Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Эффективность применения неомыляемых соединений бобов сои и авокадо при остеоартрозе в зависимости от уровня антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови

БУДКОВА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ НЕОМЫЛЯЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ БОБОВ СОИ И АВОКАДО ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ АНТИТЕЛ К ОКИСЛЕННЫМ ЛИПОПРОТЕИНАМ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

14.01.22 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Т 1 МАР 2011

Волгоград-2011

4840474

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет минздравсоцразвития РФ» и Учреждении Российской академии медицинский наук НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

ЗАВОДОВСКИЙ Борис Валерьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Куличенко Людмила Леонидовна доктор медицинских наук, профессор Чижов Петр Александрович

Ведущая организация: Оренбургская государственная

медицинская академия

Защита состоится «_»_2011 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.008.02 доктор медицинских наук, профессор

А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Остеоартроз (ОА) представляет собой гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии со сходными, биологическими, морфологическими и клиническими признаками. В основе ОА лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в тканях сустава, прежде всего в гиалиновом хряще - основном и первичном месте патологических изменений. Помимо гиалинового хряща, при ОА патологически изменяются и другие ткани сустава: синовиальная оболочка, субхондральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы.

Остеоартроз в современной медицине приобретает все большую и большую значимость как социальная проблема. Это связано с постоянно повышающейся распространенностью этой болезни. В России возрастает заболеваемость ОА, о чем свидетельствуют статистические данные по обращаемости в лечебно-профилактические учреждения.. Так в 1999 году в ЛПУ обратилось 1400000 больных с О А, а в 2007 - вдвое больше (3131000 человек) [Мазуров В.И., 2008.].

С возрастом частота ОА резко возрастает: его рентгенологические признаки определяются у 90% женщин и у 80% мужчин старше 70 лет. В первую очередь при ОА поражаются так называемые нагрузочные суставы, что значительно ухудшает качество жизни больных и представляет серьезную социально-экономическую проблему [01аз< О.О., 2006]. ОА не влияет непосредственно на жизненный прогноз, но является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности.

В настоящее время некоторые исследователи рассматривают остеоартроз как системную метаболическую болезнь, являющуюся частью метаболического синдрома [АБрс1еп К.М., е1 а1., 2001]. В последние годы были проведены исследования по распространенности заболеваний внутренних органов при остеоарт-розе. Показано, что наряду с ожирением у больных гонартрозом чаще обнаруживались болезни сердечно-сосудистой системы, включая гипертоническую и ишемическую болезни сердца, цереброваскулярные нарушения вплоть до инсультов [Лабезник Л.Б., и др., 2009].

В ряде работ доказано, что ожирение является одной из основных причин ОА. Предполагается, что механическая нагрузка, вместе с биохимическими и системными факторами, связанными с измененным метаболизмом липидов, вносят вклад в развитие ОА [АБрс1еп КМ., й а1., 2001]. Было высказано предложение, что ОА является системным нарушением обмена веществ, связанным с нарушениями липидного обмена, затрагивающими гомеостаз в суставе [Тагг-Ьег Б.,1995].

Метаболический синдром представляет собой комплекс многих сцепленных на биохимическом и физиологическом уровне факторов, которые обуславливают суммарный риск многих заболеваний, прежде всего таких, как сахарный диабет 2 типа, ИБС, атеросклероз, остеоартроз [Лабезник Л.Б., и др.,

2009]. Чрезвычайно трудно найти единственную первопричину в патогенезе метаболического синдрома, поскольку все причины тесно взаимосвязаны и взаимообусловлены. Одну из ключевых ролей в прогрессировании метаболического синдрома и развитии клинических его проявлений играют окисленные липопротеины низкой плотности [Лабезник Л.Б., и др., 2009]. Ведущий путь их химического образования - перекисное окисление липидов. Перекисная модификация липопротеинов низкой плотности сопровождается существенным повышением их иммуногенности, в результате чего начинают образовываться антитела к ним. Образовавшиеся антитела к окисленным липопротеинам низкой плотности (анти-оЛНП) являются дополнительным фактором повреждения в патогенезе многих заболеваний [Терешина Е.В., 2007]. Недавние результаты показывают, что анти-оЛНП могут использоваться в качестве теста, отражающего окислительные процессы, происходящие in vivo [Bergmark С., 1995].

В последние годы появились работы о влиянии антител к окисленным липопротеинам низкой плотности на патогенез различных заболеваний, таких как атеросклероз, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром [Hol-voet Р., 2007]. Образовавшиеся антитела к оЛНП создают предпосылки для образования оЛНП-содержащих иммунных комплексов, которые за счет Fc-рецепторного связывания могут особенно активно захватываться макрофагами, приводя к образованию пенистых клеток в сосудистом эндотелии. Это в свою очередь усугубляет процесс перекисного окисления липидов, который является важной причиной накопления клеточных дефектов. Основным субстратом ПОЛ являются полиненасыщенные цепи жирных кислот, входящие в состав клеточных мембран, а также липопротеинов [Kleindienst R,, et al., 1995].

Есть косвенные данные, свидетельствующие о возможном влиянии оЛНП на патогенез остеоартроза. Немногочисленные исследования роли оЛНП показывают их влияние на апоптоз хондроцитов. Эксперименты на культуре суставных хондроцитов крыс [Nakagawa Т., et al., 2002] показали, что оЛНП могут вызывать гибель хондроцитов. Учитывая эти данные, мы предполагаем, что и анти-оЛНП могут играть определенную роль в патогенезе остеоартроза. .

Проведение эффективной терапии ОА является трудной задачей, что обусловлено хроническим и неуклонно прогрессирующим течением этого заболевания, подчас без каких-либо видимых предрасполагающих факторов. Основной задачей лечения является изменение течения ОА и предупреждение серьезных структурных изменений в тканях сустава. Это требует проведения комплексной и длительной, практически постоянной терапии, воздействующей на основные звенья развития и прогрессирования данного заболевания. Согласно рекомендациям EULAR 2003 г. только несколько лекарственных средств обладают структурно-модифицирующими свойствами при гонартрозе, а именно глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, диацерин, гиалуронан, а также не-омыляемые соединения бобов сои и авокадо («Пиаскледин», Expanseance, Франция).

Важной задачей является прогнозирование эффективности лекарственных препаратов при ОА. Ранее было продемонстрировано, что назначение рума-

лона и артепарона не показано при повышении уровня антител к гликозами-ногликанам суставного хряща [Заводовский Б.В., и др., 1999]. Назначение ал-флутопа менее эффективно при высоком уровне антител к хондроитин сульфату [Зборовский А.Б., и др., 2008]. Можно предположить, что имеется связь между некоторыми лабораторными показателями и эффективностью других лекарственных препаратов для лечения ОА. Базисная терапия ОА включает в себя назначение препаратов, обладающих хондропротективным действием. Основными действующими химическими компонентами большинства этих препаратов являются гликозаминогликаны и глюкозамин. Считается, что усиливая биосинтетические процессы в суставном хряще, они ускоряют и усиливают формирование матрикса и межуточного вещества, тем самым восстанавливая хрящевой покров.

К болезнь-модифицирующим препаратам для лечения ОА также относится пиаскледин (неомыляемые соединения из бобов сои и авокадо - АБЦ). Согласно Европейским рекомендациям по лечению ОА, неомыляемые соединения бобов сои и авокадо замедляют темпы прогрессирования заболевания и способствуют сохранению функциональной способности опорно-двигательного аппарата. Этот препарат показал высокую эффективность при остеоартрозе, активно воздействуя на основные его проявления - боль и ограничение подвижности суставов, что было показано в нескольких плацебо-контролированных исследованиях на большом клиническом материале [Вои-тесНепе К. & а1., 1999]. В то же время механизм действия А8и малоизучен. Считается, что его положительный эффект может быть связан со снижением спонтанной продукции хондроцитами стромелизина, интерлейкина-6, интер-лейкина-8 и простагландина Е2, инакцивацией матричных металлолротеиназ. Кроме того, путем полимеразной цепной реакции было продемонстрировано, что АБи обладают анаболическим эффектом, стимулируя выработку трансформирующего фактора роста 1Р и ингибитора активатора плазминогена суставными хондроцитами [Аи II.У. й а1., 2008]. В клинических условиях АБи в значительной степени предотвращали образование поражений в подвергшихся ушибу хрящевых тканях кролика [Непгоип У.Е. Л а1., 2003]. Учитывая большое количество компонентов, входящих в состав АБС, основное действующее вещество препарата еще не выявлено. В последние годы появились теоретические предпосылки, косвенно свидетельствующие о том, что механизм действия этого препарата может быть связан с его влиянием на липидный обмен. Об этом свидетельствует способность неомыляемых соединений бобов сои и авокадо стабилизировать клеточные мембраны, уменьшать окислительные процессы в организме и, прежде всего, степень перекисного окисления липидов [АцтапсН В.Н. & а1., 2004].

Учитывая то, что пиаскледин является липидным препаратом, состоящим из неомыляемых соединений бобов сои и авокадо, можно предположить, что он может влиять на уровень оЛНП и антител к ним при ОА. Его эффективность может зависеть от уровня антител к оЛНП в сыворотке крови. Таким образом, изучение эффективности неомыляемых соединений бобов сои и аво-

кадо при ОА в зависимости от уровня антител к оЛНП в сыворотке крови представляется актуальной и перспективной научной задачей, которая может способствовать улучшению качества лечения больных ОА.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить результаты терапии остеоартроза за счет уточнения показаний к применению неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в зависимости от уровня антител к окисленным липопротеинам низкой плотности сыворотки крови.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить концентрацию антител к окисленным липопротеинам низкой ■ плотности в сыворотке крови при остеоартрозе и в группе здоровых лиц.

2. Изучить взаимосвязь между уровнем антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови и клиническими проявлениями остеоартроза.

3. Изучить взаимосвязь между антителами к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови и лабораторными маркерами, отражающими тяжесть ОА.

4. Изучить динамику антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови и продуктов деградации коллагена II типа в моче на фоне терапии неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо.

5. Изучить связь между клинической эффективностью неомыляемых соединений бобов сои и авокадо и исходным уровнем антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови больных остеоарт-розом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые на большом клиническом материале методом иммунофермент-ного анализа изучен уровень антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови у больных остеоартрозом и в группе здоровых лиц. Определена связь между уровнем антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови и клиническим вариантом течения остеоартроза. Изучено влияние неомыляемых соединений бобов сои и авокадо на динамику уровня антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови и на степень деструкции суставного хряща при ОА. Предложено использовать исходный уровень антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови в качестве прогностического критерия эффективности терапии АБи.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Заключается в разработке рекомендаций по дифференцированному назначению больным ОА неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в зависимости от уровня антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови. Разработаны критерии для контроля за эффективностью проводимой терапии ОА в зависимости от уровня антител к оЛНП. Полученные данные позволяют получить экономический эффект за счет уменьшения процента больных, принимающих заведомо неэффективный препарат.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Показано, что у больных остеоартрозом повышен уровень антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых лиц. Наиболее высокий уровень антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови характерен для следующего симптомокомплекса: остеоартроз с множественным поражением суставов, более тяжелым вариантом течения, с явлениями вторичного синовита. Продемонстрировано положительное влияние терапии неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо на лабораторные маркеры, отражающие тяжесть течения ОА. Показано, что на фоне данной терапии происходит замедление деструкции суставного хряща. Продемонстрировано, что положительный эффект терапии АБи у пациентов с остеоартрозом выше при исходно высоком уровне антител к окисленным липопротеинам низкой плотности сыворотки (более 404 мЕд/мл).

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Методика дифференцированного использования неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в терапии больных с остеоартрозом в зависимости от уровня окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови внедрена в работу Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда. С результатами работы, возможностями диагностики и лечения остеоартроза знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования, научно-практических конференциях.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в 10 печатных работах, из которых 2 - в центральной, 1 - в зарубежной печати. Результаты были представлены на 8 международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» (октябрь 2009, Санкт-Петербург, Россия), доложены на XIV и XV Региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области (2009-2010, Волгоград), ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волго-

градского государственного медицинского университета (2009 - 2010 г), на 63-м Европейском конгрессе ревматологов ЕЦЬАЛ (16-19 июня 2010 года, Рим).

Результаты диссертации были апробированы на совместном заседании ученого совета ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» 03 февраля 2011 года (Протокол № 1).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленной 3 главами, в которых изложены современные представления о патогенезе и фармакотерапии остео-артроза, о механизмах действия неомыляемых соединений бобов сои и авокадо, а также имеющиеся в литературе сведения о влиянии окисленных липопротеи-нов низкой плотности на патогенез остеоартроза; части II - собственных исследований, состоящих из 4 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методы исследования, полученные результаты и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения.

Диссертация иллюстрирована 19 таблицами, 6 рисунками, приведено 3 выписки из историй болезни. Библиографический указатель содержит 348 источников, в том числе 34 отечественных и 314 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Под нашим наблюдением находились 130 больных остеоартрозом, и 45 практически здоровых лиц, составивших группу сравнения. Все обследованные находились под наблюдением на кафедре госпитальной терапии Волгоградского государственного медицинского университета, на базе отделения ревматологии МУЗ ГКБ СМП № 25 и на базе клинико-диагностического отделения Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института клинической и экспериментальной ревматологии Российской академии медицинских наук.

Чтобы соответствовать требованиям для участия в исследовании пациенты на этапе скрининга должны были соответствовать следующим критериям включения и исключения.

Критерии включения для больных с ОА

1. Возраст от 18 до 77 лет

2. Наличие у пациента остеоартроза в соответствии критериями ОА, предложенными сотрудниками Института ревматологии РАМН и клинической классификацией Насоновой В.А., Астапенко М.Г, 1989 года. Диагноз синовита устанавливали на основании клинических критериев, разра-

ботанных в Институте ревматологии РАМН, а также данных ультразвукового исследования суставов.

3. Пациенты, которые добровольно дали письменное информированное согласие на участие в исследовании

Критерии исключения для больных с ОА

1. Уровень лейкоцитов < 3,5 х 109/л или уровень нейтрофилов < 2,0 х 109/л

2. Любая крупная хирургическая операция или инфекция в течение последних 8 недель

3. Беременные или кормящие женщины

4. Наличие в прошлом или настоящем тяжелого заболевания сердца (III или IV стадии по классификация NYHA в соответствии)

5. Иммунодефицит, хронические инфекции, обнаружение поверхностного антигена вируса гепатита В [HBsAg], гепатита С [HCV] или вируса иммунодефицита человека [ВИЧ], данные об активной форме туберкулеза, наличие хронических воспалительных заболеваний кишечника, системной красной волчанке, других болезней соединительной ткани.

6. Любые иные заболевания, которые, по мнению исследователя, препятствовали удовлетворительному участию в исследовании, например, неконтролируемое и/или клинически значимое гематологическое, метаболическое, эндокринное заболевание, а также заболевание желудочно-кишечного тракта, печени или почек.

Антитела к окисленным липопротеинам низкой плотности определялись иммуноферментным методом (Biomedica Gruppe, OLAB-JgG, cat№20032) до и после лечения. Определение С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с помощью наборов ООО «Хема-Медика» (Санкт-Петербург).

Подсчёт выраженности болевого синдрома проводился по 3-х бальной системе: 1 балл - боль незначительной интенсивности и непостоянная, 2 балла - боль умеренной силы, 3 балла - выраженная постоянная боль. Эффективность лечения больных оценивалась с помощью клинико-лабораторных и иммуно-биохимических показателей, исследование которых проводились дважды с интервалом в 3 месяца.

Под нашим наблюдением находились 130 пациентов с достоверным диагнозом ОА в возрасте от 34 до 77 лет, из них 78 женщин и 52 мужчин. Моноартроз был отмечен у 24 (18,5%) больных, олигоартроз -у 22 пациентов (16,9%), полиостеоартроз - у 84 (64,6%) пациентов. I стадия по критериям Kellgren J.H. и Lawrence J.S. - у 14 (10,8%) больных, II стадия - у 76 (58,5%), III стадия - у 30 (23%), IV стадия - у 10 (7,7%) пациентов. ФНС-1 была выявлена у 36 больных (27,7%), ФНС-И у 68 (52,3%), ФНС-Ш - у 26 (20%). С явлениями синовита - 61 пациент (46,9%), без явлений синовита - 69 (53,1%).

Для выяснения клинико-диагностического значения определения уровня анти-оЛНП в сыворотке крови, все пациенты с ОА были разделены нами на 2

группы - 1 группа (38 пациентов) с высоким уровнем анти-оЛНП в сыворотке крови (более 404 мЕд/мл) и 2 группа (92 пациента) - с нормальными показателями анти-оЛНП в сыворотке крови (до 404 мЕд/мл).

Для исследования эффективности неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в комплексной терапии остеоартроза больные были разделены на две группы. Первую группу составили 36 человек, которые получали неомыляемые соединения бобов сои и авокадо в течение 3 месяцев в дозе 300 мг в сутки. Группу сравнения составили 94 пациента с остеоартрозом, не получающих в комплексной терапии неомыляемых соединений бобов сои и авокадо. Для исследования эффективности неомыляемых соединений бобов сои и авокадо на уровень анти-оЛНП в сыворотке крови больные, получающие неомыляемые соединения бобов сои и авокадо (36 человек), были разделены на две подгруппы. Первую подгруппу составили 14 человек, которые имели высокий уровень ан-ти-оЛНП в сыворотке крови (более 404 мЕд/мл). Вторую подгруппу, составили 22 пациента, которые имели нормальный уровень оЛНП в сыворотке крови (до 404 мЕд/мл).

В группу сравнения вошли 45 практически здоровых людей - доноров отделения переливания крови Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда, не имеющих жалоб на боли в суставах в течение всей жизни и без клинических проявлений остеоартроза.. Контрольная группа состояла из 25 женщин и 20 мужчин в возрасте от 26 до 58 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами была произведена оценка уровня антител к окисленным липопро-теинам низкой плотности (анти-оЛНП) в сыворотке крови у здоровых лиц, что было необходимо для создания представления о нормальных величинах изученных параметров, характерных для здоровых людей.

Средний уровень анти-оЛНП в сыворотке крови здоровых людей составил 324+14 мЕд/мл (М±т). Уровень нормальных показателей анти-оЛНП, определяемый как М ± 25, составил от 244 до 404 мЕд/мл. При анализе полученных результатов не было выявлено достоверных зависимостей между уровнем анти-оЛНП и полом (р>0,1). Имелась некоторая тенденция к увеличению анти-оЛНП с возрастом, однако, она не была достоверной (р=0,29). При этой границе нормы частота выявления анти-оЛНП в сыворотке крови у здоровых составила 2,2% (1 человек).

Повышенный уровень антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови был обнаружен у 38 пациентов с ОА из 130, что составило 29% случаев, и было достоверно чаще, чем у здоровых лиц (%2=12,56, р<0,001). Средний уровень анти-оЛНП у больных ОА составил 484,5±12,5 мЕд/мл, что достоверно превышало показатели здоровых лиц (р<0,001).

Таким образом, для больных остеоартрозом в целом была характерна достоверно более высокая частота обнаружения и уровень анти-оЛНП в сыворотке

крови, чем в группе здоровых лиц.

Был изучен исходный уровень анти-оЛНП в сыворотке крови у больных ОА в зависимости от возраста и пола. Было обнаружено повышение уровня ан-ти-оЛНП в сыворотке крови у больных остеоартрозом старше 50 лет, по сравнению с более молодыми пациентами, эти различия были достоверны (р<0,01). Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Исходный уровень антител к окисленным липопротеинам в сыворотке крови у _больных ОА в зависимости от возраста и пола._

Показатель Число больных п=130 Средний уровень ан-ти-оЛНП в сыворотке крови (мЕд/мл) Достоверность различий с донорами

Возраст

30-40 лет 6 (4,6%) 270,9±13,6 1=1,38, р>0,05

41-50 лет 38 (29,2%) 296,8+14,5 1=1,34, р>0,05

51-60 лет 41 (31,5%) 469,9±13,7 1=7,42, р<0,001

61-70 лет 30 (23,2%) 637,6+14,8 1=14,94, Г<0,001

Старше 71 года 15(11,5%) 579,4±14,3 1=9,93, р<0,001

Пол

Мужчины 52 (40%) 472,8±13,7 1=7,56, р<0,001

Женщины 78 (60%) 489,8±13,8 1=7,87, р<0,001

При сравнительном изучении исходного уровня анти-оЛНП в сыворотке крови у больных ОА в зависимости от пола достоверных различий не обнаружено. Средний уровень оЛНП в сыворотке крови у мужчин составил 472,8113,7 мЕд/мл, у женщин - 489,8±13,8 мЕд/мл (1=0,83, р>0,05). Таким образом, уровнь анти-оЛНП в сыворотке крови больных ОА не зависел от пола пациентов.

Ранее в экспериментах на культуре суставных хондроцитов крыс было показано, что анти-оЛНП вовлекаются в патогенез ОА и вызывают гибель суставных хондроцитов рЧака§аи-*а Т., е! а1., 2002]. Поэтому, мы изучили уровень анти-оЛНП в сыворотке крови у больных ОА в зависимости от клинической картины заболевания.

Для этого все пациенты с ОА были разделены нами на 2 группы - 1 группа (38 пациентов) с высоким уровнем анти-оЛНП в сыворотке крови (более 404 мЕд/мл), и 2 группа (92 пациента) - с нормальными показателями анти-оЛНП в сыворотке крови (до 404 мЕд/мл). В этих 2 группах нами были изучены клинические проявления ОА (таблица 2).

Клинические проявления ОА в зависимости от уровня антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови.

Клинические проявления Кол-во 1 группа II группа Досто- вер-

больных, (N=38) - с вы- (N=92) - с нор- ность

N соким уровнем мальным уровнем (Х2,Р)

анти-оЛНП анти-оЛНП

Количество пораженных

суставов: Х2=19,48

Моно- и олигоартроз 46 2 (5,3%) 44 (47,8%) Р<0,001

Полиостеоартроз 84 36 (94,7%) 48 (52,2%)

Форма заболевания:

Узелковая 41 14 (36,8%) 27 (29,3%) Х2=0,69

Безузелковая 89 24 (63,2%) 65 (70,7%) Р=0,87

Наличие синовита:

С вторичным синовитом 61 25 (65,8%) 36 (39,1%) Х-7,67

Без синовита 69 13 (34,2%) 56 (60,9%) Р<0,006

Продолжительность забо-

левания:

До 5 лет 35 2 (5,3%) 33 (35,9%) Х2=36,96

5 -10 лет 49 8 (21%) 41 (44,5%) Р<0,001

10-15 лет 30 20 (52,7%) 10(10,9%)

Свыше 15 лет 16 8 (21%) 8 (8,7%)

Рентгенологическая ста-

дия:

StI 14 4 (10,5%) 10(10,9%) Х2=23,49

Stil 76 11 (29%) 65 (70,7%) Р<0,001

St III 30 17 (44,7%) 13 (14,1%)

St IV 10 6(15,8%) 4 (4,3%)

Функциональная недоста-

точность суставов

I 36 3 (7,9%) 33 (35,9%)

II 68 16(42,1%) 52 (56,5%) Х2=32,83

III 26 19(50%) 7 (7,6%) Р<0,001

В этих 2 группах нами были изучены лабораторные показатели, отражающие тяжесть течения ОА и некоторыми маркерами липидного обмена (таблица 3).

Из таблицы 3 видно, что существует связь между уровнем антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови и лабораторными показателями у больных с ОА. В I группе пациентов с высоким уровнем анти-оЛНП в сыворотке крови были достоверные различия по уровню СОЭ, С-реактивного белка. Отмечалась тенденция к более высоким показателям холестерина, ЛПНП, триглицеридов в группе пациентов с высоким уровнем анти-

оЛНП, однако эти данные были недостоверны.

Лабораторные показатели у больных с ОА в зависимости от уровня антител к _окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови.

Лабораторные показатели 1 группа (N=38) - с высоким уровнем анти-оЛНП II группа (N=92) - с нормальным уровнем анти-оЛНП Досто- верность (t,P)

Скорость оседания эритроцитов (М±т) 26,8±2,2 18,5±2,4 t=2,07 Р<0,05

Триглицериды (М±т) (норма-до 1,71 ммоль/л) 2,4±0,8 1,9±0,7 t=0,41 Р>0,05

ЛПВП (М±т) (норма -мужчины более 1,42 ммоль/л, женщины более 1,68 ммоль/л) 1,1 ±0,5 1,9±0,7 t=0,70 Р>0,05

ЛПНП (М±т) (норма -мужчины 1,23 - 4,45 ммоль/л, женжины 1,63 - 4.32 ммоль/л) 6,7±2,2 4,8±2,3 t=0,49 Р>0,05

Общий холестерин (М±ш) (норма - до 5,7 ммоль/л) 7,3±1,2 5,8±1,1 t=0,79 Р>0,05

С-реактивный белок (М±т) (норма - менее 5,0 мг/л) 12,6±1,6 6,5±1,5 t=2,38 Р<0,05

Нами также были изучены корреляционные связи между уровнем анти-оЛНП в сыворотке крови больных ОА с одной стороны и некоторыми показателями, отражающими тяжесть ОА: индексами, отражающими выраженность суставного синдрома (альгофункциональный индекс Лекена для гонартроза, альгофункциональный индекс Лекена для коксартроза, функциональный индекс Драйзера для ОА кистей и индекс -№ОМАС), длительностью госпитализации с другой. Полученные результаты представлены в таблице 4. Из таблицы видно, что наибольшая зависимость была выявлена между уровнем анти-оЛНП и индексом \VOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для гонартроза, альгофункциональным индексом Лекена для коксартроза.

Всем обследованным больным ОА проводилось комплексное лечение, существенную часть которого составляла медикаментозная терапия. Она включала НПВП, средства, улучшающие микроциркуляцию, одиннадцати больным (8,5%) с явлениями вторичного синовита, сопровождающегося выраженной воспалительной реакцией и болевым синдромом, внутрисуставно вводили глю-кокортикостероидные препараты - кеналог или дипроспан.

Корреляционные связи между уровнем анти-оЛНП и клинико-лабораторными признаками, отражающими тяжесть ОА.

Показатель Коэффициент корреляции с анти-оЛНП Достоверность (р)

Индекс Лекена для гонартроза 0,571 0,019

Индекс Лекена для коксартроза 0,447 0,021

Индекс Драйзера для ОА кистей 0,397 0,346

Индекс \VOMAC 0,572 0,018

Длительность госпитализации 0,394 0,027

В комплексной терапии у больных ОА мы использовали неомыляемые соединения бобов сои и авокадо. Выбор наш был обусловлен сложным механизмом действия этого препарата. В лабораторных условиях АБи оказывает тормозящее действие на интерлейкины, стимулируют синтез коллагена в суставных культурах хондроцитов. АБи предотвращают негативное действие на синовиальные клетки человека и нивелирует его действие на суставные хон-дроциты кролика. АБи могут также тормозить стимулирующее действие 1Ь-1р на выработку стромелизина, 1Ь-6,1Ь-8 и простагландина Е2, а также на стимулируемый интерлейкином синтез коллагеназы. Кроме того, методом ПЦР было продемонстрировано, что А5и могут оказывать анаболический эффект, стимулируя выработку трансформирующего фактора роста 1 р и ингибитора активатора плазминогена суставными хондроцитами.

Для исследования эффективности неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в комплексной терапии остеоартроза больные были разделены на две группы. Первую группу составили 36 человек, которые получали неомыляемые соединения бобов сои и авокадо в течение 3 месяцев в дозе 300 мг в сутки. Группу сравнения составили 94 пациента с остеоартрозом, не получающих в комплексной терапии неомыляемых соединений бобов сои и авокадо.

Были исследованы клинические и лабораторные показатели, отражающие тяжесть остеоартроза, а также уровень анти-оЛНП в сыворотке крови у каждого пациента. Все показатели изучались до лечения и через 3 месяца от его начала. Для оценки эффективности лечения мы использовали совокупность субъективных и объективных характеристик состояния больного. Объективно оценивали счет боли, общую выраженность боли, индексы, отражающие выраженность суставного синдрома (альгофункциональный индекс Лекена для гонартроза, альгофункциональный индекс Лекена для коксартроза, функциональный индекс Драйзера для ОА кистей и индекс 'Ж)МАС) как до, так и после лечения. Определяли разницу суммы баллов в начале и в конце курса лечения. Отдельно оценивали субъективную характеристику результатов лечения со слов больного

(по 10 балльной шкале). Данные о динамике клинических и лабораторных показателей у больных ОА на фоне лечения неомыляемых соединений бобов сои и авокадо и в группе сравнения, представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Динамика клинических проявлений остеоартроза на фоне терапии неомыляе-_мыми соединениями бобов сои и авокадо и в группе сравнения.

Показатель I группа (N=36) - получающие неомыляемые соединения бобов сои и авокадо II группа (N=94) - не получающие неомыляемые соединения бобов сои и авокадо Достовер-ность 1.Р

Индекс Лекена для гонартроза

До лечения 7,8±1,2 8,2±1,1

После лечения 3,2+0,8 6,5±0,8

Динамика 4,6±0,6 1,7+0,6 1=2,33,р<0,05

Индекс Лекена для коксартроза

До лечения 8,3+1,6 8,1±1,6

После лечения 4,2±0,8 6,5±0,8

Динамика 4,1±0,6 1,6+0,6 г=2,01,р<0,01

Индекс Драйзера для ОА кистей

До лечения 22,3+3,6 24,1 ±4,1

После лечения 10,5±3,8 17,3±3,8

Динамика 11,8±1,2 6,8+1,2 1 =2,01, р<0,05

Индекс \VOMAC

До лечения 18,7±2,6 19,2+2,3

После лечения 6,5±1,8 14,5+1,8

Динамика 12,2+1,4 4,7±1,4 (=2,59, р<0,05

Из таблицы видно, что в результате лечения неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо у больных ОА происходит улучшение функционального статуса пациента, что находит отражение в положительной динамике всех суставных индексов. Динамика клинических проявлений в группе больных, получавших АБи была достоверно более выраженной, чем в группе сравнения. В таблице 6 приведены данные об эффективности терапии АБи у больных остео-артрозом.

Из таблицы видно, что в результате проведенного лечения у большинства больных ОА, получавших неомыляемые соединения бобов сои и авокадо, достигнут положительный результат. Улучшение наступило у 86,2% пациентов, в группе сравнения 52,2% (различия достоверны р=0,0016).

Эффективность терапии неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо у __больных остеоартрозом. _

Показатель I группа (N=36) - получающие неомыляемые соединения бобов сои и авокадо II группа (N=94) - не получающие неомыляемые соединения бобов сои и авокадо Достоверность /Л Р

Улучшение (п,%) 31 (86,2%) 49 (52,2%)

Без эффекта (п,%) 4(11,1%) 40 (42,5%) Х2=12,85 р=0,0016

Ухудшение (п,%) 1 (2,7%) 5 (5,3%)

Таким образом, применение неомыляемых соединений бобов сои и авокадо у пациентов с остеартрозом способствует повышению эффекта терапии ОА, что отражается в уменьшении болевого синдрома и повышении способности переносить обычную, повседневную работу.

По данным литературы существует тесная связь между стадией остеоарт-роза и уровнем белков воспаления, прежде всего уровнем цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-11), СРБ и другими маркерами воспаления.

Таблица 7.

Лабораторные показатели больных с остеоартрозом на фоне терапии неомы-__ляемыми соединениями бобов сои и авокадо._

Показатель I группа (N=36) - получающие неомыляемые соединения бобов сои и авокадо II группа (N=94) - не получающие неомыляемые соединения бобов сои и авокадо Достоверность

С-реактивный белок (норма 0,0 - 5,0 мг/л) До лечения После лечения Динамика 11,8±2,6 6,2±1,8 5,6+0,6 12,4±2,4 9,3+1,8 3,1+0,6 г=2,01,р<0,05

СОЭ До лечения После лечения Динамика 24,8±3,2 14,3+2,8 10,5±0,8 22,6+3,2 18,7±2,6 3,9±0,7 1 =3,17, р<0,05

Для того, чтобы изучить влияние неомыляемых соединений бобов сои и

авокадо на активность ОА, мы исследовали динамику лабораторных показателей (СРВ и СОЭ) у пациентов, получающих данный лекарственный препарат. Результаты представлены в таблице 7.

Из таблицы видно, что у больных, получавших терапию неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо, происходит большее снижение уровня СРБ и СОЭ в сыворотке крови. Это подтверждает данные о наличие противовоспалительного эффекта у этого препарата.

Таким образом, применение неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в комплексной терапии ОА позволяет снизить выраженность воспаления при ОА, что дает основание рекомендовать этот препарат у больных ОА с выраженным синовитом.

Учитывая то, что неомыляемые соединения бобов сои и авокадо являются липидными соединениями, они могут оказывать влияние на липидный обмен. Для того, чтобы изучить данный вопрос, мы исследовали динамику маркеров липидного обмена у пациентов, получающих препарат до и после лечения. Результаты представлены в таблице 8.

Из таблицы видно, что в результате лечения неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо у больных ОА достигнут достоверный положительный результат, снизился уровень анти-оЛНП в сыворотке крови.

Вероятно, в процессе лечения, наряду с положительной клинической динамикой происходит уменьшение окислительного стресса, что в конечном итоге приводит и к снижению уровня анти-оЛНП в сыворотке крови у таких больных в конце курса лечения. Однако, применение неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в комплексной терапии ОА достоверно не влияло на уровень общего холестерина и другие параметры липидного обмена, хотя наблюдалась тенденция к снижению уровня общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов в сыворотке крови на фоне лечения.

Одной из задач данного исследования было оценить эффективность неомыляемых соединений бобов сои и авокадо при лечении больных ОА в зависимости от исходного уровня антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови. Поэтому, представлялось важным выявить взаимосвязь между эффективностью препарата, использованного в нашем исследовании и уровнем анти-оЛНП в сыворотке крови.

Для того, чтобы оценить эффективность неомыляемых соединений бобов сои и авокадо на уровень анти-оЛНП в сыворотке крови мы проанализировали эффективность этого препарата в группе больных с высоким и низким уровнем анти-оЛНП в сыворотке крови. Для исследования эффективности неомыляемых соединений бобов сои и авокадо на уровень анти-оЛНП в сыворотке крови больные, получающие неомыляемые соединения бобов сои и авокадо (36 человек), были разделены на две подгруппы. Первую подгруппу составили 14 человек, которые имели высокий уровень анти-оЛНП в сыворотке крови (более 404 мЕд/мл). Вторую подгруппу, составили 22 пациента, которые имели нормальный уровень оЛНП в сыворотке крови (до 404 мЕд/мл). Результаты представлены в таблице 9.

Таблица 8.

Показатели липидного обмена у больных с остеоартрозом на фоне терапии не_омыляемыми соединениями бобов сои и авокадо._

Показатель I группа (N=36)-получающие неомы-ляемые соединения бобов сои и авокадо II группа (N=94) - не получающие неомы-ляемые соединения бобов сои и авокадо Достоверность t,P

Триглицериды (М±т) (норма - до 1,71 ммоль/л) До лечения 2,4±1,4 2,1±1,3

После лечения 1,8+1,0 1,9+0,9

Динамика 0,6±0,3 0,2±0,2 t = 0,93, р>0,05

ЛПВП (М±т) (норма - мужчины > 1,42 ммоль/л, женщины > 1,68 ммоль/л) До лечения 1,3±0,8 1,5+0,9

После лечения 1,7+0,6 1,4+0,6

Динамика 0,5±0,2 0,1 ±0,2 t= 1,21, р>0,05

ЛПНП (М±т) (норма - мужчины 1,23 - 4,45 ммоль/л, женщины 1,63 -4,32 ммоль/л) До лечения 7,1+1,2 6,8±1,4

После лечения 5,4+0,9 5,6+0,9

Динамика 1,7+0,3 1,2±0,3 t =1,29, р>0,05

Общий холестерин (М+ш) (норма -до 5,7 ммоль/л) До лечения 7,4±1,2 7,1±1,3

После лечения 5,8+0,9 6,2+0,9

Динамика 1,б±0,3 0,9+0,3 t =1,35, р>0,05

Анти-оЛНП (норма 244 до 404 мЕд/мл) До лечения 454,5±17,5 461,5±16,2

После лечения 347,5+13,8 409,8+13,7

Динамика 107+8,1 51,7+8,8 t=3,05, р<0,01

Из таблицы видно, что лучший эффект терапии был достигнут в группе пациентов с ОА с высоким уровнем анти-оЛНП в сыворотке крови. Улучшение наступило у 92,8% пациентов с высоким уровнем анти-оЛНП, в то время как при нормальном уровне анти-оЛНП в сыворотке крови улучшение на фоне лечения А8и происходило только в 54,5% случаев.

Таким образом, лучший эффект от применения АБи мы получили в группе пациентов с высоким уровнем анти-оЛНП в сыворотке крови (более 404 мЕд/мл). Следовательно, при назначении неомыляемых соединений бобов сои и

авокадо пациентам с ОА определение уровня анти-оЛНП позволит повысить эффективность применения этого препарата с 86,2% до 92,8% в основном за счет увеличения доли пациентов, у кого препарат может дать улучшение состояния.

Таблица 9.

Эффективность терапии неомыляемых соединений бобов сои и авокадо у больных остеоартрозом в зависимости от уровня антител к окисленным липопро-_теинам низкой плотности в сыворотке крови._

Показатель I подгруппа (N=14) - с высоким уровнем анти-оЛНП, более 404 мЕд/мл II подгруппа (N=22) - с нормальным уровнем анти-оЛНП, менее 404 мЕд/мл Достоверность х2,р

Улучшение (п,%) 13 (92,8%) 12 (54,5%) Х2=5,95 Р<0,05

Без эффекта (п,%) 1 (7,2%) 9 (41%)

Ухудшение (п,%) 0 (0%) 1 (4,5%)

В литературе активно обсуждается вопрос о влиянии болезнь модифицирующих препаратов на скорость разрушения суставного хряща [Коваленко В.Н. и др., 2003]. Основным механизмом действия неомыляемых соединений бобов сои и авокадо является их влияние на экспрессию цитокинов. А8и ингибируют ИЛ-1, стимулируют синтез коллагена в культуре хондроцитов и синтез проте-огликанов, блокируют ИЛ-1, опосредованно влияя на коллагенолитический эффект хондроцитов и синовиоцитов. В эксперименте было показано, что неомы-ляемые соединения бобов сои и авокадо обладают превентивным действием на развитие посттравматического ОА у кроликов. При воздействии на человеческие хондроциты неомыляемые соединения бобов сои и авокадо угнетают в них синтез коллагеназы, стромелизина, ИЛ-6 и ИЛ-8, а также простагландина Е2, т. е. тех биологических субстанций, которые активно участвуют в развитии при ОА «вторичного» воспаления, а именно хондрита, синовита и остеита, что и становится одним из основных компонентов его терапевтического действия. Помимо стимуляции синтеза межклеточного вещества гиалинового хряща (протеогликанов и коллагеновых волокон), что присуще и некоторым другим структурно-модифицирующим препаратам, неомыляемые соединения бобов сои и авокадо имеют и свои характерные особенности фармакологической направленности. В частности, они повышает экспрессию трансформирующего фактора роста бета1, трансформирующего фактора роста бета2, а также ингибитора активатора плазминогена-1. Трансформирующие факторы роста являются цитокинами, которые синтезируются хондроцитами и остеобластами. Они регулируют (моделируют) синтез макромолекул межклеточного вещества суставного хряща. С одной стороны, ТСБ-бета обладают анаболическим эффектом

и являются одними из самых мощных стимуляторов синтеза макромолекул гиалинового хряща, с другой - они тормозят их деградацию. Что касается PAI-1, то он угнетает продукцию активатора плазминогена, который принимает участие в повреждении хряща как опосредованно - через стимуляцию металлопротеиназ, так и вследствие прямого воздействия на хрящ путем активации деградации протеогликанов.

В ходе разрушения суставного хряща образуются фрагменты деградации коллагена II типа, которые выделяются с мочой. Одним из наиболее значимых фрагментов коллагена II типа, образующихся при разрушении суставного хряща является Carti Laps. Carti Laps представляет собой 6 антигенную детерминанту 6 аминокислот Glu-Lys-Glu-Pro-Asp-Pro С телопептида-П (СТХ-И). Антигенную детерминанту Carti Laps назвали CTX-II. CTX-II является новым маркером в диагностике остеоартроза. Определение Carti Laps позволяет: прогнозировать развитие заболевания, оценить степень повреждения суставного хряща, проводить мониторинг лечения. При сравнении CartiLaps с такими маркерами как СОМР (хрящевой олигомерный белок), N-терминальный пропептид коллагена III типа, гиалуроновая кислота, CartiLaps показал лучшую корреляцию со структурным повреждением суставного хряща.

Таблица 10.

Динамика экспрессии Carti Laps с мочой у больных остеоартрозом на фоне приема неомыляемых соединений бобов сои и авокадо._

Показатель I группа (N=36) - получающие не-омыляемые соединения бобов сои и авокадо II группа (N=94) - не получающие не-омыляемые соединения бобов сои и авокадо

Carti Laps (норма 164 - 467 нг/моль креатинина) До лечения После лечения Достоверность 508,6 ±32,2 186,8 ±14,6 г=9,10 р<0,001 505,9 ±34,3 490,5 ± 22,5 г =0,37 р>0,05

Мы исследовали динамику Carti Laps на фоне лечения больных OA не-омыляемыми соединениями бобов сои и авокадо и в группе сравнения. Результаты представлены в таблице 10. Из таблицы видно, что у больных, получавших терапию неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо, происходит большее, чем в группе сравнения снижение уровня Carti Laps (р<0,001). Эти данные говорят о том, что на фоне приема неомыляемых соединений бобов сои и авокадо замедляется разрушение суставного хряща. Вероятно, этот эффект достигается за счет уменьшения выработки провоспалительных цитокинов.

Наши данные могут свидетельствовать о снижении скорости разрушения суставного хряща у больных OA на фоне приема неомыляемых соединений бо-

бов сои и авокадо. Применение ASU в комплексной терапии ОА позволяет замедлить прогрессирование заболевания.

Таким образом, у 29% больных с ОА был обнаружен высокий уровень антител к оЛНП. Для больных, имеющих высокий уровень оЛНП, характерен симптомокомплекс, характеризующийся полиостеоартрозом с наличием вторичного синовита, большей длительностью заболевания, с III рентгенологической стадией заболевания, со II- III классом функциональной недостаточности суставов. У этих пациентов имеется положительная корреляция анти-оЛНП с показателями тяжести ОА: отмечается более высокие цифры СОЭ, СРБ, взаимосвязь с индексом WOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для го-нартроза, альгофункциональным индексом Лекена для коксартроза.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что неомы-ляемые соединения бобов сои и авокадо являются высокоэффективным препаратом при лечении ОА. Данная терапия оказывает положительное влияние на клинические проявления ОА, лабораторные маркеры воспаления, антитела к оЛНП, маркеры деструкции суставного хряща. Наибольшая эффективность наблюдается у пациентов с высоким уровнем анти-оЛНП (более 404 мЕд/мл). Указанные соображения следует учитывать при выборе тактики медикаментозной терапии. Это могло бы помочь увеличить количество пациентов с положительным эффектом на терапию неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо.

выводы

1. У больных остеоартрозом увеличен уровень антител к окисленным липо-протеинам низкой плотности. Повышенные уровни анти-оЛНП в сыворотке крови обнаружили 29% случаев, что достоверно чаще, чем у здоровых лиц (2,2%).

2. Наиболее высокое содержание антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови характерно для больных остеоартрозом со следующем симптомокомплексом: полиостеоартроз, с наличием вторичного синовита, с большей длительностью заболевания, с рентгенологической стадией III, с функциональной недостаточностью суставов II-III.

3. У больных OA с высоким уровнем антител к окисленным липопротеинам низкой плотности наблюдается более тяжелое течение OA, проявляющееся более выраженным суставным синдромом, высоким уровнем СОЭ и С-реактивного белка.

4. На фоне лечения неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо происходит уменьшение уровня окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови при остеоартрозе, коррелирующее с клиническим улучшением, что позволяет использовать данный тест в комплексе с другими показателями для контроля за эффективностью проводимой терапии.

5. На фоне применения неомыляемых соединений бобов сои и авокадо при остеоартрозе происходит большее, чем в группе сравнения, снижение уров!и СОЭ и С-реактивного белка в сыворотке крови, а также уменьшение выделения с мочой продуктов де1радации коллагена II типа Carti Laps, что свидетельствует о замедлении скорости деструкции суставного хряща на фоне применения ASU.

6. Эффективность терапии неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо при остеоартрозе зависит от исходного уровня антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови. Налучший эффект терапии достигнут в группе пациентов с OA с высоким уровнем ан-ти-оЛНП в сыворотке крови (более 404 мЕд/мл).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения уровня окисленных липопротеинов низкой плотности рекомендуется иммуноферментный метод с использованием коммерческого набора Biomedica Gruppe (OLAB-JgG, cat№20032). Средний уровень анти-оЛНП в сыворотке крови здоровых людей составляет 324±14 мЕд/мл (М±т). Диапазон нормальных показателей анти-оЛНП, определяемый как М ± 25, составляет от 244 до 404 мЕд/мл. Показатели, превышающие указанный уровень, рекомендуется считать повышенными.

2. Рекомендуется определять уровень анти-оЛНП для уточнения степени тяжести остеоартроза. Высокий уровень анти-оЛНП (более 404 мЕд/мл) является прогностически неблагоприятным признаком, служащим показателем более тяжелого течения остеоартроза с множественным поражением суставов, явлениями вторичного синовита.

3. Рекомендуется использовать определение уровня анти-оЛНП для контроля за эффективностью проводимой терапии при остеоартрозе. Снижение уровня анти-оЛНП коррелирует с клиническим улучшением и является прогностически благоприятным признаком.

4. С целью повышения эффективности терапии остеоартроза рекомендуется назначать неомыляемые соединения бобов сои и авокадо (Пиаскледин, Франция) больным ОА, у которых уровень антител к окисленным липо-протеинам низкой плотности превышает 404 мЕд/мл.

ПУБЛИКАЦИИ

1. Роль маркеров метаболического синдрома в прогнозировании эффективности терапии болезнь модифицирующими препаратами при остеоартро-зе // VIII Международная научно-практическая «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» 27-28 октября 2009 г. Санкт-Петербург. Сборник трудов (под редакцией А.П.Кудинова). - С.230-231. Соавт.: Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Доронина И.В., Яшина Ю.В.

2. Возможности прогнозирования эффективности неомыляемых соединений бобов сои и авокадо при терапии остеоартроза в зависимости от уровня окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови и антител к ним // Альманах современной науки и образования. № 11 (30). -2009. - часть 1. - С.133-136. Соавт.: Зборовский А. Б., Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Доронина И.В., Яшина Ю.В., Ляхова Н.В., Зборовская И.А.

3. Диагностическое значение маркеров метаболического синдрома при дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставов. // Сборник научных работ. Актуальные проблемы современной ревматологии. Волгоград. Выпуск 27. - 2010 год. - С. 38-39. Соавт.: Доронина И.В., Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Яшина Ю.В., Павлова А.Б., Зборовская И.А.

4. Диагностическое значение уровня адипокинов у больных с остеоартро-зом. // Сборник научных работ. Актуальные проблемы современной ревматологии. Волгоград. Выпуск 27. - 2010 год. - С. 76-77. Соавт.: Доронина И.В., Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Яшина Ю.В., Павлова А.Б., Зборовская И.А.

5. Клинико-патогенетическое значение определения уровня адипонектина в сыворотке крови больных с остеоартрозом. // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2010 год. - № 1. - С. 31-33. Соавт.: Доронина И.В., Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Павлова А.Б., Яшина Ю.В., Зборовская И.А.

6. Прогностическое значение концентрации адипонектина в сыворотке крови при ревматоидном артрите. // Вестник современной клинической медицины. -2010 год. - Том 3, приложение 1. - С. 137-138. Соавт.: Доронина И.В., Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Павлова А.Б., Яшина Ю.В., Зборовская И.А.

7. Лечение остеоартроза в зависимости от уровня окисленных липопротеинов и антител к ним. // Доктор. Ру. - 2010 год. - № 3 (54) - С. 49-52. Соавт.: Зборовский А.Б., Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Яшина Ю.В., Зборовская И.А.

8. Significance of adiponectin determination in osteoarthritis patients. // Ann Rheum Dis. - 2010. - Vol. 69 (Suppl. 3). - P. 703. Соавт.: B.Zavodovsky, N.Nikitina, Y.Yashina, A.Pavlova, I.Doronina, I.Zborovskaya.

9. Клинико-патогенетическое значение определения маркеров метаболического синдрома у больных с остеоартрозом. // Профилактическая и кли-

ническая медицина. - 2010 год. - № 1 (34). - С. 61-65. Соавт.: Зборовский А.Б., Доронина И.В., Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Павлова А.Б., Яшина Ю.В., Зборовская И.А.

Ю.Возможность использования неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в зависимости от уровня антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови // Материалы 68-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, посвященной 75-летию ВолГМУ, «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (9-13 сентября 2010, Волгоград). - С.138-139. Соавт.: Никитина Н.В.

БУДКОВА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ НЕОМЫЛЯЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ БОБОВ СОИ И АВОКАДО ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ АНТИТЕЛ К ОКИСЛЕННЫМ ЛИПОПРОТЕИНАМ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 15.02.2011 г. Формат 60x84/16. Печать офс. Бумага офс. Гарнитура Times. Усл.-печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 125.

Отпечатано в типографии издательства «Перемена» 400131, Волгоград, пр. им. В.И. Ленина, 27

Остеоартроз представляет собой гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками [12]. В основе ОА лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в тканях сустава, прежде всего в гиалиновом хряще — основном и первичном месте патологических изменений [51]. Помимо гиалинового хряща, при ОА патологически изменяются и другие ткани сустава: синовиальная оболочка, субхондральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы [11, 26, 34].

Остеоартроз в современной медицине приобретает все большую и большую значимость как социальная проблема. Это связано с постоянно повышающейся распространенностью этой болезни. В России возрастает заболеваемость ОА, о чем свидетельствуют статистические данные по обращаемости в лечебно-профилактические учреждения. Так в 1999 году в ЛПУ обратилось 1400000 больных с ОА, а в 2007 - вдвое больше (3131000 человек) [2, 10].

С возрастом частота ОА резко возрастает: его рентгенологические признаки определяются у 90% женщин и у 80% мужчин старше 70 лет. В первую очередь при ОА поражаются так называемые нагрузочные суставы, что значительно ухудшает качество жизни больных и представляет серьезную социально-экономическую проблему [7, 52, 124]. ОА не влияет непосредственно на жизненный прогноз, но является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности [5].

В настоящее время некоторые исследователи рассматривают остеоартроз, как системную метаболическую болезнь, являющуюся частью метаболического синдрома [48]. В последние годы были проведены исследования по распространенности заболеваний внутренних органов при остеоартрозе. Показано, что наряду с ожирением у больных гонартрозом чаще обнаруживались болезни сердечно-сосудистой системы, включая гипертоническую и ишемическую болезни сердца, цереброваскулярные нарушения вплоть до инсультов [16, 20].

В ряде работ доказано, что ожирение является одной из основных причин ОА [304]. Предполагается, что механическая нагрузка, вместе с биохимическими и системными факторами, связанными с измененным метаболизмом липидов, вносят вклад в развитие ОА [28, 29, 30, 45]. Было высказано предложение, что ОА является системным нарушением обмена веществ, связанным с нарушениями липидного обмена, затрагивающими гомеостаз в суставе [302, 303, 304].

Метаболический синдром представляет собой комплекс многих сцепленных на биохимическом и физиологическом уровне факторов, которые обуславливают суммарный риск многих заболеваний, прежде всего таких, как сахарный диабет 2 типа, ИБС, атеросклероз, остеоартроз [4, 13, 14, 19, 25, 27]. Чрезвычайно трудно найти единственную первопричину в патогенезе метаболического синдрома, поскольку все причины тесно взаимосвязаны и взаимообусловлены. Одну из ключевых ролей в прогрессировании метаболического синдрома и развитии клинических его проявлений играют окисленные липопротеины низкой плотности [27, 32, 35, 188]. Ведущий путь их химического образования - перекисное окисление липидов. Перекисная модификация липопротеинов низкой плотности сопровождается существенным повышением их иммуногенности, в результате чего начинают образоваться антитела к ним. Образовавшиеся анти-оЛНП являются дополнительным факторов повреждения в патогенезе многих заболеваний [53]. Недавние результаты показывают, что анти-оЛНП могут использоваться в качестве теста, отражающего окислительные процессы, происходящие in vivo [31, 53, 55, 159, 189].

В последние годы появилось много работ о влиянии антител к окисленным липопротеинам низкой плотности на патогенез различных заболеваний, таких как атеросклероз, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром [158, 159, 191]. Образовавшиеся антитела к оЛНП создают предпосылки для образования оЛНП-содержащих иммунных комплексов, которые за счет Fc-рецепторного связывания могут особенно активно захватываться макрофагами, приводя к образованию пенистых клеток в сосудистом эндотелии. Это в свою очередь усугубляет процесс перекисного окисления липидов, который является важной причиной накопления клеточных дефектов. Основным субстратом ПОЛ являются полиненасыщенные цепи жирных кислот, входящие в состав клеточных мембран, а также липопротеинов [157, 158, 185, 187].

Есть косвенные данные, свидетельствующие о возможном влиянии оЛНП на патогенез остеоартроза. Немногочисленные исследования роли оЛНП показывают их влияние на апоптоз хондроцитов. Эксперименты на культуре суставных хондроцитов крыс [241] показали, что оЛНП могут вызывать гибель хондроцитов. Учитывая эти данные, мы предполагаем, что и анти-оЛНП могут играть определеную роль в патогенезе остеоартроза [241, 245].

Проведение эффективной терапии ОА является трудной задачей, что обусловлено хроническим и неуклонно прогрессирующим течением этого заболевания, подчас без каких-либо видимых предрасполагающих факторов [1, 17, 18]. Основной задачей лечения является изменение течения О А и предупреждение серьезных структурных изменений в тканях сустава [161]. Это требует проведения комплексной и длительной, практически постоянной терапии, воздействующей на основные звенья развития и прогрессирования данного заболевания. Согласно рекомендациям EULAR 2003 г. только несколько лекарственных средств обладают структурно-модифицирующими свойствами при гонартрозе, а именно глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, диацерин, гиалуронан, а также неомыляемые соединения бобов сои и авокадо («Пиаскледин», Expanseance, Франция) [22, 23, 24].

Важной задачей является прогнозирование эффективности лекарственных препаратов при ОА. Ранее было продемонстрировано, что назначение румалона и артепарона не показано при повышении уровня антител к гликозаминогликанам суставного хряща [8]. Назначение алфлутопа менее эффективно при высоком уровне антител к хондроитин сульфату [9]. Можно предположить, что имеется связь между некоторыми лабораторными показателями и эффективностью других лекарственных препаратов для лечения ОА. Базисная терапия ОА включает в себя назначение препаратов, обладающих хондропротективным действием. Основным действующим химическим компонентом большинства этих препаратов является гликозаминогликаны и глюкозамин [24, 90]. Считается, что усиливая биосинтетические процессы в суставном хряще, они ускоряют и усиливают формирование матрикса и межуточного вещества, тем самым восстанавливая хрящевой покров. К болезнь-модифицирующим препаратам для лечения ОА также относится пиаскледин (неомыляемые соединения из бобов сои и авокадо - АБи) [49]. Согласно Европейским рекомендациям по лечению ОА неомыляемые соединения бобов сои и авокадо замедляют темпы прогрессирования заболевания и способствуют сохранению функциональной способности опорно-двигательного аппарата. Этот препарат показал высокую эффективность при остеоартрозе, активно воздействуя на основные его проявления - боль и ограничение подвижности суставов, что было показано в нескольких плацебо-контролированных исследованиях на большом клиническом материале [47, 49]. В то же время механизм действия А8И малоизучен. Считается, что его положительный эффект может быть связан со снижением спонтанной продукции хондроцитами стромелизина, интерлейкина-6, интерлейкина-8 и простагландина Е2, инакцивации матричных металлопротеиназ. Кроме того, путем полимеразной цепной реакции было продемонстрировано, что А8и обладают анаболическим эффектом, стимулируя выработку трансформирующего фактора роста 1(3 и ингибитора активатора плазминогена суставными хондроцитами [44, 45]. В клинических условиях А8и в значительной степени предотвращали образование поражений в подвергшихся ушибу хрящевых тканях кролика

66, 67]. Учитывая большое количество компонентов, входящих в состав Ави, основное действующее вещество препарата еще не выявлено. В последние годы появились теоретические предпосылки, косвенно свидетельствующие о том, что механизм действия этого препарата может быть связан с его влиянием на липидный обмен. Об этом свидетельствует способность неомыляемых соединений бобов сои и авокадо стабилизировать клеточные мембраны, уменьшать окислительные процессы в организме и, прежде всего, степень перекисного окисления липидов [49].

Учитывая то, что пиаскледин является липидным препаратом, состоящим из неомыляемых соединений бобов сои и авокадо, можно предположить, что он может влиять на уровень и антител к оЛНП при ОА. Его эффективность может быть связана с уровнем антител к оЛНП в сыворотке крови. Таким образом, изучение эффективности неомыляемых соединений бобов сои и авокадо при ОА в зависимости от уровня антител к оЛНП в сыворотке крови представляется актуальной и перспективной научной задачей, которая может способствовать улучшению качества лечения больных ОА.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Улучшить результаты терапии остеоартроза за счет уточнения показаний к применению неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в зависимости от уровня антител к окисленным липопротеинам низкой плотности сыворотки крови.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить концентрацию антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови при остеоартрозе и в группе здоровых лиц.

2. Изучить взаимосвязь между уровнем антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови и клиническими проявлениями остеоартроза.

3. Изучить взаимосвязь между антителами к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови и лабораторными маркерами, отражающими тяжесть ОА.

4. Изучить динамику антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови и продуктов деградации коллагена II типа в моче на фоне терапии неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо.

5. Изучить связь между клинической эффективностью неомыляемых соединений бобов сои и авокадо и исходным уровнем антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови больных остеоартрозом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на большом клиническом материале методом иммуноферментного анализа изучен уровень антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови у больных остеоартрозом и в группе здоровых лиц. Определена связь между уровнем антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови и клиническим вариантом течения остеоартроза. Изучено влияние неомыляемых соединений бобов сои и авокадо на динамику уровня антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови и на степень деструкции суставного хряща при ОА. Предложено использовать исходный уровень антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови в качестве прогностического критерия эффективности терапии АБи.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Заключается в разработке рекомендаций по дифференцированному назначению больным ОА неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в зависимости от уровня антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови. Разработаны критерии для контроля за эффективностью проводимой терапии ОА в зависимости от уровня антител к оЛНП. Полученные данные позволяют получить экономический эффект за счет уменьшения процента больных, принимающих заведомо неэффективный препарат.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАШИТУ

Показано, что у больных остеоартрозом повышен уровень антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых лиц. Наиболее высокий уровень антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови характерен для следующего симптомокомплекса: остеоартроз с множественным поражением суставов, более тяжелым вариантом течения, с явлениями вторичного синовита. Продемонстрировано положительное влияние терапии неомыляемыми соединеними бобов сои и авокадо на лабораторные маркеры, отражающие тяжесть течения ОА. Показано, что на фоне данной терапии происходит замедление деструкции суставного хряща. Продемонстрировано, что положительный эффект терапии АБи у пациентов с остеоартрозом выше при исходно высоком уровне антител к окисленным липопротеинам низкой плотности сыворотки (более 404 мЕд/мл).

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Методика дифференцированного использования неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в терапии больных с остеоартрозом в зависимости от уровня окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови внедрена в работу Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда. С результатами работы, возможностями диагностики и лечения остеоартроза знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования, научно-практических конференциях.

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в 10 печатных работах, из которых 2 - в центральной, 1- в зарубежной печати. Результаты были представлены на 8 международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» (октябрь 2009, Санкт-Петербург, Россия), доложены на XIV и XV Региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области (2009-2010, Волгоград), ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2009 - 2010 г), на 63-м Европейском конгрессе ревматологов EULAR (16-19 июня 2010 года, Рим).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленной 3 главами, в которых изложены современные представления о патогенезе и фармакотерапии остеоартроза, о механизмах действия неомыляемых соединений бобов сои и авокадо, а также имеющиеся в литературе сведения о влиянии окисленных липопротеинов низкой плотности на патогенез остеоартроза; части II - собственных исследований, состоящих из 4 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методы исследования, полученные результаты и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения.

Выводы

1. У больных остеоартрозом увеличен уровень антител к окисленным липопротеинам низкой плотности. Повышенные уровни анти-оЛНП в сыворотке крови обнаружили 29% случаев, что достоверно чаще, чем у здоровых лиц (2,2%).

2. Наиболее высокое содержание антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови характерно для больных остеоартрозом со следующем симптомокомплексом: полиостеоартроз, с наличием вторичного синовита, большей длительностью заболевания, с рентгенологической стадией III, с функциональной недостаточностью суставов II-III.

3. У больных OA с высоким уровнем антител к окисленным липопротеинам низкой плотности наблюдается более тяжелое течение OA, проявляющееся более выраженным суставным синдромом, высоким уровнем СОЭ и С-реактивного белка.

4. На фоне лечения неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо происходит уменьшение уровня окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови при остеоартрозе, коррелирующее с клиническим улучшением, что позволяет использовать данный тест в комплексе с другими показателями для контроля за эффективностью проводимой терапии.

5. На фоне применения неомыляемых соединений бобов сои и авокадо при остеоартрозе происходит большее, чем в группе сравнения, снижение уровня СОЭ и С-реактивного белка в сыворотке крови, а также уменьшение выделения с мочой продуктов деградации коллагена II типа Carti Laps, что свидетельствует о замедлении скорости деструкции суставного хряща на фоне применения ASU.

6. Эффективность терапии неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо при остеоартрозе зависит от исходного уровня антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в сыворотке крови.

Налучший эффект терапии достигнут в группе пациентов с ОА с высоким уровнем анти-оЛНП в сыворотке крови (более 404 мЕд/мл).

Практические рекомендации

1. Для определения уровня окисленных липопротеинов низкой плотности рекомендуется иммуноферментный метод с использованием коммерческого набора Biomedica Gruppe (OLAB-JgG, cat№20032). Средний уровень анти-оЛНП в сыворотке крови здоровых людей составляет 324±14 мЕд/мл (М±т). Диапазон нормальных показателей анти-оЛНП, определяемый как М ± 25, составляет от 244 до 404 мЕд/мл. Показатели, превышающие указанный уровень, рекомендуется считать повышенными.

2. Рекомендуется определять уровень анти-оЛНП для уточнения степени тяжести остеоартроза. Высокий уровень анти-оЛНП (более 404 мЕд/мл) является прогностически неблагоприятным признаком, служащим показателем более тяжелого течения остеоартроза с множественным поражением суставов, явлениями вторичного синовита.

3. Рекомендуется использовать определение уровня анти-оЛНП для контроля за эффективностью проводимой терапии при остеоартрозе. Снижение уровня анти-оЛНП коррелирует с клиническим улучшением и является прогностически благоприятным признаком.

4. С целью повышения эффективности терапии остеоартроза рекомендуется назначать неомыляемые соединения бобов сои и авокадо (Пиаскледин, Франция) больным ОА, у которых уровень антител к окисленным липопротеинам низкой плотности превышает 404 мЕд/мл.