Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Эпидемиологическая, клинико-иммунологическая характеристика опоясывающего герпеса в Башкортостане

На правах рукописи

ИВАНОВА МАРИНА АЛЕКСЕЕВНА

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ, КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПОЯСЫВАЮЩЕГО ГЕРПЕСА В БАШКОРТОСТАНЕ

14.00.13 - нервные болезни 14.00 Л б - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗ1Т5540

Уфа-2007

003175540

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Борисова Нинель Андреевна доктор медицинских наук Азнабаева Лилия Фаритовна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Шутов Александр Алексеевич доктор медицинских наук, профессор Туйгунов Марсель Маратович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита диссертации состоится 08 ноября 2007 года в часов на заседании диссертационного совета К 208 006 02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 450000, г Уфа, ул Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г Уфа, ул Ленина, 3)

Автореферат разослан 06 октября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Бабушкина Г В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

N

Актуальность темы. Опоясывающий герпес является одной из распространенных вирусных инфекций человека Частота в популяции повсеместно растет и достигает 200 случаев на 100000 населения в год (ВОЗ, 2002) Патогенетической особенностью ОГ является первично перенесенная ветряная оспа и персистенция вируса в организме переболевшего, как правило, большой продолжительности (Г.А Петрова, JI Т. Павлова, 2000, Cohrs Randall J et al, 2005) ОГ возникает как вторичная эндогенная инфекция вследствие реактивации латентного вируса Установлено, что важнейшая роль в этих процессах отводится иммуноопосредованным механизмам (Д К Львов, 2004, Zak-Prelich М, 2003) Заболевание отличается полиморфизмом клинической картины острого периода как с поражением отдельных структур, так и с вовлечением в патологический процесс большинства органов и систем (АС Шишов, 1994) Большой проблемой является высокая частота различных осложнений постгерпетической невралгии (В.А Парфенов, 1999), поражения органа зрения (Ю Ф Май-чук, 2003), вторичного инфицирования сыпи (Marrs J.A, 2006), васкулопатий (ЕП Деконенко, 2006), соматической патологии (Ма TS et al, 2007) Определенные сложности имеются и при лечении Таким образом, ОГ сопряжен со значительными экономическими потерями для общества - преимущественно ввиду утраты больными трудоспособности, ограничения повседневной активности вследствие выраженной невропатической боли, необходимости длительного приема медикаментов Все это позволяет определить обширную проблему ОГ не только как актуальную медицинскую, но и социально-экономически значимую. В последнее время возрос интерес ученых к изучению этого заболевания, активно ведется исследование различных аспектов острого периода При этом доказана незавершенность процессов восстановления органов и систем, подвергшихся воздействию инфекции, на стадии купирования клинических проявлений ОГ По данным Ф X Шаймухаметовой (2002), об этом свидетельствуют изменения ряда биохимических параметров, а также сохранение имму-

нодефицита на этапе ранней реконвалесценции. Следует отметить, что вопросы изучения отдаленного периода ОГ с позиций клинического течения и особенностей иммунологического реагирования в настоящее время остаются во многом открытыми и требуют дальнейших исследований Кроме того, до настоящего времени в России имеются лишь фрагментарные эпидемиологические сведения по проблеме опоясывающего герпеса, так как это заболевание не отражено в утвержденных формах статистической отчетности

Цель исследования. Изучить эпидемиологические, клинико-иммунологические характеристики в различные периоды опоясывающего герпеса в Республике Башкортостан и разработать методы оптимизации его лечения

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологические особенности заболеваемости опоясывающим герпесом в Республике Башкортостан за период с 1998 по 2006 годы по данным анкетирования

2 Определить клинические особенности опоясывающего герпеса в различные периоды нейроинфекционного процесса

3 Выявить характерные изменения реагирования иммунной системы (клеточный и гуморальный иммунный ответ, фагоцитарное звено, инггерфероновый статус) в остром периоде, на стадии реконвалесценции и в отдаленном периоде.

4. Изучить клинико-иммунологические особенности отдаленного периода заболевания

5 Разработать методы оптимизации лечения опоясывающего герпеса.

Научная новизна. Впервые на основании комплексного изучения большого фактического материала дана характеристика частоты и неравномерности распространения опоясывающего герпеса в Башкортостане, корреляции этих показателей с возрастно-половыми, сезонными, природными, социальным факторами Определены клинические особенности и отклонения в функционировании иммунной системы у больных в различные периоды заболевания в виде недостаточности Т-клеточного и фагоцитарного звеньев, которые усугублялись в отдаленном периоде при наличии осложнений Выявлены выраженные сдвиги в

иммунном статусе у пациентов в отдаленном периоде, зависящие от наличия или отсутствия лабораторных признаков реактивации вируса варицелла-зосгер Впервые показаны отклонения интерферонового статуса на разных этапах заболевания Отмечены особенности интерферонового статуса в отдаленном периоде в зависимости от наличия или отсутствия лабораторных признаков реактивации ВВЗ. Показано влияние сопутствующей патологии на течение и исходы ОГ Установлено, что для лиц, перенесших заболевание, характерным является появление или нарастание цереброваскулярной патологии

Практическая значимость. Полученные эпидемиологические данные способствуют формированию информационной базы клинической диагностики и оценке медико-социальной значимости проблемы в Республике Башкортостан Больным ОГ в отдаленном периоде при выявленных клинико-иммунологических изменениях необходимо проводить дифференцированное лечение Предложены дополнительные иммунологические критерии (наличие лабораторных признаков реактивации ВВЗ), которые в отдаленный период свидетельствуют о возможности развития более значимых (в основном в отношении церебральной сосудистой патологии) клинических отклонений Особого наблюдения требуют больные, перенесшие ОГ, с отсутствием специфических антител к ВВЗ в сыворотке крови, что может свидетельствовать о нарушении у них процессов антителообразования и являться фактором риска иммунопатологических состояний Результаты работы позволяют считать оптимальным использование в комплексной терапии острого периода аппликаций ГАГ - мази, способствующих укорочению сроков эпителизации поврежденных кожных покровов. В отдаленном периоде при наличии начальных проявлений церебральной сосудистой патологии целесообразно применение эндоназального электрофореза с мексидолом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Заболеваемость опоясывающим герпесом в Республике Башкортостан характеризуется постоянной тенденцией к увеличению

2 Опоясывающий герпес в различных стадиях инфекционного процесса сопровождается выраженными изменениями реагирования иммунной системы больных Клинико-иммунологические проявления у пациентов в отдаленном периоде зависят от наличия или отсутствия лабораторных признаков реактивации вируса варицелла-зостер

3 У больных, перенесших опоясывающий герпес, появляется или нарастает цереброваскулярная патология

4 Оптимизация лечения ОГ основана на применении в комплексной терапии острого периода аппликаций гликозаминогликановой мази и эндоназально-го электрофореза с мексидолом в отдаленном периоде при наличии начальных проявлений церебральной сосудистой патологии

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику неврологического отделения, консультативной поликлиники и иммунологической лаборатории РКБ им Г.Г Куватова. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики и оториноларингологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседаниях общества неврологов Республики Башкортстан (Уфа, 2005, 2006), на научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры инфекционных болезней БГМУ (Уфа, 2006), на конкурсе на лучшую научно - практическую работу по применению препарата мексидол в клинической практике (Москва, 2006) - получен диплом, на научно-практической конференции кафедры неврологии РМАПО (Москва, 2007), на II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007)

Апробация работы состоялась на заседании кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Башкирский государст-

венный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 10 сентября 2007 года

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ (в том числе 3 в журналах, рецензируемых ВАК)

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав литературного обзора, материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций Библиография включает 217 источников (122 отечественных и 97 зарубежных) Работа иллюстрирована 17 таблицами и 25 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Материалом для исследования послужил анализ данных о 1947 больных ОГ из лечебно-профилактических учреждений 36 районов республики, сведения медицинского информационно-аналитического центра о 131979 зарегистрированных больных ветряной оспой (1998-2006) Под углубленным клинико-иммунологическим наблюдением находились 189 человек Из них 125 больных ОГ- 69 - в остром периоде (до трех недель от начала заболевания), 21 — на этапе реконвалесценции (от трех недель до трех месяцев), 35 - в отдаленном периоде (от трех месяцев до трех лет) Контрольную группу составили 64 ПЗЛ. Возраст пациентов вариировал от 17 до 84 лет Средний возраст всей наблюдаемой группы составил 59,73± 2,53 лет Методы исследования, применяемые в работе.

Эпидемиологические, клинические (оценка тяжести состояния; выраженность общеинфекционного синдрома в виде острого или подострого дебюта заболевания, наличия лихорадки и лимфаденопатии, проявления нейротропности вируса - по степени вовлечения нервной системы в патологический процесс, изучение особенностей экзантемы и влияния сопутствующей патологии на течение ОГ) Иммунологические - исследование иммунограмм по показателям I и II уровней с определением субпопуляций лимфоцитов в реакции непрямой им-

мунофлюоресценции с использованием моноклональных антител против CD3, CD4, CD8, CD 16, HLA - DR, CD25, CD71, CD95 («Медбиоспектр», Москва), оценка функциональных свойств нейтрофилов (фагоцитоз, НСТ-тест и миело-пероксидазная активность), уровня сывороточных иммуноглобулинов классов G, А и М в реакции радиальной иммунодиффузии, количества циркулирующих иммунных комплексов в реакции преципитации с 3,5% полиэтиленгликолем и активности комплементарной системы. Проводили комплексное исследование

интерфероновой системы - уровня а - INF и 7 - INF в сыворотке, спонтанной и

стимулированной их продукции при стимуляции фитогемагглютинином с применением иммуноферментного анализа Определяли специфические антитела к ВВЗ, в том числе и к предранним белкам с использованием коммерческих тест - систем (ЗАО Вектор-Бест, Новосибирск) Статистическую обработку данных проводили на ПВЭМ с использованием средств MS Excel 5.0 с использованием стандартных методик вариационной статистики, включая вычисление t - критерия Стьюдента для оценки значимости различия при парных измерениях показателей Оценку достоверности различия сравниваемых групп проводили по критерию соответствия X2

Всем больным в остром периоде с момента поступления в стационар назначалась противовирусная терапия У 23 из них в комплексном лечении применялись ГАГ в виде мазевых аппликаций Теоретическим обоснованием этому послужило следующее С одной стороны, кожа, которая вовлекается в патологический процесс при данном заболевании, сама является важнейшим органом иммунитета (Ярилин А А, 2003) Вместе с тем ГАГ имеют широкий спектр биологических влияний Основные из них - антиоксидантное действие, стимуляция биосинтеза гиалуроновой кислоты, улучшение микроциркуляции, подавление биосинтеза медиаторов воспаления Таким образом, применение комбинации традиционной терапии и аппликаций мази с ГАГ могло способствовать уменьшению выраженности экзантемы

Эндоназальный электрофорез с мексидолом принимали 17 больных в отдаленном периоде с наличием в клинической картине начальных проявлений сосудистой патологии ЦНС. Этот препарат имеет широкий спектр действия, включающий мембранопротекторные, транквилизирующие, гиполипидемические, ве-гетотропные, антиоксидантные, ноотропные и другие эффекты. Методом эндона-зального электрофореза достигалось приближение действия мексидола на регуля-торные системы (гипоталамус). Таким образом, в структурах мозга создавалось своеобразное депо препарата. Этим обеспечивалось выраженное и продолжительное нейрофизиологическое действие (Найдин В.Л., Коротков O.A., 1993).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка данных за период с 1998 по 2006 г.г. показала, что заболеваемость ОГ в исследуемых районах Башкортостана в среднем составила 57 на 100000 населения (рис. 1).

250'

2 «

; | 200.

Б I

§ | 150

о а

3 1

S g 100

50

п

0-

Рис. 1. Заболеваемость опоясывающим герпесом в различных регионах мира (на 100000 населения)

При этом отмечалась неравномерность распространенности заболевания на территории республики. Так, в различных районах были выявлены колебания этого показателя от 2 до 203,9 на 100000 населения (рис. 2)

Распределение по признаку пола соответствовало тенденции естественного распределения населения в Республике Башкортостан. Доля заболевших женщин была больше (57,37%).

200

Н Республика Башкортостан (исследуемые районы)

В США

□ СССР (70 - годы 20 века)

□ Всемирная организация здравоохранения, 2002

Рис. 2. Заболеваемость опоясывающим герпесом в различных регионах Республики Башкортостан (на 100000 населения)

Этиопатогенетически ОГ связан с ветряной оспой. Анализ данных заболеваемости этой инфекцией показал, что в последние годы в Республике Башкортостан отмечался высокий уровень её распространенности с тенденцией к росту и с наличием «пиков» в 2000 и 2004 - 2005 годах (рис. 3).

£ «

5 1 5 2

о 5

г о

® я

2 *

500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0

451,5

^^^ОГ —♦—ВО

387,5 388,9

359,1

321,6

40 41 43 45 46 51 59

101

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

ГОД!

□ Туймазы, Янаул (город и район) ИДавлеканово (город и район)

0 Ишимбай (город и район) г Учапы(город и район) 0 Сибай (город) Ш Буздякский район

□ Белокатайский район В Зилаирский район

□ Татышлинский район

250-, 20015010050-

203,9

Рис. 3. Заболеваемость ветряной оспой (ВО) и опоясывающим герпесом (ОГ) в Республике Башкортостан за период 1998-2006 гг.

и

Таким образом, за исследуемый период отмечалось увеличение заболеваемости опоясывающим герпесом (на 250 %), тогда как показатели в отношении ветряной оспой увеличивались незначительно

Наблюдался рост распространенности ОГ в динамике (1998-2000 гг. -2002-2004 гг) За 1998-2000 гг в исследуемых регионах было выявлено 674 больных Из них 293 мужчин и 381 женщин (43,47 и 56,53%) В 2002-2004 гг на этой территории зарегистрировано 927 больных (на 37,54% выше аналогичного показателя 1998-2000 гг ) Мужчин было 402, женщин - 525 (43,37 и 56,63%)

Распределение больных ОГ по полу и возрасту было однотипным за оба периода наблюдения Отмечалось преобладание лиц старших возрастных групп (6069 лет, 70 лет и старше). Их доля составила соответственно 42,88 и 45,09% от общего числа В группе больных до 40 лет преобладали лица мужского пола Среди больных старше 40 лет было выявлено превалирование лиц женского пола При анализе влияния сезонных факторов на уровень заболеваемости ОГ было отмечено увеличение числа заболевших в августе-сентябре и снижение в ноябре Половину заболевших (51%) составили пенсионеры, затем следовала группа работников физического труда (19%), 17% приходилось на долю больных, занятых в интеллектуальной сфере 7% составили учащиеся и 6% - неработающее население трудоспособного возраста Обращала внимание значительная доля медицинских работников в структуре заболевших - 5,37% Не было получено отчетливой корреляции уровня заболеваемости и сочетания природно - средовых и экономических факторов Больные ОГ лечились в стационаре в среднем 16,6 койко-день Амбулаторное лечение пациентов продолжалось в среднем 11,9 дней

Клиническая характеристика больных ОГ в острый период практически не отличалась от данных литературы У всех обследуемых имела место картина вирусного ганглиордцикулоневрита, преимущественно грудной (57,6%) и церебральной (23,2%) локализации По степени тяжести - 64% больных имели удовлетворительное, 30,4% - среднетяжелое, 5,6% - тяжелое состояние Острое начало заболевания отмечалось в большинстве наблюдений (88%) При подостром начале (12%) преобладали жалобы на жжение, зуд и парестезии в местах будущих высыпаний

Температура наблюдалась у 61,2% больных Регионарная лимфаденопатия наблюдалась в 92% случаев Экзантема и боль выявлялись практически у всех Сыпь возникла после появления болей в 72,8% случаев и в 8% предшествовала им Экзантема и боли появились одновременно в 15,2% наблюдений Сыпь не сопровождалась болью у 4% больных. Умеренно выраженные высыпания в пределах 2 сегментов зарегистрированы у 56,1% больных. Распространенные элементы, захватывающие область 4-5 сегментов, наблюдались у 28,5% больных Боли возникали в основном за 1-7 дней до появления экзантемы (63,4%), реже — за 8-14 дней (8,9%) В единичных случаях (1,7%) - за 2-3 недели Длительность болевого синдрома была различной от 2 недель до 3 лет По мере регресса сыпи боли уменьшались у 60,2% пациентов После исчезновения экзантемы держались длительно у 39,8% (чаще у лиц старше 60 лет) Сопутствующая патология была выявлена у 119 пациентов (95,2%) Было установлено, что её характер во многом определяет клиническое течение и исход ОГ. У гематологических (6,4%), онкологических (13,6%) больных, после трансплантации почки (2,4%) ОГ протекал с интоксикацией, нередко в буллезной форме, с развитием осложнений. При сахарном диабете (9,6%), заболеваниях органов пищеварения ОГ проявлялся интоксикацией, лихорадкой и болями, которые продолжались после исчезновения экзантемы При ОГ в сочетании с сердечно - сосудистыми заболеваниями у 31,2% наблюдалась буллезная сыпь с нагноением При этом у трети реконвалес-центов сохранялась постгерпетическая невралгия У пациентов с поражением опорно-двигательного аппарата (16,8%) ОГ характеризовался наличием продромальных симптомов, а в разгар заболевания - интоксикацией, интенсивными болями, дизестезией При этом у большинства больных (75%) невралгические нарушения сохранялись после регресса сыпи, хотя экзантема чаще протекала в виде везикул и лихорадка наблюдалась редко У больных с патологией органов дыхания (7,2%) продромальный период и интоксикация в разгар болезни наблюдались редко При этом выявлялись буллезные формы экзантемы

Изучение иммунной системы у больных ОГ было проведено у больных на различных стадиях инфекционного процесса и позволило сделать вывод о на-

линии значимых отклонений, имеющих общность в виде несостоятельности Т— клеточного и фагоцитарного звеньев.

При оценке клеточных факторов в иммунограммах пациентов в различные периоды ОГ общим являлось снижение содержания цитотоксических лимфоцитов CD8+. Для острой стадии ОГ было характерно уменьшение CD8+ с одновременным повышением CD16+ (вероятно, компенсаторным). Для реконвалес-центов - уменьшение CD8+ и CD4+. Кроме того, наблюдалось статистически значимое различие уровня CD16+ по сравнению с острым периодом (р < 0,05). В отдаленном периоде имело место снижение практически всех показателей, а именно: лимфоцитов, в том числе CD3+, CD4+, CD8+ клеток (рис. 4).

Рис. 4. Показатели Т-клеточного звена и маркеры активации у больных опоясывающим герпесом в различные периоды заболевания

Оценка параметров, характеризующих активацию иммунного ответа (рис.4), продемонстрировала отсутствие ожидаемого при воспалении увеличения содержания лимфоцитов с маркерами антигенпрезентации (НЬЛ-ВЯ*) во все периоды заболевания. У больных в отдаленном периоде было достоверно низким содержание лимфоцитов, экспрессирующих на клеточной мембране рецепторы к интер-лейкину - 2 (СЭ25+). Полученные данные свидетельствуют о нарушении механизмов активации иммунной системы во всех периодах заболевания.

Изучение показателей гуморального звена иммунной системы позволило сделать общий вывод об отсутствии его выраженных изменений.

Анализ показателей функциональных свойств нейтрофилов крови больных ОГ позволил выявить особенности в зависимости от периодов заболевания (рис. 5).

Фагоцитоз

%

70 60 50 40 30 20 10 0

V

Миелопероксидазная активность (МПО)

Рис. 5. Показатели функциональной активности нейтрофилов крови больных опоясывающим герпесом в различные периоды заболевания

В остром периоде имели место активация ферментативной активности нейтрофилов (миелопероксидазная - МПО-система) и ослабление их поглотительной способности (фагоцитарный индекс, р<0,01). В период реконвалесценции наблюдалось дальнейшее снижение способности клеток к фагоцитозу. Это сопровождалось угнетением ферментативной активности в НСТ-тесте (показатели были ниже данных ПЗЛ с р<0,01) и сохранением повышенной МПО активности (р<0,05). Однако резервные способности миелопероксидазной системы становились низкими (индекс активации МПО-активности в сравнении с ПЗЛ и больными в остром периоде с р<0,001). В отдаленном периоде сохранялись невысокие показатели способности клеток к фагоцитозу и резервной возможности нейтрофилов в отношении миелопероксидазной активности (индекс стимуляции МПО около 1,0).

В развитии иммунных и воспалительных реакций важное значение играет интерфероновая система защиты, в острой стадии ОГ имелась интерфероновая

недостаточность, как а - INF и 7 - INF в виде снижения показателей продукции и способности к стимуляции интерфероногенеза (рис. 6).

Альфа - интерферон к

| 1а сыворотке

CZZ3 спонтанная продукция Л индуцированная ________продукция______

Гамма - интерферон

к я

400 5 <=

300 I | 200 § с

'S/S

J ■ сь воротке

'"""** спонтанная продукция —А— индуцированная _продукция_

Рис. 6. Особенности интерферонового статуса у больных в различные периоды опоясывающего герпеса

Это свидетельствовало о несостоятельности противовирусной защиты в виде угнетения основных ее механизмов (препятствие репликации вирионов и недостаточность активации Т-клеточного звена). Незначительное повышение концентрации в сыворотке у - INF объясняется, по-видимому, низкой его реализацией и согласуется с литературными данными (Zak-Prelich М., 2003). В период реконвалесценции происходило восстановление ряда показателей интерферонового статуса до значений ПЗЛ (7 - INF, спонтанная и индуцированная продукция). Однако сохранялась выраженная тенденция к снижению продукции а - INF (спонтанной продукции в сравнении с ПЗЛ). Кроме того, оставалось повышенным значение концентрации у- INF в сыворотке. В отдаленном периоде сохранялась тенденция к недостаточной продукции а - INF, но его содержание в сыворотке не отличалось от уровня ПЗЛ, что может быть связано с накоплением его в сыворотке. Продукция у - INF незначительно снижена с од-

новременным повышением его содержания в сыворотке. Полученные данные можно расценить как снижение интерфероновой защиты в виде угнетения механизмов продукции интерферонов и их потребления.

В отдаленном периоде оценка проявлений клинико-иммунологических особенностей ОГ проводилась дифференцированно в трех группах в зависимости от наличия или отсутствия у больных лабораторных признаков реактивации ВВЗ. В большинстве случаев (56,1%) имели место лабораторные признаки реактивации. У части пациентов (34,1%) наличие клинических признаков не сопровождалось лабораторными признаками реактивации. Также были выявлены случаи (9,8%), когда проявления отдаленного периода ОГ проходили на фоне отсутствия специфических антител к ВВЗ.

Оценка клинических особенностей течения заболевания в отдаленный период показала общность проявлений и отличия в выделенных группах (рис. 7).

91,3

И Постгерпетическая невралгия

□ Цереброваскулярнвя патология

В Сочетание лостгерпетической невралгии и

цереброваскулярной патологии

1 2 Рис. 7. Клинические особенности у пациентов с наличием (1) и отсутствием (2) лабораторных признаков реактивации вируса варицелла-зостер

Так, в группе с наличием лабораторных признаков реактивации в 56,52% наблюдений отмечались жалобы на длительно сохраняющийся болевой синдром. Кроме того, практически у всех обследованных этой группы (91,3%) была констатирована сосудистая патология ЦНС (её появление или нарастание). Сочетание хронического болевого синдрома и усугубление сосудистой патологии ЦНС отмечалось в 52,17% наблюдений.

В группе без лабораторных признаков реактивации постгерпетическая невралгия также была зарегистрирована у половины пациентов (50%). Однако выявляемость сосудистой патологии при сопоставлении с аналогичными показателями предыдущей группы была значительно меньшей (64,29% случаев; X2= 2,57, р = 0,1, ОЙ. = 5,83). У 42,86% больных имелось сочетание этих клини-ко-неврологических проявлений. Полученные данные свидетельствуют, что у больных с лабораторными признаками реактивации ВВЗ риск развития сосудистой патологии в 5,8 раз выше, чем у лиц без таковых.

Оценка показателей клеточного звена иммунной системы выявила существенное его угнетение практически у всех больных. Однако статистически достоверно это было выявлено у больных с наличием лабораторных признаков реактивации (рис. 8).

□ лимфоциты, абс. ШСОЗ+, абс. ЕЭС04+, абс. &С08+, абс.

Практически Без С лабораторными Отсутствие

здоровые лица лабораторных признаками специфических

признаков реактивации ВВЗ антител к ВВЗ реактивации ВВЗ

Рис. 8. Особенности клеточного иммунитета у пациентов в отдаленном периоде опоясывающего герпеса в зависимости от наличия или отсутствия лабораторных признаков реактивации ВВЗ

Общей особенностью активационных маркеров для групп с признаками инфицированное™ в отдаленном периоде явилось снижение экспрессии рецепторов к интерлейкину - 2 (СО 25+). Это представлено на рис. 9.

С025+, абс.

0,15

5 о,1

0,05

-

Практически Без лабораторных С лабораторными Отсутствие

здоровые лица признаков признаками специфических

реактивации ВВЗ реактивации ВВЗ антител к ВВЗ

Рис. 9. Экспрессия на лимфоцитах рецептора к интерлейкину - 2 (СБ 25*)

Оценка гуморального звена иммунной системы в отдаленном периоде ОГ в зависимости от наличия или отсутствия лабораторных признаков реактивации ВВЗ выявила его меньшую подверженность изменениям по сравнению с клеточным.

Изучение свойств нейтрофилов выявило достоверное ослабление поглотительной способности и невысокую резервную возможность в отношении МПО активности (индекс стимуляции МПО 0,97±0,12 ниже значений ПЗЛ; р<0,001) в группе с наличием лабораторных признаков реактивации (рис. 10). Функциональные свойства нейтрофилов крови больных в отдаленном периоде в зависимости от наличия или отсутствия лабораторных признаков реактивации ВВЗ были отмечены достоверным ослаблением (фагоцитарный индекс 49,56±2,79 в сравнении с данными ПЗЛ; р<0,05) в группе с их наличием. Сходные результаты наблюдались у лиц с отсутствием антител к ВВЗ. Вместе с тем у данного контингента имелось еще большее снижение способности клеток к фагоцитозу. У пациентов без признаков реактивации не было установлено значимых различий исследуемых параметров в сравнении с контролем.

L__i Фагоцитоз, % —♦— Индекс миелопероксидазной активности

Рис. 10. Особенности фагоцитарной и резервной возможностей миелопероксидазной активности у больных в отдаленном периоде опоясывающего герпеса в зависимости от лабораторных признаков реактивации ВВЗ

Исследование интерферонового статуса у пациентов в отдаленном периоде ОГ показало снижение продукции а - INF и у - INF и увеличение их содержания в сыворотке практически у всех больных (рис. 11).

% 70 60 50 40 30 20 10 0

Отсутствие специфических антител к ВВЗ

Без лабораторных

признаков реактивации ВВЗ

С лабораторными

признаками реактивации ВВЗ

Практически здоровые лица

Kffiäv-INFB сыворотке

KSS) у - INF

спонтанная продукция INF

индуцированная продукция

Рис. 11. Особенности интерферонового статуса в отдаленном периоде опоясывающего герпеса в зависимости от лабораторных признаков реактивации ВВЗ

Были выявлены особенности в исследуемых группах в отношении у- INF У лиц с признаками лабораторной реактивации ВВЗ выявленный дисбаланс продукции и расходования у- INF был более выраженным

Оценка клинических результатов лечения препаратами, содержащими ГАГ, показала, что их местное применение способствовало уменьшению сроков эпителизации кожных покровов на 3—4 дня по сравнению с использованием противовирусной мази Ацикловир Ведение пациентов с наличием осложнений в отдаленные сроки наблюдения в виде начальных проявлений недостаточности мозгового кровообращения с применением препарата Мексидол способствовало улучшению неврологической картины (уменьшение цефалгии, диссомнии, головокружения, астении), что подтверждалось данными ЭЭГ и УЗДГ

ВЫВОДЫ

1 В Республике Башкортостан выявляется рост заболеваемости опоясывающим герпесом за период с 1998 по 2006 гг на 250% Это сопровождается неравномерностью распространенности заболевания в исследуемых районах

2 Имеются клинические особенности острого периода в зависимости от сопутствующих заболеваний Опоясывающий герпес наиболее тяжело протекает на фоне новообразований, сахарного диабета, после трансплантации органов и менее тяжело - на фоне заболеваний опорно-двигательного аппарата

3 Установлены изменения иммунного статуса различной выраженности в зависимости от стадии заболевания с нарастанием недостаточности Т - клеточного и фагоцитарного звеньев

4 Определены особенности реагирования интерфероновой системы в виде дисбаланса, более выраженного в остром периоде в отношении альфа-интерферона и в отдаленном периоде - в отношении гамма-интерферона

5 В отдаленном периоде заболевания выявлены клинические (появление или нарастание цереброваскулярной патологии) и иммунологические особенности, зависящие от наличия лабораторных признаков реактивации ВВЗ

6 Оптимизировано лечение высыпаний аппликациями гликозаминоглика-новой мази, длительность экзантемы сокращается на 3-4 дня по сравнению с местным употреблением мази Ацикловир Применение эндоназального электрофореза с мексидолом в комплексном лечении отдаленного периода снижает выраженность клинических проявлений

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Целесообразно введение этой нозологии в утвержденные Госкомстатом формы статистической отчетности

2 Пациенты нуждаются в своевременном назначении противовирусной терапии, что влияет на сроки лечения и исход заболевания

3 Для прогнозирования течения острого периода и возникновения осложнений на дальнейших этапах опоясывающего герпеса необходимо учитывать характер имеющихся у больного сопутствующих заболеваний.

4. В диагностике и лечении больных в отдаленном периоде опоясывающего герпеса необходимо принимать во внимание наличие или отсутствие лабораторных признаков реактивации вируса варицелла-зостер, при наличии лабораторных признаков реактивации вируса варицелла-зостер и при отсутствии специфических антител в комплексном лечении показано назначение противовирусной терапии и иммунокоррекции

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Борисова, Н.А Заболеваемость опоясывающим герпесом в Республике Башкортостан /НА Борисова, М А Иванова // Здравоохр Башкортостана -2000 - № 2. - С 37-38

2 Борисова, Н А. Применение эндоназального электрофореза с мексидолом на ранних стадиях сосудистых заболеваний мозга / НА Борисова, МА.Иванова, ГН Аверцев//Бюл эксперим. биологии и медицины. -2006 -Прил 1 -С 14-16.

3 Коррекция инсомнии методом эндоназального электрофореза при начальных проявлениях недостаточности мозгового кровообращения /НА Бори-

сова, М А Иванова, А В Мухарямов, Р М Хазиахметов // Актуальные проблемы сомнологии тез докл VBcepoc конф -М,2006 -С. 16-17

4 Иванова, М А Заболеваемость опоясывающим герпесом в Башкортостане / М А Иванова // Тезисы IX Всероссийского съезда неврологов - Ярославль, 2006 - С 41

5 Иванова, М А Эпидемиологические аспекты, клинико- иммунологическая характеристика опоясывающего герпеса / М А Иванова // Актуальные вопросы клинической неврологии сб науч работ к 100-летию К В Шиманского/ подред ЮС Шамурова - Челябинск, 2006 - С 49-51

6 Иванова, М А Иммунологические аспекты опоясывающего герпеса в разные периоды инфекционного процесса / М А Иванова, JIФ Азнабаева, Н А Борисова // Актуальные вопросы инфекционной патологии в клинической практике сб науч тр, посвящ 70-летию кафедры инфекционных болезней БГМУ - Уфа, 2006 - С 145-151

7 Иванова М А Эпидемиологические, клинические, иммунологические аспекты опоясывающего герпеса в Башкортостане / М А Иванова, Н А Борисова, JIФ Азнабаева // Неврологический вестник. - 2007 - Т 39, № 1 - С. 66 - 70

8 Истоки и факторы риска сосудистых заболеваний мозга /НА Борисова, ГН Аверцев, С А Башкатов [и др ]//Инсульт -2007 - Спец вып -С 199

Список сокращений

ОГ - опоясывающий герпес ВВЗ - вирус варицелла - зостер ПЗЛ - практически здоровые лица HCT - нитросиний тетразолий ГАГ - гликозаминогликаны МПО - миелопероксидаза ЦНС - центральная нервная система INF - интерферон

ИВАНОВА МАРИНА АЛЕКСЕЕВНА

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ, КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПОЯСЫВАЮЩЕГО ГЕРПЕСА В БАШКОРТОСТАНЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01 11 2001 г ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450077, РБ, г Уфа, а/я 1293, тел /факс (3472) 51-32-49

Подписано в печать 02 10 2007 г Формат 60*84/16 Гарнитура Times New Roman Бумага офсетная Отпечатано на ризографе Уел печ л 1,4 Уч-изд л 1,0 Тираж 100 Заказ № 374

Актуальность проблемы

Актуальность изучения опоясывающего герпеса (ОГ) в настоящее время обусловлена широкой распространенностью заболевания, повсеместно имеющей тенденцию к увеличению. Это может быть связано с демографическими изменениями («постарение» населения планеты) и с увеличением числа лиц с пониженным иммунитетом (Бюллетень ВОЗ, 2002). Заболеванию свойственны вариабельность клинической картины острого периода как с поражением отдельных структур, так и вовлечением в патологический процесс большинства органов и систем, а также высокая частота различных осложнений и недостаточная эффективность известных методов терапии (Шишов A.C., 1994). Все это делает рассматриваемую проблему одним из наиболее важных вопросов современной медицины. Возбудитель этого заболевания — вирус варицелла — зостер (ВВЗ) — отличается убиквитарным (от лат. «ubique» - повсюду) распроi странением на Земле и пожизненным инфицированием людей. Доказано, что примерно 90% населения в мире имеют позитивные серологические реакции, свидетельствующие о встрече с указанным вирусом, и в связи с этим подвержены рецидиву вирусной активности в виде ОГ (Деконенко Е.П., 1999): Распространенность заболевания в популяции в среднем составляет 2 случая на 1000 населения в год. При этом в возрастной группе старше 75 лет данный показатель возрастает до 10,0 (Grann J., Whitley R., 2002). До настоящего времени в России большинство герпесвирусных заболеваний (в т.ч. и ОГ) не отражены в утвержденных государственным комитетом по статистике формах отчетности. Это создает определенные сложности в формировании информационной базы клинической диагностики и затрудняет оценку эпидемической и медико -социальной значимости проблемы для страны (Кокоткин И.Ю., 2006). Между тем известно, что ОГ является маркером иммунодефицитного состояния и может стать причиной смерти у лиц с иммунодефицитом. Кроме того, это заболевание при тяжелом течении можно считать ВИЧ-индикаторным, а также маркером онкопроцессов. У 40% больных ОГ остается нерешенной проблема хронической боли (Рудометов Ю.П., 1998; Малаховский В.В., 2001). Данный аспект представляет собой один из наиболее актуальных вопросов лечения. Постзостерная невралгия нередко способствует развитию нозогенных депрессивных реакций (Магжанов Р.В. с соавт., 2005). Одна из распространенных форм заболевания - офтальмический ОГ - является причиной поражения органа зрения с возможным помутнением прозрачных сред и развитием необратимой слепоты. В настоящее время наряду с другими герпесвирусными инфекциями ОГ считается ассоциированным с болезнями «цивилизации и сапи-ентации», в частности с атеросклерозом. И, наконец, определенные сложности имеются при лечении данного заболевания. Это связано с появлением устойчивых штаммов вирусов (мутантов), резистентных к традиционной терапии (Шаймухаметова Ф.Х., 2002). Таким образом, ОГ сопряжен со значительными экономическими потерями для общества — преимущественно ввиду утраты» больными трудоспособности, ограничения повседневной активности, вследствие выраженной невропатической боли, необходимости длительного приема медикаментов. Все это позволяет определить важную и обширную проблему ОГ не только как актуальную медицинскую, но и социально - экономически значимую. В связи с вышеизложенным становится понятен возросший интерес ученых к изучению этого заболевания. Так, установлено, что важнейшая роль как в персистировании, так и в реактивации ВВЗ, разнообразии клинических проявлений отводится иммуноопосредованным механизмам (Исаков В:А., 1999; Львов Д.К., 2004; гак-РгеНсЬ М., 2003). Достаточно сведений в последние годы накопилось и о различных проявлениях острого периода. Вместе с тем доказана незавершенность молекулярных процессов восстановления органов и систем, подвергшихся воздействию вирусной инфекции, на стадии купирования основных клинических проявлений ОГ. По данным Ф.Х. Шаймухаме-товой (2002), об этом свидетельствуют изменения ряда биохимических параметров, а также сохранение иммунодефицита на этапе ранней реконвалесценции. Недооценка этих факторов может приводить к неадекватной терапевтической тактике, преждевременному завершению лечебных мероприятий. Между тем известно, что в отдаленный период ОГ возможно развитие осложнений. Кроме распространенной постзостерной невралгии и нарушения со стороны органа зрения, в последние годы появились указания о развитии церебрального ангиита с отставленным контралатеральным гемипарезом, демиелинизи-рующей полирадикулопатии Гийена-Барре, васкулопатии (Деконенко Е.П., 2006). Следует отметить, что вопросы изучения отдаленного периода ОГ с позиций клинического течения и особенностей иммунологического реагирования в настоящее время остаются во многом открытыми и требуют дальнейших исследований.

Принимая во внимание вышеизложенное, особый интерес представляет изучение эпидемиологических особенностей ОГ на региональном уровне, а также оценка клинико-иммунологических параметров в, различные периоды инфекционного процесса и совершенствование лечения. Поэтому настоящее исследование можно считать актуальным и своевременным.

Цель исследования

Изучить эпидемиологические, клинико-иммунологические характеристики в различные периоды опоясывающего герпеса в Республике Башкортостан и разработать методы оптимизации его лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологические особенности заболеваемости, опоясывающим герпесом в Республике Башкортостан за период с 1998 по 2006 годы по данным анкетирования.

2. Определить клинические особенности опоясывающего герпеса в различные периоды нейроинфекционного процесса.

3. Выявить характерные изменения реагирования иммунной системы (клеточный и гуморальный иммунный ответ, фагоцитарное звено, интерфероновый статус) в остром периоде, на стадии реконвалесценции и в отдаленном периоде.

4. Изучить клинико-иммунологические особенности отдаленного периода заболевания.

5. Разработать методы оптимизации лечения опоясывающего герпеса.

Научная новизна

Впервые на основании комплексного изучения большого фактического материала дана характеристика частоты и неравномерности распространения опоясывающего герпеса в Башкортостане, корреляции этих показателей с воз-растно-половыми, сезонными, природными, социальными факторами.

Определены клинические особенности и отклонения в функционировании иммунной системы у больных в различные периоды заболевания в виде недостаточности Т—клеточного и фагоцитарного звеньев, которые усугублялись в отдаленном периоде при наличии осложнений.

Выявлены сдвиги в иммунной системе у пациентов в отдаленном,периоде, зависящие от наличия лабораторных признаков реактивации вируса варицелла - зостер.

Впервые показаны отклонения интерферонового статуса на разных этапах заболевания. Отмечены особенности интерферонового статуса в отдаленном периоде в зависимости от наличия лабораторных признаков реактивации вируса варицелла - зостер.

Показано влияние сопутствующей патологии на течение и исходы опоясывающего герпеса.

Установлено, что для лиц, перенесших заболевание, характерным является появление или нарастание цереброваскулярной патологии.

Практическая значимость

Полученные эпидемиологические данные позволяют глубже понять клиническую сущность ОГ, способствуют формированию информационной базы клинической диагностики и оценке медико-социальной значимости проблемы в Республике Башкортостан. Больным ОГ в отдаленном периоде при выявленных клинико—иммунологических изменениях необходимо проводить дифференцированное лечение. Предложены дополнительные иммунологические критерии (наличие лабораторных признаков реактивации ВВЗ), которые в отдаленный период свидетельствуют о возможности развития более значимых (в основном в отношении церебральной сосудистой патологии) клинических отклонений. Особого наблюдения требуют больные, перенесшие ОГ, с отсутствием специфических антител к ВВЗ в сыворотке крови, что может свидетельствовать о нарушении у них антителообразования и являться фактором риска иммунопатологических состояний. Результаты работы позволяют считать оптимальным использование в комплексной терапии острого периода аппликаций ГАГ - мази, способствующих укорочению сроков эпителизации поврежденных кожных покровов. В отдаленном периоде при наличии начальных проявлений церебральной сосудистой патологии целесообразно применение эн-доназального электрофореза с мексидолом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Заболеваемость опоясывающим герпесом в Республике Башкортостан характеризуется постоянной тенденцией к увеличению.

2. Опоясывающий герпес в различных стадиях инфекционного процесса сопровождается выраженными изменениями реагирования иммунной системы больных. Клинико-иммунологические проявления у пациентов в отдаленном периоде зависят от наличия или отсутствия лабораторных признаков реактивации вируса варицелла-зостер.

3. У больных, перенесших опоясывающий герпес, появляется или нарастает цереброваскулярная патология:

4. Оптимизация лечения ОГ основана на применении в комплексной терапии острого периода аппликаций средств, содержащих гликозаминогликаны, и эндоназального электрофореза с мексидолом в отдаленном периоде при наличии начальных проявлений церебральной сосудистой патологии.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику неврологического отделения и иммунологической лаборатории РКБ им. Г.Г. Куватова; используются в учебном процессе на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на заседаниях общества неврологов -РБ (Уфа, 2005, 2006); на научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры инфекционных болезней ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (Уфа, 2006); на конкурсе на лучшую научно-практическую работу по применению препарата мексидол в клинической практике (Москва, 2006) — получен диплом; на конференции: кафедры неврологии ГОУ дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования-Росздрава» (Москва, 2007); на II Российском Международном конгрессе «Цереброваску-лярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007)

Апробация работы состоялась на заседании кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» 10 сентября 2007 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ (в том числе 3 в ведущих рецензируемых журналах).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах, содержит 17 таблиц и 25 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований (пять глав), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 216 источников (134 отечественных и 82 зарубежных).

ВЫВОДЫ

1. В Республике Башкортостан выявляется рост заболеваемости опоясывающим герпесом за период с 1998 по 2006 гг. на 250%. Это сопровождается неравномерностью распространенности заболевания в обследуемых районах.

2. Опоясывающий герпес в остром периоде наиболее тяжело протекает на фоне сопутствующих заболеваний, особенно новообразований, сахарного диабета, после трансплантации органов.

3. Установлены изменения иммунного статуса различной выраженности в зависимости от стадии заболевания с нарастанием недостаточности Т - клеточного и фагоцитарного звеньев.

4. Определены особенности реагирования интерфероновой системы в виде дисбаланса (содержание в сыворотке, спонтанная и индуцированная продукция), более выраженного в остром периоде в отношении альфа - интерферона и в отдаленном периоде - в отношении гамма - интерферона.

5. В отдаленном периоде заболевания выявлены клинические (появление или нарастание цереброваскулярной патологии) и иммунологические особенности, зависящие от наличия лабораторных признаков реактивации вируса ва-рицелла - зостер.

6. Оптимизировано лечение дерматологического синдрома аппликациями средств, содержащих гликозаминогликаны; длительность экзантемы сокращается на 3-4 дня по сравнению с местным употреблением мази Ацикловир. Применение эндоназального электрофореза с мексидолом в комплексном лечении отдаленного периода снижает выраженность клинических проявлений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно введение опоясывающего герпеса в утвержденные Госкомстатом формы статистической отчетности.

2. Больные опоясывающим герпесом нуждаются в своевременном назначении противовирусной терапии, что влияет на продолжительность лечения и исход заболевания.

3. Для прогнозирования течения острого периода и возникновения осложнений на дальнейших этапах опоясывающего герпеса необходимо учитывать характер имеющихся у больного сопутствующих заболеваний.

4. В диагностике и лечении больных в отдаленном периоде опоясывающего герпеса необходимо принимать во внимание наличие или отсутствие лабораторных признаков реактивации вируса варицелла-зостер. При наличии лабораторных признаков реактивации вируса варицелла-зостер и при отсутствии специфических антител в комплексном лечении показано назначение противовирусной терапии и иммунокоррекции.