Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментальное обоснование применения нейротропных средств при иммобилизации



МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР У*^

КИЕВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИИ ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИИ И ТОКСИКОЛОГИИ

На правах рукописи УДК 015.217.34:612.014.32:616-009.1 КИРИЧЕК Людмила Трофимовна

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ НЕЙРОТРОПНЫХ СРЕДСТВ ПРИ ИММОБИЛИЗАЦИИ

14.00.25 — фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

КИЕВ - 1989

Работа выполнена в Харьковском медицинском институте МЗ УССР.

Официальные оппоненты:

— доктор мед. наук, профессор Л. А. Громов,

— заслуженный деятель науки РСФСР, доктор мед. наук, профессор П. П. Денисенко,

•— доктор мед. наук, доцент А. П. Викторов.

Ведущее учреждение —■ институт фармакологии АМН СССР.

Защита диссертации состоится « » 19 г. в

часов на заседании специализированного совета Д. 088.19.01 при Киевском ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте фармакологии и токсикологии (г. Киев-57, ул. Эжена Потье, 14).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института по адресу: г. Киев-57, ул. Эжена Потье 14.

Автореферат разослан « » 19 г.

Ученый секретарь специализированного совета канд. биол. наук

А. П. Заика

СБИВ.Я ХАРАКГЕРШТИКА РАБОТЫ

• Актуальность птобяемы. Ишобилнзация - вшукдешое ограничение подшаностн, - откосаося к дополнительны! факторам, часто сопутствующим и ослсанящш течение основного заболевания и субъективное состояние больного. Особенно это проявляется в острый период заболевания, когда проводятся штоксивная лекарственная терпкая, эйфэктпзюсть которой таете шизт иэмзняться под влиянием эксараладшас факторов. Несмотря на то, что иммобилизация является общэпрвзааЕнш д раем см лечения, большинство клиницистов высказываются в пользу сокращения ее прдолкительности. Основанием к это?,}/ являются даннш о тем, что сокращен га периода иммобилизации повшаат эффективность лэчэСйо-оздороштельных троприятай, однако <заоты такого плана носят преимущественно эширпческпй характер. Сшдаалвнкс разработок по сраваигельной оценке эффективности фармакотерапии в завиошости от двигательных рэжилов больных не проводилось. Не суирствуот единого мот сдал от ич ее кого и обоснованного эюзгорз !,в нт ач ш о клинического подхода к стратегии фаркако та ранки в этот парии.

йзвэстш, что сщним кз современных требований для оценки эффективности лекарственных средств как а клгаичэскях, тк и в жс-першензальных згслошях является учет патологического фена, который сспутствует заболеванию и проводаюй при зтсл лекарственной тер ел пи. Вынуздентя кратковременная шьсбилз гадая (ВКИ), особзп-но при пзиггалогичеаки негативном отгопзвии к ней больного, сказывает докшителшсэ отрицательное зкзцашакню-сгрэссовое воздай-ствга, которое тштег состояние органазга в цоясм, чувствительность его к ЛЕКарспаишл препаратам, и само нуждается в яакарот-вшной корреащи. В еда о зим изучение фарткодашика лекарственных средств в условиях ВЫ1 начяатея современной каучно-прав-ттеокой црсб.штй, в решеяЕИ которой заинтересовано, п^зде всего, практическое здравоохранение, нуадйцееся в разработке не яо-лучившах еде своего экс гаривнтальнсго обоснования рацяоаалшнх принципов фзршкотараши ¡ллогодвшвнх больных, а такт теорога- , ческая $аршсшгагвп, изучающая обдае закопогашости в действии лекарств в ®стрэюлышх условиях, и в частности при НСИ. '

Как фияор иалендащй чувствительность органюш к лекарст-вшным средстшм, ВКИ практически на ез учена, хотя на основании донных литературы об гаюнэиии действия лекгзжгввннме препаратов

на фоне неблагоприятных факторов внешней среды и различных перегрузок (ВЛЛарш с соавт., 1965; В.Е.Белай, Н.И.»ло£а, 1974; ДЛ.Стаяадзе с соавт., 1977; В.С.Шашов, Б.Б.Егоров, 1979; В .С .¡Дашков о соавт., 1987) такая захоношраость, безусловно .суще-' ствует и изучение ее представляется исключительно важным гак для к линию ч]зар:.Е.ко логкчз ск от о, так и экошртзнтадьно-теоретического анализа полученных результатов. Как объект нз%о$армакологической коррекции ВКИ изучена шире. Соврмзнная медицина придает вое большее значение нервно^ фактору в возникновения и осложнении заболеваний самого различного характера, особенно протекавдих на $оке многочисленных шдов стресса (С.В.Аничков, 1981). Поэтоьу и фармакологические наследования в этой области базируется на предстарле-ниях о рола характера центральных нойроаусоннх эффектов лекарственных средств на течение и последствия эмэдашального стресса, который давно стал обкзкгом фармакологического воздействия (0.И.Кириллов, 1966; С.В.Аншков, 1975; А.В.Ваяздман с соавт., 1979; И .С .Заводская, Е.В.Морева, 1981; П.П.Денисенко, 1986).

Наиболее перспектишш путам повшения выносливости ррганиз- ' ма к неблагоприятным воздействия.! явяявтся нормализация функций систем, участцущих в провесах саморегуляции, которые являются одной из наиболее универсальных приспособительных реакций организма и осуществляются при постоянном участии таких ключевых звеньев как ЩС, вэгето-ыедЕвторная, гормональная и метаболическая регуляция , акта ж ос хь которые меняется в зависимости от степени, сдвига а результата действия по состояния исполнительных органов (К.В.Судаков, 1981).

С позиций из ложа шаг о изучение действия лекарственных средств на уровне систем сашрегуляири представляет интерес как методический подход, дающий возможность существенно расширить представления о фаршкодашшкэ и ывханвзтх регулирухщвго действия лекарственных средств и наштить новый путь поиска препаратов, повывающих выносливость организма к неблагоприятным воздействиям, а в качестве объекта фармакологического исследования - выбрать цент-ралшш нейроорешше средетт, являпциэся средствами ттогеиэти-ческой терапии стрессовых состояний. Шшотря на то, что все сии находят в настодаее вреш широкое прима нэние в разных клиниках« вшрос об оообенностях их дейстшя при ЖИ остается открытым, его изучение моют послужить обоснованием рационального првмэ нения »ах препаратов njB ВКИ с цшшо повшенин эффективности и без-

опасвоозя фариако терапии у тлодадвиишх больных.

)0$эль работк. Изучить в эксгоримэнте роль вшуздэнной кратко-врашнлой ишобияюациа как эюциокально-строособого фактора в изменении чувствительности органиача к центральным нейротрошыл средствам, шяветь при этом участив ключэшх систем прохрсса саморегуляции как объекта нейрона ршсолагического воздействия и определить воамсЕКость практического использования установленных в этих условиях фармакологических закономерностей.

Задачи исследования. Для достижения указанной грли в работа решались следующие задачи:

1. Апробировать шдзль ВКИ, подобрать сроки с ьвксшальной выраженностью в организме животных изшнешй, свойственных стрессу, показать ее адекватность поставленной в работе дели.

2. Изучать $ардако логическую активность и ос труп токсичность нейро третных средств цэнтрального действия при ВКИ.

3. Последовать влияние принятых к изучению нейротротных средств на шражэнноста. эшвзшально-сгрессовшс проявлений ВКИ:

а) по даннда состояния гшоталщо-гшюфазаро-надоочеганико-вой система и

б) по дашш состояния ключевых систем продеоса сашрэгуля-циа: ЩС, Еегето-юднаторшй, гормональной, метаболической регуляции и исполнительного звена - мшючйо-дшгательной и сердечнососудистой систем.

4. Провести корреляционный апализ влияния цэнгралышх

'тронных средств на осноншэ звэнья системы сашрэгудяцаи при НШ.

5. Апробировать юлуаннда в экспвришнте даннш на примере отдельных прэтратов в клшже у шлоподвиишх больных.

Научная ношзяа. В работе исследуется новое научно-практическое тправлеше-в области фармекслсгиа экстршалшыс состояний, и в четности - зхспершшчальное обоснование применения нейротротных срадств при НШ. Вшрвш ВКИ изучат как фактор,пз-меняяцай чувствительность оргшизьа к лекарствэннш средствам. Показана вогмогность дайрофаргакологической коррекции эмоционально-стрессовых последствий ВКИ по уровш функциональной активности мышио-даигательяой и сердечно-сосудистой систем, отражающих вшосливость организма к иммзСилизацаи. Новизной отличается и методический подход к изучению регулирущего влияния цент роль пых нейро трапных средств при ВКИ на основные звенья процессов саморегуляции.

Шервые с соблюдением единых методических прившв проведено многоплановое экспериментальное исслвдо-шние, позволивлеэ пояу-

четь новые данные по фармакодинамше цэнгральных гайротрэшых сродзтв и использовать ж для расширения современных представлений о механизш юс регулирующего действия за счет выявленных при этом нв только церебральных, но и экстрацеребралышх эффэктов. Проведенный корреляционный анализ выявил ноше закономерности о связи между указаннши эффектами в ряду изученных претриов в зависимости от характера центрального действия, продолжительности ввода кия и степени норлализующего влияния препаратов. Подученные пр этом данпьв вшрвыэ использованы в качестве экспериментального обоснования рагясналшсго применения центральных нейротрсшшх средств у мал сп од шли их больных, конечнш результатом которого является повшвние их эффективности на раших этапах имюбилиза-цш. Оцнощ>еменно даны практические рекшендахри по повшению вн-н ос ли вости организма к ЕКИ с помощью ряда изученных претратов, предупреждающих эмовишаяьно-стрвосовыв нарушения в с истаю саморегуляции.

В делом результаты исследования является новьм научнш обоснованием вопросов фармакотерапии при аграничэнин двигательной активности болышх.

Ношзной отличается экспрессный цуть поиска адаптогенных свойств у препаратов центрального нейротрспного действия, подтвержденный экспершэнтально у амизила, который в настоящее время разрешен Фаршкологичэским комитетом МЗ СССР для клинического испытания по новоьед- виду адалтогеннсго действия.

Практическая ршность. Результаты исследования действия -ценцэалыськ нейротропных средств при ВКИ шш применение в клинической и экспериментальной практике.

Выявлена ш npi этом колнчэственнш особенности фармакологического действия изученных препаратов, частично апробированные в клшшке, слузат, прежде всего, для клиницистов обосштниш раг-ционалыых приодшов их при.вшнля у больных, соблюдавдих постельный режим ила ведущих малотодвагяый образ жизни. Это должно обеспечить более высокую эффективность лечения при аксксмш используемых мэдакамэнгов на ранних этатх имгобилизацаи, поскольку фарлакологичеекая активность большинства из них в эшх услошях повышается. Важное практическое значение шеет экспериментально обоснованное представление о наличии у изученных лекарственных прэтратов, народу с центральными эффектами, регулирущаго влияния в пределах функдаснальннс систем, которое в зависимости от исхщного состояния организт определяет гираженносзъ прогэссов

адаптации, что в свао очередь сказывается на конечном результате лечения.

Представлены конкретные даннда о характере влияния каадого из изученных препаратов при ВШ на признаки стресса, в том числе и на сдвига в систега саморегуляции, жлочая и исполнительное) звено. Это позволяет предусмотреть, с одной сторшы, возможность положительного влияния ряда препаратов на состояние организт, обусловленное ЪШ (элеутерококк, феназепам, аотзил, мелшрашн, натрш оксибутират, парапетам, анальгин, стрихнин, бемигил, этшизел), а с другой - выявить средства, применение которых в условиях ВКИ должно быть ограничено ояредзленнши услошями (морфин, барбамал, эфедрин) или считаться нэрадаснальнда (резерпин).

У центрального М-холгайдскагора амизпла выявлено новое фармакологическое свойство - адаптогеннов действие, что позволявт • рассматривать этот препарат как возмэшое средство повышения эффектен! ости лечения больных за счет включения его в комплексную терапио в качестве адаптогена.

В экспериментальной практике получадные даннш слугат критерием в выборе доз для ишобияизированшх зшвотннх с у® том их исходного состояния и ориентиром для оценки эффектишоста новых лекарственных препаратов грнтрального. нейротрспного действия, изучаемых в острых опытах на фиксированных животных. Для акспери-мштаторов, раб стаи идах в обтети изучения антистресеошх пршараг-тов, практическое значение имеет предложенная нами юдафикацая метода оценки антистрессового действия лекарственных средств в зкепермвнте, а также дальнейтая разработка пути поиска адапгагея-ных свойств у нейро трапных препаратов на ос нош результатов корреляционного анализа по степени их влияния т функциональную активность надгочвтаиксв, бета-лп и кислорода крона.

Осношне положения, выносимые на заботу:

1. В условиях ЖИ погапается чувствительность организма к фармакологическому действ® центральных нейротрспных средств и не изменяется - к их тсксичвсксму влиянию, в связи о чем начальный период шнувзхшиой шшбилизадаи в клинике шнзт еспользоються как фактор, улучшающий эффективность фармакологических средств.

2. Изучзнные нейротрашые средства в условиях НСИ, наряду со специфическими цептральнши эффектами, оказышго влияние на вызываеюе ею состояяго отрицательного эмоционально-стрессового напряяйния, о чем сшдетальсгцута данные, отражающие пктишость

гипоталамо-гипо$изар!0-кадоочечниковой системы и систем, участвующих в процессах саморегуляции.

3. Регуяирующзе влияние изученных средств на системы саморегуляции, шредэдяицвэ состояние выносливости организма к КШ, зависит от продолжительности их введения: при однократном пришне-нии оно коррелирует с характером их центрального нейротропнсго действия, а при многодетном - проявляется, независимо от этого, на уровне каждого звена саморегуляции, определяя его самостоятельное влияние на состояние исполнительных органов и систем.

4. Срашыгельная оденка степени влияния нейротропных прет-ратов и элеутерскскка на функциональную активность надпочечников (по содержанию в них 11-01-1!), уровень бета-лп и кислорода в крови у ишобияизировашшх животных (крысы) может быть положена в основу экспрессного пшска среди них препаратов с адапхогеншми свойствами.

Свая в!Ш об алгобадии таботы. Нате риалы диссертации доложены на республиканской конференции "Фармакологическая регуляция обменных процессов" (г.Ленинград, 1972); Ш съезде фармакологов Укр.ССР (г.Вишшда, 1977); X съезде У1фаинского физиологического общества (г.Одесса, 1977); Всесоюзном симпозиума "Стресс и адаптация" (г.Кишинев, 1978); Всесоюзном симпозиуме 'Молекулярные и клеточные основы старения" (г.Кивв,1981); республиканской научной конференции "Актуалшш вопросы псиска и технологш лекарств" (г.Харьков, 1961); ТУ съезде фарлаколагов УССР (г.Тернополь ,1981); У Всесоюзном съезде фарлакслагов (г.Ереван, 1982); XI съезде Украинского физиологического общзстт (г.Лнепропетровск, 1982); У съезде фаршкологов Укр.ССР (г .Запорожье, 1985); на юбилейных научных сессиях Хфьковскаго квдацинского института (197?, 1979, 1980) и заседаниях Харь кош кого отделения У1фаинского научного общества фаршкологов (1978, 1979, 1962, 1964, 1966); Ш съезде Украинского физиологического общества (гЛьвов, 1986); ХУ съезде Всесоюзного физислсгического ойцества (гЛСшшев, 1987); заседании ВПК "Фаршсолагия нервной система" научного совета по фаршкологии и фардации Дрезвдиуш АМН СОСР (г.Одеоса, 1967); заседании йзро Наутааго Совета по фармакологии и фармации Црезвдщгт АМН СССР (г.Заюрожье,1988); I евдаде геронтологов УССР (г.Днепропетровск, 1966); 71 Вое сошном съезда фаршкологов (г .Ташкент ,1968), У Всесоюзном съезде геронтологов и гериатров (г.Тбилиси, 1968).

Публикации.До результатам выполненного исслэдования опубликовано 37 печатных работ в журналах, сборниках, матертлах съездов, кгаферэнций, симпозиумов.

Об мм и сгитктура работа. Диссертация излоявна на 255 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических предложений и сведений о шедрзнии результатов исследования в практику здравоахраненая, указателя литературы, содеркаврго 416 отечественных и 216 зарубежных источников.

Диссертация шшстхироЕаш 35 рисунками, в числе которых 18 фото, II микрофото и 6 графсков, и GO таблиц.®. К работе имэотся приожение, состоящее из 7 таблиц.

ШЕНШЫ и штода ЙССЛЕДОШЖЯ

Методическое решение поставленных в работе задач осущзствля-лось путем проведения комплексного шагшланового эксперимента с использованием в одинаковых условиях шыгов фармакологических, электро^изисясгических, биохимических и пат'сморфологичзсяих методов исслэдования. Работа выполнена на белых беспородных половозрелых мышах (тссой 15-30 г) и белых 1фысах стадасго разведения линии Бистар (массой 100-300 г) обоего пола. Всего было использовано 4262 шт. мшей и 3550 шт. крнз.

& спер ¡ментальной моделью ЕКИ служим вынуэденноа ограничение подвижности животных в специально сконструированных из оргстекла клетках-пеналах, в которых они содерзшлись в горизонталь-нем положении npi обнчнем световом и пипрвом релитх m протяжении'i (шли) и 5 (крысы) суток. Ви5ор указанных сроков ЕКИ определялся максиждьгой степенью выраженности стрессовой реакции ор-ганизт, что сто псказано тми экспериментально (Л .Т .Квричек, I960) и подтаерядено даннши литературы (В.В.Португалов о ссавт., 1969; И J .Юргенс, О .И .Кириллов, 1372; Е.С.Паладий, 1975 и др.). Целесообразность использования модели ВКИ вытекает из реалистических ситуаций, в которых сказываются больные в острый период заболеваний, полу'ая в этих условиях наиболее ингенсашув фармакотерапию.

Фармакологическим об ie кг см исследования послукили нейротроп-нш средства цзнтрального дейстшя, эффекты которых определяют возможность практического использования их в качестве средств патогенетической терапии шсяедстшй стресса и тех патологических

состояний, на которые охи актирована исподьзованчая в работе модель НКИ. Всего изучено 14 лекарственных препаратов, цри выборе которые принишлись во внимание их пршадлзжностъ к основным фармакологическим груптм лэкарственных средств центрального нейро-тропнаго действия (хабя. I) и соответствие свойств каадаго препарата задачам и условии опытов.

Таблида I

Осношыз сведения о принятых к исследованию лекарственных Препаратах

Препарат

Характер дештвия

Испытанные дозы мг/кг

Ис ноль зов.

лекарств.

форма

Путь введения

Натрия оксибутират

Барбамил

Резерпин

Наркотическое 50 - 100 - 250 Раствор

Амизил Морфин Анальгин Этимнзол

Стрихнин

Элеутерококк

Бемитил

Эфедрин

Мелипрашн

Пирацетам

Снотворное 10-25-50 Нейролептик I - 2,5 - 5 Транквилизатор 2,5 Цзигральный

М-холннолятик 1-2,5-5

Арготический анальгетик 5-10-25

№нар<отичес-

кий анальгетик 50 - 100 - 250

/налептик дыхания (аггги$еин) 5-10-25

Ан алел тик ОД - 0,2 - 0,5

Тонизирующее 0,25 - 0.5 - I мл/кг

Актопротек тор

Стимулятор Ц1С 7,5

Анида прес сайт

Антигипоксант, ноотроп

50

15 - 35

5-10-25 100

Раствор

Взвесь

Взвзсь

Шствор

Раствор

створ

Р&сгвор

Раствор

Надаий

экстракт

(водный)

йюгвор

Раствор Затвор

Внутри-

брошнно

Подкожно

Внутрь

Внутрь

Подкожно

Подкожно

Подкожно

Подкожно ПодкоиЛ Подкожно

Внутри-брвшинно

Подкожно

Подкожно

Раствор Подкожно

Использованию постановки шыгов связаны с пришнением препаратов ишобилизированным етвотнш в разных дозах, с разной продолжительностью их введения (однократно и в течения 10 дней) и в разное время по отношению к ВКИ (до и посла). Выбор доз основан на данных литературы (В.В.Гацура, А .С .Саратяков, 1977; Г.Б.Бахрак,

А.К.Кудрта, 1979; И.П.Зшадшк о соавт., 1983); препараты использовались в различных дозах для шявлэния зависимости доза-эффект.

Фармакологическая актишость и токсичность лекарственных препаратов в условиях ВКИ оценпвалшь ио величвде ДКдд и ЛД^, вычисленной методом проблт-анализа по Лигчфидду и Уиякоксону (1949) на основании полученного рида доз, рай; ал ер но возрастающих от недействующих до таксшально лэйствуювдх и от максимально переносимых до абсолютно смертельных. Последние двэ ваимкны служили также основанием для суждения об устойчивости (ЛДф) и выносливости (ДЦ100) животных к действию изучаемых лекарственных средств. Кроме того, для каэдсго препарата рассчитывались индекс шрота фармакологического действия, зона токсической нгашосга (М.Л.Бе.®нь-кий, 1963) и коэффициент степени опасности (И.П.Уланора, 1970).

Влияшо шйротропнкх средств на юйро-щдо!финны9 проявления В№ изучаю по измзкзк® коэффициентов гассн зобной железы и шд-псиечшков, содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках ( н,Ч'.В1гсй е* а1. , 1933), колашства эозвнсфилов в кройи,выраженности трофических нарукэний в слизистой жзлудаа (ивдекс Ш-улса), а также по донным ватошрфсясштаеского исследования гадпо-чечников обфпршятш методом при окраска гематоксилин + эозином и пикрофуксинсм о эластикой (по Вая-Гиз сеу), Суданом Ш (краенил), нильским голубым и Суданом ГУ (чершл) для шявлэния линяло в цри заморозке. Выраженность антистрессового действия изученных препаратов оцзшвали по юэстибальной шкале Ю.И.Добрякою (1978) в нашей моди]5жации и сопоставляли с дабазолом, известил своши адвя-тагеншш свойствами (Н.В.Яазе$>вв, 19ЕВ; О.И.КярЕЛлов, 1966; В .Я.Русин, 1971).

Дэйзтвив нейротршшх средств при ВКИ на основные системы самерагуляции онанизма (П.К.Анск;ш, 1970; К.В.Судаков, 1963) изу^ано с учетом функционального состояния центральной нервной системы, вэгето-мадиаторной, горлодальной и метаболической регуляции, а также шпэчно-двигатальной и сердэчзо-сосудастой систем, наиболее чувствитальных к дейстши ВКИ и ее последствиям (Г.И.Ко-сещшй, ЮТ7; Е.А .Коваленко, Н. Н.Гурова кий, 1360). При выполнении этой части работы бши использо1вш слздущга мэтеды исследования:

- определение сушационно-порогового показателя по С .В.Спа-рансксму (1965);

- дабятаениэ за сркэБПфовочго-яоведеачоскЕ.ш я жоцкетль-нши реакциями крнс в "откротсм поле" по Холлу (с.з.тш ,1334);

1Г

- регистрами биоэлектрической активности головного шзга путем записи 5ЭГ ка электроэнцзфалографе 4ЭЗГ-1 после предварительного заявления с помощью стереотаксического прибора "ЗШ1" (Киев) электродов в сенсс-моторную область коры, шзэнцефаличео-кую ретикулярную формацию, венгро-медиальное адро гипоталамуса и дррзальную область вншскампа по косгрданатам атласов К.й1фковсй, Дж. Маршалла (1962) и Де Гротаа (1959);

- определение содержания катехсламшов (адреналина, юрадре-налша) в надпочечниках, мозгу, сердце и скелетной мышце триокси-ивдоловш флооршетрическим методш В.О.Осинской (195?) с использованием универсального спектрофшаориштра ш?з?-4 фирмы 'Хитачи'^

- определение акташости хсдинэстеразы сыворотки крови, шзга, сердца и скелетной мышцы титрсметрическил методш С.Р.Зубко-вой и ТЗ.Правдич-йш1Шской (1947);

- определение уровня П-оксикортжостэроадов в плазме крови и надпочечниках флооршетраческш метода.! de moor et al. (I960) в модификации ЮЛ.Пшкош. и И.Я.Усватовой (1965) применительно к пзвлечэнию кортикостеровдов из шазш крови и С.Я.Ерешной с со-авг. (1968) - для ткани надпочечников на универсальном саектро-фляоршетре мер-4 фирмы "Хитачи" ;

- уровень сахара крови с помада орто-толувдиноваго метода (А.Б.Райцис, А.О.Устинова, 1965);

- количество б ета~ли по протеидов в сыворотке крови турбидше-ТрЕЧесКШ МеТОДСМ H.Burateîn, J.Snraaeille (1956) В МО-дифжации МДвдшной (I960) ;

- содержание общего бзлка сыворотки крови рефрактометрически (В.Е.Цредтечвнский, I960) и белковых фракций сыворотки крови -методш электрофореза на бумаге с послодуицш колориметрически^ анализом алектрофореограмм m ФЖ'е (В.Н.Краоов, I960);

- насыщение кислородом кроет с псмсцнз оксигемсметра 09? у4.2 в режима работы In vitro;

- изучение статической работоспосойюсти по времени удержания мшей ка вартикальном деревянном стержне;

- изучение динамической работоспособности ив годом актогра-

фии;

- из учен ив физической работоспособности - по времени плавания при темпа ратурэ веды 37-38 Яз до полного утшлания;

- регистращя биоэлектрической акгшности скелетных мышц (передняя и задняя группы мшц бедра) методом элоктромиаграфаи с поыедью биполярных игольчатых электродов и записью ЗЛГ на электро-

энцефалографе 4ЭЭГ-1;

- регистрация биоэлектрической активности миокарда методом электрокардиографии о помощью элэктро кардиографа "Салют" (П стандартнее отведение);

- определение артериального давления: на хвостовой артерии крыс штодрм алевтропьезохрафии (М.С.Еасин с соавт., 1971).

Материалами для диссертации послужили даннш 955 опытов, при проведении которых записано и проанализировано 420 ЭЭГ, 449 ЭКГ, 449 ЗПГ, 492 ЗЛГ, 312 актаграш, проведено 3153 биохимических ашлизов.

Во всех сериях опытов контролем служили яявотныэ, получавшие в аналогичных объемах изотонический раствор натрия хлорвда и со-деряашиэси в свободном поведении в виварии. В зависимости от условий опыта и поставленной цели, сравнение полученных данных провощили с контролем тв/ъ с исходим фснсм.

Статистическая обработка большей часта цифрового материала проведаю. методом вариационного ряда по тесту t Стыэдента (ИХ, 1968); фармако- и тсксикоштрические параметры рассчитывались с псмссцью проСит-анализа и других методов, списанных у М.Л.Белень-ксго (1983); даннш ЭЭГ проанализированы с применениэм непарамзт-рических методов 1фитерия зтков (Е.В.Гублер, А.А.Генкин, 1966) и процентных сравнений (В.С.Генес, 1964).

Для кошлзксной оценки действия изученных препаратов при ВКЙ на уровне прогресс®, саморегуляции проведен корреляционный анализ полученных данных с помощью метода корреляции рангов по Слишену, что позволило объактишо оценить зависимость юлду шявленнш влиянизм препаратов на эти системы и характера.! их цэнтрального действия, продолжительностью введения и степенью нормализации функционального состояния ключевых систем саморегуляции. При этом выявлен уровэнь шфорштишосш исследованных показателей и дано обоснован® экспрессного пути поиска препаратов с адаптстенными свойствами.

Заключительна« этапом работы была клиническая апробация полученных в эксперименте данных по отдельный препаратам (морфин, анальгин, мелшрамин, аыизил), проведеншя т 221 больней, из которых 117 чел. составили опытную группу, 72 - контрольную и 32 -группу сравнения. По характеру патологии в составе больных было 39 кардиологических, Ж трашоталагических, 76 неврологических, 49 терапевтических и 33 психиатрических. В зависимости от поста&-

ленных задач больные в болынэй или в шкызэй степени проходили клинико-лабораторное, инструментальное и экспершеитально-пскхо-лсгическое обследование. Контролем служили актишш больше или бачьнш с более длительным сроком ишобилизации.

Клинические наблюдения вшолнеш на кафедрах неврологии (зав. - проф. Е.ГДубенко), ортопедии и трашатслагии (зав. -проф. В.Ф.Трубнкков), внутренних болезней № 2 (зав. - проф. В.Н.Хворостшка) и психиатрии (зав. - проф. Н.Е .Баяериков) Харьковского ыэдашшкого института, а также кафедры скорой и неот-лсиной помощи (зав. - проф. Л.П.Химешю) Украинского института усоверденствования врачей на Сазах Х0№, 4-й городской больницы скорой и неотложной лсмаци им. проф. А.И.Мевднинова и 15-й городской клинической психиатрической больницы.

оодешниз рлбсгы и бззгльтш исшдовшШ

Из-учение гоаогпкодогичэской активности и токсичности ноШо-трочнве средств пш В№ показало, что в этих условиях отчетливо сохраняется характер фаряакояапнеского действия изученных нейро-тропкнх средств и существенно изменяется его степень. Последняя чаще пошшется, о чем свидетельствует статистически достоверное умзкыюние ЕЕ^ всех препаратов, за исключением зтш.изола.

Выявленная особенность фарткологического действия изучвнных препаратов проявляв тся, глгшш образ ал, в отношении более типичных эффектов лекарственных средств: противосудорошое действие шеназепэма,- модриатическое - амизила, противоболевой эффект морфина, сищуляция дыхания этшизшш, пошшзние рефлектор!ой возбудил ос та стрихнином, гипотермический эффект бемитила, антигипнотическое дзйзтвиз э^дрша и шлипрамина и антигиноксичесвое -Шфацетама. Реже эта законошрность отмечается со стороны менее характера проявлений их действия: противоболевой эффект натрия оксибутирата, гипотермический - анальгина, седатишый - этимизола и антигианотичвекий эффект элеутерококка. В отдельных случаях из-менениз чувствительности организма обнаруживается и по от но ив кию нежелательного, побочного дейстшя препаратов: угнетение дыхания морфином и резерпиновая дшррея (повыявние), амизиловая стереотипия (еншение).

З&коноюрзш в этих условиях является такке измэнение индекса фармакологической широты, которое характеризуется благоприет-нш сочетанием повыивния ^рлакологической активности лекарствен-икх препаратов с р&сширдаиэм зоны фармакологического дейзтвия и

наоборот. Такая синхронность позволяет предвидеть более высокую эффективность и относительную безопасность их примэнения в этих условиях, что подтверждается и результатами опытов по изучению токсичности.

Клиническое проявление острого отравления всеми препаратами и степень токсичности большинства пз них по сравнению с интактны-ми животнши при ВКИ вэ изменяются. Статистически достоверное изменение величины отмечено только в опытах с эфедрином, токсичность которого при ВКИ повышается Ш^ц - 83 мг/кг против 220 мг/кг в контроле), очевидно, за счет потенцирования его адре-нсыиметического действия симпатикотонией, в из ш иной в органпзмэ стрессовой ситуацией. Из проанализированных показателей острой токсичности и опасности изученных средств наиболее изквнчивши оказались такие параметры как (устойчивость) и ДИдде (выносливость), что сказывается и на величине зоны токсической активности. Это отражает динамический характер изменений со стороны реактивности организма та токсические дозы нейрсдрошнх средств в условиях ЕКИ, что .очевидно, и обеспечивает сохранение средае-сшртельных доз большинства изученных препаратов на уровне, близком к контролю.

Влияние тайрсттопнкх средств на состояние гипогаламэ-гипо-Физарно-яадпочачниковой системы пта ВШ проявляется на фоне статистически достоверного снижения коэффициента массы зобной железы, гипертрофии надпочечников, снижения в них урошя аскорбиновой кислоты, появления призтков зернистой дистрофаи и потери жира,а такав эозинопении и трофических нарушений в слизистой желудка (индекс Паулса 0,93).

Характер изучэннаго влияния зависит, в перьую очередь, от длительности введения лекарственных средств и его соотносим оста во времени с ВКИ. При одаскратнсм введении ш фоне вынугденного обездвижения крыс большинство препаратов, за исключением барбамв-ла, анальгина и элеутерококка, да проявивших своего влияния, в разной степени в зашсимэсти от дозы усиливают сЕуккцнональнуо активность ги по талаш-гипофиз арю-надпочэчник свой системы. И только влиянвэ феназепама, б ал иг ил а и пирацэтама в этой постановке опытов носит защитный характер в ввде увеличения коэффициента шссы зобной явлезы и сшяэняя индэвза 1Ьупса.

Цредварителыгое мнсгскрагаое введение изученных лекарственных препаратов сопровождается менее однотипными эффектами-В этих условиях барбамил, ре зерни, мзрфин, анальгин, втшиэсд и эфедрин

оказывают стресс-сенсибилизирующэе влияние, сопровождающееся в отдельных сериях опытов гибелью додшытшх животных (16,7-33,3 %). Феназепам, бештил и пирацзтам не измендат выраженности изученных показателей. Натрия оксибутират, амизил, элеутерококк и мели-лрашн сказывают норлализуюиее влияние. Их антистрессовое действие проявляется преимущественно в ввде предупреядения или ослабления развития язвенно-дастрофзчэсксго цродесса в желудке. В отдельных случаях это сочетается с увеличением коЕффкциента массы зобной железы (амизил, мелшрамин), снижением степени эозинопении (амизил). Надпо'вшши в большинстве шыгов остаются гипертрофированными, однако данные патоморфолсгкческого исследования .показали, что противоязвенное действие препаратов в условиях Ш1 сочетается со структурой признаками нормализации функций коры надпочечников, и наоборот.

Сравнение полученных данных с эффектами дибазола свидетельствует о возмсиной в условиях проведенных опытов аналогии: при 10-даевном его введении у крыс наблюдается уменьшение степени эозинопении и интенсивности язвенного процесса в желудке (индекс Паулса в баллах I против 4 при ЖИ) при яшой компенсации функций коры надпочечников, по данным патоморфологического исследования.

Полученныз факты дают основание считать, что в условиях ВКИ, как и при других видах стресса, сссчаняется свойственный изученным препаратам характер влияния на функциональную активность кора надпочечников, в том числа и защитный, играющий важную роль в известном адаптсгшшм действии элеутерскскка и дибазола и антистрессовом - феназепама, амизила, шлипрамина, пирацетама и нанфия окси-бутирата. Этот швод имеет сущэагвенное значзние для дальнейшего анализа проблемы, поскольку свидетельствует о наличии в структуре фармакологического действия центральных нейротропных средств при ВЮ1 экс1рацеребральных влияний, ишвдих отсшение к нейро-гсрмо-нальной регуляции, и приближает к решашо практических вопросов коррекции ее дистрофичэских последствий, являющихся, по мнению С.ВДничкова (1975), конечнш результатом стресса.

Влияние нейротропных средств на основные звенья

функциональной систеш саморегуляции при ишобилизации

Д1£. Нарушение двигательного режима крыс пугл-л использования »кспаримэнталыюй модели ВКИ сопровождается активацией ц1с,что выражается усат он пом биоэлектрэгенеэа во всех, иоследотнннх структу-

pax головного мозга и ыотвяашем у отдельных животных в гшпокампв рта "напряжения". В этих условиях активизируются двигательные и поведен чэскиз реакции крыс в "открытом поле" и отго^вется тшден-ция к усилению со стороны сумтцашной способности ЩС.

Обдай законоьвр остью влияния изученных препаратов на ЩС при ВШ является сохранение характера их цзнтралыгого нейротршного действия, которое наиболее от'чзтливо на этом фоне проявляется у срвдств депршгарувдего типа действия.

По результатам опредалшш сумтацяснно-лорагового показателя (СИП) псказзна адекватность принятых к исследованию доз изученных препаратов и шявлоны особзнности их дентрального дейстшя при НОТ, подтвервдешше частотно-ашлитудаыми сдвигаш биоэлектрической активности головного шзга имьюбилизированных крыс цри сохранении характера ее основного ритма ( волны). Наблвдаив за поведением япвстных после обездвкхиванш в "открытом поле" подтвердим взаимосвязь центральных э@жтов исследованных препаратов с их влиянием на дзигательную и повед est чэ скую активность крыс.

К особенностям центрального дзйзтвия претаратов при ВКИ следует отнести такие факты, как угнетении биоаяактрагенеза ттрш оксибутиратсм и резерпином и СВП этшиэсясм только цри однократном их введении на фоне ВКИ, сохранение в опытах с шагскратньм введении барбачила - элементов ритма "напрялэния" в гиппокаше, в то время как другие структуры глэзга им отчетливо утаетаются.двуфазное влиянив ашзила и элеутерскскка в завюшозти от длительности их введения, что в кшечном итоге восстанавливает функцдсналшое со-стоянш ЦШ посла ВКИ. Сроди препаратов возбуздаюпрго дейстшя наиболее актишыэ - эфедрин и бемигил, татаенее - стрихнин (по данным СИП). Лэпствю малшрамияа отличается се да тишо-норлал из утащил влишивм в зависимости от величины показателей в ясходасм фоне. По нашим данным, дабазол также обладает центральнш действием, которое в условиях 1КИ носит седатишый характер.

В этих исследованиях обращает на себя шшстиэ ешхренше изменение биоалектрогшеза во всех изученных структурах мозга,свидетельств ysnpo о вовлечении в цштральнда эффекты большинства иссло-дованшх нэйротропных средств мозговых структур, представляющих вызшэе звено процессов саморегуляции.

Препараты, обладающие, по нашим даннш, стресс-протекторшм действием при ВШ, нормализуют (молшрамин) или снияают (феназе-пам, амизил, натрил оксибутират) сушгционную способность ЩС. Такой элешнт входит и в структуру центрального дейстшя элеутеро-

кокка. По результатам исследований, выполненных мэтодоы Э0Г,нейро-фгр.щкалогической основой антистрессового дейзтвия этих црьпаратов при ЕКИ является умеренно депршщруклзее или га его основе нориали-зунцее в.иянш их на биоаяектрогенез , активированный ВКИ. Приш-швпо этих препаратов приводит к нормализации двигательного и исследовательского поведения ии.гобклкзированных крыс.

Вегето-мздкаторное звено. Использованная в работе модель ВКИ сопровождается такке нарушениями в сфзра нейрохимической медтащи. При этом происходит повыюние уровня норадрешлша (1й) во всех те следованных тканях: на 50-55,6 % (Р<0,05) в мозге, сердца и шшце и на 24,5 % (Р>0,05) - в надпочечнике, - и сникенш активности хслинэстеразы (ХЭ) на 22,8-40,8 % (Р<0,05) в сыворотке кро-ш и на 24,2-35,8 % (Р<0,05) в ткани моага; в сердце и шшце направленное п. этого сдвига сохраняется, но степень не достигает статистической значимости.

Фарткологичоское действие исследованных препаратов стровок-дается изленением уровня НА в тканях и активности ХЭ в сыворотке крови и в тканях. Этот эффект в болыюй или меньшей степени наблюдается, правда всего, со стороны головного мозга, отражая известные нейрохимические шханиамы цэнгралыюго действия ряда изученных препаратов (резортн, феназеиам, амизил, ефедрин, бештил, мелипра-мин), которому сспугствуют вщэажбнныб в разной степени и перяферн-■гасквв адрепо- и холшотропныэ эффекты.

Отчетливое изшнвше баланса НА в организма проявляется преобладанием усиления свойственных ВКИ сдвигов в опытах с однократным введением препаратов и ослабления их при многократном цредва-рителыюм введении. Центральное адренергическое влияние в условиях ВКИ выявлено у элеутерококка, бемигила, пирацетача. Остальные препараты оказывают влияние ш количество НД в отдельных тканях, среди которых постоянно фигурирует скелетная мымр. При етад в опытах с ашаилом, морфином, анальгином, стрихнином, элзутерскск-ком, эфедрином, бзшгалом и шрацэ хамом НА-ергический тонус мышцы нормализуется.

Адренергической основой выявленною стресс-протог.торнсго дей-стшя у ряда нейротрепшх средств при ВКИ является снигэние до контрольного уровня количестш НА в голова ом мозге (фэназепам, элеутерококк, бемитил), в миокарде и скелетной ишцэ (ааизит, элеутерококк, боштил, пирацетам).. Выявлено сходство в характере адре-потроптас эффектов дибазола, элеутерококка и аи-зшю. фи этом

те

шдаатррная функция надпочечников гашняется разнонаправленно.

Холшергический кшпотант в ввде изменения активности ХЭ сыворотки крови ц/ипи пешей и органов свойственен всем изученным препаратам, креме анальгина и бемитила. Центральное холпнотршноо влияние сказывают йарбаши, резертн, амизил, шрфия, этидизол, шлапрамнн и ппрадетам, из которых тмько амизил, поштя в обеих постановках слотов активность ХЭ мозга, проявляет извэстное центральное холиноблск1фующзе дейзтвиз. В спектр его халшотрошого влияния входит также повыдениэ активности ХЭ сердца и сыворотки крови. У барбашла, резертша, мелшрамиш и пирацетама центральные холшгошдкаторные эффзкты проявляются усилением сдвигов в ак-тишости ХЭ мозга, вшваших ВКИ. Остальные исследованные препарата, к числу которых относится закяв шорт оксибутират, элеутерококк и фенаэепам, обладает периферическим холинотропнкм дейзгвием со стороны сердца и скелетной мышцы, не отразившемся на активности ХЭ сыворотки крови.

В эффектах препаратов, проявивших положительное влияню на активность ХЭ в условиях Bffi, преобладает усиливающей характер. Аналогичное воздействие легит в основе стресс-защи-шсго действия в шда цсвшения активности ХЭ в мозге (емизет), в сердце (натрия сксибутират, амизил) и в с i-и гатя ей мыицэ (алеутерококк), что в отдельных случаях сказывается и на уровге активности ХЭ в сыворотке крон» (ализкл). Обращает ia себя внимание выраженное защитное дейзтвиз иейролротных средств, пршэнэшых однократно, на фоне ВКИ, и проявление его по отнешенио к уровню холинэргической медиации исполнительных органов, в том числе и скелетных мышц. При этем нормализация НА-ергического тонуса скалетной мышцы обусловливает профилактическое действие лекарствошнх средств, а холинерги-чэснсе - лечебное. Защитное действие дибазола в услошях ВКИ реализуется без у щетин холинергических механизмов.

Горштльдая тегулвдзд. Вынуядатое ограниченна двигательной активности крыс в условиях наших опытов црпводиг к статистически достоверно».^ с ни линию количества адреналина (АДР) в надпочечниках на 50-30 Д % пра сохранении сто во всех других тканях та урогае гсонтроля. Оаговршонно с этим уменьшается содеряанкэ П-шсикорти-костеротдов (II-CKC) в надпочечниках на 15,9-80 % и в плазма крош - па 61,9-68,5 %.

В этих услошях привганив нэфотропных средств поводят к еще более шраганпеглу снижен® содержания адреналина в надпочечниках. Т шил эффектом облпдаот при м по го кратком впадении патрпя

сксибутират, б арба мил, резерпин, феназепал, шрфш, алалхгин, стризшш и при однократном - эфедрин, которые при этом практически не сказывают влияния на содержание адреналина в других зканях и органах. Часть препаратов (авдзил, анальгин, эхишзол, стрихнин, аяеутерококк при однократном воздействии на фоне ВКИ), не измзняя содержания адреналина в надпочечниках, приводит к повышению его уровня в отдельных из исследованных органов и чаще всего - в ске-лэтаой мшцэ, что, по-шдамому, является отражением обдай за ¡со но- • мэр!ости в действии большинства центральных нейротропных средств на баланс АДР в организме при ВКИ в виде усиленного использования его из надпочэчников другими тканями с преимущественным пошившем его количества в скелетной мшцэ. Одтко при всем этом адаеногор-мональной основой стресс-протекторного действия нейротропных препаратов щда кс многократном введении до ВКИ является нортлизадая количества АДР в надпочечниках (натрия оксибутират, амизил.элеутерококк, мэлилрамвн), в сердце (амизил) и в скелетной мшда (шизил, элеутерококк). В защитном действии феназепама, бемигила и пирацо-тат при одцскратнал введении в услошях ВКИ адреногсрмональный шханизм не участвует. В этой серии опытов действие дд&зола проявляется более выраженным, чем при ВКИ, снжениэм уровня АДР в тдаочечниках.

Влияние исследованных нейротропных средств на фзнкциошльное состояние коры надпочечников прг ВКИ проявляется епр более выраженным снвгениэм П-ОИС в надпочзчнпках при одаакратнш их введении и швыпвнием их уровш - npi многократном. Такое влияние свойственно большинству препаратов, аа исключением феназепама и барбали-ла, усиливающих воадейстюе ВКИ на количество II-0№ в надпочэчни-ках, а такшз резерпина, шрфина, анальгина, стрихнина и дабазола, которое при многократном введении не оказыгают существенного влияния на этот показатель. Огмзчзнвш эффекты изученных препаратов в ряде опытов сочетаются с однонаправленными изменениями II-CKC и в плазмэ крони.

Гормиальной основой стресс-лротекторного действия отдельных црепаратст при ВКИ явлштся погашение П-ОЖ до контрольного уровня (емизил, элеутерококк) и го достихвпцбго его(ттрия.оксибутщжг, мэлипрамин) в тддочечниках и в плазме крова (вяеутарококк, мэлипрамин). Ощельнш элешеты такого влияния отмечены и в шнгах с эгшизотсм, стрихнином и эфедрином. йдаиида дойстнич фотэепама, боииэтт и пирвцетдаа при ВКИ проявляется в аллах с одаскратшм

введением в виде стабилизации Н-ОКС в надиочечниках и в плазю крои. Аналогичное действие, но в обеих посланошах опытов сггшчэ-но и у дибазола.

Метаболизм. ВКИ сопровождается гиперхгликшической реандаей (12,10+1,59 - 12,88+0,90 Шсдь/л при 10,19+0,74 - И,54чО,88 ШшнуЛ в канарале), пошшэгшем уровня бета-дшсоротевдов (бета-ЛП) в сыворотке крова (97+5,9 - 65+2,7 усл. ад. при 37+8,8 - 46+3,5 усл. ед. в контроле), снкаениэм содзркания кислорода в крови (67+0,7 -69+2,1 % при 75+2,3 - 77+1,4 % в контроле) и нэ вызывает количественных изменений со стороны общего белка сыворотки крови. Соотнс^ шеназ сывороточных белков (А/Г коэффициент) сохраняется, несмотря на то, что количество бета-глобулинов в оррой из постанов® опытов увзличиваотся (24,8+0,7 % против 20,2+0,8 % в капрале).

Огмэчэннш метаболические сдвиги в большей'или меньшей стеш-ни подвержены влиянию изученных нейротрспных средств. Гипорглике-мическая реакция при однократном нваденш большей части изученных препаратов усиливается. При многократном введении препаратов до ВКИ их влияние ва уровень сахара в крови проявляется со от во тс твет-но типу центрального дзйзтвия: угнетащга орэдатва снижают его количество до нррма (барбампл, резерпин, этшизсл) или проявляют тенденцию к норгализацзз (натрия сксибутират, ашзил); возбуэдоь цгв средства вызывает гшерглпкемическуи рзвкцэз, всаженную в разной степени ш срашшию с ВКИ. фи этал дибазол проявляет эффект, аналогичный элеутерококку: увеличивает содзркапиэ сахара в крови иммобилизованных криз.

В общэй структуре метаболического эффекта юйротропных средств при ВВИ существенное шето занитет влиянаэ на бета-ЛП сыворотки крова. Это дейзтвга оСйаруяивается в осношш при одао-кратнем введении препаратов на фою ВКИ и проявляется снигвнием их количества, которое достигает уровня контроля под влиянием амизила, анальгина, мелипрамига и с гр их кит, а в виде тенденции проявляется в опытах с натрет онсибутиратсм, барбамилал, эфедрином. фи шогскрагаал предварительном введении дейзтвш исследованных препаратов на бета-ЛП сыворотки кропи мэгое шралаяо и более разнонаправленно.

Применен® изучаемых препаратов приведет к разным по характеру и по степени выраженности взшгонида ойцего белка и белковых фракций емзероткп крош. Обпцй закономэ^остаю этих эффектов является преямутпэстюлнее иалянение количества обп*эго балка енпорот-

гг

ки кров к в виде сшизошш его относительно ВЕИ чаще за счет уменьшения альфа-глобулинов под впишем однократного введения препаратов на фоне ВКИ и преобладание нарушений в соотношении белковых фракций со стороны альбуминов, приводящих и к изменению величины А/Г коэф|>ицганта, под влиянием многократного введения до Ш1 лекарственных средств угнетающего действия.

Содержание кислорода в крови у крыс при ВКК манее других ис-следотшых показателей метаболизма подвэркею влиянию нейротрсн-ных средств. Там, где оно проявляется, ведущим эффоктсм является восстановление сниженного ВКИ урошя кислорода в ¡срови. Tat влияют натрия охсибутират, феназепам, емизил, этшизоя, алеутерококк, бемиткл, эфедрш, пирацетам и дибазол. Стрихнин у салит от воздействие ВКИ на изучаемый показатель.

Нэрзализацич урошя кислорода в крови, выявленная в шыгах с перечвзлашши шив препаратами, такасе отражает свойственный пм заизшгый стресо-цротекторный эффект при ВКИ.

Анализ полученных данных сравнительно с метаболическими эффектами дибазала и оценка их о точки зрения возможного занятого дейстшя его при ВКИ свидетельствуют о том, что последнему сопутствует шрлализация большего числа изученных показателей обмана веществ (сахар 1фови, ойций белек и кислород 1фови).

Влияние вэйротропных средств на состояние юкоторых исполнительных органов при ишобилизациа

Мнпичио-двкуателЕная активность. ВКИ повшает выносливость мшей к статической нагрузке (удеркание па стержне в точение 34,5+7,9 с против 12+1,8 с в контроле), несколько активизщ>ует спонтанную двигательную активность мышзй в течоние первого часа опыта, по данным актографш (100+13,9 - 113+16,4 дв/мин против 82+11,9 - 94+11,3 Д1/ь31Н в контроле), снижает физическую работоспособность мшей (на 24,0-35,0 %) и уменьшает шшитуду Э-1Г задних мшц берра у крш на 35,7 % (Рс0,05).

На этом фоне большинство из изученных лекарственных препаратов усиливают вызтниый ВКИ сдвиг со сторшы статической работоспособности. Уксротенвэ регизтркруеюго времэни удержания на вертикальней отэранв мшей отмечается в слотах с одаскратиш введении на фене ВКИ эгшизола (до нор.ш), мэлзщрамша и да daзола. Прэдварителглоэ много!фатпое введеню изученных лекарственных сi«дрта до ВКИ Ч1с?з не сопровеядается статистически этчимым эф-

фектом. В этих условиях проявляется только нормализующее дэйствго феназелама, бшотила, мелтрамина и пирацетала, а также усиливающее ВКИ - дибазола.

Спонтанная двигательная активность милей, или динамическая работоспособность, под влиянием центральных нейротршных средств иэменявтся в зависимости от дозы, длительности введения препаратов, отношения его во времени с ВШ, а для некоторых - и от характера центрального действия. Общей закономерностью результатов этой серии опытов является отшчвшов при многократном шеденш большинства препаратов усиленна влияния ВШ в виде статистически значимого повшсиия подвижности ишобшизировапных животных. Из-ключэкие составляя меяипрашн и диСазол, которш балез активно влияют ш подвижность мшей при одаскратнш введении па фоне ВКИ. Натрия сксибутарат, барбаки, резерпин и этимизсл при ода акра таем введении m фоне ВКИ непродолжительно проявляют свое яэцршируюцэо влияние, когорте шиболее выражено у барбамила.

Ослабленная ВКИ еыеосяивость мшей к физической Го1рузке прл плавании под влиянием рада изученных препаратов в разных постановках опытов восстанавливается до нормы или превыаает ее (см. таблицу 2). В то 2э время есть ряд препаратов (эфедрин, малтпра-ши, пиращ там), которое потенцируют алтнзэ ВКИ ва фззЕческую работоспособность мшей. Океченниэ эффекты, как правило, сочетаются с еднонаправлевнши изшвэниями процента гибели животных.

Таблица 2

Влияние юйротропные средств на физзчэскую работоспосойюсть нишей при шмо&цшэацп?)

Условия опытов

Райотосгособ-

Условяя оштов

Работоспособность, %

Нсрга ВКИ

Натртя сксябути-рат

Барбамнл

Резерпин

Фсназшам

Аг/язил

Морфин

100 76-65

Анальгин Эгимизсп

78-106 Стрихнин 160-128 Элеутерококк ПО-БВ Бе ш зил 03-67 Эфедрян

153-126 Шлипрамин 36-133 Ппрацэтам .Изба зол

Jteo щЛзн соответствуют опытам с одяасратнш и к; еденном препаратов.

115-101 113-124

212-75 112-192 98-78 57-29 28-46 69-57 216-119 многократным

Зарлаколагическое действие центральных нейротропных средств црп BMI сспровоядается измэюнкями со стороны биоэлектрических показателей функционального состояния скелетных мьшц. Основным эффектом большинства изученных препаратов является увеличение амплитуды ЭМГ задних шшц бедра. Степень этого увеличения чаще хгре-вшает исходный фш, особенно зтчительно - под влиянием шстократ его введения барбамала, шизпла, анальгина, стрюшина, элеутерококка. При однощютном введении эти препараты, за исключением стрихнина, ьвнее актигны, хотя в ряда опытов (анальгин, элеутерококк) вызываемые изшнэкая достигают статистически достоверной степени. Применение эфедрина усиливает влияние Ш1 на вольтаж ЭМГ.

Сетречко-сос-гожтая система. Использованная в работе модель ВЩ приводит к стойкому учащению сердечных сощ>ащений (402+17,6 -430+14,3 уд/мин при 330+13,1 - 361+11,0 уд/мин в контроле),к снижению вюоты зубца Т (0,12±0,02 при 0,17+0,01 мВ в контроле), а такяв - к стойкому снижению аргершлъного давления (97+2,0 -83j_5,2 мл рт.ст. при 126+4,1 т рт.ст. в контроле).

В этих условиях действие изученных лекарственных средств проявляется изменением тех же показателей скстра- (ЧСС) и шлракар-дЕальной регуляции (вольтаж зубда Т). Все они выражаются норлали-задизй или уешениэм свойственных ВКИ сдвигов, но соотносятся по-разному у разных препаратов и в разных постановках uiutob. Норла-лгоующпх эффектов меньше: они касаются ТО только в опытах с бар-бокнлал, фетаэепамэм, морфином, атльгином, пцрацетамом и дибазо-лш и величины зубца Т - в опытах с резерпином, этимизолом, элеутерококком, малтрамином и проявляются преимущественно при одно-крашен введении препаратов на фоне ВКИ. Усиливающие зффэкты превалируют в от но ив нии вольтака зубда Т и ошечгются, главнш обра-зал, в опытах с многократным Еведенивм лекарственных средств. В этой постановке опытов общим полокительным свойством изученных п je парато в, крою этимизола и дибазола, является ускорение вос-станошшвд ЧСС до норлы после скссгания ВКИ (на 3-6 день прошв более 10 дней в кштроле).

Гипотензивное влияние ЕКИ в слотах с однекралнш или/и много-крашш введением большинства изученных препаратов ослаблдатся. Уроизнь артериального давления (АД) повшается де нормы npi введении этимизола, стрюшина, элеутерококка, бемнтила, эфедриет, тграцетала; вше корты сио повивается под влиянием одно1фатного л видения офсщшп и анальгина; не достигает урошя контроля АД в

опытах с натрия оке ибутир атом, барбамилсм, фвтзетмэм.амизклсм, мореном. Эти эффекты сочетаются в большинстве случаев о ускорением до 1-6 дня времени восстановления АД после ВКИ.

йэрмализация урошя АД свойственна большинству препаратов, обладающих стресс-протекторным действием при ВКИ. Однако при многократном введении натрия оксибутирата, анальгина, бемитила и лв-рацетама уровень АД не регулируется, а в опытах с резерпином,одно-кратнш введением барбамила и многократным дай.зола гипотензивное влиянш ВКИ усиливается. Положительный эффект дибазола в этих условиях проявляется только ускорением времени восстановлении АД в опытах с однократным введением.

Таблица 3

Влияние нэйр от ровных средств на уровень артериального давления у крыс при иммобилизации3^

Условия опытов АД Условия АД

ш рт.ст. опытов ш рт. ст.

Норма 126-121 Мальгин 153-96

ВКИ 97-83 Этшизол

Натрия сксибутират II1-77 Стрихнин 124-129

Бфбамил 53-103 Элеутерококк 126-120

Резерпин 67-78 Бемитил 125-92

Фен аз ел да 100-93 Эфедрин 154-123

Амизил П1-118 Мелипрамин 146-102

Морфин П5-106 Шрадетам 120-98

Дибазол П6-77

х) ВДры представлены по аналогии с табл. 2

Вззультаты корреляционного анализа влияния нейротрспных средств на осдашыэ звенья системы саморегуляции при иммобилизации

связь гозд жодедовантш джадагачм йшшвдздья.дгр отояния систем самзрегуляриц. Для решения вопроса о влиянии центральных нейротрспных средств в условиях ВШ на состояние систем, участвующих в продессах саморегуляции, достаточно использовать как корреляционно связанные меиду собой и поэтов наиболее информативные из показателей функциональной актишосш ЩС - СШ или двигательную активность в "опфкгсм поле", из показателей вегвто-мдшнторной регуляции - НА и ХЭ мозга, гормональной рягуллцки -

II-CKC надпочечников. Для оцзнки в этих условиях влияния нейро-тролннх средств на метаболическое звено саморегуляции необходимо как миншум использовать сахар крови и кислород крови; мышочно-дшгательной активности - физическую работоспособность и амплитуду ШГ; сердечно-сосудастой системы - ЧСС и АД.

Связь ьвклт осномми звеиьяш сиз те г,и са^ррегтаянхи.Per ул и-руюцее влияние средств центрального нейротроядаго действия is состояние систем, умствующих в провесах саморегуляции, включая и исполнительное звено, осуществляется двумя путями в зависимости от продолжительности введения препаратов:

1 - фи однмфатном введении на фоке БКИ нвйрофарлаксяогичв-ская регулявдя проявядатся взаимосвязанным влиянием на ЩС, холп-нергические процэсси, метаболизм и отражается на состоянии шшч-но-двкгйтельной активности животных, что коррелирует с характера.! цен орального нейротропного действия препаратов.

2 - фи многократном введении до и в период БКИ рэгулирутацее влиянш изученных препаратов ш состояние сердечно-сосудастой и мшеч но-двигательной систем достигается через ЩО, взгого-лгедга-торные (НА-и ХЭ-ергическш), гормональные (гщофизарпо-надпочеч-никовые) и (.втаболическиэ эффекты, не взаимосвязанные между собой и нвзавйЕЕмш от характера центрального нейротрспного действия препаратов. Корреляционная связь установлена мевду кавдш из перечисленных эффектов црепаратов и их влиянием на АД и различнш виды работоспособности животных.

Свдзь со степенью ношализуюшэго влшрця изученных птепата-тов пти ишобилизации. Среди изученных центральных вейротропных срадств выявлены препараты, обладающие нормализующим влиянием на состояние евзтем саморегуляции, нарушенное ВКИ. Для поддержания в этих условиях функциональной активности мшечно-двягательной системы (шплитуда ШГ) маано использовать однократно или многократко шрацэтам, фшазепам, тюш или элвутершшк. Восстанов-лениэ ЧОС при ВКИ мскет бить достигнуто пирафтамом.фетазепамэм, амизилом или алеугарококксм при их однократном введении. Более широко (однократно и шстократно) с этой цэлью можно использовать эфедрин в барбашл. Средствами коррекции уровня АД при ВКИ в системе саморегуляции явлжтся шрацзтам, бемитил, эфедрин, элеуте-рокекк и стрихнин при однократном вводанаи, а такие эфедрш, але-утарококк, этшвзол и амизил - при многократном.

Обоскогание ассптеооного плти поиска препаратов с адалтоген-нши сзойстгаш. Результата корреляционного анализа по влиянию изученных препаратов на различные показатели, отракаоще состояние гшотаяамо-гапоЗрзарно-тдаочечниковой системы и систем само- • регуляции, обеспечивавдих адаптацию организма к ВКИ, сввдетельст-вуют о возмсяности для ускоренного поиска препаратов с адаптоген-ньми свойствами изучать сравнительно с алеутерококкал их влияние на II-0IC надпочечников, бета-дшшротевды сыворотки крови и кио-лсгрод крови, как не керрелирукциэ между собой показатели, у крыс, подвергнутых 5-суточной ишобшизацш.

Данное предложение апробировано в условиях ВКИ на примере амизила, проявившего наибольшее сходе тво с алеутерококкал по степени саморегуляции, путем проведения сравнительного изучения амизила и элеутерококка по скринингу адаптсгенов, на основании чего получено разрешение Фармакологичеacaro комитета МЗ СССР на клиническое испытание амизила по нов ему шлу адаптогенного действия.

Клинические данныэ о применении некоторых нейротропных средств у малододтжных больных

Особенности применения мсгойпш или его аналогов и анадкгина у малодсшЕИдных больных с болевш сшдрщэд. В условиях клиники при соблюдении строгого постельного режима в острый период заболеваний с выраженным болевым сидцромом чувствительность больных к анальгетикам повышется. Это проявляется более быстрым наступле-ниэм противоболевого эффекта морфина и его аналогов (через 3+0,4 мин), а так® атльгина (чврез П+1,8 мин) у кардиологических бальных, страдающих ИБС и разными форшма инфаркта мискарда, в пврвыв два дня заболевания, после чего с удлинением срсгса соблюдения постельного режша враля снятия загрудинных болей атльгетиками существенно удлиняется: до 16+2,2 мин после 10 дней при введении морфии или его аналогов и до 27+3,3 мин ш 7-8 день цри введении анальгина. ■ ■

У малоподвижных неврологических (острие радикуло-невриты), травматологических (разные вида переломов бедра в период вытяиэ-ния перед операцией) и терапевтических (болевая ферт язвы лвлуд-ка) больных сравнительно с актишой контрольной группой также усиливается полоЕителыюе влияние анальгина, что нашло объективное вьраненив в снижвнии чувства тревеги и пошпвнии тстроения .самочувствия и актишости (по методу "ТРАНЗ"). При этал существенная

разнигр. на 6-15 баллов но сравнен® с исходным фоном и на 4-7 баллов по сравнению с контролем отмечается на 6 день лечения. Судя по степени изменения таких показателей как га строение и самочувствие сршпггально с исходнш фонт, анальгин беи ее активен при траилатолагичвеких (17-13 баллов) и язвенных болях (16-12 баллов), чем при неврологических (8-4 баллов), сравнительно яе с 'активным кштролш эта разнищ выравнивается и, независимо от црофиля больные, составляет на 6 день болезни 4-6 баллов.

Особенности црименения мелттамна у дептесопвннх больных .с двигательной заторлскенностью. Антидепрессивный эффект юлппрами-ка (50 мг) в виде улучшения настроения, оживления интересов, инициативы, контактности у депрессивных больных с разнш уровнем дшгателыюй активности отличается степенью и сроком проявления. У затррыэшнньх больных он проявляется раньше (к 7 дню лэчзния) л более отчетливо вырааен. Это подтверждается и эксгоршдантально-психологическими тестами: увеличение числа счетных шераций (по Крепелину) и ускорение сенсорных реакдай (по Р.Шульте) цревали-руот у заторлакенных больных далв после первого введения ивлицра-мвна (соответствешо т 7 и на 5,2 с шесто 2 и замедления ш 1,7 с). К кснцг первой нвдзли лечения разнида сланоштся еще более выраженной (соответственно ш 9 и 8,5 с пролнв 2 и 3,3 с в кштреше). К концу 3-ой недели изменения изученных показателей у бспьньк обеих гргупп проявляются белее однотипно: го 8 и 10 с против 7 и 8 с в контроле. Как видно, терапевтическая эффективность, мелпхрамива в ввде преобладания активирующего влияния у депрессивные больных с двигательной заторлскенностью по сравнению с "активными" больными, страдавджи депрессией, гаиболее выражена в 1-7 дни наблюдения.

Применение аыиаила в качестве адаптогет у больных о астеническим синдромом. Амизил (2 мг 3-3 раза в день в течете 14 дней) в составе комплексного лечения больных с церебральной вазспатией, ослоккошой неврастеническим сиццрошм, и с язвенной болезнью, про тока ид ей на фот неврастенического состошия, повьшает его терапевтическую эйфекпшюсть за счет нормализации амоциотльно-психологических реакций и функщгагальшй активности коры шддо-чэчников, отражающей степень выносливости организма в условиях патологии. По данным са из оценки состояния (по методу ТРАНС), у неврологических больных после лечения ашзилом по сравнению с

контролем менее всажена тревога (+1 цротиз +3 баллов), более повышена активность (+7 прошв +5 баллов) и раб от ос по со (fe ость (+1 против - I балла). У этих бальных более выражено изменяется уровень Г7-ОНЗ мочи: на 32,2 % против 20,7 % в контроле и 30,1 % з группе сравнения. Это сочетается с более отчетливой регулярностью биоалеклрагенеза, по данньм ЭЗГ, и положительной дадамакой тонуса мозговых сосудов, по даннш РЭГ.

Аналогичные изменения отмечены и в группе терапевтических больных. Под влиянием ашзяла по сравнению с контролем у них повышается работоспособность (+7 баллов против +4), активность (+12 баллов против +8) и настроение (+10 против +6 баллов). Уровень I7-GKC в моче по сравнению с пзходнш снижается на 32,7 % при отсутствии его кзшнения в контрэльной труппе и сяшзнии ш 26,1 % в груше сравнения.

Учитывая выявленную однонаправленность в характере действия амизила и элеутерскскка (препарат сравнения) у разных каягегорий больных, надо полагать, что ашзилу, как и элеутерококку, свойственно адаптагенное дейвтвш, которое по большинству показателей не уступает эффектам элеутерококка и может быль с успеоссм использовано при лечении больных с неврастеш'кскш синдршсм для повышения их выносливости. Подтвзредзниш этог>у слуяит ПОЛУДЕННЫЙ экономический эффект от применения амизила rio числу умэныгония койко-дней в размере 765-1530 руб./50 чел. разных категорий бальных (у элеутерококка 765-1020 руб./50 чел.).

ВЫВОДЫ 1

1. Вшувденная кратковрешнная ишобилизация (ШИ) яалжтся стрессозжш фактором, вшивающим активацию гиготлаю-гшофизарво-надпочечниковой с го те мы и нарушения в состоянии основных звеньев саморегуляции мшечно-ДЕПчательизй и серцечш-сосуднзтой функций организш.

2. В условиях ЕКИ повытется чувствительность срганизла к действию пирацатат, мелипромина, эфедрина, бемитпла, элеутерококка, стрихнина, акальгаиа, морфина, ara зала, фетзетама, резерпина, натрия ск си бутара та. При этом характер их нейротршного действия ш изменявтся.

3. Ост хая токсичность и степень спас кости изученных протара-тов, за исключением эфедрина, при ВЩ не отличаптся от такоша

у кшлрольных животных.

4. Одтсратное ввэдение шрадеташ, бемптила, фэназепама и многократное введшие элеутерскскка, амизкла, мелшрамкна и натрия океибутирата проявляют при ЕКИ стресо-аащигный эффект, что выражается Босстановлшизы интегральных показателей гшегадамо-гипофизарно-надпочечниковои система.

б. Стресс-защитное действие изученных кейротрошкх средств в условиях ШИ реализуется как через центральное, так и через периферические (экстрацеребралыше) зьонья саш регуляции жизнедеятельности организма.

6. Дсшиирот'лние центральных или периферических эффектов нейротрешшх средств при Ш1 зависит от продолжительности их введения. Корреляционная связь между нши в пределах системы самсре-гуляцни в этих условиях имзет место при одаскрашш их нзедадда

и отсутствует при многократном,

7. Элеутерскскк, а ми зил, фшазепшл, ыэлипрамш, бештил и эфедрин оказывает при ВКИ стресс-защитное действие по состоянию основных систем саморегуляции как при однократном, так и цри многогфатном введении. Лирацвтам, стрихнин и анальгин ослабляют воздействие ВКИ при одаасратнш введении, a этимизол, барбамил и натрия сксибутират - при шагократном.

8. К особенностям изученного действия препаратов в условиях ВКИ следует отнести: у мвлицраыина и феназепама - отсутствие положительного влияния на физическую работоспособность животных, у бемитила - на ЦЮ и холинергическую медиацию, у барСамила и резерпина - на уровень АД. Эфедрин потенцирует центральное влияние ВКИ, Морфш при однократном шедший повышает лабильность изученных систем саморегуляции.

9. Нсртлизуицим влиянием т состояние изученных испольниталь-ных органов в систею саморегуляции при ВКИ обладают шрацетам, амизил, элеутерскскк. Бгрбамил поддерживает в этих условиях функцию мышечно-двигательной системы, а эфедрин - сердечно-сосудистой. Под влиянием феназепама восстанавливается 4JC, а при введении бемипиа и эгимизола - уровень АД.

10. Влияние лекарственных препаратов на уровень Il-OíE в надпочатаиках, бе та-лип сиро те ид ов сызсротки крови и кислорода крош срашитальио с элеутерококком при ВКИ мскно использовать для экспрессного поиска средств, обладающих адаптагшшм действием. Токш путем, подгверкдонным данными скрининга, адоптоген-ное дейстхяо гыявлопо у центрального холшгобл скат opa ашазила.

П. Клинические исследования у малоподшяинх больных или соблюдавших постельный резким на примере морфина, анальгина и ш-липраипа подтверждают результаты экспериментальных исследований, основных выводов и положений об особенностях действия нейротрапных средств в условиях ШИ. У больных с астеническим синдромом отмечено также эдаптогенное действие амизила.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ КСЕЛЕДОВАШЯ В ПРАШКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ '

Республиканским дентром научно-медицинской информации МЗ УССР издано 2 инфсртщданых писъш и информационный листск:

Информационное письмо "Рациональная схема цршенения анальгина у гипокинззических больных с болевьм синдромш" (г.Кизв, 1364); положительные акты внедрения в лечебную работу получены из травштологическаго и кардиологического отделений 4-й городской клинической больницы скорой и неотложной псмаци им. цроф. А.И Мещанинова г. Харькова, Харьковского пс их о-невр алогического института и неврологического отделения Хар>ковской ОКБ (5).

Информационнее письмо "Об ж пользовании амизила в качестве адаптагена в комплексном лечэши больных с астеническими синдромами" (г. Киев, 1563). Шлучэно 10 актов шедрения с голозитвль-нши результатами в лечебную работу неврологических и гастроэнтерологических отделений Полтавской, Сумжой, Харьковской ОКБ, 25 и 26 городских клинических больниц г. Харькова, института терапии МЗ УССР.

Информационный листок "Дозированив нейротрспных средств центрального действия в экспериментальных условиях на ишобили-зированных животных" (г.К®в, 1982). Даннш, поюпрннш в листке, согласно актам шадрения (6), используются в НИР кафэдр фаршко-лагда Днепропетровского, Одесского, Винницкого, Крымзкого медицинских институтов, Харьковского $армацевтаческаго института и Украинского института усовершенствования грачей.

Предлояэт и внедрена сонлестно с каферрой психиатрии Харьков ас ого юдищнекого института в 15-й Харьковской городской клинической психиатрической больнице рациовальшя сжала лечения мэ-липрашшм гиподагомичннх депрессивных больных (удостоверение на рац. предложение С84 от 30.XI.IS8I г., подтвержденное актал внедрения).

Созвестно с кафедрами неврологии и внутренних болезней й 2

Харьковского шдацинского института предлакен и апробирован на базе неврологического и гасзроэнтерологического отдалений Харьковской ОКБ метод повьшения эф£октишости лекарствонного лечения неврологических и терапевтических больных с астеническими синдромами путем включения в комплексную терапию амизила в качэствэ адаптогаш (удостоверения на ращродаажшия № 670 от Ю.Х1Л981г. и ii 715 от 30.01.1982 г.).

Сотместно с кафедрой скорой и неотложной помощи Украинского института усовершенствошния трачей на базе кардиологического отделения 4-й городской клинической больницы скорой и неотлодной пшсщи ш. проф. А. И.Мепрнинокз г. Харькова даны рекомзндацпи по примэюэшго анальгетиков у больных с ИБС и инфарктом миокарда в зависимости от их двигательной актишости (удостоверение на рад. предложение № 1814 от 23.03.1969 г.).

Шлучэно разрешение Зарлак алогического комитета (протокол Л 12 от 6.06.3987 г.) на клшическое испытание шизика по новому ввду адаптогешаго дейзтвш.

Даны рекомендации по прмшненкю 1рнгралышх нейротропных средств у больные в условиях вынузденной кратковременной шмойи-лизацш, которые оформлены в шде рац. предложения (удостоверение № 1607 от I7.02.IS88 г.), подтвержденного актом внедрения.

Для экспериментаторов, работавших со стресс-протекторен средствами, разработана модификация существую®го метода оцени! антистрессового действия лекарственных препаратов (удостоверение на рац. преддскениэ № 498 от 19.02.1979 г., подтверзденное акть-ми о шедрэнии), а также даны рекомендации го выбору наиболее инфортатишых показателей состояния ключевых систем саморегуляции при ншобилизации (удостоверение на рац. предложение № 1813 от 23.03.1989 г.).

В связи с обсувденивм в диссертации вопросов поиска среди непро треп них средств препаратов с адаптегенным действием и шед-реншм в качестве адаптагена шизила, по решзш:ю Ученого Совэта X ары; ов ж сто шдицинского института издана учебно-методическая разработка для студентов Ш-У1 курсов всех факультетов "Адаптоге-libi' (г. Харьков, 1981). Имэтася акты шедрения этих материалов в учв&ый продесс кафедр фармакологии Кювзкогс, Терюпальского, Пермского, Банкирского шдаданских институтов и Харьковского фармирвтического института (5).

Ос но П1 ш положения диссертации опубликованы в печати (37 работ) и обсуэдены на сгездях, симпозиумах, научных и научно-

практических конференциях, а оакне на заседаниях Харьковского отдаления Украинского научного общества фарткологов..

Работы, опубликованные по матерталам диссертации

1. Влияние нейролршных средств ш функциональную актишосш, надпочечников по некоторым датаьм углеводного и липдцного ойлена // &рмаколагическая регуляция обмэнных процессов. Краткие тезисы докладов республиканской кшфвренции, Ленинград, 1972,- С.89-90.

2. Морфо-ф>ун1сциональные проявления реакции коры надпочечников крыс на введение брома при гиподинамическом олрессе // Фармакология и токсикология, 1975, № 6.- С. 703-707 (в соавт. с

B.И Дел уд ев ой).

3. Мелкие лаборатор!ш животные как объект модал1ф0ванш зксгоришнтальной гиподинамии // Иэзисы докладов конференции по использований лабораторных животных в разработке, производстве и контроле биологических шдицинских препаратов.-М., 1976.-

C. 91-93.

4. Влияниэ нейротропных средств на вшосливость животных при действии различных экстремальных факторов // Ш съезд фармакологов Угф.ССР. Тезисы докладов. Виннида, 1977.- С. 79-50.

5. Вшив рдцу нейротропных заооб1в на стан делхих систем оаморегуляцП у 1нтактних цур1в // X з'1зд йср. фй1олог1чнаго тавЕфизтва. Тези допойдей, КиЕв, Наукова думка, 1977.- С. 147.

6. Влияние нейротрсшшх средств на выраженность реакции напряжения у крьк в условиях гиподиташчэсксго стресса // Слресс и адаптация. Тезисы Всесоюзного симпозиума, Кипинев, Шгиинца, 1978,-С. 177-178.

7. Ферьакологичэская активность и токсичность некоторых нейротропных средств в условиях экспериментальной гшодгаемш// Фаршкологая и токсикология, 1979, Я 3.- С. 221-225.

8. Об анлястрэсссрном дейзтвии некоторых нейротрсшшх средств в условиях ак спертая таль ной гиподинамии. Рукопись депонирована в ВЙНШ 30 ноября 1979 г. Д-2369.- 12 с. Реферат опубликован в МШ, 1979, раздел IX, » II, публ. 1976.

9. Дшамика реакдаи яапряжшда у крыо в условиях эиспериюн-талгаой гипокинезии разной продолжительности и во ¿ложности ео коррекции // Космическая биология и авиакосмическая медицина, 1960, № I.- С. 72-74.

10. №йрофаршколотачвекая коррекция некоторые показателей работы сещда и урошя 1фовянаго давления в условиях экспериментального гиподанашчаского стресса и участие в ней ?зспецифических защитных систем саморегуляции // Актуалшьв вопросы фармакологии кро во об ращения. Пленум Правления Всесоюзного научного общества фармакологов, ГЬрький, 1Ш0.- С. 25-26.

П. Влияние некоторых нейротрошых средств на состояние сердечно-сосудистой системы укрш на фэне экспериментальной ги-пскшезии // Сб. тр. 2МИ "Эшцншальный стресс и лимбическая си-стеш мозга", Харьков, 1960,- С. 52-56.

12. О состоянии мэзаболизма у швошых разного возраста при гшекинезичеоком стрессе // Молвкзоифные и неточные основы старения. Тезисы докладов Всессюанаго симпозиут, Киев, 1981.-

С. 81-62.

13. О состоянии некоторых функциональных систем и процессов саморегуляции организма в условиях экспериментального гиподшами-ческого стресса // Перечень НИР сессии научного совета "Физиология человека и кнвощых" АН УОСР, Донецк, 1961,- С. 26 (совместно с Н.С.Харченко).

14. Влияние некоторых нейротрошых средртв на выражвнность гшсдЕнамичеокого стресса у крыс // Фар;,вколотя и токсикология. Меароспубликанский сб., Кшв: Здоров'я, 1961, в. 16.-С. 39-41 (в соавт. с В.И.Жалудевой, Н.С.Харченко).

15. 3{соершштальное изучение влияния нейротрспных средств на корреляты гипокинезии // Актуальные вопросы фарлаколагии и так-СЕколагии. 1У съезд фармакологов Укр.ССР (тезисы), Терншочь, 1961.-С. 57-58.

16. Экспериментальное изучшю адаптогшных свойств амизила // Актуальнш вшросы псшска и технологии лекарств. Тезисы докладов Республиканской научной конференции, Харьков, 1961.-

С. 257-258.

Г?. Алштогены (учебно-уетсцическая разрабсяка), Хщ>ьков, 1981.- 18 с.(сонлостно с В.Н.Савченко).

28. Дозирование шйротрошых средств центрального действия в экешриюнтальных исследованиях на иммобилизированных животных // Шфорыационный листок, Кшв, 1382.- 2 с.

19. йс со ер ил ш та ль но о изучение дейстшя некоторых лекарственных сред ста при гипокинезии // Физиологически актишыэ вещества - медицине. Тпзисы до!у1. У Всесоюпного съезда {арлакалотов,

Ереван, IS82.- С. 140-141 (сошесто о Л.П.Кальчвнко, А.М.Смэля-ншовой).

20. Влияние нефотропных средатв на состояние ЩС у старых крыс при пшокинезическсм слрессе // 1У Всесоюзный съезд геронтологов и гериалров, 14-17 сентября 1962 г., г.йшшев. Тезисы и рефераты докледов, Киев, 1982.- С. 170 (совг.встно с Н.С.Хгрченко).

21. Руховз. активн1сть го II неiipофарш ко ло rl чна корекц1я npj е кс пэ рпмвнт ал ьналу г1пок1незичнсму стрес1 // XI зЧзд Узф. ф!зЮл. товарттва. Тези допов1дэй. Киев: Наукова думка, 1982.-С. 188 (совшстно с Н.С .Харчэнко).

22. Взкомавдацви по прдаененю амизяла в качестве адаптоге-на в кошлексном лечении больных с неврастеническими сивдромаш // Ияфорлацгонное ппсшо, Кяэв, IS63.- 2 с. (сонлеотно с Е.Г.Ду-бенко, В.Г.Лочепцовыл).

23. О влиянии нейротропных средств на функдасиальное состояние ДШ при гшскинезшеском стрессе // Фармакология и токсикология. Межреспубликанский сборш*, Киев: Зяоров'я, 1983, вып.38,-С. 17-22' (совшстно с В .А Дскшиной).

24. Клинико-дабораropiiB критерии применения амизила как адапгогена в кошлексном лечении больных грребралшой вазшатгвй с неврастенияескпм сшщрошм // Пргацщц лечения сосудистых заболевший головного мозга. Сб. науч. тр. Харьковского мед.инотиту-та, Хержов, 1983.- С. 13-17 (совшстно с Е .Г.Ду<5анко, O.M.Bi-невский, А.К.Рощэгок).

25. Зсспершен тальиая оценка фарюкологичаской активности мелшрамина и его клиническая эффжтишослъ у бальных сосудистыми психозами при гиподинамии // Пргшциш патогенетического лечения сосудистых заболеваний голошаго юага. Сб. науч. тр. Харьковского мед. института, Харьков, 1983.- С. 34-37, (совшстно с

НД2 .Бачериковш, Г.А.Сатарцаковой).

26. Шцдшальная схэш. признания анальгина в кошлексном лечении гипокинезия еских больных с болевым синдромом // Инфсгрм. письмо, Кгев, 1964.- 2 с. (сошестно с В.Ф.Трубниковым, Е.Г.Ду-бенко, В.Г.ПЬчепцовш и др.).

27. Экспершентальное изучение вЬзшлностей не iip сфармако логической коррекции кард®- и геюданамических последствий вшуг,-дашой гипокинезии // Сб. научн. тр. Хар>ковгкого мед. института "Эпидемиология, профилактика и лечение болезней сердечно-сосудистой системы", Харьков, 1964.- С. II6-II9.

33. О. системном действии центральных нейротршных средств при гшскшезии // Тезисы докладов У съезда фармакологов Укр.ССР. Запорожье, 27-29 мая 1985 г. Запорожье, IS85.- С. 71.

29. Нейрофартколойчний анал1з юхан1зм1в г1пок1незичгого стрееу в бкспершент1 // ХП зЧзд Укр. фГз1ся. тошриства

1м I.П.Павлова. Тези допов!дей. Льв1в, 1986,- С. Г76 (совместно с Н.С.Харченко).

30. Деяк1 показники стану серцево-судинно1 системи щур1в при гЗпскЗнезП, ускладнен1й злоцШним стресом // ХП з'1зд Укр. ф1з1ол. товариства 1м I.П.Павлоja. Теаи дшов]дей, Льв1в,1986.-С. 423-424 (совшстно с Н.С .Херчонко, ТЗ.Гшзий, H .Р .Щербаковой, С JíJvl ельник).

31. К ррлзколагш амизила // Оиимиэащя лекарствениого обеспечения и пути повышения эффективности фармацевтической науки. Тезиоы докл. республ. научи, конф., Хгрьков, 1986,-С. 186187 (совшстно с В.Н.Савчэнко).

32. Анализ механизмэв адштадаи серцечно-сосудштой системы к стрессовым воздействиям // ХУ съезд Всесоюзн. физиол. ойд-ва им. И.П.Павлот, Кишинев, 28-30.IX.ff? г., JI., Изд-во Наука, IS67.-T. 2.-С. 375 (совшстно с Т.В.Га1зий, Н.С.Харченко).

33. ¿Еармакспро^илактика сердечно-сосудистых нарушений, вызванных стрессовши воздействиями в акспериаште // Первичная и вторичная профилактика артериальной гипертонии и шемической болезни сердца.- Сб. научн. тр. ХИ, Харьков, 1987.- С. I3I-I33 (содаестно с Т.В.Шгаий, Н.Р.Щербаковой, Н.А.Кистенем, С.И.Саль-никовой).

34. Действие центральных нейротршных и сердечно-сосудистых средств при вшукденной двигательной клшсилизации в эксперименте // Фаршкология и научно-технический прогресс. Тезисы докладов У1 Всес. съезда фарткологов. Îанкет, 1988.-С. 167-168 (сошестно с Т.В.Шнзий, Н.А.Кистенет, В.Н.Савченко, Л.П.Чзршс).

35. Зормакодшамика транквилизаторов у старых крыс в ното и при эшциснальнсм стрессе // I съезд геронтологов и гериатров УССР, 4-6.X.IS88 г., Днепропетровск. Тезисы и рв$. докладов.Киев, ISB8.- С. ICB (сошестно с Н.С.Харченко).

36. Влияние транквилизаторов на состояние надо очечников у старых криз в норма и при эмощспальнсм стрессе // У Всес. съезд гсрштологов и гериатров, 22-25 ноября 1988 г., г.Тбалися. Тез. и реф. докладов в 2 частях, Кшв, ISB8, ч. I,- С. 2S? (сошестно с Н.С.Харченко, Т.А.Дзлшой).

37.' Зункщснальное ооотояние основных звеньев системы саш-рагзмяцш при экс го рименталън ей кратковременной ишобгянэации // Нейрофизиоз. и Ендокр.-вегет. корреляты экс га рам. эмоц. стресса. Сб. науч. тр., Харьков, 1688,-С. 63-68.

Подоисаао к печати 4.05.89г. БЦ Д 1Й786

Печ. о$с. Усл. печ. л. 2,0. Тирая 100 исз. Заказ И Бесплатно.

Харьковское шавузовсяое полиграфвчэсиоо предариятт. 310093, г. Харьков, ул. Свердаоэа, 115.