Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакоэкономическая оценка метода озонированного искусственного кровообращения



На правах рукописи

КОРЖЕВСКИЙ АЛЕКСАНДР ИОСИФОВИЧ

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА МЕТОДА ОЗОНИРОВАННОГО ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

2 9 МАР Ж2

Нижний Новгород - 2012

005020620

005020620

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Кононова Светлана Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, доцент доктор биологических наук, профессор

Ганичева Людмила Михайловна Погорелый Василий Ефимович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Казанский ГМУ

Минздравсоцразвития России

Защита состоится "17" апреля 2012 года в 11:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.069.01 при ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России по адресу: 357532, Россия, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России по адресу: 357532, Россия, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11.

Автореферат разослан «12» марта 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Компанцева Е.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В XX веке хирургия сердца стала одной из наиболее стремительно развивающихся отраслей медицины. В 1924 году двое выдающихся русских ученых-физиологов Сергей Сергеевич Брюхоненко и Сергей Ионович Чечулин создали первый аппарат искусственного кровообращения (ИК), который позволил провести серию успешных экспериментов по искусственному кровообращению в организме животного. В настоящее время искусственное кровообращение является неотъемлемой частью сердечно-сосудистой хирургии. При этом перфузия, особенно длительная, осуществляемая аппаратами ИК, далека от естественного кровоснабжения в силу целого ряда причин. Несмотря на постоянное усовершенствование аппаратов ИК, методик проведения перфузии и способов управления ею, длительное ИК до сих пор еще часто приводит к развитию осложнений со стороны различных органов и к серьезным экономическим затратам на устранение их последствий. При протезировании митрального клапана, например, острая печеночно-почечная недостаточность, как одно из самых опасных осложнений в постоперационном периоде, приводит к летальным исходам в 88,8% случаев. Одной из основных причин возникновения постперфузионных осложнений со со стороны различных органов является гипоксия, связанная с нарушениями микроциркуляции. Нарушения микроциркуляции тотчас же отражаются на функциональном состоянии органов, и требуют дополнительных финансовых затрат на лечение острых нарушений. Таким образом, изучение микроциркуляторного русла внутренних органов, а также способов предотвращения нарушений кровообеспечения в ходе длительного ИК является необходимым для поиска способов защиты их от гипоксии при операционных вмешательствах. Известно, что деятельность печени, почек и селезенки главным образом определяется их адекватным кровообеспечением. Печень и почки чувствительны к гипоксии, так как в них постоянно происходят реакции с большим потреблением энергии. В настоящее время используется большое количество различных методов профилактики гипоскических постоперационных осложнений - как хирургических, так и фармакотерапевтических. Подобная ситуация ставит перед врачом вопрос правильного выбора среди них обоснованного метода терапии не только

различной эффективности, но и стоимости метода. По данным отечественных и зарубежных исследователей [Бояринов, Г.А., 2003, Зеленов, Д.М., 1988, Конторщикова, К.Н., 1995, Никольский, В.О., 2003, Wolff, Н„ 1977] перспективным антигипоксическим средством для предупреждения осложнений в постперфузионный периоде (ППП) является озонированный кислород, барбатируемый через перфузат во время ИК. До сих пор недостаточно изучено влияние озонированного кислорода на одно из основных звеньев развития гипоксических нарушений - микроциркуляторное русло внутренних органов. Более того, на сегодняшний день не проводились фармакоэкономические исследования, подтверждающие экономическую эффективность этого метода. В настоящее время в условиях глобального экономического кризиса поиск доступных и эффективных методик становится еще более актуальным. Для оценки влияния озонированного искусственного кровообращения на микроциркуляторное русло печени и почек, а также для фармакоэкономического анализа методики необходимо проведение соответствующих исследований, которые ранее не проводились.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось научное обоснование фармакоэкономической целесообразности использования методики озонированного искусственного кровообращения на основании изучения влияния методов прерывистого и постоянного озонирования перфузата на метаболические и структурные изменения в микроциркуляторном русле печени и почек при ИК.

Для достижения цели решались следующие основные задачи:

1. Изучить влияние метода оксигенированного ИК на метаболизм и структуру микроциркуляторного русла печени и почек.

2. Изучить влияние метода прерывистого и постоянного озонирования перфузата на метаболизм и структуру микроциркуляторного русла печени и почек.

3. Провести сравнительную оценку результатов влияния методов оксигенированного и озонированного ИК на метаболизм и структуру микроциркуляторного русла печени и почек

4. Оценить затраты, связанные с постоперационными осложнениями после проведения оксигенированного ИК по классической методике.

5. Оценить фармакокоэкономическую целесообразность метода озонирования перфузата при ИК в сравнении с классической методикой оксигенирования перфузата.

Методологическая основа, объекты и методы исследования. Методологической основой исследования явились научные труды отечественных и зарубежных авторов в области фармации, искусственного кровообращения, фармакоэкономики, законодательные и нормативно-правовые акты Российской Федерации. Объектами исследования в экспериментальной части диссертационного исследования служили гистологические материалы, полученные от 90 собак обоего пола. Фармакоэкономические исследования основаны на изучении данных выписок из 500 историй болезни пациентов, которые подвергались оперативному лечению с использованием искусственного кровообращения. Методы исследования в диссертационной работе использовались следующие: гистохимические - определение активности окислительно-восстановительных ферментов; морфометрические - определение морфометрических характеристик микроциркуляторного русла; фармакоэкономические методы анализа - анализ стоимости болезни и анализ минимизации затрат. Обработка статистической информации проводилась общепринятыми методами с применением современных компьютерных технологий.

Научная новизна. В результате проведенных в работе исследований впервые:

- изучено влияние оксигенированного искусственного кровообращения на метаболизм и структуру микроциркуляторного русла печени и почек, посредством проведения анализа морфометрических показателей и показателей метаболизма через 3 часа ИК и 2 часа ППП;

- осуществлён сравнительный анализ эффективности методов прерывистого и постоянного озонированного ИК, основанный на анализе показателей метаболизма и морфометрических показателей микроциркуляторного русла печени и почек через 3 часа ИК и 2 часа ППП;

- проведена сравнительная оценка результатов влияния методов оксигенированного и озонированного ИК осуществлён сравнительный анализ эффективности методов прерывистого и постоянного озонированного ИК, основанный на анализе показателей метаболизма и морфометрических

показателей микроциркуляторного русла печени и почек через 3 часа ИК и 2 часа ППП;

выполнено фармакоэкономическое исследование метода оксигенированного ИК, оценены затраты, связанные со стоимостью терапии постоперационных осложнений.

выполнено фармакоэкономическое исследование метода озонированного ИК в целях исследования экономической целесообразности данного метода, а также спрогнозировано влияние метода озонированного ИК на стоимость терапии постоперационных осложнений в сравнении с классическим методом оксигенирования перфузата.

Научно-практическое значение. Экспериментально доказана эффективность метода озонированного искусственного кровообращения. Установлена экономическая целесообразность метода озонированного искусственного кровообращения за счёт снижения стоимости терапии осложнений со стороны печени и почек, возникающих после проведения оперативных вмешательств с использованием ИК. Разработаны методические рекомендации «Проведение фармакоэкономического анализа для оценки результатов экспериментального исследования метода озонированного искусственного кровообращения».

Уровень внедрения полученных результатов. Методические рекомендации «Проведение фармакоэкономического анализа для оценки результатов экспериментального исследования метода озонированного искусственного кровообращения» внедрены и применяются в учебном процессе ГОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России, акт внедрения от 06.10.2010; ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, акт внедрения от 16.11.2010; ГОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России, акт внедрения от 15.11.2010; ГОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России, акт внедрения от 21.04.2011; на цикле послевузовского усовершенствования «Основы озонотерапии» Российской ассоциации озонотерапевтов, акт внедрения от 19.04.2010.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России, на кафедре управления и экономики фармации и фармацевтической

технологии. Сведения, подлежащие правовой охране, разглашению не подлежат и могут быть реализованы на договорных началах.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из которых 1 - в научном журнале, определенном ВАК РФ.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на: 6-ой и 7-ой Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Н.Новгород, 2005, 2007), 3-ей Украинско-русской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Севастополь, 2006), научно-практической конференции «Озонотерапия и механизмы ее действия» (Чебоксары, 2005), 64-ой региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2009), IX-ой юбилейной научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2010).

Положения, выносимые на защиту.

1. Результаты изучения нарушений метаболизма и структуры микроциркуляторного русла печени и почек после оксигенировашого ИК в эксперименте.

2. Оценка влияния методов прерывистого и постоянного озонирования перфузата на метаболизм и структуру микроциркуляторного русла печени и почек в эксперименте.

3. Доказательство преимуществ метода озонированного ИК по сравнению с оксигенированным ИК на основании проведенной сравнительной оценки экспериментальных результатов.

4. Оценка затрат, связанных с постоперационными осложнениями после проведения оксигенированного ИК по классической методике у пациентов, проходивших кардиохирургическое лечение.

5. Результаты фармакокоэкономического исследования целесообразности метода озонирования перфузата при ИК в сравнении с классической методикой оксигенирования перфузата.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 главы собственных исследований, общие выводы. Список цитируемой литературы включает 103 отечественных и 15 зарубежных источника. Диссертация

изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц, 18 рисунков, из которых 16 диаграмм. Глава 1 содержит аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по современному состоянию проблемы искусственного кровообращения, применению озона в медицине и методам фармакоэкономического анализа. Глава 2 посвящена материалам и методам исследования. Главы 3-4 содержат результаты собственных экспериментальных исследований действия озонированного перфузата на состояние микроциркуляторного русла печени и почек собак. Глава 5 посвящена фармакоэкономическому анализу методики озонирования перфузата.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Биологические объекты. Работа основана на изучении гистологического материала (1800 препаратов) от 90 собак обоего пола, массой 28,8±4,1 кг.

Инструментальное обеспечение экспериментов. Вводный наркоз осуществляли внутривенным введением 2,5% раствора тиопентала-натрия (5-10 мл). Переводили животное на искусственную вентиляцию лёгких и эфирно-кислородный наркоз.

Методика проведения ИК. Через ушко и стенку правого предсердия в полые вены вводили катетеры для дренирования венозной крови в оксигенатор; артериальную трассу аппарата искусственного кровообращения (АИК) через канюлю соединяли с левой бедренной артерией. Искусственную гемофилию создавали гепарином из расчёта 5 мг/кг перед подсоединением АИК к организму животного с последующим повторным введением половины начальной дозы через каждый час перфузии. Для проведения ИК применяли отечественный аппарат "АИК-5М" с двумя мембранными насосами, работающими в противофазе и создающими пульсирующий кровоток, с оксигенатором противоточного пенно-плёнчатого типа, совмещённым с теплообменником. Согревание и охлаждение теплоносителя осуществляли аппаратом "Холод-2Ф". С первых минут перфузии осуществляли гипотермию путём охлаждения крови в теплообменнике до ректальной температуры 28-30°С, к концу ИК организм согревали до исходной температуры. Перфузию проводили в течение трёх часов. В контрольной серии кровь при перфузии

оксигенировали чистым кислородом, а в опытных - озонированным, с содержанием озона от 0,05 до 0,10 мг/л. Кроме того, в опытных сериях предварительно в течение 10 мин озонировали перфузат, используемый для первичного заполнения АИК, на режиме его согревания и рециркуляции. Озонирование перфузата проводили в оксигенаторе с помощью озонатора медицинского «Медозонс БМ-03» со скоростью подачи озоно-кислородной смеси 1 л/мин. Учитывая тот факт, что озон является сильным окислителем мы исследовали на ИК-спектрофотометре «8ресог<і-75-Щ» образцы перфузата, взятого из оксигенатора до озонирования и спустя 3 часа озонированного ИК при концентрации озона на выходе аппарата 0,05 - 0,10 мг/л в процессе перфузии (рисунок 1).

Рисунок 1 - ИК-спектры перфузата до (1) и после (2) озонирования.

При сопоставлении полученных ИК-спектров перфузата до и после озонирования не было выявлено изменений полос поглощения в области волн 400 - 4000 см"1. Эти данные свидетельствуют, что обработка перфузата микродозами озона (0,05 - 0,1 мг/л ) в течение 3 часов не вызывает изменения химической структуры его составных компонентов и образование каких-либо новых веществ.

Общая характеристика экспериментального материала представлена в таблице 1.

Таблица 1 - Общая характеристика экспериментального материала по сериям

Сери я Вес, кг Общая характеристика серии опытов Количество собак Количество гистол. препаратов

' 24,58±3,63 Интакгаая (местная анастезия, эфирно-кислородный наркоз, миорелаксанты) 12 240

2 29,73±4,26 Контрольная, оксигенированное ИК в течение 3-х часов 15 300

3 28,36±5,85 Контрольная, 2 часа ППП после оксигенированного ИК 13 260

4 27,63±4,37 Опытная, прерывисто озонированное ИК (по 15 мин с инт. в 15 мин) в течение 3-х часов 15 300

5 30,47±3,52 Опытная, 2 часа ППП после прерывисто озонированного ИК 10 200

6 30,07±2,40 Опытная, постоянно озонированное ИК, в течение 3-х часов 14 280

7 31,76±3,46 Опытная, 2 часа ППП после постоянно озонированного ИК 11 220

Всего 28,8±4,1 90 1800

Таким образом, гистологический материал (1800 препаратов) получали от от девяноста собак обоего пола, которые были разделены на семь серий. Целью исследования в 1-ой серии опытов было изучение премедикации и проведения 3-х часового эндотрахеального эфирно-кислородного наркоза на структуру и метаболизм печени и почек. Целью исследования в сериях 2 и 3 было изучение влияние 3-х часового оксигенированного ИК на структуру и метаболизм печени и почек, а также течение постперфузионного периода (контроль к озону 4,5,6 и 7-ой серий). В сериях 4 и 5 изучалось влияние 3-х часового прерывистого (по 15 мин с интервалом в 15 мин) озонированного ИК на структуру и метаболизм печени и почек, а также течение постперфузионного периода, а в сериях 6 и 7 влияние 3-х часового постоянного озонированного ИК на структуру и метаболизм печени и почек, а также течение постперфузионного периода.

Гистохимические методы исследования. После секции кусочки ткани не фиксировали, а сразу помещали в холодильную камеру криостата МК-25М с температурой (-25°С), где изготовляли срезы толщиной 8 мкм. В последующем на них определяли активность ряда окислительно-восстановительных, гидролитических ферментов, в частности, связанных с гликолизом (ЛДГ), циклом трикарбоновых кислот (СДГ), пентозофосфатным

шунтом (Гл-6-ФДГ), с транспортом электронов в дыхательной цепи (НАДН2-ДГ). Принцип определения данных ферментов основан на способности бесцветных солей тетразолия, активного акцептора электронов и водорода, восстанавливаться с образованием нерастворимых окрашенных продуктов. Оценка результатов энзимогистохимических реакций проводилась по четырехбалльной шкале на пяти уровнях: 0 - 0,25 - отрицательная, 0,25 -1,5 -низкая, 1,5 - 2,5 - умеренная, 2,5 - 3,5 - положительная, 3,5 - 4,0 - резко положительная. Такой способ оценки правомочен и использовался в работах Г.Ф.Журавлевой и соавт. (1972) и другими.

Морфометрические методы исследования. Морфометрия проводилась с помощью микроскопа МИКМЕД-6 с видеокамерой, подключенной к компьютеру и компьютерной программы CoreldrawlO.

Статистические методы исследования. Статистическую обработку результатов морформетрических исследований проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Применение t-критерия Сгьюдента для обработки данных морфометрических исследований правомочно, т.к. соблюдены следующие условия: измерение проведено в шкале интервалов и отношений и сравниваемые выборки распределены по нормальному закону. Статистическую обработку результатов гистохимических исследований проводили с помощью U-критерий Манна-Уитни. Применение U-критерия Манна-Уитни для обработки данных гистохимических исследований правомочно, т.к. U-критерий - непараметрический статистический критерий, используемый для оценки различий между двумя выборками по признаку, измеренному в количественной или порядковой шкале

Фармакоэкономические методы исследования. В данной работе нами применялись методы «Оценка стоимости болезни (COI - cost of illness)» и «Анализ минимизации затрат (СМА - cost minimization analysis)».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ ВЛИЯНИЕ ЭФИРНО-КИСЛОРОДНОГО НАРКОЗА, ОКСИГЕНИРОВАННОГО И ОЗОНИРОВАННОГО ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ НА СТРУКТУРУ И МЕТАБОЛИЗМ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА ПЕЧЕНИ И ПОЧЕК Воздействие эфирно-кислородного наркоза на собак в течение трех часов не вызывало структурных изменений микроциркуляторного русла (МЦР)

и

печени и почек, что подтверждалось данными морфометрического исследования. Данной гистологической картине соответствовала сбалансированно-умеренная и высокая активность окислительно-восстановительных ферментов.

Во второй и третьей сериях эксперимента оценивалось влияние оксигенированного искусственного кровообращения на структуру и метаболизм микроциркуляторного русла печени и почек через 3 часа оксигенированного ИК и через 2 часа постперфузионного периода соответственно.

Результаты морфометрического исследования МЦР печени через 3 часа оксигенированного ИК показали нарушение микроциркуляции на уровне элементарного ацинуса и более крупных сосудов, и как следствие этого — изменение активности ОВФ, характерное для гипоксии. Вышеперечисленные метаболические нарушения приводили к возникновению необратимых структурных повреждений эндотелия МЦР. Через 2 часа ППП после оксигенированного ИК в печени сохраняются явления нарушения микроциркуляции, активность ферментов достоверно не меняется по сравнению с предыдущим этапом исследования. В связи с вышеперечисленным продолжают углубляться возникшие на предыдущем этапе исследования необратимые изменения в эндотелиальных клетках МЦР печени. Через 3 часа оксигенированного ИК в почечных нефронах наблюдались нарушения микроциркуляции: площадь капиллярных петель была достоверно меньше, чем в серии с эфирно-кислородным наркозом (ЭКН), ширина свободного пространства капсулы Шумлянского-Боумена была увеличена по сравнению с животными при ЭКН. Нарушения микроциркуляции приводили к гипоксии в ткани нефронов, что вызывало метаболические изменения в их клетках: снижение активности НАД Н2-ДГ и СДГ, повышение активности ЛДГ. Таким образом, через 3 часа оксигенированного ИК возникали как компенсаторно-приспособительные, так и необратимые изменения в МЦР почек. Морфомегрическое исследование почек через 2 часа ППП после оксигенированного ИК выявило изменения кровоснабжения со стороны сосудов среднего и мелкого калибра: площадь капиллярных петель во 2-й и 3-й сериях была достоверно меньше, чем в 1-й серии, ширина свободного пространства капсулы Шумлянского-

Боумена была увеличена по сравнению с животными 1-й серии. Некоторая тенденция к нормализации показателей в 3-й серии по сравнению со 2-й серией все же была намечена. Нарушения микроциркуляции приводили к нарушению метаболизма, что проявлялось снижением активности СДГ и НАД-Н2-ДГ и повышением активности ЛДГ.

Таким образом, в процессе оксигенированного ИК в метаболизме и структуре микроциркуляторного русла печени и почек формируются взаимосвязанные гипоксические нарушения, которые сохраняются на протяжении 2-х часов после проведения ИК и могут явиться причиной развития острых нарушений функционирования данных органов в постперфузионном периоде. В связи с этим следует отметить, что исход операций, выполненных в условиях ИК, во многом будет зависеть от своевременно начатых противогипоксических мероприятий.

Результаты морфометрического исследования печени через 3 часа озонированного ИК показали защитное действие озона на уровне микроциркуляторного русла элементарных ацинусов, более выраженное в серии с непрерывным озонированием перфузата, проявившееся в уменьшении периваскулярного отека, и, как следствие этого, уменьшении развития в эндотелиальных клетках метаболических нарушений (таблица 2).

Таблица 2 - Морфометрические показатели МЦР печени

Измеряемый показатель Значение

через 3 часа ЭКН (1-я серия) через 3 часа 02 ИК (2-я серия) через 3 часа Оз прерывисто ИК (4-я серия) через 3 часа 03 постоянно ИК (6-я серия)

мкм 8,85±0,55 10,90«),41 (а) 10,21±1,42 9,03±0,45 (б)

35,50±3,32 41,65±2,21 (а) 40,37±4,03 37,63±3,86

Птащц>о?131тар|£{*« 961,40*21,08 1411,32±25,51(а) 1279,34±38,03(а,6) 1111,57±34,05 (а.6)

Дсмлрвены 55,10±6,81 132,15±10,18(а) 96,42±10,01 (а,6) 65,37±7,46 (6)

П1жжщщ.оетавя веныв щвд.мкм' 2238,90*28,25 13677,84±85,42 (а) 7298,00±54,01 (а,6) 3354,49±32,14 (а,6)

Димгяр цзпральюй воы,мвм 30,40±4,87 47,82±5,42 (а) 35,45±4,08 30,50±4,81 (6)

Пгащфотоин Фиратюй ваы, мга/ 697,80±13,05 1512,13±41,10(а) 986,36±18,01 (а,6) 730,35±13,43 (а,б)

Примечание: а - достоверно отличается от ЭКН (1-я серия), р<0,05.

б - достоверно отличается от Ог (2-я серия), р<0,05. 13

Применение озонированного кислорода вызывает ряд метаболических эффектов в эндотелиальных клетках МЦР печени, которые проявляются в изменении активности окислительно-восстановительных ферментов, в частности, связанных с циклом трикарбоновых кислот - СДГ, пентозофосфатным шунтом - Гл-бф-ДГ, гликолизом - ЛДГ и транспортом электронов в дыхательной цепи - НАД-Н2-ДГ (рисунок 2).

едг

—

а

2*КН 02 03 0310С1

ЛДГ

л а я

2.5 ■

0.5 ■

02 03 |рерЫ£ 031 ост

Рисунок 2 - Активность ферментов в эндотелии капилляров МЦР печени.

Примечание: а - достоверно отличается от ЭКН (1-я серия), р<0,05.

б - достоверно отличается от 02 (2-я серия), р<0,05.

Таким образом, озон, вводимый в перфузат, особенно в непрерывном режиме, предотвращает повреждение микроциркуляторного русла элементарных ацинусов и более крупных сосудов, поддерживая тем самым на должном уровне метаболизм клеток МЦР печени, препятствуя их необратимым структурным изменениям. Проявившееся защитное действие озона во время ИК может явиться гарантией адекватного функционирования органа в постперфузионном периоде.

14

Площадь капиллярных петель в почечных клубочках через 3 часа прерывисто и постоянно озонированного ИК была достоверно больше, чем во 2-й серии, что говорит об улучшении кровоснабжения в клубочках по сравнению с оксигенированным перфузатом. Ширина свободного пространства капсулы Шумлянского-Боумена также приближалась к норме, обе опытные серии достоверно не отличались от интактных животных, что свидетельствует об улучшении кровоснабжения и микроциркуляции в клубочках почек (таблица 3).

Таблица 3 - Морфометрические показатели МЦР почек

Измеряемый показатель Значение

через 3 часа ЭКН (1-я серия) через 3 часа 02ИК (2-я серия) через 3 часа Оз прерывисто ИК (4-я серия) через 3 часа Оз постоянно ИК (6-я серия)

Площадь капиллярных петель в клубочке, мкм2 15987,12±388,36 13552,45*336,45 (а) 14806,23±256,81 (а,б) 15302,19±288,94 (б)

Ширина свободного пространства капсулы Шумлянского- Боумена, мкм 17,21±1,90 22,41±1,54(а) 19,66±2,17(б) 18,33±2,83(б)

Примечание: а - достоверно отличается от ЭКН (1-я серия), р<0,05.

б - достоверно отличается от Ог (2-я серия), р<0,05.

Применение озонированного кислорода при ИК, особенно в непрерывном режиме, предупреждает развитие необратимых изменений микроциркуляторного русла почек и кровеносных сосудов более крупного калибра. Вследствие лучшего кровообеспечения происходит ряд метаболических изменений в клетках МЦР почек, что в основном проявляется усилением активности ферментов, связанных с циклом трикарбоновых кислот (ЦТК), и снижением активности ферментов, отвечающих за анаэробный гликолиз. Вышеуказанные изменения метаболизма повышают энергообеспечение клеток МЦР почек на уровне, обеспечивающем сохранность их структурной организации (рисунок 3).

а а,б

а,б

-

-

ОЗффыв

Рисунок 3 - Активность ферментов в эндотелии капилляров МЦР почек.

Примечание: а - достоверно отличается от ЭКН (1-я серия), р<0,05.

б - достоверно отличается от Ог (2-я серия), р<0,05.

Можно сделать вывод, что применение озонированного кислорода при длительной перфузии повышает устойчивость клеток МЦР почек и их внутриклеточных органелл к неблагоприятному воздействию гипоксии, развивающейся при ИК, предотвращая развитие в них необратимых изменений, способствует сведению к минимуму неблагоприятных постоперационных осложнений со стороны почек в раннем постперфузионном периоде. Учитывая наши экспериментальные данные, а также зарубежный опыт по проведению оперативных вмешательств с применением методики озонирования перфузата, применение озона во время искусственного кровобращения может может быть рекомендован в качестве средства для профилактики постоперационных осложнений у людей при клинических исследований.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДОВ ОКСИГЕНИРОВАННОГО И ОЗОНИРОВАННОГО ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ Нами проведены расчеты стоимости проведения озонированного ИК, анализ стоимости осложнений, вызванных применением классической методики оксигенированного ИК, а также сравнение данных методик методом минимизации затрат. Для оценки частоты встречаемости постоперационных осложнений со стороны печени и почек у больных кардиохирургического профиля нами была сделана случайная выборка пятисот историй болезни из архива Государственного учреждения специализированной кардиохирургической клинической больницы (ГУ СККБ). Нами были выбраны пятьсот историй болезни пациентов, среди которых было 56,8% мужчин и 43,2% женщин. Далее нами были выявлены пациенты, у которых возникали ранние постоперационные осложнения, и проведен ретроспективный фармакоэкономический анализ стоимости затрат на лечение. Для расчёта прямых затрат на лечение острых постоперационных осложнений, возникших в результате применения традиционной методики оксигенированного ИК брались следующие показатели: стоимость койко-дня пребывания пациента в отделении, количество пациентов и проведенных ими в отделении койко-дней (таблица 4).

Таблица 4 - Прямые затраты на лечение в отделениях разного профиля

Наименование отделения Стоимость койко-дня, рубли Кол-во пациентов, лечившихся в отд. Койко-дней (суммарно все пациенты) Койко-дней в среднем один пациент Итого затраты, рубли

Кардиологическое отделение 428 15 463 31 198164

Кардиологическое, больные с ИМ 626 13 367 28 229742

Реанимационное отделение 2730 10 22 2,2 60060

Урологическое отделение 502 27 71 2,6 35642

Итого 36 923 26 523 60$

Таким образом, из-за развившихся вследствие проведения оксигенированного искусственного кровообращения постоперационных осложнений, в сумме 36 пациентов пребывали в различных отделениях ГУ СККБ и ОКБ им. Семашко 923 койко-дня, и прямые затраты на терапию постоперационных осложнений в раннем ППП в нашей выборке составили (С01^) 523 608 рублей. Исходя из наших расчетов, в среднем на одного больного мы получаем удлинение сроков пребывания в стационаре из-за постоперационных осложнений в среднем на 26 койко-дней.

Помимо прямых затрат на терапию постоперационных осложнений в раннем ППП, еще более значительные экономические потери связаны с поздним постоперационным периодом, а именно переходом острых состояний в хроническую форму и инвалидизацией пациентов в связи с этим, а также летальностью. В нашей выборке из 500 пациентов 19 получили ту или иную степень инвалидности (ограничение способности к трудовой деятельности, ОСТД) и у 4 был зафиксирован летальный исход. Для подсчета экономического ущерба нами были выбраны те пациенты, инвалидизация и смертность которых наступила из-за осложнений со стороны печени и почек, таковых в нашей выборке оказалось 16 пациентов. Для определения экономических потерь, связанных с инвалидностью и смертностью, использовался размер дохода на душу населения в данном регионе, который могли бы произвести лица до достижения ими пенсионного возраста при условии сохранения жизни и трудоспособности, среднемесячная пенсия по инвалидности, а также среднемесячные дополнительные затраты государства на медицинское обслуживание. Последний компонент связан преимущественно с затратами у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) на проведение процедур гемодиализа. Для определения данного вида экономических потерь мы определили стоимость одной процедуры гемодиализа и среднее количество таких процедур у одного больного.

Формула для расчета экономических убытков от инвалидности и смертности для каждого конкретного пациента имеет вид (формула 1):

У = Д*Т + П*Т + (РГхК)*Т, (1)

где:

Д - среднемесячный национальный доход, производимый одним работником;

П*Т - пенсия по инвалидности, выплаченные за все годы;

РГ - расходы одной процедуры гемодиализа;

К - среднее количество сеансов гемодиализа, которое будет проводиться в месяц;

Т - среднее число рабочих лет (в месяцах), потерянных по инвалидности одним инвалидом.

Все составляющие расчета экономических затрат для каждого пациента приведены в таблице 5.

Таблица 5 - Составляющие экономических потерь

Пациент Дальнейшее развитие осложнения Д, рубли П*Т, рубли Л, рубли Т, месяцы

РГ, рубли К, кол-во/мес

1-й Летальный исход 13090 - - - 31

2-й II степень ОСТД 13090 472 860 2 753 12 138

3-й III степень ОСТД 13090 260 340 2 753 12 45

5-й II степень ОСТД 13090 847 057 2 753 12 247

6-й I степень ОСТД 13090 330 874 - - 161

8-й II степень ОСТД 13090 551 819 2 753 12 154

9-й III степень ОСТД 13090 340 632 2 753 12 57

11-й Летальный исход 13090 - - - 46

14-й III степень ОСТД 13090 1 131 870 2 753 12 190

20-й [I степень ОСТД 13090 400 767 2 753 12 117

22-й II степень ОСТД 13090 224 442 2 753 12 67

26-й Летальный исход 13090 - - - 76

27-й II степень ОСТД 13090 313 750 2 753 12 92

29-й III степень ОСТД 13090 626 970 2 753 12 105

32-й Летальный исход 13090 - - - 34

35-й II степень ОСТД 13090 190 749 2 753 12 57

Таким образом, экономические потери от поздних постоперационных

осложнений (инвалидизации двенадцати и летальности четырех пациентов) составили 68 781 344 рубля. Суммарно с учетом ранних и поздних

19

постоперационных осложнений применение методики оксигенированного ИК у нашей выборки (500 пациентов) привело к экономическим потерям в размере 69 304 952 рубля. В среднем на одного пациента мы получаем 138 610 рублей.

Экономические убытки от применения методики оксигенированного ИК нами рассчитывались на основании выборки объёмом пятьсот историй болезни. Для сравнения методик оксигенированного и озонированного ИК методом минимизации затрат, рассчитывалась стоимость 500 процедур озонированного ИК, аналогично объему нашей выборки по оксигенированному ИК (таблица 6).

Таблица 6 - Затраты на проведение 500 процедур озонированного ИК

Наименование Ед. изм. Стоимость, рубли Кол-во Сумма, рубли

Стоимость озонатора «Медозонс БМ-03» 1 95 327 1 95 327

Затраты на кислород (заправка 1 баллона) 1 баллон/ месяц 100 20 2 000

Одноразовые системы 1 шт. 9 500 4 500

Гемаконы 1 шт. 45 500 22 500

Итого: 124 327

Таким образом, для внедрения и применения методики озонированного ИК для пятисот пациентов необходимо 124 327 рублей, или около 250 рублей в среднем на одного пациента.

Показатель минимизации затрат в контексте нашей выборки рассмотрен с двух точек зрения: во-первых с точки зрения ЛПУ, а во-вторых с точки зрения государства - совокупные экономические затраты. С точки зрения ЛПУ экономические затраты включают в себя все те дополнительные лечебные мероприятия, которые необходимо было провести в связи с возникшими у пациентов постоперационными осложнениями в раннем ППП. Затраты ЛПУ при применении оксигенированного ИК 523 608 рублей. Затраты на внедрение озонированного ИК 124 327 рублей.

СМА (ЛПУ) = 523 608 - 124 327 = 399 281 рубль.

Таким образом, показатель минимизации затрат для ЛПУ позволяет нам рекомендовать методику озонированного ИК в качестве средства, позволяющего уменьшить расходы за счёт снижения частоты постоперационных осложнений.

С точки зрения государства экономические затраты включают как затраты фонда обязательного медицинского страхования по оплате дополнительных лечебных мероприятий, которые необходимо было провести в связи с возникшими у пациентов постоперационными осложнениями в раннем ППП, так и все те потери, которые связаны с инвалидизацией и летальностью в позднем ППП (COIj).

Совокупные затраты при применении оксигенированного ИК 69 304 952 р. Затраты при применении озонированного ИК 124 327 р.

СМА (государства) = 69 304 952 - 124 327 = 69 180 625 рублей.

Затраты государства при применении оксигенированного ИК превышают затраты на внедрение озонированного ИК в 557 раз, т.е. экономические потери в среднем на одного пациента при применении метода оксигенированного ИК (138 610 рублей) у нашей случайной выборки превышают затраты на внедрение метода озонированного ИК и проведение 500 сеансов озонирования перфузата (124 327 рублей).

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В результате проведенного экспериментального исследования влияния оксигенированного ИК выявлены гипоксические нарушения метаболизма и структуры микроциркуляторного русла печени и почек, причем в раннем постперфузионном периоде данные нарушения полностью не восстанавливаются.

2. Изучение методик прерывистого и постоянного озонированного ИК продемонстрировало достоверное уменьшение гипоксических нарушений, а также сохранение нормальной структуры микроциркуляторного русла печени и почек. Установлено, что постоянное озонирование перфузата при ИК, по сравнению с прерывистым, в большей степени предупреждает развитие гипоксических изменений в метаболизме и структуре микроциркуляторного русла печени и почек, и способствует более быстрому и полному их восстановлению в раннем постперфузионном периоде.

21

3. В процессе использования озонированного ИК по сравнению с оксигенированным отмечалось достоверное изменение активности ферментов МЦР печени и почек и приближение ее к таковой при ЭКН. Морфометрические показатели МЦР печени и почек также достоверно изменялись и приближались к нормальным значениям. Установлено, что положительные эффекты озона, выявленные через 3 часа ИК, сохраняются в постперфузионном периоде, что может являться гарантией адекватного функционирования органа после проведения озонированного ИК.

4. Оценка использования классической методики оксигенирования перфузата показала, что данная методика приводит к постоперационным осложнениям со стороны печени и почек в 7,2% случаев в раннем ППП, и в 3,8% случаев в позднем ППП, наиболее частым и высокозатратным осложнением является хроническая почечная недостаточность. Более того, классическая методика оксигенирования перфузата приводит к дополнительным затратам на терапию постоперационных осложнений. Для случайной выборки из пятисот пациентов экономические потери государства составили 69 304 952 рубля или 138 610 рублей в среднем на одного пациента.

5. Экономически доказано, что использование методики озонирования перфузата является доступным и ее применение позволит значительно уменьшить затраты на терапию постоперационных осложнений со стороны печени и почек, возникающие при использовании оксигенированного ИК. При условии 100% эффективности методики у людей совокупные затраты уменьшатся в 557 раз; затраты на внедерение и использование метода озонированного ИК в течение 20 месяцев у пятисот пациентов на 10% меньше экономических потерь на 1 пациента в среднем при применении классической методики.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Коржевский А.И. Фармакоэкономический анализ методики озонирования перфузата при искусственном кровообращении / А.И. Коржевский, C.B. Кононова // Медицинский альманах. - 2012. - №1(20). -С. 216-218.

2. Коржевский, А.И. Эксперимент как основа фармакоэкономического исследования / А.И. Коржевский, C.B. Кононова // Современное решение

актуальных научных проблем в медицине. IX юбилейная научная сессия молодых ученых и студентов, посвященная 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии: тез. докл. - Н. Новгород, 2010. - С. 213-215.

Коржевский, А.И. Влияние озона на микроциркуляторное русло почек при искусственном кровообращении и анализ стоимости методики озонирования / А.И. Коржевский, C.B. Кононова, В.О. Никольский // Revista ozonoterapia -2009. - Vol.3, №1 - P. 28-29.

Коржевский, А.И. Протекторное действие озона на микроциркуляторное русло печени при искусственном кровообращении и анализ стоимости методики озонирования / А.И. Коржевский, C.B. Кононова, В.О. Никольский // Разработка, исследования и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.-2009. -Вып.64.-С. 449-451. Коржевский, А.И. Клинико-экономический анализ стоимости терапии послеоперационных осложнений и минимизации затрат с помощью методики озонированного искусственного кровообращения / А.И. Коржевский, C.B. Кононова // Медицинский альманах. - 2008. - №5. - С. 33-34.

6. Коржевский, А.И. Влияние озона на морфометрические показатели и морфологию МЦР печени при искусственном кровообращении / А.И. Коржевский, JI.B. Бояринова, В.О. Никольский // Казанский медицинский журнал. - 2007, Прил. - Т.88.- №4. - С. 19-20.

7. Влияние озона и гутимина во время искусственного кровообращения на функциональный элемент печени / А.И. Коржевский [ и др.] // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2006. - №5. - С. 11-12.

8. Влияние озона и гутимина на микрогемоциркуляцию и микроциркуляторное русло почек при искусственном кровообращении / JLB. Бояринова, А.И. Коржевский, В.О. Никольский, Г.А. Бояринов // Нижегород. мед. журн. Озонотерапия. - 2005, Прил. - С. 56-57.

9. Влияние озона и гутимина на микроциркуляцию и микроциркуляторное русло печени при искусственном кровообращении / JI.B. Бояринова, А.И. Коржевский, В.О. Никольский, Г.А. Бояринов // Нижегород. мед. журн. Озонотерапия. - 2005, Прил. - С. 55-56.

КОРЖЕВСКИЙ АЛЕКСАНДР ИОСИФОВИЧ

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА МЕТОДА ОЗОНИРОВАННОГО ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано в печать 03.02.2012. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Уч.-изд.л. 1,0. Тираж 100 экз. заказ 125

Нижегородский государственный технический университет им. Р.Е.Алексеева

Типография НГТУ. Адрес университета и полиграфического предприятия: 603950, г.Нижний Новгород, ул. К.Минина, 24