ЭНДОВАСКУЛЯРНЫЕ МЕТОДИКИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ РЕСТЕНОЗА ВЕНЕЧНЫХ АРТЕРИЙ

Матусов, Архип Владимирович

Диссертации по медицине → Сердечно-сосудистая хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.44) на тему:ЭНДОВАСКУЛЯРНЫЕ МЕТОДИКИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ РЕСТЕНОЗА ВЕНЕЧНЫХ АРТЕРИЙ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Матусов, Архип Владимирович Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.44

Автореферат диссертации по медицине на тему ЭНДОВАСКУЛЯРНЫЕ МЕТОДИКИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ РЕСТЕНОЗА ВЕНЕЧНЫХ АРТЕРИЙ

На правах рукописи

□О3484122

МАТУСОВ Архип Владимирович

ЭНДОВАСКУЛЯРНЫЕ МЕТОДИКИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ РЕСТЕНОЗА ВЕНЕЧНЫХ АРТЕРИЙ

14.00.44 — сердечно-сосудистая хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Москва-2009

003484122

Работа выполнена в ФГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова Росздрава»

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Российский Университет Дружбы Народов

доктор медицинских наук

3-й Центральный военный клинический госпиталь им. A.A. Вишневского

Ведущая организация: Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н.Бурденко.

Защита диссертации состоится 2009 г. в 14:00 на заседании

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.123.01 при ФГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова Росздрава» (105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института усовершенствования врачей ФГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова Росздрава» (105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 65).

Автореферат разослан У2009 г.

ШЕВЧЕНКО Юрий Леонидович

ТАРИЧКО Юрий Васильевич

ИВАНОВ

Владимир Александрович

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

доктор медицинских наук, профессор

Матвеев С.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из ведущих причин летальности в большинстве стран мира. Ежегодно от ИБС умирают 650 ООО европейцев, а острый инфаркт миокарда (ОИМ) становится причиной смерти примерно у 420 ООО человек [American Heart Association. Task Force on Practice Guidelines, 2006]. По данным JI.А. Бокерия и соавт. заболеваемость ИБС в Российской Федерации (в расчете на 100 000 взрослого населения) составила 483, с ростом на 3,2% по отношению к предыдущему году.

В настоящее время эндоваскулярные методы занимают одно из ведущих мест в лечении больных ИБС и активно применяются в кардиологической практике в течение последних нескольких десятилетий. Несмотря на впечатляющие результаты применения металлических стентов (MC), невозможно было преодолеть высокий риск возникновения рестеноза венечных артерий (ВА) [Ellis S.G. et al., 1989; Färb A. et al., 2002]. Рестеноз развивается в 50% случаев после транслюминальной баллонной ангиопластики (ТБА) и в 12—25% случаев после имплантации стента без антипролиферативного покрытия, а его ангиографическим критерием является сужение просвета ВА на 50% и более, развивающееся в течение до 6 месяцев после операции [Garcia Е. et al., 1997; Mintz G.S. et al., 1998].

Накопленный в последующие годы материал использования СЛП обогатил науку новыми данными и заставил специалистов столкнуться с проблемой позднего тромбоза стента [Camenzind Е., 2005]. На ежегодном Европейском конгрессе кардиологов в 2006 году были опубликованы результаты исследования, свидетельствующие о высокой частоте позднего тромбоза стентов, покрытых сиролимусом (СПС) (Cypher) - более 2%. Последующие предупреждения об осложнениях поступили в ходе завершенного в 2006 году исследования BASKET-LATE [Kaiser С. et al., 2005]. В работах Park et al. (2006 г.) и Daemen et al. (2007 г.) также указывается на более высокий уровень позднего тромбоза СЛП по сравнению с MC. Одним из ключевых открытий, ведущих к пониманию этой тенденции, стала работа Kotani et al. (2006 г.), в которой было проведено

ангиоскопическое обследование 15 СПС и 22 непокрытых MC через 6 месяцев после имплантации. Все 22 MC были полностью эпителизированы, в то время как только 2 (13%) СЛП имели полную эпитализацию.

При появлении данных о поздних тромбозах СЛП вновь возник интерес к альтернативным методикам локальной доставки лекарств в ВА для профилактики их рестеноза. Локальная доставка лекарственных препаратов с помощью перфорированных баллонных катетеров была предложена Н. Wolinsky ещё в 1980-х годах. В 1999 году С. Herdeg et al. применили перфорированный баллонный катетер для локальной доставки раствора паклитакселя для профилактики рестеноза в исследовании in vivo, но лишь в 2006 году Sheller et al. опубликовали результаты первого рандомизированного клинического исследования РАССОСАТН ISR (п=52), сравнивавшего применение обычных баллонных катетеров и баллонов Paccocath (BBraun, Германия), покрытых паклитакселем, для ТБА уже рестенозированных ВА. Результаты (уменьшение просвета артерии и числа острых коронарных событий) были лучше в группе, где использовались баллоны с лекарственным покрытием (БЛП). Эти многообещающие результаты способствовали появлению новых устройств для локальной доставки паклитакселя и проведению исследований в этой области.

В настоящее время для клинического применения доступны три баллонных катетера для локальной доставки паклитакселя: БЛП SeQuent Please (BBraun, Германия), БЛП DIOR (EuroCor, Германия) и двойной баллонный катетер Genie (Acrostak, Швейцария). Несмотря на общую идею локальной доставки лекарства, все три баллонных катетера имеют свои отличия, как в конструкции, так и в концепции применения. Все существующие исследования (группа исследований PEPCAD I-VI, DEBUIT-Registry, PERFETTO, LOCAL-TAX) сравнивают применение каждого из устройств с классическими методиками (ТБА, имплантация СЛП и MC). Однако в настоящее время не существует ни одного клинического исследования, которое освещало бы и сопоставило непосредственные клинические и ангиографические результаты применения существующих нестентовых эндоваскулярных устройств для профилактики рестеноза ВА, также не сформулированы чёткие показания к применению каждого из них.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить результаты лечения пациентов с ИБС за счет применения новейших эндоваскулярных нестентовых методик профилактики рестеноза венечных артерий.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проанализировать клинические и ангиографические результаты эндоваскулярного лечения больных ишемической болезнью сердца с

применением устройств для локальной доставки паклитакселя в венечные артерии.

2. Оценить возможности клинического применения баллонного катетера с лекарственным покрытием SeQuent Please и факторы, на них влияющие.

3. Оценить возможности клинического применения баллонного катетера с лекарственным покрытием DIOR и факторы, на них влияющие.

4. Оценить возможности клинического применения двойного баллонного катетера Genie для локальной аппликации паклитакселя и факторы, на них влияющие.

5. Определить показания и разработать алгоритм применения эндоваскулярных методик локальной доставки лекарственных препаратов во время ангиопластики и стентирования венечных артерий у пациентов с ИБС.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Применение нестентовых методик локальной доставки лекарственных веществ в венечные артерии для профилактики рестеноза является перспективной альтернативой СЛП.

2. Использование баллонных катетеров для локальной аппликации паклитакселя является безопасным методом, не ухудшающим результат эндоваскулярного вмешательства.

3. Представленные для клинического применения баллонные катетеры для локальной доставки лекарств имеют свои особенности, преимущества и недостатки, определяющие показания к их использованию.

4. Применение баллонов для локальной доставки паклитакселя является средством выбора в ситуациях, когда имплантации стента после ТБА желательно избежать (при рестенозе внутри стента, выполнении ТБА через ячейку стента, в венечных артериях малого диаметра).

5. Ангиографическая оценка поражения венечных артерий позволяет осуществить выбор баллонного катетера для локальной доставки паклитакселя в зависимости от тактики оперативного вмешательства.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые выполнено сравнение интраоперационного применения существующих эндоваскулярных методик локальной доставки паклитакселя в целях профилактики рестеноза венечных артерий.

2. Впервые в России применена методика локальной аппликации паклитакселя с помощью двойного баллонного катетера Genie.

3. Определён алгоритм подбора и использования баллонных катетеров для локальной доставки паклитакселя в зависимости от их свойств и ангиографической картины поражения венечных артерий.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Определены интраоперационные особенности применения различных баллонных катетеров для локальной доставки лекарственных препаратов.

2. Определены непосредственные клинические и ангиографические результаты применения БЛП SeQuent Please.

3. Определены непосредственные клинические и ангиографические результаты применения БЛП DIOR.

4. Определены непосредственные клинические и ангиографические результаты применения двойного баллонного катетера Genie.

5. Разработан алгоритм выбора и методики применения баллонных катетеров для локальной лекарственной доставки в зависимости от ангиографической картины поражения и интраоперационной тактики.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты проведенного исследования были апробированы и нашли применение в практике работы отделений рентгенохирургических методов диагностики и лечения Национального медико-хирургического Центра имени Н.И. Пирогова. Полученные материалы используются для учебного процесса преподавателями кафедры грудной и сердечно-сосудистой хирургии с курсом рентгенэндоваскулярной хирургии Института усовершенствования врачей Национального медико-хирургического Центра имени Н.И. Пирогова.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации доложены на XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), ХШ Ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2009).

ПУБЛИКЦИИ

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена в монографическом стиле на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, включающих обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных наблюдений и их обсуждение, а также заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 206 источников (из них 4 отечественных и 202 иностранных). Диссертация содержит 30 таблиц и иллюстрирована 31 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего в исследование были включены 67 больных ИБС, которым в период с октября 2007 г. по апрель 2009 г. выполняли ТБА и стентирование ВА. В основную группу вошли пациенты, которым выполняли операции с применением баллонных катетеров для локальной доставки паклитакселя. В группу сравнения были отобраны пациенты, которым имплантировали стенты, покрытые паклитакселем (СПП). Средний возраст оперированных пациентов составил 55 (41 - 71) лет.

Таблица№ 1.

Демографическая и клиническая характеристика больных ИБС (п = 67)

Всего пациентов 67

Возраст пациентов, лет 41-71

Мужчины/женщины 56/11

Стенокардия П ф.к.* 14 (20,9%)

Стенокардия Ш-1У ф.к.* 45 (67,2%)

Нестабильная стенокардия 3 (4,5%)

Острый ИМ 2 (3,0%)

ИМ в анамнезе 36 (53,7%)

КШ в анамнезе 5 (7,5%)

Сниженная сократительная способность миокарда (ФВ<50%) 5 (7,5%)

Гиперхолестеринемия 33 (49,3%)

Артериальная гипертензия 52 (77,6%)

Табакокурение 25 (37,3%)

Сахарный диабет 11 (16,4%)

* — функциональный класс стенокардии по канадской классификации кардиологов

В исследование были включены больные ИБС, имевшие хотя бы один гемодинамически значимый стеноз или окклюзию ВА, требовавшие выполнения эндоваскулярной реваскуляризации.

В качестве основной методики пациентам выполняли обработку поражённого участка артерии паклитакселем (SeQuent Please, DIOR, Genie) с последующей установкой стента без лекарственного покрытия (Coroflex Blue, BBraun) или без неё (п=43). В качестве методики сравнения (группа контроля) пациентам выполняли установку СПП (n=31) - Taxus (Boston Scientific), Coroflex Please (BBraun), Taxcor (EuroCor).

На Рисунке №1 представлена диаграмма распределения пациентов по выполненным методикам операций. Общее число сочетанных операций по методикам представлено в Таблице №2. Распределение артерий по выполненным методикам представлено в Таблице №3.

El DIOR

■ SeQuent Please □ Genie

n Sequent + Genie

■ DIOR + Контроль п Genie + Контроль

■ Контроль (СЛП)

Рисунок №1. Распределение пациентов по выполненным операционным методикам.

Таблица №2.

Одномоментные операции на одной или двух артериях у пациентов, включённых в исследование

На одной артерии На разных артериях

Методики операций Контроль (СПП) Genie SeQuent Please DIOR Genie Контроль (СПП)

ТБА* 1 1*** 1

MC* 1 2 1

СПС* 1

DIOR 1

Genie 2 1 2

Контроль 2" 2"** 4 3

Всего 1 4 2 6 7 5

* - оперированные участки не включены в группу наблюдения - 1-му из 2-х в зону, обработанную паклитакселем, имплантирован СПП - ТБА устья боковой ветви через ячейку стента обычным баллоном **** - 1 из 2-х - ТБА устья боковой ветви БЛП DIOR через ячейку стента без стентирования

Таблица №3.

Распределение оперируемых артерий по выполненным методикам

Группа ПМЖА да OA ВТК (OA—>ВТК) ПКА Всего

DIOR 5 1 2 — 1 9(11%)

SeQuent 5 — — — 4 9(11%)

Genie 13 — 5 2 10 30 (37%)

Контроль (СПП) 17 — 4 5 10 36 (41%)

Всего 40 1 11 7 25 84(100%)

Всего оперировано 84 поражённых (стенозированных или оюслюзированных) сегментов ВА у 67 пациентов. Ангиографическая характеристика оперированных пациентов представлена в Таблице №4.

Таблица №4.

Всего пациентов 67

Локальный стеноз (<30 мм) 37 (55,2%)

Протяжённый (>30 мм) или тандемный (>30 мм) стеноз 20 (29,8%)

Короткая субокклюзия (<30 мм) 5 (7,5%)

Протяжённая субокклюзия (>30 мм) 2 (3,0%)

Короткая окклюзия (<30 мм) —

Протяжённая окклюзия 3 (4,5%)

Поражённый сегмент артерии Проксимальный 33 (49,2%)

Средний 17(25,4%)

Дистальный 1 (1,5%)

Диффузное 16 (23,9%)

Ин-етент рестеноз 4 (6,0%)

Бифуркационное поражение" 8(11,9%)

Поражение артерии малого диаметра (<2,5 мм) 5 (7,5%)

Однососудистое поражение 31 (46,3%)

Двухсосудистое поражение 24 (35,8%)

Трёхсосудистое поражение 12 (17,9%)

Окклюзия 1 и более шунтов у больных, перенесших КШ 4 из 5 (80%)

более проксимально расположенного сегмента. При поражении двух и более сегментов артерии, при суммарной протяжённости поражения более 30 мм поражение считали диффузным. Поражение ДВ ПМЖА и ВТК ОА считали поражением среднего сегмента.

- Бифуркационным считали поражение, расположенное в зоне отхождения боковых ветвей диаметром не менее 2 мм.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

Предоперационное обследование и последоперационное лечение пациентов проводили в объёме, предусмотренном существующими медицинскими стандартами. После выполнения операции пациентам назначали двойную антиагрегантную терапию (аспирин 100 мг/сутки + клопидогрель 75 мг/сутки) на срок не менее 3 месяцев после ТБА и имплантации МС (в том числе при использовании баллонов для локальной доставки паклитакселя) и не менее 9 месяцев после имплантации СПП.

Коронарография и шунтография

Коронароангиографию (КАГ) и коронарошунтографию выполняли в лабораториях катетеризации сердца, оснащённых цифровыми ангиографическими комплексами INFINIX 8000 (TOSHIBA, Япония), типовыми системами мониторинга гемодинамики и аппаратами для кардиореанимации. КАГ проводили по методике Джадкинса с использованием чрезбедренного доступа по Сельдингеру.

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ)

Исследование проводили на установке GALAXY П компании Boston Scientific (США). Всего ВСУЗИ было выполнено 3 пациентам (1,5%) непосредственно перед выполнением реваскулизирующей эндоваскулярной операции. Оценку результата сканирования производили немедленно с использованием ультразвуковой продольной реконструкции стентированного сосудистого сегмента и количественного анализа полученного изображения.

Во П, Ш и IV главах диссертации представлена описательная статистика основных групп наблюдения. Данные представлены как п (%) для количественных величин. Величины с нормальным распределением представлены как М ± ш, величины с непараметрическим распределением -как медиана (минимальное — максимальное значения).

ЭНДОВАСКУЛЯРНЫЕ МЕТОДИКИ ЛЕЧЕНИЯ СТЕНОЗИРУЮЩЕГО АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ВЕНЕЧНЫХ АРТЕРИЙ

Транслюминальная баллонная ангиопластика

Предилатацию (расширение просвета артерии перед имплантацией стента) выполняли всем пациентам, имеющим критические (более 80%) стенозы, субокклюзию или полную окклюзию ВА. Отдельно от стентирования ТБА выполнялась в двух типах случаев:

1) с целью дилатации устья боковой ветви при имплантации стента в зоне бифуркации артерии в 3 случаях;

2) при лечении рестеноза с помощью одной из основных методик без выполнения повторного стентирования.

Для выполнения ТБА применяли баллонные катетеры с монорельсовой системой доставки по проводнику СТО (Acrostak), Sprinter и Sprinter Legend (Medtronic), Voyager (Abbot Vascular), Maverick (Boston Scientific).

Стентирование венечных артерий

Прямое стентирование выполняли пациентам контрольной группы, имевшим локальные или протяжённые стенозы менее 80% диаметра просвета

стентируемой ВА. Во всех остальных случаях имплантацию стента выполняли с предшествующей предилатацией участка поражения. Продольный размер стента выбирали таким образом, чтобы перекрыть всю зону поражения.

В основной группе выполняли имплантацию стентов без лекарственного покрытия. В группе сравнения выполняли имплантацию стентов, покрытых паклитакселем (таблица №5).

Таблица №5.

Виды применявшихся стентов__

Стенты без покрытия (основная группа) Coroflex Blue (BBraun) 56 (57,1%)

Стенты, покрытые паклитакселем Coroflex Please (BBraun) Taxcor (EuroCor) Taxus (Boston Scientific) 19 (19,4%) 19 (19,4%) 4 (4,1%)

ВСЕГО 98 (100%)

Ротационная атерэктомия (ротабляция)

В рамках исследования ротабляцию выполняли 3 пациентам с рестенозом в стентированных участках. Использовали устройство Rotablator (Boston Scientific) и комплект инструментов для него. За зону поражения заводили специальный проводник RotaWire, по нему к зоне рестеноза подводили головку бура. Вращение бура осуществлялось турбиной, приводимой в движение сжатым воздухом или азотом. Скорость вращения бура устанавливали от 6,6 до 15 тысяч оборотов в минуту. Ротабляцию использовали исключительно для удаления массы избыточной неоинтимы в зоне рестеноза. После выполнения ротабляции, специальный проводник заменяли на обычный коронарный проводник и продолжали процедуру выполнением баллонной ангиопластики рестеноза.

ЭНДОВАСКУЛЯРНЫЕ МЕТОДИКИ ПРОФИЛАКТИКИ РЕСТЕНОЗА ВЕНЕЧНЫХ АРТЕРИЙ

Локальная аппликация паклитакселя с помощью баллонов с лекарственным покрытием

Баллонный катетер SeQuent Please создан на основе обычного баллонного катетера, на поверхность которого нанесён паклитаксель, соединённый с бесполимерным матриксом, которым является контрастное вещество иопромид (ультравист). Баллонный катетер SeQuent Please использовали для выполнения предилатации первичных стенозов ВА в течение 40 секунд, затем имплантировали стент без лекарственного покрытия. При критических стенозах и окклюзиях ВА перед использованием БЛП выполняли предилатацию обычным баллонным катетером. При

выполнении ангиопластики рестеноза выполняли инфляцию БЛП SeQuent Please в течение 40 секунд, однако, без последующей установки стента.

Баллонный катетер DIOR имеет кристаллы паклитакселя, заключенные в нанопорах полимерной плёнки, из которой изготовлен баллон. Благодаря этому лекарственный препарат защищён не только от преждевременного вымывания, но также и от его потери при проведении баллона через ячейки стента или в артерии малого диаметра. Баллонный катетер DIOR применяли для предилатации первичных стенозов ВА одной инфляцией баллона в течение 40 секунд, либо в течение двух инфляций по 20 секунд, с последующей установкой MC. Для ТБА устья боковой ветви через ячейку стента и для ТБА рестеноза стентированного участка после выполнения его ротабляции применяли БЛП DIOR без последующей имплантации стента. При критических стенозах и окюпозиях ВА перед использованием БЛП выполняли предилатацию обычным баллонным катетером.

Локальная аппликация паклитакселя с помощью двойного баллонного катетера Genie

Баллонный катетер Genie (Acrostak, Швейцария) для локальной доставки лекарственного препарата имеет концевые части более широкого диаметра, которые при раздувании под давлением 2 атм., расправляясь, перекрывают кровоток по артерии, а в центральной части баллона через поры лекарственный препарат поступает в сформированный концевыми участками «резервуар» (рисунок №2).

Рисунок №2. Схема применения баллонного катетера Genie: 1. Баллон позиционирован в артерии. 2. При начале ТБА расправляются концевые участки. 3. Концевые участки расправлены, через открывшиеся поры поступает раствор паклитакселя. 4. Заполнение раствором препарата сформированного концевыми участками «резервуара». 5. «Резервуар» полностью заполнен раствором препарата. В нижней части рисунка стрелками указаны поры, через которые поступает раствор паклитакселя.

Двойной баллонный катетер Genie применяли для обработки как локальных, так и протяжённых поражений ВА. Для улучшения проникновения раствора препарата в артериальную стенку, перед применением баллонного катетера Genie выполняли предилатацию обычным

баллонным катетером с целью разрушения бляшки и создания микронадрывов интимы. При необходимости обработки протяжённых участков выполняли последовательную серию аппликаций паклитакселя по всей длине поражения в направлении от дистального конца к проксимальному, каждый раз позиционируя баллон с перекрытием небольшой части предыдущего обработанного участка. Баллон раздували до давления 2 атм., и выполняли экспозицию паклитакселя в течение 40-60 секунд для каждого участка. При возникновении симптомов ишемии у пациента аппликацию паклитакселя выполняли в течение 20 секунд дважды (в сумме 40 секунд) для каждого участка. Использовали раствор 10 мкМоль (0,43 мг в 50 мл) паклитакселя, который готовили в операционной непосредственно перед выполнением аппликации согласно стандартной схеме из инструкции по применению баллонного катетера Genie. Для приготовления раствора использовали препарат Паксен (IVAR-CR, Чехия). Средний внутрикоронарный расход готового раствора разведения составлял от 5 до 15 мл.

Во всех случаях локальной аппликации паклитакселя, как с помощью БЛП SeQuent Please и DIOR, так и с применением двойного баллонного катетера Genie, и с последующей имплантацией MC мы соблюдали принцип обработки участка артерии на протяжении большем, чем длина имплантируемого стента для избежания краевого рестеноза.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭНДОВАСКУЛЯРНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИБС С ПРИМЕНЕНИЕМ НЕСТЕНТОВЫХ МЕТОДИК ПРОФИЛАКТИКИ РЕСТЕНОЗА

Ангиографический успех операций

При анализе полученных результатов полнота реваскуляризации миокарда у каждого конкретного больного не рассматривалась. Ангиографическим критерием успеха операции считали восстановление просвета артерии после ТБА с остаточным стенозом менее 20%. Непосредственный итоговый ангиографический успех ТБА отмечен в 100% случаев. Все примененные методики (ТБА в сочетании с локальной аппликацией паклитакселя с последующей имплантацией MC или без неё) показали одинаковую интраоперационную эффективность и не осложняли конечный результат эндоваскулярной операции по сравнению с группой сравнения (имплантацией Cllll).

Клинический успех операций

Все пациенты были выписаны через 3-5 дней после операции, за исключением трёх пациентов с острым инфарктом миокарда, которые были выписаны согласно существующим стандартам через 21 день после ИМ.

Динамика количества пациентов до и после оперативного лечения, разделённых на группы по функциональным классам стенокардии согласно канадской классификации кардиологов, представлена на диаграмме (рисунок №3).

□ До ■ После

»«.К. Ш*.К. НО-К.

Рисунок №3. Функциональный класс стенокардии до (п=59) и после (п=31) операции.

Общее число пациентов со стенокардией уменьшилось с 59 до 31 после выполнения ТБА. Динамика состояния пациентов с каждым из исходных функциональных классов стенокардии представлена в Таблице №6.

_Таблица №6.

До one рации Ф.К. после операции

Ф.К. Число III II I Нет

IV 6 2 2 2

Ш 39 13 8 18

П 14 2 4

Всего: 59 2 17 12 31

Причинами сохранения стенокардии у пациентов являлись невозможность полного восстановления миокардиальной перфузии в силу перенесённого ранее ИМ и в одном случае - интраоперационное осложнение (окклюзия ДВ после имплантации стента).

Особенности интраоперационного использования баллонных катетеров для локальной аппликации паклитакселя

В рамках исследования оценивали интраоперационные аспекты применения различных методик в зависимости от клинических и ангиографических характеристик пациентов.

БЛП SeQuent Please применяли для ТБА в 9 случаях при локальных (<30 мм) поражениях ВА. БЛП DIOR применяли в 6 случаях при локальных (<30 мм) и в 3 случаях при протяжённых (>30 мм) поражениях ВА. Двойной баллонный катетер Genie использовали для аппликации паклитакселя в 19 случаях при локальных (<30 мм) и в 11 случаях при протяжённых (>30 мм) поражениях ВА.

БЛП SeQuent Please использовали для ТБА рестеноза стентированных ранее участков в 2 случаях (в одном случае после предварительной ротабляции). Двойной баллонный катетер Genie использовали в 1 случае для локальной аппликации паклитакселя в зону рестеноза стентированного участка после предварительной ротабляции. БЛП DIOR также применяли в 1 случае для ТБА и локальной аппликации паклитакселя в зону рестеноза стентированного участка после ротабляции. Во всех 4 случаях ТБА рестеноза выполняли аппликацию паклитакселя без последующей имплантации стента.

БЛП DIOR применяли в 1 случае для ТБА устья ДВ малого диаметра через ячейку стента без последующего стентирования и в 1 случае для прямой ТБА артерии малого диаметра без стентирования, однако, в силу развития диссекции интимы в центральном участке ТБА, в зону диссекции имплантировали короткий стент без лекарственного покрытия.

Интраоперационные осложнения

Всего интраоперационных осложнений возникло 6 (9%), из них 2 (3%) у пациентов из группы DIOR и 4 (6%) у пациентов из группы Genie. Два из них (3%) были связаны с особенностями методики локальной аппликации паклитакселя (длительное перекрывание кровотока в артерии), и остальные 4 (6%) возникли в результате «классических» этапов операции (ТБА, стентирования) и не были ассоциированы с локальной аппликацией паклитакселя. В большинстве ситуаций коррекция интраоперационной тактики позволило успешно завершить операцию и избежать клинических последствий. Только 1 осложнение (1,5%) привело к клинически значимому эффекту (развитие ИМ после окклюзии боковой ветви и неуспешной её реканализации). Общее количество интраоперационных осложнений представлено в таблице №7. В группе контроля осложнений не отмечалось.

Таблица №7.

Осложнения во время операций у пациентов, включённых в исследование

Осложнение Методика Число Исход

Периферический спазм Genie 1 (1,5%) Разрешение спазма после введения нифедепина

DIOR 1 (1,5%)

Диссекция после ТБА DIOR 1 (1,5%) Имплантация стента

Диссекция после стентирования Genie 1 (1,5%) Имплантация стента

Дислокация стента Genie 1 (1,5%) Расценено как успех операции (стеноз <20%)

Окклюзия боковой ветви стентом Genie 1 (1,5%) Неудача реканализации, острый ИМ

Оценка влияния дизайна баллона на особенности его клинического применения

На рисунке №4 представлены выполненные нами микрофотографии поверхностей исследуемых БЛП, снятые с разным увеличением. Поверхность БЛП SeQuent Please и БЛП DIOR имеет различный внешний вид, что обусловлено их дизайном и технологией изготовления. Паклитаксель, соединённый с гидрофильным матриксом, находится на поверхности баллонного катетера SeQuent Please (шероховатая поверхность), в то время как в БЛП DIOR частицы паклитакселя находятся в нанопорах на поверхности полимерной плёнки баллона (гладкая поверхность). Очевидно, что цитостатик, находящийся в нанопорах полимерной плёнки БЛП DIOR лучше защищён от внешнего воздействия. В то же время, высокая концентрация паклитакселя в смеси с гидрофильным матриксом БЛП SeQuent Please оптимальна для применения в линейных участках артерии, где матрикс обеспечивает более долгое удержание препарата на артериальной стенке. Также, становится очевидным невозможность применения баллонного катетера SeQuent Please при бифуркационном стентировании через ячейку стента или в зоне выраженной извитости ВА ввиду риска разрушения лекарственного матрикса и возникновения эмболических осложнений.

Рисунок №4. Микрофотографии БЛП SeQuent Please и DIOR при различном увеличении (А, Б).

В ходе исследования мы выявили особенности применения различных устройств (DIOR, SeQuent Please, Genie) для локальной доставки лекарственного вещества (паклитакселя), обусловленные их дизайном и физическими свойствами, и связанные с ними преимущества и недостатки.

Техника применения БЛП Dior аналогична обычной ТБА, при этом происходит равномерная обработка артериальной стенки лекарственным веществом. Особенности конструкции (нанопоры) позволяют заводить БЛП

Dior через ячейку стента для ТБА боковых ветвей без риска потери лекарственного вещества, имеется возможность его использования в ВА малого диаметра (2 - 2,5 мм), при ин-стент рестенозах и бифуркационном стентировании. Официнальная форма лекарственного вещества на баллоне не требует дополнительной подготовки к использованию, а риск применения аналогичен риску обычной ТБА (риск диссекции артериальной стенки). Недостатком является то, что обрабатываемый сегмент ограничен длиной баллона.

Техника применения БЛП SeQuent Please также аналогична обычной ТБА, и при ней происходит равномерная обработка лекарственным веществом артериальной стенки. Официнальная форма лекарственного вещества на баллоне не требует дополнительной подготовки к использованию, а особенности биорастворимого матрикса обеспечивают более длительное удержание лекарства на стенке артерии, что предполагает более высокую эффективность лекарственной ТБА без стентирования, например, при ТБА рестеноза. Имеется возможность использования в артериях малого диаметра (2 - 2,5 мм) и при ин-стент рестенозах, а риск применения аналогичен риску обычной ТБА (риск диссекции артериальной стенки). Однако, особенности конструкции (биорастворимый матрикс на поверхности баллона) ограничивают возможность применения баллона через ячейки стента, а обрабатываемый сегмент ограничен длиной баллона

При применении двойного баллонного катетера Genie также происходит равномерная обработка лекарственным веществом артериальной стенки. Особенности конструкции и методика применения позволяет использовать один баллонный катетер для обработки длинных участков артерии, и даже применение на нескольких артериях у одного пациента. Рабочее давление 2 атм. обуславливает снижение риска осложнений. Липофильный раствор паклитакселя с его низкой концентрацией (8,5393 мг в 1000 мл раствора) обеспечивает его быстрое проникновение в клетки артериальной стенки. Имеется возможность использования баллонного катетера Genie в артериях малого диаметра (2 — 2,5 мм), при ин-стент рестенозах и бифуркационном стентировании. Тем не менее, особенности конструкции (расширенные концевые части) ограничивают возможность применения баллона через ячейки стента. Кроме того, методика использования требует дополнительных навыков и занимает большее время, также необходимо приготовление раствора паклитакселя в открытом виде и специальная его утилизация в связи с токсичностью препарата.

Таким образом, в результате нашего исследования была доказана интраоперационная безопасность применения сравниваемых эндоваскулярных методик профилактики рестеноза венечных артерий, представлена характеристика каждого баллонного катетера, выявлены

существенные различия технических свойств, которые определяют разные показания к клиническому применению во время эндоваскулярных операций на венечных артериях у пациентов с ИБС.

Исходя из имеющихся литературных данных и результатов нашего исследования, на основании выявленных особенностей БЛП SeQuent Please, БЛП DIOR и двойного баллонного катетера Genie, мы выявили следующие клинические ситуации, в которых данные устройства могут быть применены для локальной аппликации паклитакселя (таблица №8).

Таблица №8.

Возможности применения устройств для локальной доставки паклитакселя

Критерий Баллонный катетер

SeQuent Please DIOR Genie

Локальный стеноз или да да да

окклюзия с

последующей

имплантацией МС

Протяжённый стеноз возможно с возможно с возможно с

или окклюзия с использованием использова- использованием

последующей нескольких нием несколь- одного баллона

имплантацией МС БЛП ких БЛП*

ТБА артерии малого Прямая ТБА Прямая ТБА После

диаметра без предилатации

стентирования

Бифуркационный да да да

стеноз (ТБА,

стентирование)

ТБА через ячейку нет да нет

стента

Рестеноз в стенте Прямая ТБА* Прямая ТБА После

(ТБА без стентирования) предилатации

Рестеноз в стенте Прямая ТБА* Прямая ТБА* После

(ротабляция + ТБА без стентирования) предилатации

- на основании собственного клинического опыта

Выявление данных особенностей позволило разработать следующий алгоритм выбора и применения устройств для локальной лекарственной доставки в зависимости от ангиографической картины поражения ВА (рисунок №5).

Локальный стеноз/окклюзия

SeQuent Please

DIOR

Протяженный стеноз-окклюзия

, Артерий малого диаметра

ТБА через ячейку стента

Бифуркационный стеноз

Рестенозв стеяте

Ротабяядня

-И 'Oerie

SeQuent Please

>| DIOR

Génie

Локальный

Протяженный

я Штланташга MC

Имплантация MC

ScQuent Please

DIOR

Genie

Рисунок №5. Алгоритм применения баллонных катетеров для локальной доставки лекарственных препаратов. Сплошными стрелками указаны предпочтительные варианты, пунктирными - допустимые.

ВЫВОДЫ

1. Проблема позднего тромбоза стентов с лекарственным покрытием (0,6% в течение каждого года после операции [Daemen J. et al., 2007]) вынуждает вести поиск альтернативных методов профилактики коронарного рестеноза. В настоящее время в клинической практике нашли эффективное применение специальные баллонные катетеры для локальной аппликации паклитакселя как определённая альтернатива стентам с лекарственным покрытием. Интраоперационное использование баллонных катетеров для локальной лекарственной доставки является эффективным (ангиографический успех в 100% наблюдений) и безопасным (успешно интраоперационно разрешённые осложнения у 3% пациентов) методом, не ухудшающим результат эндоваскулярного вмешательства.

2. Баллонный катетер с лекарственным покрытием SeQuent Please является удобным и простым в использовании устройством, аналогичным обычному баллонному катетеру, позволяющим выполнить локальную аппликацию паклитакселя одномоментно с ангиопластикой в зоне, ограниченной длиной баллона. Данный баллонный катетер может быть использован как в сочетании с последующей имплантацией металлического стента, так и без неё, что особенно важно в случаях рестеноза венечных артерий или в венечных артериях малого диаметра (менее 2,5 мм), когда дополнительной имплантации стента желательно избежать. Баллонный катетер SeQuent Please неприменим для заведения через ячейку стента.

3. Баллонный катетер с лекарственным покрытием DIOR является устройством со свойствами, аналогичными обычному баллонному катетеру, позволяющим выполнение локальной аппликации паклитакселя одномоментно с ангиопластикой в зоне, ограниченной длиной баллона. Особенности конструкции баллонного катетера DIOR позволяют использовать его как при первичных стенозах венечных артерий с последующей имплантацией металлического стента, так и при выполнении баллонной ангиопластики боковых ветвей через ячейку стента при бифуркационном стентировании, а также при баллонной ангиопластике рестеноза или венечных артерий малого диаметра (менее 2,5 мм).

4. Двойной баллонный катетер Genie благодаря своей оригинальной конструкции и методике применения позволяет аппликацию паклитакселя на неограниченных по длине участках артерий, что даёт возможность избежать излишней смены и расхода инструментов. В то же время, методика использования данного баллонного катетера требует дополнительных навыков и отдельного приготовления раствора лекарственного вещества. Баллонный катетер Genie также неприменим для заведения через ячейку стента.

5. Особенности конструкций и методик использования каждого из баллонных катетеров для локальной доставки паклитакселя определяют возможности, преимущества и недостатки их интраоперационного применения. С учётом этих особенностей, оценка ангиографических характеристик поражения позволяет подобрать оптимальный вид баллонного катетера для локальной аппликации паклитакселя в зависимости от выбранной операционной тактики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для локальной аппликации паклитакселя при лечении первичных локальных стенозов и/или окклюзий ВА следует применять специальные баллонные катетеры (SeQuent Please, DIOR, Genie) с последующей имплантацией MC.

2. Для лечения протяжённых поражений ВА предпочтительно применение баллонного катетера Genie с целью выполнения последовательной серии аппликаций паклитакселя по всей длине поражённого участка после выполнения его предилатации.

3. При выполнении локальной аппликации паклитакселя перед стентированием, длина обрабатываемого паклитакселем участка артерии должна превышать длину стента, охватывая оба его конца для профилактики развития краевого рестеноза.

(вторая стадия разведения), присоединить стерильный шприц к канюле баллонного катетера и заполнить его внутренний просвет с помощью потягивания поршня шприца «на себя».

5. Для лечения рестеноза стентированных ранее участков ВА без повторной имплантации стентов следует выполнять ангиопластику и аппликацию паклитакселя с применением специальных баллонных катетеров (SeQuent Please, DIOR, Genie). В случае коротких участков поражения ВА предпочтительно применение БЛП SeQuent Please или БЛП DIOR с целью упрощения процедуры ангиопластики и сокращения времени операции благодаря выполнению аппликации паклитакселя одномоментно с ТБА.

6. Применение баллонных катетеров для локальной аппликации паклитакселя при лечении рестеноза стентированных участков венечных артерий может выполняться после выполнения ротационной атерэктомии.

7. Для выполнения ТБА артерий малого диаметра без стентирования следует выполнять ангиопластику с аппликацией паклитакселя с применением специальных баллонных катетеров (SeQuent Please, DIOR, Genie). В случае коротких участков поражения ВА предпочтительно применение БЛП SeQuent Please или БЛП DIOR с целью упрощения процедуры ангиопластики и сокращения времени операции благодаря выполнению аппликации паклитакселя одномоментно с ТБА.

8. Для выполнения ТБА боковых ветвей через ячейку стента при бифуркационном стентировании следует применять БЛП DIOR, поскольку паклитаксель, находящийся в нанопорах плёнки на поверхности баллона, защищен от внешнего воздействия до расправления баллона.

9. При выполнении локальной аппликации паклитакселя с помощью баллонных катетеров DIOR и Genie с целью профилактики ишемии в зоне дистальных сегментов артерии рекомендуется выполнение двух аппликаций длительностью по 20 секунд для каждого из участков. В случае развития спазма периферических ветвей для его купирования целесообразно селективное введение раствора блокаторов кальциевых каналов (нифедепина).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Оценка результатов лечения критической ишемии нижних конечностей у больных сахарным диабетом с использованием вазапростана И Современные методы диагностики и лечения заболеваний в клинике и эксперименте. - М., 2005. - С.283-284.

2. Эндоваскулярная эмболизация каротидно-кавериозного соустья отделяемыми баллонами // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2008. - Т.З, №1. -С.153-154 (соавт. Боломатов Н.В., Гермаиович В.В., Никонова О.В., Виллер А.Г., Кузнецов А.Н.).

3. Лечение пациентов с тромбоэмболией легочной артерии в условиях многопрофильного стационара // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2008. - Т.9, №6. - С.106 (соавт.: Стойко Ю.М., Харпунов

B.Ф., Батрашов В.А., Виллер А.Г., Боломатов Н.В., Дьячков С.И., Горбатов Е.А.).

4. Осложнения радиочастотной реканализации окклюзированных венечных артерий // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -

2008. - Т.9, №6. - С. 194 (соавт.: Виллер А.Г., Боломатов Н.В., Харпунов В.Ф., Дьячков С.И.).

5. Эндоваскулярная хирургия патологии церебральных артерий // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2008. - Т.9, №6. -

C.197 (соавт.: Шевченко Ю.Л., Кузнецов А.Н., Боломатов Н.В., Виллер А.Г., Харпунов В.Ф., Германович В.В.).

6. Стентирование почечных артерий при сложной анатомии с ограничениями артериального доступа // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2008. - Т.9, №6. - С.197 (соавт.: Харпунов В.Ф., Батрашов В.А., Виллер А.Г., Боломатов Н.В., Дьячков С.И.).

7. Нестентовые лекарственные технологии для предупреждения рестеноза венечных артерий // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -

2009. - Т. 10, №3. - С.120 (соавт.: Виллер А.Г., Харпунов В.Ф., Боломатов Н.В., Дьячков С.И., Бронов О.Ю.).

Оглавление диссертации Матусов, Архип Владимирович :: 2009 :: Москва

список сокращен™.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ РЕСТЕНОЗА ВЕНЕЧНЫХ АРТЕРИЙ ПОСЛЕ PIX СТЕНТИРОВАНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Патофизиология рестеноза венечных артерий.

1.2. Медикаментозное воздействие на процесс рестеноза.

1.3. Локальная доставка лекарственного вещества в венечные артерии до появления стентов с лекарственным покрытием.

1.4. Локальная доставка лекарства с помощью стентов с лекарственным покрытием.

1.5. Проблема тромбоза стентов с лекарственным покрытием.

1.6. Альтернативные методики профилактики рестеноза венечных артерий

1.6.1. Сосудистая брахитерапия.

1.6.2. Современные нестентовые технологии лекарственной доставки.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика пациентов, включённых в исследование.

2.2. Общие принципы пред- и послеоперационного ведения больных.

2.3. Рентгеноконтрастная коронарография и шунтография.

2.3. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование.

2.4. Интраоперационное мониторирование ЭКГ.

2.5. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА III. ЭНДОВАСКУЛЯРНЫЕ МЕТОДИКИ ЛЕЧЕНИЯ

СТЕНОЗИРУЮЩЕГО АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ

ВЕНЕЧНЫХ АРТЕРИЙ.

3.1. Баллонная ангиопластика и стентирование венечных артерий.

3.1.1. Транслюминальная баллонная ангиопластика.

3.1.2. Стентирование венечных артерий.

3.1.3. Стентирование бифуркационных и устьевых стенозов.

3.2. Эндоваскулярная реканализация субокклюзий и хронических окклюзий венечных артерий.

3.3. Ротационная атерэктомия.

ГЛАВА IV. ЭНДОВАСКУЛЯРНЫЕ МЕТОДИКИ ПРОФИЛАКТИКИ РЕСТЕНОЗА ВЕНЕЧНЫХ АРТЕРИЙ.

4.1. Локальная аппликация паклитакселя с помощью баллонов с лекарственным покрытием.

4.2. Локальная аппликация паклитакселя с помощью двойного баллонного катетера Genie.

ГЛАВА V. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭНДОВАСКУЛЯРНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИБС С ПРИМЕНЕНИЕМ НЕСТЕНТОВЫХ МЕТОДИК ПРОФИЛАКТИКИ РЕСТЕНОЗА.

5.1. Ангиографический успех операций.

5.2. Клинический успех операций.

5.3. Особенности интраоперационного использования баллонных катетеров для локальной аппликации паклитакселя.

5.4. Интраоперационные осложнения.

5.5. Оценка влияния дизайна баллона на особенности его клинического применения.

Введение диссертации по теме "Сердечно-сосудистая хирургия", Матусов, Архип Владимирович, автореферат

актуальность исследования

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из ведущих причин летальности в большинстве стран мира, при этом основную часть группы риска составляют мужчины работоспособного возраста. Ежегодно от ИБС умирают 650 ООО европейцев, а ОИМ становится причиной смерти примерно у 420 ООО человек [10]. Заболеваемость ИБС в Российской Федерации (в расчёте на 100 000 взрослого населения) составила 483, с ростом на 3,2% по отношению к предыдущему году [1]. Возрастающая урбанизация, негативно влияющая на экологию, множество стрессовых факторов современного мира не способствуют снижению уровня заболеваемости ИБС, несмотря на определённые успехи современной кардиологии и кардиохирургии в разработке новых методов лечения этого распространённого заболевания.

В настоящее время эндоваскулярные методы занимают одно из ведущих мест в лечении больных ИБС и активно применяются в кардиологической практике в течение последних нескольких десятилетий. За это время направление пережило значительную эволюцию. С момента первого применения баллонной ангиопластики (ТБА) Андреасом Грюнтцигом в 1977 году метод трансформировался в самостоятельное направление в клинической практике благодаря постоянному совершенствованию инструментария и внедрению новых методик [3, 72].

Динамику развития эндоваскулярной хирургии за прошедшие тридцать лет с момента первой баллонной ангиопластики передней межжелудочковой артерии можно разделить на несколько условных периодов. Первый период характеризовался использованием только методики ТБА и длился до начала

80-х годов, когда в широкую клиническую практику были внедрены коронарные стенты. Наступивший вслед за ним второй период привнёс в эндоваскулярную хирургию ИБС различные модификации стентов, сформировал, расширил и конкретизировал показания к применению указанной методики. Однако, несмотря на впечатляющие результаты применения металлических стентов, невозможно было преодолеть высокий риск возникновения рестеноза [48, 54, 55, 84]. Рестеноз развивается в 50% случаев после ТБА и в 12-25% случаев после имплантации стента без антипролиферативного покрытия [62, 116].

Согласно современным представлениям, рестеноз рассматривается не как осложнение эндоваскулярной операции, а как реакция артериальной стенки на механическое повреждение, и представляет собой многофакторный механизм, сочетающий стимуляцию факторов роста, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, образование тромба, миграцию тромбоцитов и эластическое ремоделирование сосудистой стенки [12, 49]. В результате этого процесса происходит уменьшение размера сосуда (или отсутствие компенсаторного увеличения) [49]. Несмотря на многочисленные определения термина «рестеноз», до сих пор под ним в большинстве случаев подразумевалось сужение просвета сосуда более чем на 50%, которое выявляется при последующей ангиографии. Считалось, что такое определение наилучшим образом отражает взаимосвязь степени стеноза венечной артерии и проявлений ишемии миокарда. Однако, сегодня общепризнан тот факт, что ответ на повреждение артерии является непрерывным, а не дихотомическим процессом [18, 100].

В течение 90-х годов происходил активный поиск средств и методик, которые позволили бы снизить частоту развития рестеноза. Эффективность применения с этой целью цитостатиков в 1997 году доказали D.I. Axel et al., 6 показав, что даже кратковременный контакт паклитакселя с культурой гладкомышечных клеток приводит к ингибированию их пролиферации на длительное время [14]. Однако все попытки повлиять на рестеноз в зоне стентирования путём парентерального введения различных препаратов не увенчались успехом [101, 184]. Вероятно, это связано с тем, что необходимая концентрация действующего вещества в стенке сосуда при этом не достигается даже при токсических дозировках цитостатика. Поэтому стало очевидным, что для ингибирования процесса рестенозирования необходима локальная доставка лекарства в оперируемый сегмент артерии, и с этой целью можно использовать сам стент в качестве носителя активного вещества.

Радикальным решением этой проблемы стало внедрение в начале 2002 года в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием (СJill), и это ознаменовало начало третьего периода развития эндоваскулярной хирургии ИБС [81, 93, 100, 109, 121, 125]. С помощью стента можно достичь необходимой локальной концентрации активного вещества, не опасаясь при этом негативных системных эффектов. Кроме того, преимуществом данного подхода является возможность доставки активного вещества одновременно с аппликацией стента. Известно, что для снижения чрезмерной неоинтимальной посттрансплантационной реакции гладкомышечных клеток внутри стента испытывались разные технологические решения, в том числе с местным применением радиоактивного излучения [9], а также большое внимание уделяли изменению дизайна стента (матричная структура каркаса, подбор оптимального металлического сплава и прочее) и оптимизации физико-химических свойств поверхности имплантата (например, электрополировка, нанесение пассивно действующих покрытий стента) [196]. Благодаря этому удалось улучшить биосовместимость стентов, снизить 7 локальные клеточные и плазматические реакции, замедлить аллергически обусловленные воспалительные процессы (никель, молибден) [93]. Принцип активного покрытия или «стенты с лекарственным покрытием» (drug eluting stents), господствует сегодня в экспериментальных и клинических исследованиях. Таким образом, появление и внедрение в клиническую практику СЛП привело к ослаблению интереса к другим способам локальной доставки лекарственных веществ [65, 82, 163, 195].

Накопленный в последующие годы материал использования СЛП обогатил науку новыми данными и заставил специалистов в области интервенционной кардиологии столкнуться с проблемой позднего тромбоза стента [24, 25]. Первое доказательство существования этой проблемы появилось в 2003 году, когда FDA (Food and Drug Administration) опубликовало два предупреждения для клиницистов о 290 случаях тромбозов в течение 30 дней после установки стента и о более 60 летальных исходах, связанных с имплантацией стентов Cypher [39, 51, 110]. Последующие предупреждения об осложнениях поступили в ходе завершённого в 2006 году исследования BASKET-LATE [87, 118, 132, 174].

На ежегодном Европейском конгрессе кардиологов в 2006 году были опубликованы результаты исследования, свидетельствующие о высокой частоте позднего тромбоза рапамицин-покрытых стентов (Cypher) - более 2% [51]. В работах Park et al. (2006 г.) и Daemen et al. (2007 г.) также указывается на более высокий уровень позднего тромбоза стентов Cypher по сравнению с непокрытыми стентами [39, 132]. Одним из ключевых открытий, ведущих к пониманию этой тенденции, стала работа Kotami et al. (2006 г.), в которой было проведено ангиоскопическое обследование 15 рапамицин-покрытых стентов и 22 непокрытых металлических стентов через 6 месяцев после имплантации. Все 22 непокрытых стента были полностью эпителизированы, 8 в то время как только 2 (13%) стента, покрытых рапамицином, имели полную эпитализацию [94]. Концепция постепенного высвобождения лекарственного вещества предусматривает использование на поверхности стента специального полимера, обеспечивающего постепенную диффузию из него препарата в течение длительного времени. Очевидно, что наличие полимера также является тромбогенным фактором при использовании СЛП [24, 25].

При появлении данных о поздних тромбозах СЛП вновь возник интерес к альтернативным методикам локальной доставки лекарств в венечные артерии для профилактики их рестеноза. Локальная доставка лекарственных препаратов с помощью перфорированных баллонных катетеров была предложена Н. Wolinsky ещё в 1980-х годах [67]. В 1999 году С. Herdeg et al. применили перфорированный баллонный катетер для локальной доставки раствора паклитакселя с целью профилактики рестеноза в исследовании in vivo [78]. Однако лишь в 2006 году Sheller et al. опубликовали результаты первого рандомизированного клинического исследования PACCOCATH ISR (п=52), сравнивавшего применение обычных баллонных катетеров и баллонов Paccocath (фирма-изготовитель BBraun, Германия), покрытых паклитакселем для ТБА уже рестенозированных венечных артерий [35, 147, 152]. Результаты (уменьшение просвета артерии и числа острых коронарных событий) были лучше в группе, где использовались БЛП [146, 147]. Эти многообещающие результаты способствовали появлению новых устройств для локальной доставки паклитакселя и проведению новых исследований в этой области.

В настоящее время для клинического применения доступны три баллонных катетера для локальной доставки паклитакселя. Первым из них является баллонный катетер SeQuent Please (BBraun, Германия) с покрытием в виде специального матрикса, содержащего паклитаксель. Вторым БЛП 9 является баллонный катетер DIOR (EuroCor, Германия), где кристаллы паклитакселя содержатся в нанопорах полимерной плёнки, формирующей баллон. Третьим устройством является двойной баллонный катетер Genie (Acrostak, Швейцария), имеющий расширенные концевые участки и узкую центральную часть, в которые через поры поступает липофильный раствор паклитакселя. Несмотря на общую идею локальной доставки лекарства, все три баллонных катетера имеют свои отличия, как в конструкции, так и в концепции применения. Однако все существующие исследования (группа исследований PEPCAD I-VI, DEBIUT-Registry, PERFETTO, LOCAL-TAX) сравнивают применение каждого из устройств с существующими классическими методиками (БКА, имплантация СЛП и стентов без покрытия) [45, 53, 73, 75, 76, 77, 112, 141, 149, 180, 205]. В настоящее время не существует ни одного клинического исследования, которое освещало бы и сопоставило непосредственные клинические и ангиографические результаты применения существующих нестентовых эндоваскулярных устройств для профилактики рестеноза венечных артерий, не сформулированы чёткие показания к применению каждого из них. цель исследования

Улучшить результаты лечения пациентов с ИБС за счёт применения новейших эндоваскулярных нестентовых методик профилактики рестеноза венечных артерий. зада™ исследования

1. Проанализировать клинические и ангиографические результаты эндоваскулярного лечения больных ишемической болезнью сердца с применением устройств для локальной доставки паклитакселя в венечные артерии.

4. Применение баллонов для локальной доставки паклитакселя является средством выбора в ситуациях, когда имплантации стента после

ТБА желательно избежать (при рестенозе внутри стента, выполнении ТБА через ячейку стента, в венечных артериях малого диаметра).

2. Определены непосредственные клинические и ангиографические результаты применения БЛП SeQuent Please.

3. Определены непосредственные клинические и ангиографические результаты применения БЛП DIOR.

Результаты проведённого исследования были апробированы и нашли применение в практике работы отделений рентгенохирургических методов диагностики и лечения Национального медико-хирургического Центра имени Н.И. Пирогова. Полученные материалы используются для учебного процесса преподавателями кафедры грудной и сердечно-сосудистой хирургии с курсом рентгенэндоваскулярной хирургии Института усовершенствования врачей Национального медико-хирургического Центра имени Н.И. Пирогова. апробация работы

Основные положения диссертации доложены на XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), XIII Ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2009). публикции

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. объём и структура диссертации

Диссертация изложена в монографическом стиле на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, включающих обзор

Заключение диссертационного исследования на тему "ЭНДОВАСКУЛЯРНЫЕ МЕТОДИКИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ РЕСТЕНОЗА ВЕНЕЧНЫХ АРТЕРИЙ"

выводы

1. Проблема позднего тромбоза стентов с лекарственным покрытием (0,6% в течение каждого года после операции [39]) вынуждает вести поиск альтернативных методов профилактики коронарного рестеноза. В настоящее время в клинической практике нашли эффективное применение специальные баллонные катетеры для локальной аппликации паклитакселя как определенная альтернатива стентам с лекарственным покрытием. Интраоперационное использование баллонных катетеров для локальной лекарственной доставки является эффективным (ангиографический успех в 100% наблюдений) и безопасным (успешно интраоперационно разрешённые осложнения у 3% пациентов) методом, не ухудшающим результат эндоваскулярного вмешательства.

149

Особенности конструкции баллонного катетера DIOR позволяют использовать его как при первичных стенозах венечных артерий с последующей имплантацией металлического стента, так и при выполнении баллонной ангиопластики боковых ветвей через ячейку стента при бифуркационном стентировании, а также при баллонной ангиопластике рестеноза или венечных артерий малого диаметра (менее 2,5 мм).

4. Двойной баллонный катетер Genie, благодаря своей оригинальной конструкции и методике применения, позволяет аппликацию паклитакселя на неограниченных по длине участках артерий, что даёт возможность избежать излишней смены и расхода инструментов. В то же время, методика использования данного баллонного катетера требует дополнительных навыков и отдельного приготовления раствора лекарственного вещества. Баллонный катетер Genie также неприменим для заведения через ячейку стента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Для лечения протяжённых поражений В А предпочтительно применение баллонного катетера Genie с целью выполнения последовательной серии аппликаций паклитакселя по всей длине поражённого участка после выполнения его предилатации.

4. Для подготовки баллонного катетера Genie к применению необходимо полностью удалить воздух из его внутреннего просвета. Для этого баллон следует погрузить баллон в раствор паклитакселя 10 мкмоль (вторая стадия разведения), присоединить стерильный шприц к канюле баллонного катетера и заполнить его внутренний просвет с помощью потягивания поршня шприца «на себя».

5. Для лечения рестеноза стентированных ранее участков В А без повторной имплантации стентов следует выполнять ангиопластику и аппликацию паклитакселя с применением специальных баллонных катетеров (SeQuent Please, DIOR, Genie). В случае коротких участков поражения ВА предпочтительно применение БЛП SeQuent Please или БЛП DIOR с целью упрощения процедуры ангиопластики и сокращения времени операции благодаря выполнению аппликации паклитакселя одномоментно с ТБА.

7. Для выполнения ТБА артерий малого диаметра без стентирования следует выполнять ангиопластику с аппликацией паклитакселя с применением специальных баллонных катетеров (SeQuent Please, DIOR, Genie). В случае коротких участков поражения В А предпочтительно применение БЛП SeQuent Please или БЛП DIOR с целью упрощения процедуры ангиопластики и сокращения времени операции благодаря выполнению аппликации паклитакселя одномоментно с ТБА.

8. Для выполнения ТБА боковых ветвей через ячейку стента при бифуркационном стентировании следует примененять БЛП DIOR, поскольку паклитаксель, находящийся в нанопорах плёнки на поверхности баллона, защищён от внешнего воздействия до расправления баллона.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Матусов, Архип Владимирович

1. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия-2004// Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. М. — 2005. — С.3-6.

2. Залесский В.Н., Фильченков А.А., Стойка Р.С. Цитокины и клетки-мишени в регуляторной системе атерогенеза// Успехи совр. биологии.-2003.-Т. 123, №1. С.82-97.

3. Шевченко Ю.Л., Виллер А.Г. Коронарная ангиопластика в лечении больных ишемической болезнью сердца// Избранные лекции по клинической хирургии / под ред Ю.Л. Шевченко.-2001.-С.10-18.

4. Шевченко Ю.Л., Виллер А.Г. Эндваскулярная реканализация венечных артерий и аутовенозных шунтов// Вестник НМХЦ им. Н.И. Пирогова.-2006.-Т.2, 1.-С. 19-27.

5. Abizaid A., Albertal М., Costa М.А. et al. First human experience with the 17-beta-estradiol-eluting stent: The estrogen and stents to eliminate restenosis (EASTER) trial// J. Am. Coll. Cardiol.-2004.-Vol. 43.-P.1118-1121.

6. Albiero R., Adamian M., Kobayashi N. et al. Short- and intermediate -term results of (32) radioactive beta-emitting stent implantation in patients with coronary artery disease: The milan dose-response study// Circulation.-2000.-Vol. 101.-P. 18-26.

7. American Heart Association. Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention)// Circulation.- 2006.-Vol.l 13.- P.156-175.

8. Austin G. E., RatlifF N. B., Hollman J. et al. Intimai proliferation of smooth muscle cells as an explanation for recurrent coronary artery stenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty // J. Am. Coll. Cardiol. -Vol. 6.-P. 369-375.

9. Awata M., Kotani J., Uematsu M. et al. Serial Angioscopic Evidence of Incomplete Neointimal Coverage After Sirolimus-Eluting Stent Implantation. Comparison With Bare-Metal Stents// Circulation.-2007.-Vol. 116.-P.910-916.

10. Axel D.I., Kunert W., Göggelmann C. et al. Paclitaxel Inhibits Arterial Smooth Muscle Cell Proliferation and Migration In Vitro and In Vivo Using Local Drug Delivery// Circulation.-1997.-Vol.96.-P.636-645.

11. Azrin M.A., Mitchel J.F., Bow L.M. et al. Effect of local delivery of heparin on platelet deposition during in vivo balloon angioplasty using hydrogel-coated balloons// Circulation.-1993.-Vol.88 (suppl I).-P.I-310. Abstract.

12. Babapulle M.N., Joseph L., Belisle P. et al. A hierarchical Bayesian metaanalysis of randomised clinical trials of drug-eluting stents// Lancet.-2004.-Vol. 364.-P.583-591.

13. Bell R.P., Gallus A.S., Schwartz C.J. Focal and regional patterns of uptake and transmural distribution of I-fibrinogen in the pig aorta in vivo// Exp. Mol. Pathol.-1974.-Vol.20.-P.281-292.

14. Betriu A., Masotti M., Serra A. et al. Randomized comparison of coronary stent implantation and balloon angioplasty in the treatment of de novo coronary artery lesions (START)// J. Am. Coll. Cardiol.-1999.-Vol. 34.-P. 1498-1506.

15. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2003.-Vol.23, №2.-P.168-175.

16. Braun-Dullaeus R.C., Ziegler A., Bohle R.M. et al. Quantification of the cell-cycle inhibitors p27(Kipl) and p21(Cipl) in human atherectomy specimens: primary stenosis versus restenosis// J. Lab. Clin. Med.-2003.-Vol.141, №3.-P. 179-189.

17. British Biotech. Suspension of patient recruitment in the BRILLIANT II clinical trial for the Batimastat BiodivYsio stent// Available at http://www.britbio.co.uk/news/2002%20news/stentsuspen.htm. Accessed October 22, 2002.

18. Bahl V.K., Chandra S., Goswami K.C., Manchanda S.C. Crosswire for recanalization of total occlusive coronary arteries // Cathet. Cardiovasc. Diagn. 1998. - Vol. 45.- № 3. - P. 323-327; discus. 328.

19. Camenzind E. Treatment of In-Stent Restenosis — Back to the Future? // N. Engl. J. Med.-Nov.2006.-Vol.355.-P.2149-2151.

20. Camenzind E., De Scheerder I. Local drug delivery for coronary artery disease: established and emerging applications// Oxford, England: Taylor & Francis, 2005.

21. Caplow M., Shanks J., Ruhlen R. How taxol modulates microtubule assembly// J. Biol. Chem.-1994.-Vol. 269, №38.-P.23399-23402.

22. Colombo A., Corbet S.J. Drug-Eluting Stent Thrombosis: Increasingly Recognized But Too Frequently Overemphasized. Expedited review// J. Am. Coll. Cardiol.-2006.-Vol. 48.-P.203-205.

23. Colombo A., Drzewiecki J., Banning A. et al. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions// Circulation.-2003.-Vol. 108.-P.788-794.

24. Colombo A., Hall P., Nakamura S. et al. Intracoronary stenting without anticoagulation accomplished with intravascular ultrasound guidance// Circulation.-1995.-Vol.91 .-P. 1676-1688.

25. Colombo A., Mikhail G.W., Michev I. et al. Treating chronic total occlusions using subintimal tracking and reentry: the STAR technique// Catheter Cardiovasc. Interv.- 2005.- Vol.64.-P.407-411.

26. Condado J.A., Waksman R., Gurdiel O. et al. Long-term angiographic and clinical outcome after percutaneous transluminal coronary angioplasty and intracoronary radiation therapy in humans// Circulation.-1997,-Vol. 96.-P.727-732.

27. Corcos T., Faverau X., Guerin Y. et al. Recanalization of chronic coronary occlusions using a new hydrophilic guidewire // Cathet. Cardiovasc. Diagn. -1998.-Vol. 44.-P. 83-90.

28. Costa M.A., Sabate M., van der Giessen W.J. et al. Late coronary occlusion after intracoronary brachytherapy// Circulation.- 1999.-Vol.l00.-P.789-792.

29. Creel C.J., Lovich M.A., Edelman E.R. Arterial Paclitaxel Distribution and Deposition// Circ. Res.-2000.-Vol. 86.-P.879-884.

30. Cumberland D.C., Gunn J., Tsikaderis D. et al. Initial clinical experience of local drug delivery via a porous balloon during percutaneous coronary angioplasty//Am. Coil. Cardiol.-1994.-Vol. 23.-P.186A. Abstract.

31. Cutlip D.E., Baim D.S., Ho K.K. et al. Stent thrombosis in the modern era: a pooled analysis of multicenter coronary stent clinical trials// Circulation.-2001.-Vol. 103.-P. 1967-1971.

32. Cutlip D.E., Windecker S., Mehran R. et al. Clinical end points in coronary stent trials// Circulation.-2007.-Vol.l 15.-P.2344-2351.

33. Di Mario C., Sutaria N. Coronary angiography in the angioplasty era: projections with a meaning// Heart.- 2005.- Vol.91.- P.968-971.

34. DIOR Paclitaxel coated coronary balloon dilatation catheter. Product information// http://www.eurocor.de/products/dior/product-information

35. Dommke C., Haase K.K., Süselbeck T. et al. Local paclitaxel delivery after coronary stenting in an experimental animal model// Thromb. Haemost.-2007.-Vol.98.-P.674-680.

36. Duncan L.E.J., Cornfield J., Buck K. Effect of blood pressure on passage of labelled plasma albumin into canine aortic wall// J. Clin. Invest.-1962.-Vol.41.-P.1537-1545.

37. Edelman E.R., Adams D.H., Karnovsky M.J. Effect of controlled adventitial heparin delivery on smooth muscle cell proliferation following endothelial injury// Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1990.-Vol.87.-P.3773-3777.

38. Ellis S.G., Shaw R.E., Gershony G. et al. Risk factors, time course and treatment effect for restenosis after successful percutaneous transluminal coronary angioplasty of chronic total occlusion // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol. 63.-P. 897-901.

39. Erbel R., Haude M., Hopp HW., et al. Coronary-artery stenting compared with balloon angioplasty for restenosis after initial balloon angioplasty. Restenosis Stent Study Group//N. Engl. J. Med.-1998.-Vol. 339.-P.1672-1678.

40. ESC Congress News// 03 September 2006.

41. Farb A., Sangiorgi G., Carter AJ. et al. Pathology of acute and chronic coronary stenting in humans // Circulation. 1999. - Vol. 99, NQ 1. - P. 44-52.

42. Farb A., Weber D.K., Kolodgie F.D. Morphological predictitors of restenosis after coronary stenting in human// Circulation.-2002.-Vol. 105, №25.-P.2974-2980.

43. Faxon D.P., Buchbinder M., Cleman M.W. et al. Intracoronary radiation to prevent restenosis in native coronary lesions: The results of the pilot phase of the ARREST trial (Abstr)// J. Am. Coll. Cardiol.-1999.-Vol.33 (Suppl A).-P.56A.

44. Fischman DL, Leon MB, Baim DS, et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease//N. Engl. J. Med.-1994.-Vol. 331.-P.496-501.

45. Fitzgerald P J., Connolly A J., Watkins R.D. et al. Distinction between soft plaque and thrombus by intravascular tissue characterization (abstract)// J Am Coll Cardiol.-1991 .-Vol. 17.-P. 111.

46. Fram D.B., Mitchel J.F., Eldin A.M. et al. Intramural delivery of 3H-heparin with a new sitespecific drug delivery system the D catheter// J. Am. Coll. Cardiol.-1994.-Vol. 23.-P.186A. Abstract.

47. French M.H., Faxon D.P. Update on radiation for restenosis// Rev. Cardiovasc. Med.-2002.-Vol. 3.-P.1-6.

48. Friedrich E.B., Walenta K., Scharlau J., Nickenig G., Werner N. A CD34" /CD 133+/VEGFR-2+ Endothelial Progenitor Cell Subpopulation With Potent Vasoregenerative Capacitie// Circ. Res.-2006.-Vol.98.-P.e20-e25.

49. Garcia E., Serruys P.W., Dawkins K. et al. BENESTENT-II trial: final results of visit II & III: a 7 month follow-up// Eur. Heart. J.-1997.-Vol.l8.(Suppl.).-P.350.

50. GENIE™ by Acrostak. A non-traumatic local drug delivery catheter to treat stenosis. // http://www.acrostak.com/pdf/genie.pdf

51. Gershlick A.H. Treating atherosclerosis: local drug delivery from laboratory studies to clinical trials// Atherosclerosis.-2002.-Vol.l60.-P.259-271.

52. Gershlick A.H., de Scheerder I., Chevalier B. et al. Local drug delivery to inhibit coronary artery restenosis: data from the ELUTES (Evaluation of Paclitaxel Eluting Stent) clinical trial// Circulation.-2001.-Vol.l04(suppl II).-P.11-416. Abstract.

53. Goldman B., Blanke H., Wolinsky H. Influence of pressure on permeability of normal and diseased muscular arteries to horseradish peroxidase: a new catheter approach// Atherosclerosis.-1987.-Vol.65.-P.215-225.

54. Gottlieb S. Diagnostic procedures for myocardial ischemia// Eur. Heart. J.-1996.-Vol. 17 (Suppl. G).-P.53-58.

55. Grube E., Buellesfeld L., Mueller R. et al. First human experience using a new everolimus stent coating: procedural and 6-month follow-up results of the FUTURE trial// J. Am. Coll. Cardiol.-2003.-Vol.41.-P.6A.

56. Grube E., Silber S., Hauptmann K.E. et al. TAXUS I: six- and twelvemonth results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions// Circulation.-2003.-Vol.l07.-P.:38-42.

57. Grube E., Sonoda S., Ikeno F. et al. Six- and Twelve-Month Results From First Human Experience Using Everolimus-Eluting Stents With Bioabsorbable Polymer// Circulation.-2004.-Vol. 109.-P.2168-2171.

58. Gruentzig A.R., Myler R.K., Hana E.S., Turina M.I. Coronary transluminal angioplasty// Circulation .-1977.-Vol.84.-P.55-56.

59. Gyoengyoesi M., Posa A., Hemetsberger R. et al. Local drug delivery of paclitaxel-eluting balloon in porcine coronary arteries// Eur. Heart J.-2008.-Vol.29 (Abstract Supplement).-P.687-688.

60. Hanke H., Strohschneider T., Oberhoff M., Betz E., Karsch K.R. Time course of smooth muscle cell proliferation in the intima and media of arteries following experimental angioplasty// Circ. Res.-1990-Vol.67, №3.-P.651-659.

61. Herdeg C., Goehring-Frischholz K., Haase K.K. et al. Catheter-Based Delivery of Fluid Paclitaxel for Prevention of Restenosis in Native Coronary Artery Lesions After Stent Implantation// Circ. Cardiovasc. Intervent.-2009.-Vol.2.-P.294-301.

62. Herdeg C., Goehring-Frischholz K., Helber U. et al. Successful local antiproliferative paclitaxel delivery in a repeatedly restenosed lesion of the right coronary artery after drug eluting-stent implantation// Clin. Res. Cardiol.-2008.-Vol.97.-P.49-52.

63. Herdeg C., Oberhoff M., Baumbach A. et al. Local Paclitaxel Delivery for the Prevention of Restenosis: Biological Effects and Efficacy In Vivo// J. Am. Coll. Cardiol.-2000.-Vol.35.-P.1969 -1976.

64. Holmes Jr. D.R., Teirstein P., Satler L. et al. Sirolimus-Eluting Stents vs Vascular Brachytherapy for In-Stent Restenosis Within Bare-Metal Stents. The SISR Randomized Trial// JAMA.-2006.-Vol.295.-P. 1264-1273.

65. Hong M.K., Wong S.C., Farb A.et al. Feasibility and drug delivery efficiency of a new balloon angioplasty catheter capable of performing simultaneous local drug delivery//Coron. Art. Dis.-1993.-Vol.4.-P.1023-1027.

66. Hoye A., Tanabe K., Lemos P.A., et al. Significant reduction in restenosis after the use of sirolimus-eluting stents in the treatment of chronic total occlusions//J. Am. Coll Cardlol.-2004.-Vol.43.-P. 1954-1958.

67. Hwang C., Edelman E. Physiological transport forces govern drug distribution for stent-based delivery// Circulation.-2001.-Vol.l04.-P.600-605.

68. Iakovou I., Schmidt T., Bonizzoni E. et al. Incidence, Predictors, and Outcome of Thrombosis After Successful Implantation of Drug-Eluting Stents// JAMA.-2005.-Vol.293, №17.-P.2126-2130.

69. Ivanhoe R.J., Weintraub W.S., Douglas J.S. Jr. et al. Percutaneous transluminal coronary angioplasty of chronic total occlusions: Primary success, restenosis, and long-term clinical follow-up // Circulation. 1992. - Vol.85. -P.106-115.

70. Jensen L.O., Maeng M., Kaltoft A. et al. Stent Thrombosis, Myocardial Infarction, and Death After Drug-Eluting and Bare-Metal Stent Coronary Interventions//J. Am. Coll. Cardiol.-2007.-Vol.5.-P.463-470.

71. Joner M., Finn A.V., Farb A. et al. Pathology of Drug-Eluting Stents in Humans: Delayed Healing and Late Thrombotic Risk// J. Am. Coll. Cardiol.-July, 4, 2006.-Vol.48, №1/-P. 193-202.

72. Kaplan A.V., Kermode J., Grant G. et al. Intramural delivery of marker agent in ex vivo and in vivo models using a novel drug delivery sleeve// J. Am. Coll. Cardiol.-1994.-Vol. 23.-P.187A. Abstract.

73. Kaplan H.S. Biochemical basis of reproductive death in irradiated cells// Am. J. Roentgenol.- 1963.-Vol. 90.-P.907-916.

74. Kastrati A., Schomig A., Elezi S. et al. Predictive factors of restenosis after coronary stent placement//J. Am. Coll. Cardiol.-1997.-Vol.30.-P.1428-1436.

75. Kipshidze N., Dangas G., Tsapenko M. et al. Role of the endothelium in modulating neointimal formation// J. Am. Coll. Cardiol.-2004.-Vol.44.-P.733-739.

76. Klugherz B.D., Llanos G., Lieuallen W. et al. Twenty-eight-day efficacyand phamacokinetics of the sirolimus-eluting stent// Coron. Artery Dis.-2002.-Vol. 13, №3.-P.18383-18888.

77. Kornowski R., Hong M.K., Tio F.O. et al. In-stent restenosis: contributions of inflammatory responses and arterial injury to neointimal hyperplasia// J. Am. Coll. Cardiol.-1998.-Vol.31 .-224-230.

78. Kotani J., Awata M., Nanto S. Incomplete neountimal coverage of sirolimus-eluting stents//J. Am. Coll. Cardiol.-2006.-Vol.47.-P.2108-2111.

79. Kuntz R.E., Baim D.S. Prevention of coronary restenosis: the evolving evidence base for radiation therapy// Circulation.-2000.-Vol. 101.-P.2130-2133.

80. Lambert C.R., Leone J.E., Rowland S.M. Local drug delivery catheters: functional comparison of porous and microporous designs// Coron. Artery Dis.-1993.-Vol.4.-P.469-475.

81. Langer R. New methods of drug delivery// Science.-I990.-Vol. 249.-P.1527-1533.

82. Latchem D., Urban P. Coronary brachytherapy and restenosis// Heart Drug.-2001.-Vol. 1.-P.56-65.

83. Lau K.W., Ding Z.P., Johan A. et al. Angiographic restenosis rate in patients with chronic total occlusions and subtotal stenoses after initially successful intracoronary stent placement // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol. 83, № 6.-P. 963-965, A9-A10.

84. Lefkovits J., Topol E. Pharmacological approaches for the prevention of restenosis after percutaneous coronary intervention// Prog. Cardiovasc. Dis. -1997.-Vol.40.-P. 141-158.

85. Leon M.B., Moses J.W., Popma J.J. et al. A multicenter randomized clinical study of the sirolimus-eluting stent in native coronary lesions: angiographic results// Circulation.-2002.-Vol. 106 (suppl II).-P.II-393. Abstract.

86. Leon M.B., Teirstein P.S., Lansky A.J. et al. Intracoronary Gamma Radiation to Reduce In-Stent Restenosis: The Multicenter Gamma 1 Randomized Clinical Trial (Abstr)// J. Am. Coll. Cardiol.-1999.-Vol.33. Suppl.-P.56A.

87. Leon M.B., Teirstein P.S., Moses J.W. et al. Localized intracoronary y-radiation therapy to inhibit the recurrence of restenosis after stenting// N. Engl. J. Med.-2001.-Vol.334.-P.250-256.

88. Lerman A. Restenosis: another «dysfunction» of the endothelium// Circulation.-2005.-Vol.l 11.-P.8-10.

89. Lewis A., Vick T. Site-specific drug delivery from coronary stents// Drug Delivery Systems and Science.-2002.-Vol.l.-P.65-71.

90. Lincoff A.M., Furst J.G., Ellis S.G., Topol E.J. Sustained local drug delivery by a novel intravascular eluting stent to prevent restenosis in the porcine coronary artery// J. Am. Coll. Cardiol.-1994.-Vol. 23.-P.18A. Abstract.

91. Lotan C., Rozenman Y., Hendler H. Stents in Total Occlusion for restenosis Prevention. The multicentre randomized STOP study// Eur. Heart J.-2000.-Vol.21.-P. 1960-1966.

92. Mack M.J., Brown P.P., Kugelmass A.D. et al. Current status and outcomes of coronary revascularization 1999 to 2002: 148,396 surgical and percutaneous procedures//Ann. Thorac. Surg.-2004.-Vol.77.-P.761-768.

93. Marx S.O., Jayaraman T., Go L.O., Marks A.R. Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells// Circ. Res.-1995.-Vol.76, №3.-P.412-417.

94. Mathey D.G. Additional Ongoing BRAUN Paclitaxel-Eluting Balloon Clinical Trials in Diabetics, Bifurcations and Chronic Total Occlusions (Other PEPCAD Studies)// Transcatheter Cardiovascular Therapeutics TCT, October 12-17, 2008; Washington DC, USA.

95. Mauri L., Hsieh W., Massaro J.M. et al. Stent Thrombosis in Randomized Clinical Trials of Drug-Eluting Stents// N. Engl. J. Med.-2007-Vol.356.-P. 1020-1029.

96. McFadden E.P., Stabile E., Regar E. et al. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy// Lancet.-2004.-Vol.364.-P.1519-1521.

97. Meier B. Restenosis after coronary angioplasty: Review of the literature // Eur. Heart J. 1988. - Vol. 9. -P.l-6.

98. Mintz G.S., Hoffman R., Mehran R. et al. In-stent restenosis: The Washington Hospital Center experience// Am. J. Cardiol.-1998.-Vol.81.-P.7E-13E.

99. Morice M.C., Serruys P.W., Sousa J.E. et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization// N. Engl. J. Med.-2002.-Vol.346.-P. 1773-1780.

100. Moses J.W, Leon M.B., Popma J.J. et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery// N. Engl. J. Med.-2003.-Vol.349, №14.P. 1315-1323.

101. Muller D.W.M., Ellis S.G. Advances in coronary angioplasty: endovascular stents// Coron. Artery Dis.-1990.-Vol.l.-P.438-448.

102. Murphy J.G., Schwartz R.S., Edwards W.D. et al. Percutaneous polymeric stents in porcine coronary arteries: initial experience with polyethylene terephthalate stents// Circulation.-1992.-Vol. 86.-P. 1596-1604.

103. Nachman R.L., Silverstein R. Hypercoagulable states// ANN Intern Med.-1993.-Vol.-l 19.-P.819-827.

104. Nakamura M., Nishikawa H., Mukai S. et al. Impact of coronary artery remodeling on clinical presentation of coronary artery disease: an intravascular ultrasound study// J Am Coll Cardiol.-2001.- Vol.37.-P.63-69.

105. Nissen S.E., Gurley J.C., Grines C.L. et al. Intravascular ultrasound assessment of lumen size and wall morphology in normal subjects and patients with coronary artery disease// Circulation.- 1991.-Vol. 84.-P. 1087-1099.

106. Nobuyoshi M., Kimura T., Ohishi H. et al. Restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty: pathologic observation in 20 patients// J. Am. Coll. Cardiol.-1991.-Vol. 17.- P.433-439.

107. Ochiai M, Ashida K, Araki H. et al. The latest wire technique for chronic total occlusion//Ital Heart J.- 2005.-Vol.6.-P.489-493.

108. Okamoto E., Couse T., De Leon H. et al. Perivascular inflammation after balloon angioplasty of porcine coronary arteries// Circulation.-2001.-Vol.104, №18.-P.2228-2235.

109. Ong A.T., Hoye A., Aoki J. et al. Thirty-day incidence and six-month clinical outcome of thrombotic stent occlusion after bare-metal, sirolimus, or paclitaxel stent implantation// J. Am. Coll. Cardiol.-2005.-P.45:947-953.

110. Ong A.T., Serruys P.W. Drug eluting stents. Current issues// Tex. Heart Inst. J.-2005.-Vol. 32, №3.-P.372-377.

111. Orford J.L., Lennon R., Melby S. et al. Frequency and correlates of coronary stent thrombosis in the modern era: analysis of a single center registry// J. Am. Coll. Cardiol.-2002.-Vol. 40.-P. 1567-1572.

112. Otsuka Y., Chronos N.A.F., Apkarian R.P., Robinson K.A. Scanning Electron Microscopic Analysis of Defects in Polymer Coatings: Discussion// J. Inv. Cardiol.-2007.-Vol. 19.-P.71 -76.

113. Park D.W., Park S.W., Park K.H. et al. Frequency of and Risk Factors for Stent Thrombosis After Drug-Eluting Stent Implantation During Long-Term Follow-Up//Am. J. Cardiol.-2006.-Vol.98.-P.352-356.

114. Park S.J., Shim W.H., Ho D. et al. A paclitaxel-eluting stent for the prevention of coronary restenosis// N. Engl. J. Med.-2003.-Vol.348.-P.1537-1545.

115. Perm M.S., Koelle M.R., Schwartz S.M., Chisolm G.M. Visualization and quantification of transmural concentration profiles of macromolecules across the arterial wall// Circ. Res.-1990.-Vol.67.-P.l 1-22.

116. Popma J.J., Bashore T.M. Qualitative and quantitative angiography// In: Textbook of Interventional cardiology. Ed. Topol. Philadelphia:. W.B.Saunders.-1993.-P. 1052—1068.

117. Popma J.J., Califf R.M., Topol E.J. Clinical trials of restenosis after coronary angioplasty// Circulation.-1991.-Vol. 84.-P. 1426-1436.

118. Popma J.J., Suntharalingam M., Lansky A.J. et al. Randomized trial of 90Sr/90Y P-radiation versus placebo control for treatment of in-stent restenosis// Circulation.-2002.-Vol. 106.-P. 1090-1096.

119. Posa A., Hemetsberger R., Petnehazy O. et al. Attainment of local drug delivery with paclitaxel-eluting balloon in porcine coronary arteries// Coron. Artery Dis.-June, 2008.-Vol.19, №4.-P.243-247.

120. Raizner A.E., Oesterle S.N., Waksman R. et al. Inhibition of restenosis with (3-emitting radiotherapy: Report of the Proliferation Reduction with Vascular Energy Trial (PREVENT)// Circulation.-2000.-Vol.102.-P.951-958.

121. Rowinski E.K., Donehower R.C. Paclitaxel (taxol)// N. Engl. J. Med.-1995.-Vol. 332, №15.-P.1004-1014.

122. Sapirstein W., Zuckerman B., Dillard J. FDA approval of coronary-artery brachytherapy//N. Engl. J. Med.-2001.-Vol. 344.-297-299.

123. Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W, et al. Treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated ballon catheter// N. Engl. J. Med.-Nov.2006.-Vol.355.-P.2113-2224.

124. Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Bohm M, Nickenig G. Paclitaxel balloon coating, a novel method for prevention and therapy of restenosis// Circulation.-2004.-Vol.l 10.-P.810-814.

125. Scheller B. PEPCAD I and PEPCAD II. Klinik fur Innere Medizin III, Universitatsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar, Germany, For the PEPCAD I and PEPCAD II study groups// Present. At EuroPCR, 2008.

126. Scheller B., Speck U. Solutions and future perspectives potential solutions to the current problem: coated balloon// Eurolnterv. Supplement.-2008.-Vol.4 (Supplement C).-P.C63-C66.

127. Scheller B., Speck U., Abramjuk C. et al. Paclitaxel Balloon Coating, a Novel Method for Prevention and Therapy of Restenosis// Circulation.-2004.-Vol. 110.-810-814.

128. Scheller B., Speck U., Prevention of Restenosis is Angioplasty the Answer?// Heart.-2007.- Vol. 93.-P.539-541.

129. Scheller B., Speck U., Schmitt A.et al. Addition of Paclitaxel to Contrast Media Prevents Restenosis After Coronary Stent Implantation// J. Am. Coll. Cardiol.-2003.-Vol.42.-P. 1415-1420.

130. Schwartz R., Holmes D., Topol E. The restenosis paradigm revisited: An alternative proposal for cellular mechanisms// J. Am. Coll. Cardiol.-1992.-Vol.20, №5.-P.1284-1293.

131. Seabra-Gomes R. Intracoronary brachytherapy for restenosis: an efficient technique in the struggle for survival?// Eur. Heart J.-2002.-Vol.23.-P.1319-1321.

132. Serruys P.W. FDA panel, 7 and 8 December 2006 The impact on our practice and reseach// Eurointerv.-2007.-Vol.2.-P.405-407.

133. Serruys P.W., de Jaegere P., Kiemeneij F. et al. Acomparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease: Benestent Study Group// N. Engl. J. Med.-1994.-Vol. 331.-P.489-495.

134. Serruys P.W., Lemos P.A., van Hout B.A. Sirolimus eluting stent implantation for patients with multivessel disease: rationale for the Arterial Revascularisation Therapies Study part II (ARTS II)// Heart. Sep.-2004.-Vol.90.-P.:995-998.

135. Serruys P.W., Ong A.T.L., Morice M.C. et al. Arterial Revascularisation Therapies Study Part II Sirolimus-eluting stents for the treatment of patientswith multivessel de novo coronary artery lesions// Eurolnterv.-2005.-Vol.l.-P.147-156.

136. Serruys P.W., Ormiston J.A., Sianos G. et al. Actinomycin-Eluting Stent for Coronary Revascularization. A Randomized Feasibility and Safety Study: The ACTION Trial//J. Am. Coll. Cardiol.-2004.-Vol. 44.-1363-1367.

137. Sheiban I., Carrieri L., Catuzzo B. et al. Drug-eluting stent: the emerging technigue for the prevention of restenosis// Minerva Cardioangiol.-2002.-Vol.50, №5.-P.443-453.

138. Siegel R.J., Ghae J.S.,Maurer G. et al. Histopathologic correlation of the three-layered intravascular ultrasund appearance of normal adult human uscular arteries// Am Heart J.-1993.-Vol.-126.-P.872-878.

139. Simons M., Edelman E.R., DeKeyser J.L. et al. Antisense c-myb oligonucleotides inhibit intimal arterial smooth muscle cell accumulation in vivo// Nature.-1992.-Vol.3 59.-P.67-70.

140. Committee to revise the 1993 guidelines for percutaneous transluminal coronary angioplasty) endorsed by the Society for Cardiac Angiography and Interventions//J. Am. Coll. Cardiol.-2001.-Vol.37.-P.2215-2238.

141. Sousa J., Costa M., Sousa A. et al. Two-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up after implantation of sirolimus-eluting stents in human coronary arteries// Circulation.-2003.-Vol. 107, №3.-P.381-383.

142. Sousa J.E., Serruys P.W., Costa M.A. New frontiers in cardiology: drug eluting stents: part II// Circulation.-2003.-Vol.l07.-P.2383-2389.

143. Speck U., Scheller B., Abramjuk C. et al. Neointima Inhibition: Comparison of Effectiveness of Non-Stent-based Local Drug Delivery and a Drug-eluting Stent in Porcine Coronary Arteries// Radiology.-2006.-Vol.240,-P.411-418.

144. Springer T.A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm// Cell.-1994.-Vol. 76, №1.-P.301-314.

145. Stone G.W., Ellis S.G., Cox D.A. et al. A Polymer-Based, Paclitaxel-Eluting Stent in Patients with Coronary Artery Disease// N. Engl. J. Med.-2004.-Vol. 350.-P.221-231.

146. Stone G.W., Ellis S.G., O'Shaughnessy C.D. et al. Paclitaxel-Eluting Stents vs Vascular Brachytherapy for In-Stent Restenosis Within Bare-Metal Stents. The TAXUS VISR Randomized Trial// JAMA.-2006.-Vol.295.-P.1253-1263.

147. Suzuki T., Kopia J., Hayashi S. et al. Stent-based delivery of sirolimus reduces neointimal formation in aporcine coronary model// Circulation-2001.-Vol.l04,№10.-P.l 188-1193.

148. Teirstein P.S., Kuntz R.E. New frontiers in interventional cardiology. Intravascular radiation to prevent restenosis// Circulation.-2001.-Vol.104.-P.2620-2626.

149. Teirstein P.S., Massullo V., Jani S. et al. Catheter-based radiotherapy to inhibit restenosis after coronary stenting// N. Engl. J. Med.-1997.-Vol.336.-P. 1697-1703.

150. Teirstein P.S., Massullo V., Jani S. et al. Three-year clinical and angiographic follow-up after intracoronary radiation: results of a randomized clinical trial// Circulation.-2000.-Vol.l01.-P.360-365.

151. Tepe G., Zeller T., Albrecht T. et al. Local Delivery of Paclitaxel to Inhibit Restenosis during Angioplasty of the Leg// N. Engl. J. Med.-2008.-Vol. 358.-P.689-699.

152. The BENESTENT-I Study Group Continued benefit of coronary stenting versus balloon angioplasty: five-year clinical follow-up of BENESTENT-I trial abstract.//Circulation.-1999.-Vol. 100. (Suppl I).-P.I-233.

153. Unverdorben M. The Paclitaxel-Eluting PTCA-Balloon Catheter In Coronary Artery Disease: PEPCAD I-SVD, PEPCAD II-ISR// Transcatheter Cardiovascular Therapeutics TCT, October 24, 2007; Washington DC, USA.

154. Van Der Giessen W.J., Lincoff A.M., Schwartz R.S. et al. Marked Inflammatory Sequelae to Implantation of Biodegradable and Nonbiodegradable Polymers in Porcine Coronary Arteries// Circulation.-1996.-Vol.94, №7.-P. 1690-1697.

155. Villa A.E., Guzman L.A., Chen W. et al. Local delivery of dexamethasone for prevention of neointimal proliferation in a rat model of balloon angioplasty/ J. Clin. Invest.-l994.-Vol.93.-P. 1243-1249.

156. Virmani R., Guagliumi G., Farb A. et al. Localized Hypersensitivity and Late Coronary Thrombosis Secondary to a Sirolimus-Eluting Stent: Should We Be Cautious? // Circulation.-Feb.2004.-Vol.l09.-P.701-705.

157. Wacksman R., Bhargava B., Mintz G.S. Late Total Occlusion After Intracoronary Brachytherapy for Patients With In-Stent Restenosis// J. Am. Coll. Cardiol.-2000.-Vol. 36.-P.65-68.

158. Waksman R., Ajani A.E., White R.L. et al. Two-year follow-up after beta and gamma intracoronary radiation therapy for patients with diffuse in-stent restenosis// Am. J. Cardiol.-2001 .-Vol.88.-P.425-428.

159. Waksman R., Porrazzo M.S., Chan R.C. et al. Results from the ARTISTIC feasibility study of 192-Iridium gamma radiation to prevent recurrence of in-stent restenosis (Abstr)// J. Am. Coll. Cardiol.-1999.-Vol.33 (Suppl A).-P.56A.

160. Waksman R., Raizner A.E., Yeung A.C. et al. Use of localized intracoronary p radiation in treatment of in-stent restenosis: the INHIBIT randomized controlled trial// Lancet.-2002.-Vol.359.-P.543-544.

161. Waksman R., White L.R., Chan R.C. et al. Intracoronary y-radiation therapy after angioplasty inhibits recurrence in patients with in-stent restenosis// Circulation.-2000.-Vol. 101 .-P.2165-2171.

162. Waksman R., White R.L., Chan R.C. et al. Intracoronary 13 radiation therapy for in-stent restenosis: Preliminary report from a single center clinical study (Abstr)// J. Am. Coll. Cardiol.-1999.-Vol. 33(Suppl A).-P.19A-20A.

163. Wani M.C., Taylor H.L., Wall M.E. et al. Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia// J. Am. Chem. Soc.-1971.-Vol. 93, №9.-P.2325-2327.

164. Welt F.G., Rogers C. Inflammation and restenosis in the stent era// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2002.-Vol. 22, №11.-P. 1769-1776.

165. Welt F.G., Tso C., Edelman E.R. et al. Leukokocyte recruitmen and expression of hemokines following different forms of vascular injury// Vase. Med.-2003.-Vol. 8,№l.-P.l-7.

166. Whelan D., van Beusekom H., van der Giessen W. Mechanism of drag loading and release kinetics// Semin Interv Cardiol.-1998.-Vol.3.-P.127-131.

167. Whelan D.M., van der Giessen W.J., Krabbendam S.C. et al. Biocompatibility of phosphorylcholine coated stents in normal porcine coronary arteries// Heart.-2000.-Vol.83.-P.338- 345.

168. Wilensky R.L., March K.L., Hathaway D.R. Direct intraarterial wall injection of microparticles via a catheter: a potential drug delivery strategy following angioplasty// Am. Heart. J.-1991.-Vol. 122.-P.1136-1140.

169. Windecker S., Meier B. Late Coronary Stent Thrombosis// Circulation.-2007.-Vol. 116.-P. 1952-1965.

170. Wolinsky H., Lin C.S. Use of the perforated balloon catheter to infuse marker substances into diseased coronary artery walls after experimental postmortem angioplasty// J. Am. Coll. Cardiol.-1991.-Vol. 17.-P.174B-178B.

171. Wolinsky H., Thung S.N. Use of a perforated balloon catheter to deliver concentrated heparin into the wall of the normal canine artery// J. Am. Coll. Cardiol.-1990.-Vol. 15.-P.475-481.

172. World Medical Association Declaration Of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects// 18th WMA General Assembly, Helsinki, Finnland, June 1964 59th WMA General Assembly, Seoul, October 2008.

173. Yock P.G., Linker D.T., Angelsen B.A. Two-dimensional intravascular ultrasound: technical development and initial clinical experience// J Am Soc Echocardiogr.-1989.-Vol.2.-P.296-304.

174. Zhou X., Li J., Kucik D.F. The microtubule cytoskeleton participates in control of beta2 integrin avidity// J. Biol. Chem.-2001.-Yol. 276, №48.-P.44762-44769.

175. Zidar J.P., Lincoff A.M., Stack R.S. Biodegradable stents. In: Topol E.J., ed. Textbook of Interventional Cardiology, 2nd ed. // Philadelphia, Pa: WB Saunders Co.-1993.-P.787-802.

176. Zuern C., Goehring-Frischholz K., Hartmann U. et al. Local antiproliferative paclitaxel delivery after successful recanalization of chronic total coronary occlusions: LOCAL TAX CTO register// Eur. Heart J.-2008.-Vol.29 (Abstract Supplement).-P.462.