Автореферат диссертации по медицине на тему Факторы риска и дебют бронхиальной астмы в аспекте ранней диагностики на амбулаторном этапе
На правахрукописи
БАГИШЕВА Наталья Викторовна
ФАКТОРЫ РИСКА И ДЕБЮТ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В АСПЕКТЕ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ НААМБУЛАТОРНОМЭТАПЕ
14.00.05 - внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
ОМСК-2004
Работа выполнена в ГОУ ВПО Омская государственная медицинская
академия
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Голевцова Зарета Шамиловна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Нечаева Галина Ивановна
доктор медицинских наук Глотов Андрей Васильевич
Ведущая организация:
Тюменская государственная медицинская академия МЗ РФ
Защита состоится « £ » ¿^с*2004 г. в часов на засе-
дании диссертационного совета Д 208.065.04. в Омской государственной медицинской академии по адресу: 644099 г. Омск, ул. Ленина, 12.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.
Автореферат разослан
2004с
Ученый секретарь диссертационного совета^ доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Бронхиальная астма - генетически детерминированное заболевание, обусловленное множественными мутациями генов, контролирующих выработку ^ класса Е и чувствительность Ь-адрено-рецепторов, клинические проявления которого манифестируют при наложении экзогенных факторов риска на имеющуюся генетическую предрасположенность. Это широко распространенное заболевание, которое, к сожалению, не всегда диагностируется или диагностируется поздно.
Исходя из данных международных эпидемиологических исследований, в России должно быть около 7 млн. человек, страдающих бронхиальной астмой, но официально зарегистрировано лишь около одного миллиона (Чуча-лин А.Г., 1999, 2002, Авдеев С.Н., 2003), причем основная масса больных имеет тяжелые, инвалидизирующие формы заболевания (Княжеская Н.П., 2001). То есть, примерно 86% больных, страдающих бронхиальной астмой, в течение всей жизни не попадают в поле зрения специалиста, а у остальных 14% диагноз ставится лишь через несколько лет после появления первых симптомов заболевания. С позиций формальной логики трудно объяснить сложившуюся ситуацию, так как основные диагностические критерии1 бронхиальной астмы описаны достаточно подробно в нормативных документах и литературных источниках (вША, 2002).
В известной нам литературе нет работ, посвященных анализу причин < поздней диагностики бронхиальной астмы, без чего невозможно решить проблему оптимизации диагностического процесса, особенно в дебюте заболевания (на догоспитальном этапе), где ведущая роль принадлежит участковому терапевту. Несвоевременная и неправильная диагностикаЛ когда вместо бронхиальной астмы ставятся альтернативные диагнозы (хронический обструктивный бронхит, муковисцидоз, бронхолегочный аспиргиллез, эмфизема легких) (Гавалов СМ., Кондюрина Е.Г., 1998, Дрожжев М.Е., Каганов С.Ю., 2000), определяют продолжение контакта с причинно-значимыми аллергенами и назначение неадекватной, иногда чрезвычайно агрессивной терапии, что ведет к развитию лекарственных осложнений и про-грессированию основного заболевания.
Поэтому, выяснение причин поздней диагностики бронхиальной астмы на амбулаторном этапе, определение диагностической ценности и информативности основных клинических симптомов дебюта заболевания, экзогенных и эндогенных факторов риска и создание алгоритма ранней диагностики заболевания для врачей первичного звена является весьма актуальным для научной и практической медицины.
Цель работы — для улучшения качества диагностики бронхиальной астмы на амбулаторном этапе с учетом диагностической ценности и информативности основных клинических симптомов дебюта заболевания, эндогенных и экзогенных факторов риска разработать алгоритм ранней диагностики заболевания.
Поставленная цель предполагает решение следующих задач:
1. определить эффективность диагностики и причины поздней диагностики бронхиальной астмы на амбулаторном этапе;
2. определить зависимость между качеством ранней диагностики и тяжес-
РОС. НАЦИ#;:длЬ„АЯ 3 БИБЛИОТЕКА
Г» п___ •
тью течения бронхиальной астмы, характером и тяжестью синдрома лекарственного отягощения;
3. определить диагностическую ценность и информативность основных клинических симптомов дебюта бронхиальной астмы, эндогенных и экзогенных факторов риска;
4. разработать алгоритм ранней диагностики бронхиальной астмы для врачей первичного звена.
Научная новизна исследования. Впервые дана объективная оценка эффективности ранней диагностики бронхиальной астмы и определены основные причины ее поздней диагностики на амбулаторно-поликлиничес-ком этапе в г. Омске. Впервые доказано; чтйгнеадекватная лекарственная терапия, назначаемая в рамках альтернативных диагнозов в течение многих лет, является причиной развития синдрома лекарственного отягощения и прЬгрессирования бронхиальной астмы. Впервые, с помощью математического анализа изучена диагностическая ценность и информативность анамнестических, фенотипических признаков и основных клинических симпто-' мов дебюта бронхиальной астмы. Разработан алгоритм ранней диагностики заболевания для врача общей практики.
Теоретическое значение работы состоит в обосновании важности диагностики бронхиальной астмы в дебюте заболевания на амбулаторном этапе.- Доказано, что продолжение контакта с причинно-значимыми аллергенами и неадекватная лекарственная терапия ведет к прогрессированию за-, болевания и развитию синдрома лекарственного отягощения. Определена диагностическая ценность и информативность основных клинических симптомов дебюта заболевания.
Практическое значение работы состоит в разработке алгоритма ранней диагностики бронхиальной астмы для врачей общей практики на амбулаторном этапе.
Положения диссертации, выносимые на защиту.
1. Дефекты методологии получения и оценки информации и оформления медицинской документации на уровне первичного звена являются основной причиной поздней диагностики бронхиальной астмы, что определяет .продолжение контакта с причинно-значимым аллергеном в течение многих лет (12,5±0,8 лет), назначение неадекватной терапии и развитие синдрома лекарственного Отягощения, следствием чего является прогрес-сирование основного заболевания.
2. Оценка диагностической значимости и информативности основных клинических симптомов дебюта заболевания, эндогенных и экзогенных факторов риска выявила наиболее ценные для ранней диагностики признаки, что позволило построить адаптированный для врачей первичного звена алгоритм ранней диагностики бронхиальной астмы.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертации были сделаны доклады на конференции, посвященной 20-летию ОГКБ № 1 им. Кабанова А.Н. (Омск; 2003) и на городской конференции «Проблемы диагностики и лечения ХОБЛ» (Омск, 2004). Результаты диссертации обсуждались на заседаниях кафедры пропедевтики внутренних болезней (14.10.02,-Ж02.04)»7 совместном заседании кафедр пропедевтики1 внутренних болезней, внутренних болезней № 1, № 2, внутренних болезней и семейной ме-
дицины ЦПК и ППС (21.05.04), заседании проблемной комиссии «Инфекционные болезни, внутренние болезни, экспериментальная медицина, общая врачебная практика» (04.06.04). По материалам диссертации опубликовано 11 работ.
Объем и структура диссертации. Материал изложен на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирован 49 таблицами и 4 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списков литературы и сокращений.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Методы исследования и клиническая характеристика больных
В простое одномоментное исследование с элементами ретроспективного были включены 142 больных, находившиеся с 1999 по 2004 годы под диспансерным наблюдением в городском пульмонологическом центре ОГКБ № 1 им. Кабанова А.Н. и районном пульмонологическом центре городской поликлиники № 2 г. Омска. В результате экспертного анализа амбулаторных карт и верификации диагноза в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (1996) диагноз бронхиальной астмы был подтвержден у всех больных. В дальнейшем 46 пациентов были исключены из исследования вследствие пожилого возраста (старше 70 лет)* тяжелой сопутствующей патологии и наличия других хронических легочных или сердечно-сосудистых заболеваний. Группу сравнения составил 51 человек: из них с диагнозами артериальной гипертензии - 12, ишемической болезни сердца — Sx хронического гастрита - 10, язвенной болезни - 4, вегето-сосудистой дис-тонии- 17, не имеющих проявлений бронхообструктивного синдрома. Средний возраст в группе сравнения составил 40,82±1,8 года.
В исследование включено 96 больных, страдающих бронхиальной астмой, в возрасте от 20 до 69 лет (средний возраст 48,8 ±1,5), из-них -76 женщин и 20 мужчин, которые, в зависимости от клинического варианта заболевания были разделены на 2 группы. В I группу были включены больные с интермиттирующим течением заболевания (44 человека), во II - с персистирующим (52 больных).
Клиническое исследование больных включало: сбор жалоб и их подробную детализацию, анамнез заболевания и жизни, физические методы исследования. Комплексное лабораторное исследование включало: клинические анализы крови, мочи, мокроты, кала на яйца глистов; биохимические анализы крови. Инструментальные исследования включали: электрокардиографию, эхоэлектрокардиоскопию, спирографию, пикфлоуметрический мониторинг (одномоментный, после ингаляции бронхолитика, оценка суточной вариабельности), стандартное рентгенографическое или флюорографическое исследование органов грудной клетки и аллергологическое, микологическое, иммунологическое обследование. Для уточнения генеза бронхообструктивного синдрома в период клинической ремиссии проводились фибробронхоскопия и фиброгастроскопия.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ «EXCEL» и «BIOSTAT» (Лапач С.Н., 2000). Для выявления межгрупповых различий по качественным клиничес-
ким признакам использовался точный метод Фишера для малых выборок, критерий х2 и х1 с поправкой Йетса. Для сравнения данных у нескольких групп применялся непараметрический метод сравнения Краскела-Уоллиса. При получении достоверных результатов (р<0,05) проводилось парное сравнение с использованием U-критерия Манна-Уитни. Для определения диагностической ценности и информативности изучаемых признаков использовались показатели чувствительности и специфичности, однофакторный дисперсионный анализ для качественных признаков (Плохинский Н.А., 1961), линейный дискриминантный анализ (Шиган Е.Н., 1983). Проведен ранговый корреляционный анализ Спирмена с вычисчением коэффициента корреляции (ге). Достоверным считался уровень значимости р<0,05.
Проведена экспертная оценка медицинской документации, включающей 142 амбулаторные карты и 21 историю болезни стационарных больных. Для оценки отношения врачей первичного звена к вопросам ранней диагностики и адекватного лечения бронхиальной астмы на амбулаторном этапе нами проанкетировано 153 участковых терапевта, которые в зависимости от уровня их профессиональной подготовки были разделены на 2 группы: 92 врача I группы регулярно посещали занятия постоянно действующего семинара по болезням органов дыхания, а 61 из II группы - занятия семинара не посещали.
Анкета, предложенная врачам, включала следующие вопросы:
- Считаете ли вы раннюю диагностику бронхиальной астмы необходимой?
- Задумывались ли вы о риске развития и опасности побочных эффектов неадекватной лекарственной терапии, назначаемой больным бронхиальной астмой до постановки правильного диагноза?
- Как вы оцениваете уровень диагностики бронхиальной астмы на амбулаторном этапе?
- Каковы, на ваш взгляд, основные причины низкого уровня диагностики бронхиальной астмы?
Полученные ответы позволили определить отношение врачей первичного звена к изучаемой проблеме и уточнить некоторые причины поздней диагностики бронхиальной астмы на амбулаторном этапе.
Дизайн исследования. Исследование включало 3 этапа: на 1-м этапе проведена верификация диагноза, изучены особенности клинического течения заболевания на момент включения больных в исследование, выяснены причины поздней диагностики бронхиальной астмы, причины и механизмы прогрессирования заболевания и формирования синдрома лекарственного отягощения. На П-м этапе - определена диагностическая ценность и информативность основных клинико-анамнестических данных дебюта заболевания, экзогенных и эндогенных факторов риска с использованием критериев чувствительности и специфичности, дисперсионного и дискриминантного анализа. На Ш-м этапе разработан алгоритм ранней диагностики бронхиальной астмы адаптированный для врачей первичного звена.
Рис. 1
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценка эффективности диагностики бронхиальной астмы в дебюте заболевания
У всех 96 больных, включенных в исследование, с подтвержденным диагнозом бронхиальной астмы на начальном этапе исследования при первичном осмотре выявлены клинические проявления бронхоспастического синдрома в виде типичных приступов удушья, приступообразного кашля, тран-зиторной одышки и чувства тяжести в грудной клетке (таблица 1), сопровождающиеся дистанционными свистящими хрипами, которые возникали в сходных ситуациях, что подтверждает их единое происхождение (транзи-торный спазм бронхов).
Для объективизации оценки эффективности диагностики бронхиальной астмы в дебюте заболевания и выяснения зависимости характера течения заболевания от своевременности постановки диагноза и адекватности проводимой терапии до момента включения в настоящие исследования была определена продолжительность «додиагностического» и «постдиагностического» периодов заболевания. 1-ый -от момента появления первых симптомов заболевания до установления правильного диагноза (в этот период
Таблица 1
Субъективные признаки респираторной дисфункции на момент обследования
Группа I Группа II
Жалобы п= 44 п=52
абс. % абс. %
Приступы удушья 44# 100,0 52У 100,0
Кашель 42# 95,4 50У 96,1
Одышка 44# 100,0 98,0
Тяжесть в грудной клетке 28# 63,6 ЗЫ 59,6
Примечание:
# - достоверность различий между I группой и группой сравнения (р х2 < 0,05); V - достоверность различий между II группой и группой сравнения (р х2 < 0,05).
больные наблюдались по поводу рецидивирующего ОРВИ, острого или хронического бронхита, в связи с чем получали антибиотики, сульфаниламиды, НПВС и фитопрепараты). Продолжительность 1-го периода колебалась от 2 до 37 лет и была примерно одинаковой у пациентов I и II групп ((13,3±0,8 года (р< 0,05) и 11,8±0,7 года (р< 0,05) соответственно)). Диагноз бронхиальной астмы устанавливался впервые, в среднем, через 12,5±0,8 года (р< 0,05) от момента появления первых симптомов заболевания. 2-ой период -от постановки правильного диагноза до включения в настоящее исследование. Средняя длительность «постдиагностического» периода в I группе составила 3,4±0,4 года (р< 0,05), во II группе - 6,3±0,7 года (р< 0,05) (в среднем - 4,9± 0,4 года (р< 0,01)), то есть длительность его была короче, чем предыдущего этапа (р< 0,05). Суммарный стаж болезни в I группе исследуемых составил 16,7± 0,8 года, во II - 18,5±0,7 года.
После установления правильного диагноза характер терапии больных существенно не менялся: больные продолжали прием антибиотиков, сульфаниламидов, НПВС, а в период обострения заболевания к лечению подключались р2-агонисты, системные и ингаляционные ГКС.
Поздняя диагностика заболевания, продолжение контакта с экзогенными и эндогенными аллергенами, неадекватная медикаментозная терапия, определяющая развитие лекарственных осложнений и формирование синдрома лекарственного отягощения, на наш взгляд, может быть причиной прогрессирования заболевания и трансформации обратимой бронхиальной обструкции в необратимую.
Оценка качества диагностики бронхиальной астмы с точки зрения участкового терапевта. Необходимость ранней диагностики бронхиальной астмы считают актуальной проблемой здравоохранения врачи как I группы, так и И, то есть, несмотря на разный уровень профессиональной подготовки и стаж работы, врачи понимают важность своевременного выявления данно-
го заболевания. В ответ на вопрос о проблеме побочных эффектов медикаментозной терапии, ведущей к формированию синдрома лекарственного отягощения, получены достоверные различия между группами: в I группе 91,3±2,9% (р<0,01) врачей считают необходимым оптимизацию медикаментозной терапии с целью предупреждения развития побочных эффектов, в то время как лишь половина из врачей II группы разделяет данную точку зрения.
С помощью десятибалльной визуальной аналоговой шкалы врачами была произведена оценка уровня диагностики бронхиальной астмы в течение последних шести лет, а также были выделены возможные причины поздней диагностики заболевания на амбулаторном этапе (рис. 2).
Рис.2
Уровень своевременной диагностики бронхиальной астмы врачами первичного звена
□ I группа
□ II группа
По мнению врачей I и II групп, к 2004 году качество диагностики бронхиальной астмы несколько улучшилось. Несмотря на примерно равные стартовые позиции в 1996 году, врачи I группы считают, что за прошедшие 6 лет эффективность диагностики возросла на 47,2±1,2% (р<0,01), а во II группе
- только на 21,1 ±1,1% (р<0,01). Это свидетельствует о более высоком уровне профессиональной подготовки врачей I группы, регулярно повышающих свою квалификацию.
Основные причины поздней диагностики бронхиальной астмы, по мнению анкетируемых врачей, следующие:
- недостаточное количество времени для получения информации при первичном осмотре больных на амбулаторном приеме (I группа - 76% и II группа - 55,6%);
- слабая диагностическая база в поликлиниках города (I группа - 66,3%, II группа - 63,5%);
- нежелание ставить диагноз бронхиальной астмы (I группа - 34,8%, II группа - 66,7%);
- недостаточный уровень информированности врачей по данной проблеме (I группа - 20,7%, II группа - 44,5%).
Основной причиной поздней диагностики бронхиальной астмы врачи первичного звена считают недостаток времени на общение с пациентом. За 20 минут необходимо не только собрать анамнез, но и осмотреть больного, оставить запись в амбулаторной карте, выписать рецепты и провести беседу, поэтому оптимизация диагностического процесса за счет использования адаптированного для врачей первичного звена алгоритма ранней диаг-
1996 2000 2003
ностики бронхиальной астмы, позволит сократить время приема и повысить эффективность ранней диагностики заболевания.
Экспертная оценка медицинской документации больных бронхиальной астмой. Ретроспективный анализ медицинской документации 142 больных выявил значительные дефекты по ведению амбулаторных карт (таблица 2).
Таблица 2
Результаты экспертной оценки амбулаторных карт (п = 143)
№ Дефекты ведения медицинской Имеется Отсутствует
п/п документации абс (%) абс (%)
1 Детализация жалоб 19 13,3 124 86,7»
2 Анамнез заболевания 19 13,3 124 86,7*
3 Наследственный анамнез 10 6,9 133 93,1*
4 Аллергологический анамнез 67 46,8 76 53,2*
5 Профессиональный анамнез 27 18,9 73 81,1*
6 Тип конституции, масса тела 37 25,9 63 74,1*
7 Характер хрипов, связь их с фазами дыхания 2 1,4 141 98,6*
8 Динамика аускультативной картины при физической нагрузке (нагрузочные пробы) 7 4,9 136 95,1*
9 Анализ причин эозинофилии крови и дополнительное обследование дня исключения глистной инвазии 53 37,1 90 62,9*
10 Спирография 86 60,1 57 39,9*
И Аллергологическое тестирование 46 32,2 97 67,9*
Примечание: * - р< 0,05.
В абсолютном большинстве амбулаторных карт отсутствует детализация жалоб, отдаленный, наследственный и профессиональный анамнез заболевания, не дана оценка эндогенных и экзогенных факторов риска, отсутствует характеристика аускультативной картины легких в динамике, не описан характер хрипов и их связь с фазами дыхания. Результаты спирографии были в 60,1 % амбулаторных карт больных, которым диагноз бронхиальной астмы не был поставлен своевременно. Это объясняется с одной стороны тем, что в дебюте заболевания вентиляционные нарушения возникают только в момент приступа удушья и исчезают после купирования бронхоспазма, с другой стороны — результаты исследования не всегда правильно интерпри-тируются лечащими врачами.
Влияние поздней диагностики бронхиальной астмы на скорость про-грессирования заболевания. Выявлена прямая корреляционная связь между характером и тяжестью течения бронхиальной астмы и продолжительностью «додиагностического» периода. При легком интермиттирующем течении и короткой продолжительности «додиагностического» периода связь между ними слабая, достоверная (р<0,05); с увеличением длительности периода связь становится более выраженной (более 15 лет - к от 0,31
до 0,34, р<0,05). Между среднетяжелым персистирующим течением и продолжительностью «додиагностического» периода имеет место средняя по силе, достоверная корреляционная связь (к от 0,54 до 0,68, р<0,05); с увеличением срока (более 25 лет) - сила связи увеличивается (ге = 0,7, р<0,05).
Для тяжелого персистирующего течения выявлена прямая, сильная зависимость тяжести течения заболевания от продолжительности «додиагнос-тического» периода (ге от 0,71 до 0,8, р<0,05): чем больше длительность периода, тем сильнее связь.
Таким образом, продолжительность «додиагностического периода» оказывает достоверное влияние на тяжесть течения заболевания. С увеличением длительности данного периода возрастает и тяжесть течения бронхиальной астмы.
Зависимость тяжести и характера течения заболевания от полноты проводимых элиминационных мероприятий. Проведен корреляционный анализ зависимости тяжести течения бронхиальной астмы от особенностей аллергологического, бытового и производственного анамнеза. Известно, что исключение контакта с причинно-значимым аллергеном является неотъемлемой частью лечения бронхиальной астмы (Лабковская Н. А., 1996). Элиминационные мероприятия предусматривают создание гипоаллерген-ных условий труда и быта: максимальное уменьшение концентрации органической пыли за счет ликвидации её источников (проведение влажной уборки, удаление домашних животных, рыб, птиц, насекомых, при необходимости смена работы, ограничение контакта с растениями в период цветения), поэтому нами изучено качество и объем элиминационных мероприятий в исследуемых группах в различные периоды течения заболевания. Выяснено, что в «додиагностическом» периоде из-за отсутствия правильного диагноза элиминационные мероприятия не проводились, в «постдиагностическом» периоде - были недостаточными.
С помощью корреляционного анализа определена зависимость тяжести и характера течения бронхиальной астмы от продолжительности контакта с экзогенными аллергенами. При легком интермиттирующем течении имеется сильная, достоверная связь с пыльцевыми аллергенами (к = 0,74, р< 0,05). При среднетяжелом персистирующем течении бронхиальной астмы имеется сильная связь с бытовыми аллергенами (к = 0,74, р< 0,05); кроме того, отмечается средневыраженная зависимость от пищевых (ге = 0,65, р< 0,05), грибковых (ге = 0,68, р< 0,05) и профессиональных (ге = 0,67, р< 0,05) аллергенов. При тяжелом персистирующем течении заболевания установлена сильная, прямая, достоверная корреляция между тяжестью течения астмы и продолжающимся контактом с бытовыми (к = 0,81, р< 0,05), эпи-дермальными (к = 0,78, р< 0,05), грибковыми (к = 0,75, р< 0,05) и профессиональными (к = 0,78, р< 0,05) аллергенами. Средневыраженная корреляция установлена с пищевыми (к = 0,64, р< 0,05) и медикаментозными (ге = 0,6, р< 0,05) аллергенами. Таким образом, продолжение контакта с причинно-значимым аллергеном ведет к нарастанию тяжести заболевания.
Анализ влияния предшествующей лекарственной терапии на тяжесть течения заболевания. Медикаментозная терапия больных бронхиальной астмой в до- и постдиагностическом периодах включала курсы антимикробных препаратов (от 1 до 4 в год), лечение фитопрепаратами (курсами или
постоянно), глюкокортикостероиды (ингаляционные или системные), брон-холитики ([52-агонисты, антихолинергические, препараты теофиллина).
Курсы антимикробной терапии назначались, в среднем, от 1 до 4 раз в год. У пациентов со среднетяжелым и тяжелым персистирующим течением данная терапия назначалась гораздо чаще и в большем объеме, чем при легком интермиттирующем течении. В основном использовались антибиотики пенициллинового ряда и бисептол, противопоказанные больным бронхиальной астмой, так как они могут быть причиной расширения спектра сенсибилизации и развития ятрогенных микозов (Антонов В.Б., 1996, Го-левцова З.Ш., и соавт. 2002, Овсянникова Л.В., 2002).
Выявлена зависимость между агрессивностью предшествующей антимикробной терапии и тяжестью заболевания: при легком интермиттирующем течении и количестве курсов за время болезни до 10 получена слабая, недостоверная корреляционная связь (гб = 0,34, р> 0,05). С увеличением объема терапии заметно возрастает и её влияние на тяжесть заболевания. Между среднетяжелым персистирующим течением бронхиальной астмы и 11-20 курсами установлена средневыраженная корреляционная связь (гб = 0,53, р< 0,05), а с увеличением курсов (более 20), связь становится сильновыра-женной (гб = 0,71, р< 0,05). Между тяжелым персистирующим течением и объемом антимикробной терапии свыше 10 курсов выявлена сильная, прямая, достоверная корреляция (гб от 0,71 до 0, 89, р< 0,05). Таким образом, агрессивная антимикробная терапия является фактором, способствующим прогрессированию заболевания.
Выявлена зависимость тяжести и характера течения заболевания от объема фитотерапии. Между легким интермиттирующим течением заболевания и фитотерапией определена слабая, недостоверная корреляционная связь (гб = 0,24, р> 0,05), между среднетяжелым персистирующим течением астмы и курсовым лечением - средневыраженная (гб = 0,61, р< 0,05), а при постоянном приеме лекарственных растений - сильная (гб = 0,87, р< 0,05). В то же время как для тяжелого персистирующего течения бронхиальной астмы установлена сильная, прямая, достоверная корреляция между тяжестью течения заболевания и постоянной терапией фитопрепаратами (гб = 0,77, р< 0,05).
Осложнения лекарственной терапии. Массивная антимикробная терапия в сочетании с ИГК и СГК, проводимая на предшествующих этапах лечения заболевания, способствует манифестации грибковой инфекции с развитием ятрогенных микозов и грибковой сенсибилизации. На момент обследования у 77,2+5,8% (р<0,01) больных выявлены грибковые поражения слизистых оболочек различной локализации. Между развитием орофарингеалыюго микоза (ОФМ), микоза бронхов (МБ) и объемом противовоспалительной терапии бронхиальной астмы (ИГК+СГК) установлена следующая корреляция: при легком и среднетяжелом течении бронхиальной астмы связь сильновы-раженна, достоверна (соответственно гб = 0,79, р < 0,05; гб = 0,71, р < 0,05); при тяжелом - связь средневыраженная (гб = 0,47, р < 0,05). Выявлена прямая, средняя по силе достоверная корреляция между тяжестью бронхообст-руктивного синдрома и объемом сочетанной терапии р2-агонистами и ГКС.
Многолетнее использование р2-агонистов короткого действия (даже в малых дозах), как свидетельствуют результаты исследования, приводило к прогрессирующему снижению бронхолитического эффекта препаратов данной
группы до полной утраты их терапевтической эффективности, что сопровождалось увеличением суточной дозы препарата, которая нередко в несколько раз превышала предельно допустимую (от 10-12 до 120-200 доз в сутки) (феномен «перекреста.») (рис. 3)
Рис.3
Зависимость эффективности ингаляционных в2-агонистов короткого действия от суточной дозы и длительности использования («феномен перекреста»)
8 Г
2
20
15
5
годы
ю 8
-эффективность
-количество доз в сутки
Изучение внеорганных побочных эффектов ингаляционных |32-агонистов короткого действия показало, что их использование сопровождалось учащенным сердцебиением у 61,8±4,5% больных (р< 0,01) и повышением артериального давления у 42,1±4,б% (р< 0,01).
У большинства пациентов наблюдалось сочетание нескольких побочных эффектов, илишь 19,7±3,7% (р< 0,01) больных не отмечали нежелательных последствий от приема данной группы препаратов. Это связано, возможно, с короткими сроками приема препаратов (менее 1 года).
На фоне массивной бронхолитической терапии увеличивается риск развития или обострения сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы (ИБС, АГ)> о чем свидетельствуют признаки выраженной нестабильности коронарного кровотока и лабильности АД. Наши исследования совпадают литературными данными ^ег^оск Б.М.,2002, Ьетайхе 2002, 81Ш8а 8., 2003). Следовательно, р2-агонисты короткого действия при постоянном длительном приеме оказывают прямое кардиотоксическое и ангиотоксическое действие, что определяет утяжеление ИБС и АГ, особенно у пожилых больных.
Диагностическая ценность и информативность фенотипических признаков и основных клинических симптомов дебюта бронхиальной астмы. Генетические дефекты при бронхиальной астме реализуются разнообразными клиническими проявлениями (Вельтищев Ю.Е., 1986) в виде атопии, первичного адренергического дисбаланса, нарушений мукоцили-арной системы, гормональных сдвигов, нестабильности клеточных мембран и некоторых особенностей психоэмоционального статуса пациентов. То есть, генетически детерминированные нарушения структуры и функции органов и систем имеют свои внешние, фенотипические проявления, которые расцениваются как эндогенные факторы риска бронхиальной астмы.
В работе с помощью дисперсионного и дискриминантного анализа определена диагностическая ценность и информативность фенотипических при-
знаков По нашим данным, большую часть исследуемых составили лица женского пола (79,2±4,1%, р<0,01) с гиперстеническим типом конституции (53,1 ±5,1%, р<0,01), склонные к ожирению, имевшие в прошлом истинные или ложные аллергические реакции, социально адаптированные, поэтому наиболее высокую диагностическую ценность и информативность имеют: отягощенная наследственность по атопическим заболеваниям (36,9), женский пол (36,5), склонность к ожирению (28,7), гиперстенический тип конституции (24,1), наличие в прошлом аллергических и ложноаллерги-ческих реакций (22,0) (эндогенные факторы риска).
Из экзогенных факторов риска, которые, накладываясь на генетическую предрасположенность, манифестируются клиническими проявлениями бронхиальной астмы, высокой информативностью обладают следующие диагностические критерии, сезонность (64,1), характер жилищных условий (55,6), наличие специфической сенсибилизации к экзогенным аллергенам (47), наличие производственных вредностей (34,8). Для интермиттиру-ющего течения бронхиальной астмы характерны связь дебюта заболевания с летним временем года и ухудшение состояния больного в сухую, жаркую погоду; для персистирующего - связь дебюта заболевания с осенне-зимним периодом и респираторной вирусной инфекцией и ухудшение состояния больного в сырую холодную погоду.
Классическим проявлением бронхоспазма является приступ удушья и его эквиваленты (приступообразный кашель и экспираторная одышка с сухими свистящими хрипами на выдохе, чувство тяжести или стеснения в грудной клетке). Появление симптомов в аналогичных условиях под влиянием одинаковых провоцирующих факторов доказывает их единое происхождение.
Кашель и одышка в дебюте бронхиальной астмы из клинических проявлений заболевания с учетом чувствительности и специфичности являются достоверными. При детализации ранних симптомов бронхиальной астмы для дебюта интермиттирующего течения характерны приступообразный кашель и эпизоды одышки в дневное время, возникающие при контакте со специфическими аллергенами, купирующиеся самостоятельно после прекращения контакта с причинно-значимыми аллергенами.
Для дебюта персистирующего течения заболевания характерно появление, в первую очередь, транзиторной одышки и тяжести (стеснения) в грудной клетке, возникающих при контакте со специфическими аллергенами в бытовых помещениях (домашняя пыль) и неспецифическими раздражителями. Купируются они только медикаментозными средствами.
Диагностическая ценность и информативность основных клинических симптомов дебюта заболевания Была вычислена диагностическая ценность и информативность 69 признаков дебюта бронхиальной астмы (таблица 3).
Наибольшее диагностическое значение для интермиттирующего течения бронхиальной астмы имеют приступообразный кашель или постоянное покашливание (54,1) преимущественно в дневное время (55,2), возникающие при контакте с экзогенными аллергенами (58,8). Для персистирующего течения бронхиальной астмы - одышка (56,5) и тяжесть в грудной клетке постоянного характера (54,8), возникающие преимущественно в ночное время (43,2), при физической нагрузке и/или воздействии холодного воздуха, которые купируются медикаментами (58,9).
Таблица 3
Диагностическая ценность и информативность клинических признаков дебюта бронхиальной астмы
Признаки 1 группа II группа
Диагности- Информа- Диагностиче- Информа-
ческая тивность ская ценность тивность
ценность % %
Кашель 54,1 43,2
- приступообразный 0,5 0,1
- постоянный 1,0 0,15
(покашливание)
Одышка 51,1 56,5
- приступообразная 1,56 3,12
- постоянная 1,56 4,68
Тяжесть в грудной клетке 30,1 54,8
- приступообразная 1,04 2,08
- постоянная 1,04 3,12
Время возникновения кашля 55,2 32,9
- ночь 0,38 0,38
- день 1,52 0,38
Время возникновения 33,3 43,2
одышки 1.4 2,8
- ночь 2,8 3,4
-день
Факторы, провоцирующие 58,8 51,2
кашель 0,42 0,84
-психоэмоциональное 0,42 1,26
напряжение 0,42 1,26
- физические нагрузки 1,68 0,84
- холодный воздух
- экзогенные аллергены
Факторы, провоцирующие 53,4 58,9
одышку. 0,52 1,04
-психоэмоциональное 0,52 1,56
напряжение 0,52 1,56
- физические нагрузки 2,08 1,04
- холодный воздух
- экзогенные аллергены
Факторы, провоцирующие 31,8 55,1
появление тяжести в грудной
клетке 0,39 0,76
-психоэмоциональное 0,39 0,76
напряжение 0,39 0,76
- физичесхие нагрузки 0,76 1,16
- холодный воздух
- экзогенные аллергены
Способы купирования 50,3 61,7
одышки 1,3 1,3
- немедикаментозные 2,6 5,2
- медикаментозные
АЛГОРИТМ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Рис. 4
I этап
Специалисты
Врачи амбулаторного звена, участковые терапевты, цеховые,
грмрйшл» нпяии ЯПЯЧИ П^шгй ППЯ1ТТИ(ги
Оценка жалоб больного
Детализация жалоб
, - сухой кашель - экспираторная одышка - чувство стеснения в грудной клетке 1 Постоянный или приступообразный 2 Сопровождается дистанционными сухими, свистящими хрипами на выдохе 3 Провоцируется ингаляционным контактом с аллергенами, холодным воздухом, психоэмоциональным и физическим напряжением 4 Возникает преимущественно в ночное или дневное время 5 Купируется бронхолитиками
Оценка анамнестических данных
Отягощенная наследственность
Наличие аллергических реакций в прошлом
Наличие сопутствующих аллергических заболеваний
(поллиноз, аллергический дерматит)
Длительный контакт с причинно-значимыми аллергенами
Неблагоприятные условия труда и быта
Эффект элиминации
Уточнение факторов риска
Эндогенные •
- отягощенная наследственность по аллергии Экзогенные
-домашняя пыль (ковры, книги, подушки, мягкая мебель) -домашние животные (кошки, собаки, птицы, рыбки, тараканы) -плесневые грибы (сырые темные помещения, подвалы) -пыльца растений, цветы, пасленовые) -табакокурение
-вирусные и паразитарные инфекции -пищевые аллергены -лекарственные аллергены
Оценка объективных данных
в момент приступа
экспираторное диспноэ дистанционные хрипы затрудненный и удлиненный выдох участие в акте дыхания дополнительной мускулатуры втяжение межреберных промежутков на выдохе жесткое дыхание с удлиненным выдохом сухие свистящие хрипы на выдохе при аускультации легких тахикардия вне приступа данных с имгггомов нет
Дополнительное сбщсюгннчесюе -OAK -ОАМ - Общий анализ мокроты
обследование
- Кал на гельминты и простейшие, дуоденальное зондирование* - Спирометрии*, пикфлоуметрия* - R-графия ОГК, ЭКГ
II этап
Специалисты Прачи - пульмонологи, аллергологи, оториноларингологи, гельминтологи, микологи
1 г
- детализация жалоб . - долгосрочный анамнез заболевания - аллсргологический, профессиональный, бытовой анамнез - спирометрия - пикфлоуметрия (в диигмике) - аллсргологической обследование - ИФА на описторхоз, лямблиоз, токсокароч - иммунограмма - анализ результатов, уточгение диагноза
Примечание: *- при наличии возможностей.
Объективные признаки бронхиальной обструкции в дебюте заболевания выявляются лишь в момент приступа удушья в период обострения процесса или с помощью нагрузочных проб. Клинически транзиторный спазм бронхов реализуется положением ортопное, появлением дистанционных свистящих хрипов, жестким дыханием с удлиненным выдохом, сухими свистящими хрипами на выдохе при аускультации. Анализ объективной симптоматики в дебюте заболевания проводился ретроспективно: на основании данных амбулаторных карт, в которых полная клиническая картина участковыми зрачами не описывалась. Поэтому, определение диагностической значимости объективных симптомов дебюта заболевания с помощью дисперсионного анализа не проводилось.
Таким образом, ключевым для ранней диагностики бронхиальной астмы на амбулаторном этапе являются подробная детализация жалоб больного и тщательный сбор анамнеза настоящего заболевания и жизни для последующего анализа полученной информации с учетом степени информативности выявленных признаков. Данная методика позволяет из общего потока признаков заболевания выделить наиболее информативные для ранней диагностики бронхиальной астмы.
Алгоритм ранней диагностики бронхиальной астмы на амбулаторном этапе. Диагностика заболевания представляет собой многоэтапный процесс, на каждом из которых решаются соответствующие задачи. В результате проведенного исследования предложен адаптированный для врачей общей практики алгоритм ранней диагностики бронхиальной астмы (рис.4).
Таким образом, изучение диагностической ценности и информативности клинико-анамнестических данных бронхиальной астмы позволило выделить из общего потока признаков заболевания, наиболее информативные
для ранней диагностики и которые должны помочь врачу общей практики
заподозрить бронхиальную астму на начальных этапах. Предложенный нами алгоритм, адаптированный для врачей первичного звена повысит эффективность диагностики и позволит, тем самым, предупредить прогрессиро-вание заболевания и развитие синдрома лекарственного отягощения.
ВЫВОДЫ
1. Ретроспективный анализ медицинской документации и анкетирование больных показали, что бронхиальная астма в г. Омске диагностируется впервые через несколько лет после появления первых симптомов заболевания: в среднем через 12,5±0,8 лет.
2. Основной причиной поздней диагностики бронхиальной астмы являются дефекты методологии получения и оценки информации и оформления медицинской документации, что определяет продолжение контакта с причинно-значимыми аллергенами, назначение агрессивной лекарственной терапии, способствующих развитию синдрома лекарственного отягощения и прогрессированию основного заболевания.
3. Высокую диагностическую ценность и информативность для ранней диагностики бронхиальной астмы имеют клинические проявления тран-зиторной обструкции бронхов (приступообразный кашель (54,1) и одышка (56,5), сопровождающиеся дистанционными, сухими хрипами, ассоциированные с воздействием экзогенных аллергенов (58,8), физической нагрузкой, холодным воздухом (58,9), купирующиеся после прекращения контакта с причинно-значимыми аллергенами (58,8) или с помощью бронхолити-ков (61,7), эндогенные (отягощенная наследственность по атопическим заболеваниям (36,9), женский пол (36,5)) и экзогенные факторы риска (сезонность (64,1), характер жилищных условий (55,6), наличие специфической сенсибилизации к экзогенным аллергенам (47), наличие производственных вредностей (34,8)) .
4. Алгоритм ранней диагностики бронхиальной астмы включает 2 этапа: на 1-м этапе врачом первичного звена осуществляется сбор субъективной и объективной информации с подробной детализацией жалоб, выяснением и оценкой экзогенных и эндогенных факторов риска; на 2-м этапе -при участии пульмонологов, аллергологов и других специалистов осуществляется верификация диагноза с помощью дополнительных лабораторных и инструментальных методов исследования.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При обследовании больного необходимо обращать внимание на факторы, имеющие в ранней диагностике бронхиальной астмы наибольшее диагностическое значение, а именно: приступообразный кашель (54,1) или экспираторная одышка (56,5), сопровождающиеся хрипами в грудной клетке, возникающие при контакте с экзогенными аллергенами и при физичес-
кой нагрузке у лиц с отягощенной наследственностью, наличием аллергических реакций в прошлом, эффекта элиминации.
2. С целью улучшения качества диагностики на этапе первичного звена необходимо придерживаться определенной последовательности (алгоритма) действий, включающей детализацию жалоб и анамнеза больных, оценку объективной и субъективной симптоматики, экзогенных и эндогенных факторов риска, результатов общеклинического и аллергологического обследования.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Голевцова З.Ш. Алгоритм фенотипической диагностики бронхиальной астмы в практике врача интерниста / З.Ш. Голевцова, Н.В. Багишева, В.П. Пономарев // Современные диагностические технологии на службе здравоохранения: Сб. науч. тр. — Омск, 2003. - С. 355-357.
2. Голевцова З.Ш. Актуальность проблемы ранней диагностики бронхиальной астмы для врача терапевта / З.Ш. Голевцова, Н.В. Багишева // Омский научный вестник. - 2003. - № 2 (23), приложение. - С. 116.
3. Голевцова З.Ш. Астма и аллергия: факторы риска / З.Ш. Голевцова, Н.В. Багишева // Омский научный вестник. - 2003. - № 2 (23), приложе-ние.-С. 117.
4. Голевцова З.Ш. Оценка диагностической значимости экзогенных и эндогенных факторов риска при бронхиальной астме / З.Ш. Голевцова, Н.В. Багишева, В.П. Пономарев // Актуальные проблемы деятельности диагностических центров в современных условиях: Материалы ежегодной конференции ДиаМА, СПб, 29 сентября-3 октября 2003г. - СПб., 2003.-С. 105-106.
5. Голевцова З.Ш. Значение фенотипических признаков и данных анамнеза в ранней диагностике бронхиальной астмы / З.Ш. Голевцова, Н.В. Багишева, Н.В. Овсянников //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез. докл. -СПб., 2003. - С. 51.
6. Голевцова З.Ш. Синдром лекарственного отягощения при бронхиальной астме: риск многократного увеличения «стоимости» болезни / З.Ш. Голевцова, Н.В. Овсянников, Л В. Овсянникова, Н.В. Багишева // Фар-макоэкономические исследования как основа повышения эффективности здравоохранения / Под ред. А.В. Гришина, Н.В. Юргеля, С.В. Скаль-ского. - Омск, 2004. - С. 193-214.
7. Голевцова З.Ш. Бронхиальная астма. Алгоритм диагностики, современные принципы лечения: Метод, рекомендации / З.Ш. Голевцова, Н.В. Багишева, Н.В. Овсянников - Омск, 2004. - 28 с.
8. Багишева Н.В. Оценка уровня диагностики бронхиальной астмы на амбулаторном этапе / Н.В. Багишева, Н.В. Овсянников // 14 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез. докл. - Москва, 2004. - С. 309.
9. Синдром лекарственного отягощения при бронхиальной астме / З.Ш.
Голевцова, Н.В. Багишева, Н.В. Овсянников, Л.В. Овсянникова // Проблемы медицинской микологии. - 2004. - Т. 6, № 2. - С. 24-27.
10. Багишева Н.В. Роль клинико-анамнестических данных в ранней диагностике бронхиальной астмы / Н.В. Багишева, Н.В. Овсянников // Центрально-Азиатский медицинский журнал. - 2004. - Т. 10, приложение З.-С. 12.
11. Багишева Н.В. Дебют бронхиальной астмы в работе врача общей практики / Н.В. Багишева, Н.В. Овсянников // Проблемы и перспективы развития семейной медицины в Сибирском федеральном округе: Материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Омск, 2004. -С. 150-154.
На правах рукописи
БАГИШЕВА Наталья Викторовна
ФАКТОРЫ РИСКА И ДЕБЮТ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В АСПЕКТЕ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ НА АМБУЛАТОРНОМ ЭТАПЕ
14.00.05 - внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
ОМСК-2004
Лицензия ЛР № 020845
Подписано в печатьО 1.09.04 Формат60x84/16 Бумага офсетная П.л.-1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100
Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644099, г. Омск, ул. Ленина, 12, тел: 23-05-98
"15133
Оглавление диссертации Багишева, Наталья Викторовна :: 2004 :: Омск
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ (обзор литературы).
1.1 Исторические аспекты бронхиальной астмы.
1.2 Генетические и фенотипические особенности больных.
1.3 Факторы риска бронхиальной астмы.
1.3.1 Внутренние факторы.
1.3.2 Внешние факторы.
1.4 Механизмы бронхиальной обструкции.
1.5 Проблемы диагностики и лечения бронхиальной астмы.
1.5.1 Диагностические критерии.
1.5.2 Диагностические ошибки.
1.5.3 Осложнения лекарственной терапии.
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ И ИХ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА.
2.1 Методы исследования больных.
2.2 Клиническая характеристика больных.
2.3 Дизайн исследования.
Глава 3. ПРИЧИНЫ ПОЗДНЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГРЕССИРО
ВАНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ.
3.1 Оценка эффективности диагностики бронхиальной астмы в дебюте заболевания.
3.2. Оценка качества ранней диагностики бронхиальной астмы с точки зрения участкового врача терапевта.
3.3 Причины поздней диагностики бронхиальной астмы.
3.2.2 Экспертная оценка медицинской документации больных бронхиальной астмой.
3.4 Влияние поздней диагностики бронхиальной астмы на скорость прогрессировать заболевания.
3.5 Зависимость тяжести и характера течения заболевания от полноты проводимых элиминационных мероприятий.
3.5.1. Характеристика экзогенных аллергенов.
3.5.2. Характеристика жилищных условий.
3.5.3 Характеристика условий труда.
3.5.4. Влияние элиминационных мероприятий на характер и тяжесть течения заболевания.
3.6 Влияние предшествующей лекарственной терапии на тяжесть течения заболевания.
3.6.1 Характеристика предшествующей антимикробной терапии.
3.6.1.1 Лечение травами, натуротерапия.
3.6.2 Осложнения лекарственной терапии.
3.6.2.1 Осложнения антимикробной терапии, ятрогенные микозы и грибковая сенсибилизация.
3.6.2.2 Осложнения ГКС терапии.
3.6.2.3 Осложнения терапии |32-агонистами.
Глава 4. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ И ИНФОРМАТИВНОСТЬ ФЕНОТИПИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ И ОСНОВНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ ДЕБЮТА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ. АЛГОРИТМ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ.
4.1 Эндогенные факторы риска.
4.2 Экзогенные факторы риска.
4.3 Оценка диагностической значимости и информативности основных клинических симптомов дебюта бронхиальной астмы.
4.4 Алгоритм ранней диагностики.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Багишева, Наталья Викторовна, автореферат
Актуальность проблемы. Одним из наиболее распространенных хронических заболеваний, представляющих собой значительную социальную и экономическую проблему, является бронхиальная астма (Чучалин А.Г, 2002). Распространенность которого в разных странах составляет до 8-10% среди взрослого населения (Федосеев Г.Б., 2001). Это широко распространенное заболевание, которое, к сожалению, не всегда диагностируется или диагностируется поздно. Исходя из данных международных эпидемиологических исследований, в России должно быть около 7 млн. человек, страдающих бронхиальной астмой, но официально зарегистрировано лишь около одного миллиона (Чучалин А.Г., 1999, 2002, Авдеев С.Н., 2003), причем основная масса больных имеет тяжелые, инвалидизирующие формы заболевания (Княжеская Н.П., 2001). То есть, примерно 86% больных, страдающих бронхиальной астмой, в течение всей жизни не попадают в поле зрения специалиста, а у остальных 14% диагноз ставится лишь через несколько лет после появления первых симптомов заболевания. С позиций формальной логики трудно объяснить сложившуюся ситуацию, так как основные диагностические критерии бронхиальной астмы описаны достаточно подробно в нормативных документах и литературных источниках (GINА, 2002).
Бронхиальная астма - генетически детерминированное заболевание, обусловленное множественными мутациями генов, контролирующих выработку Ig класса Е и чувствительность Р-адренорецепторов, клинические проявления которого манифестируют при наложении экзогенных факторов риска на имеющуюся генетическую предрасположенность.
Среди причин, обеспечивающих формирование индивидуальных особенностей течения заболевания, особого внимания заслуживают эндогенные и экзогенные факторы риска. Внутренние факторы включают генетическую предрасположенность, наличие атопии и гиперреактивности дыхательных путей, половые и этнические особенности. К внешним факторам, способствующим развитию бронхиальной астмы у предрасположенных лиц, относят: аллергены помещений и окружающей среды, профессиональные сенсибилизаторы, табакокурение, респираторные и паразитарные инфекции, характер питания и прием лекарственных препаратов (GINA, 2002).
По мнению многих авторов, клинико-анамнестические данные намного превышают по значимости возможности инструментальных исследований при постановке диагноза бронхиальной астмы на амбулаторном этапе. Тем не менее, несмотря на их доступность, имеются такие неблагоприятные тенденции как: рост заболеваемости, увеличение тяжести течения бронхиальной астмы и, соответственно, рост летальности (Лешукович Ю.В., 1996, Жданов В.Ф., 2000, Федосеев Г.Б., 2001).
Помимо диагностики, вопрос об объеме и качестве оказания медицинской помощи, благоприятных и неблагоприятных исходах лечения также является одной из актуальных проблем современной медицины. Больные бронхиальной астмой, будучи социально-адаптированными личностями, чаще всего наблюдаются врачами первичного звена по поводу каких-либо заболеваний (хронического бронхита, рецидивирующих ОРВИ или острого бронхита), получают лечение, соответствующее диагнозу (антибиотики, сульфаниламиды, фитопрепараты, НПВС, Р2-агонисты), не прекращая контакта со специфическими аллергенами, что способствует расширению спектра сенсибилизации и развитию синдрома лекарственного отягощения.
В известной нам литературе нет работ, посвященных анализу причин поздней диагностики бронхиальной астмы, без чего невозможно решить проблему оптимизации диагностического процесса, особенно в дебюте заболевания (на догоспитальном этапе), где ведущая роль принадлежит участковому врачу терапевту. Несвоевременная и неправильная диагностика, когда вместо бронхиальной астмы ставятся альтернативные диагнозы (хронический обструктивный бронхит, муковисцидоз, бронхолегочный аспиргиллез, эмфизема легких) (Гавалов С.М., Кондюрина Е.Г., 1998, Дрожжев М.Е., Каганов С.Ю., 2000), определяют продолжение контакта с причинно-значимыми аллергенами и назначение неадекватной, а иногда чрезвычайно агрессивной терапии, что ведет к развитию лекарственных осложнений и прогрессированию основного заболевания. И поэтому, выяснение причин поздней диагностики бронхиальной астмы на амбулаторном этапе, определение диагностической ценности и информативности основных клинических симптомов дебюта заболевания, экзогенных и эндогенных факторов риска и создание алгоритма ранней диагностики заболевания для врачей первичного звена является весьма актуальным для научной и практической медицины.
Цель исследования:
Для улучшения качества диагностики бронхиальной астмы на амбулаторном этапе с учетом диагностической ценности и информативности основных клинических симптомов дебюта заболевания, эндогенных и экзогенных факторов риска разработать алгоритм ранней диагностики заболевания.
Задачи исследования:
1. Определить эффективность диагностики и причины поздней диагностики бронхиальной астмы на амбулаторном этапе.
2. Определить зависимость между качеством ранней диагностики и тяжестью течения бронхиальной астмы, характером и тяжестью синдрома лекарственного отягощения.
3. Определить диагностическую ценность и информативность основных клинических симптомов дебюта бронхиальной астмы, эндогенных и экзогенных факторов риска.
4. Разработать алгоритм ранней диагностики бронхиальной астмы для врачей первичного звена.
Научная новизна Впервые дана оценка эффективности ранней диагностики бронхиальной астмы и определены основные причины ее поздней диагностики на ам-булаторно-поликлиническом этапе в г. Омске. Впервые доказано, что неадекватная лекарственная терапия, назначаемая в рамках альтернативных диагнозов в течение многих лет, является причиной развития синдрома лекарственного отягощения и прогрессирования бронхиальной астмы. Впервые, с помощью математического анализа изучена диагностическая ценность и информативность анамнестических, фенотипических признаков и основных клинических симптомов дебюта бронхиальной астмы. Разработан алгоритм ранней диагностики заболевания для врача общей практики. Практическая ценность результатов исследования Разработан алгоритм ранней диагностики бронхиальной астмы для врачей общей практики на амбулаторном этапе.
Внедрение результатов в практику, апробация работы Материалам диссертации докладывались на конференции, посвященной 20-летию ОГКБ № 1 им. Кабанова А.Н. (Омск, 2003) и на городской конференции «Проблемы диагностики и лечения ХОБЛ» (Омск, 2004). Разработан и внедрен в работу поликлиник города диагностический алгоритм выявления начальных проявлений бронхиальной астмы. По материалам диссертации опубликовано 10 работ и методические рекомендации. Основные положения, выносимые на защиту:
1. Дефекты методологии получения, оценки информации и оформления медицинской документации на уровне первичного звена являются основной причиной поздней диагностики бронхиальной астмы, что определяет продолжение контакта больных с причинно-значимым аллергеном в течение многих лет (12,5±0,8 лет), назначение неадекватной терапии с развитием синдрома лекарственного отягощения, следствием чего является прогрессирование основного заболевания.
2. Оценка диагностической значимости и информативности основных клинических симптомов дебюта заболевания, эндогенных и экзогенных факторов риска выявила наиболее важные для ранней диагностики признаки, что позволило построить адаптированный для врачей первичного звена алгоритм ранней диагностики бронхиальной астмы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Факторы риска и дебют бронхиальной астмы в аспекте ранней диагностики на амбулаторном этапе"
ВЫВОДЫ
1. Ретроспективный анализ медицинской документации и анкетирование больных показали, что бронхиальная астма в г. Омске диагностируется впервые через несколько лет после появления первых симптомов заболевания: в среднем через 12,5±0,8 лет.
2. Основной причиной поздней диагностики бронхиальной астмы являются дефекты методологии получения, оценки информации и оформления медицинской документации, что определяет продолжение контакта с причинно-значимыми аллергенами, назначение агрессивной лекарственной терапии, способствующих развитию синдрома лекарственного отягощения и прогрессированию основного заболевания.
3. Высокую диагностическую ценность и информативность для ранней диагностики бронхиальной астмы имеют клинические проявления транзи-торной обструкции бронхов (приступообразный кашель (54,1) и одышка (56,5), сопровождающиеся дистанционными, сухими хрипами, ассоциированные с воздействием экзогенных аллергенов (58,8), физической нагрузкой, холодным воздухом (58,9), купирующиеся после прекращения контакта с причинно-значимыми аллергенами (58,8) или с помощью бронхолитиков (61,7), эндогенные (отягощенная наследственность по атопическим заболеваниям (36,9), женский пол (36,5)) и экзогенные факторы риска (сезонность (64,1), характер жилищных условий (55,6), наличие специфической сенсибилизации к экзогенным аллергенам (47), наличие производственных вредностей (34,8)).
4. Алгоритм ранней диагностики бронхиальной астмы включает 2 этапа: на 1 -м этапе врачом первичного звена осуществляется сбор субъективной и объективной информации с подробной детализацией жалоб, выяснением и оценкой экзогенных и эндогенных факторов риска; на 2-м этапе - при участии пульмонологов, аллергологов и других специалистов осуществляется верификация диагноза с помощью дополнительных лабораторных и инструментальных методов исследования.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При обследовании больного необходимо обращать внимание на факторы, имеющие в ранней диагностике бронхиальной астмы наибольшее диагностическое значение, а именно: приступообразный кашель (54,1) или экспираторная одышка (56,5), сопровождающиеся хрипами в грудной клетке, возникающие при контакте с экзогенными аллергенами и при физической нагрузке у лиц с отягощенной наследственностью, наличием аллергических реакций в прошлом, эффекта элиминации.
2. С целью улучшения качества диагностики на этапе первичного звена необходимо придерживаться определенной последовательности (алгоритма) действий, включающей детализацию жалоб и анамнеза больных, оценку объективной и субъективной симптоматики, эндогенных и экзогенных факторов риска, результатов общеклинического и аллергологического обследования.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Багишева, Наталья Викторовна
1. Авдеев С.Н. Пролонгированные |32-агонисты: место в терапии обструктивных болезней легких / С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 114 - 121.
2. Авдеев С.Н. Роль комбинированного использования р2-агонистов и антихолинергических препаратов при бронхиальной астме / С.Н. Авдеев // Пульмонология. 2003. - № 2. - С. 117 - 123.
3. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина, 1973. - 248 с.
4. Александров А.Н. Оценка состояния верхних дыхательных путей на ранних стадиях хронических неспецифических заболеваний легких : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Н. Александров. Л., 1990. - 18 с.
5. Алексеев В.Г. Функциональное состояние гипофизарно-гонадотропной системы у больных бронхиальной астмой / В.Г. Алексеев, Г.М. Герасимов, Э.Г. Вишневская // Тер. архив. 1983. - № 3. - С. 22 - 25.
6. Аллергология: в 2 т. / под ред. Г.Б. Федосеева. СПб. : Норммедиздат, 2001. - Т. 1.-815 с.
7. Аллергология: в 2 т. / под ред. Г.Б. Федосеева. СПб. : Норммедиздат, 2001.-Т.2.-464 с.
8. Антонов В.Б. Пневмомикозы : учеб. пособие для врачей и студентов медицинских вузов / В.Б. Антонов, Н.Д. Яробкова. СПб., 1996. - 39 с.
9. Ануфриев И.И. Особенности диагностики легких форм бронхиальной астмы / И.И. Ануфриев, С.А. Фролова, Е.В. Кустова //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания : сб. резюме. СПб., 2003. - С. 46.
10. Аралов Н.Р. Распространенность БА и ХОБЛ среди жителей табаководческого региона Узбекистана / Н.Р. Аралов //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания : сб. резюме. СПб., 2003. - С. 46.
11. Белевский А.С. Обучение больных бронхиальной астмой / А.С. Белевский, JI.C. Булкина, Н.П. Княжеская // Бронхиальная астма : в 2 т. / под ред. А.Г. Чучалина. М., 1997. - Т. 2. - С. 375 - 392.
12. Белевский А.С. Проект ИКАР: исследование качества жизни больных бронхиальной астмой в России / А.С. Белевский // АтмосферА. Пульмонология и аллергология. 2003. - № 2. - С. 22 - 24.
13. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология болезней органов дыхания / Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельянович. М. : Универсум Паблишинг, 1996. -176 с.
14. Биличенко Т.Н. Эпидемиология бронхиальной астмы / Т.Н. Биличенко // Бронхиальная астма : в 2 т. / под ред. А.Г. Чучалина. М., 1997. - Т. 1. - С. 400 - 424.
15. Биология : учебник для студентов мед. спец. высш. учебн. заведений : в 2 кн. Кн. 1 : Жизнь. Гены. Клетка. Онтогенез. Человек / В.Н. Ярыгин, В.И. Васильева, И.Н. Волков, В.В. Синельникова. 5-е изд., испр. и доп. - М. : Высш. шк., 2003.-432 с.
16. Блинова А.С. Диагностика бронхиальной астмы в условиях поликлиники / А.С. Блинова, А.В: Почивалов // 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания : сб. резюме. М., 2003. - С. 48.
17. Бримкулов Н.Н. Валидизация русской версии краткого опросника AQ 20 для исследования качества жизни у больных астмой / Н.Н. Бримкулов, W.J. Paul, А.Д. Калиева // Пульмонология. 1999. - № 3. - С. 14 - 20.
18. Бородулина Г.З. Бронхиальная проходимость и статические легочные объемы у больных хроническим бронхитом, предастмой и бронхиальной астмой : автореф. дис. . канд. мед. наук /Г.З. Бородулина. JL, 1978. -21 с.
19. Бронхиальная астма / под ред. Г.Б. Федосеева. СПб., 1996. - Т. 2. - 464 с. - (Б - ка врача общей практики).
20. Бронхиальная астма : в 2 т. / под ред. А.Г. Чучалина. Т. 1. - М. : Агар, 1997.-432 с.
21. Бронхиальная астма : в 2 т. / под ред. А.Г. Чучалина. Т. 2. - М. : Агар, 1997.-400 с.
22. Бронхиальная астма : руководство для врачей России. (Формулярная система) / А.Г. Чучалин, Б.Л. Медников, А.С. Белевский и др. // Пульмонология. 1999. - Прил. - 40 с.
23. Бронхиальная астма. Атопический дерматит : клинические рекомендации / под ред. А.Г. Чучалина. М. : Атмосфера, 2002. - 272 с.
24. Булатов П.К. Бронхиальная астма / П.К. Булатов, Г.Б. Федосеев. Л. : Медицина, 1975. - 367 с.
25. Внелегочная патология у больных бронхиальной астмой (клинико-морфологические аспекты) / М.М. Кириллов, Т.Г. Шаповалова, М.М. Шашина и др. // Пульмонология. 2000. - № 3. - С. 50 - 53.
26. Возмолености доклинической диагностики бронхиальной астмы / М.А. Петрова, О.В. Лаврова, К.Н. Монахов и др. // Аллергология : в 2 т. / под ред. Г.Б. Федосеева. СПб., 2001. - Т. 2. - С. 139 - 145.
27. Вопросы медицинской статистики / под ред. С.Г. Резникова. 2-е изд. -Омск, 1988.-131 с.
28. Власов В.В. Эффективность диагностических исследований / В.В. Власов. М. : Медицина, 1998. - 256 с.
29. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей / под ред. Ю.Е; Вельтшцева, С.Ю. Каганова. М. : Медицина, 1986. - 283 с.
30. Вылегжанина Т.Г. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы / Т.Г. Вылегжанина // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 12. - С. 579-581.
31. Гавалов С.М. Клинико-эпидемиологические параллели и вопросы гиподиагностики бронхиальной астмы у детей / С.М. Гавалов, Е.Г. Кондюрина, Т.Н. Елкина // Аллергология. 1998. -№ 2.-С. 8-13.
32. Гембицкая Т.Е. Опыт анализа роли дефицита al-антитрипсина в этиологии хронических неспецифических заболеваний легких / Т.Е. Гембицкая // Тер. архив. 1984. - № 3. - С. 70 - 73.
33. Геном человека и гены «предрасположенности» / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. СПб. : Интермедика, 2000. - 344 с.
34. Гланц С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. М. : Практика, 1998.-459 с.
35. Голева О.П. Комплексное социально-гигиеническое исследование хронических неспецифических заболеваний легких : автореф. дис. . д-ра мед. наук / О.П. Голева. М., 1999. - 41 с.
36. Голева О.П. О применении некоторых методов статистического анализа результатов научных медицинских исследований / О.П. Голева. Омск, 2001.-83 с.
37. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А.Г. Чучалина. М. : Атмосфера, 2002. - 160 с.
38. Голевцова З.Ш. Оппортунистические микозы у больных бронхиальной астмой. Диагностика, профилактика, лечение : метод, рекомендации / З.Ш. Голевцова, JI.B. Овсянникова, Н.В. Овсянников ; Омская мед. акад. -Омск, 2002.-28 с.
39. Голевцова З.Ш. Проблема аллергических пневмомикозов в практике врача-интерниста / З.Ш. Голевцова, JI.B. Овсянникова, Н.В. Овсянников // Омский науч. вестн. 2000. - № 10. - С. 124 - 126.
40. Головин М.Б. Факторы риска развития бронхиальной астмы у детей Владимирской области / М.Б. Головин, А.Б. Малахов, И.М. Морозов //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания : сб. резюме. -СПб., 2003.-С. 51.
41. Грибковые осложнения базисной терапии бронхиальной астмы / З.Ш. Голевцова, JI.B. Овсянникова, Н.В. Овсянников, П.И. Заварзин // 11 Национальный конгресс по болезням органов дыхания : сб. резюме. М., 2001.-С. 101.
42. Гублер Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генке. JI. : Медицина, 1973. - 140 с.
43. Дворецкий Л.И. Кашляющий больной / Л.И. Дворецкий, Н.А. Дидковский // Consilium medicum. 2003. - Т. 5, № 10. - С. 552 - 557.
44. Диагностика и принципы лечения грибковой инфекции и грибковой сенсибилизации у больных бронхиальной астмой / З.Ш. Голевцова, Л.В. Овсянникова, Н.В. Овсянников, С.М. Мажбич // Омский науч. вест. 2003. -№ 23. - С. 114 -115.
45. Друк Н.В. Бронхиальная астма, ассоциированная с дисплазией соединительной ткани: особенности течения заболевания : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Друк. Омск, 2004. - 23 с.
46. Елисеева М.В. Психосоматические соотношения в клинике, диагностике и лечении внутренних болезней на примере бронхиальной астмы : автореф. дис. . канд. мед. наук / М.В. Елисеева. СПб., 2000. - 17 с.
47. Емельянов А.В. Общие принципы диагностики аллергических заболеваний / А.В. Емельянов // Аллергология : в 2 т. / под ред. Г.Б. Федосеева. СПб., 2001. - Т. 1 - С. 595 - 607.
48. Жданов В.Ф. Решенные и нерешенные проблемы бронхиальной астмы: с чем мы вступаем в XXI век? / В.Ф. Жданов // Международный медицинский журнал. 2000. - № 4. - С. 15-23.
49. Зонис Б.Я. Функциональное состояние (3-адренорецепторов лимфоцитов у детей с обструктивным бронхитом и эффективность терапии |3-адреноагонистами / Б .Я. Зонис, В.В. Карпов, М.Г. Лукашевич // Пульмонология. 1997. - № 4. - С. 73 -77.
50. Зуева Е.В. Ige и IgG антительный ответ к плесневым грибам при респираторных аллергозах / Е.В. Зуева, Ф.П. Романюк, А.В. Соболев // 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания : сб. резюме. -Новосибирск, 1996. - С. 121.
51. Карпова JI.H. Оценка наследственных факторов при хроническом необструктивном бронхите и хронической обструктивной болезни легких / Л.Н. Карпова. СПб., 2000. - 18 с.
52. Клиническая иммунология и аллергология : пер. с англ. / под ред. Г. Лолора-мл., Т. Фишера, Д. Адельмана. М. : Практика, 2000. - 806 с.
53. Княжеская Н.П. Бронхиальная астма: некоторые аспекты диагностики и лечения / Н.П. Княжеская // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 12. - С. 575 - 579.
54. Княжеская Н.П. Тяжелая бронхиальная астма / Н.П. Княжеская // Consilium medicum. 2002. - Т. 4, № 4. - С. 189 - 194.
55. Княжеская Н.П. Комбинированная терапия бронхиальной астмы в реальных условиях / Н.П. Княжеская // АтмосферА. Пульмонология и аллергология. 2003. - № 2. - С. 25 - 26.
56. Лакин Г.Ф. Биометрия : учеб. пособие / Г.Ф. Лакин. М. : Высш. шк., 1980.-293 с.
57. Ландышев Ю.С. Результаты комплексного исследования эндокринной системы у больных бронхиальной астмой /Ю.С. Ландышев // Новое в этиологии, патогенезе, клинике, лечении и профилактике бронхиальной астмы / под ред. Г.Б. Федосеева. Л., 1985. - С. 21 - 23.
58. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. Киев : МОРИОН, 2000. - 320 с. - (Медицина и статистика).
59. Лекарственная болезнь / под ред. Г. Маждраковой, П. Попхристовой. -София : Медицина и физкультура, 1976.-621 с.
60. Лепахин В.К. Современное состояние проблемы побочного действия лекарств. Me ж дун ар о дно е сотрудничество / В.К. Лепахин, А.В. Астахова // 6 Национальный конгресс «Человек и лекарство» : тез. докл. М., 1999. -С. 433.
61. Лешукович Ю.В. Эпидемиология бронхиальной астмы / Ю.В. Лешукович // Бронхиальная астма. Библиотека врача общей практики : в 2 т. / под ред. Г.Б. Федосеева. СПб., 1996. - Т. 2. - С. 5 -12.
62. Лусс Л.В. Аллергия болезнь цивилизации: эпидемиология, факторы риска, этиология, классификация, механизмы развития / Л.В. Лусс // Consilium medicum : приложение. - 2002. - Т. 4, № 4. - С. 3 -13.
63. Макарова В.Г. Образовательные программы по побочному действию лекарств / В.Г. Макарова, Е.Н. Якушева // 6 Национальный конгресс «Человек и лекарство» : тез. докл. М., 1999. - С. 516.
64. Машковский М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей: в 2 ч. / М.Д. Машковский. 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М. : Новая волна, 2000.
65. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. Женева : ВОЗ, 1995. - Т. 1, ч. 1.-696 с.
66. Молостова Т.Н. Применение отечественного ингаляционного препарата будесонида в лечении больных бронхиальной астмой : дис. . канд. мед. наук / Т.Н. Молостова. М., 1992. - 135 с.
67. Овсянников Н.В. Нарушения тромбоцитарного звена гемостаза и их связь с симпатомиметиками короткого действия при бронхиальной астме : автореф. дис. . канд. мед. наук/ Н.В. Овсянников. Омск, 1999. - 21 с.
68. Овсянникова JI.B. Оппортунистические микозы у больных бронхиальной астмой. Диагностика, профилактика, лечение : автореф. дис. . канд. мед. наук / JI.B. Овсянникова. Омск, 2002. - 17 с.
69. Особенности психологического статуса больных бронхиальной астмой с алекситимией / В.М. Поворотов, В.Н. Крутько, А.В. Будневский и др. // Пульмонология. 2000. - № 3. - С. 30-35.
70. Петрова М.А. Анализ некоторых факторов риска возникновения и развития бронхиальной астмы и клинико-патогенетические варианты её формирования : автореф. дис. . канд. мед. наук / М.А. Петрова. Л., 1986.-22 с.
71. Петрова М.А. Влияние врожденных характеристик организма на возникновение и развитие аллергических заболеваний / М.А. Петрова, А.Е. Линцов // Аллергология : в 2 т. / под ред. Г.Б. Федосеева. СПб., 2001.- Т. 1.-С. 137- 148.
72. Петровский Ф.И. Р2-агонисты короткого действия. Влияние на течение бронхиальной астмы и показатели смертности / Ф.И. Петровский // Пульмонология. 2001. - № 4. - С. 87 - 90.
73. Плохинский Н.А. Биометрия / Н.А. Плохинский. Новосибирск, 1961. -364 с.
74. Продуктивность кашля и вязкоэластических свойств трахеобронхиального секрета у больных бронхиальной астмой при монотерапии сальбутамолом, ипратропиумом бромидом, флунизолидом /
75. В.А. Добрых, И.В. Хелимская, Н.Д. Богатков и др. // Пульмонология. -1998. -№4.-С. 36 -40.
76. Противовоспалительная эффективность отечественного ингаляционного кортикостероида Будесонида / О.А. Суточникова, А.В. Черняк, Е.В. Дмитров, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1995. - № 3. - С. 46 - 49.
77. Радул В.В. Экспертиза качества медицинской помощи терапевтическим больным: методология, уровни оценок, клинико-анатомические параллели : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Радул. Омск, 2004. - 19 с.
78. Распространенность бронхиальной астмы у детей г. Москвы / М.Е. Дрожжев, С.Ю. Каганов, Н.Н. Розинова и др. //10 Национальный конгресс по болезням органов дыхания : сб. резюме. СПб., 2000. - С. 373.
79. Резников С.Г. Хронические неспецифические заболевания легких / С.Г. Резников, О.П. Голева. Омск, 1998. - 135 с.
80. Роль некоторых грибов в этиологии бронхиальной астмы / Т.А. Червинская, Е.А. Андронова, Е.А. Меркулова и др. // Вестн. дерматологии и венерологии. 1994. - № 2. - С. 14 - 16.
81. Роль тромбоцитов в патогенезе бронхиальной астмы / А.Р. Татарский, Е.В. Бобков, А.С. Эмирова, К.М. Алиева // Бронхиальная астма : в 2 т. / под ред. А.Г. Чучалина. М., 1997. - Т. 1. - С. 102 - 117.
82. Романова JI.K. Особенности ультраструктурной организации сурфактантной системы легкого в норме и при действии некоторых патогенных факторов / JI.K. Романова // Вестник АМН СССР. 1983. - № 4.-С. 44-53.
83. Руководство по клинической физиологии дыхания / под ред. Л.Л. Шика, Н.Н. Канаева. JI. : Медицина, Ленингр. отд., 1980. - 378 с.
84. Рыжова И.Г. Оценка эффективности современных подходов к лечению больных бронхиальной астмой в условиях поликлиники : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.Г. Рыжова; Саратовский мед. ин-т. Саратов, 2000. - 23 с.
85. Сергеев А.Ю. Кандидоз / А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев. М. : Триада-Х, 2001.-472 с.
86. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева. М. : Гэотар медицина, 2001.-256 с.
87. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения заболеваний органов дыхания МЗ РФ / под ред. А.Г. Чучалина. М., 1998. - 35 с.
88. Сыромятникова Н.В. Метаболическая активность легких / Н.В. Сыромятникова, В.А. Гончарова, Т.В. Котенко. JI. : Медицина, 1987. -166 с.
89. Thwaites R.M.A. Уменьшение бремени бронхиальной астмы: улучшение качества ясизни пациентов / R.M.A. Thwaites, M.S. Price // Пульмонология. 1998.-№3.-С. 19-23.
90. Трофимов В.И. Особенности формирования бронхообструктивного синдрома у больных бронхиальной астмой при нарушении гормонального гомеостаза : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.И. Трофимов. JI., 1991. -32 с.
91. Фармакология / под ред. Р.Н. Аляутдина. М. : Гэотар медицина, 2004. -592 с.
92. Федосеев Г.Б. Биологические дефекты и их роль в возникновении аллергических заболеваний на примере бронхиальной астмы / Г.Б. Федосеев, JI.A. Алешина, А.В. Емельянов // Аллергология / под ред. Г.Б. Федосеева. СПб., 2001. - Т. 1. - С. 576 - 587.
93. Федосеев Г.Б. Бронхиальная астма / Г.Б. Федосеев, Г.П. Хлопотова. JI. : Медицина, 1988. - 272 с.
94. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов / Г.Б. Федосеев. СПб. : Медицинское информационное агентство, 1995. - 336 с.
95. Федосеев Г.Б. Ранняя диагностика и первичная профилактика бронхиальной астмы / Г.Б. Федосеев, A.M. Убайдуллаев. Ташкент : Медицина УзССР, 1989. - 142 с.
96. Федоскова Т.Г. Принципы диагностики аллергических заболеваний / Т.Г. Федоскова, Н.И. Ильина, JI.B. Jlycc // Consilium medicum : приложение. -2002.-Т. 4, №4.-С. 13-19.
97. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины : пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М. : Медиа Сфера, 1998.-352 с.
98. Форстер Т.Д. Дальнейшие направления в изучении бронхиальной астмы: перспективы в ретроспективе / Т.Д. Форстер, М.Э. Гершвин // Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения : пер. с англ. / под ред. М.Э. Гершвина. М., 1984. - С. 445 - 449.
99. Харкевич Д.А. Фармакология : учебник / Д.А. Харкевич. 6-е изд., перераб. и доп. - М. : Гэотар медицина, 2000. - 664 с.
100. Царев В.П. Избыточная масса тела и бронхиальная астма / В.П. Царев, И.П. Сахно, И.М. Змачинская //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания : сб. резюме. СПб., 2003. - С. 77.
101. Цой А.Н. Методические аспекты оценки безопасности и побочных эффектов астматических лекарственных средств (АЛС) / А.Н. Цой, Л.Г. Семенова, Е.В. Титова // 2 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» : тез. докл. М., 1995. - С. 71.
102. Цой А.Н. Место р2-агонистов длительного действия в терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких / А.Н. Цой // Consilium medicum. 2003. - Т. 5, № 10. - С. 593 - 598.
103. Черняк Б.А. Распространенность, клинико-аллергологическая характеристика и эффективность дифференцированных лечебных программ бронхиальной астмой в Восточной Сибири : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Б.А. Черняк. М., 1999. - 42 с.
104. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы диагноза в пульмонологии / А .Г. Чучалин // Пульмонология 2001. - № 1. - С. 6-11.
105. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и астмоподобные состояния / А.Г. Чучалин // Кремлевская медицина. 2002. - № 1. - С. 21 - 24.
106. Чучалин А.Г. Тяжелые формы бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин // Consilium medicum. 2000. - Т. 2, № 10. - С. 411 - 414.
107. Шиган Е.Н. Моделирование и вычислительная техника в оценке и прогнозировании здоровья населения / Е.Н. Шиган. М. : ЦОЛИУВ, 1983.-234 с.
108. Шмелев Е.И. Грибковая инфекция у больных с бронхообструктивным синдромом / Е.И. Шмелев, И.Р. Дорожкова, Н.К. Гасанов. // Пульмонология. 1993. - № 1. - С. 10 - 14.
109. Шмушкович Б.И. Бета-адренергическая рецепция у больных бронхиальной астмой. Механизмы десенситизации / Б.И. Шмушкович // Бронхиальная астма : в 2 т. / под ред. А.Г. Чучалина. М., 1997. - Т. 1. -С. 118-135.
110. Якимова М.А. Ранняя диагностика бронхиальной астмы у подростков и юношей / М.А. Якимова, К.М. Убайдуллаева // 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания : сб. резюме. СПб., 2003. - С. 80.
111. Ялкут С.И. Бронхиальная астма : пособие для врачей и больных / С.И. Ялкут. Киев : Астарата, 1998. - 252 с.
112. Ahequist R.P. Adrenoreseptors sensitivity in disease as assessed through response to temperature alteration / R.P. Ahequist // Fed. Proc. 1977. - Vol. 36, № 12.-P. 2572-2574.
113. Airway responsiveness to Methacholine during the natural menstrual cycle and effect of oral contraceptives / E.F. Juniper, P.A. Kline, R.S. Roberts et al. // Amer. Rev. Dis. 1987. - Vol. 128, № 1. - P. 132 - 137.
114. Amr S. Environmental allergens and asthma in urban elementary schools / S. Amr, M.E. Bollinger, M. Myers, R.G. Hamilton // J. Ann Allergy Asthma Immunology. 2003. - Vol. 90, № 1. - P. 34 - 40.
115. An analysis of skin prick test reactions in asthmatics in a hot climate and desert environment / A. Bener, W. Safa, S. Abdulhalik, G.G. Lestringant // Allerg. Immunol. 2002. - Vol. 34, № 8. - P. 281 - 286.
116. Arnaiz N.O. New developments in work-related asthma / N.O. Arnaiz, J.D. Kaufman // J. Clinical Chest Medicine. 2002. - Vol. 23, № 4. - P. 737 - 747.
117. Asthma, beta-agonists, and development of congestive heart failure: results of the ABCHF study / D.M. Sengstock, O. Odeibat, V. Pasnoori et al. // J. Card. Faul. 2002. - Vol. 8, № 4. - P. 232 - 238.
118. Asthma management and environmental tobacco smoke exposure reduction in Latino children: a controlled trial / M.F. Hovell, S.B. Meltzer, D.R. Wahlgren et al. // Pediatrics. 2002. - Vol. 110, № 5. p. 946 - 956.
119. Atopy, passive smoking, respiratory infections and asthma among children from kindergarten and elementary school / S.A. Ribeiro, T. Furuyama, S. Schenkman, J.R. Jardim // Sao Paulo Med J. 2002. - Vol. 120, № 4. - P. 109 -112.
120. Baltius M. Serum thyroid hormonal changes during asthma exacerbation / M. Baltius // Eur. Resp. Journ. 1993. - Vol. 6, № 17. - P. 1505 - 1506.
121. Barnes P.J. Biochemistry and asthma / P.J. Barnes // Trends Biochem. Sci. -1991. Vol. 16, № 10. - P. 365 - 369.
122. Barnes P.J. Effects of p2-agonists and steroids on p2-adrenoreceptors / P.J. Barnes // Eur. Respir. Rev. 1998. - № 8. - P. 210 - 215.
123. Barrios G. La deficiencia de alfa-l-antitripzina el syndrome bronquial alergico / G. Barrios, J.H. Granda // Rev. cub. pediat. 1983. - Vol. 55, № 4. -271 -275.
124. Benson R.L. Clinical effects of epinephrine by inhalation / R.L. Benson, F. Perlman // J. Allergy. 2002. - № 19. - P. 129 - 140.
125. Betta agonists: What is the evidence that their use increases the risk of asthma morbidity and mortality? / R. Beasley, N. Pearce, J. Crane, C. Burgess // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 104, № 2. - P. 197 - 202.
126. Blumenthal J.B. Genetics of asthma / J.B. Blumenthal, M.N. Blumenthal // Med.Clin. Noth Am. 2002. - Vol. 86, № 5. - P. 937 - 950.
127. Charpin J. Perspectives d'avenir de la desensibilisation specifique / J. Charpin, D. Vervloet. // Bull. Acad. mat. med. 1978. - Vol. 162, № 2. - P. 176-180.
128. Court C.S. Comparative epidemiology of atopic and non-atopic wheeze and diagnosed asthma in a national sample of English adults / C.S. Court,
129. D.G. Cook, D.P. Strachan. // Thorax. 2002. - Vol. 57, № 11. - P. 951 -957.
130. Daniel E.E. Effect of inflammatory mediators on airway nerves and muscles /
131. E.E. Daniel, P. Byrke. //Amer. Rev. resp. Dis. 1991. - Vol. 143, № 3. - Part 2, P. 35 -36.
132. Determination of beta-2-adrenergic receptor (ADRB2) halotypes by a multiplexed polymerase chain reaction assay / M.D. Littlejohn, D.R. Taylor, A.L. Miller, M.A. Kennedy // Hum. Mutat. 2002. - Vol. 20, № 6. - P. 479 -480.
133. Development and validation of the Mini Asthma Quality of Life Questionnaire / E.F. Juniper, G.H. Guyatt, F.M. Cox et al. // Eur. Respir. J. -1999.-№14.-P. 32 -38.
134. Development and validation of a questionnaire to measure asthma control / E.F. Juniper, P.M. O'Byrne, G.H. Guyatt et al. // Eur. Respir. J. 1999. - № 14.-P. 902-907.
135. Does tachyphylaxis occur to the non-pulmonary effects of salmeterol? / J.G. Maconochie, N.A. Minton, J.E. Chilton, O.N. Keene // Br. J. Clin. Pharmacol. 1994. - № 37. - P. 1999 - 2004.
136. Dzied-Ziczko A. The Frequency and Importance of Bronchial Hyperreactivity in patients With Allergica non-allergic Rhinits / A. Dzied-Ziczko, R. Gniazdowski // J. Acuta otolaryngol. 1977. - Vol. 84, №5-6.-P. 422-428.
137. Eisner M.D. Environmental tobacco smoke exposure during travel among adults with asthma / M.D. Eisner, P.D. Blanc // Chest. 2002. - Vol. 122, № 3.-P. 826 -828.
138. Eisner M.D. Environmental tobacco smoke and asthma / M.D. Eisner // Clin. Chest Med. 2002. - Vol. 23, № 4. - P. 749 - 761.
139. Effects of Early Onset Asthma and In Utero Exposure to Maternal Smoking on Childhood Lung Function / F.D. Gilliland, K. Berhane, E.B. Rappaport, J.M. Peters // Am. J. Resp. Crit. Med. 2002. - № 12. - P. 12 - 14.
140. Endres P. Acuter Asthmanfall und status Asthmaticus / P. Endres // Med. Welt. 1982. - Vol. 33, № 21. - P. 772 - 774.
141. Epidemiologic observation on eosinophilia and its Relation to Respiratory Disorders / B. Burrows, F.M. Hasan, R.A. Barbes et al. // Am. Rev. Resp. Dis. -1980,-Vol. 122.-709 -719.
142. Evaluation of a new asthma questionnaire / M.J. Adramson, M.J. Hensley, N.A. Saunders, J.H. Wlodarczyk// J. Asthma. 1991. - № 28. - P. 129 - 139.
143. Expression of connective tissue growth factor in asthmatic airway smooth muscie cells / J.K. Burgess, P.R. Johnson, Q. Ge et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2003.-Vol. 167, № 1.-P. 71 -77.
144. Fahy J. V. Goblet cell and mucin gene abnormalities in asthma / J.V. Fahy // Chest. 2002. - Vol. 122, № 6. - P. 320 - 326.
145. Fesinmeyer M. Family history as a predictor of asthma risk / M. Fesinmeyer, K. Reed, L. Hampson // Am. J. Prev. Med. 2003. - № 2. - P. 160 -169.
146. Franc A. Inhaled beclometasoni dipropionate in acute infections of the respiratory tract / A. Franc, C.H. Dash // Respiration. 1995. - № 48. - P. 122.
147. Comparison of clinical and immunologic parameters for the prediction of infant allergy / B. Francois, J. Bousquet, Y. Coulomb et al. // J. Allergy and Clin. Immunol. 1980. - Vol. 55, № 3. - P. 167 - 168.
148. Fuchs E. Bronchial asthma / E. Fuchs. Berne : Sandoz, 1981. - 63 p.
149. Gookson W. Genetics and genomics of asthma and allergic diseases / W. Gookson // J. Immunol. Rev. 2002. - № 12. - P. 195 - 206.
150. Haagsman H.P., van Golde L.M.G. Lung surfactant and pulmonary toxicology / H.P. Haagsman, L.M.G. van Golde // Lung. 1985. - Vol. 163, № 5. - P. 275 -303.
151. Heraud M.C. Risk factors: environment, tobacco smoke / M.C. Heraud, M.L. Herbelin-Wagner // Arch. Pediatr. 2002. - № 9, Suppl. 3. - P. 377 - 383.
152. Household smoking behavior and ETS exposure among children with asthma in low-income, minority households / B.A. Berman, G.C. Wong, R. Bastani et al. // Addict Behay. 2003. -Vol. 28, № 1.-P. Ill -128.
153. Inhaled beta-2-adrenergic receptor agonists and primary cardiac arrest / R.N. Lemaitre, D.S. Siscovick, B.M. Psaty et al. // Am. J. Med. 2002. - Vol. 113, №9.-P. 711-716.
154. Increased bronchovascular permeability after allergen exposure in sensitive asthmatics / P.B. Fick, W. Metzger, H.B. Richerson et al. // J. Appl. Phisiol. -1987.-Vol. 63, №3.-P. 1147 1155.
155. Jarjour N.N. Pathogenesis of asthma / N.N. Jarjour, E.A. Kelly // Med. Clin. Noth Am. 2002. - Vol. 86, № 5. - P. 925 - 936.
156. Jarvis D., Burney P. The epidemiology of allergic disease / D. Jarvis, P. Burney // MedWeb. 2002. - Vol. 2, № 2. - P. 52 - 63.
157. Jones P.W. Quality of life measurement in asthma / P.W. Jones // Eur. Respir. J.- 1995.-№8.-P. 885-887.
158. Karol M.H. Respiratory allergy: what are the uncertainties? / M.H. Karol // Toxycology. 2002. - № 27. - P. 305 - 310.
159. Lane D.J. Asthma the Facts / D.J. Lane, A. Storr. Oxford, 1979. - 163 p.
160. Family concordance of IgE, atopy and disease / M.D. Lebowitz, R. Barbee, B. Burrows et al. // J. Allergy a. Clin. Immunol. 1984. - Vol. 73, № 2. - P. 259 -264.
161. Lindgren S. Experience of Local inhalation of beclomethazone dipropionate (becotide) in the tretment of adult steroid-dependent asthmatic patients / S. Lindgren, V. Eriksson, N. Lindholm // Scand. J. Resp. Dis.(SuppL). 1997. -Vol. 101.-P. 163 - 172.
162. Matricardi P.M. Inter-city asthma and the hygiene hypothesis / P.M. Matricardi, G.R. Bouygue, S. Tripod // Ann Allergy Asthma Immunol. -2002. Vol. 89, № 6. - P. 69 - 74.
163. McFadden E.R. Asthma: Perspectives, Definition and Classification / E.R. McFadden, R.H. Ingram // Pulmonary diseases and disorders / Ed. A.P. Fishman. New York, 1980. - Ch. 45. - P. 562 - 566.
164. Mechanisms of occupational asthma / C. Mapp, P. Boschetto, D. Miotto et al. // Ann Allergy Asthma Immunol. 1999. - Vol. 83. - P. 645 - 664.
165. Mucosal inflammation in asthma / R. Djukanavic, W.R. Roche, J.W. Wilson et al. // Am. Rev. resp. Dis. 1990. - Vol. 142, № 2. - P. 434 - 457.
166. Naureckas E.T. Mild Asthma / E.T. Naureckas, J. Solway // NEJM. 2002. -Vol.346.-P. 1335 - 1346.
167. Newham D.M. Bronchodilatator subsensitivity after chronic dosing with eformoterol in patients with asthma / D.M. Newham, D.G. McDevitt, B.J. Lipworth // Am. J. Med.- 1994. Vol. 97, № 1. - p. 29 - 37.
168. Nicolai T. Pollution, environmental factors and childhood respiratory allergic disease / T. Nicolai // Toxicology. 2002. - № 27. - P. 317 - 321.
169. Occupational and environmental risk factors for respiratory symptoms in rural Beijing, China / L.X. Zhang, D.F. Enarson, G.X. He et al. // Eur. Respir. J.-2002.-Vol. 20, №6.-P. 1525 1531.
170. Osur S.L. Viral respiratory infections in association with asthma and sinusitis / S.L. Osur // Ann Allergy Asthma Immunol. 2002. - Vol. 89, № 6. - P. 553 -560.
171. Passive smoking exposure: a risk factor for chronic bronchitis and asthma in adults? / K. Radon, K. Busching, J. Heinrich et al. // Chest. 2002. - Vol. 122, №3.-P. 1086- 1090.
172. Peden D.B. Influences on the development of allergy and asthma / D.B. Peden // Toxicology. 2002. - № 27. - P. 323 - 328.
173. Peroni D.G. Food allergy: what can be done to prevent progression to asthma? / D.G. Peroni, A. Chatzimichail, A.L. Boner // Ann Allergy Asthma Immunol. 2002. - Vol. 89, № 6. - P. 44 - 51.
174. Prevalence of allergic rhinitis and bronchial asthma in Estonia / E. Raukas, L. Jannus-Pruljan, H.M. Loit et al. // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12, № 28. - P. 200-201.
175. Prevalence of respiratory symptoms and current asthma in an adult population sample of western Turkey / M. Erdins, U. Bayindir, Y. Unsal, P. Okyay // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12, № 28. - P. 198 - 199.
176. Prevalence of risk factors for airway diseases in fanners-summary of results of the European Fanners Project / K. Radon, E. Monso, C. Weber et al. // Ann Agric Environ. Med. -2002. Vol. 9, № 2. - P. 207 - 213.
177. Psychological, social and heath behavior risk factors for deaths certified as asthma: a national case-control study / P.M. Study, C.R. Victor, H.R. Anderson et al. // Thorax. 2002. - Vol. 57, № 12. - P. 1034 - 1039.
178. Risk factors for asthma among young adults in Melbourne, Austria / M. Abramson, J J. Kutin, J. Raven et al. // Respirology. 1996. - Vol. 1, № 4. -P. 291 -297.
179. Risk factors of relapse within eight weeks after an acnte asthma exacerbation in Thai children / S. Benjaponpitak, A. Benjaponpitak, V. Kamehaisatian et al. // J. Med Assoc Thai. 2002. - Vol. 85, № 4. - P. 1041 - 1048.
180. Respiratory questionnaire responses: how they change with time / D. Fishwick, L. Bradshaw, T. Kemp et al. // N. Z. Med. J. 1997. - № 110. - P. 305 -307.
181. Respiratory symptoms and asthma in relation to cold climate, inhaled allergens, and imtants: a comparison between northern and southern Finland / J.T.Kotaniemi, P.Pallasaho, A.R. Sovijarvi et al. // J. Asthma. 2002. - Vol. 39,№7.-P. 649 -658.
182. Risk factors for early bronchiolitis at asthma during childhood: case-control study of asthmatics aged 4 to 12 years / D. Ploin, P. Foucaud, J.P. Lemaire et al. // Arch. Pediatry. 2002. - Vol. 9, № Ю. - P. 1025 - 1030.
183. Risk factors for asthma admissions in children / A.P. Gaspar, M.A. Morais-Almeida, G.C. Pires et al. // Allergy AsthmaProc. 2002. - Vol. 23, № 5. -P. 295 -301.
184. Risk factors for asthma hospital visits and death among a population of indigent older adults with asthma / Т. V. Hartert, T. Speroff, A. Togias et al. // Ann Allergy Asthma Immunol. 2002. - Vol. 89, № 5. - P. 467 - 473.
185. Robert S. A New Elements in the Mechanism of Asthma / S. Robert, M.D. Schwartz // The New England Journal of Medicine. 2002. - Vol. 346, № 11. -P. 857 - 858.
186. Saglani S. Environmental factors relevant to difficult asthma / S. Saglani, S.A. McKenzie. // Pediatr. Respir. Rev. 2002. - Vol. 3, № 3. - P. 248 - 254.
187. Sahay J.N. Inhaled corticosteroid aerosols and candidiasis / J.N. Sahay, S.S. Chatterjee, T.N. Stranbrige // Brit. J. Dis.Chest. 1979. - Vol. 73, № 2. - P. 164- 168.
188. Selroos O. Effect of volumatic spasm and mouth rinsing on systemic a metered dose inhaler and dry powder inhaler / O. Selroos, M. Halme // Thorax. 1991.-№46.-P. 891 -894.
189. Scott T. Eat Dirt The Hygiene Hypothesis and Allergic Diseases / T. Scott, M.D. Weiss // NEJM. - 2002. - Vol. 347, № 12. - P. 930 - 931.
190. Suissa S. Inhaled shot acting beta agonist use in COPD and the risk of acute myocardial infarction / S. Suissa, T. Assimes, P. Ernst // Thorax. 2003. -Vol. 58, № l.p. 43 -46.
191. Toogood J.H. Dosing regimen of budesonide and occurrense of oropharyngeal complications / J.H. Toogood // Eur. Respir. Dis. 1984. - № 65.-P. 35 -36.
192. The Role of Cockroach Allergy and Exposure to Cockroach Allergen in Causing Morbidity among Inner-City Children with Asthma / L. David, M.D. Rosenstreich, P. Eggleston, M. Kattan, et al. // NEJM. 1997. - Vol. 336, № 19.-P. 1356- 1363.
193. Tobacco counseling at well-child and tobacco-influenced illness visits: opportunities for improvement / S.E. Transki, J.D. Klein, J.P. Winickoff et al. // Pediatrics. 2003. - Vol. 111. - № 2. - P. 162 - 167.
194. Validity and repeatability of the IUATLD (1984) Bronchial Symptoms Questionnaire: an international comparison / P.G. Burney, L.A. Laitinen, S. Perdrizet et al. // Eur. Respir. J. 1989. - № 2. - P. 940 - 945.
195. Wheezing requiring hospitalization in early childhood: Predictive factors for asthma in a six-year follow-up / A. Kotaniemi-Syrjanen, T.M. Reijonen, K. Korhonen, M. Korppi // Pediatr. Allergy Immunol. 2002. - Vol. 13, № 6. -P. 418-425.
196. Wheeler R.R. Esophagitis in the immunocompromised host: role of esophagoscopy in diagnosis / R.R. Wheeler, J.E. Peacock, J.M. Cruz // Rev. Infect. Dis. 1987. - Vol. 9. - P. 88 - 96.