Автореферат и диссертация по медицине (14.00.51) на тему:Дисрегуляторные метаболические проявления пострадиационного синдрома и их коррекция внутренним приемом минеральной воды

На правах рукописи

Гартман Елена Владимировна

ДИСРЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОСТРАДИАЦИОННОГО СИНДРОМА И ИХ КОРРЕКЦИЯ ВНУТРЕННИМ ПРИЕМОМ МИНЕРАЛЬНОЙ ВОДЫ

14.00.51 - восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2004

Работа выполнена в Российском научном центре восстановительной медицины и курортологии МЗ РФ

Научный руководитель:

Доктор биологических наук Фролков Валерий Константинович Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Бобровницкий Игорь Петрович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Радзиевский Сергей Алексеевич Доктор медицинских наук Нагорнев Сергей Николаевич

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Защита состоится « » 2004 г. в « 77 >Рчасов на заседа-

нии диссертационного совета Д 208.060.01 при Российском научном центре восстановительной медицины и курортологии МЗ РФ (121099, Москва, ул. Новый Арбат, 32).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского научного центра восстановительной медицины и курортологии МЗ РФ (121099, Москва, ул. Новый Арбат, 32).

Автореферат разослан « » 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Фролков В.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Как свидетельствует опыт продольных наблюдений за состоянием здоровья лиц, подвергшихся радиоактивному излучению, даже в отдаленном периоде у них сохраняются сниженные функциональные резервы здоровья, нарушение обмена веществ и его регуляции (так называемый, множественный метаболический синдром), приводящие к более частому, чес в остальной популяции, развитие таких неинфекционных заболеваний, как сахарный диабет, гипертоническая болезнь и т.д. (АЛ.Коваленко, 1998). Есть основания полагать, что радиационное воздействие кроме специфических реакций, вызываемых ионизирующим излучением, значительно изменяет состояние регуляторных механизмов гормональной природы, что, в свою очередь, провоцирует нарушение метаболических процессов, которое и обеспечивает патологическую основу для развития различных заболеваний (ПЛ.Чаяло, 1998).

Установлено, что при относительно небольших дозах облучения, как в эксперименте, так и в клинике, отмечается увеличение продукции инсулина, нарушение глюкозной толерантности, дислипидемии (Н.А.Зуева с соавт., 1998). Вместе с тем, известно, что аналогические патологические реакции составляют основу метаболического синдрома - предвестника различных заболеваний обмена веществ и сердечнососудистой системы (G.M. Reaven, 1988). Однако исследования в этом направлении носят единичный,характер и, в основном, лишь констатируют сам факт появления этого синдрома у ликвидаторов аварии на ЧАЭС (А.Н.Коваленко, 1999).

С другой стороны, несмотря на то, что патогенез метаболического синдрома изучен достаточно хорошо, лекарственная медицина предлагает лишь фармацевтические препараты и биологически активные вещества природного происхождения только для коррекции отдельных проявлений этого сложного симптомокомплекса: коррекции дислипидемии, снижении массы тела, уменьшения артериальной гипертонии и т.п. Вместе с тем, проблема восстановления нарушенного инсулин-рецепторного взаимодействия - основного звена метаболического синдрома, еще далека от своего решения.

Есть некоторые основания полагать, что определенный вклад в решение этой проблемы могут внести исследования по возможности применения питьевых минеральных вод для коррекции метаболических нарушений, развивающихся в пострадиационном периоде. Такой подход методологически основывается на полученных в последнее время фактах о стимулирующем влиянии минеральных вод на гормоны пищеварительной системы, которые обладают активирующим действием на ранний пул инсулиновой секреции (В.К.Фролков, 1985-2002). Более того, получены доказательства прямой зависимости инсулинстимулирующего действия минеральных вод не только с улучшением рецепции этого гормона на мембране клеток и последующей оптимизацией метаболических реакций, но и с повышением общей, неспецифической резистентности организма к действию < патогенных (Н.Д.Полушина с соавт., 1997).

Цель исследований: обоснование и оценка эффективности применения минеральной воды «Донат Mg» для коррекции пострадиационных нарушений инсулино-вой регуляции углеводного и липидного обмена.

Задачи исследования:

1. Изучить в условиях хронического эксперимента особенности развития метаболического синдрома у крыс после острого гамма-облучения в дозах 1,2,4 и 6 Гр.

2. Исследовать у здоровых животных гормональные и метаболические эффекты внутреннего приема минеральной воды «Донат Mg».

3. Изучить влияние курсового приема минеральной воды «Донат Mg» на различные проявления метаболического синдрома у облученных животных.

4. Оценить влияние минеральной воды «Донат Mg» на метаболические нарушения, вызванные алиментарным ожирением, у добровольцев.

Научная новизна.

Впервые изучены хронологические особенности формирования метаболического синдрома при действии различных доз острого гамма-облучения от относительно слабых (1 Гр) до сублетальных (6 Гр). Проанализированы гормональные и метаболические эффекты внутреннего приема минеральной воды «Донат Mg» с высоким содержанием ионов магния у здоровых животных и в различные периоды после острого гамма-облучения. Доказано, что под влиянием внутреннего приема минеральной воды усиливается инкреция инсулина после пероральных нагрузок, что приводит к повышению чувствительности тканей к действию гормона и улучшению обмена углеводов и липидов. Показано, что курсовой прием минеральной воды с высоким содержанием ионов магния восстанавливает инсулиновую регуляцию обмена углеводов и липидов у добровольцев с клиническими проявлениями метаболического синдрома (алиментарным ожирением).

Практическая значимость.

Разработаны подходы и рекомендации по применению питьевых минеральных вод с высоким содержанием ионов магния для коррекции метаболических нарушений у лиц, подвергшихся радиационному воздействию в относительно малых дозах.

Положения, выносимые на защиту.

1. Острое гамма-облучение вызывает у крыс патологические изменения метаболизма углеводов и липидов, которые в диапазоне доз 1-2 Гр протекают по типу метаболического синдрома: повышается базальная продукция инсулина, снижается чувствительность тканей к действию инсулина, увеличивается алиментарная гипергликемия, развивается дислипидемия. В патогенезе этих нарушений большая роль принадлежит ранней фазе секреции инсулина в пищеварительный период. При больших дозах облучения (4-6 Гр) нарушения обмена веществ и индукции основных метаболических гормонов - инсулина и кортизола, протекают разобщенно.

2. Обогащенная магнием минеральная вода «Донат Mg» при однократном приеме стимулируем раннюю фазу секреции инсулина при пероральных нагрузках, что сопровождается оптимизацией алиментарной гипергликемии у облученных жи-

вотных. При курсовом приеме минеральной воды у крыс, облученных в дозе 1-4 Гр, снижаются проявления метаболического синдрома в тех случаях, когда минеральная вода применялась через 1 месяц после облучения. Снижение инсулинорезистентности отмечено только у животных, облученных в дозе 1 и 2 Гр. Минеральная вода снижала активность процессов перекисного окисления липидов у животных после острого гамма-облучения в дозах 1-4 Гр. У интактных лабооарторных животных внутренний прием минеральной воды «Донат Mg» оказывает не только инсулинстимулирующее действие, но и способствует формированию адаптивных реакций через активацию стресс-инициирующихреакций.

3. Однократный и курсовой прием минеральной воды «Донат Mg» у добровольцев с алиментарным ожирением оказывает оптимизирующее влияие на инсули-новую регуляцию обмена углеводов и липидов, что проявляется в снижении инкре-ции инсулина натощак, оптимизации гомеостаза глюкозы, уменьшении дислипиде-мии, а также в уменьшении клинической симптоматики метаболического синдрома -снижении массы тела и артериального давления.

Апробация и внедрение работы. Материалы диссертации были заслушаны на Всероссийском конгрессе «Здравница 2003». Апробация была проведена на заседании научно-методического совета в Российском научном центре восстановительной медицины и курортологии МЗ РФ. Результаты работы используются в преподавании курса восстановительной медицины в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 тезисов в материалах Всероссийских конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах, иллюстрирована 24 таблицами и 18 рисунками. Список литературы включает 129 отечественных и 28 зарубежных источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Экспериментальные исследования проведены на 325 беспородных белых крысах-самцах с исходной массой тела 180-200 грамм, находящихся на обще— виварийном режиме. Острое гамма-облучение воспроизводилось в дозах 1, 2, 4 и 6 Грей на кобальтовой пушке (аппарат АГАТ-60), мощность облучения составляла 0,96 Гр/мин. Исследования проводились через 1,6 и 12 месяцев после облучения.

Содержание в сыворотке крови инсулина и кортизола определялось с помощью тест-наборов производства Белоруссии. Изучали уровень глюкозы и ксилозы в крови ортотолуидиновым методов (Goodwin G.F., 1970), концентрацию малонового диальдегида (по В.Б.Гавриловой (1987), уровень холестерина и триглицеридов в крови исследовали соответственно по методу Илька и S.P.Gottfried, B.Rosenberg в модификации НА Сенбетовой, Н.Б.Салицкой (1978).

Для изучения состояния различных функциональных систем организма в работе были использованы ряд тестов.

1. Оральный глккотаголерашый тест (эксперимент) - 0,4 грамма глюкозы в 1,5 мл воды. Кровь на гликемию и инсулинемию отбиралась из кончика хвоста крысы.

2. Чувствительность периферических тканей к действию инсулина, вводимого в дозе 0,2 Ед на 1 кг массы тела крысы. Кровь на гликемию отбиралась из кончика хвоста.

3. Состояние процессов всасывания углеводов у крыс в пищеварительной трубке оценивали по динамике уровня ксилозы в крови после ее перорального введения (0,2 грамма в 1,5 мл воды по J.F.Goodwin, 1970).

4. Тест на физическую работоспособность: животные плавали в прохладной воде (15-18° С) с грузиком на хвосте (10% от массы тела) до отказа. Фиксировалось время, после которого животное не могло больше всплыть.

В работе использованы минеральная вода «Донат Mg» из Словенского города Рогашка Слатина с содержанием ионов Mg выше 1000 мг/л:

Согласно бальнеологическому заключению на минеральную воду Донат Mg», составленному руководителем Испытательного Центра Российского научного центра восстановительной медицины и курортологии МЗ РФ проф. В.Б.Адиловым, она является среднеминерализованной сульфатно-гидрокарбонатной натриево-магниевой водой со слабокислой реакцией (рН 6,6), относится к минеральной, питьевой, лечебной, прямых аналогов, используемых в России, не имеет и показана для питьевого лечения, различных соматических заболеваний (болезней пищеварения, эндокринной системы, расстройств питания и нарушения обмена веществ).

Анализировался однократный эффект минеральных вод и их курсовое влияние в течение 21-24 дней. Контролем служила дехлорированная водопроводная вода. Воды вводили при помощи шприцевого зонда перорально в дозе 1,5 мл на 100 грамм массы тела в утренние часы. При функциональных нагрузках глюкозу и/или ксилозу растворяли в минеральной воде и водопроводной воде (контроль).

Кроме того, у 12 добровольцев с ожирением и наличием метаболического синдрома (9 мужчин.и 3 женщины, средний возраст составил 43±2,69 года, масса тела была 92±4,18 кг, индекс Кегле - 28,3+0,82) были изучены лечебно-профилактические эффекты минеральной воды.

Математический анализ результатов проведенных исследований проведен на персональном компьютере с использованием методов параметрической и непараметрической вариационной статистики, включавшей парную линейную (Пирсон) и ранговую (Спирмен) корреляцию (Л.3акс, 1976), анализ временных рядов (сравнение двух процессов по алгоритмам НАПлохинского, 1970).

Кроме традиционных методов анализа данных по их абсолютным или относительном (в процентах) значениях широко использовался интегральный показатель -"площадь регулирования" (по ГДришелю, 1960), который для динамических процес-

сов как площадь фигуры, ограниченной с одной стороны изучаемой кривой (например, гипергликемической реакции), а с другой - прямой линией, проведенной параллельно оси абсцисс на уровне исходных значений.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Острое гамма-облучение вызывало существенные изменения в организме экспериментальных животных, при этом метаболические нарушения были выражены весьма значительно и сохранялись в течение длительного времени (табл. 1). При относительно небольшой дозе облучения (1 Гр), достоверные изменения отмечались в основном на начальном периоде - в течение первого месяца наблюдений. У животных отмечалось угнетение продукции кортизола, при увеличении содержания уровня инсулина в крови. На этом фоне отмечалось повышение концентрации в крови глюкозы, холестерина и триглицеридов, активировалась система перекисного окисления липидов, появлялся небольшой дефицит массы тела.

Повышение дозы облучения в два раза привело практически к аналогичным изменениям в системе гормональной регуляции углеводного и липидного обмена, однако выраженность их была существенно больше и отмечались они более длительное время. Развивающаяся гиперинсулинемия на фоне кратковременного снижения активности глюкокортикоидов отмечалась в течение 2-х месяцев после облучения животных. Повышение гликемии в первые 30 дней наблюдения прямо коррелировало с усилением продукции инсулина (г = +0,52; р<0,05). Нарушение липидного обмена было выражено более четко: гиперхолестеринемия отмечалась в течение 6 месяцев. Примечательно, что в этом случае между базальной секрецией инсулина и концентрацией в крови холестерина и триглицеридов выявлялась отчетливая зависимость: г = +0,44 (р<0,05) и г = +0,47 (р<0,05) соответственно. Весьма существенно возрастали процессы перекисного окисления липидов, которые были активированы в течение всех 12 месяцев наблюдения. При этом степень их выраженности и длительности были выше, чем у животных после облучения в дозе 1 Гр.

Дальнейшее повышение дозы облучения (до 4 Гр) изменило картину в динамике показателей, характеризующих гормональную регуляцию метаболических реакций. Так, у животных после облучения в этой дозе появилась четкая гиперкортизоле-мия, которая отмечалась во все периоды наблюдения и превышение активности глю-кокортикоидов у крыс опытной группы по сравнение с соответствующими значениями в контрольной группы варьировало от 40 до 100%. На этом фоне повышение секреции инсулина, отмеченное и явно выраженное у крыс, облученных в дозе 1 и 2 Гр, наблюдалось только в первый месяц у животных после острого гамма-облучения в дозе 4 Гр, тогда как через 12 месяцев отмечалось уже снижение инсулинемии на 24% по сравнению с контрольными значениями. Нарушение углеводного и липидного обмена было выражено не столь значительно, хотя имело место в первые 6 месяцев наблюдений, однако активация перекисного окисления липидов была весьма значительной, что свидетельствует о нарастании уровня патологических реакций в организме

облученных животных. Наконец, на протяжении всего периода наблюдений у облученных животных отмечался стойкий дефицит массы тела.

Таблица 1

Влияние острого гамма-облучения на гормональную регуляцию метаболических реакций у крыс

Показатели Доза облучения, Гр. 1 месяц 6 месяцев 12 месяцев

0 (контроль) 48,1±3,80 31,4±3,62 25,2±2,54

1 32,5±2,62** 28,8±2,43 22,6±2,03

Кортизол, нмоль/л 2 41,4±3,80 43,5±4,55 31,9±2,47

4 82,2±6,58*** 61,3±5,92** 48,9±3,74**

6 42,3±3,67 20,7±2,08* 15,1±1,12**

0 (контроль) 2 8,7± 1,3 5 33,1± 1,90 35,4±2,09

1 35,1±1,93* 36,8±2,11 37,3±2,49

Инсулин, мкЕ/мл 2 37,5±2,78* 38,3±2,54* 42,6±2,98

4 32,9±1,42* 30,0±1,18 24,9=Ь1,1б*

6 18,3±0,69*** 13,2±0,45*** 9,15±0,36***

0(контроль) 4,12±0,18 4,30±0,20 4,47±0,23

1 4,85±0,26* 4,71±0,23 4,92±0,26

Глюкоза, ммоль/л 2 5,15±0,29** 5,05±0Д4** 4,56±0,23

4 5,05±0,24** 4,93±0,21* 4,33±0,17

6 4,62±0,22 4,44±0,21 4,07±0,19

0(контроль) 3,12±0,15 3,38±0,17 4,19±0,20

1 4,42±0,21** 4,16±0,19** 4,25±0,18

Холестерин, ммоль/л 2 4,61±0,22** 4,93±0,25** 5,67±0,32**

4 4,08±0,19* 3,85±0,18* 3,89±0,19

6 3,01±0,12 3,12±0,13 3,41±0,14*

0 (контроль) 7,12±0,26 7,88±0,28 8,16±0,32

1 9,0910,32*'" 8,42±0,25* 8,75±0,35

Малоновый диальде-гид, ммоль/л 2 8,66±0,30*** 9,28±0,33*** 9,61±0,36**

4 11,3 ±0,45*** 9,66±0,35** 10,5±0,41**

б 13,1±0,39** 12,4±0,37* 10,9±0,32**

Примечание: в каждой клетке таблицы верхние значения - показатели у облученных животных, нижние значения - у здоровых крыс (контроль). Звездочками обозначена достоверность различия между значениями у облученных и здоровых животных (* -р<0,05; ** - р<0,01; ***-р<0,001)

Повышение дозы облучения до сублетальной (6 Гр) способствовало развитию принципиально новой констилляции исследуемых гормонально-метаболических показателей. На протяжении 12 месяцев наблюдения у животных опытной группы отмечалось достоверное стойкое угнетение продукции как инсулина, так и кортизола, однако изменения концентрации в крови глюкозы и липидов были выражены не очень значительно. Более того, преобладали минорные реакции, хотя и не достоверно, но все-таки ниже контрольных значений были показатели гликемии через 6 и 12 месяц после облучения, а холестеринемия угнеталась в течение всего года. О наличии серьезной дезорганизации в системе контроля обмена веществ при облучении животных в дозе 6 Гр свидетельствуют, во-первых, максимальные значения малонового ди-альдегида в крови и, во-вторых, выраженный дефицит массы тела животных опытной группы.

Результаты этой серии исследований свидетельствуют о важной роли инсулина в регуляции метаболических реакций и в полной мере это проявились у крыс после острого гамма-облучения в дозе 1-4 Гр. Вместе с тем, хорошо известно, что метаболическая активность этого гормона в норме во многом связана с изменением его секреции в пищеварительном периоде, а точнее, скоростью поступления инсулина в кровь. Считается доказанным, что динамика инсулиновой секреции в первые 20-30 минут после поступления пищи в желудок является одним из главных факторов управления алиментарной гипер гликемией. Установлено, что снижение ранней фазы инсулиновой секреции при пероральном введении глюкозы провоцирует увеличение гипергликемической реакции диабетоидного типа, тогда как ее стимуляция, наоборот, способствует быстрой элиминации углеводов из крови.

Нами установлено, что у крыс после острого гамма-облучения динамика секреции инсулина в процессе глюкозотолерантного теста, также как и алиментарная гипергликемия, меняется существенно, и эта реакция зависит от силы патологического воздействия (табл. 2).

При анализе гликемических и инсулинемических кривых основное внимание уделялось ранней фазе секреции инсулина (первые 30 минут после введения глюкозы) и общей площади алиментарной гипер гликемии (за 120 минут теста).

Выявлено, что у крыс после облучения в дозе 1 Гр имело место усиление продукции инсулина в раннюю фазу глюкозотолерантного теста по сравнению с реакцией контрольных животных и этот феномен постепенно усиливался к 12-му месяцу наблюдений. При этом алиментарная гипергликемия за 120 минут теста после достоверного увеличения в первые 6 месяцев наблюдений постепенно уменьшалась и через 1 год после облучения была достоверно ниже, чем у здоровых крыс. При повышении дозы облучения до 2, 4 и 6 Гр имело место постепенное темпов секреции инсулина в первые 30 минут глюкозотолерантного теста, которое сопровождалось значительным увеличением гипергликемической реакции, что однозначно свидетельствует об ухудшении глюкозной толерантности. Примечательно, что между ранней фазой секреции инсулина и алиментарной гипергликемией (за 120 минут теста) выявлялась четкая об-

ратная корреляционная зависимость (г = -0,76; р<0,01). Эти данные убедительно подтверждают роль ранней фазы секреции инсулина в регуляции обмена углеводов и свидетельствуют о том, что в пострадиационном периоде развивающиеся нарушения метаболизма глюкозы обусловлены снижением скорости поступления инсулина в кровь в пищеварительный период.

Таблица 2

Изменение ранней фазы инсулиновой секреции и алиментарной гипергликемии при оральном глюкозотолерантном тесте у облученных животных

Доза облучения, Гр. Параметры Время после облучения

1 месяц 6 месяцев 12 месяцев

0 (контроль) Инсулин (0-30 мин) 820±57,8 702±50,3 618±42,9

Гликемия (0-120 мин) 141±8,5 153±9,2 176±10,1

1 Инсулин (0-30 мин) 795±54,1 908±63,5* 958±66,2**

Гликемия (0-120 мин) 239±19,2** 248±20,6** 186±13,8

2 Инсулин (0-30 мин) 991 ±70,3 624±48,1 435±30,5Ф*

Гликемия (0-120 мин) 342±25,3*** 403±31,7*** 498±41,4***

4 Инсулин (0-30 мин) 715±51,1 317±28,0**» 294±21,7***

Гликемия (0-120 мин) 350±24,9"* 413±28,6*** 327±20,5***

6 Инсулин (0-30 мин) 218±18,7*** 188±17,3*** 85±6,9***

Гликемия (0-120 мин) 227±16,3** 457±33,6*** 477±38,2***

Обращает на себя внимание факт, что при сублетальных дозах облучения (6 Гр) функциональные резервы инсулярного аппарата поджелудочной железы снижены настолько, что даже пероральное введение глюкозы вызывает минимальные сдвиги в уровне инсулина в крови.

Можно, впрочем, предположить, что в нарушениях метаболических реакций определенная роль может принадлежать изменению скорости всасывания всасывания углеводов в тонком кишечнике. Для проверки этой гипотезы были проведены исследования по всасыванию ксилозы. Нами установлено, что при облучении животных в дозе 1 Гр скорость всасывания ксилозы в первые 30 дней достоверно усиливается, но затем постепенно снижается и сильнее всего это проявляется к 12-му месяцу наблюдений. При повышении дозы облучения в два раза фаза усиления всасывания ксилозы наблюдалась уже практически полгода, и только через 12 месяцев после патологического воздействия отмечалось замедление темпов поступления ксилозы в кровь после ее перорального введения.

Дальнейшее повышение дозы острого гамма-облучения до 4 Гр и особенно до 6 Гр привело к стабильному усилению процессов всасывания без каких либо фазовых реакций. На наш взгляд, это является одним из свидетельств того, что функциональных резервов систем, обеспечивающих всасывание нутриентов, при значительном па-

тологическом воздействии оказывается недостаточными для развития компенсаторно-приспособительных реакций, которые в той или иной степени отмечались у животных при облучении в дозе 1 и 2 Гр. Таким образом, можно предположить, что нарушение всасывания углеводов после острого гамма-облучения безусловно могло способствовать изменению алиментарной гипергликемии, однако не в полной мере определяло характер этих нарушений.

Если сопоставить все полученные нами результаты, то, даже не прибегая к данным литературы, можно сделать заключение о том, что у экспериментальных животных под влиянием острого гамма-облучения развиваются реакции, похожие на сим-птомокомплекс, к изучению которого сейчас проявляется огромный интерес. Это множественный метаболический синдром, синдром X, «внешним», видимым проявлением которого является дислипидемия, ухудшение глюкозной толерантности, повышение базальной секреции инсулина, а в его основе лежит инсулиновая резистентность тканей, развивающаяся, в основном, вследствие нарушения инсулин-мембранного взаимодействия (О.М.Кеяуеп, 1988; Ю.В.Зимин, 1998).

У нас не было технической возможности проанализировать непосредственно взаимодействие инсулина с рецепторами на клеточной мембране в условиях острого-гамма облучения, однако мы применили другой подход, широко применяемый в физиологии и диабетологии, позволяющий достаточно объективно оценить состояние этого механизма. Мы использовали тест чувствительности тканей к инсулину и по характеру развивающейся гипогликемической реакции попробовали оценить наличие инсулинорезистентности у облученных животных. Инсулин вводился внутривенно в дозе 0,2 Е/на кг массы тела в хвостовые вены крысы, после предварительного разогрева хвоста в водяной бане при температуре 40-42° С.

Установлено, что под влиянием радиоактивного облучения у животных замедляются темпы развития гипогликемической реакции. Этот феномен практически отсутствует у крыс при дозе облучения 1 Гр - имеются даже некоторое усиление гипогликемии через 12 месяцев после патологического воздействия (рис. 1), достоверно отмечается у животных после облучения в дозе 2 Гр (рис. 12) и максимально проявляется при дозе 4 и 6 Гр. Следовательно, в диапазоне доз от 2 до 6 Гр снижается чувствительность тканей к инсулину, что свидетельствует о развитии состояния инсулино-резистентности. Полагаем таким образом, что в наших исследованиях доказан феномен развития метаболического синдрома у крыс после облучения.

Последним, заключительным штрихом этой части наших исследований, посвященных характеристике нарушений обмена липидов и углеводов у животных после облучения в различных дозах, стало изучение физической работоспособности экспериментальных животных, их способности переносить максимальные нагрузки. Этот показатель, на наш взгляд, позволяет интегрально представить «качество» жизни животных после облучения, их способность реализовать резервы функциональных систем, контролирующих энергетический метаболизм, основным субстратом которого яатяется глюкоза и свободные жирные кислоты.

12 месяцев после облучения в дозе 1 Гр

12 месяцев после облучения в дозе 2 Гр

6 месяцев после облучения в дозе 4 Гр

1 месяц после облучения в дозе 6 Гр

£90

0 §80

>60 ас

¡50

X

¿40

30

§00 о.

?90

1

Г

и

;?о

■ 60 к

¡50

зо

300 &

£90 о

580-

£ «60 к

¡50

X

¿40 30

800 8.

£90 а

о §80

¡70

Ы

¡г ■ 60 £

¡50

X

30

90

120

30

90

120

- - -Л'

ю

30

90

Рис. 1. Чувствительность к инсулину у крыс после острого гамма облучения

В качестве такого теста было выбрано время плавания крыс до отказа в холодной воде с грузиком на хвосте (10% от массы тела). Установлено, что по мере старения животных (контрольная группа) время принудительного плавания постепенно сокращалось и через 12 месяцев длительность плавания сократилось приблизительно на 1 минуту (табл. 3). У животных, облученных в дозе 1 гр, длительность плавания практически не изменялась, что косвенно свидетельствует о повышении резервных возможностей организма экспериментальных животных. Начиная с дозы 2 Гр и выше, работоспособность животных последовательно и дозозависимо снижалась.

Таблица 3

Физическая работоспособность крыс в динамике развития пострадиационного синдрома

Группы Время после облучения

животных 1 месяц 6 месяцев • 12 месяцев

Контроль(п=16) 864±16,9 822±17,3 801±14,5*

« 1 Гр (п=12) 841± 15,0 830±14,8 842±17,1

§ а 2 Гр (п=11) 830±14,7 815±15,6 772±13,4*

4Гр(п=11) 785±14,1* 768±13,9* 725±12,3* *

о 6 Гр (п=10) 610±12,8* 565111,8*' 513±10,7* '

Примечание: надстрочные индексы показывают достоверность различия (* - по сравнению с контролем, # - динамика показателя в процессе 12 месяцев наблюдения).

Таким образом, результаты проведенных экспериментов однозначно свидетельствуют о наличии двух основных феноменов. Первый - при облучении животных в дозе 1 Гр после относительно небольшого периода метаболического «неблагополучия» развиваются адаптационно-компенсаторные процессы, одним из результатов которых становится повышение эффективности метаболической активности инсулина и, возможно, обусловленное этим повышение физической работоспособности животных. Второй - при повышении дозы облучения до 2 Гр и выше в организме животных развиваются нарушение обмена веществ по типу метаболического синдрома с развитием инсулиновой резистентности.

Ранее проведенными исследованиями установлено, что в реализации физиологических, лечебных и профилактических эффектов питьевых минеральных вод большое значение придается их стимулирующему влиянию на индукцию гормонов пищеварительной системы (В.К.Фролков, 1994; Н.Д.Полушина с соавт., 1998). С другой стороны, известно, что практически все гастроинтестинальные гормоны стимулируют продукцию инсулина и обеспечивают раннюю фазу повышения его секреции при пе-роральных нагрузках. Вместе с тем, далеко не все минеральные воды изучены в плане их воздействия на инсулиновую регуляцию метаболических реакций и вода «Донат Mg» с высоким содержанием ионов магния и минерализацией 13 г/л также мало исследована, хотя и есть отдельные работы, свидетельствующие о том, что при ее внут-

реннем приеме некоторые из симптомов метаболического синдрома уменьшают свое проявление (J.Kokovnic, 1993; В.К.Фролков, ЕАЛугина, 2003).

В связи с этим, прежде чем перейти к изучению возможности применения минеральной воды «Донат Mg» для коррекции метаболических нарушений у облученных животных, мы решили изучить некоторые механизмы ее влияния в условиях здорового организма. Первоначально было исследована способность этой минеральной воды модифицировать секрецию инсулина в динамике орального глюкозотолерантно-

0 15 30 60 60 120 180

Рис. 2. Влияние минеральной воды «Донат М§» на секрецию инсулина в динамик! орального глюкозотолерантного теста у здоровых крыс

Установлено, что минеральная вода усиливает влияние глюкозы на индукцию инсулина и эта реакция проявляется в основном за счет ранней фазы, когда концентрация инсулина в крови была на 32-38% выше контрольных значений. Эти данные во многом совпадают с результатами исследований, проведенных 15-25 лет назад в Пятигорском НИИ курортологии (Б.Г.Кузнецов, 1981-1987; ВХФролков, 1984-1998), в которых было показано, что среднеминерализованные воды (к которым относится и минеральная вода «Донат Mg») стимулируют секрецию гастроинтестинальных гормонов, которые обладают ярко выраженным инсулинстимулирующим действием. Вместе с тем, есть одно небольшое противоречие. В этих фундаментальных исследованиях было доказано, что такими эффектами, в основном, обладают минеральные воды с преимущественным содержанием одновалентных ионов (натрия, гидрокарбоната и хлора - воды Ессентукского курорта), тогда как присутствие в воде двухвалентных ионов (кальция, магния, сульфатов и карбонатов - воды Кисловодского и Железноводского курортов) существенно тормозило инсулинстимулирующее действие минеральной воды.

В нашем случае в минеральной воде «Донат Mg» концентрация двухвалентных ионов очень высока - только ионов магния находится около 1000 мг/л, сульфатов -2200 мг/л, тогда как хлоридов - только 66 мг/л. Тем не менее, инсулинстимулирующее действие этой минеральной воды проявилось достаточно отчетливо, так же как и

сс способность активировать гипсргликемическую реакцию на начальном этапе глю-козотолерантного теста. По этим биологическим эффектам минеральная вода «Донат Mg» и «Ессентуки № 17» оказались очень похожими. Возможно, что причиной тому была высокая концентрация ионов гидрокарбоната (почти 8 г/л) и ионов магния.

При курсовом приеме минеральной воды «Донат Mg» у здоровых крыс отмечались реакции, свидетельствующие о формировании адаптивных процессов в системе гормональной регуляции обмена веществ, которые сопровождались оптимизацией метаболизма углеводов и липидов, хотя необходимо отметить, что в большей степени выявлялись не достоверные факты, а лишь благоприятные тенденции.

Особо следует выделить тот факт, что после окончания курсового приема минеральной воды «Донат Mg» у животных несколько выросла чувствительность тканей к действию внутривенно введенного инсулина: так если у контрольных животных площадь гипогликемии в первые 30 минут теста составила -35,1±2,09 усл.ед, то после курсового приема минеральной воды «Донат Mg» снижение гликемии было выражено в большей степени: -42,3±2,57 усл.ед. ^=2,15; p=0,046).

Как уже было установлено нами, внутренний прием минеральной воды «Лонат Mg» стимулирует у здоровых животных гормональную регуляцию обмена углеводов и липидов, повышает чувствительность тканей к инсулину, т.е. может воздействовать на некоторые звенья метаболического синдрома, который развивается в преморбид-ном состоянии, предшествует развитию различных заболеваний сердечно-сосудистой системы и обмена веществ и выявляется в пострадиационном периоде как у экспериментальных животных (как показали наши исследования), так и у ликвидаторов аварии на Чернобыльской атомной электростанции (А.Н.Коваленко, 1999).

Поэтому возможность применения минеральной воды для коррекции метаболических нарушений пострадиационного периода представляется весьма интересной как в теоретическом, так и в практическом плане. С теоретической точки зрения, учитывая сложный, многоступенчатый механизм действия минеральной воды на обмен веществ, есть высокая вероятность того, что проникающая радиации либо «выключит» какое-то промежуточное звено, либо функциональную систему, опосредующую биопотенциал минеральной воды, либо исказит ее реактивность. Практически же важно то обстоятельство, что если минеральная вода проявит свой эффект и после радиационного воздействия, то могут быть разработаны немедикаментозные методы коррекции и предупреждения развития метаболических осложнений, которые практически не обладают побочными эффектами, просты в применении и не так дороги, как лекарственные препараты.

Первоначально мы решили оценить способность минеральной воды «Донат Mg» при ее однократном приеме корригировать инсулиновую секрецию и регуляцию алиментарной гипергликемии при глюкозотолерантном тесте у крыс, облученных в разных дозах. Установлено, что эффекты минеральной проявлялись, но зависели от силы патологического воздействия (рис. 3).

1 месяц

16

6 месяцев

12 месяцев

а.

со

100 10 ео

40 20 о

100 >о 60 40 20 о

О-в«*

100 >0 60 40 20 о

Рис. 3. Влияние минеральной воды «Донат М§» на изменение ранней фазы ин-сулиновой секреции при оральном глюкозотолерантном тесте у облученных крыс (сплошная линия - глюкоза растворялась в минеральной воде, пунктирная линия -глюкоза растворялась в водопроводной воде).

При относительно небольших дозах облучения (1 и 2 Гр) инсулинстимули-рующее действие минеральной воды проявлялось достаточно отчетливо (ранняя фаза секреции инсулина увеличивалась до 100%), при этом повышенная алиментарная гипергликемия снижалась на 25-28%. При большей силе патологического воздействия (4 и 6 Гр) этот эффект минеральной воды практически исчезал.

Таким образом, подводя некоторый итог этих серий исследований, можно предположить, что минеральная вода эффективно оптимизирует гомеостаз гликемии при пероральных нагрузках при относительно небольших дозах острого гамма-облучения (1 и 2 Гр) и практически незаметно - при больших дозах (4 и 6 Гр). Не вызывает сомнений, что большая эффективность минеральной воды при меньшей силе действующего патологического фактора обусловлена ее стимулирующим влиянием-на инсулиновый механизм, который через активацию ранней фазы способствует оптимизации алиментарной гипергликемии. А это, в свою очередь, стало возможным,. видимо, потому, что резервы функциональных систем при таком патологическом воздействии еще не были истощены.

Кроме того, определенный вклад в снижение алиментарной-гипергликемии внесла и способность минеральной воды «Донат Mg» тормозить процессы пассивного всасывания глюкозы в пищеварительном тракте. Не исключено, что при больших дозах облучения, в основном, работает только этот механизм оптимизации гликогомео-стаза, тем более что, как мы показали ранее, острое гамма-облучение способствует ускорению процессов всасывания углеводов в кишечнике.

Изучение влияния курсового приема минеральной воды «Донат Mg» на гормональную регуляцию. метаболизма углеводов и липидов позволило установить, что этот фактор оказывает достоверное оптимизирующее влияние на различные параметры, однако и в этом случае сила лечебно-профилактического воздействия определялась дозой радиоактивного облучения.

Курсовой прием минеральной воды, начатый через 1 месяц после облучения животных в дозе 1 Гр, способствовал небольшому повышению секреции кортизола на 29% и снижению продукции инсулина на 15% (табл. 4). На этом фоне отмечалось достоверное снижение концентрации холестерина в крови на 12% и малонового ди-альдегида (на 14%). Примечательно, что, несмотря на снижение индукции инсулина -основного анаболического гормона в организме, тем не менее, дефицит массы тела у животных, вызванный острым гамма-облучением, практически исчез.

Курсовой прием минеральной воды, который был начат через 6 месяцев после облучения животных, привел практически к тем же результатам, хотя снижение ба-зальной инсулинемии не носило достоверного характера. Кроме того, следует отметить небольшое увеличение содержания в крови триглицеридов (на 22%).

Изменение массы тела практически осталось на уровне контрольных значений. Прием минеральной воды через 12 месяцев после острого гамма-облучения в этой же дозе также способствовал снижению базальной секреции инсулина при увеличенной активности глюкокортикоидов, торможению процессов перекисного окисления лили-

дов, однако друге метаболические показатели, характеризующие обмен липидов, менялись не очень значительно.

Таблица 4

Влияние курсового приема минеральной воды «Донат Mg» на гормональную регуляцию метаболических реакций у крыс после острого гамма-облучения в дозе 1 Гр

Показатели 1 месяц 6 месяцев 12 месяцев

Кортизол, нмоль/л 32,3±2,73 29,2± 1,9 8 21,3±1,27

42,8±2,93* 35,1±2,10* 27,1*1,55*

Инсулин, мкЕ/мл Зб,2±2,08 37,9±2,15 39,0*2,06

31,3±1,75* 35,4±1,73 30,1±1,83**

Глюкоза, ммоль/л 4,92±0,24 4,84±0,22 4,96±0Д4

4,47±0,21 4,33±0,21 4,53±0,21

Холестерин, ммоль/л 4,50±0,18 4,24±0,19 4,53±0,20

3,93±0,17* 3,51±0,17* 4,01±0,18

Триглицериды, ммоль/л 2,97±0,13 3,09±0,15 3,74±0,16

3,24±0,14 3,84±0,16* 4,22±0,18

МДА, мкмоль/л 9,15±0,38 8,12±0,23 8,80±0,39

7,88±0,24* 7,10±0,20* 6,33±0,31*

Изменение массы тела, г -4,3±1,81 +2,8±1,05 +14,2±4,47

+2,9±1,05** +3,7±1,96 +18,6±4,93

Примечание: в каждой клетке таблицы верхние значения - показатели у облученных животных, получавших водопроводную воду (контроль), нижние значения - у облученных крыс, поившихся минеральной водой. Звездочками обозначена достоверность различия между этими группами животных (*** - р<0,001; - р<0,01; * - р<0,05).

Можно предположить, что наиболее эффективным в плане коррекции процессов метаболизма было курсовой прием минеральной воды «Донат Mg» в первой половине годового цикла развития пострадиационного синдрома.

У животных, которые были обучены в дозе 2 Гр, курсовой прием минеральной воды также способствовал достоверному изменению ряда метаболических показателей и секреции гормонов (табл. 5).

Сразу отметим, что за весь период наблюдений (1, 6 и 12 месяцев после облучения) минеральная вода эффективно тормозила базальную секрецию инсулина и эта реакция была выражена сильнее, чем у животных, облученных в дозе 1 Гр. Повышение продукции кортизола под влиянием приема воды «Донат Mg» было достоверно только в начальном периоде наблюдений, тогда как через 6 и 12 месяцев отмечались лишь тенденции к повышению активности глюкокортикоидов в ответ на курсовое

воздействие. Также, в отличие от реакции на минеральную воду крыс после облучения в дозе 1 Гр, в группе животных, облученных в дозе 2 Гр, отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови натощак на 17%. Уменьшение уровня холестерина в крови под влиянием курсового приема минеральной воды отмечалось во все периоды наблюдения, так же как торможение активности процессов перекисного окисления липидов.

Таблица 5

Влияние курсового приема минеральной воды «Донат Л^» на гормональную регуляцию метаболических реакций у крыс после острого гамма-облучения в дозе 2 Гр

Показатели 1 месяц 6 месяцев 12 месяцев

Кортизол, нмоль/л 33,9±2,44 29,2±2,36 20,3± 1,77

45,4±3,19** 35,7±2,90 24,3± 1,80

Инсулин, мкЕ/мл 39,1±2,59 40,1±2,74 43,1±2,09

28,1±1,94*** 35,4±1,93* 36,7±1,84*

Глюкоза, ммоль/л 5,21 ±0,24 5,11 ±0,22 4,69±0,21

4,39±0,21* 4,52±0,18 4,53±0,20

Холестерин, ммоль/л 4,66±0,20 4,88±0,17 5,77±0,31

3,87±0,18* 3,91±0,16+* 4,59±0,26*

Триглицериды, ммоль/л 2,49±0,08 3,70±0,14 4,47±0,20

3,13±0,11»* 4,02±0,15 4,13±0,19

МДА, мкмоль/л 8,92±0,29 9,53±0,35 9,76±0,35

7,35±0,25* 8,01 ±0,31* 8,40±0,34*

Изменение массы тела, г -4,4±1,83 +12,9±3,54 +22,7±8,08

+5,1±2,42*** +17,3±3,98 +26,2±7,72

Примечание: условные обозначения такие же, как и в таблице 4.

Применение курса минеральной воды у животных, получавших относительно большие дозы облучения (4 Гр и 6 Гр), в меньшей степени способствовало положительной динамике основных параметров, характеризующих метаболические процессы, изменение которых не носило достоверного характера.

Завершая фрагмент наших исследований, связанный с оценкой метаболических эффектов курсового приема минеральной воды «Донат Mg» у облученных животных, мы проанализируем состояние чувствительности тканей к внутривенно введенному инсулину (рис. 4). Установлено, что после окончания курсового приема минеральной воды «Донат Mg» инсулиновая гипогликемия у крыс, облученных в дозе 1 Гр, достоверно увеличилась примерно в одинаковой степени вне зависимости от сроков начала воздействия: уровень глюкозы к 30-й минуте теста был ниже соответствующих контрольных значений на 10-13%.

0 10 30 60 90 120

0 10 30 60 90 120

Рис. 4. Изменение чувствительности к инсулину у крыс после острого гамма-облучения в дозе 1 и 2 Гр и курсового приема минеральной воды «Донат Mg» (опыт) и водопроводной воды (контроль).

У крыс, облученных в дозе 2 Гр, гипогликемический эффект инсулина на фоне курсового приема минеральной воды также увеличился и даже был выражен несколько сильнее, чем у крыс опытной группы после острого гамма-облучения в дозе 1 Гр.

Так, если у крыс после острого гамма-облучения в дозе 1 Г и курсового приема минеральной воды, начатого через 1,6 и 12 месяцев, площадь гипогликемии в первые 30 минут теста чувствительности к инсулину составила соответственно -32,0+2,64; -30,1±2,44 и -28,2+2,15 усл. ед., то аналогичные показатели у животных на фоне облучения в дозе 2 Гр составили -35,6+3,01; -38,2+3,16 и -34,7+3,20 усл. ед. Достоверность превышения гипогликемического эффекта инсулина у крыс, облученных в дозе 2 Гр доказывается критерием превышения Фишера для двух линий регрессии: Б=4,85; р<0,01 (по НАПлохинскому, 1970).

У животных, которые бвши облучены в дозе 4 Гр, чувствительность тканей к инсулину под влиянием курсового приема минеральной воды «Донат Mg» изменилась в меньшей степени. В первые 6 месяцев развития пострадиационного синдрома курсовое воздействие практически не оказала влияния на гипогликемические эффекты внутривенно введенного инсулина, однако через 12 месяцев модифицирующее влияние минеральной воды все-таки проявилось: если у животных контрольной группы, получавших курс водопроводной воды площадь гипогликемии в первые 30 минут теста составила -21,7± 1,64 усл. ед., то после приема воды «Донат Mg» - -28,0±2,11 усл. ед. (р<0,01.) В группе животных, облученных в сублеталыюй дозе (6 Гр), курсовое воздействие минеральной водой не оказала какого-либо значимого влияния на чувствительность тканей к инсулину.

Полагаем, что нами получены убедительные факты, доказывающие способность минеральной воды оказывать активирующее влияние на чувствительность тканей к инсулину у животных после острого гамма-облучения, однако эти эффекты проявляются только лишь при относительно небольшой силе патологического воздействия (1 Гр и 2 Гр).

Как показали специальные исследования, повышение чувствительности к инсулину после курсового приема этой минеральной воды было обусловлено увеличением числа доступных рецепторов к инсулину на мембране клеток в 2 раза (В.К.Фролков с соавт., 1988). Есть основания полагать, что и при курсовом приеме минеральной воды «Донат Mg» активируются аналогичные механизмы. '

Наконец, в последней серии наших экспериментальных исследований была изучена физическая работоспособность животных' после облучения и курсового приема минеральной воды. Способность переносить предельные физические перегрузки характеризует общее состояние организма, его функциональные резервы и, безусловно, зависит от уровня энергетического метаболизма, основные параметры которого (глюкоза и липиды) лабильны как при действии ионизирующей радиации, так и при лечебно-профилактическом применении минеральной воды «Донат Mg».

Было установлено, что длительность плавания животных в прохладной воде с грузиком на хвосте после курсового воздействия достоверно выросла только у тех, кто был облучен в дозе 1 и 2 Гр, соответственно на 6 и 9% по сравнению с контрольными значениями у животных, получавшим курс водопроводной воды (табл. 6). Следовательно, как и в предыдущих сериях исследований четко доказывается один из основных феноменов — различные эффекты курсового приема минеральной воды «Донат Mg» проявляются только при небольших дозах облучения, тогда как гамма-облучение 4 и 6 Гр существенно ограничивают и даже нивелируют способность организма адекватно отреагировать на питьевое воздействие. Таким образом, результаты проведенных нами исследований свидетельствуют о принципиальной возможности применения минеральной воды «Донат Mg» для коррекции нарушений обмен углеводов и липидов, инициируемых радиационным воздействием, которые развиваются по типу метаболического синдрома.

Таблица 6

Влияние курсового приема минеральной воды «Донат М§» на физическую работоспособность у облученных крыс

Группы животных Время плавания до отказа, секунды

Курсовой прием водопроводной воды Курсовой прием минеральной воды

1 Гр (п=10) 838± 14,6 885115,3*

2 Гр(п=12) 821±14,1 894+15,9*

4 Гр (п=11) 790±13,2 819113,1

6 Гр (п=10) 627112,6 638112,6

Вместе с тем, несмотря на достоверные и убедительные результаты, свидетельствующие о высоком метаболическом потенциале внутреннего приема минеральной воды, необходимо признать, что получены они в условиях эксперимента, то есть, в «чистом» виде. Можно вспомнить, что клинико-экспериментальные параллели не всегда подтверждаются и, в частности, известно, что минеральные воды в условиях клиники проявляют себя не так сильно, как в эксперименте. Например, это было отмечено для больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (В.К.Фролков, 1984, 1994), с постваготомическим синдромом (В.Я.Шварц с соавт., 1992), а также у здоровых добровольцев (Н.Д.Полушина с соавт., 1997). Поэтому мы посчитали возможным проверить в условиях клинического эксперимента некоторые эффекты минеральной воды «Донат Mg».

Для оценки возможности применения минеральной воды «Донат Mg» у человека нами были выбраны 12 добровольцев, страдающих ожирением алиментарного ге-неза, которые имели повышенную массу тела (92+4,18 кг) и высокие значения индекса Кеттле (28,3+0,82), что предполагает наличие у них метаболическогог синдрома. У них также отмечалось небольшое повышение артериального давления (на 10-15% выше нормальных значений) и базальной секреции инсулина (в среднем на 5-10 мкЕ/мл), нарушения обмена глюкозы и липидов у них были выражены не очень значительно. Анализ влияния минеральной воды «Донат Mg» был проведен при ее однократном и курсовом приеме. Установлено, что уже при первом приеме минеральной воды у добровольцев отмечались некоторые изменения метаболических показателей и параметров артериального давления (табл. 7). В течение 60 минутного наблюдения у добровольцев отмечалось достоверное уменьшение показателей артериального давления. Уровень глюкозы снижался незначительно, хотя тенденции к его снижению имели место, а холестерина - практически не изменялся. Секреция инсулина немного активировалась через 15 минут после приема минеральной воды, постепенно затем снижаясь. В целом, реакции на минеральную воду были не столь яркими, как в эксперименте, но необходимо учитывать, что у добровольцев исследовался эффект самой

минеральной воды, а у экспериментальных животных - на фоне функциональной нагрузки (орального глюкозотолерантного теста).

Таблица 7

Влияние однократного приема минеральной воды на некоторые показатели у добровольцев с ожирением

Показатели Исходный уровень После приема мин. воды через

15 мин 30 мин 60 мин

АД систол., мм.рт.ст. 142±3,5 135±2,9 124±2,2** 131±3,2*

АД диастол., мм.рт.ст. 88±2,6 82±2,1 75±1,8** 85+2,2

Гликемия, ммоль/л 5,1 ±0,33 5,3 ±0,35 4,9±0,30 4,5±0,27

Холестерин, ммоль/л 6,8+0,29 6,7±0,31 6,5±0,32 6,9±0,30

Инсулин, мкЕ/мл 24,3±1,16 29,8±1,22* 25,3±1,18 20,1±2,27

Кортизол, ммоль/л 452+13,9 483±18,1 470±14,6 387±12,1*

МДА, ммоль/л 7,12±0,44 7,19±0,43 6,52±0,38 5,25±0,33*

Примечание: звездочкой отмечены достоверные отклонения от исходного уровня,

После окончания курсового приема минеральной воды у добровольцев были выявлены сдвиги параметров, однозначно свидетельствующие о ее высокой биологической эффективности (табл. 8).

Таблица 8

Влияние курсового приема бальзама на метаболические параметры и артериальное давление у добровольцев

Показатели Исходный уровень После курса Критерий Стыодента

Масса тела, кг 86,2±2,8 84,6±2,7 0,18

АД систол., мм.рт.ст. 142±3,5 136±3,3 1,25

АД диастол., мм.рт.ст. 88±2,6 80±2,4 2,26*

Гликемия, ммоль/л 5,1+0,33 4,4±0,26 1,19

Холестерин, ммоль/л 6,8±0,29 5,1±0,23 2,97**

Инсулин, мкЕ/мл 24,3±1,16 18,8±1,25 3,81***

Кортизол, нмоль/л 452±13,9 515±16,7 2,90**

МДА, мкмоль/л 7,12±0,44 6,02±0,37 1,91

Примечание: условные обозначения такие же, как и в табл. 7

Во-первых, произошло небольшое снижение артериального давления и массы тела добровольцев, значительно улучшилось самочувствие, настроение работоспособность. При этом достоверно уменьшалась базальная секреция инсулина (на 23%) и концентрация холестерина в крови (на 25%). Существенно выросла продукция кор-

тизола, что однозначно свидетельствует о повышении адаптационных резервов организма. Снижение гликемии и активация системы антиоксидантной защиты (тестируемое по снижению концентрации малонового диальдегида в крови) было не очень значительным. Таким образом, основные эффекты в системе регуляции метаболических реакций, отмеченные нами у экспериментальных животных при приеме мине-рачьной воды «Донат Mg», проявились и у добровольцев.

ВЫВОДЫ

1. Острое гамма-облучение сопровождается снижением функциоанльных резервов организма, что проявляется в нарушении гормональной регуляции обмена углеводов и липидов, протекающих по типу метаболического синдрома: повышается базальная инкреция инсулина и резистентность к нему периферических тканей, увеличивается гипергликемическая реакция при глюкозотолерантном тесте, развивается дислипидемия.

2. Выявленные метаболические реакции носят дозозависимый характер в диапазоне 1-4 Гр, а при повышении силы воздействия до сублетальной (6 Гр) нарушение метаболических реакций и инкреции гормонов приобретает выраженный патологический характер и проявляется в значительном снижении продукции инсулина и кортизола, усилении процессов всасывания углеводов в кишечнике, снижения лабильных инсулиновых резервов, обеспечивающих адекватную регуляции гомеостаза гликемии. Основным механизмом развития метаболического синдрома у облученных животных является снижение ранней фазы секреции инсулина при пероральных нагрузках.

3. При действии малых доз острого гамма-облучения (1 Гр) у экспериментальных животных развиваются компенсаторно-приспособительные процессы, которые к 12-му месяцу наблюдения проявляются в увеличении ранней фазы секреции инсулина в динамике глюкозотолерантного теста и оптимизации углеводного гомео-стаза.

4. Внутренний прием минеральной воды «Донат Mg» оказывает выраженное инсулинстимулирующее влияние в раншою фазу пищеварительного цикла, что приводит к уменьшению алиментарной гипергликемии. При курсовом воздействии у животных, облученных в дозе 1-2 Гр отмечается снижение проявлений дислипидемии, уменьшается дефицит массы тела животных, повышается чувствительность тканей к инсулину, достоверно возрастает физическая работоспособность животных. При больших дозах облучения (4 Гр и особенно 6 Гр) гормональные и метаболические эффекты минеральной воды практически исчезают.

5. Гормональные и метаболические эффекты внутреннего приема минеральной воды «Донат Mg» проявляются как в эксперименте - у здоровых животных и после острого гамма-облучения, так и у добровольцев с наличием ожирения, что свидетельствует о принципиально одном алгоритме реализации лечебно-профилактических

эффектов минеральной воды. У добровольцев с алиментарным ожирением и клиническими проявлениями метаболического синдрома внутренний прием минеральной воды «Донат Mg» усиливает инсулиновой обеспечение обмена углеводов и липидов за счет активации ранней фазы инкреции гормона при снижении его базального уровня в крови. После курсового приема минеральной воды отмечается снижение массы тела у добровольцев и достоверное уменьшение артериального давления.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Е.В.Гартман, В.К.Фролков, И.П.Бобровницкий, А.Н. Разумов. Влияние курсового приема минеральной воды «Донат Mg» на гормональную регуляцию метаболических реакций у крыс после острого гамма-облучения //В кн.: Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии. Материалы ме-ждунар. Конгресса Здравница - 2003. М. - 2003. - С. 62-64.

2. Е.В.Гартман, В.К.Фролков, И.П.Бобровницкий, А.Н.Разумов, Е.А.Пугина. Метаболические реакции пострадиационного синдрома и их коррекция внутренним приемом минеральной воды // В кн.: Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии. Материалы междунар. Конгресса Здравница -2003. М.-2003.-С. 64-65.

3. В.К.Фролков, Е.В.Гартман, И.П.Бобровницкий, ЕАЛугина. Формирование метаболического синдрома у крыс после острого гамма-облучения и его коррекция минеральной водой «Донат Mg» // Перспективы традиционной медицины. - 2003. №3.-С. 33-36

Заказ №342. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06

»-428Ô

Актуальность проблемы.

Как свидетельствует опыт продольных наблюдений за состоянием здоровья лиц, подвергшихся радиоактивному излучению, даже в отдаленном периоде у них сохраняются сниженные функциональные резервы здоровья, нарушение обмена веществ и его регуляции (так называемый, множественный метаболический синдром), приводящие к более частому, чес в остальной популяции, развитие таких неинфекционных заболеваний, как сахарный диабет, гипертоническая болезнь и т.д. (А.Н.Коваленко, 1998). Есть основания полагать, что радиационное воздействие кроме специфических реакций, вызываемых ионизирующим излучением, значительно изменяет состояние регуля-торных механизмов гормональной природы, что, в свою очередь, провоцирует нарушение метаболических процессов, которые и обеспечивают патологическую основу для развития различных заболеваний (П.П.Чаяло, 1998).

Установлено, что при относительно небольших дозах облучения как в эксперименте, так и в клинике отмечается увеличение продукции инсулина, нарушение глюкозной толерантности, дислипидемии (Н.А.Зуева с соавт., 1998). Вместе с тем, известно, что аналогические патологические реакции составляют основу метаболического синдрома - грозного предвестника различных заболеваний обмена веществ и сердечно-сосудистой системы (G.M. Reaven, 1988). Однако исследования в этом направлении носят единичный характер и, в основном, лишь констатируют сам факт появления этого синдрома у ликвидаторов аварии на ЧАЭС (А. Н.Коваленко, 1999).

Вместе с тем важность углубленного изучения этой проблемы, разработка методов эффективного лечения и предупреждения метаболического синдрома обусловлена в том числе и тем, что основной причиной резкого (23-х кратного увеличения инвалидности у лиц, подвергшихся воздействию проникающей радиации), является сердечно-сосудистая патология (В.К.Иванов с соавт., 1999), одной из причин развития которой является нарушение обмена веществ.

С другой стороны, несмотря на то, что патогенез метаболического синдрома изучен достаточно хорошо, лекарственная медицина предлагает лишь фармацевтические препараты и биологически активные вещества природного происхождения только для коррекции отдельных проявлений этого сложного симптомокомплекса: коррекции дислипидемии, снижении массы тела, уменьшения артериальной гипертонии и т.п. Вместе с тем, проблема восстановления нарушенного инсулин-рецепторного взаимодействия - основного звена метаболического синдрома, еще далека от своего решения.

Есть некоторые основания полагать, что определенный вклад в решение этой проблемы могут внести исследования по возможности применения питьевых минеральных вод для коррекции метаболических нарушений, развивающихся в пострадиационном периоде. Такой подход методологически основывается на полученных в последнее время фактах о стимулирующем влиянии минеральных вод на гормоны пищеварительной системы, которые обладают активирующим действием на ранний пул инсулиновой секреции (В.К.Фролков, 1985-2002). Более того, получены доказательства прямой зависимости инсулинстимулирующего действия минеральных вод не только с улучшением рецепции этого гормона на мембране клеток и последующей оптимизацией метаболических реакций, но и с повышением общей, неспецифической резистентности организма к действию патогенных факторов различной природы (Н.Д.Полушина с соавт., 1997).

Дальнейшее развитие исследований в этом направлении в плане немедикаментозной коррекции метаболических проявлений пострадиационного синдрома перспективно и актуально еще и потому, что в настоящее время рынок питьевых минеральных вод существенно расширился и приблизился к потребителю, однако, во-первых, многие минеральные воды исследованы недостаточно хорошо, и, во-вторых, по-прежнему вызывает дискуссии вопрос о сохранении лечебных эффектов у вод, которые разлиты в бутылках.

Цель исследований: обоснование и оценка эффективности применения минеральной воды «Донат Mg» для коррекции пострадиационных нарушений инсулиновой регуляции углеводного и липидного обмена.

Задачи исследования:

1. Изучить в условиях хронического эксперимента особенности развития метаболического синдрома у крыс после острого гамма-облучения в дозах 1, 2, 4 и 6 Гр.

2. Исследовать у здоровых животных гормональные и метаболические эффекты внутреннего приема минеральной воды «Донат Mg».

3. Изучить влияние курсового приема минеральной воды «Донат Mg» на различные проявления метаболического синдрома у облученных животных.

4. Оценить влияние минеральной воды «Донат Mg» на метаболические нарушения, вызванные алиментарным ожирением, у добровольцев.

Научная новизна.

Впервые изучены хронологические особенности формирования метаболического синдрома при действии различных доз острого гамма-облучения от относительно слабых (1 Гр) до сублетальных (6 Гр). Проанализированы гормональные и метаболические эффекты внутреннего приема минеральной воды «Донат Mg» с высоким содержанием ионов магния у здоровых животных и в различные периоды после острого гамма-облучения. Доказано, что под влиянием внутреннего приема минеральной воды усиливается инкреция инсулина после пероральных нагрузок, что приводит к повышению чувствительности тканей к действию гормона и улучшению обмена углеводов и ли-пидов. Показано, что курсовой прием минеральной воды с высоким содержанием ионов магния восстанавливает инсулиновую регуляцию обмена углеводов и липидов у добровольцев с клиническими проявлениями метаболического синдрома (алиментарным ожирением).

Практическая значимость.

Разработаны подходы и рекомендации по применению питьевых минеральных вод с высоким содержанием ионов магния для коррекции метаболических нарушений у лиц, подвергшихся радиационному воздействию в относительно малых дозах.

Положения, выносимые на защиту.

1. Острое гамма-облучение вызывает у крыс патологические изменения метаболизма углеводов и липидов, которые в диапазоне доз 1 -2 Гр протекают по типу метаболического синдрома: повышается базальная продукция инсулина, снижается чувствительность тканей к действию инсулина, увеличивается алиментарная гипергликемия, развивается дислипидемия. В патогенезе этих нарушений большая роль принадлежит ранней фазе секреции инсулина в пищеварительный период. При больших дозах облучения (4-6 Гр) нарушения обмена веществ и индукции основных метаболических гормонов - инсулина и кортизола, протекают разобщенно.

2. Обогащенная магнием минеральная вода «Донат Mg» при однократном приеме стимулирует раннюю фазу секреции инсулина при пероральных нагрузках, что сопровождается оптимизацией алиментарной гипергликемии у облученных животных. При курсовом приеме минеральной воды у крыс, облученных в дозе 1 -4 Гр, снижаются проявления метаболического синдрома в тех случаях, когда минеральная вода применялась через 1 месяц после облучения. Снижение инсулинорезистентности отмечено только у животных, облученных в дозе 1 и 2 Гр. Минеральная вода снижала активность процессов перекисного окисления липидов у животных после острого гамма-облучения в дозах 1-4 Гр. У интактных лабораторных животных внутренний прием минеральной воды «Донат Mg» оказывает не только инсулинстимулирующее действие, но и способствует формированию адаптивных реакций через активацию стресс-инициирующих реакций.

3. Однократный и курсовой прием минеральной воды «Донат Mg» у добровольцев с алиментарным ожирением оказывает оптимизирующее влия-ие на инсулиновую регуляцию обмена углеводов и липидов, что проявляется в снижении инкреции инсулина натощак, оптимизации гомеостаза глюкозы, уменьшении дислипидемии, а также в уменьшении клинической симптоматики метаболического синдрома - снижении массы тела и артериального давления.

Апробация и внедрение работы. Материалы диссертации были заслушаны на Всероссийском конгрессе «Здравница 2003». Апробация была проведена на заседании научно-методического совета в Российском научном центре восстановительной медицины и курортологии МЗ РФ.

Результаты работы используются в преподавании курса восстановительной медицины в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 тезисов в журнале и в материалах Всероссийских конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора, методической главы, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы. Текст изложен на 129 страницах, иллюстрирован 24 таблицами и 18 рисунками. Список литературы включает 129 отечественных и 28 зарубежных источника.

выводы

1. Острое гамма-облучение сопровождается снижением функцио-анльных резервов организма, что проявляется в нарушении гормональной регуляции обмена углеводов и липидов, протекающих по типу метаболического синдрома: повышается базальная инкреция инсулина и резистентность к нему периферических тканей, увеличивается гипергликемическая реакция при глюкозотолерантном тесте, развивается дислипидемия.

2. Выявленные метаболические реакции носят дозозависимый характер в диапазоне 1 -4 Гр, а при повышении силы воздействия до сублетальной (6 Гр) нарушение метаболических реакций и инкреции гормонов приобретает выраженный патологический характер и проявляется в значительном снижении продукции инсулина и кортизола, усилении процессов всасывания углеводов в кишечнике, снижения лабильных инсулиновых резервов, обеспечивающих адекватную регуляции гомеостаза гликемии. Основным механизмом развития метаболического синдрома у облученных животных является снижение ранней фазы секреции инсулина при пероральных нагрузках.

3. При действии малых доз острого гамма-облучения (1 Гр) у экспериментальных животных развиваются компенсаторно-приспособительные процессы, которые к 12-му месяцу наблюдения проявляются в увеличении ранней фазы секреции инсулина в динамике глюкозотолерантного теста и оптимизации углеводного гомеостаза.

4. Внутренний прием минеральной воды «Донат Mg» оказывает выраженное инсулинстимулирующее влияние в раннюю фазу пищеварительного цикла, что приводит к уменьшению алиментарной гипергликемии. При курсовом воздействии у животных, облученных в дозе 1-2 Гр отмечается снижение проявлений дислипидемии, уменьшается дефицит массы тела животных, повышается чувствительность тканей к инсулину, достоверно возрастает физическая работоспособность животных. При больших дозах облучения (4 Гр и особенно 6 Гр) гормональные и метаболические эффекты минеральной воды практически исчезают.

5. Гормональные и метаболические эффекты внутреннего приема минеральной воды «Донат Mg» проявляются как в эксперименте - у здоровых животных и после острого гамма-облучения, так и у добровольцев с наличием ожирения, что свидетельствует о принципиально одном алгоритме реализации лечебно-профилактических эффектов минеральной воды. У добровольцев с алиментарным ожирением и клиническими проявлениями метаболического синдрома внутренний прием минеральной воды «Донат Mg» усиливает инсулиновой обеспечение обмена углеводов и липидов за счет активации ранней фазы инкреции гормона при снижении его базального уровня в крови. После курсового приема минеральной воды отмечается снижение массы тела у добровольцев и достоверное уменьшение артериального давления.