR"

OBu I

-[Ti-0]„- + BuOCOR" (Me3Si),0 + BuOCOR" OBu t

(BuO)3TiOSiMe3 _I_

BuOCOR-

(5)

(6) McjSiOCOR"

OBu I

-[Ti-0]„- + Me3SiOBu (BuO)3TiOCOR- + (Me3Si)20 OBu

JZL.

Доказательство химических превращений и количественное определение образующихся продуктов было проведено с использованпием метода ГЖХ на примере модельных реакций.

Алкоксиды титана в условиях реакции образуют соединения, также обладающие каталитической активностью. Наиболее высокая активность хелата (ВиО)2Ті(асас)2 в системе с ацилоксисиланом Ме38ЮСОСР3 может быть объяснена образованием трифторацетокси-производного ацетилацетоната титана, содержащего

некоординированную группу СР3СО с большой электроотрицателыгостыо.

Таким образом, несмотря на различные химические превращения, алкоксильные производные титана могут быть использованы в качестве активных катализаторов реакции гетерофункциональной конденсации; при этом ряды относительной каталитической активности также определяются их химическими превращениями в процессе реакции.

2.4. Взаимодействие полидимстилсилоксанов с тетраалкоксисилаиами в присутствии алкоксильных производных титана

Расщепление силоксановой связи тетраалкоксидами титана известно, однако в качестве катализаторов в реакции с алкоксисиланами они не использовались.

Каталитическое расщепление Бі—О—Бі связей в полиорганосилоксанах (схема 1, реакция 4) изучали на примере взаимодействия полидиметилсилоксанов -[8і(Ме)20]-„ с тетраалкоксисилаиами 8і((Ж)4 (схема 13). Мольное соотношение [8і(Ме)20]-группа : 8і(ОИ)4 = 1,5 : 1 теоретически достаточно для полного расщепления всех силоксановых связей до мономерного диметилдиалкоксисилана.

Схема 13

1,5 -[Зі(Ме)20]-„ + лЗІ(СЖ)4 КаТ> 1,5яМе2ЗІ(СЖ)2 + п/х -[51(011)0! 5]-< п = 4-340; И = Ме, Еі, Ви

Исследование каталитической активности алкоксильных производных титана (0,015 моль на 1 моль силана) проводили при 150°С в системе полидиметилсилоксановый каучук СКТН-А - тетраэтоксисилан 8і(ОЕ04; концентрацию образующегося Ме28і(ОЕ02 определяли методом ГЖХ.

Все исследованные титанаты по уменьшению каталитической активности можно расположить в ряд (определяли начальные скорости реакций со0'Юб, с"1):

Ті(ОВи)2С12 (8,1) > Ті(ОВи)4, ТІ(О^Ви)4 (4,1) » ТІ(ОВи)2(асас)2 (0,7).

Поскольку алкоксильные производные титана не являются индифферентными по отношению к полиорганосилоксаиам, имеет место взаимодействие с образованием алкоксисиланов и полититаноксанов по схеме 14:

Схема 14

1,5 -[8іМе20]-„ + «Ті(ОК)4 -1,5лМе28і(ОІІ)2 + п/х -[Ті(ОЯ)Оі

И = Ви, ¿■-Ви

Предложен координационный механизм каталитического действия алкоксильных производных титана, в котором начальным актом взаимодействия является координация кислорода силоксановой связи с атомом титана.

В таблице 2 представлены результаты препаративного получения диметилдиалкоксисиланов из полисилоксанов. Образующиеся диметилдиалкоксисиланы выделяли перегонкой. Наибольшие выходы наблюдались для каучука СКТН-А, менее активен полидиметилсилоксан ПМС-400, наименьшую активность проявлял октаметилциклотетрасилоксан ОМЦТС. В случае тетраалкоксисиланов выходы продукта уменьшались с увеличением длины алкильного радикала К в ряду: 8і(ОМе)4 > 8і(ОЕ04 > 8і(ОВи)4.

Таблица 2 - Препаративное получение диметилдиалкоксисиланов

Диметилсилоксаны Тетраалкоксисиланы

8і(ОМе)4 8І(ОЕ04 8і(ОВи)4

СКТН-А Н0[8іМе20]„Н (л ~ 340) Ме28і(ОМе)2 91% Мє28І(ОЕІ)2 90% Ме28і(ОВи)2 40%

ПМС-400 Ме3[8іМе20]„8іМе3 (п ~ 110) Ме28і(ОМе)2 75% Ме28і(ОЕ02 60% Ме28і(ОВи)2 30%

ОМЦТС -[5ІМє20]-4 Ме28і(ОМе)2 57% Ме28і(ОЕ02 30% Ме28і(ОВи)2 22%

Таким образом, изучены основные физико-химические закономерности реакций расщепления 5і-0-С-группировки в (алкил)алкоксисиланах спиртами, сложными эфирами, ацилоксисиланами, полисилоксанами в присутствие алкоксильных производных титана. Показано, что алкоксильные производные титана различного строения являются эффективными катализаторами реакций (алкил)алкоксисиланов, при этом ряды их относительной каталитической активности различны для каждой из реакций, что определяется способностью алкоксильных производных титана к химическим превращениям в процессе реакции. Знание основных закономерностей реакций (алкил)алкоксисиланов в присутствии алкоксильных производных титана позволяет не только углубить представления об их двойственной роли как реагентов и катализаторов в рассматриваемых реакциях, но и рационально подходить к выбору объектов реакции, оптимальных условий и осуществлять процесс с максимальным выходом целевого продукта

В дальнейших исследованиях алкоксильные производные титана (в основном, тетрабутоксититан) были использованы в качестве катализаторов и реагентов реакций (алкил)алкоксисиланов с полиолами.

3. Тетрафункциональные глицеролаты кремния в избытке глицерина и гидрогели на их основе

В качестве прототипа при синтезе тетрафункциональных глицеролатов кремния и гидрогелей на их основе нами был выбран гидрогель на основе глицеролатов титана состава Ті(С3Н703)4 • ЮС3Н803 • 40Н20 (лекарственный препарат тизоль). Фармакологически активные глицерогидрогели на основе глицеролатов кремния получены впервые (пат. РФ № 2255939, 2005).

3.1. Синтез глицеролатов кремния

Синтез глицеролатов кремния 1-5 проводили апкоголизом тетраэтоксисилана 8і(ОЕ04 глицерином как при стехиометрическом соотношении реагентов 1 (х = 0), так и в избытке глицерина 2-5 (х = 2, 4, 6, 10) (схема 15).

Схема 15

8І(ОЕ04 + (х + 4)С3Н803 -8і(С3Н703)4- *С3Н803 + 4ЕЮн|

1-5

1 (х = 0), 2(х = 2), 3 (х = 4), 4 (х = 6), 5 (х = 10)

В ряде случаев реакцию проводили в присутствии каталитических количеств тетрабутоксититана Ті(ОВи)4 (0,06 моль на моль 8і(ОЕ04), при этом состав образующихся

16

глицеролатов 6 (х = б) и 7 (х = 10) соответствовал формуле Si(C3H703)4 • 0,06"П(СзН7С)з)4 • лС3Н803.

Глицеролаты кремния, полученные в различном избытке глицерина, использовали для исследования их состава и строения, а также для изучения закономерностей процесса гелеобразования (см. раздел 5).

Реакцию проводили до убыли теоретического количества этилового спирта. Контроль за полнотой проведения реакции также осуществляли методом ЯМР 'Н по отсутствию в спектре глицеролатов кремния сигналов протонов остаточных этокси-групп.

Глицеролаты кремния представляют собой вязкие прозрачные бесцветные жидкости, хорошо растворимые в воде; при использовании Ti(OBu)4 - вязкие жидкости белого цвета, неограниченно смешивающиеся с водой. Это различие связано с тем, что Ti(OBu)4 не остается индифферентным в реакции и также подвергается алкоголизу, образуя глицеролаты титана (схема 16). Глицеролаты титана в избытке глицерина представляют собой жидкости белого цвета (см. раздел 5).

Схема 16

Ti(OBu)4+ 4С3Н803 -Ti(C3H7C>3)4 + 4ВиОн|

Избыток глицерина способствует протеканию реакции алкоголиза и препятствует реакции конденсации, характерной для глицеролатов кремния как полифункциональных соединений. Кроме того, избыток глицерина придает глицеролатам кремния жидкую консистенцию, удобную для получения гидрогелей на их основе.

Глицеролаты кремния были охарактеризованы данными элементного анализа, рефрактометрии, ИК спектроскопии, ряд соединений - методами спектроскопии ЯМР 29Si и масс-спектрометрии с электрораспылителыгой ионизацией.

3.2. Исследование состава и строения глицеролатов кремния, синтезированных в различном избытке глицерина

Литературные данные свидетельствуют, что полиолаты кремния, в том числе, глицеролаты, в индивидуальном (мономерном) виде выделить, как правило, не удается из-за их склонности к полимеризационным или поликонденсационным превращениям.

Исследование состава глицеролатов кремния, полученных без избытка глицерина 1 и в различном избытке глицерина 2—4, проводили методом масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией. Исследуемые вещества растворяли в метаноле, в качестве мобильной фазы использовали водный метанол, содержащий 5% Н20; регистрировали положительные ионы. Интерпретацию масс-спектров проводили с учетом процессов гидролиза, конденсации и метанолиза.

В масс-спектрах глицеролатов кремния, полученных без избытка глицерина 1 и в его небольшом избытке 2, присутствуют четыре серии пиков в диапазоне массовых чисел m/z от 300 до 900, соответствующие четырем рядам олигомерных глицеролатов.

В масс-спектрах глицеролатов кремния 3 и 4, полученных в значительном избытке глицерина, три из четырех серий имеют гораздо меньшую интенсивность, что соответствует замедлению процессов поликопденсации: полученные продукты являются в основном мономерными.

Мономерному комплексному глицеролату кремния в масс-спектрах соответствует пик с m/z = 341 (схема 17а). Уменьшение мольного содержания глицерина (х < 4) способствует процессу поликонденсации и образованию олигомерных глицеролатов кремния (схема 17Ь).

Схема 17

\

о

/ R

\о

о

/ R

\

R = СН2СН(ОН)СН2

(Ь)

Следует отметить, что данные спектроскопии ЯМР 'Н оказались неинформативны при исследовании строения глицеролатов кремния 3-5 из-за избытка глицерина, в то же время спектры ЯМР 29 Si подтверждают неиндивидуальность продуктов 1 и 2.

3.3. Синтез гидрогелей на основе глицеролатов кремния

Кремнийсодержащие глицерогидрогели 8-14 получали при нагревании (80°С) как в чистой воде, так и в присутствии ряда гелеобразующих добавок - электролитов (HCl, NaCl и др.) (схема 18). Массовая доля электролитов в реакционной смеси составляла от 0,1 до 0,6 масс.%.

Схема 18

5і(СЗН7Оз)4-ЛСЗН8ОЗ + уН20

гидрогели 8-11

8 (х = 6, у = 12), 9 (х = 6, у = 18), 10 (х = 6, у = 24), 11 (х = 6, у = 30), 12 (х = 10, у = 40)

8і(СзН7Оз)4-0,ОбТі(СзН7Оз)4-лСзН8Оз + уН20 -гидрогели 13,14

13 (х = 6, у = 24), 14 (х = 10, у = 40)

Кремнийсодержащие глицерогидрогели представляют собой прозрачные монолитные системы, устойчивые к синерезису; при диспергировании легко переходят в мазеподобное состояние.

Содержание глицерина и воды в составе гидрогелей определяется их устойчивостью к синерезису и наиболее приемлемой консистенцией для практического применения.

Роль избытка глицерина, механизм образования и структура кремнийсодержащих гидрогелей будут рассмотрены в сравнительном аспекте с титансодержащими гидрогелями в разделе 5.

Для сертификации были выбраны глицерогидрогели состава 5і(С3Н70з)4 ■ 6С3Н8С>3 • 24Н20 (10) и 5і(С3Н703)4 • 0,06Ті(С3Н703)4 • 6С3Н803 • 24Н20 (13) Гидрогели 10, 13 зарегистрированы под товарным знаком «Силативит» и получены, соответственно, без каталитической добавки тетрабутоксититана или в его присутствии.

Разработаны ФСП на субстанцию и препарат «Силативит» в соответствии с требованиями научно-технической документации.

4. Комбинированные тетрафункцнопальные глнцеролаты кремния и титана в избытке глицерина и гидрогели на их основе

Известно, что глицеролаты титана и гидрогели на их основе (тизоль, эфтидерм) обладают специфической фармакологической активностью, поэтому можно ожидать, что введение атома титана в молекулярную структуру глицеролатов кремния положительно скажется на фармакологической активности этих веществ. Нами впервые синтезированы фармакологически активные комбинированные тетрафункциональные глицеролаты кремния и титана и гидрогели на их основе (пат. РФ № 2322448, 2007).

4.1. Синтез комбинированных глицеролатов кремния и титана

Синтез комбинированных глицеролатов кремния и титана 15-18 проводили совместным алкоголизом тетраэтоксисилана Si(OEt)4 и тетрабутоксититана Ti(OBu)4, взятых в мольном соотношении 2:1, глицерином; реакцию проводили в различном избытке глицерина (схема 19).

Схема 19

2Si(OEt)4 + Ti(OBu)4 + (х +12)С3Н803 -

-2Si(C3H703)4 ■ ТІ(С3Н703)4 • лС3Н803 + 8ЕЮНІ+ 4ВиОНІ

15-18

15 (х = 20), 16 (х = 22), 17 (х = 26), 18 (х = 30)

Комбинированные глицеролаты кремния и титана были получены с количественными выходами; они представляют собой вязкие жидкости белого цвета; охарактеризованы методами элементного анализа, рефрактометрии, ИК спектроскопии; определена их динамическая вязкость.

Комбинированные глицеролаты кремния и титана 2Si(C3H703)4 • Ті(С3Н703)4 • лС3Н803 являются результатом образования комплекса тетраэтоксисилана Si(OEt)4 с тетрабутоксититаном Ti(OBu)4 состава 2:1. Наиболее вероятно, что комплексообразование осуществляется за счет донорно-акцепторного взаимодействия между атомом титана и атомом кислорода силоксановой связи: (RO)4Ti<— 0(R')-Si(0R')3- При этом нельзя исключить и возможность донорно-акцепторного взаимодействия между атомом кремния и атомом кислорода титаноксановой связи: (R0)3Ti-(R)0—>Si(OR')4. В случае комбинированных глицеролатов последний тип взаимодействия, по-видимому, преобладает, поскольку известно образование комплексов титанатов со спиртами (глицерином) по типу (RO)4Ti<—0(H)-R", которое препятствует координации кислорода силоксановой связи с атомом титана.

Стабилизации комбинированных глицеролатов способствует также комплексообразование по связям Si-0-С, Ті-0-С и С-О-Н.

4.2. Синтез гидрогелей на основе комбинированных глицеролатов кремния и титана

Кремнийтитансодержащие глицерогидрогели состава 2Si(CjH703)4 • Ті(С3Н703)4 • лС3Н803 • уН20 (19-22) получали путем взаимодействии комбинированных глицеролатов кремния и титана с водой или водными растворами, содержащими от 0,1 до 0,6 масс.% электролитов (NaCl, СаСЬ, NaF и др.), при 80°С (схема 20).

Схема 20

2Si(C3H703)4 • Ті(С3Н703)4 • хС3Н803 + уН20 -- гидрогели 19-22,

19 (х = 20,у = 80),20 (х = 22,у = 88), 21 (х = 26,у = 104), 22 (х = 30,у = 120)

Кремнийтитансодержащие глицерогидрогели устойчивы при хранении, при диспергировании легко переходят в мазеподобное состояние.

Содержание глицеролатов кремния и титана, глицерина и воды в составе гидрогелей определяется рядом факторов: оптимальным соотношением атомов кремния и титана с точки зрения комплексообразования, синергитическим эффектом в плане фармакологической активности, а также устойчивостью к синерезису и наиболее приемлемой консистенцией для практического применения.

Механизм гелеобразования и структура комбинированных гидрогелей будут рассмотрены в сравнительном аспекте с кремний- и титансодержащими гидрогелями в разделе 5.

Для сертификации был выбран комбинированный кремнийтитансодержащий глицерогидрогель 20.

Разработка ФСП на субстанцию проведена в соответствии с требованиями научно-технической документации.

5. Исследование закономерностей, механизма образования и структуры гидрогелей на основе тетрафункциональных глицеролатов кремния и титана

Исходя из практической значимости гидрогелей, полученных на основе глицеролатов кремния и титана, механизм гелеобразования и их основные физические свойства требуют более детального изучения. Глицеролаты кремния и титана можно рассматривать как прекурсоры в золь-гель процессе, при этом следует отметить, что золь-гель процесс достаточно глубоко исследован для алкоксильных прекурсоров кремния и титана и практически не изучен для полиолатных.

При образовании гидрогелей различают коллоидное и полимерное гелеобразование, которое приводит к коллоидным и полимерным гелям соответственно. Коллоидные гели формируются из золей, образующихся в результате гидролиза и конденсации прекурсоров в золь-гель процессе. Полимерные гели формируются из прозрачных растворов прекурсоров. В основном тип гелеобразования определяется соотношением скоростей реакций гидролиза и конденсации, которые в свою очередь зависят от рН среды.

Мы исследовали влияние различных факторов на процесс образования гидрогелей из тетрафункциональных глицеролатов кремния различного состава: 81(С3Н703)4 ■ лСзН803 (1-5), 81(СзН70з)4 • 0,06"П(С3Н703)4 • 6С3Н803 (6), комбинированных кремнийтитансодержащих глицеролатов 251(С3Н703)4 • "П(С3Н703)4 • 22С3Н803 (16) в сравнении с глицеролатами титана Т1(С3Н70з)4 • ЮСзН803.

На рисунке 2 представлена зависимость времени гелеобразования от рН среды для глицеролатов кремния 1-5, полученных без Т1(ОВи)4 (кривые 1-5 соответственно).

Как следует из рисунка, зависимость времени гелеобразования от рН носит экстремальный характер: во всех случаях время гелеобразования практически постоянно в диапазоне рН 4,0-7,0, увеличивается при снижении рН до -1,5 и уменьшается в более кислых растворах. При любом значении рН время гелеобразования возрастает с уменьшением концентрации глицеролатов кремния в растворе.

На рисунке 3 представлена зависимость времени гелеобразования от рН среды для глицеролатов кремния, полученных в присутствии тетрабутоксититана, состава 31(СзН70з)4 • 0,06"П(СзН7С)з)4 • 6С3Н803 (6), комбинированных глицеролатов кремния и титана состава 281(С3Н703)4 • "П(СзН70з)4 • 22С3Н803 (16), а также глицеролатов титана состава Т1(С3Н703)4 • ЮС3Н803.

Рисунок 2 - Зависимость времени гелеобразования от рН среды для глицеролатов кремния 1-5 при 80°С: 1 - 31(С3Н703)4 (1), 2 - ЗІ(С3Н703)4 ' 2С3Н803 (2), 3 - 81(С3Н703)4 • 4С3Н803 (3), 4 - ЗІ(С3Н703)4 • 6С3Н803 (4), 5 - ЗІ(С3Н703)4 • ЮС3Н803 (5)

0 1 2 3 4 5 6 7

рН

Рисунок 3 - Зависимость времени гелеобразования от рН среды при 80°С для: 1 -ЗІ(С3Н703)4 • 0,06ТІ(С3Н703)4 • 6С3Н803 (6), 2 - 23І(С3Н703)4 • ТІ(С3Н703)4 • 22С3Н803 (16),

3-ТІ(С3Н703)4 - 10С3Н803

Как видно из рисунка 3, а также рисунка 2, влияние рН среды на время образования гидрогелей из глицеролатов кремния и титана противоположно. Глицеролаты кремния ЗІ(С3Н703)4 • 0,06Ті(С3Н703)4 ■ 6С3Н803 (6) содержат каталитическое количество глицеролатов титана, поэтому полученная зависимость (рис. 3, кривая 1) качественно не отличается от таковой для глицеролатов кремния Зі(С3Н703)4 • 6С3Н803 (рис. 2, кривая 4).

При увеличении количества глицеролатов титана в составе прекурсора процесс гелеобразования меняется радикальным образом: в области рН -1,5 время гелеобразования является минимальным. Как и для глицеролатов титана (рис. 3, кривая 3), время гелеобразования комбинированных глицеролатов 16 минимально в области рН 1,0-2,0 (рис. 3, кривая 2). Однако при этом сохраняются некоторые особенности, характерные для

глицеролатов кремния: комбинированные глицеролаты 16 образуют гидрогели при рН > 2 также, как и глицеролаты кремния 4.

Разница в гелеобразовании также может быть проиллюстрирована влиянием электролитов. В таблице 3 представлены значения времени гелеобразования для глицеролатов кремния 4, комбинированных глицеролатов кремния и титана 16 и глицеролатов титана; для получения гидрогелей использовали 0,15М растворы различных солей.

Таблица 3 - Время гелеобразования для глицеролатов кремния, глицеролатов титана и комбинированных глицеролатов кремния и титана в 0,15М растворах солей_

Время гелеобразования, мин

Электролит Температура, °С Кремнийсодер- Комбинирован- Титансодержа-

жащий гидрогель 10 ный гидрогель 20 щии гидрогель (тизоль )

Без добавки 80 33 47 не образуется

КР 25 1,5 3 не образуется

№№04 25 0,5 3 не образуется

(ГШ^О« 80 4 13 не образуется

К2804 80 4 14 не образуется

СаС12 80 13 29 9(пептизация)

ІЧаСІ 80 15 21 не образуется

гп804 80 17 28 6(пептизация)

А12(804)3 80 -280 17 3

А1С13 80 -280 17 9

А1(Ш3)3 80 -280 21 9

Тизоль - титансодержащий глицерогидрогель состава Ті(С3Н703)4 • 10С3Н803 • 40Н2О.

В подавляющем большинстве случаев гели на основе глицеролатов титана не образуются - за исключением растворов солей А13+; напротив, в случае глицеролатов кремния 4 все использованные соли, кроме солей А13+, способствуют образованию гидрогелей, при этом соли А13+ резко замедляют процесс. Комбинированные глицерогидрогели занимают промежуточное положение.

Особенности процесса образования гидрогелей из глицеролатов кремния свидетельствуют, что во всех случаях образуются полимерные гели, в отличие от алкоксильных прекурсоров, образующих, как правило, коллоидные гели (полимерные гели образуются лишь в сильно-кислых средах).

На схеме 21 представлен химизм золь-гель процесса.

Первые три реакции (гидролиз и конденсация) такие же, как и в случае алкоксильных прекурсоров в золь-гель процессе. Однако благодаря полифункциональности глицерина становится возможным встраивание глицериновых фрагментов в полимерную сетку геля в виде мостиков 81-0110-81 по реакции 4. Свободный глицерин, присутствующий в системе, действует как стабилизатор-комплексообразователь, препятствующий полному гидролизу и последующей конденсации с образованием неорганического геля 8Ю2.

Схема 21

\ \

-31—ОКОН + Н20 ■ • —31-ОН + НОИОН (1)

\ / \ /

—31-01ЮН + НО—. ■ —31-0—51— + НОКОН (2)

\ / \ /

—31-ОН + НО—31— . - —31-0-31— + Н,0 (3)

/ \ / \ 2

\ / \ /

—31-01ЮН + но—31— ■ - —31-0Я0—31— + Н20 (4)

к =-(СН2СН20)7,7СН2СН2-

Кремнийсодержащий глицерогидрогель представляет собой прозрачный полимерный гель, образующийся по поликонденсационному механизму. Экстремальная зависимость времени гелеобразования от рН может быть объяснена формированием различных переходных комплексов, образующихся в результате нуклеофильных или электрофильных атак в ходе реакции конденсации при различных значениях рН. Растворы электролитов, как правило, способствуют образованию гидрогелей; при этом влияние катионов и анионов на гелеобразование согласуется с рядами Гофмейстера, характеризующими конформационные изменения в биомакромолекулах. Растворы солей алюминия, имеющие кислый характер, замедляют гелеобразование. Полимерная сетка кремнийсодержащего глицерогидрогеля образуется сшитыми отрезками цепей со степенью полимеризации 40-180, которая определяется содержанием воды в геле.

В отличие от глицеролатов кремния, которые хорошо растворимы и в воде, и в глицерине, гидрофобный комплексный глицеролат титана нерастворим ни в воде, 'ни в глицерине. Методом динамического рассеяния света показано, что глицеролаты титана в воде образуют коллоидные системы, средний размер частиц в которых составляет 600-700 нм. Титансодержащий глицерогидрогель, полученный при рН > 1,5, является гетерогенной коллоидной системой (коллоидный гель). Сетчатый каркас геля представляет собой коагуляционную структуру, укрепленную химическими связями между соседними частицами. В отличие от прозрачных кремнийсодержащих глицерогидрогелей, из глицеролатов титана образуются непрозрачные гели молочно-белого цвета. По сравнению с типичным золь-гель переходом алкоксильных прекурсоров, коллоидное гелеобразование в случае глицеролатов титана имеет некоторые специфические особенности. Коллоидные частицы глицеролатов титана образуются непосредственно при его синтезе, а не в результате гидролитической конденсации. Коллоидная дисперсия глицеролатов титана стабильна в воде при нейтральном рН, поскольку ^-потенциал системы имеет высокое отрицательное значение (-46 мВ); гидролитическая конденсация глицеролатов титана замедлена из-за его хелатной структуры. При рН -1,5 двойной электрический слой на поверхности коллоидных частиц разрушается и происходит их агрегация с образованием коагуляционной сетки. Наличие непосредственного контакта между частицами приводит к их химическому связыванию по реакциям гидролиза и конденсации (аналогично схеме 21), чему способствует кислая среда. При получении титансодержащих глицерогидрогелей введение электролитов вызывает сжатие двойного электрического слоя противоионами в соответствии с правилом Шульца-Гарди, что характерно для коллоидных дисперсий. Кислая среда гидролизуемых солей алюминия также способствует гелеобразованию в

23

отличие от глицеролатов кремния, для которых наблюдается противоположная зависимость.

Хелатные комплексы глицеролатов титана стабильны в нейтральной среде, но в сильнокислой среде они разрушаются; при этом в области рН < 1,5 гелеобразование глицеролатов титана становится полимерным так же, как у алкоксидов титана в кислых средах.

В случае комбинированных глицеролатов кремния и титана образуется пространственная структура промежуточного типа. Гели, полученные при рН > 1,5, являются коллоидными, при этом отдельные частицы глицеролатов титана встроены в набухшую макромолекулярную сетку полиглицеролатов кремния.

На рисунке 4 схематично показаны различия в механизмах структурообразования исследованных систем.

Яйч

Рисунок 4 - Различные механизмы структурообразования гелей, полученных из: а -глицеролатов кремния 31(С3Н703)4 ■ 6С3Н803 (4), б - глицеролатов титана Т1(С3Н703)4 • ЮС3Н803, с - комбинированных глицеролатов кремния и титана 231(С3Н703)4 • Т1(С3Н703)4

■ 22С3Н803 (16)

Несмотря на существенные различия в механизмах гелеобразования и структуре, кремний- и титансодержащие глицерогидрогели имеют много общего как в методах синтеза (золь-гель процесс), так и в свойствах.

Исследование реологических свойств проводили на примере кремний- и кремнийтитансодержащего глицерогидрогелей 10 и 20 в сравнении с тизолем. Исследовали зависимость напряжения сдвига от скорости сдвига (реограммы течения), из полученных зависимостей определяли значения эффективной вязкости.

Установлено, что все исследуемые глицерогидрогели имеют неньютоновский тип течения, их вязкость зависит от напряжения сдвига, и реограммы течения имеют нелинейный характер, аналогично тизолю. Реологический оптимум консистенции может быть охарактеризован эффективной динамической вязкостью 45,0-80,0 Па-с в диапазоне скоростей сдвига 8,0-74,9 с-1.

Одной из важнейших характеристик мягких лекарственных форм является осмотическая активность, для оценки которой можно использовать метод диализа по отношению к проницаемости воды. Диализ проводили с использованием полупроницаемой целлофановой мембраны до установления постоянной массы исследуемых систем: кремний- и кремнийтитансодержащего глицерогидрогелей 10 и 20 в сравнении с тизолем и смесью полиэтиленгликолей (ПЭГ-400, ПЭГ-1000).

Установлено, что наибольшую осмотическую активность проявляет смесь полиэтиленгликолей (-200% поглощенной воды в условиях эксперимента), которую обычно используют в мазях при лечении 1 фазы раневого процесса. Кремний-, кремнийтитан- и титансодержащие глицерогидрогели значительно менее активны -

поглощшот в среднем 50-75% воды и могут быть использованы во II фазе раневого процесса.

Исследования электрокинетических характеристик растворов глицеролатов кремния и титана и механизма структуре/образования в гидрогелях были проведены совместно с проф., д.физ.-мат.н. Сафроновым А.П. и проф., д.хн. Суворовой А.И. (кафедра высокомолекулярных соединений УрФУ). Данные по исследованию механизма гелеобразования для титапсодержащих гидрогелей были получены совместно с аспирантом ИОС УрО РАН Иваненко М.В.

6. Тетра-, три- и дифункциональные полиолаты кремния в избытке полиола и

гидрогели на их основе

Мы предположили, что введение метальных групп в структуру глицеролатов кремния с образованием связи 81-С повысит их фармакологическую активность. Такая модификация должна приводить к увеличению количественного содержания кремния в биологически активной форме, замедлить процессы связывания кремния в неактивную дисперсную фазу при гелеобразовании, кроме того, повысить липофильность молекул, что должно способствовать трансмембранному переносу кремния через липидный бислой клеточных мембран. С другой стороны, представляло интерес использование в синтезе других полиолов, разрешенных к применению в медицине.

Нами впервые синтезированы полиолаты кремния различной функциональности и гидрогели на их основе в качестве фармакологически активных веществ (пат. РФ №№ 2382046, 2010; 2415144, 2011).

6.1. Синтез полиолатов кремнии различной функциональности

Синтез полиолатов кремния проводили реакцией алкоголиза тетраэтоксисилана 81(ОЕ1)4, метилтриэтоксисилана Ме81(ОЕ03 и диметилдиэтоксисилана Ме281(ОЕ02 полиолами; при этом использовали полиолы, разрешенные к применению в медицине: 1,2-пропандиол, глицерин, ПЭГ-400 и ПЭГ-600 (схема 22, табл. 4).

Полиолаты кремния в избытке полиола были получены с количественными выходами; они представляют собой прозрачные бесцветные жидкости различной вязкости, хорошо растворимые в воде.

Полиолаты кремния охарактеризованы данными элементного анализа, рефрактометрии, ИК спектроскопии, ряд соединений - спектроскопией ЯМР 'Н, 2981 и масс-спектрометрией с электрораспылительной ионизацией.

Схема 22

81(ОЕ04 + (х + 4)НСЖОН -81(СЖОН)4 • ШСЖОН + 4ЕЮн|

23,24

Ме81(ОЕ0з + (л + 3)Н(ЖОН -МеБКСЖОНЬ ■ лНСЖОН + ЗЕЮн!

25-27

Ме281(ОЕ02 + (х + 2)Н01ЮН -Ме281(0110Н)2 • хНСЖОН + 2ЕЮЩ

28-33

Методом ЯМР 'Н, 2981 установлено, что продукт взаимодействия диметилдиэтоксисилана с глицерином 29 (в мольном соотношении 1:2) не является индивидуальным соединением; предложен состав продукта, включающий наряду с диметилдиглицероксисиланом Ме281(С3Н7Оз)2 низкомолекулярные продукты конденсации линейного и циклического строения (схема 23).

Таблица 4 - Состав полиолатов кремния в избытке полиола

№ X И Общая формула

23 2,9 -СН2СН(Ме)- 8і((ЖОН)4 • -хНСЖОН

24 0,5 -[СН2СН20] 12СН2СН2-

25 0,5 -СН2СН(Ме)- Ме8і(СЖОН)з • .хНСЖОН

26 0,5 -СН2СН(ОН)СН2-

27 0,5 -[СН2СН20]7,7СН2СН2-

28 1,0 -СН2СН(Ме)- Ме28і(ОБЮН)2 ■ .хНОИОН

29 0 -СН2СН(ОН)СН2-

30 0,25 -СН2СН(ОН)СН2-

31 0,4 -СН2СН(ОН)СН2-

32 1,0 -СН2СН(ОН)СН2-

33 0,5 -[СН2СН20]7.7СН2СН2-

Схема 23 ме

Ме^ о—И-ОН

М(ґ о—я—он

но

Ме

Ме

I

Ме^ -О-И-О Ме

Я'ґ + НОРЮН

/ \ / \

Ме О-Я-О Ме

К = СН2СН(ОН)СН2, СН2СН(СН:ОН), « = 1,2

6.2. Сннтез гидрогелей на основе полиолатов кремния

Синтез гидрогелей 34-38 на основе полиолатов кремния (схема 24) проводили по стандартной методике (см. раздел.3.3).

Схема 24

81(СЖОН)4 • .хНСЖОН + >Н20 -*- гидрогель

23,24 34,35

Ме31(ОЯОН)з • хНСЖОН + уН20 -»- гидрогель

25-27 36-38

И = -СН2СН(Ме)-, -СН2СН(ОН)СН2-, -[СН2СН20]„СН2СН2- ; п = 7,7; 12

Показано, что дифункциональные полиолаты кремния 28-33 гидрогелей не образуют. Гидрогели, представленные в таблице 5, обладают оптимальным составом по содержанию в них полиола и воды.

Гидрогели 34-38, полученные в отсутствие тетрабутоксититана, представляют собой прозрачные монолитные системы, которые при диспергировании переходят в мазеподобное состояние. Избыток полиола в их составе препятствует синерезису и играет роль пластификатора, придавая гелям необходимую смазывающую способность.

Таблица 5 - Гидрогели оптимального состава, полученные на основе полиолатов кремния

№ X У R Гидрогель

34 2,9 Ъ1 -СН2СНМе- Si(OROH)4 • .YHOROH • уН20

35 0,5 3 -[СН2СН20]12СН2СН2-

36 0,5 3 -СН2СНМе- MeSi(OROH)3 • .xHOROH ->'Н20

37 0,5 3 -СН2СН(ОН)СН,-

38 0,5 3 -[СН2СН20]7,7СН2СН2-

При получении гидрогелей из различных полиолатов кремния - производных 1,2-пропандиола, глицерина и ПЭГ - были подтверждены установленные нами закономерности гелеобразования; также было установлено, что природа полиолата оказывает существенное влияние на его способность к гелеобразованию (табл. 6).

Таблица б - Условия получения гидрогелей на основе полиолатов кремния*

Гидрогель 34 35 36 37 38

Электролит NaCl NaF NaCl NaCl NaF

Время гелеобразования, ч 1,0 0,5 12,0 1,0 12,0

*0,15М раствор соли-электролита, 80°С.

Наличие одной метильной группы у атома кремния во всех случаях приводит к значительному возрастанию времени гелеобразования. Наибольшую активность при гелеобразовании проявляют производные глицерина, наименьшую - производные ПЭГ, производные 1,2-пропандиола занимают промежуточное положение.

Таким образом, синтезирован ряд новых гидрогелей на основе три- и тетрафункциональных полиолатов кремния (производных 1,2-пропандиола, глицерина, ПЭГ). Установлено влияние метальных групп и природы полиола на время гелеобразования, определены условия получения гидрогелей, оптимизирован их состав.

Данные по исследованию строения диметилглицеролатов кремния получены совместно с аспирантом И ОС УрО РАН Ларченко Е.Ю.

7. Фармакологические исследования

7.1. Острая и хроническая токсичность

Установлено, что при внутрибрюшинном введении (мыши) тетра- и трифункциональные полиолаты кремния (LD50 12500 мг/кг) менее токсичны, чем диметилполиолаты кремния (LDJ0 6000-8000 мг/кг). При изучении острой токсичности глицерогидрогелей летальных исходов отмечено не было. При исследовании хронической токсичности синтезированных веществ отрицательного влияния на экспериментальных животных также выявлено не было.

При изучении местнораздражающего и аллергизирующего действия полиолатов и гидрогелей на кожу и слизистые оболочки животных не было отмечено каких-либо видимых изменений в области воздействия; также отсутствовали изменения склеры, конъюнктивы, слезного протока при проведении разрешающей пробы.

Таким образом, все синтезированные вещества по степени выраженности раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки можно отнести к IV классу опасности (малотоксичные вещества).

7.2. Ранозаживляющая и регенерирующая активность (in vivo)

Изучение ранозаживляющего действия синтезированных веществ проводили на примере глицерогидрогеля 13, комбинированного кремнийтитансодержащего глицерогидрогеля 20, а также функционализированных полиолатов кремния (см. раздел 6) и гидрогелей на их основе. Исследования проводили на модели термического ожога на белых крысах популяции Wistar. Крысам наносили ожоги II Ша степени на предварительно выстриженную от шерсти кожу боковой области размером 20x60 мм. Смазывание ожоговой раны проводили ежедневно по 0,5 г вещества до полного заживления; крысы контрольной группы лечения не получали.

Заживление ран (полная эпителизация с образованием рубца) в контрольной группе происходило на 21-22 сутки. В случае кремнийсодержащего глицерогидрогеля 13 и комбинированного глицерогидрогеля 20 сроки ранозаживления достоверно не отличались и сокращались до 16-17 суток, как и в случае других гидрогелей.

Введение метальных групп в структуру полиолатов кремния приводило к сокращению сроков заживления до 14—15 суток, также как и при использовании других полиолов. Установлено, что наибольшей ранозаживляющей активностью обладают диметилглицеролаты кремния состава MeiSi^HyC^): ■ С3Н803 (32), эффективность лечения по срокам заживления составляла -33 %. Необходимо отметить, что во всех случаях в результате лечения отсутствовали воспаление и гнойный экссудат, наблюдалось формирование более мягкого и эластичного послеожогового рубца, а также появление густого шерстистого покрова. При морфологическом исследовании структуры кожи по сравнению с контролем в большей степени проявилось формирование перифокального лимфо-лейкоцитарного вала, а также уменьшились деструкция и некроз эпидермиса.

Таким образом, было установлено, что полиолаты кремния и гидрогели на их основе проявляют выраженное ранозаживляющее действие и оказывают существенное положительное влияние на морфофункциональное состояние кожи, при этом гели на основе полиолатов кремния обладают несколько меньшей активностью по сравнению с жидкими полиолатами, но являются более удобной формой для местного применения.

7.3. Транскутанная и трансмукозная активность (in vitro)

Нами разработан ряд методик изучения транскутанной (трансмукозной) активности, суть которых заключается в измерении степени диффузии известного лекарственного вещества в присутствии исследуемого проводника через биологическую мембрану из интактной кожи (слизистой оболочки) экспериментального животного. В качестве биологической мембраны использовали кожу крысы, лягушки или слизистую оболочку мочевого пузыря (теленка). Исследования проводили в специально сконструированных диффузионных камерах, состоящих из 2-х ячеек, разделенных биологической мембраной; в качестве камер также использовали кожные мешочки из отпрепарированных лапок лягушек. Концентрацию прошедших через кожу (слизистую) лекарственных веществ определяли методом УФ спектроскопии; в ряде случаев использовали метод атомно-абсорбционной спектрометрии (для определения содержания Si и Ti). Степень транскутанной (трансмукозной) проницаемости лекарственного вещества оценивали в процентах к исходной массе.

В таблице 7 приведены данные по транскутанной активности кремний- и кремнийтитансодержащих гидрогелей 12 и 22 и соответствующих глицеролатов 5 и 18 на примере исследования проницаемости диклофенака натрия (1% в изотоническом растворе) в сравнении с тизолем и ДМСО.

Таблица 7 - Исследование транскутанной проницаемости диклофенака натрия через кожу лягушки_

Исследуемые транскутанпые проводники, 10% в изотоническом растворе Степень проницаемости диклофенака натрия

% отн.значение

25І(С3Н703)4- ТІ(С3Н703)4 • 30С3Н8О3 (18) 3,31 ±0,10 1,5

25і(С3Н703)4- ТІ(С3Н703)4- ЗОС3Н8Ог 120Н,0 (22) 2,80 ± 0,08 1,3

8І(С3Н703)4- 10С3Н803 (5) 2,73 ± 0,08 1,2

Зі(С3Н703)4- 10С3Н803-40Н20 (12) 2,31 ±0,07 1,1

ТІ(С3Н703)4- ЮС3Н803 • 40Н20 (тизоль) 1,82 ±0,05 0,8

ДМСО 2,20 ± 0,07 1,0

Как следует из таблицы, глицеролаты кремния и титана и гидрогели на их основе являются активными транскутанными проводниками, несколько превосходящими по своей активности тизоль и ДМСО. Наибольшая транскутанная активность кремнийтитансодержащих глицеролатов 18 и гидрогеля 22, вероятно, связана с тем, что кремний, обладающий меньшей способностью к комплексообразованию по сравнению с титаном, но большей пенетрирующей активностью, увеличивает проникающую способность титана за счет образования с ним сольватокомплексов, что и приводит к повышению проницаемости диклофенака натрия через кожу.

В таблице 8 приведены данные по исследованию транскутанной активности функционализованных полиолатов 23-27 и 32 в сравнении с ДМСО.

Таблица 8 - Исследование транскутанной проницаемости диклофенака натрия через кожу крысы_

Исследуемые транскутанные проводники, 10% в изотоническом растворе Степень проницаемости диклофенака натрия

% отн.значение

8і(С3Н702)4- 2,9С3Н802 (23) 1,20 ±0,05 1,5

МеЗі(С3Н702)3-0,5С3Н80, (25) 1,04 ±0,04 1,3

МеЗі(С3Н703)3 • 0,5С3Н803 (26) 1,62 ±0,06 2,0

Ме5і(0[СН2СН20]8.7Н)3- 0,5НО[СН2СН2О]8.7Н (27) 0,77 ±0,03 0,9

Ме,8і(С3Н703)2-С3Н803 (32) 1,71 ±0,07 2,1

ДМСО 0,82 ± 0,03 1,0

Из данных таблицы видно, что все исследованные полиолаты кремния являются активными транскутанными проводниками. Наибольшую степень транскутанной проницаемости диклофенака натрия обеспечивают диметилглицеролаты кремния 32 и метилглицеролат кремния 26; метилполиолат 27, полученный на основе ПЭГ-400,

наименее активен; производные 1,2-пропандиола 23 и 25 - занимают промежуточное положение между производными глицерина и полиэтиленгликоля.

На примере проницаемости ципрофлоксацина через слизистую оболочку также было установлено, что диметилглицеролаты кремния 32 обладают высокой трансмукозной активностью, превышающей активность ДМСО ~ в 2 раза.

7.4. Антиоксидантиая активность (in vivo)

Исследования антиоксидантной активности кремнийтитансодержащего глицерогидрогеля 2Si(C3H703)4 • Ti(C3H703)4 • 26С3Н803 • Ю4Н20 (21) показали, что изучаемое вещество влияет на систему перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты организма экспериментальных животных на уровне печени уже после десятидневного введения. Можно полагать, что корригирующее действие на процессы ПОЛ в печени животных связано с наличием у глицерогидрогеля 21 выраженных мембраностабилизирующих свойств, а также со способностью непосредственно модулировать активность мембраносвязанных ферментов в гепатоцитах.

Проведенные исследования свидетельствуют о том, что синтезированные вещества являются физиологически активными, обладают ранозаживляющей, регенерирующей, транскутанной и трансмукозной активностью и могут быть рекомендованы для дальнейшего углубленого изучения. Для доклинических исследований с целью последующей сертификации наряду с кремнийсодержащим глицерогидрогелем 13-субстанцией и препаратом «Силативит», комбинированным кремнийтитансодержащим глицерогидрогелем 20, были выбраны диметилглицеролаты кремния состава Me2Si(C3H703)2 ■ 0,4С3Н$03 (31). Отчет о доклинических исследованиях, а также вся необходимая документация на проведение клинических испытаний препарата «Силативит» в качестве средства для местного лечения воспалительных стоматологических заболеваний (пародонтита легкой и средней степени тяжести, ожогов слизистой оболочки полости рта, хронического рецидивирующего афтозного стоматита, гингивита, красного плоского лишая) переданы на экспертизу в ФГБУ НЦ ЭСМП. В настоящее время завершена I фаза клинических испытаний; показана безопасность применения на добровольцах. Завершены доклинические исследования комбинированного кремнийтитансодержащего глицерогидрогеля 20 и водорастворимых диметилглицеролатов кремния 31, показавшие безопасность применения и эффективность действия; подготовлены отчеты о доклинических испытаниях.

Фармакологические исследования выполнены совместно с к.м.н. Бояковской Т.Г., к.фарм.н. Сорокиным П.В. и к.м.н. Волковым A.A. (УГМА). Клинические испытания проведены в многопрофильной стоматологической клинике при УГМА совместно с проф., д.м.н. Ронь Г.И. и доц., К.М.Н. Чернышевой Н.Д.

8. Методы контроля качества кремний- и кремнийтнтансодержащих производных полиолов

8.1. Определение подлинности

Для определения подлинности кремний- и кремнийтнтансодержащих производных полиолов предложены метод ИК спектроскопии и качественные химические реакции на компоненты средства.

Кремний в кремний- и кремнийтитансодержащих производных полиолов открывают путем превращения кремния, содержащегося в исследуемом образце, в двуокись кремния БЮз, которую затем растворяют в плавиковой кислоте.

Титан обнаруживают качественной реакцией с перекисью водорода в присутствии Н2304: образуется окрашенное в оранжево-желтый цвет соединение Н2[ТЮ(Н202)(504)2] (в разбавленных растворах окраска светло-желтая).

8.2. Разработка методики определения количественного содержания нормированных компонентов

Методика основана на определении содержания кремния и титана гравиметрическим методом: после гидролитического окисления и прокаливания кремнийтитансодержащих производных полиолов получают смесь оксидов кремния и титана, которую обрабатывают плавиковой кислотой для удаления кремния в виде летучего тетрафторида 51Р4.

В прокаленный и взвешенный платиновый тигель помещают 1,0-1,5 г образца (точная навеска), осторожно нагревают до озоления и прокаливают в муфельной печи при температуре ~ 650°С в течение 1,5-2,0 часов до постоянной массы. Образовавшийся остаток охлаждают, прибавляют 3 - 4 мл плавиковой кислоты и 3 - 4 капли разбавленной серной кислоты. Содержимое тигля упаривают досуха, вторично прокаливают при 650°С в течение 1-1,5 ч, охлаждают и взвешивают.

Содержание кремния в образцах со (масс.% ) рассчитывают по формуле:

со 51 = (Ь/а)-0,4675 -100 %, где а - масса образца, г; Ь — разница в массах остатков после 1-го и 2-го прокаливания, г; 0,4675 - фактор пересчета с диоксида кремния на кремний.

Титан СТО, содержащийся в исследуемых субстанциях в виде полиолатов (глицеролатов), которые можно рассматривать как родственные соединения, может быть определен по следующей формуле:

со -П = (с/а) • 0,5994 -100 %,

где а - масса образца, г; с - масса остатка после 2-го прокаливания, г; 0,5994 - фактор пересчета с ТЮ2 на Т1

Если Т1 содержится в каталитических количествах в виде примеси, то определение его по указанной методике приводит к значительной погрешности из-за малых величин массы остатка с. В этом случае количественное определение проводят методом атомно-эмиссионной или атомно-абсорбционной спектрометрии в соответствии с ГФ XII ч.1.

Приведенная выше методика была использована при разработке ФСП на (2,3-диоксипропил)-орто-силиката глицерогидрогель - субстанцию и препарат «Силативит». Составлен полный пакет нормативно-технической документации и предоставлен на экспертизу в ФГБУ НЦ ЭСМП Росздрава для сертификации.

8.3. Методы контроля качества субстанции и препарата «Силативит». Валидация методики количественного определения кремния

Контроль качества субстанции (2,3-диоксипропил)-орто-силиката глицерогидрогеля проводили по всем показателям, указанным в ФСП: описание (органолептически); подлинность (ИК спектроскопия, качественные химические реакции); показатель преломления (рефрактометрия); рН (потенциометрия); посторонние примеси (атомно-эмиссионная или атомно-абсорбционная спектрометрия); тяжёлые металлы (в соответствии с ГФ XII ч.1); коллоидная стабильность (центрифугирование);

микробиологическая чистота (в соответствии с ГФ XII ч.1); количественное определение (гравиметрический метод), а также упаковка, маркировка, хранение и срок годности.

Контроль качества препарата «Силативит» проводили по аналогичным показателям, дополнительно включая определение вязкости (вискозиметрия). Количественное определение кремния проводили гравиметрически; посторонние примеси (титан) определяли качественным химическим анализом и атомно-эмиссионной или атомно-абсорбционной спектрометрией.

Расчёт метрологических характеристик и валидационную оценку методики определения кремния в субстанции и препарате «Силативит» проводили на пяти образцах модельных смесей по показателям: специфичность, аналитическая область, линейность, правильность и прецизионность в соответствии с ГФ XII ч.2 (табл. 9, 10).

Для проведения анализов готовили модельные смеси, состоящие из диоксида кремния (аэросил-380), диоксида титана, глицерина и воды, соответствующие различному содержанию кремния в аналитической области определения (80-120%) по отношению к его содержанию в субстанции и препарате «Силативит», а также смесь «плацебо», не содержащую диоксид кремния.

Таблица 9 - Данные статистической обработки результатов количественного определения кремния в модельных смесях__

Метрологические характеристики Модельная смесь, №

1 2 3

р (истинное значение измеряемой величины), масс.% 1,63 2,04 2,44

х (среднее значение выборки), масс.% 1,61 2,01 2,43

в2 (дисперсия) 0,0005 0,0011 0,0009

5 (стандартное отклонение), масс.% 0,0223 0,0335 0,0293

(стандартное отклонение среднего результата), масс.% 0,0099 0,0149 0,0131

^т % (относительное стандартное отклонение среднего результата (коэффициент вариации) 0,62 0,74 0,54

Ах (значение доверительного интервала результата отдельного определения), масс.% ±0,06 ±0,09 ±0,08

Ах (значение доверительного интервала среднего результата определения), масс.% ±0,03 ±0,04 ±0,04

е (относительная ошибка результата отдельного определения), % 3,73 4,48 3,35

е (относительная ошибка среднего результата определения), % 1,86 1,99 1,65

1 выч. (95%, 4) вычисленное значение критерия Стыодента 2,01 1,97 0,96

Специфичность определяли на примере смеси «плацебо» по методике, описанной выше. Во всех случаях происходило полное сгорание органической части, при этом ТЮ-> с HF не взаимодействует. Наличие ТЮ2 подтверждают качественным химическим анализом.

Установлено, что в пределах аналитической области определения кремния наблюдается линейная зависимость определяемой величины, при этом расчётная величина коэффициента корреляции г отвечает условию \г\ > 0,99 и доверительные интервалы лежат в пределах 2% относительно значения определяемой величины.

Для оценки правильности анализировали модельные смеси №№ 1-3, содержащие соответственно 80, 100 и 120% определяемого компонента (Si). Валидируемая методика может быть признана правильной, поскольку определяемые экспериментально значения лежат внутри доверительных интервалов, соответствующих средним результатом анализа. Рассчитанные значения tBbI4. оказались меньше табличного (t^. = 2,18 при Р = 95%, f =8), что позволяет с вероятностью 95% сделать вывод об отсутствии значимой систематической ошибки.

Прецизионность оценивали на модельных смесях по величине стандартного отклонения результата отдельного определения и относительной ошибки результата отдельного определения £. Значение б не превышает 3,85% от истинного значения измеряемой величины р.

Таблица 10 - Метрологические характеристики методики количественного определения кремния _

м / X 2 S s Р KP.fi Ах є

2,04 8 2,02 0,0008 0,0284 95 2,36 0,08 3,85

Таким образом, обоснованность методики количественного определения кремния в субстанции и препарате «Силативит» методом гравиметрического анализа подтверждена результатами определения таких валидационных характеристик как специфичность, аналитическая область, линейность, правильность и прецизионность.

9. Разработка новых фармацевтических композиций на основе субстанции «Силативит», комбинированного кремнийтитансодержащего глицерогидрогеля и днметилглицеролатов кремния

9.1. Разработка составов фармацевтических композиций для местного и наружного применения в медицине

Теоретически и экспериментально обоснованы составы новых средств для лечения заболеваний кожи, мягких тканей и слизистых оболочек различной этиологии с использованием субстанции «Силативит» состава 8і(С3Н703)4 • 6С3Н803 • 24Н20, комбинированного кремнийтитансодержащего глицерогидрогеля состава 28і(С3Н703)4 • Ті(С3Н703)4 • 22С3Н803 • 88Н20 и днметилглицеролатов кремния Ме28і(С3Н703)2 • д:С3Н803 (0,25 < х < 1) (в качестве основ) и активных лекарственных добавок из класса антибактериальных, антисептических, антипротозойных, местноанестезирующих, противовоспалительных, спазмолитических, витаминных средств и биогенных стимуляторов. Установлена фармацевтическая совместимость основ и активных лекарственных добавок. Химическую совместимость определяли методом ИК спектроскопии. При сопоставлении ИК спектров активных компонентов и основ со спектрами модельных систем существенных изменений в характеристических частотах

33

поглощения не наблюдалось. Коллоидную стабильность исследовали по методике ГОСТ № 291883-91 от 24.12.1991. Время хранения - 1 год.

Разрабатываемые средства прошли основной цикл доклинических исследований, показали эффективность действия и безопасность применения. В ряде случаев эффективность действия показана на ограниченном числе пациентов-добровольцев хирургического отделения Свердловского областного психоневрологического госпиталя для ветеранов войн и клиники терапевтической стоматологии при УГМА.

9.1.1. Средства для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей

Проблема лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей чрезвычайно актуальна в связи с высокой изменчивостью и резистентностью микроорганизмов к большинству известных антибактериальных средств. Кроме того, формирование внутрибольничной инфекции (суперинфекции) приводит к развитию осложнений и, как следствие, снижению терапевтической активности известных препаратов.

С целью повышения эффективности лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей предложены фармацевтические композиции с использованием фторхинолонов следующего состава (масс.%):

- пефлоксацин (1,00), лидокаина гидрохлорид (1,00), хлоргексидина биглюконат (0,025), масло облепихи или масло шиповника (5,00), субстанция «Силативит» - остальное (пат. РФ №2326667, 2008);

- пефлоксацин или ципрофлоксацин (1,00), метронидазол (1,00), хлоргексидина биглюконат (0,05), субстанция «Силативит» - остальное (пат. РФ № 2336877, 2008);

- ципрофлоксацин (1,00), метронидазол (1,00), комбинированный кремнийтитансодержащий глицерогидрогель - остальное (пат. РФ № 2417102, 2011).

Предлагаемые средства для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей - пролежней, ожогов, трофических язв - обладают высоким лечебным эффектом благодаря широкому спектру антибактериального действия (фторхинолоны), высокому уровню транскутанной активности (субстанция «Силативит», комбинированный кремнийтитансодержащий глицерогидрогель), при этом не вызывают каких-либо отрицательных побочных эффектов. Выраженная транскутанная активность кремний- и кремнийтитансодержащих глицерогидрогелей позволяет снизить дозы лекарственных добавок и токсичность средств.

Клинические исследования проведены совместно с зав. отделением хирургии Свердловского областного психоневрологического госпиталя для ветеранов войн Зобниной Г.А.

9.1.2. Средства для лечения воспалительных заболеваний полости рта

Заболевания пародонта и слизистой оболочки полости рта - сложная и актуальная проблема, имеющая не только медицинскую, но и социальную значимость, обусловленную широкой распространенностью и интенсивностью поражения всех возрастных групп населения. Важное место в их лечении занимают комплексные методы лечения с использованием местных лекарственных средств, применение которых позволяет добиться ликвидации очагов воспаления, длительной стабилизации состояния, восстановления структурных и функциональных свойств пораженных тканей, предупреждения перехода воспаления на глубжележащие ткани, повышения местных и общих факторов защиты.

Разработаны составы средств для местного лечения заболеваний пародонта (масс.%):

- метронидазол (1,00), линкомицин (1,00), лидокаина гидрохлорид (0,50), дексаметазон (0,012), субстанция «Силативит» - остальное (пат. РФ № 2383337, 2010);

- пефлоксацин (1,00), метронидазол (1,00), хлоргексидина биглюконат (0,025), субстанция «Силативит» - остальное (пат. РФ № 2340366, 2008);

- гидроксиапатит (15,00-^30,00), субстанция «Силативит» - остальное (пат. РФ № 2296556, 2007);

- ципрофлоксацин (1,00), метронидазол (1,00), комбинированный кремнийтитансодержащий глицерогидрогель - остальное (пат. РФ № 2417102, 2011);

- пефлоксацин 1,00; метронидазол 1,00; хлоргексидина биглюконат 0,05; субстанция «Силативит» - остальное (пат. РФ № 2336877, 2008).

Также разработан состав средства для местного лечения заболеваний слизистой оболочки полости рта (масс.%):

- пефлоксацин (0,25), метронидазол (0,25), аекол (3,00), комбинированный кремнийтитансодержащий глицерогидрогель - остальное (пат. РФ № 2417102, 2011).

Предлагаемые средства для лечения воспалительных заболеваний полости рта обладают высоким лечебным эффектом, не оказывают нежелательного побочного действия.

Комплекс клинических исследований проведен совместно с д.м.н. Ронь Г.И., к.м.н. Саркисян Н.Г., к.м.н. Шнейдер О.Л., к.м.н. Чернышевой Н.Д. (УГМА).

9.1.3. Средства для фиксации съемных зубных протезов

До настоящего времени в ортопедической стоматологии остаются нерешенными проблемы полноценной фиксации и адаптации пациентов к съёмным зубным протезам. Одним из эффективных способов решения этих проблем является применение адгезивных средств. На российском рынке представлен широкий ассортимент адгезивов, однако многие из них в недостаточной мере удовлетворяют требованиям пациентов и/или являются достаточно дорогостоящими.

Предложены и запатентованы новые адгезивные средства для фиксации съемных зубных протезов следующих составов (масс.%):

- прополис (5,00^15,00), хитозан (0,50^1,00), субстанция «Силативит» - остальное (пат. РФ № 2287323,2006);

- прополис • (5,004-15,00), хитозан (0,50-И,00), комбинированный кремнийтитансодержащий глицерогидрогель - остальное (пат. РФ № 2338513, 2008).

Оценку адгезионных свойств проводили по разработанной нами методике определения силы сцепления обработанных адгезивными составами съемных зубных протезов с гипсовым слепком (фиксатором протеза), моделирующим слизистую оболочку протезного ложа. Адгезионные свойства разрабатываемых средств сравнивали с известными средствами для фиксации съемных зубных протезов: «Protefix» и «Lacalut dent» (Германия). Результаты испытаний подтверждают, что адгезионные свойства превосходят таковые для известных составов.

Адгезивные средства прошли предварительную клиническую апробацию на пациентах-добровольцах. Длительность фиксации (8-12 ч) удовлетворяла всех пациентов. Пациенты также отмечали тот факт, что средства оказывают мягкое анестезирующее действие, улучшают смачиваемость слизистой оболочки, снимают воспаление и отек (если они имелись в период адаптации) и ощущение чужеродного предмета в полости рта.

35

Клиника состояния проводилась через два месяца: клинический эффект во всех случаях использования предложенных адгезивных средств был оценен на уровне высшего балла.

Важно отметить, что варианты состава средств по содержанию прополиса (от 5 до 15 масс.%) позволяют пациентам индивидуально подобрать состав по своим субъективным ощущениям и требуемому времени фшксации.

Клинические исследования проведены в многопрофильной стоматологической клинике при УГМА совместно с доц., к.м.н. Мирсаевым Т.Д.

9.1.4. Средства для лечебно-диагностических манипуляции в урологии

В современной урологической практике в амбулаторных и стационарных условиях широко используются инструментальные методы диагностики и лечения пациентов с заболеваниями верхних и нижних мочевых путей. В ряде случаев инструментальные лечебно-диагностические мероприятия не могут быть применены из-за имеющегося воспаления, спазма и выраженной боли в различных отделах мочевых путей. Кроме того, возможны отрицательные эффекты как во время проведения данных манипуляций, так и после них - в виде наиболее часто встречающихся и серьезных по своим последствиям инфекционно-воспалительных осложнений (уретрит, простатит, орхоэпидидимит, цистит, пиелонефрит).

Таким образом, вопросы профилактики ятрогенных интра- и постманипуляционных инфекционных осложнений, травматического повреждения уротелия при эндоскопических инвазивных процедурах и местного лечения воспалительных заболеваний нижних мочевых путей до сих пор остаются актуальными.

На сегодняшний день для лечебно-диагностических манипуляций в урологии используют различные препараты: «Cathejell with lidocain» (Австрия), «Instillagel» (Германия), «Nefluan» (Италия). Перечисленные средства обладают рядом недостатков, а именно: слабо выраженной транспортной способностью физиологически активных компонентов, недостаточными скользящими свойствами, отсутствием спазмолитического и репаративного действия.

На основе жидких водорастворимых диметилглицеролатов кремния нами были разработаны составы новых эффективных импортзамещающих средств для лечебно-диагностических манипуляций в урологии (пат. РФ № 2415144, 2011) (масс.%):

- лидокаина гидрохлорид (0,50), хлоргексидина биглюконат (0,01), диметилглицеролаты кремния - остальное;

- лидокаина гидрохлорид (0,50), хлоргексидина биглюконат (0,05), но-шпа (1,00), ципрофлоксацин (0,15), диметилглицеролаты кремния - остальное.

В ходе доклинических исследований показаны преимущества разрабатываемых фармацевтических композиций перед известными средствами. Установлено, что диметилглицеролаты кремния наряду с высокой трансмукозной активностью, обладают оптимальными скользящими и смазывающими свойствами, а также прозрачностью, необходимой для получения четкой оптической картины при урологических обследованиях. Подтверждение полученных данных при дальнейших более углубленных экспериментальных и клинических исследованиях позволит использовать диметилглицеролаты кремния для разработки новых эффективных фармацевтических препаратов целенаправленного действия в других областях медицины (проктология, гинекология).

Комплекс доклинических исследований проведен совместно с к.м.н. Бурдой В.Д. (УГМА).

36

9.2. Разработка составов фармацевтических композиций для местного и наружного применения в ветеринарии

Среди многих проблем российского сельского хозяйства одной из главных остается повышение экономической эффективности отрасли молочного животноводства. Огромный ущерб молочным хозяйствам России наносят заболевания молочной железы, органов репродуктивной системы и конечностей (копытец), которые чрезвычайно распространены в сельхозпредприятиях и особенно характерны для высокопродуктивных коров. Имеющиеся отечественные лекарственные средства малоэффективны, а использование импортных в большинстве случаев экономически невыгодно. Препаратов направленного действия для лечения гиперкератоза не существует. Таким образом, разработка эффективных отечественных лекарственных средств для ветеринарной практики, экономически доступных, основанных на синтезе из недорогого отечественного сырья, является весьма актуальной задачей.

В связи с этим предложен и запатентован ряд средств для лечения заболеваний молочной железы, органов репродуктивной системы и конечностей у крупного рогатого скота Установлена фармацевтическая совместимость основ и активных компонентов композиций. Средства прошли основной цикл доклинических исследований, показали эффективность действия и безопасность применения.

В соответствии с разрешением Управления ветеринарии Министерства сельского хозяйства Свердловской области от 10.04.2009 № 06-18/126 были проведены предварительные клинические испытания фармацевтических композиций для местного лечения массовых заболеваний различной этиологии у сельскохозяйственных животных в следующих сельхозорганизациях Свердловской области: ООО «Шиловский» (г. Березовский), ЗАО «Патруши» (Сысертский район), ОАО Агрофирма «Уральская» (г. Новоурапьск), ФГУП Учхоз «Уралец» УрГСХА (Белоярский район), ООО Агрофирма «Артемовский» (Артемовский район). Имеются положительные отзывы и заключения об использовании фармацевтических композиций от данных сельхозорганизаций.

9.2.1. Средства для лечения заболеваний молочной железы

В настоящее время наиболее распространенными заболеваниями молочной железы у высокопродуктивных коров являются гиперкератоз, воспаления и травмы молочной железы и маститы. К снижению молочной продуктивности у коров и качества получаемой продукции приводит гиперкератоз. Гиперкератоз - чрезмерное ороговение эпидермиса, выраженное в утолщении кожи, окружающей наружное отверстие соскового канала. Кроме того, травмы тканей молочной железы способствуют возникновению последующего воспаления вымени - мастита также вызывающего снижение продуктивности животных, что влечет за собой временный перевод животного на ручное доение.

На основе субстанции «Силативит» были разработаны составы средств для лечения воспалений и травм молочной железы (масс.%):

- кетопрофен (2,00), субстанция «Силативит» - остальное (пат. РФ № 2356556, 2009);

- пефлоксацин (1,00), метронидазол (1,00), хлоргексидина биглюконат (0,05), субстанция «Силативит» - остальное (пат. РФ № 2370259, 2009);

- сверхкритический С02-экстракт календулы (0,50), субстанция «Силативит» - остальное (заявка РФ №2010144282, положит, решение о выдаче патента от 27.03.2012).

Испытания на животных показали, что предложенные средства обладают высокой лечебной эффективностью, оказывают противовоспалительное, регенерирующее и смягчающее действие на ткани сосков вымени коров.

В случае неосложненного гиперкератоза эффективное действие оказывает препарат «Силативит» (без лекарственных добавок). Наличие эссенциального микроэлемента кремния в его составе оказывает активное стимулирующее влияние на эпителиальную и соединительную ткани, способствует более быстрому течению репаративных процессов, улучшает трофику, усиливает кровообращение, т.е. в целом ускоряет выздоровление.

9.2.2. Средства для лечения органов репродуктивной системы

Эндометрит - воспаление слизистой оболочки, сопровождающееся более или менее значительными изменениями эндометрия и усиленной деятельностью здоровых или переродившихся маточных желез. Ему принадлежит наибольший удельный вес среди послеродовых осложнений у коров (в среднем 37%). Причины эндометритов: патологические роды, несвоевременная акушерская помощь, задержка последа и другие патологии с последующим проникновением и участием в воспалительных процессах разнообразных ассоциаций условно-патогенной микрофлоры.

Для лечения коров с острым и хроническим эндометритом были предложены средства на основе диметилглицеролатов кремния следующих составов (масс.%):

- пефлоксацин (1,00), метронидазол (1,00), хлоргексидина биглюконат (0,05), диметилглицеролаты кремния - остальное (пат. РФ № 2404756, 2010);

- сверхкритический ССЬ-экстракт календулы (0,50), диметилглицеролаты кремния — остальное (заявка № 20112642, приоритет от 14.06.11, на экспертизе).

Проведенные исследования показали, что разрабатываемые средства проявляют высокую эффективность при лечении эндометритов.

9.2.3. Средство для лечения конечностей

Заболевания копытец приносят большой экономический ущерб сельскохозяйственным предприятиям. Чаще всего встречаются болезни дистального отдела конечностей такие как колотые раны в области венчика и подошвы, язвы венчика и мякиша, флегмоны в области венчика, пододерматит, ламинит. Все это ведет к снижению продуктивности и нарушению репродуктивной функции.

Для лечения гнойно-некротических заболеваний копытец у крупного рогатого скота было предложено средство следующего состава (масс.%):

- пефлоксацин (1,00), метронидазол (1,00), хлоргексидина биглюконат (0,05), субстанция «Силативит» - остальное (заявка РФ № 2010153526, положит, решение от 29.09.2011).

Предлагаемое средство показало высокую эффективность при лечении гнойно-некротических поражений копытец коров после хирургического вмешетельства.

Комплекс клинических исследований проведен совместно с проф., д.в.н. Колчиной А.Ф., доц., к.в.н. Елесиным A.B., к.в.н. Барковой A.C., к.в.н. Липчинской А.К. (УрГСХА).

Таким образом, на основе синтезированных субстанций предложен и запатентован ряд фармацевтических композиций для местного и наружного применения, обладающих комплексом ценных фармакологических свойств. Предложенные средства прошли основной цикл доклинических исследований, предварительные клинические испытания и показали высокую эффективность при лечении различных заболеваний органов и тканей организма человека и животных. Полученные результаты свидетельствуют о реальном практическом выходе и имеют серьезную значимость для внедрения в медицинскую и ветеринарную практику.

выводы

1. Впервые синтезированы кремний- и кремнийтитансодержащие репаранты-регенеранты из класса полиолатов кремния и титана. Изучены основные закономерности реакций расщепления Si-O-C-группировки в (алкил)алкоксисиланах спиртами, а также сложными эфирами, ацилоксисиланами, полисилоксанами в присутствие алкоксильных производных титана различного строения. Выявлена двойственная роль алкоксильных производных титана как катализаторов и реагентов в изучаемых реакциях; установлены ряды их каталитической активности, изучены химические превращения. Исследован механизм реакции алкоголиза в присутствии алкоксильных производных титана; доказано образование комплексов тетраэтоксисилана с тетрабутоксититаном состава 2:1. Определены оптимальные условия проведения реакции алкоголиза.

2. Установлены физико-химические закономерности процесса образования гидрогелей из полиолатов кремния и титана как прекурсоров в золь-гель процессе, а также особенности состава (фазового и химического) и структуры компонентов глицерогидрогелей. Доказан полимерный характер кремнийсодержащих и коллоидный - титансодержащих глицерогидрогелей, образующихся соответственно по конденсационному и коагуляционно-конденсационному механизму. Исследованы реологические свойства: показано, что значения эффективной динамической вязкости исследуемых глицерогидрогелей соответствуют оптимуму консистенции для мягких лекарственных форм. Изучена осмотическая активность: по отношению к проницаемости воды кремний- и кремнийтитансодержащие гидрогели уступают полиэтиленгликолям.

3. Доказана высокая фармакологическая активность новых репарантов-регенерантов, проявляющих транскутанную и трансмукозную активность, в эксперименте на животных (ш vivo и in vitro). Выявленная острая и хроническая токсичность функционализированных глицеролатов кремния позволяет отнести их к IV классу опасности. Установлено, что в условиях эксперимента на мышах при впутрибрюшинном пути введения тетра- и трифункциональные полиолаты кремния менее токсичны (LDJ0 12500 мг/кг), чем диметилполиолаты (LD50 6000-8000 мг/кг). LD50 для гидрогелей определить не удалось. Ранозаживляющее и регенерирующее действие увеличивается в ряду: гидрогели < тетра- и трифункциональные полиолаты < диметилдиглицеролаты кремния. Транскутанное и трансмукозное действие увеличивается в ряду: глицерогидрогели < тетрафункциональные глицеролаты кремния < комбинированные кремнийтитансодержащие глицеролаты < диметилглицеролаты кремния.

4. Разработаны субстанция и препарат «Силативит» - (2,3-диоксипропил)-орто-силиката глицерогидрогель, а также комбинированный кремнийтитансодержащий глицерогидрогель - (2,3-диоксипропил)-орто-силикатгитаната глицерогидрогель и водорастворимые диметилглицеролаты кремния, перспективные для дальнейшего углубленного изучения с целью внедрения в медицинскую и ветеринарную практику как в качестве самостоятельных лекретвенных средств для местного применения с ранозаживляющей, регенерирующей, транскутанной и трансмукозной активностью, так и для разработки новых фармацевтических композиций с их использованием.

5. На основе кремний- и комбинированного кремнийтитансодержащего глицерогидрогелей, а также водорастворимых диметилглицеролатов кремния предложен и запатентован ряд фармацевтических композиций для местного и наружного применения, обладающих комплексом ценных фармакологических свойств. Фармацевтические композиции прошли основной цикл доклинических исследований и предварительные

клинические испытания; показана их высокая эффективность при лечении различных заболеваний человека и животных.

6. Разработаны методы качественного (подлинность) и количественного анализа активных компонентов и примесей в кремний- и кремнийтитансодержащих производных полиолов. Проведена стандартизация и валидация методики количественного определения субстанции и препарата «Силативит», разработаны ФСП, а также вся необходимая документация для сертификации, включая отчет о доклинических исследованиях, протокол клинических испытаний; получено разрешение на клинические исследования; завершена I фаза (безопасность применения). Завершены доклинические испытания комбинированного кремнийтитансодержащего глицерогидрогеля и водорастворимых диметилглицеролатов кремния, показавшие безопасность применения и эффективность действия; разработана ФСП на субстанцию (2,3-диоксипропил)-орто-силикаттитаната глицерогидрогель.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Публикации в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных для размещения материалов диссертации:

1. Постникова, И.И. Комплексообразование тетрабутоксититана с бутоксисиланами и гексаалкилдисилоксанами / И.И. Постникова, Т.Г. Хонина, Н.А. Кочнева, АЛ. Суворов // Журнал общей химии. - 1996. - Т. 66. - Вып. 11. - С. 1818-1920.

2. Хонина, Т.Г. Каталитическая активность алкоксильных производных титана в реакциях алкоголиза этоксисиланов / Т.Г. Хонина, Н.А. Кочнева, A.JI. Суворов // Журнал общей химии. - 1997. - Т. 67. - Вып. 1. - С. 84-87.

3. Хонина, Т.Г. Переэтерификация этоксисиланов бутилацетатом в присутствии алкоксильных производных титана / Т.Г. Хонина, A.JI. Суворов, Е.Е. Солдатова, А.В. Козлов // Журнал общей химии. - 1997. - Т. 67. - Вып. 5. - С. 778-781.

4. Суворов, A.JI. Алкоксипроизводные титана как катализаторы реакции гетерофункциональной конденсации алкокси- и ацилоксисиланов / A.JI. Суворов, Т.Г. Хонина, А.В. Козлов, Н.А. Кочнева // Журнал общей химии. - 1998. - Т. 68. - Вып. 4. - С. 626-630.

5. Boyakovskaya, T.G. Comparative description of transcutaneous conductivity of silicic glycerohydrogel / T.G. Boyakovskaya, L.P. Larionov, T.G. Khonina // European Neuropsychopharmacology. - 2005. - V. 15. - S. 2. - P. 182-183.

6. Бояковская, Т.Г. Разработка кремнийорганического глицерогидрогеля и исследование его транскутанной активности / Т.Г. Бояковская, Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2006. - № 1. - С. 2329.

7. Ронь, Г.И. Опыт использования лекарственных форм при лечении пародонтита/ Г.И. Ронь, Н.Г. Саркисян, Т.Г. Хонина, Н.А. Сабирзянов, Е.А. Богданова // Уральский медицинский журнал. - 2008. - № 5. - С. 104—106.

8. Чернышева, Н.Д. Клинический опыт лечения инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта с использованием препарата на основе кремнийорганического глицерогидрогеля / Н.Д. Чернышева, Г.И. Ронь, Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин // Уральский медицинский журнал. - 2008. - J4a 10. - С. 59-60.

9. Мирсаев, Т.Д. Перспективы и возможности применения нового кремнийсодержащего средства для фиксации съемных зубных протезов / Т.Д. Мирсаев,

С.Е. Жолудев, Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин, Е.В. Шадрина // Уральский медицинский журнал. - 2008. - № 10. - С. 120-122.

Ю.Хоннна, Т.Г. Синтез, токсичность и трансдермальная проницаемость глицератов кремния и гидрогелей на их основе / Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин, Л.П. Ларионов, Т.Г Бояковская, А.Л. Суворов, Е.В. Шадрина // Химико-фармацевтический журнал.- 2008 - № 11.-С. 5-9.

П.Елесин, A.B. Эффективность нового регенерирующего препарата при гиперкератозе сосков вымени высокопродуктивных коров / A.B. Елесин, Е.И. Шурманова, A.C. Баркова, Т.Г. Хонина, Е.В. Шадрина//Аграрный вестник Урала. - 2008. - № 11,- С. 40-41.

12.Сабирзянов, H.A. Синтез биологически активных гелей для лечения и профилактики поражений мягких и костных тканей / H.A. Сабирзянов, Т.Г. Хонина, Е.А. Богданова, С.П. Яценко, Л.П. Ларионов, Н.Г. Саркисян, Г.И. Ронь // Химико-фармацевтический журнал -2009.-№ 1,- С. 41-43.

13.Хонина, Т.Г. Синтез и биологическая активность кремнийтитанорганических глицерогидрогелей / Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин, Л.П. Ларионов, П.В. Сорокин, H.A. Забокрицкий, А.Л. Суворов, Е.В. Шадрина, М.В. Иваненко // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - № 2. - С. 26-32.

14.Алтухов, В.В. Возможные варианты облегчения физиологического восстановления тканей кожи экспериментальных животных при использовании фармацевтической композиции на основе кремнийорганического глицерогидрогеля / В.В. Алтухов, A.A. Волков, Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина, Е.В. Шадрина // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2009. - № 2. - С. 259-260.

15. Бояковская, Т.Г. Исследование транскутанной активности кремнийорганического глицерогидрогеля / Т.Г. Бояковская, Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2009. - № 2. - С. 267-268.

16. Бурда, В.Д. Новые фармацевтические композиции на основе водорастворимого кремнийорганического производного глицерина для предотвращения и устранения типовых патофизиологических процессов при местных лечебно-диагностических манипуляций в урологии / В.Д. Бурда, Л.П. Ларионов, A.A. Волков, Т.Г. Хонина, Е.В. Шадрина, М.В. Иваненко, A.A. Бойко, В.Н. Журавлев, С.Г. Вахлов // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2009. - № 2. - С. 268-269.

17. Богданова, Е.А. Исследование транспортных свойств различных форм гидроксиапатита / Е.А. Богданова, H.A. Сабирзянов, Т.Г. Хонина // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2009. - № 2. - С. 319-320.

18. Чернышева, Н.Д. Использование силативита в терапии тяжелой формы хронического афтозного стоматита / Н.Д. Чернышева, Т.Г. Хонина, Г.И. Ронь, О.Н. Чупахин // Уральский медицинский журнал. - 2009. - № 5. - С. 69-71.

19.Шнейдер, О.Л. Эффективность импульсного магнитофореза в комплексной терапии хронического генерализованного пародонтита с использованием композиций на основе кремнийорганического глицерогидрогеля / О.Л. Шнейдер, В.И. Баньков, Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина, Е.В. Шадрина, Е.А. Богданова, H.A. Сабирзянов // Уральский медицинский журнал. - 2009. - № 5. - С. 76-80.

20. Елесин, A.B. Новое средство лечения при ранениях сосков вымени коров / A.B. Елесин, A.C. Баркова, Т.Г. Хонина, Е.В. Шадрина, В.В. Байков // Аграрный вестник Урала - 2009. - № 6. - С. 52-53.

21.Елесин, A.B. Эффективность использования препарата на основе «Силативита», содержащего 2% кетопрофена, при лечении постгравматических состояний молочной

железы / A.B. Елесин, A.C. Баркова, Т.Г. Хонина, Е.В. Шадрина // Аграрный вестник Урала. - 2009. - № 7. - С. 75-76.

22.Волков, A.A. Разработка фармацевтической композиции мягкой лекарственной формы на основе кремнийтитанорганического глицерогидрогеля и изучение ее влияния на локомоторные функции экспериментальных животных при термическом ожоге / A.A. Волков, Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина, В.В. Алтухов, H.A. Забокрицкий, Е.В. Шадрина, М.В. Иваненко // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - № 6. - С. 257-259.

23.Хонина, Т.Г. Синтез гидрогелей на основе полиолатов кремния / Т.Г. Хонина, Е.В. Шадрина, A.A. Бойко, О.Н. Чупахин, Л.П. Ларионов, A.A. Волков, В.Д. Бурда // Известия АН, Серия химическая. -2010. -№ 1.-С. 76-81.

24. Смирнова, С.С. Модификация клинического метода измерения толщины десны и экспериментальное обоснование его эффективности / С.С. Смирнова, Г.И. Ронь, И.Е. Валамина, Т.М. Мельникова, Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин, А.И. Исайкин // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2010. - № 2. - С. 100-102.

25.Алтухов, В.В. Влияние «Силативита» на локомоторную активность и отдельные показатели крови у экспериментальных животных при термическом ожоге / В.В. Алтухов, Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина // Биомедицина. - 2010. - № 5. - С. 63-65.

26.Волков, A.A. Разработка и доклиническое изучение инновационных композиций мягкой лекарственной формы на основе диметилдиглицероксисилана при термической травме / A.A. Волков, Л.П. Ларионов, H.A. Забокрицкий, Т.Г. Хонина, H.H. Тосова, Е.В. Федотова, A.A. Мишечкина, В.Е. Кочеткова, Е.В. Тарасова // Биомедицина. - 2010. - № 5. -С. 71-73.

27. Колчина, А.Ф. Применение композиции с экстрактом календулы на основе «Силативита» при гиперкератозе сосков вымени у коров / А.Ф. Колчина, A.C. Баркова, А.Г. Баранова, Т.Г. Хонина//Аграрный вестник Урала. - 2010. - № 9 - 10. - С. 54-57.

28. Хонина, Т.Г. Состав, строение и свойства фармакологически активных диметилглицеролатов кремния / Т.Г. Хонина, ЕЛО. Ларченко, Е.В. Шадрина, И.Н. Ганебных, A.A. Бойко, Е.Г. Маточкина, М.И. Кодесс, О.Н. Чупахин // Известия АН, Серия химическая. -2010. -№ 12. - С. 2175-2180.

29.Богданова, Е.А. Биоактивные Ca-, Р-, Si-содержащие гидрогели ка основе глицеролатов кремния и гидроксиапатита / Е.А. Богданова, H.A. Сабирзянов, Т.Г. Хонина // Физика и химия стекла. - 2011. - Т. 37. - № 6. - С. 928-935.

ЗО.Чернышева, Н.Д. Оценка безопасности и переносимости препарата «Силативит» при применении у добровольцев / Н.Д. Чернышева, A.C. Назукин, Т.Г. Хонина, И.Н. Тосова// Вестник уральской медицинской академической науки. - 2011. - № 4. - С. 121-123.

31. Khonina, T.G. Mechanism of structural networking in hydrogels based on silicon and titanium glycerolates / T.G. Khonina, A.P. Safronov, E.V. Shadrina, M.V. Ivanenko, A.I. Suvorova, O.N. Chupakhin // Journal of Colloid and Interface Science. - 2012. - Vol. 365. - P. 81-89.

Монография:

32.Колчина, А.Ф. Болезни сосков молочной железы у коров как фактор риска развития мастита / А.Ф. Колчина, A.B. Елесин, A.C. Баркова, Т.Г. Хонина. - Екатеринбург: УрГСХА, 2010. - 152 с.

Статьи в коллективной монографии:

33.Бояковская, Т.Г. Кремнийорганический глицерогидрогель как новая основа лекарственных и косметических средств / Т.Г. Бояковская, Т.Г. Хонииа, Л.П. Ларионов, E.D. Филиппова, Е.В. Шадрина // Новые материалы для медицины: кол. монография / НИСО УрО РАН. - Екатеринбург, 2006. - С. 108-134.

34.Сабирзянов, H.A. Биологически активные гели для лечения и профилактики поражений мягких и костных тканей / H.A. Сабирзянов, Т.Г. Хонина, К.В. Евдокимова, Л.П. Ларионов, Г.И. Ронь, Т.Г. Бояковская, Е.А. Богданова // Новые материалы для медицины: кол. монография / НИСО УрО РАН. - Екатеринбург, 2006. - С. 100-108.

Статьи в сборниках научных трудов:

35.Хонина, Т.Г. Взаимодействие полидиметилсилоксанов с тетраалкоксисиланами в присутствии алкоксштьных производных титана / Т.Г. Хонина, А.Л. Суворов, Ю.О. Красикова // Актуальные проблемы химии и технологии органических веществ: сб. науч. тр. / УрО РАН. - Екатеринбург, 2002. - С. 405-415.

36. Красикова, Ю.О. Взаимодействие алкоксисиланов с у-бутиролактоном в присутствии алкоксидов титана / Ю.О. Красикова, В.В. Саттарова, А.Л. Суворов, Т.Г. Хонина, О.В. Корякова // Достижения в органическом синтезе: сб. науч. тр. / УрО РАН. -Екатеринбург, 2003. - С. 94-99.

37. Шадрина, Е.В. Влияние pH водного раствора на процесс образования кремнийорганических глицерогидрогелей / Е.В. Шадрина, К.В. Евдокимова, Т.Г. Хонина, А.Л. Суворов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: сб. науч. тр. / Научная книга. - Саратов, 2005. - С. 33-35.

38.Ларионов, Л.П. Преимущества и перспективы гелевых основ различной химической природы для создания мягких лекарственных форм с местными пенетрирующими эффектами / Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина, С.Н. Киппер, H.A. Забокрицкий, Т.Г. Бояковская, Г.Ф. Бадрутдинова, П.В. Сорокин, Е.В. Шадрина//Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: сб. науч. тр. / ПГФА. - Пермь, 2007 - С 356-359.

39.Чернышева, Н.Д. Повышение эффективности лечения инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта / Н.Д. Чернышева, Г.И. Ронь, Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин // Профилактика и лечение заболеваний пародонта. Проблемы стоматологии и их решение с помощью современных технологий: сб. науч. тр. / Екатеринбург, 2008 - С 37-39.

40.Мирсаев, Т.Д. Новое адгезивное средство на основе кремния и титана для улучшения процесса адаптации при полном съемном протезировании / Т.Д. Мирсаев, С.Е. Жолудев, Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин, Е.В. Шадрина // Проблемы стоматологии: сб. науч. тр. / Полиграфический комплекс «Лазурь». - Екатеринбург, 2008. - № 4. - С. 33-35.

41.Колчина, А.Ф. Эффективность нового антимикробного средства на основе глицеролата кремния при послеродовом эндометрите у коров / А.Ф. Колчина, Т.Г.

.......... Е.И. Шурманова, Е.В. Шадрина, А.К. Липчинская, A.A. Бойко // Современные

проблемы ветеринарного обеспечения репродуктивного здоровья животных: сб. науч. тр. / Истоки. - Воронеж, 2009. - С. 217-221.

42.Богданова, Е.А. Фармацевтические материалы на основе неорганических и элементоорганических соединений для остеорепаративных технологий / Е.А. Богданова, H.A. Сабирзянов, Т.Г. Хонина // Высокие технологии, исследования, промышленность: сб. науч. тр. / Из-во Политехнич. ун-та. - Санкт-Петербург, 2010. - С. 96-97.

43. Богданова, Е.А. Новые композиционные материалы медицинского назначения на основе неорганических и элементоорганических соединений / Е.А. Богданова, H.A. Сабирзянов, Т.Г. Хошша // Техническая химия. От теории к практике: сб. науч. тр. / Пермь, 2010.-С. 82-85.

44. Шадрина, Е.В. Исследование состава глицеролатов кремния и структуры гидрогелей на их основе / Е.В. Шадрина, Т.Г. Хонпна, И.Н. Ганебных // Актуальные проблемы органического синтеза и анализа: сб. науч. тр. / НИСО УрО РАН. - Екатеринбург, 2010. -С. 242-250.

Патенты:

45.Пат. 2255939 Российская Федерация, МПК7 С 07 F 7/04, А 61 К 47/30. Глицераты кремния, обладающие транскутанной проводимостью медикаментозных средств, и глицерогидрогели на их основе / Т.Г. Хошша, Л.П. Ларионов, Г.Л. Русинов, А.Л. Суворов, О.Н. Чупахин; заявитель и патентообладатель Ин-т орг. синтеза УрО РАН. - № 2003124688/04; заявл. 07.08.03; опубл. 10.07.05, Бюл. № 19.-12 с.

46.Пат. 2287323 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 8/98, А 61 К 8/25. Средство для фиксации зубных съемных протезов / Т.Д. Мирсаев, С.Е. Жолудев, Т.Г. Хошша, А.Л. Суворов, О.Н. Чупахин; заявитель и патентообладатель Ин-т орг. синтеза УрО РАН. - № 2005107665/15; заявл. 18.03.05; опубл. 20.11.06, Бюл. № 32. - 6 с.

47.Пат. 2296556 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 6/033. Средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта / H.A. Сабирзянов, Т.Г. Хошша, С.П. Яценко, Г.И. Ронь, О.Н. Чупахин; заявители и патентообладатели Ин-т химии твердого тела УрО РАН, Ин-т орг. синтеза УрО РАН. - № 2005119112/15; заявл. 20.06.05; опубл. 10.04.07, Бюл. № 10. -4 с.

48. Пат. 2314843 Российская Федерация, МПК7 А 61 N 5/00, А 61 К 31/695. Способ лечения трофических язв нижних конечностей / В.В. Ким, Т.Г. Хошша, A.A. Казанцев, О.Н. Чупахин; заявитель и патентообладатель Ин-т орг. синтеза УрО РАН. - № 2006100944/14; заявл. 10.01.06; опубл. 20.01.08, Бюл. №2.-5 с.

49. Пат. 2322448 Российская Федерация, МПК7 С 07 F 7/28, С 07 F 7/04. Сольватокомплексы глицератов кремния и титана, обладающие транскутанной активностью, и гидрогели на их основе / Т.Г. Хошша, О.Н. Чупахин, Л.П. Ларионов, Т.Г. Бояковская, А.Л. Суворов; заявитель и патентообладатель ООО «Силафарм». - № 2006100575/04; заявл. 10.01.06; опубл. 20.04.08, Бюл. № 11. - 9 с.

50. Пат. 2326667 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 31/496, А 61 К 31/5383. Средство для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей различной этиологии / В.Н. Чарушин, Т.Г. Хошша, О.Н. Чупахин, Л.П. Ларионов, Г.А. Зобнина, С.А. Зобнин, Б.М. Браташ, Т.Г. Бояковская, H.A. Забокрицкий; заявитель и патентообладатель Ин-т орг. синтеза УрО РАН. - № 2006139707/15; заявл. 09.11.06; опубл. 20.06.08, Бюл. № 17. - 13 с.

51.Пат. 2330645 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 31/155, А 61 К 31/192. Способ лечения пародонтита / Н.Г. Саркисян, Г.И. Ронь, H.A. Сабирзянов, Е.А. Богданова, С.П. Яценко, В.Н. Чарушин, Т.Г. Хошша, О.Н,- Чупахин; заявители и патентообладатели Уральская гос. мед. академия, Ин-т химии твердого тела УрО РАН. - № 2006126476/14; заявл. 20.07.06; опубл. 10.08.08, Бюл. № 22. - 6 с.

52. Пат. 2336877 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 31/4709, А 61 К 31/4164. Местное антимикробное средство / В.Н. Чарушин, Т.Г. Хошша, О.Н. Чупахин, Н.Д. Чернышева, Г.И. Ронь, Л.П. Ларионов, Г.А. Зобнина, С.А. Зобнин, Б.М. Браташ, Е.В. Шадрина, H.A.

Забокрицкий; заявители и патентообладатели Ин-т орг. синтеза, Уральская гос. мед. академия. -№2007117063/15; заявл. 07.05.07; опубл. 27.10.08, Бюл. №30.- 12 с.

53. Пат. 2338513 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 8/25, А 61 К 8/29. Средство для фиксации съемных зубных протезов / Т.Д. Мирсаев, С.Е. Жолудев, Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин, Е.В. Шадрина, СМ. Сорокина; заявитель и патентообладатель Ин-т орг. синтеза

- № 2007118850/15; заявл. 21.05.07; опубл. 20.11.08, Бюл. № 32. - 6 с.

54.Пат. 2340366 Российская Федерация, МПК7 А 61 N 2/04, А 61 К 47/30. Способ лечения воспалительных заболеваний пародонта / O.JI. Шнейдер, В.И. Баньков, В.П. Журавлев, Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина; заявители и патентообладатели О.Л. Шнейдер, В.И. Баньков. - № 2007120212/14; заявл. 30.05.07; опубл. 10.12.08, Бюл. № 34. - 17 с.

55.Пат. 2356556 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 33/00, А 61 К 31/192. Средство для лечения воспалений и травм молочной железы у коров / A.B. Елесин, Т.Г. Хонина, А.Ф. Колчина, A.C. Баркова, Е.В. Шадрина, Н.Г. Шатрова, Ю.А. Кирсанов, Е.И.' Шурманова, К.Ю. Томилова, Л.В. Десяткова; заявитель и патентообладатель Уральская гос. сельскохоз. академия. - № 2007143285/15; заявл. 21.11.07; опубл. 27 05 09 Бюл № 15

- 7 с.

56. Пат. 2370259 Российская Федерация, МПК7А 61 К 31/00, А 61 К 31/04. Способ лечения заболеваний сосков молочной железы у коров при машинном доении / А.Ф. Колчина, Т.Г. Хонина, A.B. Елесин, A.C. Баркова, Е.В. Шадрина, Н.Г. Шатрова, Е.И. Шурманова, Ю.А. Кирсанов; заявитель и патентообладатель Уральская гос. сельскохоз. академия. -№2008104986/13; заявл. 11.02.08; опубл. 20.10.09, Бюл. №29. -9 с.

57.Пат. 2382046 Российская Федерация, МПК7 С 07 F 7/18, А 61 К 31/695. Водорастворимые кремнийорганические производные полиолов и гидрогели на их основе/ О.Н. Чупахин, Т.Г. Хонина, Л.П. Ларионов, Е.В. Шадрина, A.A. Бойко, H.A. Забокрицкий, A.A. Волков; заявитель и патентообладатель Ин-т орг. синтеза. - № 2008133273/04- заявл 13.08.08; опубл. 20.02.10, Бюл. № 5. - 22 с.

58. Пат. 2383337 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 31/04, А 61 Р 1/02. Средство для местного лечения заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта / М.С. Коллерова, Л.П. Ларионов, С.С. Григорьев, Т.Г. Хонина, В.В. Козлов; заявитель и патентообладатель М.С. Коллерова. - № 2008130566/15; заявл. 23.07.08; опубл. 10.03.10, Бюл. № 7. - 4 с.

59. Пат. 2406693 Российская Федерация, МПК7 С 01 В 25/32. Способ получения суспензии гидроксиапатита / H.A. Сабирзянов, Е.А. Богданова, Т.Г. Хонина; заявитель и патентообладатель Ин-т химии твердого тела РАН. - № 2008140563/15; заявл 13 10 08-опубл. 20.04.10, Бюл. № 35. - 2 с.

60. Пат. 2404756 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 31/02, А 61 К 31/4164. Средство и способ лечения эндометрита у коров / А.Ф. Колчина, Т.Г. Хонина, А.К. Липчинская, Е.В. Шадрина, А.Б. Иляева, A.A. Бойко, Е.И. Шурманова, Ю.А. Кирсанов, Н.Г. Курочкина; заявитель и патентообладатель Уральская гос. сельскохоз. академия. - № 2009114033/15; заявл. 13.04.09; опубл. 27.11.10, Бюл. № 33. - 9 с.

61.Пат. 2415144 Российская Федерация, МПК7 С 07 F 7/18, А 61 К 47/24. Водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина, проявляющее трансмукозную активность, и фармацевтическая композиция на его основе / В.Д. Бурда, A.A. Бойко, A.A. Волков, М.В. Иваненко, Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин, Е.В. Шадрина; заявители и патентообладатели Ин-т орг. синтеза УрО РАН, Уральская гос. мед. академия. - № 2009102553/04; заявл. 26.01.09; опубл. 27.03.11, Бюл. № 9. - 13 с.

62. Пат. 2417102 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 47/24, А 61 К 45/08. Фармацевтическая гелесодержащая композиция для местного и наружного применения / О.Н. Чупахин, Т.Г. Хонина, Л.П. Ларионов, П.В. Сорокин, М.В. Иваненко, А.А. Бойко, М.С. Коллерова, Г.А. Зобнина, Н.А. Забокрицкий; заявители и патентообладатели Ин-т орг. синтеза УрО РАН, ООО «Силафарм». - № 2008133287/15; заявл. 13.08.08; опубл. 27.04.11, Бюл. №12. -9 с.

Тезисы докладов:

63.Бояковская, Т.Г. Изучение влияния кремнийорганического глицерогидрогеля на организм экспериментальных животных / Т.Г. Бояковская, Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина, Г.Ф. Бадрутдинова // Материалы Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств». - Пермь, 2004. - С. 20-21.

64. Бояковская, Т.Г. Исследование транскутанной активности кремнийорганического глицерогидрогеля / Т.Г. Бояковская, Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина // Материалы Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье». - Пермь, 2005.-С.167.

65.Хонина, Т.Г. Глицераты кремния - новая основа для создания медицинских и лечебно-косметических мазей / Т.Г. Хонина, Л.П. Ларионов, Т.Г. Бояковская, А.Л. Суворов, О.Н. Чупахин // Тезисы докладов X Всероссийской конференции «Кремнийорганические соединения: синтез, свойства, применение». - Москва, 2005. - С. 19.

66.Хонпна, Т.Г. Исследование процесса образования кремнийорганических глицерогидрогелей / Т.Г. Хонина, Е.В. Шадрина, К.В. Евдокимова, А.Л. Суворов // Там же. - С. 20.

67. Boyakovskaya, T.G. Siliconorganic glicerohydrogels as a new base for creation of medical and curative-cosmetic ointments / T.G. Boyakovskaya, L.P. Larionov, T.G. Khonina // Materials of China-Russia International Conference on Pharmacology. - Harbin, China, 2005. - P. 50-51.

68.Бояковская, Т.Г. Использование кремнийорганического глицерогидрогеля при термических ожогах у экспериментальных животных / Т.Г. Бояковская, Л.П. Ларионов, Т.Г. Хонина, В.В. Алтухов // Тезисы доклов V Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». - Москва, 2005. - С. 34-36.

69.Хонпна, Т.Г. Кремнийорганические глицерогидрогели - новая мазевая основа фармацевтических композиций с широким спектром применения в медицине / Т.Г. Хонина, Л.П. Ларионов, Т.Д. Мирсаев, Т.Г. Бояковская, А.Л. Суворов, О.Н. Чупахин // Тезисы докладов V Всероссийского научного семинара «Химия и медицина». - Уфа, 2005. -С. 90-91.

70.Хонина, Т.Г. К вопросу о механизме образования биологически активных глицерогидрогелей на основе глицератов кремния и титана / Т.Г. Хонина, Е.В. Шадрина, К.В. Евдокимова, С.М. Сорокина// Там же. - С. 92-94.

71. Larionov, L.P. Anti-inflammatory, wound-healing and osteoplastic pharmaceutical substances / L.P. Larionov, N.G Sarkisyan, G.I. Ron, N.A. Sabirzianov, E.A. Bogdanova, T.G. Khonina // Materials of 2nd Russian-Chinese International Conference «Fundamental Pharmacology and Pharmacy-Clinical Practice». - Perm, Russia, 2006. - P. 105-106.

72. Khonina, T.G. Organosilikontitanium glycerohydrogels are the new base of topical pharmaceutical compositions / T.G. Khonina, L.P. Larionov, T.G. Boyakovskaya, E.V. Shadrina, A.L. Suvorov // Ibid. - P. 171-172.

73.Хонина, Т.Г. Местное антимикробное средство с регенерирующей активностью / Т.Г. Хонина, Г.А. Зобнина, Л.П. Ларионов, Т.Г. Бояковская, H.A. Забокрицкий, Е.В. Шадрина, О.Н. Чупахин // Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара «Химия и медицина». - Уфа, 2007. - С. 247-248.

74. Хонина, Т.Г. Средство для лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта / Т.Г. Хонина, Н.Д. Чернышева, Г.И. Ронь, Л.П. Ларионов, H.A. Забокрицкий, Е.В. Шадрина, О.Н. Чупахин // Там же. - С. 249-250.

75.Larionov, L.P. The elaboration of new elementorganic hydrogels for pharmaceutical compositions of local and external application / L.P. Larionov, T.G. Khonina, P.V. Sorokin, E.V. Shadrina, A.A. Boyko, N.A. Zabokritskiy, G.V. Philippova, O.N. Chupakhin // Materials of The 3rd China-Russia International Symposium on Pharmacology. - Harbin, China, 2008 - P 45.

76.Mirsaev, T.D. New adhesive compositions for fixation of removable dentures / T.D. Mirsaev, E.V. Shadrina, T.G. Khonina // Ibid. - P. 19-20.

77.Хонина, Т.Г. Синтез и исследование новых биологически активных кремний- и кремнийтитансодержащих гидрогелей для фармацевтических композиций местного применения / Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин, Л.П. Ларионов // Материалы симпозиума «Фундаментальные науки новым лекарствам». - Москва, 2008. - С. 222-223.

78. Бойко, A.A. Валидация методики количественного определения кремния в кремнийорганическом препарате «Силативит» / A.A. Бойко, Е.В. Шадрина, Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин // Материалы конференции «Фармация и общественное здоровье». -Екатеринбург, 2009. - С. 86-89.

79. Сорокин, П.В. Разработка технологии получения и стандартизация субстанции кремнийтитанорганического глицерогидрогеля / П.В. Сорокин, Т.Г. Хонина, В.И. Решетников, Л.П. Ларионов, A.A. Бойко, М.В. Иваненко // Там же. - С. 158-160.

80.Ганебных, И.Н. Исследование продуктов взаимодействия диметилдиэтоксисилана с глицерином методом масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией / И.Н. Ганебных, Е.В. Шадрина, A.A. Бойко, Т.Г. Хонина // Материалы III Всероссийской конференции с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы». - Москва, 2009. - С.155.

81. Бойко, A.A. Разработка оптимальных технологических параметров процесса получения и стандартизация препарата «Силативит» / A.A. Бойко, Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции «Химия и медицина, Орхимед 2009». - Уфа, 2009. - С. 31-32.

82.Иваненко, М.В. Гидрофильные мазевые основы: сравнительная оценка структурно-механических свойств, осмотической активности и способности к высвобождению лекарственных средств / М.В. Иваненко, Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин // Там же. - С. 42^-3.

83. Хонина, Т.Г. Новое в синтезе гидрофильных основ для фармацевтических композиций местного и наружного применения / Т.Г. Хонина // Материалы конференции «Фармация и общественное здоровье». - Екатеринбург, 2010. - С. 127-129.

84. Чернышева, Н.Д. Использование новых фармацевтических композиций на основе кремний- и кремнийтитанорганических производных в местной терапии хронического рецидивирующего афтозного стоматита / Н.Д. Чернышева, Г.И. Ронь, Т.Г. Хонина, И.Н. Тосова// Там же. - С. 129-132.

85.Шадрина, Е.В. Исследование состава и строения глицеролатов кремния методом масс-спектрометрии / Е.В. Шадрина, И.Н. Ганебных, Т.Г. Хоиина II Там же. - С. 201-203.

86. Волков, А.А. Инновационные фармацевтические разработки для местного и наружного применения на кремний- и кремнийтитанорганических основах / А.А. Волков, Л.П. Ларионов, В.В. Алтухов, Т.Г. Хонина, Е.В. Шадрина, М.В. Иваненко, И.Н. Тосова // Тезисы докладов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва, 2010. - С. 592.

87.Хонина, Т.Г, Биологически активные полиолаты кремния и титана и гидрогели на их основе / Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин // Тезисы докладов VIII Всероссийской конференции «Химия и медицина». - Уфа, 2010. - С. 39.

88.Khonina, T.G. Investigation of the relationships of the formation, structure, and properties of the biologically active silicon polyolates and hydrogels on their basis / T.G. Khonina, O.N. Chupakhin // Materials of XI Andrianov conference «Organosilicon compounds. Synthesis, properties, applications». - Moscow, 2010. - P. 48.

89.Boyko, A.A. Import substitution material on the organosilicon hydrophilic basis for diagnostic and treatment procedures in urology / A.A. Boyko, V.D. Burda, A.A. Volkov, L.P. Larionov, T.G. Khonina, O.N. Chupakhin // Ibid. - P. 135.

90.1vanenko, M.V. Pharmaceutical compositions on the basis of organic silicon-titanium-containing hydrogels / M.V. Ivanenko, T.G. Khonina, L.P. Larionov, P.V. Sorokin // Ibid. - P. 139.

91.Larchenko, E.Yu. Investigation of the compositions and structures of the hydrolysis products of di- and tetrafunctional silicon glycerolates / E.Yu. Larchenko, E.V. Shadrina, T.G. Khonina, I.N. Ganebnykh, E.G. Matochkina // Ibid. - P. 156.

92.Tosova, I.N. Usage of glycerohydrogel «Silativit» and its compositions in the local treatment of phlogistic dental diseases / I.N. Tosova, T.G. Khonina, N.D. Chemysheva, I.I. Safiullina, G.I. Ron' //Ibid. - P. 165.

93.Хонина, Т.Г. Исследование закономерностей процесса образования гидрогелей из глицеролатов кремния и титана / Т.Г. Хонина, Е.В. Шадрина, М.В. Иваненко, О.Н. Чупахин // Тезисы докладов I Всероссийской конференции «Золь-гель синтез и исследование неорганических соединений, гибридных функциональных материалов и дисперсных систем (Золь-гель-2010)». - Санкт-Петербург, 2010. - С. 241.

94. Хонина, Т.Г. Фармакологически активные гидрогели на основе полиолатов кремния и титана: синтез, свойства, применение / Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин // Тезисы докладов симпозиума «Теоретическая, синтетическая, биологическая и прикладная химия элементорганических соединений», посвященная 90-летию академика М.Г. Воронкова. -Санкт-Петербург, 2011. - С. 25.

Соискатель

Т.Г. Хонина

Подписано в печать 10.04.2012. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 3,0. Тираж 150 экз. Заказ № 33.

Отпечатано с готового оригинал-макета Типография «Уральский центр академического обслуживания» 620990, Екатеринбург, ул. Первомайская, 91

Известно, что кремний является эссенциальным элементом нормального функционирования организма человека. Он присутствует практически во всех органах и тканях, особенно богата кремнием соединительная ткань. Кремний обеспечивает рост и упрочнение соединительной ткани как в период эмбрионального развития, так и при заживлении ран; способствует биосинтезу коллагена и образованию костной ткани; играет существенную роль в метаболических процессах; препятствует отложению холестерина на стенках кровеносных сосудов.

К настоящему времени накоплен огромный экспериментальный материал по поиску и созданию различных типов и классов биологически активных кремнийорганических соединений - потенциальных лекарственных препаратов [1-4]. Перспективным классом являются кремнийсодержащие производные полиолов, некоторые из них внедрены в зарубежную медицинскую практику.

Титан, не являясь эссенциальным элементом, также участвует во многих метаболических процессах: он необходим для построения эпителиальной ткани, участвует в регенерации эпителиальных и костных тканей, стимулирует ферментативную активность крови и защитную функцию макрофагов, участвует в процессах кроветворения. Известны отечественные титансодержащие препараты - тизоль [5] и эфтидерм [6] - гели на основе глицеролатов титана. Их используют самостоятельно или в виде основ фармацевтических композиций для местного и наружного применения.

Таким образом, создание лекарственных препаратов на основе органических соединений кремния и титана имеет под собой совершенно определенную как биохимическую, так и фармакологическую основу и является актуальной задачей.

Целью настоящей работы является направленный синтез фармакологически активных кремний- и кремнийтитансодержащих полиолатов и гидрогелей на их основе в качестве лекарственных средств для местного и наружного применения, изучение физико-химических закономерностей реакций их образования, исследование состава, строения и свойств.

В работе изучены основные закономерности реакций расщепления БНО-С-группировки в алкоксисиланах спиртами, сложными эфирами (в том числе, лактонами), ацилоксисиланами и полисилоксанами в присутствии органических соединений титана различного строения [7-11]. Выявлена двойственная роль алкоксильных производных титана как катализаторов и реагентов в изучаемых реакциях; установлены ряды их каталитической активности, изучены химические превращения. Исследован механизм реакции алкоголиза в присутствии алкоксильных производных титана; доказано образование комплексов тетраэтоксисилана с тетрабутоксититаном состава 2:1[12].

На основании установленных закономерностей реакций алкоксисиланов в присутствии органических соединений титана и учитывая биологическую активность ряда соединений кремния и титана, содержащих группировки БНО-С и И-О-С соответственно, впервые синтезированы биологически активные глицерогидрогели на основе глицеролатов кремния [13-15] и сольватокомплексов глицеролатов кремния и титана (комбинированных глицеролатов кремния и титана) [16, 17].

В сравнительном аспекте исследован процесс образования гидрогелей из глицеролатов кремния, комбинированных глицеролатов кремния и титана и глицеролатов титана [18]. Показано ускоряющее влияние температуры, установлена зависимость времени гелеобразования от значения рН среды и природы солей-электролитов, выявлены общие закономерности и особенности процесса гелеобразования для каждого типа гидрогеля; предложены структуры.

Синтезирован ряд новых полиолатов кремния из (метил)этоксисиланов различной функциональности и 1,2-пропандиола, глицерина, полиэтиленгликолей, в том числе, в присутствии тетрабутоксититана, и гидрогели на их основе; исследованы физико-химические и ряд фармакологических свойств полученных веществ [19-21]. Показано, что полиолаты кремния, содержащие диметилсилильные группы, обладают наибольшей фармакологической активностью.

Показано, что кремнийсодержащий глицерогидрогель «Силативит» проявляет противовоспалительную, ранозаживляющую, регенерирующую и транскутанную активность. Разработаны ФСП на субстанцию (2,3-диоксипропил)-орто-силиката глицерогидрогель и препарат «Силативит», а также вся документация, необходимая для сертификации в Минздравсоцразвития России, включая лабораторный регламент, отчет о доклинических исследованиях, протокол клинических испытаний. В настоящее время препарат «Силативит» проходит экспертизу в ФГБУ НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития России в качестве средства для лечения воспалительных стоматологических заболеваний; получено разрешение Комитета по этике на проведение клинических испытаний; завершена I фаза.

Кремнийтитансодержащий глицерогидрогель и водорастворимые диметилглицеролаты кремния также прошли доклинические исследования: показана безопасность применения и эффективность действия (ранозаживляющего, регенерирующего, транскутанного); подготовлены отчеты о доклинических испытаниях. Разработана ФСП на субстанцию (2,3-диоксипропил)-о/?то-силикаттитаната глицерогидрогель.

На основе кремний- и комбинированного кремнийтитансодержащего глицерогидрогеля, а также водорастворимых диметилглицеролатов кремния предложен и запатентован ряд фармацевтических композиций для местного и наружного применения в медицине и ветеринарии [22-38], обладающих комплексом ценных фармакологических свойств. Фармацевтические композиции прошли основной цикл доклинических исследований и предварительные клинические испытания; показана безопасность их применения и высокая эффективность при лечении различных заболеваний человека и животных.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

выводы

1. Впервые синтезированы кремний- и кремнийтитансодержащие репаранты-регенеранты из класса полиолатов кремния и титана. Изучены основные закономерности реакций расщепления Si-O-C-группировки в (алкил)алкоксисиланах спиртами, а также сложными эфирами, ацилоксисиланами, полисилоксанами в присутствии алкоксильных производных титана различного строения. Выявлена двойственная роль алкоксильных производных титана как катализаторов и реагентов в изучаемых реакциях; установлены ряды их каталитической активности, изучены химические превращения. Исследован механизм реакции алкоголиза в присутствии алкоксильных производных титана; доказано образование комплексов тетраэтоксисилана с тетрабутоксититаном состава 2:1. Определены оптимальные условия проведения реакции алкоголиза.

2. Установлены физико-химические закономерности процесса образования гидрогелей из полиолатов кремния и титана как прекурсоров в золь-гель процессе, а также особенности состава (фазового и химического) и структуры компонентов глицерогидрогелей. Доказан полимерный характер кремнийсодержащих и коллоидный - титансодержащих глицерогидрогелей, образующихся соответственно по конденсационному и коагуляционно-конденсационному механизму. Исследованы реологические свойства: показано, что значения эффективной динамической вязкости исследуемых глицерогидрогелей соответствуют оптимуму консистенции для мягких лекарственных форм. Изучена осмотическая активность: по отношению к проницаемости воды кремний- и кремнийтитансодержащие гидрогели уступают полиэтиленгликолям.

3. Доказана высокая фармакологическая активность новых репарантов-регенерантов, проявляющих транскутанную и трансмукозную активность, в эксперименте на животных (in vivo и in vitro). Выявленная острая и хроническая токсичность функционализированных глицеролатов кремния позволяет отнести их к IV классу опасности. Установлено, что в условиях эксперимента на мышах при внутрибрюшинном пути введения тетра- и трифункциональные полиолаты кремния менее токсичны (1Л350 12500 мг/кг), чем диметилполиолаты (ЬО50 6000-8000 мг/кг). 1Л)5о для гидрогелей определить не удалось. Ранозаживляющее и регенерирующее действие увеличивается в ряду: гидрогели < тетра- и трифункциональные полиолаты < диметилдиглицеролаты кремния. Транскутанное и трансмукозное действие увеличивается в ряду: глицерогидрогели < тетрафункциональные глицеролаты кремния < комбинированные кремнийтитансодержащие глицеролаты < диметилглицеролаты кремния.

4. Разработаны субстанция и препарат «Силативит» - (2,3-диоксипропил)-оргао-силиката глицерогидрогель, а также комбинированный кремнийтитансодержащий глицерогидрогель - (2,3-диоксипропил)-ор/ио-силикаттитаната глицерогидрогель и водорастворимые диметилглицеролаты кремния, перспективные для дальнейшего углубленного изучения с целью внедрения в медицинскую и ветеринарную практику как в качестве самостоятельных лекрственных средств для местного применения с ранозаживляющей, регенерирующей, транскутанной и трансмукозной активностью, так и для разработки новых фармацевтических композиций с их использованием.

5. На основе кремний- и комбинированного кремнийтитансодержащего глицерогидрогелей, а также водорастворимых диметилглицеролатов кремния предложен и запатентован ряд фармацевтических композиций для местного и наружного применения, обладающих комплексом ценных фармакологических свойств. Фармацевтические композиции прошли основной цикл доклинических исследований и предварительные клинические испытания; показана их высокая эффективность при лечении различных заболеваний человека и животных.

6. Разработаны методы качественного (подлинность) и количественного анализа активных компонентов и примесей в кремний- и кремнийтитансодержащих производных полиолов. Проведена стандартизация и валидация методики количественного определения субстанции и препарата «Силативит», разработаны ФСП, а также вся необходимая документация для сертификации, включая отчет о доклинических исследованиях, протокол клинических испытаний; получено разрешение на клинические исследования; завершена I фаза (безопасность применения). Завершены доклинические испытания комбинированного кремнийтитансодержащего глицерогидрогеля и водорастворимых диметилглицеролатов кремния, показавшие безопасность применения и эффективность действия; разработана ФСП на субстанцию (2,3-диоксипропил)-оргао-силикаттитаната глицерогидрогель.