Диагностика и лечебная тактика при герпесвирусной инфекции у беременных

Агаджанова, Елена Арсеновна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Диагностика и лечебная тактика при герпесвирусной инфекции у беременных

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Агаджанова, Елена Арсеновна Москва 2013 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностика и лечебная тактика при герпесвирусной инфекции у беременных

На правах рукописи

АГАДЖАНОВА ЕЛЕНА АРСЕНОВНА

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА ПРИ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У БЕРЕМЕННЫХ

14.01.01 — Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ЯНВ 2013

Москва -2013 г.

005048669

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Министерства здравоохранения Московской области.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Новикова Светлана Викторовна

Официальные оппоненты:

Макаров Игорь Олегович — доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения РФ, кафедра акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального обучения врачей, заведующий.

Щукина Наталья Алексеевна — доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области, гинекологическое отделение, главный научный сотрудник.

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ.

Защита диссертации состоится «_»_ 2013 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области (101000, г. Москва, ул. Покровка, д. 22а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области (101000, г. Москва, ул. Покровка, д. 22а).

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Я.З. Зайдиева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Герпесвирусная инфекция (ГВИ) создает серьезный риск внутриутробного инфицирования плода и неблагоприятного исхода беременности: до 30% спонтанных абортов на ранних и свыше 50% на поздних сроках гестации, развитие неврологических, соматических и эндокринных проблем у новорожденных и детей более старшего возраста (Сидорова И.С. и соавт., 2007; Anzivino Е. et. al., 2009). Известно, что серьезную угрозу для здоровья беременной и ее ребенка представляют не только клинически выраженные, но и так называемые инаппарантные формы инфекции, для выявления которых требуется проведение комплексных исследований (Кущ A.A. и соавт., 2008; Молочков В.В. и соавт., 2009; Подзолкова Н.М. и соавт., 2009; Bursrein D.N., 2003).

Нарушение функционирования системы цитокинов у беременных с герпесвирусной инфекцией, корреляция с активностью инфекционного процесса, акушерскими и перинатальными осложнениями обосновывают необходимость проведения иммунотерапии (Щукина H.A. и соавт., 2007; Малиновская В.В. и соавт., 2009; Краснопольский В.И. и соавт., 2010).

С 1998 года в МОНИИАГ было впервые разработано и с III триместра беременности применено в акушерской практике новое направление лечения герпесвирусной инфекции с использованием рекомбинантного интерферона альфа2Ь человека, известного под названием виферон (Тареева Т.Г., 2000). Учитывая распространенность ГВИ и современный уровень знаний, проведение виферонотерапии требует уточнения. Все это явилось предпосылкой для настоящего исследования, определило его цель и задачи.

Цель исследования: снижение перинатальной заболеваемости у беременных с герпесвирусной инфекцией путем улучшения качества диагностики и оптимизации медикаментозной коррекции за счет применения иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа2Ь человека.

Задачи исследования:

1. Провести проспективный анализ течения беременности, родов, состояния плодов и новорожденных у беременных с герпесвирусной инфекцией.

2. Определить значимость современных диагностических методов (вирусологического, молекулярно-биологического и серологического) для выявления маркеров герпесвирусной инфекции у беременных в динамике, начиная со II триместра беременности.

3. Оценить цитокиновый профиль у беременных с герпесвирусной инфекцией при проведении комплексной базисной терапии и на фоне антенатальной иммунокоррекции.

4. Провести клиническую оценку состояния новорожденных от матерей с герпесвирусной инфекцией в зависимости от объема терапии во время беременности.

5. Уточнить эффективность иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа2Ь человека при герпесвирусной инфекции у беременных на основе сопоставления полученных диагностических результатов, клинических данных, а также оценки состояния их новорожденных.

Научная новизна

Впервые показано, что частота выявления маркеров герпесвирусной инфекции зависит от применяемых диагностических методик

(вирусологических, молекулярно-биологических, серологических) и исследуемых диагностических сред (кровь, моча, урогенитальные соскобы).

Впервые в динамике, начиная со II триместра беременности, проведен анализ цитокинового профиля в зависимости от исходного уровня цитокинов, а также от объема проводимого лечения (комплексная базисная терапия, базисная терапия в сочетании с рекомбинантным интерфероном альфа2Ь человека).

При сопоставлении полученных диагностических результатов, клинических данных и оценки состояния новорожденных от инфицированных матерей доказана эффективность проведения иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа2Ь человека, начиная со II триместра беременности.

На основе современных вирусологических тестов и определения показаний для проведения иммунокорригирующей терапии предложен алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при герпесвирусной инфекции у беременных.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения представлены данные о диагностической значимости различных методов выявления маркеров герпесвирусной инфекции.

Разработаны показания к проведению иммунокорригирующей терапии и предложен алгоритм диагностических и лечебных мероприятий для беременных группы риска в отношении рецидивирования герпесвирусной инфекции и возможности первичного инфицирования.

Предложена схема иммунокорригирующей терапии с уточнением длительности применения препарата «Виферон®» 500000 МЕ.

Внедрение в практическое здравоохранение Тактика обследования и ведения беременных женщин с герпесвирусной инфекцией внедрена в практику акушерских клиник ГБУЗ МО МОНИИАГ.

Результаты исследования и основные практические рекомендации используются при обучении клинических ординаторов и практических врачей на ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Результаты работы включены в пособие для врачей: «Алгоритм профилактики, диагностики и лечения осложнений у беременных с вирусно-бактериальными инфекциями» (М., 2010 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 научные работы, в том числе 5 работ в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ.

Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на: XVI Российском конгрессе «Человек и Лекарство» (М., 2009 г.); I и II Международных конференциях «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии» (М., 2011, 2012 гг.); конкурсе молодых ученых в рамках научных чтений, посвященных памяти академика В.И. Кулакова (М., 2011 г.); XII Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (М., 2011 г.).

Обсуждение материалов диссертационной работы состоялось 10 апреля 2012 года на заседании кафедры акушерства и гинекологии ФУВ ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Министерства здравоохранения Московской области.

Личный вклад автора в проведенное исследование Лично автором были произведены заборы крови, мочи и урогенитальные соскобы у беременных. Проведен тщательный анализ результатов обследования и лечения у 131 беременной и их новорожденных (проспективное наблюдение) и ретроспективный анализ течения беременности и неонатальной адаптации у 33 женщин с герпесвирусной инфекцией, родоразрешенных в ГУЗ МОНИИАГ до 2008 г. Разработаны показания к проведению иммунокорригирующей терапии и схема назначения виферона, предложен алгоритм диагностических мероприятий для беременных группы риска в отношении рецидивирования герпесвирусной инфекции и возможности первичного инфицирования.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. В анамнезе у обследованных беременных превалируют вирусные инфекции, что косвенно указывает на несостоятельность факторов неспецифической защиты организма.

2. Частота выявления маркеров герпесвирусной инфекции зависит от применяемых диагностических методик (вирусологических, молекулярно-биологических, серологических) и исследуемых диагностических сред (кровь, моча, урогенитальные соскобы). Наибольшую диагностическую ценность имеют молекулярно-биологические методы исследования: полимеразно-цепная реакция, полимеразно-цепная реакция в реальном времени при исследовании материала из таких сред, как моча и урогенитальные соскобы.

3. Базисная терапия в сочетании с возможностями факторов неспецифической резистентности организма не может во всех случаях служить противовирусной защитой и способствовать элиминации вируса из организма. Только изначально высокие уровни интерферонов создают условия для элиминации вирусов, препятствуют рецидиву герпесвирусной инфекции и снижают вероятность внутриутробного инфицирования.

4. Рекомбинантный интерферон альфа2Ь человека (виферон) оказывает регулирующее влияние на синтез интерферона, что обеспечивает оптимальную противовирусную защиту. Снижение уровней провоспалительных цитокинов в динамике обследования и лечения, коррелирующее с данными вирусологической диагностики и клинической оценкой состояния новорожденных, также подтверждает эффективность виферонотерапии при герпесвирусной инфекции.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу и 13 рисунков. Список литературы включает 207 литературных источников, в том числе 124 - на русском языке и 83 - на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В ходе работы проводился анализ клинических данных, результатов инструментального и лабораторного обследования, эффектов терапии ГВИ, течения и исходов родов у 164 беременных с ГВИ, их плодов, а также особенностей течения периода ранней неонатальной адаптации у новорожденных. Обследование, лечение и родоразрешение беременных проводилось на базе ГУЗ МОНИИАГ. В проведении научных исследований принимали участие сотрудники отделов и лабораторий ГУЗ МОНИИАГ (директор - академик РАМН, профессор В.И. Краснопольский). Работа проводилась совместно с лабораторией онтогенеза и коррекции системы интерферона ФГБУ «НИИ эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения РФ (заведующая лабораторией - д.б.н., профессор В.В. Малиновская) и лабораторией клеточной инженерии ФГБУ «НИИ вирусологии им Д.И. Ивановского» Министерства здравоохранения РФ (заведующая лабораторией - д.б.н., профессор A.A. Кущ).

Для решения проблем, связанных с диагностикой и лечением герпесвирусной инфекции во время беременности, проспективно обследованы 131 беременная, которые были направлены в КДО ГУЗ МОНИИАГ с диагнозом «Хроническая герпесвирусная инфекция». Все обследованные были разделены на 2 группы. В I группу включено 69 беременных с ГВИ, у которых при обследовании с помощью современных диагностических методик присутствия вируса в организме не обнаружено. Во II группу были отнесены беременные, у которых вирус, либо его присутствие в организме (ДНК) обнаруживались хотя бы одним из методов исследования. Беременные I группы получали комплекс базисной терапии. Беременные II группы в дополнение к базисной терапии получали виферон, начиная со II триместра беременности.

Ретроспективный анализ течения беременности, родов и состояния новорожденных проведен у 33 беременных, наблюдавшихся в ГУЗ

МОНИИАГ и родоразрешенных до 2008 г. Виферонотерапия у беременных этой группы проводилась в III триместре беременности.

В состав комплексной базисной терапии входили вазоактивные препараты, антианемические средства и поливитамины. При наличии смешанной урогенитальной инфекции назначались макролиды (азитромицин, ровамицин, джозамицин). II группа включала 62 беременных. Препарат «Виферон®», в состав которого помимо рекомбинантного интерферона-альфа2Ь человека входят антиоксиданты, назначался по 1 свече (500000 МЕ) в прямую кишку 2 раза в день через 12 часов в течение 10 дней, далее по 1 свече 2 раза в день 2 раза в неделю (всего 5 лечебных дней).

Анамнез пациенток групп проспективного наблюдения характеризовала высокая частота вирусных и интеркуррентных инфекций. Наиболее часто встречались ветряная оспа (до 65%), ОРВИ (до 45%), грипп (до 80%). Экстрагенитальные заболевания, определяющие высокий риск инфекционно-воспалительных заболеваний, по группам встречались с частотой 6% и 29% соответственно. Кроме того, соматический анамнез обследованных отягощали эндокринные заболевания (до 6,5%), заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — до 20%, сердечно-сосудистой системы (ССС) — до 29% и органов зрения (до 25%). Частота анемии по группам составила 9% и 13% соответственно.

С большой частотой встречались гинекологические заболевания (77% и 97%). Обращает внимание частота инфекций, передающихся половым путем (ИППП) — 58%, при этом в половине наблюдений речь шла о mixt-инфицировании. Единственный возбудитель УГИ встречался у 30%. В структуре инфицирования преобладала Ureaplasma urealiticum.

Первородящих среди обследованных было 55% в I и 39% во II группе. В то же время первобеременных в I группе было 35%, а во II — 27%. Только у обследованных II группы в анамнезе были отмечены ранние репродуктивные потери (8,1%). Поздние репродуктивные потери у них встречались в 3 раза чаще по сравнению с I группой.

Неблагоприятный для наступления и развития беременности фон способствовал росту частоты гестационных осложнений. В обеих группах

беременность в большинстве наблюдений протекала на фоне угрозы прерывания, при этом в I триместре статистических различий по группам не было: в I группе у 31 (44,9%) и во II - у 30 (48,4%) беременных. Во II триместре симптомы угрозы прерывания беременности во II группе отмечались у 64,5% против 55,1% в I группе. В III триместре угроза прерывания беременности во II группе диагностирована в 2,8 раза чаще. Кроме того, пациенткам II группы проводилась коррекция истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН): у 8 (12,9%) беременных -хирургическая, а у 3 (4,8%) — посредством установки акушерского пессария. Данная симптоматика рассматривалась как манифестация фетоплацентарной недостаточности (ФПН), признаки которой определялись при клиническом и инструментальном обследовании. На основании полученных данных назначалась терапия, направленная на пролонгирование беременности и улучшение функции фетоплацентарного комплекса (ФПК).

Кроме этого во II группе чаще по сравнению с I группой регистрировались другие гестационные осложнения: задержка внутриутробного роста (ЗВУР) 10,8% и 23,3%, анемия 5,8% и 12,9%, гестоз 7,3% и 11,3%. Многоводие чаще встречалось у беременных I группы (23,1% и 20%), а маловодие - только у 5% беременных из II группы.

В I группе самопроизвольные роды произошли у 77%, а кесарево сечение произведено у 23% из числа родоразрешенных. Во II группе у 68% женщин роды произошли через естественные родовые пути, но в 5% наблюдений завершились путем вакуум-экстракции плода в связи с начавшейся острой гипоксией. Кесарево сечение было произведено в 32% наблюдений. Преждевременные роды произошли у 4 (5,8%) женщин из I группы, а во II группе - у 8 (12,9%) женщин.

В I группе у 2 пациенток произошло самопроизвольное прерывание беременности (в 16 и 19 недель).

Таким образом, у всех обследованных беременных акушерско-гинекологический анамнез был отягощен. В анамнезе у них превалировали вирусные инфекции и инфекционно-воспалительные заболевания, определяющие высокий риск инфекционно-воспалительных осложнений, что

косвенно указывает на несостоятельность факторов неспецифической резистентности организма.

Методы исследования: беременные обследованы с помощью традиционных общеклинических и лабораторных методов исследования. Наряду с этим в составе комплексного обследования проводились вирусологические (быстрый культуральный метод (БКМ) и молекулярно-биологические (полимеразно-цепная реакция (ПЦР), полимеразно-цепная реакция в реальном времени (ПЦРй) исследования. Материалом для них служили образцы мочи, крови и урогенитальных соскобов. Для оценки параметров гуморального ответа исследовали сыворотки крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (тИФА) на наличие специфических антител вируса простого герпеса (ВПГ-АТ) иммуноглобулинов классов Мий (1§М и ^й). Определяли также активность АТ, которую выражали в титрах, и авидность ^й-АТ, о которой судили по индексу авидности (ИА). Проводилось определение цитокинового статуса, которое включало исследование интерферона а сывороточного (ИФНа сыв.), интерферона у сывороточного (ИФНу сыв.) и уровней провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8). Обследование проводилось в 3 этапа: скрининг в гестационные сроки 14—22 недель, через 4 недели после скрининга и накануне родоразрешения. На всех этапах план обследования оставался без изменений. После рождения проводилась клиническая оценка состояния новорожденных.

Статистические методы обработки данных: сравнение исследуемых групп проводили с помощью непараметрических критериев (Уилкоксона-Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова, Хи-квадрат, точный метод Фишера). Вычисления проводились с использованием 1ВМ РС - совместимого компьютера и пакета прикладных компьютерных программ 8ТАТ18Т1СА 7.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На начальном этапе работы нами были обследованы 74 беременные, направленные в КДО МОНИИАГ с диагнозом хроническая герпесвирусная инфекция. Проведен сравнительный анализ частоты выявления прямых маркеров ВПГ (инфекционной активности вируса и ДНК ВПГ). Пациентку

считали инфицированной, если маркер вируса был обнаружен хотя бы в одном изученном клиническом материале. В течение всего периода обследования у 18/74 (24,3%) беременных были выявлены маркеры ВПГ. Инфекционный вирус был обнаружен у 3 (4%) женщин. Статистическая обработка данных показала, что различия в частоте выявления ДНК ВПГ по сравнению с инфекционно-активным вирусом были статистически значимыми (р<0,05).

Наряду с суммарной оценкой был проведен сравнительный анализ частоты выявления маркеров ВПГ 3 методами: БКМ, ПЦР и ПЦРЛ. Методом ПЦР ДНК ВПГ была обнаружена в 16/525 (3%) образцах, методом ПЦРП - в 30/525 (5,7%) образцах. Статистический анализ показал, что метод ПЦРЛ выявлял вирусную ДНК достоверно чаще, чем классический метод ПЦР (р<0,05). Инфекционно-активный вирус в биологических материалах обнаруживался значительно реже, чем ДНК ВПГ: в 5/525 (1%) пробах. Таким образом, чувствительность обнаружения ВПГ методом ПЦРЛ превышала чувствительность двух других использованных методов.

Данные табл. 1 показывают, что количество ДНК, обнаруженной в моче и в урогенитальных соскобах, выше, чем количество ДНК в образцах крови (Р<0,05).

Таблица 1.

Сравнительный количественный анализ содержания ДНК ВПГ

в исследуемых пробах методом ПЦРгЧ

Материал Результаты ПЦР

Ct (пороговый цикл) концентрация ДНК (копДНК/мл)

Кровь 29* [29; 28] 100

Моча 26 [28; 23] 1000

Соскоб 24 [29; 20] >1000

Примечание: медианы [минимальные и максимальные значения].

Исследование сывороток крови показало, что у 64/74 (86,5%) беременных при первичном обследовании присутствовали 1§0-АТ. У двух (2,7%) беременных при первичном обследовании помимо ^О-АТ были обнаружены ^М-АТ, которые являются маркерами острой фазы инфекции.

При оценке авидности 1§С-АТ было установлено, что у всех 64 (86,5%) женщин, у которых были обнаружены ^С-АТ к ВПГ, АТ характеризовались высокой авидностью (ИА>50).

У 7/74 (9,5%) женщин ВПГ-инфекция отсутствовала на протяжении всей беременности (рис. 1). У 15 (20,3%) из 74 беременных произошла реактивация I ГВИ.

а5 49; Ь6 .2

1 70

| ,0 I

2 до - а. 10 30 о 5 20 - X о 10 " 1Ь; 20.3% 7; 9,5% 3;4,0%

бессимптомное носительство отсутствие реактивация первичная инфекции инфекции инфекция

Рис. 1. Формы ВПГ-инфекции у обследованных беременных.

Первичное инфицирование произошло у 3 (4,0%) беременных, причем 2 (2,7%) женщины были инфицированы во II триместре беременности и 1 (1,3%)-в III.

Серологическое обследование 74 беременных в динамике показало, что не всегда реактивация ГВИ сопровождается выявлением высоких титров 1§0-АТ или повышением титров в динамике. Это свидетельствует о низкой способности иммунной системы беременной женщины к выработке достаточного количества АТ даже при наличии прямых маркеров ВПГ.

Проводилось исследование уровней цитокинов у беременных обеих групп. При проведении статистической обработки данных по уровню исследованных показателей каждая группа женщин была разделена на 3 подгруппы. Определяющим деление был уровень показателя: низкий, средний или высокий. Полученные результаты сопоставлялись с данными

вирусологического обследования. Результаты, полученные при обследовании в I и II группах, представлены в табл. 2 и 3.

Проведенное исследование позволило определить долю участия различных цитокинов при ГВИ у беременных. На основе применения непараметических методов математической статистики были построены линейные регрессионные уравнения, отражающие динамику определяемых цитокинов в зависимости от объема проводимой терапии и срока гестации.

Уравнение, отражающее динамику ИФНа сыв., выявило тенденцию к снижению уровня показателя в обеих группах при увеличении гестационного срока. Однако во II группе, беременные которой получали виферон, уровень цитокина изначально был снижен по сравнению с уровнем в I группе (рис. 2). Что касается ИНФу сыв., то уравнение, отражающее его динамику, также выявляет тенденцию к снижению уровня показателя с увеличением срока беременности, но уровень цитокина у инфицированных беременных (II группа) изначально был повышен по сравнению с I группой. Таким образом, под влиянием виферона, по-видимому, осуществляется регуляция синтеза ИФН, что позволяет оптимизировать контроль его продукции.

Что касается ИЛ-1, то уровни цитокина в течение всей первой половины беременности в обеих группах практически не различались. На фоне приема виферона отмечено снижение его уровня. Это следует рассматривать в качестве положительного фактора противоинфекционной защиты.

Уравнение, отражающее динамику ИЛ-6, выявляет тенденцию к увеличению уровня цитокина увеличением срока беременности в группе, получавших виферон в составе комплексной терапии. Несмотря на то, что линейное регрессионное уравнение для беременных, не получавших виферон, выявляет отрицательную динамику, отклонения показателя минимальны.

Интересную зависимость демонстрирует линейное регрессионное уравнение, построенное для ИЛ-8 (рис. 3). Согласно уравнению, у беременных, пролеченных на основе базисной терапии, динамики показателя в процессе гестации не прослеживалось. У беременных II группы изначально

уровни цитокина были повышены, но в динамике снижались. Обращает внимание, что в начале III триместра беременности уровни ИЛ-8 в обеих группах не различались.

Поскольку провоспалительные цитокины имеют большое значение среди показателей, характеризующих состояние иммунной защиты организма, можно рассматривать их роль в качестве медиаторов иммунных реакций. Изменение их содержания в крови может служить критерием распространенности и тяжести процессов, обусловленных вирусной инфекцией. Данные, свидетельствующие о снижении уровней провоспалительных цитокинов у беременных, получавших виферон, указывают на роль препарата в обеспечении противовирусной защиты.

Сопоставление полученных результатов с вирусологическими данными показало, что по мере увеличения гестационного срока частота обнаружения вируса или его ДНК у беременных I группы возрастала. Только при высоком уровне ИФНа сыв. вирусологическая диагностика давала отрицательный результат на всех этапах обследования. Аналогично можно трактовать результаты, полученные при исследовании ИФНу сыв.: только при изначально высоком его уровне вирус не обнаруживал своего присутствия в организме.

160 140 120 100 80 60 40 20

ТГ— А

15 20 25 30 35 Срок беременности, неделя

® ИФНа сыв. БЕЗ

виферона А ИФНа сыв. С вифероном Линейная (ИФНа сыв. БЕЗ виферона) Линейная (ИФНа сыв. С вифероном)

у = -0,4429ч + 34,098 R' = 0,0092

у = -0,2701х+ 17,798 R2 = 0,0182

Рис. 2. Линейное регрессионное уравнение, отражающее динамику ИФНа сыв. в зависимости от объема терапии.

15 20 25 30 35 40 Срок беременности, неделя

ИЛ-8 С вифероном

Линейная (ИЛ-8 БЕЗ виферона)

Линейная (ИЛ-8 С вифероном)

у = -0,0935х + 13,382

R2 = 0,0018 у =~0,5672х +26,961 R2 = 0,0384

Рис. 3. Линейное регрессионное уравнение, отражающее динамику ИЛ-8 в зависимости от объема терапии.

Таблица 2.

Уровни исследованных цитокинов у беременных I группы

Показатель Подгруппа Количество беременных 1 визит, М±ш Количество беременных 2 визит, М±т Количество беременных 3 визит, М±га

ИФНа 1-я подгруппа(<4) 38 0,36±0,14 20 27,57±11,49 13 1,5610,80

сыв., 2-я подгруппа (4-8,9) 14 5,24±0,19 11 3,89+0,92 9 3,0011,06

пг/мл 3-я подгруппа[>=9) 11 67,66±13,4б 9 7,44±3,40 4 14,43111,26

ИФНу 1-я подгруппа (<1) 44 0+0 29 0,87+0,33 12 0,7710,54

сыв.. 2-я подгруппа (1-3,9) 6 2,52±0,29 5 1,92+0,79 5 2,9210,80

пг/мл 3-я подгруппа(>=4) 10 9,60±1,49 3 0,93+0,93 3 1,2+1,2

ИЛ-1, пг/мл 1-я подгруппа (<0,5) 28 0+0 11 0,09±0,09 3 010

2-я подгруппа (0,5-4) 3 1,13±0,35 2 0,25+0,25 2 0,310,3

3-я подгруппа (>=4) 13 510 10 4,7+0,3 11 2,6310,70

ИЛ-6, пг/мл 1-я подгруппа (<3) 20 0±0 10 0,4110,21 2 1,310,2

2-я подгруппа (3-7,9) 20 1,27±0,09 13 2,2110,88 5 13,5519,51

3-я подгруппа(>=8) 20 4,36+1,04 12 2,610,28 12 2,5510,27

ИЛ-8, пг/мл 1-я подгруппа (<5) 19 2,06±0,37 8 14,21+5,85 3 5,4+3,75

2-яподгруппа (5-14,9) 15 9,8±0,58 5 4,65±0,45 2 4,85+1,05

3-я подгруппа (>=15) 8 37,95±10,51 4 9,6515,76 2 23,7115,8

Что касается виферона, то подавляя вирусную активность, препарат дает возможность оптимизировать продукцию ИФН, а именно: усилить синтез при

низкой концентрации в среде и снизить - при высокой концентрации. Подобная регуляция обеспечивает оптимальную противовирусную защиту, о чем свидетельствуют данные ПЦР и культуральной диагностики у беременных, получавших виферон, накануне родоразрешения: ни вируса, ни его присутствия в организме у них выявлено не было.

Таблица 3.

Уровни исследованных цитокинов у беременных II группы

Коли- Коли- Коли-

Показа- Подгруппа чество 1 визит, чество 2 визит, чество 3 визит,

тель беременных м±ш беременных М±га беременных М±ш

ИФНа 1-я подгруппа (<4) 31 0,50±0,19 25 5,56±2,06 12 2,15±1,05

сыв., 2-я подгруппа (4-8,9) 16 5,71±0,34 15 4,86+0,81 12 2,87±1,4б

пг/мл 3-я подгруппа (>=9) 11 39,83±8,93 6 6,5±4,1б 4 6,03±4,81

ИФНу 1-я подгруппа (<1) 34 0±0 25 1,40+0,53 13 2,94±1,53

сыв.. 2-я подгруппа (1-3,9] 12 2,65+0,20 9 1,63±0,62 б 2,65±1,37

пг/мл 3-я подгруппа (>=4] 11 9,91±1,39 10 3,81±1,72 6 2,15±1,64

ИЛ-1, пг/мл 1-я подгруппа (<0,5) 2-я подгруппа (0,5-4) 23 6 0±0 1,9±0,38 18 3 0,15±0,10 0,43±0,43 6 3 0+0 0±0

3-я подгруппа (>=4) 15 5,12+0,10 13 5,07±0,17 12 3,25±0,64

ИЛ-6, пг/мл 1-я подгруппа (<3) 2-я подгруппа (3-7,9) 19 14 0±0 1,54±0,20 13 7 0,19±0,13 1,10±0,48 4 2 1,18±0,49 0,55+0,55

3 подгруппа (>=8) 21 5,71±1,98 18 2,51±0,29 13 4,15±1,26

ИЛ-8, пг/мл 1-я подгруппа (<5) 2-яподгруппа (5-14,9) 13 16 2,48+0,46 9,78±5,56 10 9 5,64±1,29 31,22±17,20 6 4 7,78±4,45 7,08±3,15

3-я подгруппа (>=15) 6 57,41±11,58 2 40,84±32,44 1 5,6±0

Анализ перинатальных исходов свидетельствовал о том, что у новорожденных, родившихся у матерей II группы признаки ФПН ёёвстречались чаще. Различная степень ЗВУР и внутриутробной гипотрофии диагностирована у 16 (24,6%) новорожденных, родившихся у матерей I группы и у 24 (40%) детей, родившихся у матерей II группы (у 4 (12,1%) в группе ретроспективного анализа). В состоянии асфиксии легкой степени дети, матерям которых проводилась антенатальная иммунокоррекция, рождались в 3,3 раза чаще: 9 (15%) во II группе и 3 (4,6%) в I группе. В то же время на 5-й минуте жизни оценка состояния новорожденных из I группы в 1,8 раза реже соответствовала 8 баллам (13,9% и 8,3% соответственно), что

является косвенным свидетельством состояния адаптационно-компенсаторных возможностей новорожденных.

В раннем неонатальном периоде тяжесть состояния новорожденных в основном определялась степенью перинатального повреждения центральной нервной системы (ЦНС). В I группе симптомы перинатального поражения ЦНС выявлены у 13 (20%), у 10 из них имелось гипоксически-ишемическое повреждение, а у 3 (4,6%) обнаружены структурные нарушения в виде перивентрикулярных кист. Во II группе симптомы поражения ЦНС были выражены в меньшей степени. У 9 (15%) новорожденных при проведении нейросонографии обнаружено гипоксически-ишемическое поражение мозга. К 7-10 суткам жизни нейросонографическая картина нормализовалась. В III группе морфологические изменения в ЦНС выявлялись у 24 (72,7%) новорожденных.

В I группе внутриутробная инфекция (ВУИ) выявлены у 10 (15,4%) новорожденных: 2 внутриутробные пневмонии, 4 везикулеза, 2 конъюнктивита, 2 случая ВУИ без установленного очага. В I группе выявлено 5 (8,3%) случаев ВУИ: 1 пневмония у недоношенного ребенка (33 недели гестации) на фоне тяжелого течения синдрома дыхательных расстройств и 4 везикулеза. В III группе ВУИ диагностировано у 6 (18,2%) новорожденных.

По данным микробиологических исследований отделяемого из зева и ануса у новорожденных, родившихся у матерей II группы положительные результаты получены в единичных наблюдениях (6,8%). Процент положительных результатов в I группе составил 49,3%.

По данным патоморфологических исследований признаки восходящей инфекции обнаружены в 13 (20%) последах из I группы и в 22 (36,7%) - из II группы. Признаки гематогенной инфекции имелись только в 13 (20%) последах из I группы.

Преобладание структурных изменений в ЦНС у новорожденных, родившихся у матерей I группы и группы ретроспективного анализа в сочетании с наличием ГВИ у матерей позволяет предположить внутриутробно перенесенную инфекцию. Отсутствие структурных изменений в ЦНС у

новорожденных, матерям которых проводилась антенатальная иммунокоррекция вифероном, а также отсутствие морфологических признаков гематогенного инфицирования в последах от новорожденных этой группы позволяет заключить, что виферон в полной мере проявляет себя в качестве противовирусного препарата.

Наличие выраженных структурных изменений в ЦНС у новорожденных, матери которых получали виферон в III триместре беременности, служит убедительным аргументом необходимости применения виферона уже во II триместре беременности. Отсутствие неспецифического эффекта препарата на функционирующий ФПК подчеркивает необходимость планирования беременности при наличии ГВИ, тщательного обследования женщин и проведения терапии уже на этапе прегравидарной подготовки.

ВЫВОДЫ

1. В анамнезе беременных с герпесвирусной инфекцией превалируют детские (ветряная оспа у 65%) и интеркуррентные инфекции (грипп у 80%, ОРВИ у 45%, тонзиллит у 29%), а также экстрагенитальные заболевания, определяющие риск инфекционно-воспалительных осложнений (заболевания легких у 13%, заболевания почек и мочевыводящих путей у 29%), что является косвенным свидетельством несостоятельности факторов неспецифической резистентности организма.

2. Сравнительный анализ частоты выявления маркеров ВПГ показал, что методом ПЦР ДНК ВПГ обнаружена в 3% наблюдений, методом ПЦРй — в 5,7% (р<0,05). Инфекционно-активный вирус обнаруживался реже, чем ДНК ВПГ (в 1% наблюдений). Чаще всего маркеры ВПГ выявлялись в урогенитальных соскобах (15,4%) и в образцах мочи (11,4%), достоверно реже (р<0,05) — в периферической крови (2,3%).

ИФНу сыв. >4 пг/мл) создают условия для элиминации вирусов и препятствуют рецидиву герпесвирусной инфекции во время беременности.

4. Рекомбинантный интерферон альфа2Ь человека (виферон) оказывает регулирующее влияние на синтез ИФН, что обеспечивает оптимальную противовирусную защиту. Снижение уровней провоспалительных цитокинов в динамике обследования (ИЛ-1 с 5,12±0,10 до 3,25±0,64 пг/мл; ИЛ-6 с 5,71±1,98 до 4,15±1,26 пг/мл; ИЛ-8 с 57,41±11,58 до 5,6±0 пг/мл), коррелирующее с данными вирусологической диагностики подтверждает эффективность виферонотерапии у беременных с герпесвирусной инфекцией.

5. Отсутствие структурных изменений в ЦНС у новорожденных, матерям которых проводилась антенатальная иммунокоррекция вифероном, а также отсутствие морфологических признаков гематогенного инфицирования в последах от новорожденных этой группы позволяет заключить, что виферон в полной мере проявляет себя в качестве противовирусного препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наибольшую результативность при обследовании беременных на присутствие вируса или его частиц имеют молекулярно-биологические методы (ПЦР, ПЦРй) при исследовании урогенитальных соскобов и мочи. При проведении серологических исследований обязательным является определение авидности 1§0-АТ;

2. Показаниями к назначению виферона у беременных с различными формами ВПГ-инфекции следует считать:

— определение маркеров герпесвирусной инфекции во II триместре беременности хотя бы одним диагностическим методом;

— назначение иммунокорригирующей терапии препаратом «Виферон®» 500000 МЕ женщинам с бессимптомным носительством ВПГ при уровне ИФНа сыв. менее 9 пг/мл;

— визуализация косвенных признаков ВУИ по данным эхографии;

— отсутствие противопоказаний к применению препарата: индивидуальная непереносимость масла какао;

3. Схема введения препарата «Виферон®» предполагает назначение с 14 недель беременности по 1 свече 2 раза в день рекгально в течение 10 дней ежедневно, далее по 1 свече 2 раза в день 2 раза в неделю (5 лечебных дней).

4. Предложен алгоритм диагностических мероприятий при проведении обследования беременных группы риска:

Рис. 4. Алгоритм диагностических мероприятий для уточнения формы ВПГ-инфекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Новикова C.B., Шугинин И.О., Малиновская В.В., Варданян Н.В., Васильев А.Н., Бочарова И.И., Ефанов A.A., Гусева Т.С., Налетова Е.Г., Агаджанова Е.А. Виферонотерапия и ее эффективность у беременных со смешанной урогенитальной инфекцией // Тезисы докладов XVI Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2009. - С. 399—400.

2. Новикова C.B., Цивцивадзе Е.Б., Микаелян A.B., Ефанов A.A., Агаджанова Е.А. Эффективность виферонотералии у беременных с

герпесвирусной инфекцией // Материалы III регионального научного форума «Мать и дитя». - Саратов, 2009. - С. 197.

3. Новикова C.B., Туманова В.А., Малиновская В.В., Микаелян A.B., Бочарова И.И., Ефанов A.A., Цивцивадзе Е.Б., Агаджанова Е.А. Виферонотерапия и ее эффективность для профилактики ВУИ у беременных с герпесвирусной инфекцией // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2009. - С. 149.

4. Кущ A.A., Новикова C.B., Климова P.P., Агаджанова Е.А., Цибизов A.C., Цивцивадзе Е.Б. Детекция маркеров герпесвирусной инфекции у беременных с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом // Мать и дитя в Кузбассе. - 2010. - спецвыпуск№1. - С. 102-104 (перечень ВАК РФ).

5. Гаджиева З.С., Цибизов A.C., Новикова C.B., Агаджанова Е.А., Адиева A.A., Альховский С.В, Малиновская В.В., Климова P.P., Кущ A.A. Выявление маркеров герпесвирусной инфекции у беременных с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2010. -№2 (09). - С. 15-21 (перечень ВАК РФ).

6. Агаджанова Е.А., Новикова C.B., Туманова В.А., Кущ A.A., Цивцивадзе Е.Б., Никольская И.Г., Микаелян A.B. Оптимизация лечения беременных с герпесвирусной инфекцией // Тезисы докладов XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2010. -С. 21.

7. Новикова C.B., Малиновская В.В., Цивцивадзе Е.Б., Агаджанова Е.А., Ефанов A.A., Гусева Т.С. Опыт применения виферона у беременных с урогенитальной инфекцией // Тезисы докладов XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2010. - С. 202.

8. Агаджанова Е.А., Новикова C.B., Кущ A.A., Микаелян A.B., Паршина О.В., Гусева Т.С Лечение беременных с герпесвирусной инфекцией в амбулаторно-поликлинических условиях // Сборник тезисов Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты». -М., 2010.-С. 6-7.

9. Новикова C.B., Кущ A.A., Агаджанова Е.А., Одинаева Н.Ф., Микаелян A.B., Бирюкова Н.В. Выявление маркеров герпетической инфекции у беременных на этапе амбулаторно-поликлинического наблюдения // Сборник

тезисов Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика -новые горизонты». - М., 2010. - С. 246-247.

10. Новикова C.B., Малиновская В.В., Кущ A.A., Бочарова И.И., Агаджанова Е.А., Цибизов A.C., Одинаева Н.Ф. Маркеры герпесвирусной инфекции у беременных с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и возможности иммунокоррекции // Репродуктивная медицина. -2010. -№3-4 (04-05). - С. 36-38.

11. Краснопольский В.И., Новикова C.B., Малиновская В.В., Федотова A.B., Цивцивадзе Е.Б., Агаджанова Е.А. Диагностика герпесвирусной инфекции у беременных с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2010. -С. 109.

12. Краснопольский В.И., Новикова C.B., Малиновская В.В., Кущ A.A., Шугинин И.О., Цивцивадзе Е.Б., Агаджанова Е.А. Профилактика ВУИ беременных с герпесвирусной инфекцией // Материалы V Национального конгресса с международным участием «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». - Кишинев, 2010. - С. 288-289.

13. Новикова C.B., Малиновская В.В., Кущ А.А, Бочарова И.И., Цивцивадзе Е.Б., Агаджанова Е.А., Одинаева Н.Ф. Возможности иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении оппортунистических инфекций у беременных // Материалы V Национального конгресса с международным участием «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». - Кишинев, 2010. - С. 296-298.

14. Новикова C.B., Малиновская В.В., Кущ A.A., Агаджанова Е.А., Цивцивадзе Е.Б. Виферонотерапия у беременных с герпесвирусной инфекцией // Материалы V Национального конгресса с международным участием «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». - Кишинев, 2010.-С. 299.

15. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Новикова C.B., Шугинин И.О., Малиновская В.В., Кущ A.A., Туманова В.А., Бочарова И.И., Микаелян A.B., Ефанов A.A., Цивцивадзе Е.Б., Витушко С.А., Жарова A.A., Гусева Т.С., Паршина О.В., Агаджанова Е.А. Алгоритм профилактики, диагностики и лечения осложнений у беременных с вирусно-бактериальными инфекциями / Пособие для врачей. - М.: МАКС Пресс, 2010. - 24 с.

16. Цибизов A.C., Абдумледжидова А.Г., Новикова C.B., Агаджанова Е.А., Померанцева Е.И., Красова Н.К., Кущ A.A. Повышенная активность антител к вирусу простого герпеса у женщин с бесплодием по сравнению с беременными женщинами // Сборник тезисов Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты». - М., 2011. -С. 92-93.

17. Агаджанова Е.А., Краснопольский В.И., Малиновская В.В., Микаелян A.B. Результаты применения виферона у беременных с герпесвирусными инфекциями во втором триместре беременности // Тезисы докладов XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2011. - С. 251.

18. Новикова C.B., Цивцивадзе Е.Б., Агаджанова Е.А., Чернявская JI.B., Иванчук Л.И. Проблема оппортунистических инфекций в современном акушерстве // Журнал акушерства и женских болезней. - Ст.-Петербург, 2011. - T. LX. - Спецвыпуск. - С. 94-95.

19. Логутова Л.С., Малиновская В.В., Новикова C.B., Агаджанова Е.А., Иванчук Л.И., Чернявская Л.В. Место интерферонкорригирующей терапии в лечении плацентерной недостаточности // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - Т. 11. - №3. - С. 77-79 (перечень ВАК РФ).

20. Агаджанова Е.А., Новикова C.B., Малиновская В.В., Кущ A.A., Цибизов A.C., Чернявская Л.В. К вопросу о диагностике и лечебной тактике у беременных с герпесвирусной инфекцией // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - Т. 11. - №4. - С. 56-58 (перечень ВАК РФ).

21. Новикова C.B., Малиновская В.В., Кущ A.A., Агаджанова Е.А., Цибизов A.C., Иванчук Л.И. Пути решения проблем герпетической инфекции у беременных // ARS Medica (неонатология и медицинская генетика). — 2011. — №7 (43).-С. 111-114.

22. Климова Р.Р., Зароченцева Н.В., Новикова C.B., Торшина З.В., Цибизов A.C., Агаджанова Е.А., Малиновская В.В., Кущ A.A. Влияние иммунотерапии на частоту обнаружения маркеров вирусных инфекций у беременных с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2012. — Т. 11. — №1. - С. 25-31 (перечень ВАК РФ).

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 257. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Агаджанова, Елена Арсеновна :: 2013 :: Москва

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Клинико-диагностические аспекты герпесвирусной инфекции

1.1. Эпидемиологические и клинические аспекты герпесвирусной инфекции.

1.1.1. Формы ВПГ-инфекции и выявление ее маркеров у беременных женщин.

1.2. Иммунологические аспекты герпесвирусной инфекции.

1.2.1. Цитокиновый статус у беременных высокого инфекционного риска.

1.2.2. Интерфероны и их роль в противовирусном иммунитете.

1.3. Роль иммунокорекции в лечении герпесвирусных инфекций у беременных.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Принципы деления пациенток на группы.

2.2. Характеристика обследованных пациенток.

2.3. Клинико-лабораторные методы исследования.

2.4. Макроскопическое и морфологическое исследование плаценты.

2.5. Методы статистической обработки.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЙ ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У БЕРЕМЕННЫХ И НОВОРОЖДЕННЫХ

3.1. Выявление маркеров герпесвирусной инфекции у беременных женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.

ГЛАВА IV. ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ И ЕГО ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ИНТЕРФЕРОНКОРРИГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

4.1. Цитокиновый статус у беременных с герпесвирусной инфекцией, не получавших виферон.

4.2. Цитокиновый статус у беременных с герпесвирусной инфекцией, получавших виферон.

4.3. Линейные регрессионные уравнения, отражающие динамику определяемых цитокинов в зависимости от объема терапии.

ГЛАВА V. ВЛИЯНИЕ АНТЕНАТАЛЬНОЙ ИММУНОКОРРЕКЦИИ ВИФЕРОНОМ В СОСТАВЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ НА ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ

5.1. Клиническое состояние новорожденных, родившихся у матерей с герпесвирусной инфекцией.

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Агаджанова, Елена Арсеновна, автореферат

Инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), представляют опасность для беременной женщины, для плода и новорожденного. К наиболее распространенным возбудителям ИППП вирусной этиологии относятся герпесвирусы. Они вызывают до 30% спонтанных абортов на ранних сроках беременности, свыше 50% поздних выкидышей [106, 127]. Герпесвирусная инфекция (ГВИ) у беременных женщин создает серьезный риск внутриутробного инфицирования плода и неблагоприятного исхода беременности [9, 111]. Вирус простого герпеса (ВПГ) - этиологический агент этой инфекции, нередко является причиной развития неврологических, соматических и эндокринных проблем у новорожденных детей и детей более старшего возраста [9, 11]. Особенно опасна генитальная локализация герпеса у беременных, которая встречается в 7-35% случаев [83] и в последнее время этот показатель постоянно увеличивается [187].

Ранее полагали, что серьезную угрозу для здоровья беременной женщины и ее ребенка представляют только клинически выраженные формы генитального герпеса. В настоящее время получены данные о том, что в 60-80% случаев дети с неонатальным герпесом рождаются у матерей с атипичными или бессимптомными формами течения ВПГ-инфекции [69]. Для выявления атипично протекающих инаппарантных форм генитального герпеса требуется проведение комплексных клинических, цитологических, серологических, эпидемиологических и вирусологических исследований [59, 66, 98, 104].

Первичная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) сопровождается 40-50% риском внутриутробного заражения плода и в 15% случаев приводит к его гибели [3, 39].

Физиологическое течение беременности происходит на фоне супрессорной перестройки иммунной системы, направленной на формирование и поддержание иммунологической толерантности к аллоантигенам плода. Важным условием нормального развития беременности является переключение иммунного ответа с Т-хелперов 1 типа (ТЫ) - на Т-хелперы 2/3 типа (ТЬ2/ТЬЗ) [110]. Нарушение ТЫ/ТИ2 переключения может приводить к различной патологии беременности вплоть до самопроизвольного прерывания [110, 153, 182]. Центральную роль в определении баланса ТЬ1/ТЬ2, выполняет система цитокинов. Вирусные инфекции приводят к развитию воспалительных процессов, влияют на межклеточные взаимодействия и, как следствие, приводят к изменениям синтеза регуляторных белков клетками иммунной системы [63, 64, 65]. Беременные женщины с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (ОАГА) представляют группу риска по развитию гестационных осложнений и по вертикальной передаче инфекционных агентов. В то же время сведений о системе цитокинов у беременных женщин с ОАГА, особенно при бессимптомных формах вирусных инфекций, недостаточно. Такие сведения важны, так как могут служить предикторами исхода беременности и состояния здоровья детей, родившихся у инфицированных матерей. Они необходимы также при принятии решения о своевременном проведении иммунокоррекции.

Цель исследования

Снижение перинатальной заболеваемости у беременных с герпесвирусной инфекцией путем улучшения качества диагностики и оптимизации медикаментозной коррекции за счет применения иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа2Ь человека, начиная со II триместра беременности.

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Впервые показано, что частота выявления маркеров герпесвирусной инфекции зависит от применяемых диагностических методик (вирусологических, молекулярно-биологических, серологических) и исследуемых диагностических сред (кровь, моча, урогенитальные соскобы).

Практическая значимость исследования

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Апробация работы и публикации Материалы диссертации доложены и обсуждены на: XVI Российском конгрессе «Человек и Лекарство» (М., 2009 г.); I и II Международных конференциях «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии» (М., 2011, 2012 гг.); конкурсе молодых ученых в рамках научных чтений, посвященных памяти академика В.И. Кулакова (М., 2011 г.); XII Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (М., 2011 г.).

Личный вклад автора в проведенное исследование Лично автором были произведены заборы крови и урогенитальные соскобы у беременных. Проведен тщательный анализ результатов обследования и лечения у 131 беременной и их новорожденных (проспективное наблюдение) и ретроспективный анализ течения беременности и неонатальной адаптации у 33 женщин с герпесвирусной инфекцией, родоразрешенных в ГУЗ МОНИИАГ до 2008 г. Разработаны показания к проведению иммунокорригирующей терапии, выработана схема назначения виферона, предложен алгоритм диагностических мероприятий для беременных группы риска в отношении рецидивирования герпесвирусной инфекции и возможности первичного инфицирования.

Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из: введения; обзора литературы; материалов и методов исследования; главы, посвященной результативности диагностических мероприятий при выявлении герпесвирусной инфекции у беременных и новорожденных, а также двух глав, освящающих цитокиновый статус у беременных с герпесвирусной инфекцией и его зависимость от интерферонкорригирующей терапии, а также влияние антенатальной иммунокоррекции вифероном в составе комплексной терапии герпесвирусной инфекцией во время беременности на перинатальные исходы; обсуждения полученных результатов; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 207 литературных источников, в том числе 124 на русском языке и 83 на иностранных языках. Текст диссертации проиллюстрирован 31 таблицей и 13 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностика и лечебная тактика при герпесвирусной инфекции у беременных"

ВЫВОДЫ

2. Сравнительный анализ частоты выявления маркеров ВПГ показал, что методом ПЦР ДНК ВПГ обнаружена в 3% наблюдений, методом ПЦРЛ -в 5,7% (р<0,05). Инфекционно-активный вирус обнаруживался реже, чем ДНК ВПГ (в 1% наблюдений). Чаще всего маркеры ВПГ выявлялись в урогенитальных соскобах (15,4%) и в образцах мочи (11,4%), достоверно реже (р<0,05) - в периферической крови (2,3%).

3. Базисная терапия в сочетании с возможностями факторов неспецифической резистентности организма не всегда может служить противовирусной защитой и способствовать элиминации вируса из организма. Только изначально высокие уровни интерферонов (ИФНа сыв. >9, ИФНу сыв. >4) создают условия для элиминации вирусов и препятствуют рецидиву герпесвирусной инфекции во время беременности.

4. Рекомбинантный интерферон альфа2Ь человека (виферон) оказывает регулирующее влияние на синтез ИФН, что обеспечивает оптимальную противовирусную защиту. Снижение уровней провоспалительных цитокинов в динамике обследования (ИЛ-1 с 5,12±0,10 до 3,25±0,64; ИЛ-6 с 5,71±1,98 до 4,15±1,26; ИЛ-8 с 57,41±11,58 до 5,6±0), коррелирующее с данными вирусологической диагностики подтверждает эффективность виферонотерапии у беременных с герпесвирусной инфекцией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наибольшую результативность при обследовании беременных на присутствие вируса или его частиц имеют молекулярно-биологические методы (ПЦР, ПЦРг!) при исследовании урогенитальных соскобов и мочи. При проведении серологических исследований обязательным является определение авидности 1§С-АТ.

2. Показаниями к назначению виферона у беременных с различными формами ВПГ-инфекции следует считать:

- определение маркеров герпесвирусной инфекции во II триместре беременности хотя бы одним диагностическим методом;

- назначение иммунокорригирующей терапии препаратом «Виферон®» 500000 МЕ женщинам с бессимптомным носительством ВПГ при уровне ИФНа сыв. менее 9 пг/мл;

- визуализация косвенных признаков ВУИ по данным эхографии;

- отсутствие противопоказаний к применению препарата: индивидуальная непереносимость масла какао;

3. Схема введения препарата «Виферон®» предполагает назначение с 14 недель беременности по 1 свече 2 раза в день ректально в течение 10 дней ежедневно, далее по 1 свече 2 раза в день 2 раза в неделю (5 лечебных дней).

4. Предложен алгоритм диагностических мероприятий при проведении обследования беременных группы риска:

Рис. 13. Алгоритм диагностических мероприятий для уточнения формы ВПГ-инфекции.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Агаджанова, Елена Арсеновна

1. Абаева З.Р. Влияние виферона на иммунитет новорожденных от матерей, инфицированных цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса: Автореф. дис. . канд. мед. наук: (14.00.36, 14.00.09) /З.Р. Абаева. -М., 2001.-26 с.

2. Адаскевич В.П. Заболевания, передаваемые половым путем / Адаскевич В.П. М.: Медицинская книга, Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2001.-416 с.

3. Адиева A.A. Роль цитомегаловирусной инфекции в патологии плода и новорожденного. Поиск новых противовирусных средств: Автореф. дис. . д-ра биол. наук: (03.01.03) / A.A. Адиева. М., 2009. - 49 с.

4. Баринский И.Ф. Герпевирусная инфекция иммунодефицитные заболевания XXI века / И.Ф. Баринский // Аллергология и иммунология -2004. - Т. 5. - № 1. - С. 202-204.

5. Барычева Л.Ю. Иммунология / Л.Ю. Барычева, К.В. Орехов. 2004. -№ 6. - С. 8-12.

6. Бахарева И.В. Роль механизмов врожденного иммунитета в реализации внутриутробной инфекции при беременности высокого инфекционного риска: Автореф. дис. . докт. мед. наук: (14.00.01, 14.00.36) / И.В. Бахарева. -М., 2009. -49 с.

7. Бахрех Е.В. Современное течение эндометрита у родильниц высокого инфекционного риска: Автореф. дис. . канд. мед. наук: (14.00.01) / Е.В. Бахрех. М., 2008. - 23 с.

8. Безнощенко Г.Б. Внутриутробные инфекции (вопросы диагностики и врачебной тактики) / Г.Б. Безнощенко, Т.И. Долгих, Г.В. Кривчик. М.: Медицинская книга, Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2006. -С. 8-21.

9. Боровкова Е.И. Взаимодействие возбудителей инфекции с организмом беременной как фактор риска внутриутробного инфицирования плода / Е.И. Боровкова // Российский вестник акушера гинеколога. 2005. - Т. 4. -№5.-С. 14-18.

10. Гаджиева З.С. Анализ маркеров вируса простого герпеса у недоношенных новорожденных детей с признаками внутриутробной инфекции: Автореф. дис. . канд. биол. наук: (03.01.03) / З.С. Гаджиева. М., 2010. - 22 с.

11. Галактионов В.Г. Иммунология / В.Г. Галактионов. М.: ACADEMIA, 2004. - 528 с.

12. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. Ю.А. Данилова/ С. Гланц / Под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. М.: Практика, 1999.-459 с.

13. Горшилин A.B. Возможности озоно- и иммунотерапии в комплексном лечении больных с гнойными воспалительными заболеваниями органов малого таза: Автореф. дис. . канд. мед. наук: (14.01.01) / A.B. Горшилин. -М., 2010. -22 с.

14. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция / В.М. Гранитов. М.: Медицинская книга, Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2001. - 88 с.

15. Гусева О.И. Клиника, диагностика и лечение TORCH-инфекций во время беременности / О.И. Гусева, Н.Ю. Каткова, Т.С. Качалина, А.Ф. Добротина, H.A. Егорова, В.И. Струкова // Учебно-методическое пособие. Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2005. - 46 с.

16. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник. -М.: Медицинское информационное агентство, 2003. 604 с.

17. Дмитриев Г.А. Лабораторная диагностика бактериальных и урогенитальных инфекций / Г.А. Дмитриев. М.: Медицинская книга, Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2003. - 336 с.

18. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии / В.Т. Долгих. М.: Медицинская книга, Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2000. - 204 с.

19. Долгих Т.И. Современные подходы к лабораторной диагностике генитальных инфекций / Т.И. Долгих // Генитальные инфекции и патология шейки матки (Клинические лекции) / Под ред. В.Н. Прилепской, Е.Б. Рудаковой. Омск, 2004. - С. 102-111.

20. Долгушина Н.В. Вирусные инфекции у беременных / Н.В. Долгушина,

21. A.Д. Макацария // Руководство для врачей. М.: Триада-Х, 2004. - 144 с.

22. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник (2-е издание) / Ф.И. Ершов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 312 с.

23. Ершов Ф.И. Интерфероны (к 40-летию открытия) / Ф.И. Ершов // Вопросы вирусологии. 1998. - Т. 43. - № 6. - С. 247-251.

24. Ершов Ф.И. Лекарства против вирусов / Ф.И. Ершов // Materia metica -1996.-№2(10)-С. 5-13.

25. Ершов Ф.И. Новое поколение биорегуляторов и гомеостатических агентов / Ф.И. Ершов // Тезисы докладов II Российского национального конгресс «Человек и лекарство». М., - 1995. - С. 309.

26. Ершов Ф.И. Противовирусные средства / Ф.И. Ершов // Клиническая фармакология и терапия. 1995. - № 4. - С. 72-75.

27. Ершов Ф.И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ф.И. Ершов, А.Н. Наровлянский, М.В. Мезенцева // Цитокины и воспаление. 2004. - №3. - С. 138-155.

28. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. М.: Медицина, - 1996. - 240 с.

29. Ефанов A.A. Состояние системы интерферона у беременных, страдающих бронхиальной астмой, и принципы коррекции ее нарушения: Автореф. дис. . канд. мед. наук: (14.00.01, 14.00.36) / A.A. Ефанов. -М., 2008.-23 с.

30. Зайдиева З.С. Тактика ведения беременности и родов при генитальной герпесвирусной инфекции / З.С. Зайдиева, В.Л. Тютюнник, С.Г. Цахилова // Российский медицинский журнал. 1998. - № 5. - С. 33-36.

31. Инфекции в акушерстве и гинекологии / Под ред. О.В. Макарова,

32. B.А. Алешкина, Т.Н. Савченко. М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 464 с.

33. Исаков В.А. Герпесвирусная инфекция / В.А. Исаков, С.Б. Рыбалкин, М.Г. Романцов / Рекомендации для врачей. Ст.-Петербург, 2006. - 96 с.

34. Исаков В.А. Герпесвирусные инфекции человека / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков // Руководство для врачей / Под ред. В.А. Исакова. Ст.-Петербург: СпецЛит, 2006. - 303 с.

35. Исаков В.А. Иммунопатогенез и терапия простого герпеса / В.А. Исаков, Г.Ю. Кнорринг, Ю.И. Стернин, С.Б. Гончаров, О.В. Мартынов // Рекомендации для врачей. Ст.-Петербург, 2008. - 88 с.

36. Исаков В.А. Современная терапия герпесвирусных инфекций /

37. B.А. Исаков, С.А. Сельков, Л.К. Мошетова, Г.М. Чернакова // Руководство для врачей. Ст.-Петербург-М., 2004. - 168 с.

38. Казанцев А.П. Руководство по инфекционным болезням / А.П. Казанцев. Ст.-Петербург: Комета, 1996. - 286 с.

39. Каримова И.М. Герпетическая инфекция. Диагностика, клиника, лечение / И.М. Каримова / Под ред. Скрипкина Ю.К. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. - 120 с.

40. Кистенева Л.Б. Цитомегаловирусная инфекция у женщин репродуктивного возраста и беременных / Л.Б. Кистенева, С.Г. Чешик // Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций. М.: Медицина, 2004.1. C. 37-46.

41. Кицак В.Я. Вирусные инфекции беременных: патология плода и новорожденных / В.Я. Кицак // Информационно-методическое пособие. -Кольцово, 2005. 84 с.

42. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев.

43. Ст.-Петербург: Фолиант, 2008. 552 с.

44. Климов В.А. Инфекционные болезни и беременность / В.А. Климов. -М.: МЕДпресс-информ, 2009. С. 180-208.

45. Ковальчук JI.B. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии / J1.B. Ковальчук, J1.B. Ганковская, Р.Я. Мешкова. -М: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 640 с.

46. Козлова В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий / В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер // Руководство для врача. -М.: «Авиценна», издательское объединение «ЮНИТИ», 1995. 317 с.

47. Коколина В.Ф. Фетоплацентарная недостаточность / В.Ф. Коколина, A.B. Картелишев, O.A. Васильева // Руководство для врачей. -М.: «МЕДПРАКТИКА-М», 2006. 224 с.

48. Коломиец А.Г. Генерализованная герпетическая инфекция /

49. A.Г. Коломиец, В.И. Вотяков, P.M. Бикбулатов, И.И. Протас, Ю.К. Малевич, Н.Д. Коломиец, М.К. Недзьведь, Ю.Ф. Хитро // Под общей ред.

50. B.И. Вотякова, А.Г. Коломийца. Минск: Навука i тэхнжа, 1992. - 351 с.

51. Корвякова Е.Р. Справочник по инфекционным болезням / Е.Р. Корвякова. Рязань, 2005. - С. 47-53.

52. Коротяев Л.И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология / Л.И. Коротяев, С.А. Бабичев. Ст.-Петербург: СпецЛит, 2008.-781 с.

53. Костинов М.П. Иммунокоррекция в педиатрии / М.П. Костинов // Практическое руководство для врачей. М.: Медицина для всех, 2001. -240 с.

54. Краснопольский В.И. Иммунокоррекция у больных с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза / В.И. Краснопольский, С.Н. Буянова, H.A. Щукина, Т.С. Будыкина, A.B. Горшилин // Пособие для врачей МЗ РФ. М., 2009. - С. 12.

55. Краснопольский В.И. Мониторинг беременных с вирусными инфекциями семейства герпеса / В.И. Краснопольский, Т.Г. Тареева, В.В. Малиновская, И.О. Шугинин, A.B. Микаелян, И.Г. Никольская, A.B. Федотова,

56. A.A. Ефанов, Т.С. Будыкина, И.И. Бочарова, С.А. Витушко, К.Г. Минасян, E.H. Ломакина // Медицинская технология. М., 2006. - 40 с.

57. Краснопольский В.И. Профилактика перинатальной патологии при инфекционно-воспалительных заболеваниях гениталий у беременных /

58. B.И. Краснопольский, Т.Г. Тареева, И.О. Шугинин, В.В. Малиновская,

59. A.B. Федотова, A.B. Микаелян, A.A. Ефанов, С.А. Витушко, Т.С. Гусева, И.Е. Рубитель, К.Г. Минасян // Пособие для врачей. М., 2004. - 20 с.

60. Краснопольский В.И. Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных /

61. B.И. Краснопольский, Т.Г. Тареева, В.В. Малиновская, И.И. Ткачева, И.О. Шугинин, A.B. Микаелян, И.Г. Никольская, A.B. Федотова,

62. И.И. Бочарова, С.А. Витушко, Т.С. Будыкина, М.А. Чечнева, A.A. Ефанов, Н.В. Бирюкова, К.Г. Минасян // Пособие для врачей. -М., 2002. 28 с.

63. Кузьменко Т.Н. Цитомегаловирусная инфекция: Учебное пособие для врачей терапевтов участковых / Т.Н. Кузьменко, H.H. Цурикова // Учебное пособие для врачей терапевтов участковых. М., 2008. - 24 с.

64. Кузьмин В.Н. Вирусные инфекции и беременность / В.Н. Кузьмин, Л.В. Адамян. М.: Дипак, 2005. - С. 5-56.

65. Кущ A.A. Быстрый культуральный метод диагностики герпесвирусных инфекций / A.A. Кущ, Н.Е. Федорова, P.P. Климова, A.A. Адиева // Методические рекомендации №02.030-08. М., 2008. - 20 с.

66. Лебедев К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.: Медицинская книга, Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2003. - 443 с.

67. Макаров О.В. Анализ цитокинов в околоплодных водах при внутриутробной инфекции / О.В. Макаров, И.В. Бахарева, Л.С. Идрисова // Материалы III Конгресса педиатров-инфекционистов России. М., 8-10 декабря 2004. - С. 141-142.

68. Макаров О.В. Невынашивание беременности, инфекция, врожденныйиммунитет / O.B. Макаров, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, И.В. Бахарева, O.A. Ганковская. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 176 с.

69. Макаров И.О. Роль нарушения цитокинового статуса в формировании акушерских осложнений / И.О. Макаров, С.М. Воеводин, Т.В. Шеманаева,

70. A.Ю. Муравей // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2012. - С. 99-100.

71. Макаров О.В. Современные представления о диагностике внутриутробной инфекции / О.В. Макаров, И.В. Бахарева, Л.В. Ганковская, Л.С. Идрисова // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006 - Т. 6. - №1. - С.11-15.

72. Макацария А.Д. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода / А.Д. Макацария, Н.В. Долгушина. М.: Триада-Х, 2004. - 80 с.

73. Малиновская В.В. Виферон / В.В. Малиновская, Н.В. Деленян, Р.Ю. Ариненко, E.H. Мешкова // Руководство для врачей. М., 2005. - 56 с.

74. Малиновская В.В. Иммуномодулирующий и противовирусный препарат Виферон в лечении детей и взрослых, часто болеющих вирусно-бактериальными инфекциями. В помощь практическому врачу /

75. B.В. Малиновская, В.А. Доскин, О.В. Зайцева, Л.В. Колобухина, З.С. Макарова, И.В. Нестерова, В.П. Тимина, Н.В. Деленян, В.В. Парфенов, Т.А. Чеботарева, Р.З. Гатич, C.B. Ковалева. М., 2005. - 30 с.

76. Малиновская В.В. Комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых /В.В. Малиновская, Н.В. Деленян, Р.Ю. Ариенко // Руководство для врачей. М., 2008. - 87 с.

77. Макацария А.Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, C.B. Акинынина. -М.: Медицинское информационное агентство. 2006. - 448 с.

78. Марданлы С.Г. Герпетическая инфекция (простой герпес). Этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, лабораторная диагностика, лечение / С.Г. Марданлы, Г.И. Кирпичникова, В.А. Неверов. Электрогорск, 2005.-48 с.

79. Марченко Л.А. Генитальный герпес и его влияние на репродуктивное здоровье женщины / Л.А. Марченко, И.П. Лушкова. М: Медицина, 2004. -С. 39—43.

80. Марченко Л.А. Стратегия лечения больных с рецидивирующим генитальным герпесом / Л.А. Марченко, A.B. Шуршалина // Российский международный журнал. 2001. - № 3. - С. 50-53.

81. Марченко Л.А. Обоснование принципов современной терапии генитального герпеса / Л.А. Марченко, A.B. Шуршалина // Гинекология. -2000. Т. 2. - № 3. - С. 296-302.

82. Медуницын Н.В. Вакцинология / Н.В. Медуницын. М.: Триада-Х, 1999.-272 с.

83. Мейл Д. Иммунология: Пер. с англ. Л.В. Ковальчук, Л.А. Певницкий, С.С. Хромова, Л.В. Ганковская / Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д.Б. Рот, А. Ройтт. М: Логосфера, 2007. - 568 с.

84. Мол очков В.А. Генитальные вирусные инфекции: Руководство для венерологов. / В.А. Молочков, Т.Б. Семенова, В.И. Киселев, A.B. Молочков. М.: БИНОМ, 2009. - С. 5-112.

85. Новиков В.В. Иммунология / В.В. Новиков, Н.А. Добротина, А.А. Бабаев. Нижний Новгород: издательство НГМА, 2005. - 212 с.

86. Новиков Д.К. Патология системы иммунитета / Д.К. Новиков. -М.: Национальная академия микологии, 2003. 368 с.

87. Никонов А.П. Генитальный герпес и беременность / А.П. Никонов, O.P. Асцатурова // Гинекология. 2002. - Т. 4. - № 1. - С. 4-6.

88. Новикова C.B. Компенсаторные механизмы развития плода в условиях плацентарной недостаточности / C.B. Новикова, В. А. Туманова, JI.C. Логутова, В.А. Петрухин / Под ред. В.И. Краснопольского. -М.: Медицина, 2008. - С. 253-276.

89. Орджоникидзе И.В., Тютюнник В.Л. Акушерская тактика у пациенток с герпетической инфекцией / И.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник // Акушерство и гинекология. 2001. - № 4. - С. 56-59.

90. Орехов К.В. Внутриутробная вирусная инфекция (лекция) / К.В. Орехов, М.В. Голубева, Л.Ю. Барычева // Сибирский медицинский журнал: научно-практический рецензируемый журнал. 2004. - Т. 19. - № 1. - С. 76-84.

91. Перинатальные инфекции: Практическое пособие / Под ред. А .Я. Сенчука, З.М. Дуборасской. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - С. 106-145.

92. Петерсен Эйко Э. Инфекции в акушерстве и гинекологии: Пер. с англ. Р.В. Парменов / Эйко Э. Петерсен / Под ред. В.Н. Прилепской.

93. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 352 с.

94. Подзолкова Н.М. Папилломавирусная и герпетическая инфекции в акушерстве и гинекологии / Подзолкова Н.М., Созаева Л.Г., Осадчев В.Б. // Учебно-методическое пособие. М., 2009. - С. 3-20.

95. Поздеев O.K. Медицинская микробиология / O.K. Поздеев / Под ред. В.И. Покровского. М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 768 с.

96. Полукчи А.К. Герпесвирусная инфекция / А.К. Полукчи, П.В. Нартов,

97. A.A. Швайченко, О.В. Волобуева, Т.И. Лядова / Под ред.

98. B.П. Малого. М.: Эксмо, 2009. - 304 с.

99. Попов В.Ф. Лекарственные формы интерферонов. Справочник врача / В.Ф. Попов, О.В. Попов. М.: Триада-Х, 2002. - 230 с.

100. Романовская В.В. Прогностическое значение компонентов врожденного иммунитета (TLR2, TLR4 и HBD1): Автореф. дис. . канд. мед. наук: (14.00.01, 14.00.36) / В.В. Романовская. М., 2008. - 26 с.

101. Романцов М.Г. Индуктор интерферона циклоферон. Итоги и перспективы клинического применения / М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко. -Ст.-Петербург, 2007. - 24 с.

102. Ребриков Д.В., Трофимов Д.Ю. ПЦР «в реальном времени»: подходы к анализу данных (обзор) / Д.В. Ребриков, Д.Ю. Трофимов // Прикладная биохимия и микробиология. 2006. - Т. 42. - № 5. - С. 520-528.

103. Рябичева Т.Г. Испытания иммуномодуляторов в системе ex vivo / Т.Г. Рябичева, H.A. Вараксин, Н.В. Тимофеева, И.И. Ким, Е.А. Нечаева // Вектор-Бест. М, 2004. - №4 (34). - С. 18-20.

104. Рябичева Т.Г. Определение цитокинов методом иммуноферментного анализа / Т.Г. Рябичева, H.A. Вараксин, Н.В. Тимофеева, М.Ю. Рукавишников // Вектор-Бест. М., 2004. - №4 (34). - С. 3-5.

105. Самгин М.А. Простой герпес. Дерматологические аспекты / М.А. Самгин, A.A. Халдин. М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 160 с.

106. Сапин М.Р. Иммунная система человека / М.Р. Сапин, JI.E. Этинген. -М.: Медицина, 1996. 304 с.

107. Серов В.Н. Перинатальные исходы у беременных с инфекционными заболеваниями и плацентарной недостаточностью / В.Н. Серов, В Л. Тютюнник, В.В. Зубков // Акушерство и гинекология. 2001. -№ 1. - С. 16-21.

108. Сидорова И.С. Внутриутробная инфекция: ведение беременности, родов и послеродового периода / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, H.A. Матвиенко // Учебное пособие. М: МЕДпресс-информ, 2008. - 160 с.

109. Сидорова И.С. Урогенитальные инфекции во время беременности (диагностика, профилактика, лечение) / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, H.A. Матвиенко, Е.И. Боровкова, Т.З. Овешникова, И.П. Леонова. -М., 2004.- 15 с.

110. Соколовский Е.В. Инфекции, передаваемые половым путем / Е.В. Соколовский, A.M. Савичева, М. Домейка, Э.К. Айламазян, Т.В. Беляева // Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ, 2006.-256 с.

111. Соловьев В.Д., Бектимиров Т.А. Интерферон в теории и практике медицины // В.Д. Соловьев, Т.А. Бектимиров. М.: Медицина. - 1970. -272 с.

112. Степаненко И.В. Иммунологические критерии внутриутробного инфицирования плода у беременных с хронический генитальной инфекцией:

113. Автореф. дис. . канд. мед. наук: (14.00.36, 14.00.01) /

114. И.В. Степаненко. Курск, 2007. - 22 с.

115. Сухих Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес / Г.Т. Сухих, JI.B. Ванько, В.И. Кулаков. Нижний Новгород - М.: Издательство НГМА, 1997.-224 с.

116. Тареева Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогноз, профилактика ): Автореф. дис. . докт. мед. наук: (14.00.01) / Т.Г. Тареева. М., 2000. - 46 с.

117. Тетруашвили Н.К. Роль цитокинов в невынашивании беременности / Н.К. Тетруашвили, Г.Т. Сухих // Мать и дитя: материалы V Российского научного форума. М., 2003. - С.231-232.

118. A.B. Федотова, A.B. Шумина // Методические рекомендации №97/142. -М., 1998.- 18 с.

119. Федорова М.В. Профилактика и лечение внутриутробной инфекции / М.В. Федорова, В.В. Малиновская, И.И. Ткачева, Т.Г. Тареева, И.О. Шугинин, A.B. Микаелян, И.Г. Никольская, A.B. Федотова,

120. B.А. Туманова, С.А. Витушко, Т.С. Будыкина, З.Р. Абаева // Пособие для врачей. М., 2001. - 25 с.

121. Хаитов P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М: Медицина, 2000. - 432 с.

122. Цинзерлинг В.А. Перинатальные инфекции (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений) / В.А. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова // Практическое руководство. Ст.-Петербург: Элби СПб, 2002. - С. 86-103, 261-273.

123. Чешик С.Г. Цитомегаловирусная инфекция у рожениц и внутриутробное инфицирование плода / С.Г. Чешик, H.A. Малышев, С.Д. Досев, Е.В. Штыкунова, JI.A. Иванова, В.Н. Мартынова, В.М. Стаханова // Педиатрия. 1995. - №95 - С. 33-36.

124. Шмагель К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. М.: Медицинская книга, Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2003.-С. 9-63.

125. Штерлинг Н.В. Терапевтическая эффективность, особенности действия препаратов интерферона и индукторов при урогенитальных инфекциях // Н.В. Штерлинг, А.И. Венгеровский, A.B. Зуев // Лекция для врачей. -Ст.-Петербург-Томск, 2009. - 50 с.

126. Шумина A.B. Роль герпесвирусной инфекции и сопутствующих аутоиммунных процессов в развитии перинатальных осложнений: Автореф. дис. . канд. мед. наук: (14.00.01) / A.B. Шумина. М., 1999. - 23 с.

127. Ярилин A.A. Основы иммунологии / A.A. Ярилин. М: Медицина, 1999.-608 с.

128. Akira S. Pathogen recognition and innate immunity / S. Akira, S. Uematsu, O. Takeuchi // Cell. 2006. - Vol. 124. - № 4. - P. 783-801.

129. Alanen A. HSV DNA in amniotic fluid without neonatal infection / A. Alanen, V. Hurranen // Clinical Ifectious Diseases. 2000. -Vol. 30.-№2.-P. 363-367.

130. Baker D.A. Consequences of herpes simplex virus in pregnancy and their prevention / D.A. Baker // Current Opinion in Infectious Diseases. 2007. -Vol. 20. - P. 73-76.

131. Banyer J.L. Cytokinesin innate and adaptive immunity / J.L. Banyer, N.H. Hamilton, I.A. Ramshaw, A.J. Ramshaw // Reviews in Immunogenetics. -2000.-Vol. 2.-P. 359-373.

132. Bartmann P. Interleucin-6: a sensitive parameter for the early diagnosis of neonatal bacterial infection / P. Bartmann, C. Buck, J. Bundschu, H. Gallati, F. Pohlandt // Pediatrics. 1994. - Vol. 93. - № 1. - P. 54-58.

133. Berner R. Elevated gene expression of interleukin-8 in cord blood is a sensitive marker for neonatal infection / R. Berner, B. Tuxen, A. Clad // European Journal of Pediatrics 2000. - Vol. 159. - P. 205-210.

134. Bodeus M. Prenatal diagnosis of human cytomegalovirus by culture and polymerase chain reaction / M. Bodeus, C. Hubinont, P. Bernard, K. Thomas, P.Goubau // Prenatal Diagnosis. 1999. - Vol. 19. - № 4. - P. 314-317.

135. Bonjardim C.A. Interferons (IFNs) are key cytokines in both innate and adaptive antiviral immune responses and viruses counteract IFN action / C.A. Bonjardim // Microbes and Infection. 2005. - Vol. 7. - № 3. - P. 569-578.

136. Braig S. Management of genital herpes during pregnancy: the French experience / S. Braig, B. Chanzy // Herpes. 2004. - Vol. 11. - № 2. - P. 45-47.

137. Brown Z.A. Genital herpes complicating pregnancy / Z.A. Brown,

138. C. Gardella, A. Wald, R.A. Morrow, L. Corey // Obstetrics and Gynecology. -2005. Vol. 106. - P. 845-856.

139. Bursrein D.N. Sequally transmitted treatment guidelines / D.N. Bursrein // Current Opinion in Pediatrics. 2003. - Vol. 15. - P. 391-397.

140. Carroll M.C., Holers V.M. Innate autoimmunity / M.C. Carroll, V.M. Holers // Advances in Immunology. 2005. - Vol. 86. - P. 137-157.

141. Chan P.K. Association of human beta-herpesviruses with the development of cervical cancer: bystanders or cofactors / P.K. Chan, M.Y. Chan, W.W. Li,

142. D.P. Chan, J.L. Cheung, A.F.Cheng // Journal of Clinical Pathology. 2001. -Vol. 54.-№ l.-P. 48-53.

143. Chatterjee A. Severe intrauterine herpes simplex disease with placentitis in a newborn of a mother with recurrent genital infection at delivery / A. Chatterjee, S. Chartrand, C. Harrison // Journal of Perinatology. 2001. -Vol. 21. - № 8. - P. 559-564.

144. Cusini M. The importance of diagnosing genital herpes / M. Cusini, M. Ghislanzoni // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2001. - Vol. 47. -P. 9-16.

145. Desselberger U. Herpes simplex virus infection in pregnancy: diagnosis and significance / U. Desselberger // Intervirology. 1998. - Vol. 41. -P. 185-190.

146. Dollner H. Histologic chorioamnionitis and umbilical serum levels of pro-inflammatory cytokines and cytokine inhibitors / H. Dollner, L. Vatten, J. Halgunset // BJOG. 2002. - Vol. 109. - № 5. - P. 534-539.

147. Edwards K. Real-time PCR / K. Edwards, J. Logan, N. Saunders // Bioscience Horizons. 2004. - P. 1-36.

148. Enright A.M. Neonatal herpes infection: diagnosis, treatment and prevention / A.M. Enright, C.G. Prober // Seminars in Neonatology. 2002. -Vol. 7.-P. 283-291.

149. Ellermann-Eriksen S. Macrophages and cytokines in the early defence against herpes simplex virus / S. Ellermann-Eriksen // Journal of virology. -2005.-Vol. 2. № 1. - P. 59.

150. Freedman E. Epidemiological, clinical and laboratory aids for the diagnosis of neonatal herpes an Australian perspective / E. Freedman, A. Mindel,

151. C.I. Jones // Herpes. 2004. - Vol. 11. - № 2. - P. 38^0.

152. Grangeot-Keros L., Cointe D. Diagnosis and prognostic markers of HCMV infection / L. Grangeot-Keros, D. Cointe // Journal of Clinical Virology. 2001. -Vol. 21.-P. 213-221.

153. Greenough A. Neonatal infections / A. Greenough // Current Opinion in Pediatrics. 1996. - Vol. 8. - № 1. - P. 6-10.

154. Halonen M. Thl/Th2 patterns and balance in cytokine production in the parents and infants of a large birth cohort / M. Halonen, I.C. Lohman,

155. D.A. Stern, A. Spangenberg, D. Anderson, S. Mobley, K. Ciano, M. Peck, A.L. Wright. // The Journal of Immunology. 2009. - Vol. 182. - № 5. -P.3285-3293.

156. Hara Y. Effect of herpes simplex virus on the DNA of human papillomavirus 18 / Y. Hara, T. Kimoto, Y. Okuno, Y. Minekawa // Journal of Medical Virology. 1997. - Vol. 53. -№ l.-P. 4-12.

157. Hodgson J. Development of a novel internal control for a real-time PCR for HSV DNA types 1 and 2 / J. Hodgson, M. Zuckerman, M. Smith // Journal of Clinical Virology. 2007. - Vol. 38. - № 3. - P. 217-220.

158. Hoebe K. The interface between innate and adaptive immunity / K. Hoebe, E. Janssen, B. Beutler // Nature Reviews Immunology. 2004. - Vol. 5. -P. 971-974.

159. Horn L.C. Placental and fetal pathology in intrauterine viral infections / L.C. Horn, I. Rose // Intervirology. 1998. - Vol. 41. - № 4-5. - P. 219-225.

160. Jacobs R.F. Neonatal herpes simplex virus infections / R.F. Jacobs // Seminars in Perinatology. 1998. - Vol. 22. - P. 64-71.

161. Jones C.L. Herpes simplex virus infection in the neonate: clinical presentation and management / C.L. Jones // Neonatal Network. 1996. -Vol. 15.-P. 13011.15.

162. Kadowaki N. Natural type I interferon-producing cells as a link between innate and adaptive immunity / N. Kadowaki, Y.J. Liu // Human Immunology.2002. Vol. 63. - № 12. - P. 1126-1132.

163. Kawana T. Vertical transmission of alpha herpes virus / T. Kawana // Nippon Rinsho. 2000. - Vol. 58. - № 4. - P. 871-876.

164. Kelly R.W. Inflammatory mediators and cervical ripening / R.W. Kelly // Journal of Reproductive Immunology. 2002. - Vol. 57. - P. 217-224.

165. Kidd P. Thl/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease / P. Kidd // Alternative Medicine Review.2003. Vol. 8. - № 3. - 223-246.

166. Kimberlin D.W. Advances in the treatment of neonatal herpes simplex infections / D.W. Kimberlin // Reviews in Medical Virology. 2001. - Vol. 11.-P. 157-163.

167. Kimberlin D.W. Herpes simplex infection / D.W. Kimberlin // Clinical Microbiology Reviews. 2004. - P. 1-13.

168. Kimberlin D.W. Herpes simplex virus infections in newborn / D.W. Kimberlin // Seminars in Perinatology. 2007. - Vol. 31. - P. 19-25.

169. Kimberlin D.W. Herpes simplex virus, meningitis and encephalitis in neonates / D.W. Kimberlin // Herpes. 2004. - Vol. 11. - № 2. - P. 65-76.

170. Kimberlin D.W. Neonatal herpes simplex infection / D.W. Kimberlin // Clinical Microbiology Reviews. 2004. - Vol. 17. - № 1. - P. 1-13.

171. Kriebs J. M. Understanding herpes simplex virus: transmission, diagnosis, and considerations in pregnancy management / J.M. Kriebs // Journal of Midwifery and Women's Health. 2008. - Vol. 53. - P. 202-208.

172. Kuster H. Interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-6 for early diagnosis of neonatal sepsis 2 days before clinical manifestation / H. Kuster, M. Weiss, A.S. Willeitner // Lanset. 1998. - Vol. 352. - P. 1271-1277.

173. Liwi L. Regulation of innate immunity signaling and its connection with human diseases / L. Liwi // Current Drug Targets-Inflamation and Allergy. -2004.-Vol.3.- P. 81-86.

174. MacLean A.B. Urinary tract infection in pregnancy / A.B. MacLean // International Journal of Antimicrobial Agents. 2001. - Vol. 17. - № 4. -P. 273-277.

175. Mladina N. TORCH infection in mother as a course of neonatal morbidity / N. Mladina, G. Mehikic, A. Pasik // Medical Archives. 2000. - Vol. 54. -P. 273-276.

176. Nagata E. Nosocomial infection in neonatal intensive care unit incidence and risk factor / E. Nagata // American Journal of Infection Control. 2002. - Vol. 17. -№ 8.-P. 716-722.

177. Netea M.G. Proinflammatory cytokines in the treatment of bacterial and fungal infections / M.G. Netea, B.J. Kullberg, J.W.M. Van der Meer // Biodrags. 2004. - Vol. 18. - № 1. - P. 9-22.

178. Newton E.R. Diagnosis of perinatal TORCH infections / E.R. Newton // Clinical Obstetrics and Gynecology. 1999. - Vol. 42. - № 1. -P. 59-70, 174-175.

179. Nuovo G. PCR in situ hybridization / G. Nuovo // Raven Press. 1992. -Vol. 172.-P. 221-222.

180. O'Riordan D.P. Herpes simplex virus infection in preterm infant / D.P. O'Riordan, C.W. Golden, S.W. Aucott // The Journal of Pediatrics. 2007. -Vol. 22.-P. 1613-1620.

181. Portnoy D.A. Manipulation of innate immunity by bacterial pathogens / D.A. Portnoy // Current Opinion in Immunology. 2005. - Vol. 17. - № 1. -P. 25-28.

182. Raghupathy P.M. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion /

183. P.M. Raghupathy, M. Makhseed, A. Azizich, M. Ому, P. Гупта, Hum Фархат // Human Reproduction. 2000. - Vol. 15. - №3. - P. 713-718.

184. Raghupathy R. Intrauterine growth restriction: cytokine profiles of trophoblast antigen-stimulated maternal lymphocytes / R. Raghupathy, M. Al-Azemi, F. Azizieh // Clinical and Developmental Immunology. 2012: 734865.

185. Rawlinson W.D. Viruses and other infections in stillbirth: what is the evidence and what should we be doing? / W.D. Rawlinson // Pathology. -2008. Vol. 40. - № 2. - P. 149-160.

186. Rosa M.I. Association of interleukin-6 in women with persistence of DNA-HPV: a nested case-control study / M.I. Rosa, M.V. Moraes, F. Vuolo,

187. F. Petronilho, M.C. Bozzetti, L.R. Medeiros, C.N. Igansi, F.R. Silva, F. Dal-Pizzol, D.D. Rosa // Archives of Gynecology and Obstetrics. 2012. - Vol. 285 - №1. -P. 143-148.

188. Rudnick C.M. Neonatal herpes simplex virus infections / C.M. Rudnick,

189. G.S. Hoekzema // American Family Physician. 2002. - Vol. 65. - № 6. -P.1138-1142.

190. Sakai M. Elevated interleukin-8 in cervical mucus as an treatment to prevent premature birth and premature rupture of membranes: a proposal study / M. Sakai // American Journal of Reproductive Immunology. 2004. - Vol. 51. -P. 220-225.

191. Skoczynski M. Prevalence of human papillomavirus in spontaneously aborted products of conception / M. Skoczynski, A. Gozdzicka-Jozefiak, A. Kwasniewska // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2011. -Vol. 90. - № 12. - P. 1402-1405.

192. Smyth R.L. Respiratory syncytial virus bronchiolitis: disease severity, interleukin-8, and virus genotype / R.L. Smyth, K.J. Mobbs, U. O'Hea, D. Ashby,

193. C.A. Hart // Pediatric Pulmonology. 2002. - Vol. 33. - № 5. - P. 339-346.

194. Sullivan S.E. Circulating concentrations of chemokines in cord blood, neonates and adults / S.E. Sullivan, S.L. Staba, J.A. Gersting, A.D. Hutson,

195. D. Theriaque, R.D. Christensen, D.A. Calhoun // Pediatric Research. 2002. -Vol. 51 - №5. - P. 653-657.

196. Szarka A. Circulating cytokines, chemokines and adhesion molecules in normal pregnancy and preeclampsia determined by multiplex suspension array / A. Szarka, J.Jr. Rigo, L. Lazar, G. Beko, A. Molvarec // BMC Immunology. -2010.-Vol. 11.-P. 59.

197. Szostek S. Herpesviruses as possible cofactors in HPV-16-related oncogenesis / S. Szostek, B. Zawilinska, J. Kopec, M. Kosz-Vnenchak // Acta Biochimica Polonika. 2009. - Vol. 56. - № 2. - P. 337-342.

198. Takeuchi O. Recognition of viruses by innate immunity / O. Takeuchi, S. Akira // Immunological Reviews. 2007. - Vol. 220. - P. 214-224.

199. Vousden N. Interleukin-6 bedside testing in women at high risk of preterm birth / N. Vousden, M. Chandiramani, P. Seed, A. Shennan //The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2011. -Vol. 24. - № 10 -P. 1301-1304.

200. Weeks J.W. Umbilical cord blood interleukin-6 levels and neonatal morbidity / J.W. Weeks, L. Reynolds, D. Taylor, J. Lewis, T. Wan, S.A. Gall // Obstetrics and Gynecology. 1997. - Vol. 90 (5). - P. 815-818.

201. Weiss H. Epidemiology of herpes simplex virus type 2 infection in the developing world / H. Weiss // Herpes. 2004. - Vol. 11. - P. 24-35.

202. Whitley R.J. Herpes simplex virus / R.J. Whitley, D.W. Kimberlin // Clinical Infectious Diseases. 1998. - Vol. 26. - P. 541-555.

203. Whitley R.J. Herpes simplex virus in children / R.J. Whitley // Current Treatment Options in Neurology. 2002. - Vol. 4. - P. 231-237.

204. Zdravcovic M. High interferon alpha in placenta, maternal and cord blood suggest a protective effect against intrauterine herpes simplex virus infection / M. Zdravcovic // Journal of Medical Virology. 1997. - Vol. 51. -№3.-P. 210-213.

205. Zuo Z. Association of cervical cytology and HPV DNA status during pregnancy with placental abnormalities and preterm birth / Z. Zuo, S. Goel, J.E. Carter // American journal of clinical pathology. 2011. - Vol. 136. -№2.-P. 260-265.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Диагностика и лечебная тактика при герпесвирусной инфекции у беременных

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностика и лечебная тактика при герпесвирусной инфекции у беременных

Оглавление диссертации Агаджанова, Елена Арсеновна :: 2013 :: Москва

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Агаджанова, Елена Арсеновна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностика и лечебная тактика при герпесвирусной инфекции у беременных"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Агаджанова, Елена Арсеновна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций