Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Эффективность и отдаленные результаты комбинированного противовирусного лечения пегилированных интеирфероном-альфа-2а-рибавирином хронического гепатита у лиц с отягощенным алкогольным анамнезом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.47
Автореферат диссертации по медицине на тему Эффективность и отдаленные результаты комбинированного противовирусного лечения пегилированных интеирфероном-альфа-2а-рибавирином хронического гепатита у лиц с отягощенным алкогольным анамнезом
На правах рукописи
ондос
Шауки Ахмад
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЕГИЛИРОВАННЫМИНТЕРФЕРОНОМ-альфа-2а-РИБАВИРИНОМ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ЛИЦ С ОТЯГОЩЕННЫМ АЛКОГОЛЬНЫМ АНАМНЕЗОМ
14.00.47 - гастроэнтерология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук_____
□ОЗ166744
Москва-2008
Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
МАЕВСКАЯ
Марина Викторовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
КАЛИНИН
Андрей Викторович
доктор медицинских наук, профессор
НИКИТИН
Игорь Геннадиевич
Ведущая организация: 3-й Центральный военный клинический госпиталь имени А А Вишневского
Защита диссертации состоится «19» мая 2008 г. в- на заседании диссертационного совета Д 208.040.10 при Московской медицинской академии им И М Сеченова (119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)
С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Московской медицинской академии им. ИМ Сеченова (117998, г Москва, Нахимовский пр-т,д 49)
Автореферат разослан « »_2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЛТ аланиновая аминотрансфераза
АСТ аспарагиновая аминотрансфераза
ГГТ гамма-глутамилтранспептидаза
ИГА индекс гистологической активности
ИМТ индекс массы тела
Мед Медиана
ПЕГ-ИФН-
альфа-2а пегилированный интерферон альфа-2а
ПИ протромбиновый индекс
ПЦР полимеразная цепная реакция
сво стойкий вирусологический ответ
с о стандартное отклонение
хгс хронический гепатит С
хэ холинэстераза
НСУ хронический гепатит С
НСУ-1ША РНК вируса гепатита С
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы
Широкая распространенность вирусного гепатита С, потенциальная опасность прогрессирования этого заболевания с развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, неудовлетворительная эффективность разработанных на сегодняшний день схем противовирусной терапии диктуют необходимость поиска новых стратегий ведения пациентов с целью уменьшить риск тяжелого поражения печени
Установлено, что немалую долю среди инфицированных НСУ составляют пациенты со смешанным, алкогольно-вирусным поражением печени В такой ситуации при обследовании и выборе тактики ведения весьма важно оценить ведущий фактор повреждения печени, степень влияния употребляемого алкоголя на прогрессирование гепатита С и результаты противовирусной терапии
Большинство исследований, в которых изучалось влияние алкоголя на течение вирусного гепатита С, охватывало группы обследуемых, употребляющих алкоголь ежедневно, в высоких дозах (более 50 г/сут) Доказано, что злоупотребление алкоголем ассоциируется с повышением частоты неблагоприятных исходов НСУ-инфекции (повышенный риск формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы), высоким уровнем виремии и низкой эффективностью противовирусной терапии.
Убедительно продемонстрировано, что прием этанола в высоких дозах стимулирует фиброгенез, репликацию НСУ-КЫА Процент пациентов, не ответивших на интерферонотерапию, среди пьющих более высокий, чем в группах, не употребляющих алкоголь. Возможным объяснением этого может служить секреция под влиянием алкоголя воспалительных субстанций (цитокинов), вмешивающихся во взаимодействие «вирус-хозяин» и в контроль воспаления
Кроме того, показано, что существуют половые различия в действии высоких доз алкоголя на развитие фиброза печени и активность воспаления при гепатите С
В то же время мало проводилось исследований по изучению влияния длительного приема алкоголя в малых (10-20 г этанола в сутки) и средних дозах (21-39 г этанола в сутки ) на течение, прогноз и результаты лечения гепатита С, их результаты не всегда согласуются
Таким образом, в настоящий момент остается недоказанным, что употребление малых и средних доз алкоголя может оказывать неблагоприятное воздействие на течение и результаты терапии хронического гепатита С (ХГС)
Цель работы: оценить влияние употребления средних доз алкоголя (21-39 г в сутки) на течение хронического гепатита С и результаты противовирусной терапии пегилированным интерфероном альфа-2а (ПЕГ-ИФН-альфа-2а) в сочетании с рибавирином.
Задачи исследования:
1 Сравнить биохимические и гистологические признаки хронического гепатита С у пациентов, не употребляющих и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г этанола в сутки).
2. Сравнить эффективность комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а в сочетании с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С, не употребляющих и употребляющих алкоголь в средних дозах (2339 г этанола в сутки)
3 Сравнить переносимость комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а в этих группах больных
4 Изучить отдаленные результаты комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а в сочетании с рибавирином в данных группах больных
5. Изучить вклад различных факторов, влияющих на эффективность противовирусной терапии, в группах больных, не употребляющих и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г этанола в сутки)
Научная новизна
1 Доказано отсутствие достоверных различий в лабораторных и гистологических признаках ХГС у пациентов, не употребляющих алкоголь и употребляющих его в средних дозах (21-39 г этанола в сутки)
2 Показано отсутствие достоверных различий в эффективности и переносимости комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а в сочетании с рибавирином у пациентов, не употребляющих алкоголь и употребляющих его в средних дозах (21-39 г этанола в сутки)
3, Впервые проведен анализ отдаленных результатов комбинированного противовирусного лечения ПЕГ-ИФН-альфа-2а в сочетании с рибавирином больных ХГС в зависимости от их алкогольного анамнеза
4 Выявлены независимые факторы, снижающие вероятность достижения вирусологического ответа в группах больных, не употребляющих и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г в сутки)
Практическая значимость
Полученные нами данные могут быть использованы в работе врачей интернистов, гастроэнтерологов и инфекционистов при прогнозировании стойкого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С, употребляющих алкоголь в малых и средних дозах (10-20 и 21-39 г этанола в сутки соответственно).
Пациенты с ХГС, употребляющие алкоголь в малых и средних дозах, не должны исключаться из схем противовирусной терапии, т. к. ее эффективность и переносимость сопоставима с таковой у трезвенников
Пациентам с ХГС, достигшим стойкого вирусологического ответа, рекомендуется продолжать динамическое наблюдение у врача в связи с вероятностью позднего рецидива инфекции (более чем через 24 недели после окончания терапии).
Реализация результатов исследования
Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в амбулаторно-поликлиническом и клинических отделениях клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им В X Василенко Московской медицинской академии имени И М Сеченова, используются при чтении лекции на элективе «гастроэнтерология» для студентов ММА и курсе функциональной диагностики и фармакотерапии в гастроэнтерологии при кафедре семейной медицины факультета послевузовского профессионального образования врачей
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
Эффективность комбинированной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а-рибавирином сопоставима у больных ХГС, не употребляющих и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г этанола в сутки)
Переносимость противовирусного лечения ПЕГ-ИФН-альфа-2а-рибавирином достоверно не различается у больных ХГС, употребляющих средние дозы алкоголя и не употребляющих алкоголь.
Отдаленные результаты (более 24 недель после окончания противовирусной терапии) не зависят от алкогольного анамнеза пациентов
Частота поздних рецидивов ХГС при успешной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а-рибавирином составляет « 5%.
Основные факторы, влияющие на эффективность комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а-рибавирином, это генотип вируса гепатита С и достижение раннего вирусологического ответа
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены на XI конференции «Гепатология сегодня» (март 2006 г.), на XII и XIII Гастроэнтерологических неделях «Человек и лекарство» (октябрь 2006 г. и октябрь 2007 г )
Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней Московской Медицинской академии им ИМ Сеченова.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и включает введение, 5 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы из 139 источников (19 отечественных и 120 иностранных авторов) Работа иллюстрирована 12 таблицами и 18 рисунками
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включено 47 пациентов с ХГС, находившихся на
обследовании и лечении в гепатологическом отделении Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им И М Сеченова Эти больные, в соответствии с поставленными задачами, были разделены на две группы в зависимости от алкогольного анамнеза
Группа 1-я - 21 больной ХГС с отягощенным алкогольным анамнезом (15 мужчин и 6 женщин), из них 12 пациентов имели генотип 1 HCV, 9 пациентов -генотип 3 HCV. Средний возраст составил 33,3+10,8 года (19-52) Средняя дневная доза алкоголя для пациентов 1-й группы составила 35,6 г этанола (варьировала от 21 до 39 г этанола с сутки)
Ни у кого из этих пациентов алкогольной зависимости не было Доза
алкоголя в сутки, выраженная в миллилитрах, пересчитывалась в граммы с
помощью формулы Widmark Об % х 0,8 = количество алкоголя в граммах на
100 мл алкогольного напитка Суточная доза алкоголя оценивалась следующим
8
образом: малая - до 20 г этанола в сутки, средняя - 21-39 г этанола в сутки, высокая (опасная) - свыше 40 г этанола в сутки.
Группа 2-я - 26 больных ХГС, которые не употребляли алкоголь или принимали его эпизодически в малых дозах, далее эти пациенты называются трезвенниками. Среди них было 18 мужчин и 8 женщин, из них 17 пациентов имели генотип 1 НСУ и 9 пациентов генотип 3 НСУ. Средний возраст составил 36,5+11,04 года (19-58). Распределение больных по полу представлено на рис. 1.
Рис.1. Распределение обследованных больных по полу.
Все пациенты находились на обследовании и лечении в отделении гепатологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко в период с 2000 по 2006 г.
Пациенты обследованы по единому плану, который, в соответствии с задачами настоящего исследования, предусматривал проведение следующих исследований:
-опрос больного, включающий тщательное изучение алкогольного анамнеза; все пациенты были тестированы с использованием CAGE (Cut Annoy Guilty Eyer-opener) - вопросника;
1."У Вас когда-нибудь возникало чувство, что Вы должны постараться уменьшить потребление алкоголя или наркотиков?"
2. "У Вас когда-нибудь люди вызывали раздражение своими упрёками в отношении Вашего употребления алкоголя или наркотиков?"
3. "Испытывали ли Вы когда-нибудь чувство вины по поводу своего употребления алкоголя или наркотиков?"
29V
Группа 1 (п=21)
Группа 2 (п=26)
4 "Вы когда-нибудь утром опохмелялись / употребляли наркотики, чтобы успокоить свои нервы или избавиться от плохого самочувствия, или чтобы обрести способность что-нибудь делать"?"
-физикальное исследование (осмотр пациента с применением методов пальпации, перкуссии, аускультации),
-лабораторные исследования (клинический анализ крови, основные биохимические показатели крови, общий анализ мочи), коагулограмма (определение протромбинового индекса и и/или протромбинового времени),
-вирусологическое исследование методом ИФА (HbsAg, HCVAb, HAVAb, HDVAb) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) - HCV-RNA,
-инструментальные исследования (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия),
-пункционная биопсия печени (при отсутствии противопоказаний и получении информированного согласия больного)
Диагностические критерии ХГС. давность инфекции не менее 6 мес от момента установления диагноза, обнаружение HCV-RNA в сыворотке крови методом ПЦР, повышение уровня АЛТ, гистологические признаки заболевания
Всем пациентам проводилась комбинированная противовирусная терапия ПЕГ-ИФН-альфа-2а и рибавирином Эффективность противовирусного лечения оценивалась по международным критериям1
-ранний вирусологический ответ (отсутствие HCV-RNA через 12 недель от начала лечения или уменьшение ее количества на 2 десятичных логарифма);
-ответ на момент окончания лечения (отрицательный тест на HCV-RNA на момент окончания лечения),
-стойкий вирусологический ответ - сохранение нормального уровня АЛТ и негативный тест на HCV-RNA через 24 недели после завершения курса лечения, -не ответившими на лечение считаются пациенты с определяемым уровнем HCV-RNA на момент завершения терапии, рецидив инфекции подразумевает появление HCV-RNA в сыворотке крови через 24 недели после завершения курса лечения
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Сравнительная эффективность и переносимость комбинированной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а-рибавирнном больных ХГС в зависимости от их алкогольного анамнеза
Для выполнения поставленной задачи в исследование включено две группы
пациентов. 1-я группа - 21 больной ХГС с отягощенньм алкогольным анамнезом
и 2-я группа - 26 больных ХГС, которые алкоголь либо не употребляли вообще,
либо употребляли его эпизодически, в малых дозах Средняя дневная доза
алкоголя для пациентов 1-й группы составила 35,6 г этанола в день (варьировала
от 21 до 39 г этанола в сутки), ни у кого из этих пациентов не было алкогольной
зависимости. Пациенты обеих групп достоверно не отличались по возрасту,
полу, длительности НСУ-инфекции, распределению по генотипам НСУ
Средний уровень вирусной нагрузки у пациентов в 1-й группе был выше, чем во
2-й группе медианы 1,9х107 и 3,3х106 Однако различие оказалось
недостоверным Z=l,5, р=0,13 (ранговый метод, критерий Манна-Уитни) Всем
исследуемым пациентам выполнялась биопсия печени. Средний уровень индекса
гистологической активности (ИГА) у больных 1-й группы был недостоверно
выше, чем у 2-й группы (табл. 1 и рис 2)
По результатам исследования оказалось, что у пациентов 1-й группы уровень
сывороточных трансаминазы и 11111 был достоверно выше, чем у пациентов 2-й
группы (р< 0,05), что свидетельствует о вкладе алкогольного фактора в течение
заболевания (табл 1, рис 2) Синтетическая функция печени была сохранена у
всех включенных в исследование пациентов (сывороточный альбумин, ПИ, ХЭ
имели нормальные значения)
Распределение больных по индексу гистологической активности и индексу
фиброза представлено на рисунках 3 и 4.
Таблица 1 - Клиническая характеристика больных
Признак Группа 1 (алкоголь, HCV) п=21 Группа 2 (HCV) п=26 Р Критерий Манна-Уитни, однофакт. дисперс. анализ
Средний возраст (лет), с.о. 33,3+10,8 36,5+11,0 0,33
Пол (М/Ж) 15/6 18/8 0,6
Длительность инфекции HCV, медиана 2,3 2,0 0,07
Дневная доза алкоголя (г) медиана 35,6 — —
Генотип HCV: 1/3 12/9 17/9 0,78
АЛТ (ед/л), медиана 145,5 71 0,02
ACT (ед/л), медиана 116,6 72 0,015
ГГТП(ед/л), медиана 54 38 0,04
ИГА по Knodell (баллы), среднее, с.о., минимум-максимум 9,2+1,65 6-12 8,0 ±1,97 4-12 0,065
Степень выраженности фиброза По J. Sciot, V. Desmet Среднее, с.о., Минимум-максимум медиана 1,48+0,81 1-3 1,0 1,5 ±0,8 1-3 1,0 0,92
ACT АЛТ ГГГП
Рис.2. Средние значения уровня ACT, АЛТ и ГГТП в 1-й и 2-й группах (р<0,005 для всех показателей)
□ ИГА=4-9 баллов
□ ИГА=10-14 баллов
Группа 1 (п=21).
Группа 2 (п=26).
Рис.3. Распределение больных по индексу гистологической активности
19%
ИИФ=1 балл
58%
□ ИФ=2 балла
SHd>=3 балла
Группа 1 Группа 2 („=26)
Рисунок 4. Распределение больных по индексу фиброза
Таким образом, в группе больных, употреблявших алкоголь в средних дозах показатели активности AJIT, ACT, ГТТП в крови оказались достоверно более высокими по сравнению с группой больных, не употреблявших алкоголь. При сравнении гистологических характеристик не выявлено достоверных различий. У всех включенных в исследование пациентов в крови обнаружена HCV-RNA, что давало основание рассматривать их в качестве кандидатов для противовирусного лечения.
Комбинированная противовирусная терапия ПЕГ-ИФН-альфа-2а-рибавирином назначалась в следующих дозах: ПЕГ-ИФН альфа-2а - 180 мкг в неделю подкожно, рибавирин - 800-1200 мг в сутки в зависимости от генотипа вируса и массы тела больного.
Курс лечения для пациентов с ХГС, инфицированных генотипом 1 НСУ, составил 48 недель, для пациентов с 2-м и 3-м генотипами - 24 недели с последующим периодом наблюдения в 24 недели для всех больных
В 1-йгруппе (ХГС и употребление алкоголя в средних дозах-21-39 г этанола в сутки) ранний вирусологический ответ наблюдался у 18 больных из 21, что составляло 85% На момент окончания лечения он сохранился у всех пациентов (85 %) Из них 9 человек были инфицированы 1-м генотипом, 9 инфицированы 3-м генотипом Устойчивый ответ сохранился у всех 18 пациентов, что также составило 85%
Во 2-й группе (больные ХГС) ранний вирусологический ответ отмечен у 21 (81%) из 26 больных, из них 12 больных имели 1-й генотип, 9 больных - 3-й генотип У всех этих пациентов наблюдался ответ на момент окончания лечения, который также составил 80,7%. Стойкий ответ сохранился у 20(76,9%) человек, у 1 пациента с 1-мгенотипом возник рецидив заболевания (табл.2).
Таблица 2 - Эффективность противовирусной терапии у включенных в исследование больных ХГС
Ранний Вирусологический ответ Вирусологический ответ в момент окончания терапии Стойкий вирусологичес кий ответ
Группа 1 (п = 21) 18(85,0%) 18(85,0%) 18(85,0%)
Группа 2 (п = 26) 21 (80,7%) 21 (80,7%) 20(76,9%)
0,66 0,66 0,5
Таким образом, по результатам выполненного исследования мы не получили достоверной разницы между эффективностью комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а-рибавирином у больных ХГС, не употребляющих и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г этанола в сутки). Переносимость лечения также достоверно не различалась в двух исследуемых группах (р < 0,05)
Побочные реакции комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а-рибавирин
Частота побочных реакций в 1-й группе У всех 21 (100%) пациентов наблюдалось гриппоподобное состояние, астенический синдром имел место у 13 (62%) больных, боль в мышцах - у 2 (9,5%) Кожные проявления, к которым относится аллопеция, сухость кожи, потливость, кожный зуд, сыпь, отмечались менее чем у 8% (у 1 пациента) пациентов Психоневрологические нарушения, такие, как снижение концентрации внимания - у 4 (21%) больных, бессонница -у 10 (47%), сонливость - у 3 (14%), головная боль - у 2 (9%), раздражительность - у 20 (95%), депрессия - у 3 (14%), снижение фона настроения - у 11 (52%) Гастроинтестинальные побочные реакции наблюдались редко тошнота - у 1 (4,7%) больного, сухость во рту - у 2 (9,5%), боли в правом подреберье - у 5 (23%) Снижение массы тела наблюдалось у 14(66%) пациентов
Со стороны лабораторных показателей отмечались следующие изменения анемия - у 4 (19%) пациентов, лейкопения - у 2 (9,5%), тромбоцитопения - у 3 (14%), кровоточивость десен - у 3 (14%). Коррекция дозы не требовалась ни в одном случае Инфекционные осложнения отмечались редко реактивация herpes simplex - у 2 (9,2%) пациентов, инфекции мочевыводящих путей - у 1 (4,7%), инфекции дыхательных путей - у 2 (9,5%)
Частота побочных реакций во 2-й группе. У всех 26 (100%) пациентов наблюдалось гриппоподобное состояние, астенический синдром - у 11 (42%), боль в мышцах - у 3 (11,5%), кожные проявления, к которым относлисъ аллопеция, сухость кожи, потливость, кожный зуд, сыпь, отмечались менее чем в 8% случаев (у 2 пациентов) Психоневрологические нарушения- снижение концентрации внимания - у 5 (19%) больных, бессонница - у 10 (38%), сонливость - у 2 (7,6%), головная боль - у 3 (11,5%), раздражительность - у 19 (73%), депрессия - у 2 (7,6%), снижение фона настроения - у 9 (34%) Тошнота наблюдалась у 2 (7,6%) человек, сухость во рту - у 1 (3,8%), боли в правом подреберье - у 8 (30%), снижение массы тела - у 17 (66%), гипотиреоз - у 1 (3,8%)
Лечение сопровождалось изменением следующих гематологических показателей анемия развилась у 4 (15%) больных, лейкопения - у 5 (19%), тромбоцитопения - у 5 (19%), кровоточивость десен - у 4 (15%) Ни в одном из представленных случаев коррекция дозы не требовалась. Инфекционные осложнения отмечались редко- реактивация herpes simplex - у 1 (3,8%) пациента, инфекции дыхательных путей - у 3 (11,5%)
По результатам проведенного анализа можно сделать вывод, что переносимость комбинированного противовирусного лечения ПЭГ-ИФН-альфа 2а-рибавирином у пациентов 1-й и 2-й групп была сопоставима (таблЗ). Тяжелых побочных действий не отмечено ни в одном случае как в 1-й, так и во 2-й группах
Таблица 3 - Сравнение частоты побочных реакций противовирусной терапии в двух группах __
Тип побочного действия Частота побочных реакций Р (по у?)
Группа 1 (п=21) Группа 2 (п=21)
Гриппоподобное состояние 21 (100%) 26 (100%) 1,0
Астенический синдром 13 (62%) 11(42%) 0,18
Боли в мышцах 2 (9,5%) 3(11,5%) 0,19
Кожные проявления 2 (9,5%) 2 (7,6%) 0,77
Снижение концентрации внимания 4 (21%) 5 (19%) 0,87
Бессонница 10(47%) 10(38%) 0,54
Сонливость 3 (14%) 2 (7,6%) 0,48
Головная боль 2 (9,5%) 3(11,5%) 0,83
Раздражительность 20 (95%) 19 (73%) 0,052
Депрессия 3 (14%) 2 (7,6%) 0,48
Снижение фона настроения 11 (52%) 9 (34%) 0,22
Тошнота Í (4,7%) 2 (7,6%) 0,69
Сухость во рту 2 (9,5%) 1 (3,8%) 0,43
Боли в правом подреберье 5 (23%) 8 (30%) 0,59
Снижение массы тела 14(66%) 17 (66%) 0,78
Анемия 4 (19%) 4(15%) 0,72
Лейкопения 5 (23%) 7 (26,9%) 0,76
Тромбоцитопения 7 (33%) 9 (34%) 0,94
Кровоточивость десен 3 (14%) 4(15%) 0,92
Инфекционные осложнения 3 (14%) 4 (15%) 0,92
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о сопоставимой эффективности и переносимости комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а-рибавирином у пациентов с ХГС, употребляющих умеренные дозы алкоголя, и не употребляющих (р < 0,05).
Отдаленные результаты комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН альфа-2а/рибавирином.
Согласно существующим на сегодняшний день рекомендациям согласительных конференций Европейского и Американского обществ по изучению печени стойкий вирусологический ответ (СВО) на комбинированную противовирусную терапию хронического гепатита С оценивается через 24 недели после окончания лечения. Мы проанализировали отдаленные результаты комбинированного противовирусного лечения ПЕГ-ИФН-альфа-2а-рибавирином у 20 пациентов с С ВО в зависимости от их алкогольного анамнеза (рис.5): 11 пациентов 1-й группы (лица HCV, систематические употреблявшие средние дозы спиртного) и 9 пациентов 2-й группы (больные ХГС, не употреблявшие алкоголь). Средний возраст в общей группе составил 36,1+ 11,8 года (19-58).
HCV HCV + алкоголь
Рис.5. Распределение больных НСУ в зависимости от алкогольного анамнеза. Пациенты 1-й и 2-й групп были сопоставимы по возрасту, полу, генотипу НСУ (рис.6). Распределение по генотипам НСУ было следующим:
- в 1-й группе - 4 пациента с 3-м генотипом, 7 пациентов с 1-м генотипом;
- во 2-й группе - 2 пациента с 3-м генотипом, 7 пациентов с 1-м генотипом; Исходно, до начала лечения, достоверных различий по показателям
биохимической и гистологической активности между пациентами 1-й и 2-й
групп, у которых оценивались отдаленные результаты противовирусной терапии, не отмечалось (табл.4, рис.7). Средний период наблюдения составил 3,7 года (2-5 лет).
Таблица 4 - Клиническая характеристика больных с отдаленными
результатами
Признак Группа 1 (алкоголь, HCV) п=11 Группа 2 (HCV) л=9 Р Критерий Манна-Уитни, однофакт. дисперс. анализ
AJ1T (ед/л), медиана 150 107 0,14
ACT (ед/л), медиана 139 82 0,16
ГГТ(ед/л), медиана 68 41 0,32
ИГА по Knodell 9 9,5 0,33
(баллы), медиана
Степень фиброза, 1,0 1,5 0,94
медиана
Группа 1 (п=11) Группа 2 (п=7)
Рис.6. Распределение обследованных больных по генотипам
Кратность увеличения х верхняя граница нормы
Рис.7. Средние значения уровня ACT, AJTT и ГТТП в 1 -й и 2-й группах
ЕГруппа а Группа 2
If
Поздний рецидив после комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а-рибавирином был отмечен у 1 из 20 пациентов с ХГС, что составило 5% Эта пациентка относилась к группе трезвенников, имела генотип вируса За. Рецидив возник во время беременности, через 3 года после окончания терапии Следует обратить внимание, что ни у кого из пациентов с отягощенным алкогольным анамнезом рецидива заболевания не возникло, несмотря на то что по окончании лечения они придерживались привычной для себя схемы употребления спиртного.
Для статистического сравнения исследуемых групп мы использовали таблицу сопряженности 2x2 с критерием Фишера. Значение «р» составило «0,1», что свидетельствует об отсутствии влияния алкогольного анамнеза пациента в случае употребления им умеренных доз алкоголя (21-39 г этанола в сутки) на частоту поздних рецидивов гепатита С после комбинированного лечения ПЕГ-ИФН-альфа-2а~рибавирином (рис 8)
- р=0,1
_1 г
Нет поздних рецидивов
Рис.8. Частота поздних рецидивов в зависимости от алкогольного анамнеза
Таким образом, частота отдаленных рецидивов хронического гепатита С после комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а-рибавирином составляет 5% и не зависит от алкогольного анамнеза больных хроническим гепатитом С при употреблении средних доз алкоголя (21-39 г этанола в сутки) 1
1 поздний рецидив
Сравнительная характеристика больных хроническим гепатитом С и отягощенным алкогольным анамнезом в зависимости от вирусологического ответа на комбинацию ПЕГ-ИФН-альфа-2а-рибавирином
Хорошо известно, что в настоящее время выделен целый ряд параметров, которые относят к прогностическим факторам достижения СВО на комбинацию стандартным или ПЕГ-ИФН-альфа-2а в сочетании с рибавирином у пациентов с ХГС. К наиболее важным из них относятся генотип вируса, уровень вирусной нагрузки, дозы противовирусных препаратов и длительность терапии Анализ медицинской литературы показал, что существует также целый ряд факторов хозяина, влияющих на вероятность достижения СВО К ним относят пол, расу, возраст пациента, индекс массы тела (ИМТ), стеатоз печени, уровень железа (ферритина) в сыворотке крови, стадию заболевания (степень выраженности фиброза или уже сформировавшийся к моменту начала противовирусной терапии цирроз печени) Недавно опубликованы данные о том, что уровень общего белка, значение коэффициента Де-Ритиса (АСТ/АЛТ) > 1 и анемия на старте лечения также относятся к независимым прогностическим факторам достижения СВО.
Основным предметом внимания в данной работе служили больные ХГС с отягощенным алкогольным анамнезом Мы оценили прогностические факторы ответа на комбинированное противовирусное лечение ПЕГ-ИФН-альфа-2а-рибавирином у этой категории лиц в зависимости от получения СВО. Для выполнения анализа 1-я группа (пациенты с ХГС и отягощенным алкогольным анамнезом, п = 21) была разделена на две подгруппы подгруппа 1 1 - пациенты, достигшие СВО, - 18 человек и подгруппа 1 2 - пациенты, не достигшие СВО, -3 человека
Также проанализированы прогностические факторы СВО у пациентов с ХГС, не употребляющих алкоголь, не достигших вирусологического ответа Они выделены из 2-й группы (п = 26) в подгруппу 2 1-6 человек (табл 5)
Для сравнения таких показателей, как возраст, пол, ИМТ, степень
выраженности фиброза, уровень гемоглобина (наличие анемии), общего белка,
20
сывороточного железа, уровень вирусной нагрузки, использовался ранговый метод статистической обработки с критерием Крускала-Уоллиса (критерий «Н») Статистически значимых различий по перечисленным показателям не получено (р>0,05)
С учетом данных литературы, где в качестве критерия прогноза достижения СВО предлагался коэффициент Де-Ритиса, мы также исследовали этот показатель в указанных подгруппах. Это было особенно важно, так как пациенты подгрупп 1 1 и 1 2 принимали алкоголь Однако достоверных различий и по этому показателю в группах 1 1, 1 2 и 2 1 также получено не было (Н=4,42, р=0,109)
Таблица 5 Прогностические факторы достижения стойкого вирусологического ответа
ризнак Подгруппа 1 1 достигшие СВО п=18 Подгруппа 1 2 не достигшие СВО п=3 Подгруппа 2 1 не достигшие СВО п=6 Критерий х2, Критерий Крускала-Уоллиса-Н
енотип НСУ СЗ-9, в1-9 вЗ-О, 01-3 G3-0, G1-6 Х2=б,75, р=0,034
ирусная агрузка МЕ/мл Мед-3,2510x5 Мед-1,02 10x6 Мед- 7,25 10x5 Н=0,48, р=0,786
ВО 18 (100%) 1 (33%) 1 (16,6%) Х-=19,182, р=0,001
1ол Ж-4, М-14 Ж-2, М-1 Ж-3, М-3 Хг=3,250, р= 0,19
озраст Мед-31,0 Мед-36,0 Мед-42,0 Н=1,66, р=0,436
4Т (кг/м2) Мед-24,5 Мед-23,1 Мед-24,5 Н=1,42, р=0,949
геатоз 8 из 18 1 из 3 1 из 6 Х2=1,5, р-0,470
Степень иброза Мед-1,0 Мед-2,0 Мед-1,0 Н=1,42, р=0,491
гемоглобин(г/л) Мед-144,0 Мед-132,0 Мед-145 Н=2,519,р-0,284
Общий белок (г/дл) Мед-7,35 Мед-7,24 Мед-7,0 Н-2,6, р=0,271
Железо (мг/дл) Мед-67,5 Мед-45,0 Мед-57,0 Н=2,4, р =0,15
АСТ/АЛТ Мед-0,83 Мед-0,68 Мед-0,99 Н=4,42, р=0,109
Мед- медиана
Статистически достоверные различия в аспекте достижения СВО были получены по двум основным показателям: генотип вируса и достижение раннего вирусологического ответа (значения «р» составили 0,034 и 0,001 соответственно, значения критерия х2 составили 6,75 и 19,182 соответственно)
выводы
1. Уровень сывороточных трансаминаз и ГТТП у больных ХГС, принимающих алкоголь в умеренных дозах (21-39 г этанола в сутки), оказывался более высоким, чем у пациентов, не употребляющих алкоголь В то же время ИГА воспаления и выраженности фиброза у больных ХГС, не употребляющих алкоголь и употребляющих его в умеренных дозах, существенно не различался, что дает основание рассматривать больных ХГС, умеренно употребляющих алкоголь, как кандидатов для проведения противовирусной терапии
2 Эффективность комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а и рибавирином в группах больных ХГС, не употребляющих и умеренно употребляющих алкоголь, заметно не различалась Показатели раннего вирусологического ответа и вирусологического ответа к моменту окончания терапии в этих группах больных составили соответственно 80,7 и 85,0%, стойкого вирусологического ответа - 76,9 и 85,0% соответственно.
3 Переносимость комбинированной терапии у больных ХГС, не употребляющих и умеренно употребляющих алкоголь, достоверно не различалась. Частота основных побочных эффектов- гриппоподобная реакция (соответственно 100 и 100%), астенический синдром (42 и 62%), депрессия (3,8 и 19%), лейкопения (15 и 19%), тромбоцитопения (33 и 34%), существенно не различалась в обеих группах Побочные эффекты были незначительно выраженными и не требовали прекращения лечения или коррекции дозы
4 Частота отдаленных рецидивов ХГС после комбинированной противовирусной терапии ПЕГ-ИФН-альфа-2а и рибавирином (при среднем сроке наблюдения 3,7 года) не зависела от алкогольного анамнеза пациентов (отсутствие употребления алкоголя или его употребление в умеренных дозах)
5 На частоту достижения стойкого вирусологического ответа у больных ХГС, не употребляющих и умеренно употребляющих алкоголь, достоверно влияли только два фактора: генотип вируса и наличие раннего вирусологического ответа Другие факторы (уровень гемоглобина, сывороточного железа и общего белка, показатели коэффициента Де-Ритиса)
существенного влияния на частоту стойкого вирусологического ответа не оказывали
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
1 Результаты полученной работы не дают оснований для полного исключения употребления алкоголя пациентами с ХГС и не имеющими алкогольной или наркотической зависимости
2. Вместо запрета на алкоголь необходимо информировать пациентов о понятиях «опасной» и «безопасной» доз алкоголя, его влиянии на течение ХГС, индивидуальной переносимости алкоголя каждым человеком Это еще раз подчеркивает важность индивидуального подхода к каждому пациенту во всех медицинских и общечеловеческих аспектах.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1 Ондос Ш А, Маевская М.В, Ивашкин В.Т Малые дозы алкоголя и эффективность противовирусной терапии гепатита С // Российский журная гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2005 - № 5. - С 4146
2. Ондос Ш.А, Маевская М.В, Ивашкин В Т Есть ли «безопасная» доза алкоголя для больных гепатитом С // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии -2005 - №4 - С 2-5.
3 Ondos ShA., Maevskaya M.V, Ivashkin V.T. Bulgarian journal of hepatogastroenterology // Hepatocellular carcinoma in patient with viral (HCVRNA+) hver cirrhosis. 2/2005 - С 95
4 Ондос Ш A, Маевская M.B, Ивашкин В Т Частота поздних рецидивов комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном (ПЕГ-ИФН-Альфа-2ф)/Рибавирином (РИБ) больных гепатитом С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение№ 30). -2007 - Т.17- №5 -С 89
5 Ондос Ш А, Павлов Ч.С, Маевская М.В, Ивашкин В Т. Трехлетняя динамика основных нозологических форм хронических заболеваний, потребовавших проведения биопсии печени Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение № 30) -2007 - Т 17- №5 -С90.
6 Ондос Ш А., Маевская М.В, Ивашкин В Т Сравнительная эффективность и переносимость комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном (ПЕГ-ИФН-Альфа-2а)/Рибавирином (РИБ) больных гепатитом С в зависимости от их алкогольного анамнеза Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии(приложение№29)-2007 - Т. 17- № 1 -С36
7 Ондос Ш А., Павлов Ч С, Золоторовский В Б, Маевская М В., Ивашкин В Т. Влияние показателей индекса гистологической активности (ИГА) и степени фиброза печени на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С (ХГС) ПЕГ-интерфероном альфа2а и рибавирином Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение № 29)- 2007 - Т.17- №1.-С.37.
Подписано в йечать 27 03 2008 Печать трафаретная
Заказ № 218 Тираж 100 экз
Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ш
Оглавление диссертации Ондос, Шауки Ахмад :: 2008 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1 Введение.
1.2 Особенности алкогольного поражения печени.
1.2.1. Метаболизм этанола и механизмы повреждающего действия этанола на печень.
1.2.2 Механизмы повреждающего действия алкоголя на печень.
1.2.3 Понятие «токсической» дозы алкоголя.
1.2.4 Факторы, усиливающие гепатотоксическое влияние алкоголя.
1.2. Особенности патогенеза вирусного гепатита С.-.
1.2.1 Повреждающие механизмы воздействия вируса гепатита С на печень.-.,.
1.2.2. Факторы, предрасполагающие к прогрессированию хронического вирусного гепатита С.
1.3. Сочетанное алкогольно-вирусное поражение печени.
1.3.1. Патогенетические особенности сочетанного поражения.
1.3.2. Особенности течения алкогольно-вирусного поражения печени.
1.3.3. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.
1.4. Эффективность противовирусной терапии.
Введение диссертации по теме "Гастроэнтэрология", Ондос, Шауки Ахмад, автореферат
Широкая распространенность вирусного гепатита С, потенциальная опасность прогрессирования этого заболевания с развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, неудовлетворительная эффективность разработанных на сегодняшний день схем «противовирусной терапии диктуют необходимость поиска новых стратегий ведения пациентов с целью уменьшить риск тяжелого поражения печени.
Установлено, что немалую долю среди инфицированных HCV составляют пациенты со смешанным, алкогольно-вирусным поражением печени. В такой ситуации при обследовании и выборе тактики ведения весьма важно оценить ведущий фактор повреждения печени, степень влияния употребляемого алкоголя на прогрессирование гепатита С и результаты противовирусной терапии.
Большинство исследований, в которых изучалось. влияние алкоголя на течение вирусного гепатита С, охватывало группы обследуемых, употребляющих алкоголь ежедневно в высоких дозах (более 50г\сутки). Доказано, что злоупотребление алкоголем ассоциируется с повышением частоты неблагоприятных исходов HCV-инфекции (повышенным риском формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы), высоким уровнем виремии и низкой эффективностью противовирусной терапии [24].
Убедительно продемонстрировано, что прием этанола в высоких дозах стимулирует фиброгенез, репликацию HCV RNA. Процент пациентов, не ответивших на интерфероно- терапию среди пьющих лиц более высокий, чем в группах не употребляющих алкоголь. Возможным объяснениям этому могут служить секреция под влиянием алкоголя воспалительных субстанций (цитокинов), вмешивающихся во взаимодействие «вирус-хозяин» и в контроль воспаления.
Кроме того, показано, что существуют половые различия в действии высоких доз алкоголя на развитие фиброза печени и активность воспаления притепатите С.
В то же время проводилось мало исследований по изучению влияния длительного приема алкоголя в малых (10 - 20г этанола в сутки) и средних дозах (21-49 г этанола в. сутки ) на течение, прогноз и результаты лечения гепатита С специальных исследований, их результаты не всегда согласуются [93].
Таким образом, в настоящий^ момент остается недоказанным, что употребление малых и средних дозах алкоголя может оказывать неблагоприятное воздействие на течение HCV-инфекции. Подобных пациентов нельзя однозначно отнести к группе больных со смешанным поражением печени.
В то же время ряд авторов указывает на то, что эффективность противовирусной терапии снижается даже у тех пациентов, .которые * злоупотребляли алкоголем до лечения и воздерживаются от его приема во время терапии. Этот факт очень важен в клинической практике и также требует подтверждения в процессе клинических исследований.
Накопленные на сегодня^ данные не позволяют выработать четкие рекомендации в отношении описанной категории пациентов.
В работе Poynard et al. [95], Целью данного исследования было оценить влияет ли употребления высоких доз алкоголя на результат терапии интерфероном у пациентов с хроническим гепатитом С
Было обследовано 1,574 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С не получавших противовирусную терапию, но подвергавшихся биопсия печени и имеющих историю употребления алкоголем. У пациентов со злоупотреблением алкоголя в анамнезе (более 50г этанола в сутки) уровень прогрессирования фиброза повышается на 34% в сравнение с непьющими пациентами.
В работе Loguercio,-C et al. исследовалось влияние алкоголя на течение хронического гепатита С и влияние его на результат терапии интерфероном -а [80]. В исследовании принимали участие 245 пациентов употребляющих алкоголь, с подтвержденным гистологически как вирусным, так и алкогольным поражением печени. Из результатов ясно, что 60-70% пациентов употребляют в среднем более 40гр этанола/день. И* только 50 % пациентов прекратили употреблять спиртные напитки после диагностирования у них повреждения печени:
Также авторы отмечают, что этанол оказывает стимулирующее воздействие на фиброз. Уровень HCV RNA был более низким при воздержании от приема алкоголя, чем у пьющих. Количество не ответивших на интерферонотерапию было существенно большим среди лиц, употребляющих алкоголь, при сравнении с группой больных, не употребляющих спиртные напитки. Таким образом, авторы пришли к выводу, что- алкоголь вызывает повреждение печени и усиливает его у пациентов с хронической гепатопатией, которые продолжают употреблять алкоголь, обратно влияя на результат терапии интерфероном.
В РФ Танащук Е.Л. и соавт. проведена работа по изучению хронических заболеваний печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита. Среди 105 больных алкогольной болезнью печени, включенных в исследование, маркеры HCV-инфекции выявлены в 45.7% случаев. [14].
Влияние малых доз алкоголя .на течение хронической вирусной инфекции и на результаты противовирусного лечения изучалось в работе Маевской М.В. [5]. В исследование включено 48 больных гепатитом С которые были разделены, на 3 группы в зависимости от алкогольного анамнеза: не употреблявшие алкоголь вообще, употреблявшие алкоголь эпизодически, и регулярно употреблявшие алкоголь в малых дозах. Исследование показало отсутствие статистически значимых различий между группами в стадии фиброза, эффективности и переносимости противовирусной терапии.
Цель работы: оценить влияние употребления средних доз алкоголя (21-39 г в сутки) на течение хронического гепатита С и результаты противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа в сочетании с рибавирином.
Задачи исследования:
1. Сравнить биохимические и гистологические признаки хронического гепатита С у пациентов, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г в сутки). ,
2. Сравнить эффективность комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа-2а в сочетании с , t Ч' рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г в сутки).
3. Сравнить переносимость комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа-2а в этих группах больных.
4. Изучить отдаленные результаты комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа-2а в сочетании с рибавирином в данных группах больных.
5. Изучить вклад различных факторов, влияющих на эффективность противовирусной терапии в группах больных, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г в сутки).
Научная новизна
1. Доказано отсутствие достоверных различий в лабораторных и гистологических признаках хронического гепатита С у пациентов, не употребляющих алкоголь и употребляющих его в средних дозах (21 -39 г в сутки).
2. Показано отсутствие достоверных различий в эффективности и переносимости комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа-2а в сочетании с рибавирином у пациентов, не употребляющих алкоголь и употребляющих его в средних дозах (21 -39 г в сутки).
3. Впервые проведен анализ отдаленных результатов комбинированного противовирусного лечения пегилированным интерфероном-альфа-2а в сочетании с рибавирином больных хроническим гепатитом С в зависимости от их алкогольного анамнеза. . г.
4. Выявлены независимые факторы, снижающие вероятность достижения вирусологического ответа в группах больных, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г в сутки).
Практическая значимость
• Полученные нами данные могут быть использованы в работе врачей интернистов, гастроэнтерологов и инфекционистов при прогнозировании стойкого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С употребляющих алкоголь в «малых» и «средних» дозах, (10-20г и 21-39 г этанола в сутки соответственно).
• Пациенты ХГС употребляющие алкоголь в «малых» и «средних» дозах не должны исключаться из схем противовирусной терапии, т.к. ее эффективность и переносимость сопоставима с таковой у трезвенников.
• Пациентам ХГС, достигшим стойкого вирусологического ответа, рекомендуется продолжать динамическое наблюдение у врача в связи с вероятностью позднего рецидива инфекции (более чем через 24 недели после окончания терапии).
Внедрение в практику.
Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в амбулаторно-поликлиническом и клинических отделениях клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (директор - академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин).
Материалы диссертации доложены на XI конференциях «Гепатология сегодня» (март 2006г.), Гастронедели XII и XIII конференции «Человек и лекарство» (октябрь 2006г и октябрь 2007г., г. Москва). Данные, полученные в диссертации, используются при обучении студентов лечебного факультета в программе электива по гастроэнтерологии, врачей на' курс функциональной диагностики и фармакотерапии в гастроэнтерологии при кафедре семейной медицины факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им И.М. Сеченова и далее применяются ими в их клинической практике
По результатам диссертации опубликовано 7 работ.
Материалы диссертации могут быть использованы врачами разных специальностей: терапевтами, гастроэнтерологами, инфекционистами, психиатрами, как в амбулаторных, так и в стационарных условиях и позволяют добиться улучшения качества ведения и лечения.
Заключение диссертационного исследования на тему "Эффективность и отдаленные результаты комбинированного противовирусного лечения пегилированных интеирфероном-альфа-2а-рибавирином хронического гепатита у лиц с отягощенным алкогольным анамнезом"
Выводы
1. Уровень сывороточных трансаминаз и ГГТ у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГ С), принимающих алкоголь в умеренных дозах (21-39 г этанола в сутки), оказывается более высоким, чем у пациентов, не употребляющих алкоголь. В то же время индекс гистологической активности воспаления и выраженности фиброза у больных ХВГ С, не употребляющих алкоголь и употребляющих его в умеренных дозах, существенно не различается, что дает основание рассматривать больных ХВГ С, умеренно употребляющих алкоголь, как кандидатов для проведения противовирусной терапии.
2. Эффективность комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном альфа 2а и Рибавирином в группах больных ХВГ С, не употребляющих и умеренно употребляющих алкоголь, заметно не различается. Показатели раннего вирусологического ответа и вирусологического ответа к моменту окончания терапии составляет в этих группах больных соответственно 80,7% и 85,0%, стойкого вирусологического ответа- 76,9% и 85,0%.
3. Переносимость комбинированной терапии у больных ХВГ С, не употребляющих и умеренно употребляющих алкоголь, остается хорошей. Частота основных побочных эффектов: гриппоподобной реакции (соответственно 100% и 100%), астенический синдром (42% и 62%), депрессии (3,8% и 19%), лейкопении (15% и 19%), тромбоцитопении (33% и 34%) существенно не различалась в обеих группах. Побочные эффекты были незначительно выраженными и не требовали прекращения лечения.
4. Частота отдаленных рецидивов ХВГ С после комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном альфа 2а и Рибавирином (при среднем сроке наблюдения 3,7 лет) не зависит от алкогольного анамнеза пациентов (отсутствия употребления алкоголя или его употребления в умеренных дозах).
5. На частоту достижения стойкого вирусологического ответа у больных ХВГ С, не употребляющих и умеренно употребляющих алкоголь, достоверно влияют только два фактора: генотип вируса и наличие раннего вирусологического ответа. Другие факторы (уровень гемоглобина, сывороточного железа и общего белка, показатели коэффициента Де Ритиса) существенного влияния на частоту стойкого вырусологического ответа не оказывают.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
1. Результаты полученной работы не дают оснований для полного исключения употребления алкоголя пациентами с ХГС и не имеющими алкогольной или наркотической зависимости.
2. Вместо запрета на алкоголь необходимо информировать пациентов о понятиях «опасной» и «безопасной» доз алкоголя, его влиянии на течение ХГС, индивидуальной переносимости алкоголя каждым человеком. Это еще раз подчеркивает важность индивидуального подхода к каждому пациенту во всех медицинских и общечеловеческих аспектах.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Ондос, Шауки Ахмад
1. Буеверов А.О. Алкогольная болезнь печени / А. О. Буеверов // Нарколог. 2005. -N 1.-е. 23-28.
2. Ведерникова А.В., Маевская М.В., Ивашкин В.Т., Генерозов Э.В., Говорун В.М. Генетические аспекты алкогольной болезни печени. Результаты исследования.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005 г. — Т. 15, №1,-С.
3. Ведерникова А.В. Особенности лечения больных с заболеваниями печени сочетанной алкогольной и вирусной (HCV) этиологии. Диссертация на соискание ученой степени канд. мед.наук. Москва, 2006 г.
4. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., Маевская М.В., Надинская М.Ю., Золотаревский В.Б., ред. Болезни печени и желчевыводящих путей: • Руководство для врачей. 2-е изд-ООО «Изд.дом «М-Вести», 2005 536 с.)
5. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания i. печени: Литература, 2007.- 160 с.
6. Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л. Алкоголь и хроническая HCV-инфекция. // Информ. бюл. «Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы». 2000. - Т.1, №8. - С. 11-14.
7. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени. // Consilium medicum -Том 3 N 6-2001 г.
8. Маевская М.В. Клинические особенности алкогольно-вирусных поражений печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2004.-Т. 14, №2.-С. 17-21.
9. Маевская М.В., Шарафеева О.П., Ведерникова А.В., Ивашкин В.Т. Влияние вирусов гепатита на продолжительность жизни больных алкогольным циррозом печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.,колопроктол. 2004. - Т. 14, №2. - С. 22-28.103
10. Ю.Маевская М.В. Диссертация на соискание ученой степени докт. мед.наук «». М., 2006.
11. Махов В. М. Алкогольная болезнь печени и поджелудочной железы. // Практикующий врач 2004 - №1.
12. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени. Автореф. дис. докт. мед. наук., М., 1980.
13. Павлов Ч.С. Метаболизм железа у больных хроническими вирусными гепатитами. Дисс. канд. мед. наук. — Москва, 2000. - 133 с.
14. Танащук E.JI. Хронические заболевания печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита: Автореф.дис. канд.мед.наук. М., 1999.
15. Хазанов А.И., Васильев А.П., Пехташев С.Г. и соавт. Значение- . основных и добавочных этиологических факторов в развитии HCV- и HBV-циррозов печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.— 2001. * -Т. 11, №4.-С. 8-11.-ч **1
16. Шарафеева О.П. «Клинические особенности и жизненный прогноз больных алкогольным циррозом печени с сопутстсвующей инфекцией вирусом гепатита С». Диссертация на соискание ученой степени канд мед. Наук. Москва, 2005 г.
17. Шульпекова «Цитокиновый профиль сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С». Диссертация на соискание ученой степени канд мед. Наук. Москва, 2001 г.18.Учебник биохимии.19.Патологическая анатомия.
18. Aizawa Y., Shibamoto Y., Takagi I. et al. Analysis of factors affecting the appearance of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C. A longterm follow-up study after histologic diagnosis. // Cancer, 2000 — V. 89 P. 53-59.104
19. Alberti A, Chemello L, Benvegnu L. Natural history of hepatitis C. // J Hepatol. 1999;31 Suppl 1:17-24.
20. Befrits R., Hedman L., Blomquist L. et al. Chronic hepatitis С in alcoholic patients: prevalence, genotypes and correlation to liver disease. // Scand. J. Gastroenterol. 1995.-V. 30.-P. 1113-1118.
21. Bellentani S, Saccoccio G, Costa G et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos Study Group. Gut. 1997 Dec;41(6):845-50.
22. Bellentani S, Pozzato G, Saccoccio G et al. Clinical course and risk factors for hepatitis С virus related liver disease in the general population: report from the Dyonisos study.// Gut, 1999; 44: P. 847-880.
23. Brillianti S., Masci C., Siringo S. et al. Serological and histological aspects of hepatitis С virus infection in alcoholic patients. // J. Hepatol. 1991. — V. 13.-P. 347-350.
24. Bruno S., Battezzati P.M., Belati G. et al. Lond-tern beneticial effects in sustained responders to interferon-alpha therapy of chronic hepatitis C.'// J Hepatol 2001; 34:748-755.
25. Brunt W.J., Kew M.C., Scheuer P.J. et al. Studies in alcoholic liver disease in Britain. Clinical and pathological patterns related to natural history. Gut, 1974, 15: 52-58.
26. Cacciarelli T.V., Martinez O.M., Gish R.G. et al. Immunoregulatory cytokines in chronic hepatitis С virus infection: pre- and posttreatment with interferon alfa. // Hepatology, 1996. V. 24. - N 1. - P. 6-9.
27. Caldwell S.H., Jeffers L.J., Ditomaso A. et al. Antibody to hepatitis С is common among patients with alcoholic liver disease with and without risk factors. Am. J. Gastroenterol, 1991, 86: 1219-1223.
28. Camma C., Guinta M., Pinzello G. et al. Chronic hepatitis С and105interferon-alpha: conventional and cumulative meta-analyses of randomized controlled trials. Am. J. Gastroenterol, 1999, 94: 581-595.
29. Carr L., Hartleroad J., Liang Y. et al. Polymorphism at the P450IIE1 locus is not assotiated with aicoholic liver disease in Caucasian men // Alcohol.Clin.Exp.Res. 1995 Feb;19(l): 182-4.
30. Castillo I, Rodriguez-Inigo E, Lopez-Alcorocho JM. et al Hepatitis С virus replicates in the liver of patients who have a sustained response to antiviral treatment. Clin Infect Dis. 2006 Nov 15;43(10):1277-83.
31. Cerny A., Chisari F.V. Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of hepatic injury and viral persistence. // Hepatology, 1999. -V. 30. -N3.-P. 595-601.
32. Chao Y., Liou S., Chung Y. Et al. Polymorphism of alcohol and aldehyde dehydrogenase genes and alcoholic cirrhosis in Chinese patients // Hepatology. 1994; 19, 360-366.
33. Chavalitdhamrong D., Tanwandee T. Long-term outcomes of chronic hepatitis С patients with sustained virological response at 6-months after the end of treatment. // World J Gastroenterol 2006; 12 (34): 5532-5535.
34. Chisari F.V. Cytotoxic T Cells and Viral Hepatitis. // J Clin Invest, 1997. V. 99. - N 7. - P. 1472-1477.
35. Corrao G, Arico S. Independent and combined action of hepatitis С virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis. // Hepatology. 1998 Apr;27(4):914-9.
36. Corrao G, Arico S, Lepore R et al. Amount and duration of alcohol intake as risk factors of symptomatic liver cirrhosis: a case-control study. // J Clin Epidemiol. 1993 Jul;46(7):601-7.
37. Corrao G, Arico S, Zambon A, Torchio P, Di Orio F. Female sex and the risk of liver cirrhosis. Collaborative Groups for the Study of Liver Diseases in Italy. Scand J Gastroenterol. 1997 Nov;32(l 1):1174-80.
38. Corrao G, Bagnardi V, Zambon A, Torchio P. Meta-analysis of alcohol intake in relation to risk of liver cirrhosis. Alcohol Alcohol. 1998 Jul-Aug;33(4):381-92.
39. Corrao G, Bagnardi V, Zambon A, Arico S. Exploring the dose-response relationship between alcohol consumption and the risk of several alcohol-related conditions: a meta-analysis. Addiction. 1999 0ct;94(10): 1551-73.
40. Corrao G, Lepore AR, Torchio P ey al. Interaction between dietary pattern and alcohol intake on the risk of liver cirrhosis. The Provincial Group for the Study of Chronic Liver Disease. Rev Epidemiol Sante Publique. 1995;43(1):7-17:~
41. Corrao G, Torchio P, Zambon A et al. Alcohol consumption and micronutrient intake as risk factors for liver cirrhosis: a case-control study. The Provincial Group for the study of Chronic Liver Disease. // Ann Epidemiol. 1998 Apr;8(3): 154-9.
42. Couzigou P., Fleury B.,Groppi A. et al. Role of alcohol dehydrogenase polymorphism in ethanol metabolism and alcohol-related diseases // Adv. Exp. Med. Biol. 1991;284:263-270.
43. Cromie S.L., Jenkins P.J., Bowden D.S., Dudley F.J. Chronic hepatitis C: effect of alcohol on hepatic activity and viral titre. // J Hepatol, 1996 V. 25 - P. 821-826.
44. Day C., James O., Bassendine M.F. et al. Alcohol dehydrogenase polymorphism and predisposition to alcoholic cirrhosis (Letter) // Hepatology. -1993; 18,230-232.
45. Donato F., Tagger A., Gelatti U. et al. Alcohol and hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women. // Am J Epidemiol, 2002 V. 155 - P. 323-331.
46. Dusheiko G., Schmilovitz-Weiss H., Brown D. et al. Hepatitis С virus genotypes: an investigation of type-specific differences in geographic origin and disease. Hepatology, 1994, 19: 13-18.
47. Ethanol and the Liver Mechanisms and Management Ed. by D.I.N. Sherman, V. Preedy, R.R.Watson 2002, Taylor & Francis, NY, USA, pp. 1 689.
48. Frezza M., di Padova C., Pozzato G. Et al. High blood alcohol levels in women. The role of decreased gastric alcohol dehydrogenase activitry and first-pass metabolism // N. Engl. J. Med. 1990;322:95-99.
49. Galle P.R., Hofmann W.J., Walczak H. et al. Involvement of the CD95 (APO-l/Fas) receptor and ligand in liver damage. // J. Exp. Med., 1995. V. 182. -N5.-P. 1223-1230.
50. Gantner F., Leist M., Lohse A.W. et al. Concanavalin A-induced T-cell-mediated hepatic injury in mice: the role of tumor necrosis factor. // Hepatology, 1995.-V. 21.-N l.-P. 190-198.
51. Harris H.E., Ramsay M.E., Andrews N, Eldridge K.P. Clinical course of hepatitis С virus infection during the first decade of infection: cohort study.// BMJ, 2002;324:P. 450-453.
52. Harris D.R., Gonin R., Alter H.J. et al. The relationship of acute transfusion-associated hepatitis to the development of cirrhosis in the presence of alcohol abuse.// Ann Intern Med, 2001 V. 134 - P. 120-124.
53. Heathcote EJ. Prevention of hepatitis С virus-related hepatocellular carcinoma.Gastroenterology. 2004 Nov;127(5 Suppl l):S294-302.
54. Hempel J., Kaiser R., Jornvall H. Human liver mitochondrial aldehyde dehydrogenase: a C-terminal segment position and defines the structure corresponding to the one reported to differ in the Oriental enzyme variant // FEBS Lett. 1984; 173,367-373.
55. Hosogaya S, Ozaki Y, Enomoto N, Akahane Y. Analysis of prognostic factors in therapeutic responses to interferon in patients with chronic hepatitis C. Transl Res. 2006 Aug;148(2):79-86)
56. Hozo I, Miric D, Ljutic D et al. Relation between the quantity, type and duration of alcohol drinking and the development of alcoholic liver cirrhosis. Med Arh. 1995;49(l-2):5-8.
57. Jarvelainen H., Lukkari Т., Heinaro S. et al. The antiestrogen toremifene protects against alcoholic liver injury in female rats // J. of Hepatol. -2001;35(l):46-52.
58. Kasahara A., Hayashi N., Mochizuki A. et al. Risk factors forhepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients109with chronic hepatits C. Osaka Liver Disease Study Group. // Hepatology 1998; 27: 1394-1402.
59. Kevin D., Mullen M.B., Dasarathy S. Potential new therapies for alcocholic liver disease. Clin. Liv. Dis., 1998, 2, 4: 853-874.
60. Khan K.N., Yatsuhashi H. Effect of alcohol consumption on the progression of hepatitis С virus infection and risk of hepatocellular carcinoma in Japanese patients. Alcohol Alcohol, 2000 V. 35 - P. 286-295.
61. Kim W.R., Gross J.B. Jr., Poterucha J.J. et al. Outcome of hospital care of liver disease accociated with hepatitis С in the United States. // Hepatology, 2001 -V. 33-P. 201-206.
62. Koff R.S., Dienstag J.L. Extrahepatic manifestations of hepatitis С and the associacion with alcoholic liver disease. Semin. Liv. Dis., 1995, 15: 101-109.
63. Koivisto Т., Mishin V., Мак К. et al. Induction of cytochrome P-4502E1 BY ethanol in ret Kupffer cells // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20:207-2-12.
64. Kopun M.,Propping P. The kinetics of ethanol absorption and eliminationсin twins and supplementary repetitive experiments in singleton subjects // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1977; 11,337-344.
65. Kubo S., Kinoshita H., Hirohashi K. et al. High malignansy of hepatocellular carcinoma in alcoholic patients with hepatitis С virus. // Surgery, 1997 V. 121 - P. 425-429.
66. Kuntz E., Kuntz H.D. Hepatology Principles and Practice Springer-Verlag Berlin, Heiderberg. 2002. - P. 52-54.
67. Kurose I., Higuchi H., Miura S. et al. Oxidative stress-mediated apoptosis of hepatocytes exposed to acute ethanol intoxication. Hepatology, 1997, 25: 368378.
68. Larghi A., Tagger A., Crosignani A. et al. Clinical significance of hepatic HUCV RNA in patients with chronic hepatitis С demonstrating long-term sustained response to interferon- alpha therapy. // J Med Virol 1998; 55: 7-11.
69. Lee D.H., На M.H., Christiani D.C. Body weight, alcohol consumption and liver enzyme activity—a 4-year follow-up study.// International Journal of Epidemiology 2001;30:766-770.
70. Liaw Y.F., Lee C.S., Tsai S.L. et al. T-cell mediated autologous hepatocytotoxicity in patients with chronic hepatitis С virus infection». // Hepatology, 1995. - V. 22. - N 5. - P. 1368-1373.
71. Lieber C.S. Metabolism of alcohol. Clin. Liv. Dis., 1998, 2, 4: 673-702.
72. Lieber C. Alcoholic liver disease: new insight in pathogenesis lead to new treatments //J. Hepatology. 2000;suppl No. 1;32:113-128.
73. Limuro Y., Frankenberg M., Arteel G. et al. Female rats exhibit greater susceptibility to early alcohol-induced liver injury than males // Am. J. Physiol. -1997;272:G1186-G1194.
74. Leist M., Gantner F., Kunstle G. et al. The 55-kD tumor necrosis factor receptor and CD95 independently signal murine hepatocyte apoptosis and subsequent liver failure.//Mol Med, 1996.-V. 2.-N l.-P. 109-124.
75. Loguercio C., Di Pierro M., Di Marino M.P. et al. Drinking habits of subjects with hepatitis С virus-related chronic liver disease: prevalence and effect on clinical, virological and pathological aspects. // Alcohol Alcohol, 2000 — V. 35 — P. 296-301.
76. MarcellinP., BoyerN., Gervais A. et al. Long-term histological improvement and loss of detectable intrahepatic HCV-RNA in patients with chronic hepatits С and sustained response to interferon-alpha therapy. // Ann Intern Med 1997; 127: 875-881.
77. Marra F., Romanelli R.G., Giannini С., etal. Monocle chemotactic protein-1 as a chemoattractant for human hepatic stellate cells. // Hepatology, 1999. V.29. -Nl. -P.140-148.
78. McClain C.J., Barbe S., Deaciuc I. et al. Cytokines in alcoholic liver disease. // Seminars in Liver Disease, 1999. V. 19. - N 2. - P. 205-219.
79. Meagher E.A., Barry O.P., Burke A. et al. Alcohol-induced generation of lipid peroxidation products in humans // J Clin Invest, September 1999, Volume 104, Number 6, 805-813. f>
80. Mendelhall C.L., Seeff L., Diehl A.M. et al. Autoantibodies to hepatitis В virus and hepatitis С vims in alcoholic hepatitis and cirrhosis: their prevalence. Hepatology, 1991, 14: 581-589.f
81. Montosi G., Garuti C., Martinelli S. et al. Hepatic stellate cells are not subjected to oxidant stress during iron-induced fibrogenesis in rodents. // Hepatology, 1998.-V. 27.-N6.-P. 1611-1622.
82. Monzoni A., Masutti F., Saccoccio G. Et al. Genetic determinants of ethanol-induced liver damage // Mol. Med. 2001 Apr;7(4) 255-62.
83. Nagaki M., Sugiyama A., Osawa Y. et al. Lethal hepatic apoptosis mediated by tumor necrosis factor receptor, unlike Fas-mediated apoptosis, requireshepatocyte sensitization in mice. // J Hepatol, 1999. V. 31. - N 6. - P. 997-1005.112
84. Napoli J., Bishop G.A., McGuinness P.H. et al. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Th 1-associated cytokines».//Hepatology, 1996. V. 24.- N 4.- P. 759-765.
85. Nishiguchi S., Kuroki Г., Jabusako Т. et al. Detection of hepatitis С virus; antibodies and hepatitis С virus RNA in patients with alcoholic liver disease. Hepatology, 1991, 14: 985-989.
86. National Institutes of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis; С: 2002 // Hepatology. 2002;36;Suppl.l :S220-225 .
87. Ostapowicz G., Watson K.J.R., Locarnini S.A., Desmond P.V. Role of: alcohol in the progression of liver disease caused by hepatitis С virus infection. Hepatology, 1998,27: 1730-1735.
88. Pares A., Barrela J.M., Caballeria J. et al. Hepatitis virus antibodies in chronic alcoholic patients: associations with severity of liver injury. Hepatology, 1990, 12: 1295-1299.
89. Pawlosky RJ, Salem N Jr. Alcohol consumption in rhesus monkeys depletes tissues of polyunsaturated fatty acids and alters essential fatty acid metabolism. Alcohol Clin Exp Res. 1999 Feb;23(2):311-7.
90. Pelletier S, Vaucher E, Aider R, Martin S, Perney P, Balmes JL, Nalpas B. Wine consumption is not associated with a decreased risk of alcoholic cirrhosis in heavy drinkers. Alcohol Alcohol. 2002 Nov-Dec;37(6):618-21.
91. Pessione F., Degos F., Marcellin P. et al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis С virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis C. // Hepatology, 1998 V. 27 - P. 1717-1722.
92. Peters M.G, Terrault N.A. Alcohol use and hepatitis C. // Hepatology, 2002 V. 36, N 5 - P. 220-225.
93. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups.// Lancer, 1997;349; P. 825-832.
94. Raucy J., Schultz E., Kearins M. et al. CYP2E1 expression in human lymphocytes from various ethnic populations // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999 Dec;23( 12): 1868-74.
95. Reichard O., Glaummann H., Fryden A. et al. Long-term follow-up of chronic hepatits С patients wuth sustained virological response to alpha-interferon. // J Hepatol 1999; 32:783-787.
96. Roitt I., Brostoff J., Male D., ed. Immunology. Ftfth Edition. London: ' Mosby International Ltd, 1998. - P. 423.
97. Romero-Gomez M., Grande L., Nogales M.C. et al. Intrahepatic hepatitis С virus replication is increased in patients with regular alcohol consumption. // Dig Liver Dis, 2001 V. 33 - P. 698-702.
98. Rosman A.S., Waraich A., Galvin K. et al. Alcoholism is associated with hepatitis С but not hepatitis В in an urban populations. Am. J. Gastroenterol., 1996,91:498-505.
99. Sata M., Fukuizumi K., Uchimura J. et al. Hepatitis С virus infection in patients with clinically diagnosed alcoholic liver diseases. J. Viral Hepatol., 1996,3: 143-148.
100. Sherman D., Ward R., Yoshida A., Peters T. Alcohol and acetaldehyde -dehydrogenase gene polymorphism and alcoholism // EXS. 1994; 71, 291-300.
101. Sherman K.E., Rouster S.D., Mendenhall C., Thee D. Hepatitis cRNA quasispecies complexity in patients with alcoholic liver disease. // Hepatology, 1999; 30; 265-270. *
102. Shiratori Y., Imazeki F., Moriyama M. et al. Histologic improvementrof fibrosis in patients with hepatitis С who have sustained response to interferon therapy. // Ann Intern Med 2000; 132:517-524.
103. Schiff E.R. Hepatitis С and alcohol. Hepatology, 1997, 26, Suppl. 1: 39S-42S.
104. Simpson K.J., Lukacs N.W., Colletti L. et al. Cytokines and the liver. // Journal of Hepatology, 1997. -V. 27. -N 6. P. 1120-1132.
105. Snoeck E, Wade JF, Duff F, Lamb M. (Predicting sustained virological response and anemia in chronic hepatitis С patients treated with peginterferon alfa-2a(40KD) plus ribavirin. British journal of clinical pharmacology. 2006 Dec;62(6):699-709).
106. Tabone M., Sidoli L., Laudi C. et al. Alcohol abstinence does not offset the strong negative effect of lifetime alcohol consumption on the outcome of interferon therapy. // J. Viral. Hepatol. 2002. - V. 9. - P. 288-294.
107. Takahashi K., Takahashi Т., Takahashi S. et al. // Difference in quasispecies of the hypervariable region 1 of hepatitis С virus between alcoholic and non-alcoholic patients. // О Gastroenterol Hepatol, 2001 V. 16 - P. 416-423.
108. Tanaka F., Shiratori Y.,Yokosuka O. et al. High incidence of ADH2* 1/ALDG2*1 genes among Japanese alcohol dependents and patients with alcoholic liver disease // Hepatology. 1996; 23,234-239.
109. Tanaka F., Shiratori Y., Yokosuka O. et al. Polymorphism of alcohol-metabolizing genes affects drinking behavior and alcoholic liver disease in
110. Japanese men // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997; 21, 596-601.
111. Taub R., Greenbaum L. E., Peng Y. Transcriptional Regulatory
112. Signals Define Cytokine-Dependent and Independent Pathways in Livers
113. Regeneration. // Seminars in Liver Disease, 1999. V. 19. - N 2.- P.117-127.с
114. Teon N.C., Farrell G.C. Management of chronic hepatitis С virus infection: a new era of disease control. Intern Med J 2004; 34: 324-337.
115. Thomas D.L., Astemborski J., Rai R.M. et al. The natural history of hepatitis С virus infection: host, viral, and environmental factors.// JAMA, 2000 -V. 284-P. 450-456.
116. Thurman R. Mechanisms of hepatic toxicity II. Alcoholic liver injury involves activation of Kupffer cells by endotoxin // Am. J. Physiol. -1998;275:G605-G611.
117. Trautwein C., Rakemann Т., Brenner D.A. et al. Concanavalin A-induced liver cell damage: activation of intracellular pathways triggered by tumor necrosis factor in mice. // Gastroenterology, 1998. V. 114. - N 5. - P. 1035-1045.
118. Veldt В.J., Saracco G., Boyer N. et al. Long-term clinical outcomes of chronic hepatitis С patients with sustained virological response to interferon monotherapy. Gut 2004; 53: 1504-1508.
119. Walsh K., Alexander G. Alcoholic liver disease.// Postgrad Med J 2000;76:280-286 (May).
120. Westin J., Lagging L.M., Spak F. et al. Moderate alcohol intake increases fibrosis progression in untreated patients with hepatitis С virus infection.// J Viral Hepat, 2002-V. 9-P. 235-241.
121. Wiley ТЕ, McCarthy M, Breidi L, Layden TJ. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis С infection.// Hepatology, 1998; 28; 805-809.ti
122. Worner T.M., Lieber C.S. Perivenular fibrosis as precursor lesion of cirrhosis. JAMA, 1985, 254: 627-630.
123. Xie Y, Xu DZ, Lu ZM, Luo KX. Predictive factors for sustained response ti interferon treatment in patients with chronic hepatitis C: a randomized, open, and multi-center controlled trial. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2005 May;4(2):213-9)
124. Xu Y., Jones B.E., Neufeld D.S., Czaja M.J. Glutathione modulates rat and mouse hepatocyte sensitivity to tumor necrosis factor-a toxicity. // Gastroenterology, 1998.-V. 115.-N 5.-P. 1229-1237.
125. Yamauchi M., Maezawa Y., Toda G. et al. Association of a restriction fragment length polymorphism in the alcohol dehydrogenase-2 gene with Japanese alcoholic liver cirrhosis // J. Hepatol. 1995; 23, 519-523.
126. Yoshida A., Huang I., Ikawa M. Molecular abnormality of an inactive aldehyde dehydrogenase variant commonly found in Orientals // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1984; 81,258-261.
127. Zhang S., Lui S., Liu H., Zhu W. Genotyping cytochrome P450IIE1 in alcoholic liver disease and its significance // Zhonghua Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. -2000 Dec;8(6):338-9.