Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Диагностическая ценность оптической когерентной томографии в эндоскопии

На правах рукописи

ЗАГАЙНОВА Елена Вадимовна

□03053943

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ОПТИЧЕСКОЙ КОГЕРЕНТНОЙ ТОМОГРАФИИ В ЭНДОСКОПИИ

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Нижний Новгород - 2007

003053943

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Росздрава.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

ГЛАДКОВА Наталья Дорофеевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

СЕМИЗОРОВ Андрей Николаевич;

доктор медицинских наук, профессор КУВШИНОВ Юрий Павлович;

доктор медицинских наук, профессор МИНЬКО Борис Александрович

Ведущее учреждение: Московский Научно-исследовательский

онкологический институт им. П. А. Герцена

Защита диссертации состоится_2007 г. в_час на заседании диссертационного совета Д 208.061.02 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. 4а.

Автореферат разослан «_»_2007 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, д. м. н., профессор

Е. Ф. Лукушкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность

Среди основных направлений борьбы с онкологическими заболеваниями особое место занимают ранняя диагностика неоплазии и органосохраняющие методы лечения, которые позволяют обеспечить высокое качество жизни пациентов. Однако, уровень онкологической заболеваемости в России растет, а процент ранних форм при первичной диагностике значительно не увеличивается. За последние 20 лет рак толстой кишки переместился с шестого на четвертое место, уступая лишь раку легкого, желудка и молочной железы (Воробьев Г.И., 2003), при этом 81, 6% больных впервые обращаются за помощью в 3 и 4 стадии заболевания (Кныш В.И., 1997). Рак мочевого пузыря составляет 2,5% всех злокачественных новообразований (Чиссов В.И. с со-авт., 2002), ранние формы диагностируются только в 40% случаев. Рак пищевода занимает 14 место в структуре онкологической заболеваемости (Давыдов М.И. с соавт., 2003).

Качественная диагностика новообразований осуществляется совокупностью всех клинических, лабораторных и инструментальных методов. Однако выявление ранней неоплазии, для которой характерно бессимптомное течение и минимальные структурные изменения, в большей мере обеспечивается эндоскопическими методами исследования.

Эндоскопические методы по диагностическим задачам можно разделить на скрининговые - методы оценки всей поверхности слизистой для выделения патологических участков, и верифицирующие - к ряду которых можно отнести методы оценки структурных изменений без нарушения целостности ткани с разрешением близким к клеточному.

Окраску слизистой, флюоресцентную эндоскопию, эндоскопию в узком спектре можно отнести к скрининговым методам, которые улучшают чувствительность эндоскопической диагностики. Эндоскопию с увеличением, оптическую когерентную томографию, высокочастотный ультразвук, конфокальную микроскопию, цитоэндоскопию можно отнести к верифицирующим методам, которые повышают ее специфичность.

Эндоскопическое обследование начинается с эндоскопии в белом свете. При этом затруднения в интерпретации патологической картины, в частности в мочевом пузыре отмечается у 20 - 40% больных (Переверзев A.C. с соавт., 2002). За счет малой прицельности информативность эндоскопической биопсии так же остается низкой - малигнизация выявляется только в 12 % случаев (Swinn MJ. et al., 2004).

Дополнительное использование в процессе эндоскопии витальных окрасок слизистой позволяет одновременно оценить обширные участки и сосредоточить внимание на зонах с измененной окраской, сосудистым рисунком и пейзажем поверхности. Однако, при высокой чувствительности, специфич-

ность хромоскопии в выявлении дисплазии, не превышает 77%. (Dinis-Ribeiro М. et al., 2006).

Флюоресцентная диагностика, основанная на феномене повышенной флюоресценции неоплазии, считается более объективным методом. Однако, разница аутофлюоресценции опухоли и здоровой ткани невелика, а большинство фотосенсибилизаторов недостаточно избирательно накапливаются в опухоли. Этим обусловлена высокая чувствительность (97%) и низкая специфичность (60%) метода (Kriegmair М. et al., 1996).

Верифицирующие методы: высокочастотный ультразвук, эндоскопия с увеличением, оптическая когерентная томография и новейшие методы - эндоскопическая конфокальная микроскопия, цитоэндоскопия, - дают диагностическую информацию, близкую к гистологической, в реальном времени и без травмы органа.

Среди этих методов, только эндоскопический высокочастотный ультразвук и эндоскопия с увеличением прочно вошли в клиническую практику, остальные находятся на стадии разработки и предварительной клинической апробации.

Высокочастотный эндоскопический ультразвук незаменим в определении Т-стадии опухолей и поражения регионарных лимфатических узлов. Однако его разрешающая способность не превышает 60 мкм, а физические свойства не позволяют получать информацию о процессах в слизистой оболочке, то есть возможности диагностики ранней неоплазии весьма ограничены (Moreto М., 2003).

Методы с клеточным разрешением малодоступны в практической эндоскопии. Оптическая когерентная томография (ОКТ), по данным мировой литературы, завершает первый этап клинических исследований. Накоплен первичный материал в виде ОКТ-данных различных патологических состояний, выполняется их ретроспективная оценка. Предварительное использование ОКТ в эндоскопии показало возможность этого метода надежно дифференцировать нормальную и измененную слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и мочевого пузыря (Jackie S. et al., 2000, Zuccaro G. et al., 2001, Zagaynova E.V. et al., 2002, Стрельцова O.C., 2003). Существует настоятельная потребность статистически обоснованных заключений о клиническом применении этого нового метода диагностики.

Качественное выполнение органосохраняющих операций обеспечивается, с одной стороны, радикальностью удаления опухоли, с другой, - максимальным сохранением функции органа. Выбор объема оперативного вмешательства и возможность дальнейшей пластики зависит от стадии заболевания, характера роста опухоли, ее гистологической формы. К органосохраняющим операциям традиционно относят трансуретральную и частичную резекцию мочевого пузыря, резекцию пищевода с пластикой, резекцию прямой кишки с сохранением сфинктера.

Одной из основных причин неудовлетворительных отдаленных результатов хирургического лечения рака является развитие местных рецидивов ввиду недооценки распространенности опухолевого процесса. Большинство из них проявляется в первые 2 года после операции. В прямой кишке они встречаются в 21-36,7% наблюдений (Bissett I.P. et al., 2001). В пищеводе, после резекции аденокарциномы частота местных рецидивов составляет 18% (Wolfsen Н.С. et al., 2004). В течение трех месяцев после трансуретральной резекции мочевого пузыря одиночные опухоли рецидивируют до 36% случаев, а множественные - до 75% (Kurth К.Н. et al., 2000). Точная дооперацион-ная диагностика распространенности опухолевого процесса (границ, глубины инвазии) особенно важна для адекватного органосохраняющего оперативного вмешательства. Большинство методов диагностики имеют весьма ограниченные возможности определения линейных границ опухоли в мочевом пузыре и ЖКТ.

Общая характеристика

В представленной работе проанализированы клинические возможности ОКТ в эндоскопии желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря. Исследованы особенности ОКТ-изображений основных типов слизистых оболочек, выстланных многослойным плоским эпителием, переходным эпителием, железистым эпителием. Это позволило выявить универсальность метода, сформулировать закономерности формирования на изображениях ОКТ-признаков малигнизации и выработать методики исследования для каждого органа. Все анализируемые органы (мочевой пузырь, пищевод, толстая кишка) были исследованы методом эндоскопической ОКТ. Несомненно, возможно проведение эндоскопических исследований и в других органах (гортани, матки и т.д.), что было показано в предыдущих работах, но общие закономерности формирования ОКТ-изображений остаются схожими.

Диагностическая ценность метода раскрывается через основные статистические показатели, используемые в методах визуализации (чувствительность, специфичность, диагностическая точность, предсказательная ценность положительного теста, предсказательная ценность отрицательного теста), а так же путем демонстрации клинических приложений метода.

Работа включает в себя три раздела. В первом разделе демонстрируются характерные ОКТ-изображения нормы и патологии разных типов слизистых. Приводятся примеры большинства патологических состояний мочевого пузыря, пищевода, толстой кишки, тем самым демонстрируется многообразие ОКТ-изображений. Далее ОКТ-признаки систематизируются, определяются общие закономерности их изменений и на основе этого выделяются три универсальных типа ОКТ-изображений. Они позволяют во всех видах слизистых описать основные классы патологических состояний: 1) доброкачественные

заболевания, 2) раннюю неоплазию, 3) рак. Целесообразность выделения трех универсальных типов подтверждается данными клинических статистических исследований. Они использованы при анализе диагностической эффективности ОКТ в выявлении ранней неоплазии мочевого пузыря, пищевода Барретта, толстой кишки.

Во втором разделе выполнен сравнительный анализ диагностической ценности и показано место ОКТ в ряду других методов эндоскопической диагностики. Выполнено сравнение с эндоскопическим высокочастотным ультразвуковым исследованием пищевода Барретта. Проанализированы преимущества комбинированного использования с флюоресцентной диагностикой в мочевом пузыре.

Третий раздел посвящен возможностям ОКТ в определении линейные границы опухолевого роста в различных органах. На примере мочевого пузыря, пищевода и прямой кишки показаны возможности и ограничения метода. Полученные данные могут с успехом использоваться в выборе объема хирургического вмешательства и повышении адекватности органосохра-няющего лечения.

Цель работы - улучшение диагностики опухолей мочевого пузыря, пищевода и толстой кишки путем применения метода ОКТ и оценки его диагностической значимости в идентификации патологических изменений и границ опухолевого роста при эндоскопических исследованиях.

Задачи

1. Выявить общие закономерности формирования ОКТ-изображений, выделить универсальные типы для патологических состояний ЖКТ и мочевого пузыря.

2. Определить диагностическую точность ОКТ в выявлении ранней неоплазии мочевого пузыря и пищевода Барретта, используя ретроспективный «открытый» и «слепой» анализ ОКТ-изображений.

3. Оценить роль ОКТ в дифференциальной диагностике полипов толстой кишки, имеющих разный потенциал малигнизации.

4. Сравнить диагностические возможности эндоскопической ОКТ и эндоскопического высокочастотного ультразвука в выявлении малигнизации пищевода Барретта.

5. Разработать метод эндоскопической диагностики предрака и рака мочевого пузыря на основе комбинированного использования флюоресцентной цистоскопии и ОКТ.

6. Оценить возможности и ограничения метода ОКТ для определения границ и глубины инвазии опухоли в мочевом пузыре, пищеводе и прямой кишке.

Научная новизна

1. Впервые выделены три универсальных типа ОКТ изображений, которые позволяют сфокусировать внимание на ранней неоплазии.

2. Установлена диагностическая точность ОКТ в верификации неэкзофит-ных подозрительных зон в мочевом пузыре.

3. Показана эффективность ОКТ в дифференциальной диагностике полипов толстой кишки, имеющих разный потенциал малигнизации.

4. Определено место ОКТ в ряду высокоразрешающих диагностических методов при оценке малигнизации в пищеводе Барретга.

5. Разработан новый метод эндоскопической диагностики неоплазии мочевого пузыря на основе комбинированного использования ОКТ и флюоресцентной цистоскопии.

6. Впервые определены возможности и ограничения метода ОКТ при орга-носохраняющем хирургическом лечении рака пищевода. Предложен способ эндоскопического ОКТ определения и маркировки границы опухоли.

7. Разработан новый способ интраоперационного определения глубины инвазии папиллярной опухоли и выбора границ резекции при эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря.

Научная новизна исследования подтверждена патентами

• «Способ диагностики in vivo патологической зоны в слоистой системе биологических органов эпителий - подлежащая соединительная ткань». Патент РФ № 2169525, Бюл. № 18, 2000. С. 93-94.

• «Определение проксимальной границы опухоли пищевода». Положительное решение о выдачи патента РФ от 04.09.2006 по заявке № 2005123750/14(026740).

• «Способ определения объема резекции мочевого пузыря при эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря». Заявка на изобретение № 2006123591, приоритет от 03.07.06.

Практическая значимость

1. Разработанные методики эндоскопического ОКТ исследования и доказанная их диагностическая эффективность позволяют:

• повысить частоту выявления раннего рака в неэкзофитных подозрительных зонах мочевого пузыря;

• снизить число и повысить информативность биопсий при динамическом наблюдении пациентов с пищеводом Барретга;

• дифференцировать полипы толстой кишки и объективизировать показания к их эндоскопическому удалению.

2. Предложенные способы ОКТ-определения границ опухолевого роста делают возможным:

• оптимизировать объем хирургического вмешательства на пищеводе и прямой кишке;

• выполнить адекватное удаление опухоли и снизить процент рецидивов в мочевом пузыре.

3. Разработанный эндоскопический метод на основе комбинации ОКТ и флюоресцентной цистоскопии обладает высокой точностью диагностики неоплазии мочевого пузыря.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 13 международных конференциях, 8 всероссийских конференциях и 8 регионарных конференциях.

Внедрение в практику

Результаты исследований внедрены в работу Областной клинической больницы им. H.A. Семашко, Приволжского окружного медицинского центра (г. Нижний Новгород). Разработанные методики используются для эндоскопического обследования пациентов с патологией мочевого пузыря и органов желудочно-кишечного тракта.

Материалы диссертации вошли в циклы лекций и практических занятий для студентов и врачей на кафедрах урологии, хирургии факультета обучения иностранных студентов, лучевой диагностики центра повышения квалификации и профессиональной подготовки специалистов Нижегородской государственной медицинской академии.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 290 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы и 114 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, главы, описывающей материалы и методы исследований, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 50 отечественных и 195 иностранных источников.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Патологические состояния разных органов имеют характерные ОКТ-признаки, при этом существует универсальная закономерность их изменения, которая описывается тремя основными типами ОКТ-изображений.

2. Оптическая когерентная томография имеет высокую диагностическую точность в выявлении ранней неоплазии мочевого пузыря, пищевода Барретта, толстой кишки.

3. Использование оптической когерентной томографии для эндоскопической диагностики неоплазии особенно эффективно в комбинации с другими высокоразрешающими методами: высокочастотным ультразвуком и флюоресцентной диагностикой.

4. Оптическая когерентная томография может быть использована для определения границ опухоли пищевода, прямой кишки, мочевого пузыря.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы

В работе проанализирован материал клинических исследований 554 пациентов: 164 - с патологией мочевого пузыря и 390 - с патологией желудочно-кишечного тракта. Объединяющим началом для изучения разных по морфологической организации органов стала схожесть клинических задач и возможность их решения с помощью эндоскопической OKT.

Работа носит мультицентровый характер. Исследования проводились в Областной клинической больнице им. H.A. Семашко (г. Нижний Новгород) и в 3 клиниках за рубежом: в Клинике Эппендорф (г. Гамбург, Германия), в Кливленд Клиник (г. Кливленд, США), в Клинике Университета Джорджа Вашингтона (г. Вашингтон, США). Исследования велись по единым протоколам в разных клиниках, что позволило объединить данные при анализе результатов. Протоколы исследования соответствовали международным стандартам и содержали, в том числе, информационное согласие пациента на участие в исследовании. Участие в работе 15 врачей-клиницистов из разных стран позволило уменьшить влияние субъективного человеческого фактора на полученные результаты.

Поскольку в работе ставилась цель определения клинического значения нового метода медицинской диагностики, то его результаты были соотнесены с показателями других известных методов. В нашем исследовании подтверждающими методами были эндоскопическая диагностика и биопсия. Каждая зона интереса была представлена как минимум тремя видами цифровых изображений: видео-эндоскопическое, ОКТ-изображение, цифровое изображение гистологического препарата. Такая организация материала позволила провести эффективные сопоставления и сравнения преимуществ и ограничений нового метода диагностики.

В работе обсуждаются зоны основного интереса и зоны контроля. Зоны интереса соответствовали изучаемым патологическим состояниям, которые подвергались биопсии в 100% случаев (например, зона метапластического

эпителия при пищеводе Барретта). Поскольку ОКТ является методом локального верифицирующего анализа, то каждая зона патологических изменений, имеющая свой морфологический диагноз, учитывалась как отдельная зона интереса. У всех пациентов в качестве контроля выполнялось ОКТ-сканирование визуально нормальных зон (например, участки нормальной плоскоклеточной слизистой при пищеводе Барретта). Верификация тканевых слоев на ОКТ-изображениях нормальных слизистых оболочек выполнялась путем сопоставления с данными рандомных биопсий, в которых не выявлено патологических изменений.

Пациентам, участвовавшим в данном исследовании, проводилось полное клиническое обследование, включающее изучение анамнеза, физикальные, лабораторные исследования. Для установления диагноза так же использовались традиционное ультразвуковое и рентгенологическое обследование.

В работе для решения задач использованы авторские ОКТ-методики и проанализированы следующие клинические выборки:

1. Изучение диагностических возможностей ОКТ в верификации патологических зон в мочевом пузыре и создание атласа изображений осуществлялось на основе данных 164 пациентов с патологией мочевого пузыря, обследованных методом ОКТ (140 - в клинике г. Нижнего Новгорода и 24 - в клинике г. Вашингтона) (табл. 1).

Критерием включения пациентов в группу исследования было подозрение на заболевания мочевого пузыря и показание к цистоскопическому обследованию.

Таблица 1. Основные заболевания мочевого пузыря (N=164)

Нозологическая форма / число пациентов Вашингтон Нижний Новгород

Нормальный мочевой пузырь 1 6

Хронический цистит (хроническое воспаление) 12 51

Рак мочевого пузыря 11 83

Всего 24 140

Разработанная методика эндоскопического ОКТ-исследования мочевого пузыря позволяла оценить значительную поверхность слизистой и структурные изменения в ней. Задача решалась путем группирования зон интереса (а не больных) по морфологическим диагнозам и выделения ОКТ-признаков, наиболее характерных для каждого состояния.

2. Анализ диагностической ценности ОКТ в идентификации пеэкзофит-ных подозрительных на малигнизацию зон в мочевом пузыре проводился на основе изучения 114 зон интереса (61 - г. Нижний Новгород, 53 - г. Вашингтон). Критерием включения было наличие неэкзофитной подозрительной на рак зоны в мочевом пузыре при цистоскопическом исследовании пациентов.

Задача решалась в два этапа, включающих выполнение «открытого» и «слепого» распознавания ОКТ-изображений несколькими респондентами.

3. Возможности ОКТ при эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря рассмотрены на примере 44 пациентов. В выборку включены пациенты с поверхностными папиллярными опухолями мочевого пузыря (Та, Т1), подлежащими эндоскопическому удалению. Выполнялась трансуретральная резекция мочевого пузыря с ОКТ-определением как глубины инвазии папиллярной опухоли, так и границ латерального распространения неопластического процесса. Определение глубины инвазии проводилось путем ОКТ-сканирования ножки папиллярной опухоли. Граница латерального распространения опухоли определялась на основании изучения перифокальных зон по четырем направлениям условного циферблата с ценой шага 0,3 см.

4. Оценка преимуществ комплементарного использования ОКТ и флюоресцентной диагностики проведена у 26 пациентов с подозрением на рак мочевого пузыря. Последовательно выполнялись цистоскопия в белом свете, флюоресцентная диагностика, ОКТ-исследование и резекция (или биопсия) всех флюоресцирующих зон. Окончательный анализ включал 107 зон.

5. Оценка диагностических возможностей ОКТ в верификации патологических зон желудочно-кишечного тракта выполнена на основе данных мультицентрового исследования 390 пациентов. Из них 260 пациентов, обследованы в Кливленд Клиник, 66 пациентов в клинике Эппендорф, 64 пациента в клинике Областной больницы г. Нижнего Новгорода (табл. 2).

Таблица 2. Основные виды патологии пищевода и толстой кишки (N=390)

Основной диагноз / Кливленд Клиника Областная

Число пациентов Клиник Эппендорф больница, Н. Новгород

Патология пищевода

Нормальный пищевод 9 6 9

Рефлюкс-эзофагит 8 8 9

Рубцовая стриктура пищевода - - 10

Пищевод Барретта 40 7 3

Рак пищевода 54 15 24

Итого 111 36 45

Патология толстой кишки

Нормальная толстая кишка 13 1 -

Полипы толстой кишки 57 15 -

Хронический колит 19 8 -

Неспецифический язвенный колит, болезнь Крона 58 2 -

Аденокарцинома 2 4 19

Итого 149 30 19

6. Оценка диагностической точности ОКТ в определении малигнизации пищевода Барретта выполнена путем ретроспективного анализа ОКТ-изображений у 78 пациентов с доброкачественным и злокачественно-измененным пищеводом Барретта. Международный протокол эндоскопического исследования пациентов включал ОКТ и морфологический анализ каждого горизонтального уровня метапластического эпителия, через каждые 2 см при продвижении эндоскопа в просвете пищевода в проксимально-дистальном направлении. Выполнялась сравнительная оценка эндоскопической картины, морфологического диагноза и ОКТ-данных каждого уровня. Всего проанализирован 181 уровень метапластического эпителия.

7. Дифференциальная диагностика полипов толстой кишки методом ОКТ проводилась на основе данных мультицентровых исследований. Всего изучено 116 полипов у 72 пациентов. Из них по гистологическим данным 48 идентифицированы как тубулярные аденомы, 12 - как тубуловиллезные и 56 - как гиперпластические полипы. Выполнен анализ диагностической ценности ОКТ на основе сопоставления ОКТ и гистологических данных, полученных при колоноскопии.

8. Сравнительный анализ возможностей высокочастотного ультразвука и ОКТ в эндоскопической диагностике пищевода Барретта выполнен у 63 пациентов. Показаниями к ОКТ и высокочастотному ультразвуковому исследованию пациентов было динамическое эндоскопическое наблюдение по поводу пищевода Барретта. Каждый уровень метапластического эпителия изучался отдельно. Проанализировано 73 уровня. Проведено сравнение данных эндоскопии, ультразвука, ОКТ и гистологии.

9. Изучение диагностической ценности ОКТ в определении проксимальной границы рака пищевода и дистальной границы рака прямой кишки при хирургическом лечении выполнено у 24 больных раком пищевода и у 19 -раком прямой кишки. Пациентам по данным предварительного (клинического, рентгенологического, ультразвукового) обследования было показано ор-ганосохраняющее лечение: резекция пищевода и проксимального отдела желудка или резекция прямой кишки с сохранением сфинктера. Для определения границы опухоли методом ОКТ было выполнено ex vivo исследование границ опухоли на препаратах (пищевода - 8, прямой кишки - 19). Задача решалась путем сопоставления данных визуальной оценки, ОКТ и морфологического исследования.

В работе использовано стандартное эндоскопическое оборудование для диагностики патологических изменений в мочевом пузыре и желудочно-кишечном тракте. Также использованы установки современной эндоскопической диагностики - высокочастотный ультразвуковой эндоскоп (12 -20 МГц) для исследования пищевода и флюоресцентный цистоскоп для мочевого пузыря. ОКТ исследования проводились на оптическом когерентном томографе, созданном в Институте прикладной физики РАН (г. Нижний Новгород). Прибор имел следующие технические характеристики: длина

ВОЛНЫ излучения - 1300 им; мощность на объекте - 0,75 мВт; пространственное разрешение - j5—20 мкм, глубина сканирования — до 1,5 мм; поперечный диапазон сканирования ~ 1,8 мм; время получения двухмерного изображения размером 200 х 200 точек - около 2 сек. Эндоскопический ОКТ-датчик совместим с рабочими каналами стандартных эндоскопов.

Статистическая оценка проводилась путем ретроспективного анализа полученных данных. Выполнено «открытое» и «слепое» распознавание ОКТ-изображений. Определялись показатели специфичности, чувствительности, диагностической Точности, предсказательной ценности положительного и отрицательного тестов, а также индекс «каппа». Для статистической обработки использовалась программа «MEDCULC» (версия 7.3).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Эндоскопические ОКТ-изображения патологических состояний мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта.

У(| «нереальные типы ОКТ-изображений

Широкий спектр заболеваний, проанализированных в работе, позволил показать характерные ОКТ-признаки каждого патологического состояния и типа эпителия. Вместе с тем удалось выявить общие закономерности изменения ОКТ-изображений как при доброкачественных состояниях, так и при разных стадиях неоплазии, тем самым продемонстрировать универсальность метода.

Выработанная форма атласа, включающая три изображения: видео, ОКТ, и гистологический слайд - позволила наглядно показать место ОКТ, как верифицирующего метода эндоскопической диагностики (рис. 1, 2).

Так, в мочевом пузыре ОКТ хорошо визуализирует нормальную слизистую, хроническое воспаление с экссудативным компонентом, кистозные образования (см. рис. 1), гиперплазию уротелня. Каждая патология имеет характерные ОКТ-признаки. Тотальная клеточная инфильтрация при воспалении и гнезда Брунна хуже дифференцируются на ОКТ-изображениях. Особенно ценно, что ранняя малигнизация на стадии дисплазии и рака in situ отличается на ОК'Г-изображениях от доброкачественных состояний.

¡ШН!

а б в

Рис. 1. Кистотный цистит: а - цистоскопия; б - ОКТ-изображение (К - киста); в -соответствующий гистологический препарат, размер гистологического изображения 0,97 х 0,77 мм, окраска гематоксилином и эозином.

В желудочно-кишечном тракте ОКТ хорошо визуализирует нормальную слизистую пищевода и толстой кишки. Показаны признаки кишечной метаплазии при пищеводе Барретга, Воспаление при эзофагите и колите также четко визуализируется на ОКТ-изображениях (рис. 2). Показаны возможности ОКТ определять глубину воспаления при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите. Ранняя неоплазия в многослойном плоском эпителии, мета пластическом эпителии, железистой слизистой, также имеет характерную картину на ОКТ-изображениях.

а б в

Рис. 2. Хронический холит: а - эндоскопическое изображение; 6 - ОКТ-изо б ражен не: в - соответствующий гистологический препарат, размер гистологического слайда - 1.16x0.81 мм. Окраска гематоксилином и эозином.

Показаны примеры инвазии ног о и поверхностного рака мочевого пузыря, пищевода и толстой кишки.

Для оценки каждого ОКТ-изибражения и постановки ОКТ-диагноза были сформулированы рабочие критерии (признаки), среди которых главными были наличие или отсутствие тканевых слоев, характер границы верхнего (эпителия, железистой слизистой) и второго слоя (подслизистой основы). Анализ ОКТ данных слизистых оболочек различного строения позволил нам выделить три универсальных типа ОКТ-изображений (рис, 3), отражающих основные патологические процессы:

• «доброкачественный» тип - на изображении всегда присутствует слоистая организация, определяются контрастные тканевые слои, верхний слой (эпителий, железистая слизистая) отличается меньшей интенсивностью сигнала от второго слоя (подслизистой основы), граница между верхним и вторым слоем четкая;

• «подозрительный» тип - тканевые слои дифференцируются с трудом, интенсивность сигнала верхнего слоя повышена, четкость границы верхнего и второго слоев снижена;

• «злокачественный» (рШШвЫЩ тип - тканевые слои и границы между ними не определяются.

Три типа ОКТ-изображении были применены В организации материала для строгих статистических исследований. Выделенный «подозрительный» тип ОКТ-изображений характеризовал дисплазию и рак ш хШ и позволил сконцентрировать внимание на ранней пеоплазии. Точка разделения ОКТ-изображеннй на 1руппы была сдвинута в сторону ранней неоплазии:

при оценке результатов теста к малйгн изировйм н ым состояниям относили как «раковый», так и «подозрительный» тип ОКТ-изображений.

а б в

lJnc, 3. Три универсальных типа ОКТ-изображений: а - «доброкачественный», 6 -«подозрительный», я- «раковый». Бар на ОКТ-изображенияхравен I мм.

В эндоскопической практике тип ОКТ-изображения может быть показанием к выполнению биопсии или резекции патологической зоны. Если детектируется «подозрительный» шш «злокачественный» тип ОКТ-изображения. то выполнение биопсии становится обязательным.

Возможности ОКТ п диагностике ранней неоплазни.

Клинико-статистические исследования

Диагностическая ценность ОКТ была проанализирована применительно к идентификации ранней малигнизации в неэкзофигных подозрительных зонах мочевого пузыря и пищевода Барретта.

Диагностическая ценность ОКТ в идентификации малигнизации

в нежзофитных подозрительных зонах мочевого пузыря

Выполнено последовательное сравнение эндоскопических и ОКТ данных, эндоскопических и гистологических данных, ОКТ и гистологических данных. Для удобства анализа также были выделены типы эндоскопической оценки и морфологических диагнозов.

При сравнении эндоскопических и ОКТ данных установлено, что ОКТ не вносит дополнительной информации в результаты эндоскопического исследования нормальных зон мочевого пузыря и экзофитной части опухолей. Поэтому наше внимание было сфокусировано на оценке диагностической ценности ОКТ в идентификации неэкзофигных (плоских) подозрительных зон, которые трудно оценить эндоскопически. Окончательно в статистический анализ вошли: 61 подозрительная зона у пациентов в клинике г. Нижнего Новгорода И 53 зоны у пациентов в клинике г. Вашингтона, В этих зонах установлены следующие гистологические диагнозы: атрофическии цистит (21), гнезда Брунна (15), кистозный цистит (6), хронический цистит с преобладанием процессов экссудации (28), хронический цистит с преобладанием процессов инфильтраций (10), гиперплазия уротелия (17), диевдтия уроте-лия (5), рак in situ (10), инвазивный рак (2).

Анализ ££зультатов двух тесто а («слепоШ» И «открытого») но распознаванию ОКТ-изображепий неэкзофитных подозрительных зон показал, что выделенные нами три Типа ОКТ-изображений. позволили более надежно определить изменения слизистой оболочки при раннем раке мочевого пузыря - дисплазии уротелия и раку т .гНи соответствовал «подозрительный» тип ОКТ-изображений (рис. 4).

ОКТ показала хорошую чувствительность (100% в «открытом» тесте и 82% - в «слепом») и хорошую специфичность (81% в «открытом» тесте и 85% - в «слепом») в идентификации неэкзофитных подозрительных зон в мочевом пузыре. При «слепом» распознавании ОКТ-изображений диагностическая точность была выше в вашингтонской выборке (92%), чем в нижеюродской (79%), что обусловлено различием в спектре патологических состояний.

а б

Рис. 4. Рак in situ мочевого пузыря: а - «подозрительный» тип ОКТ-изображения, 6 соответствующий гистологический препарат, окраска гематоксилином-эозином; размер гистологического изображения - 0,45 х 0.39 мм.

Проведенный анализ причин ложи о i [ о л о ж и тельных и л о жно отр и цате л ь -кы% случаев показал, что ложноотрицатеяьные случаи встречались при распознавании изображений дисплазии уротелия, раковый потенциал! которой, по данным литературы, до конца не установлен. Ложно-положительные случаи наблюдались при доброкачественных состояниях, которые морфологически характеризовались нарушением взаимоотношений в системе эпителий - соединительная ткань (гнезда Врунна, тотальная клеточная инфильтрация при хроническом цистите).

Доброкачественные состояния были правильно распознаны ОКТ в 165 из 194 случаев определения. То есть использование ОКТ-диагностики в процессе цистоскопии позволило бы избежать взятия биопсии из подозрительных зон в 85%.

Таким образом, ОКТ может стать верифицирующим методом для оценки неэкзофитных подозрительных зон в мочевом пузыре, которые не могу г быть идентифицированы при помощи цистоскопии, что снизит процент выполнения случайных биопсий.

Оптическая когерентная томография в диагностике дисплазии и аденокарцпномы пищевода Барретта

Задачей данного исследования было выделение основных признаков ОКТ-изображений доброкачественного и Малигнизированного пищевода Барретта, на основании которых устанавливалась диагностическая точность ОКТ в обн ар у женим малигнизации в метаплзстичесшм эпителии пищевода.

Задача «открытого» теста состояла в определении по О КТ - и з об раж е н и ю наличия или отсутствия малигнизации у пациента. К доброкачественным состояниям отнесены мета пластический эпителий и низкая степень диспла-Зии этого эпителия (112 уровней), к малигнизированным - высокая степень дисплазии металластического эпителия (25 уровней), внутрислизистая аде-нокарцинома (27 уровней), инвазивная (в мышечную стенку) аденокарцино-ма (17 уровней). Всего с малигнизированнымн состояниями проанализировано 69 уровней.

Выделены ОКТ-признаки пищевода Барретта и его неоплазии1. 1) доброкачественному пищеводу Барретта соответствов;ш «доброкачественный» тип ОКТ-изображений. Отмечались три тканевые слоя: железистая слизистая, подслизистая основа, мышечный слой. Граница верхнего и второго слоя была четкой. Интенсивность сигнала верхнего слоя была ниже, чем второго (рис. 5 а, б);

Рис. 5. Пищевод Барретта: а - «доброкачественный» тип ОКТ-изображения при доброкачественном пищеводе Барретта, б - соответствующая гистология; « - «подозрительный» тип ОКТ-изображения при дисплазии высокой степени, г - соответствующая гистология. Окраска гистологических препаратов гематоксилином и эозином. Размер гистологических изображений: 0,97 х 0,77 мм (б) и 0.45 х 0,39 мм (г)

2) при развитии ранней малигнизации (дисплазии высокой степени, внутрислизисгой адено карциномы) отмечался «подозрительный» тип

ОКТ-изображений. Нарушался контраст слоев железистой слизистой и под-слизистого слоя, снижалась четкость их границы (рис. 5 в, г);

3) при инвазивной опухоли наблюдался «раковый» тип ОКТ-изображений. Отсутствовали тканевые слои и границы между ними.

Статистические результаты «открытого» теста представлены в таблице 3.

Таблица 3. Статистические результаты распознавания ОКТ-изображений

пищевода Барретта

Статистический ДПБ*/ ДПБ/ высокая ДПБ/ внутри- ДПБ/ инвазивная

показатель нормальный степень слизистая адено- аденокарцинома

пищевод (%) дисплазии (%) карцинома (%) (%)

Чувствительность 97 68 85 100

Специфичность 100 85 85 85

Диагностическая 97 82 - 85 87

точность

* ДПБ - доброкачественный пищевод Барретта.

На основании специфических ОКТ признаков доброкачественного и ма-лигнизированного пищевода Барретта, ОКТ может с диагностической точностью 84%, чувствительностью 83% и специфичностью 85% выявлять малиг-низацию (высокую степень дисплазии, внутрислизистую аденокарциному, инвазивную аденокарциному).

Совокупная диагностическая точность в определении ранней малигниза-ции (внутрислизистой аденокарциномы и дисплазии высокой степени) составила 82%. Однако, чувствительность и специфичность ОКТ в выявлении высокой степени дисплазии не высока и составляет, как показал статистический анализ, 68% и 85% соответственно.

Полученные результаты позволяют заключить, что ОКТ с высокой надежностью диагностирует внутрислизистые и инвазивные аденокарциномы, что может быть использовано для идентификации неэкзофитных подозрительных участков пищевода Барретта. Повышение диагностической ценности ОКТ для тяжелой дисплазии может быть достигнуто при увеличении числа наблюдаемых случаев и, применении компьютерной обработки ОКТ-изображений.

Оптическая когерентная томография в дифференциальной диагностике полипов толстой кишки

В эндоскопической практике необходимо различать типы полипов толстой кишки во время исследования для адекватной тактики лечения. Поэтому, перед эндоскопической ОКТ была поставлена задача осуществления прижизненной эндоскопической дифференциальной диагностики полипов толстой кишки. Для этого выделены ОКТ-признаки аденом и гиперпластических полипов, на основании которых проведен статистический анализ диагностической точности ОКТ. Изучено 48 тубулярных аденом, 12 тубуловил-

лезных аденом и 56 гиперпластических полипов. В работе сформулированы ОКТ-признакн различных видов полипов толстой кишки:

1) для гиперпластического полипа было характерно трехслойное «доброкачественное» ОКТ-изображенис. При этом отмечалось утолщение верхнего слоя (железистой слизистой) и четкая граница железистая слизистая - иод-слизистый слон (рис. 6, а, б, в);

2) для аденомы, независимо от ее размера, было характерно неслоистое ОКТ-изображение (рис. 6, г, д. е).

где Рис, 6. Полины толстой кишки. Гнперпластичеекий полип: а - Эндоскопическое изображение, б - ОКТ-изображение, в - соответствующая гистология. Аденома: г - эндоскопическое изображение, д - ОКТ-изображение, е - соответствующая гистология. Окраска гистологических препаратов гематоксилином к эозином, размер гистологических изображений 0,97 х 0,77 мм (в, е).

В открытом тесте при анализе 116 полипов установлено, что ОКТ с хорошей Чувствительностью (92%) и специфичностью (84%) отличает аденомы от гиперпластических полипов. Также показано, что ножка доброкачественной аденомы в отличие о*с мал и I/ низ про нан но й, имеет «добро качествен но ем ОКТ-изображение. Граница плоского полипа (как аденомы, так и гиперпластического) имеет ОКТ-пзображение «доброкачественного» типа.

Таким образом, ОКТ может быть эффективно использована в дифференциальной диагностике полипов толстой кишки я процессе эндоскопического лечения, что позволит выполнять удаление аденом как образований с большим потенциалом малигнизации. Дополнительные признаки (тип ОКТ-изображений из ножки и границы образования) позволит различать доброкачественные и малигнизированные полипы.

Сравнение диагностической ценности эндоскопического высокочастотного ультразвукового исследования и эндоскопической ОКТ в выявлении малигнизации пищевода Барретта

Пациенты были сгруппированы в соответствии с международной классификацией аденокарциномы пищевода Барретта: инвазивная аденокарци-нома (Т2ТЗ) - 28 человек, интрамукозная аденокарцинома (Tim) - 14 человек / 17 уровней, высокая степень дисплазии метапластического эпителия (Tis) - 13 человек / 22 уровня. В качестве контроля использованы ультразвуковые и ОКТ данные пациентов с доброкачественным пищеводом Барретта. Сравнение диагностической ценности ОКТ в выявлении малигнизации в пищеводе Барретта было выполнено с данными ультразвукового исследования, которое наиболее признано и используется для указанных целей. Кроме того, результаты обоих методов сравнивались с эндоскопическим исследованием и гистологическими данными. Получено, что в диагностике ранней малигнизации (внутрислизистой аденокарциномы, высокой степени дисплазии) ОКТ превосходила эндоскопию и высокочастотный ультразвук (табл. 4).

Таблица 4. Сравнение диагностической точности эндоскопии, ВЧУЗИ (20 МГц) и ОКТ

Метод исследования Диагностическая точность (%)

Внутрислизистая аденокарцинома Высокая степень дисплазии

Эндоскопия 78 36

ВЧУЗИ* 61 25

ОКТ 91 73

* ВЧУЗИ - высокочастотное ультразвуковое исследование.

При определении интрамукозной аденокарциномы диагностическая точность ВЧУЗИ составила 61%, а ОКТ - 91%. В диагностике высокой степени дисплазии метапластического эпителия диагностическая точность ВЧУЗИ (20 МГц) составила только 25%. Показатели ОКТ для решения этой задачи так же были не высоки (диагностическая точность 71%), но они в 2,5 раза превосходили показатели ВЧУЗИ.

В случаях инвазивной аденокарциномы, по данным ОКТ независимо от глубины инвазии всегда фиксировалось изображение «ракового» типа. При этом ВЧУЗИ определяло и глубину инвазии, и тканевой слой, до которого распространялся процесс. Кроме того, в двух случаях выявлено поражение регионарных лимфатических узлов.

Таким образом, показано, как верифицирующая диагностика ОКТ, эффективна в выявлении ранней малигнизации в пищеводе Барретта - внутри-слизистой аденокарциномы и дисплазии высокой степени метапластического эпителия. Это свойство наиболее ценно, поскольку визуальные изменения

при данных состояниях отмечаются не всегда, что снижает прицельность биопсии. ВЧУЗИ в силу физических особенностей метода не может качественно детектировать процессы в слизистой оболочке. При этом в определении глубины инвазии ракового процесса первенство принадлежит эндоскопическому ультразвуку, так как глубины ОКТ-сигнала не достаточно, чтобы оценить инвазию за пределами подслизистой основы. Поэтому, для осуществления полной эндоскопической диагностики малигнизации пищевода Бар-ретта показано совместное использование ОКТ и ВЧУЗИ.

Клиническая эффективность комбинированного применения ОКТ и флюоресцентной цистоскопии

В работе впервые показана клиническая эффективность нового метода эндоскопической диагностики раннего рака мочевого пузыря, основанного на комбинации флюоресцентной цистоскопии и ОКТ. Объединение диагностических методов с разными возможностями, где флюоресцентная диагностика оценивает всю поверхность слизистой мочевого пузыря, а ОКТ с высоким разрешением верифицирует структурные изменения в локальных зонах, оказалось весьма эффективным. У 26 пациентов с подозрением на рак мочевого пузыря флюоресцентная цистоскопия детектировала 107 флюоресцентных зон, все они исследованы с помощью ОКТ. Из 107 зон 18 были папиллярными опухолями и 89 - неэкзофитными флюоресцирующими зонами.

Все папиллярные опухоли (18) были правильно распознаны обычной цистоскопией, подтверждены флюоресцентной цистоскопией и ОКТ. Следовательно, дополнительное применение новых методов в случае папиллярных опухолей нецелесообразно.

Флюоресцентная диагностика выявила 89 неэкзофитных флюоресцирующих зон. В 75 из них отмечались доброкачественные гистологические изменения, следовательно, они имели ложноположительную флюоресценцию (табл. 5).

Таблица 5. ОКТ диагностика неэкзофитных флюоресцирующих зон

Гистологическое заключение ОКТ Флюоресцентная цистоскопия

ИО ЛП ИП ЛО ЛП ИП

Доброкачественные изменения (75 случаев) 59 16 75

Неопластические изменения (14 случаев) 12 2 14

ИО - истинно отрицательный, ЛП - ложноположительный, ИП - истинно положительный, ЛО - ложноотрицательный.

Доброкачественные зоны были правильно распознаны ОКТ в 59 из 75 случаях и имели «доброкачественный» тип изображений. ОКТ хорошо детектировала хроническое воспаление с экссудативным компонентом, гиперплазию уротелия, плоскоклеточную метаплазию без ороговения (рис. 7). Лож-ноположительные случаи распознавания ОКТ-изображений наблюдались при определении гнезд Брунна, плоскоклеточной метаплазии с ороговением.

Рис, 7. Неороговсеающая гоюскоклеточная метаплазия; а - флюоресцентная цистоскопия (лож но положительная флюоресценция}, б - «доброкачественный» тип ОКТ-и зоб ражен и я (истинно отрицательный случай), я - гистологический препарат (окраска гематоксилином и эозином, размер гистологического изображения 0.97 х 0,77 мм).

Неопластические зоны были правильно распознаны ОКТ в 12 из 14 случаев VI имели «подозрительный» или «раковый» тип изображений. Однако, мы наблюдали дна ложноотринагельных случая, когда по данным ОКТ был получен «доброкачественный» тип изображений при днеплазии уротелия.

Чувствительность комбинированного метода диагностики (ОКТ+флюо-ресцентная цистоскопия) составила 80%, специфичность - 19%. Установлено, что ОКТ в процессе флюоресцентной цистоскопии значительно уменьшает число ложно поло житель ЙЫХ случаев, следовательно, прежде всего, улучшает показатель предсказательной ценности положительного теста. В нашем исследовании он вырос с 1<э% до 43%, при этом диагностическая точность составила 80%.

Таким образом, на клинических исследованиях наглядно продемонстрировано, что комбинированное применение флюоресценции и ОКТ может стать новым методом эффективной диагностики раннего рака а мочевом пузыре.

Метод оптической когерентной томографии при органосохраняютем хирургическом лечении

ОКТ при эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря

В процессе эндоскопического лечения рака мочевого пузыря ОКТ использовалась для определения глубины инвазии опухоли и границы опухолевого роста, а так же для контроля адекватности выполненной резекции.

Для определения глубины инвазии прицельно исследовалась ножка папиллярной опухоли в 28 случаях. Установлено, что поверхностной опухоли

(стадии Та, Т1), соответствовал «доброкачественный» тип ОКТ-изображения ножки, а инвазивной опухоли (Т2 и более) - «раковый» тип ОКТ-изображения. Чувствительность ОКТ в определении глубины инвазии опухоли путем оценки структурности изображения ножки составила 100%, специфичность - 77%.

Для обнаружения границы распространения неопластического процесса методом ОКТ исследовалась перифокальная зона вокруг опухоли. Визуальной (эндоскопической) границей опухоли считалась область перехода нормальной слизистой в опухолевую ткань. ОКТ-границей считалось первое слоистое изображение «доброкачественного» типа, на котором четко видны три слоя уротелий, подслизистый слой и мышечный слой. Гистологическая граница (истинная граница) соответствовала гистологически установленному переходу неопластического процесса (рака, дисплазии) в неизмененный уротелий. ОКТ и гистологическая граница совпали в 35 из 37 случаев (в 2х случаях при дисплазии уротелия ОКТ демонстрировала «доброкачественный» тип изображения). Чувствительность ОКТ в распознавании малигниза-ции в перифокальных зонах составила 93%, специфичность - 74%.

По данным ОКТ-исследования в 1/3 случаев была показана более расширенная, чем по визуальной оценке, резекция перифокальных зон.

Для определения адекватности удаления опухоли выполнен ОКТ-контроль краев раны после резекции опухоли. Установлено, что ОКТ в отличие от флюоресцентной диагностики не чувствительна к электроожоговым изменениям в ране, сохраняет свою информативность и может быть использована как метод контроля в ходе трансуретральной резекции. На основании данных ОКТ в 5 из 18 случаев выполнена дополнительная резекция слизистой.

Таким образом, при эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря, ОКТ может быть использована для оценки глубины инвазии папиллярной опухоли, истинного края опухоли при эндоскопическом лечении для планирования объема резекции и контроля ее результатов. Это позволит выполнить адекватную резекцию в пределах здоровой ткани, с удалением неопластических зон и максимальным сохранением органа, то есть позволит снизить частоту рецидивирования опухоли и улучшить качество жизни пациента.

Оптическая когерентная томография

при хирургическом лечении рака пищевода и прямой кишки

В данном разделе проанализированы возможности ОКТ в определении истинной (гистологической) линейной границы опухоли в трубчатых органах - пищеводе и прямой кишке.

Были сформулированы следующие определения:

• Визуальная граница опухоли - граница между опухолью и визуально неизмененной слизистой, определяемая на эндоскопическом изображении или на послеоперационном препарате.

• ОКТ-граница - граница между последним бесструктурным и первым слоистым изображением при продвижении зонда от опухоли к нормальным тканям (иногда может определяться на одном ОКТ-изображении).

• Истинная (гистологическая) граница опухоли по протяженности - граница распространения опухоли вдоль стенки кишки (или пищевода), установленная гистологически.

Выполнено определение границ опухолевого роста на послеоперационном препарате пищевода и прямой кишки. Проведено 24 определения ОКТ и гистологических границ на препарате пищевода - у каждого пациента граница роста определялась по нескольким направлениям. Установлено, что при росте опухоли по слизистой оболочке и по подслизистому слою пищевода ОКТ верно определила границу во всех случаях. При росте рака по мышечному слою пищевода, ОКТ не распознала этого глубокого подрастания ни в одном из 4 случаев (табл. 6).

Таблица 6. ОКТ определение различных гистологических вариантов роста опухоли вдоль стенки пищевода

Вариант роста Число Правильное % правильного

опухоли определении ОКТ- определения

в пищеводе определение

По слизистой оболочке 4 4 100

По подслизистому слою 16 16 100

По мышечному слою 4 0 0

Исследования границы опухолевого роста на препарате прямой кишки подтвердили данные, полученные на пищеводе (табл. 7).

Таблица 7. ОКТ определение разных вариантов роста опухоли в прямой кишке

Вариант роста Число Правильное % правильного

опухоли определении ОКТ- определения

в прямой кишке определение

По слизистой оболочке 16 16 100

По подслизистому 19 19 100

слою

По мышечному слою 2 0 0

ОКТ во всех случаях правильно определила границу роста опухоли по слизистой оболочке и по подслизистому слою. В выявлении глубокого роста аденокарциномы по мышечному слою ОКТ оказалась неэффективной в обоих случаях определения (см. табл. 7).

Установлено, что при раке пищевода (как плоскоклеточном, так и аде-нокарциноме) к аденокарциноме прямой кишки ОКТ безошибочно - в 100% случаев - определяет 1раницу роста опухоли в пределах слизистой оболочки и подслизистого слоя. При росте опухоли в пределах слизистой оболочки на ОКТ-изображенк стираются все 1-раницы слоев, при этом фиксируется бесструктурное изображение. При росте опухоли в пределах подслизистого слоя контраст двух верхних слоев и четкая граница между ними сохраняется, однако стирается граница подслизистого и мышечного слоя (рис, 8). В силу физических свойств используемого излучения ОКТ не обнаруживает глубокое подрастание рака по мышечному слою.

Рис. 8. Типы роста опухоли: а - ОКТ-изображение роста опухоли в пределах слизистой оболочки, а - соответствующий гистологический препарат (граница указана стрелкой); б - ОКТ-изображение роста опухоли в подслизистом слое, г - соответствующий гистологический препарат (граница указана стрелкой). Окраска гистологических слайдов гематоксилином и эозином. Размер гистологических изображений 0,97 х 0,77 мм.

На базе полученных ex vivo данных определения границы опухолевого роста предложена эндоскопическая ОКТ-методика доо и ер аи ионного определения распространения опухоли по слизистой оболочке и подслиз истому слою пищевода, которая апробирована у 23 пациентов. Маркировка границы опухоли метиленовым синим на основе ОКТ-данных, позволила «перенести» информацию на наружную оболочку органа, доступную осмотру в ходе операции.

Таким образом, продемонстрирована возможность ОКТ определять истинные линейные границы опухоли при росте по слизистой и подслизистой

оболочкам. Наличие эндоскопического ОКТ датчика позволяет определять и

маркировать истинную границу на дооперационном этапе.

ВЫВОДЫ

1. Общие закономерности формирования ОКТ-изображений патологических состояний различных типов слизистых оболочек описываются тремя универсальными типами, один из которых («подозрительный») соответствует ранней неоплазии.

2. Эндоскопическая ОКТ выявляет раннюю неоплазию в неэкзофитных подозрительных зонах мочевого пузыря с высокой диагностической точностью как в «слепом» (84%), так и в «открытом» (85%) анализе.

3. ОКТ надежно определяет инвазивную и внутрислизистую аденокарци-ному в пищеводе Барретта с диагностической точностью 8.7% и 85% соответственно. Чувствительность ОКТ в определении высокой степени дисплазии не превышает 68%.

4. Дифференциальную диагностику полипов толстой кишки ОКТ осуществляет с 88%-ной диагностической точностью.

5. ОКТ и эндоскопический высокочастотный ультразвук решают разные диагностические задачи в пищеводе Барретта и наиболее эффективны при совместном применении. ОКТ надежно диагностирует раннюю неоплазию в пределах подслизистого слоя, ультразвуковое исследование достоверно определяет инвазию опухоли глубже подслизистого слоя и поражение регионарных лимфоузлов.

6. Разработанный нами новый способ диагностики рака мочевого пузыря на основе комбинированного применения ОКТ и флюоресцентной цистоскопии характеризуется высокой чувствительностью (86%) и специфичностью (79%).

7. При эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря ОКТ может эффективно использоваться как для определения глубины инвазии в ножке эк-зофитной опухоли, так и для определения истинной границы опухолевого роста.

8. ОКТ позволяет в 100% случаев правильно определить линейные границы опухоли в пищеводе и прямой кишке, при условии неопластического роста в пределах слизистой и подслизистой оболочек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В эндоскопии желудочно-кишечного тракта:

1. При эндоскопическом исследовании верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта эндоскопическая ОКТ дает информацию о структурных изменениях, близкую к гистологической, на основе чего возможна дифференциальная диагностика заболеваний.

2. В динамическом наблюдении пищевода Барретта метод ОКТ целесообразно применять для диагностики участков инвазивной и внутрислизи-стой аденокарциномы. Зоны высокой степени дисплазии должны контролироваться биопсией.

3. Для дифференциальной диагностики полипов толстой кишки можно использовать дополнительные данные ОКТ. Это позволит в случае обнаружения аденомы принимать решение об удаления полипа непосредственно в процессе колоноскопии.

4. Для полной эндоскопической диагностики малигнизации пищевода Барретта необходимо применять сочетание эндоскопической ОКТ и эндоскопического ВЧУЗИ. Это позволит получить информацию о наличии неоплазии, ее границах и стадии.

5. При выполнении органосохраняющих операций при раке дистального отдела пищевода рекомендуется применять дооперационное эндоскопическое ОКТ-определение и маркировку проксимальной границы опухоли. Эндоскопическая маркировка метиленовым синим позволит перенести эту границу на мышечный слой пищевода. Совокупность эндоскопических и интраоперационных данных обеспечит адекватную резекцию с пластикой и возможность сохранения функции органа.

6. ОКТ можно использовать в процессе ректоскопии для верификации дис-тальной границы аденокарциномы, что позволит объективно планировать резекцию с сохранением сфинктера прямой кишки.

В эндоскопии мочевого пузыря:

7. Эндоскопическую ОКТ целесообразно использовать при диагностической цистоскопии для дифференциальной диагностики различных доброкачественных состояний мочевого пузыря.

8. Поскольку метод ОКТ может надежно верифицировать раннюю малиг-низацию в мочевом пузыре и при этом не травмирует слизистую оболочку, то он может быть применен при идентификации плоских подозрительных зон и для выбора оптимального места биопсии.

9. С целью объективного определения участков малигнизации и их адекватного удаления в мочевом пузыре показано использовать флюоресцентную диагностику в сочетании с ОКТ. Метод флюоресценции позволит быстро оценить всю поверхность слизистой и выделить участки

флюоресценции, подозрительные на малигнизацию. ОКТ даст изображения структурных изменений высокого разрешения из каждой патологической зоны. На основе этого можно выполнить оптимальную резекцию неоплазии и сохранить доброкачественную слизистую.

10. Для определения глубины инвазии опухоли в процессе трансуретральной резекции мочевого пузыря целесообразно осуществлять ОКТ-сканиро-вание ножки папиллярной опухоли. При обнаружении неслоистых изображений нужно предполагать инвазию глубже подслизистого слоя и планировать соответствующую тактику ведения больного.

11. Интраоперационное ОКТ-определение границ опухолевого роста при эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря обеспечит объективное планирование линии резекции, что приведет к более полному удалению опухоли и снижению числа местных рецидивов.

12. Методику ОКТ можно применять для контроля края пострезекционной раны, в том числе выполненной электропетлей, поскольку она не чувствительна к электроожоговым изменениям.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Endoscopic applications of optical coherence tomography / F.I. Feldchtein, G.V. Gelikonov, V.M. Gelikonov, R.V. Kuranov, A.M. Sergeev, N.D. Gladkova, A.V. Shakhov, N.M. Shakhova, L.B. Snopova, A.B. Terent'eva, E.V. Zagainova, Y.P. Chumakov, I.A. Kuznetsova// Optics Express. —1998.— V.3(6). -P.257-69.

2. OCT monitoring of pathophysiological processes / N. Gladkova, N. Shakhova, A. Shakhov, G. Petrova, E. Zagainova, L. Snopova, I. Kuznetzova, F. Feldchtein, V. Gelikonov, G. Gelikonov, V. Kamensky, R. Kuranov, A. Sergeev // Coherence Domain Optical Methods in Biomedical Science and Clinical Applications III Proc of SPIE. - 1999,-P. 86-97.

3. Оптическая когерентная томография как перспективный метод получения информации в медицине / В.М. Геликонов, Г.В. Геликонов, Н.Д. Гладкова, В.Е. Загайнов, Е.В. Заганнова, И.А. Кузнецова, Г.А. Петрова, A.M. Сергеев, Л.Б. Снопова, А.Б. Терентьева, М.Н. Урутина, Ф.И. Фельдштейн, Ю.П. Чумаков, А.В. Шахов, Н.М. Шахова // Материалы международного конгресса "Лазер и здоровье-99". - М., 1999. - С. 537-9.

4. Clinical study of bladder diseases using Optical Coherence Tomography / E.V. Zagainova, N.D. Gladkova, O.S. Strelzova, G.V. Gelikonov, A.I. Su-min, F.I. Feldchtein, R.R. Iksanov // Progress in biomedical optics and imaging Proc. of SPIE. - 2000. - V. 4160. - P. 69-76.

5. Оптическая когерентная томография. Принцип метода. Применение в диагностике опухолевых и неопухолевых патологических процессов /Н.М. Шахова, Г.В. Геликонов, В.М. Геликонов, Н.Д. Гладкова, Е.В. За-гайнова, A.M. Сергеев // Медицинская физика. - 2001. - № 11. С. 44-46.

6. Optical coherence tomography (OCT) characterization of Barrett's esophagus (BE) / G. Zuccaro, N. Gladkova, J. Vargo, F. Feldchtein, E. Zagaynova, D. Conwell, G. Fallk, J. Goldblum, J. Ponsky, G. Gelikonov, J. Richter // American Journal of gastroenterology. - 2001. - V.95 (9). - P. 2443-2444.

7. Optical coherence tomography of the esophagus and proximal stomach in health and disease / G. Zuccaro, N. Gladkova, J. Vargo, F. Feldchtein, E. Zagaynova, D. Conwell, G. Falk, J. Goldblum, J. Dumot, J.Ponsky, G. Gelikonov, B. Davros, E. Donchenko, J.Richter // American Journal of gastroenterology. - 2001. - V. 96. - P. 2633-2639.

8. Endoscopic optical coherence tomography for diagnosis of Barrett's high Grade dysplasia and adenocarcinoma / G. Zuccaro, N. Gladkova, J. Vargo, F. Feldchtein, E. Zagaynova, D. Conwell, G. Falk, J. Goldblum, J. Ponsky, G. Gelikonov, J. Richter // International biomedical optical symposium. - 2001-P. 79

9. Оптическая когерентная томография. Диагностические возможности в клинической практике / Н.Д. Гладкова, Н.М. Шахова, A.M. Сергеев, Е.В. Загайнова, В.М. Геликонов, Р.В. Куранов // Лазерные и информационные технологии в медицине. - С.-Петербург, 2001. - С. 470-473.

10. Способ диагностики in vivo патологической зоны в слоистой системе биологических органов эпителий - подлежащая соединительная ткань / Н.Д.Гладкова, В.Е. Загайнов, Е.В. Загайнова, И.А. Кузнецова, Г.А. Петрова, Л.Б. Снопова, А.Б. Терентьева, Ю.П. Чумаков, А.В. Шахов, Н.М. Шахова, В.М. Геликонов, Г.В. Геликонов, P.P. Иксанов, Р.В. Куранов, A.M. Сергеев, Ф.И. Фельдштейн // Патент РФ № 2169525. - Бюл. № 18 от 27. 06.2001.-С. 193-194.

11. Оптическая когерентная томография - новый метод диагностики заболеваний пищевода / Е.В. Загайнова, В.Е. Загайнов, А.Н. Денисенко, Д.В. Мельников, P.P. Иксанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии. - 2001. - т. IX, № 5. - С. 144.

12. Оптическая когерентная томография в диагностике рака мочевого пузыря / В.Н. Крупин, Н.Д. Гладкова, Е.В. Загайнова, О.С. Стрельцова, Г.В. Геликонов, А.Н. Морозов, Р.В. Куранов // Материалы трудов IX Областной конференции урологов и гинекологов с международным участием "Актуальные проблемы урогинекологии". - Харьков, 2001. - С. 159-160.

13. Оптическая когерентная томография в урологии / О.С. Стрельцова, Е.В. Загайнова, В.Н. Крупин, Н.Д. Гладкова, Б.Е. Шахов, А.Н. Морозов // Материалы Международной конференции Северо-западного региона Российской Федерации "Лазерные и информационные технологии XXI века". - Санкт-Петербург, 2001. - С. 218-219.

14. In vivo Optical Coherence Tomography feasibility for bladder disease / E.V. Zagaynova, N.D. Gladkova, O.S. Streltsova, L.B. Snopova, G.V. Gelikonov, F.I. Feldchtein, A.N. Morozov // J. Urology. - 2002. - V.167. - P. 1492-1496.

15. Feasibility of optical coherence tomography for imaging of human gastrointestinal tract / N.D. Gladkova, E.V. Zagaynova, G.V. Gelikonov, F.I. Feldchtein, D.V. Melnikov, G. Zuccaro, J. Richter, U. Seitz, N. Soehendra // IV Japan-Russia symposium on digestive endoscopy. - 2002. - P. 8.

16. Оптическая когерентная томография при заболеваниях толстого кишечника / Н.Д. Гладкова, Е.В. Загайнова, Ф.И. Фельдштейн, Г.В. Геликонов, Д.В. Мельников, Г.Зуккаро, Дж. Рихтер, У. Зейтс, Н. Сохендра // Тезисы 6-го съезда по эндоскопической хирургии. - М., 2002. - С. 45-46.

17. Диагностика стадий поверхностного рака мочевого пузыря с использованием метода оптической когерентной томографии / В.Н. Крупин, О.С. Стрельцова, Е.В. Загайнова, Н.Д. Гладкова, Г.В. Геликонов // Тезисы научно-практической конференции "Диагностика и комбинированное лечение больных раком мочевого пузыря". - М., 2002. - С. 19-20.

18. Комплексное применение оптических методов для повышения информативности оптической когерентной томографии в диагностике неопластических процессов / Р.В. Куранов, В.В. Сапожникова, Н.М. Шахова, В.М. Геликонов, Е.В. Загайнова, С.А. Петрова // Квантовая электроника. -2002. - т. 32, № 11. - С. 993-998.

19. ОКТ - альтернатива биопсии мочевого пузыря / О.С. Стрельцова, Е.В. Загайнова, Г.В. Геликонов, В.Н. Крупин // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2002. - № 2-3. - С. 17.

20. Роль ОКТ в мониторинге бужирования рубцоВых стриктур пищевода / В.Е. Загайнов, Д.В. Мельников, А.Н. Денисенко, Е.В. Загайнова, Г.В. Геликонов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. - 2002. - том 12, № 5. - С. 138.

21. Способ повышения информативности оптической когерентной томографии в диагностике заболеваний пищевода / Е.В. Загайнова, Н.Д. Гладкова, В.А. Каменский, В.Е. Загайнов, Л.Б. Снопова, Р.В. Куранов, В.В. Сапожникова, И.В. Турчин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - том 12 , № 5. - С. 138.

22. Optical Coherence tomography (OCT) of the colon in health and disease / G. Zuccaro, N. Gladkova, D. Conwell, F. Feldchtein, J. Vargo, E. Zagaynova, J. Dumot, B. Shen, P. Trolli, J. Goldblum, J. Ponsky, J. Richter // Gastrointestinal endoscopy. - 2002. - V. 55, Is. 5. - P M1951.

23. Study of OCT potentialities in clinical practice / G. Gelikonov, V. Kamenscy, N. Shackova, N. Gladkova, G. Petrova, A. Shakhov, A. Terenteva, E. Zagaynova, I.Kuznetsova, O.Strelysova // LAT 2002, Technical digest. - P. 137.

24. OCT features of pathological processes in different mucosa / E. Zagaynova, N. Gladkova, O. Streltsova, G. Gelikonov, F. Feldchtein, V. Kamensky,

G. Zuccaro, J. Richter, U. Seits, N. Soehendra // LAT 2002, Technical digest. -P. 138.

25. Blinded recognition of optical coherence tomography images of human mucosa precancer / F. Feldshtein, N. Gladkova, L. Snopova, E. Zagaynova, O. Streltsova, A. Shakhov, A. Terentjeva, N. Shakhova, I. Kuznetsova, G. Gelik-onov, V. Gelikonov, V. Kamenskiy, E. Donchenko // VII Proc of SPIE. -2003.-P. 89-94.

26. Combined application of optical methods to increase the information content of optical coherent tomography in diagnostics of neoplastic processes / R.V. Kuranov, V.V. Sapozhnikova, N.M. Shakhova, V.M. Gelikonov, E.V. Zagai-nova, S.A. Petrova // Quantum Electronics. - 2002. - V. 32(11). P. 993-998.

27. Complementary use of cross polarization and standard OCT for differential diagnosis of pathological tissues / R.V. Kuranov, V.V. Sapozhnikova, I.V. Turchin, E.V. Zagainova, V.M. Gelikonov, V.A. Kamensky, L.B. Snopova, N.N. Prodanetz // Optics Express. - 2002. - V.10 (15). -P.707-713.

28. Optical Coherence tomography Physical Principles and applications / V.M. Gelikonov, G.V. Gelikonov, L.S. Dolin, V.A. Kamensky, A.M. Sergeev, N.M. Shakhova, E.V. Zagaynova // Laser Physics. - 2003. - P.692-702.

29. Интраоперационная диагностика рака мочевого пузыря с использованием метода оптической когерентной томографии / О.С. Стрельцова, В.Н. Крупин, Е.В. Загайнова, Н.Д. Гладкова, Г.В. Геликонов // Материалы третьего международного урологического симпозиума. — Н. Новгород, 2003. - С. 95-96.

30. Морфологическое обоснование оптической когерентной томографии / Л.Б. Снопова, Н.Д. Гладкова, Н.М. Шахова, А.И. Абелевич, А.В. Шахов, А.Б. Терентьева, Е.В. Загайнова, О.С. Стрельцова, И.А. Кузнецова,

B.А. Каменский // Успехи современного естествознания. - 2003. - №10. -

C. 97-99.

31. Перспективные морфологические исследования покровных тканей человека в интерпретации изображений, полученных методом оптической когерентной томографии / Л.Б. Снопова, Н.Д. Гладкова, Н.М. Шахова, Е.В. Загайнова, И.А. Кузнецова, Н.Н. Проданец, Р.В. Куранов, В.М. Геликонов, И.В. Турчин, В.В. Сапожникова // Нижегородский медицинский журнал. - 2003. - № 1.-С. 57-61.

32. Optical Coherence tomography in diagnostics of precancer and cancer of human bladder / E. Zagaynova, O. Streltzova, N. Gladkova, N. Shakhova, F. Feldchtein, V. Kamensky, G. Gelikonov, E. Donchenko // Laser in surgery. Advanced haracterization. Therapeutics and systems XIV Pros of SPIE. - San Jose, 2004.-P. 75-81.

33. Evaluation of superficial Bladder Transitional-Cell Carcinoma by Optical Coherence tomography / M. Manyak, N. Gladkova, J. Makkarl, A. Shwartz, E. Zagaynova, I. Zolfaghari // Journal of endourology.- 2004. - V.18. P. 109.

34. Диагностика хронических циститов у детей с использованием оптической когерентной томографии / Е.В. Загайнова, Н.Д. Гладкова, И.Г. Шиленок, А.И. Сумин, Г.В. Геликонов // Межвузовский сборник «Проблемы клинической педиатрии». - Н. Новгород, 2004. - С. 136-145.

35. Optical coherence tomography in diagnostics and guided surgery of bladder cancer / E. Zagaynova, O. Streltzova, N. Gladkova, N. Shakhova, F. Feld-chtein, V. Kamensky, V. Gelikonov, E. Donchenko / Coherence Domain Optical Methods and Optical Coherence Tomography in Biomedicine VIII, Proc. of SPIE. - 2004. - Vol. 5316. - P. 23-32.

36. Результаты и перспективы мультицентровых исследований / Е.В. Загайнова, Н.Д. Гладкова, // Материалы конгресса «Новые технологии в онкологии». - Н.Новгород, 2004. - С. 37-39.

37. Диагностический алгоритм у больных со стенозами пищеводных анастомозов / В.Е. Загайнов, Е.В. Загайнова, А.Н. Денисенко, А.А. Гольден-берг // Материалы конгресса «Новые технологии в онкологии». Н.Новгород, 2004. С. 43-44

38. Оптическая когерентная томография при опухолях пищевода / Е.В. Загайнова, А.Н. Денисенко, В.Е. Загайнов, В.В. Слугарев // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и проктологии. Приложение. -

2004.-№23.-С. 137.

39. Multicentral study of optical coherene tomography for diagnosis and guided surgery of bladder cancer / E. Zagaynova, M. Manyak, O. Streltsova, N. Gladkova, F. Feldchtein, V. Kamensky // Proseedings of ASCO meeting. -New Orlean, 2004. - P. 645.

40. Compact optical coherence microscope / V.M. Gelikonov, G.V. Gelikonov, S.U. Ksenofontov, A.N. Morosov, A.V. Maykov, Y.P. Potapov, V.V. Sapozhnikova, N.M. Shakhova, E.V. Zagaynova // Handbook of Coherent Domain Optical Methods. - Kluwer Academic Publishers, 2004. - P. 345363.

41. Optical coherence tomography guided transuretral bladder cancer resection / E. Zagaynova, O. Streltsova, N. Gladkova, V. Kamensky, F. Feldshtein // Journal of endourology. - 2005. - Vol 19, Suppl 1. - P. A245.

42. Клиническая значимость оптической когерентной томографии при трансуретральных резекциях мочевого пузыря / В.Н. Крупин, О.С. Стрельцова,

E.В. Загайнова // Здравоохранение Башкортостана, материалы конференции: Актуальные вопросы урологии: заболевания предстательной железы, новые технологии в урологии. УФА. - 2005. - № 3. - С. 250-251.

43. Optical coherence tomography in guided surgery of GI cancer / E.V. Zagaynova, A.I. Abelevich, V.E. Zagaynov, N.D. Gladkova, A.N. Denisenko,

F.I. Feldchtein, L-B. Snopova, I.S. Kutis // Coherence Domain Optical methods and Optical Coherence tomography in Biomedicine IX. Proc. of SPIE. -

2005.-P. 367-374.

44. Возможности органосохраняющего лечения рака мочевого пузыря / В.Н. Крупин, О.С. Стрельцова, Е.В. Загайнова // Нижегородский медицинский журнал.-2005.-№ 1.-С. 150-153.

45. Evaluation of superficial Bladder Transitional-Cell Carcinoma by Optical Coherence tomography / M. Manyak, N. Gladkova, J. Makkarl, A. Shwartz, E. Zagaynova, E. Zolfaghari, J. Zara, F. Feldchtein, R. Iksanov // Journal of endourology. - 2005. - V.19. - P. 570-574.

46. Метод дозированного прижима - способ повышения информативности ОКТ-изображений ЖКТ. Мультицентровые исследования / Е.В. Загайнова, А.Н. Денисенко, Н.Д. Гладкова, А.И. Абелевич, В.Е. Загайнов, В.А. Каменский // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. - 2005. - № 5. - С. 128.

47. Optical coherence tomography in guided surgery of distal esophageal cancer / E. Zagaynova, V. Zagaynov, N. Gladkova, A. Denisenko, V. Kamensky, F. Feldchtein // Endoscopy. - 2005. - V. 37 (Suppl 1). - P. 447.

48. Оптическая диффузионная томография для детектирования опухолей, меченных флуорофорами / В.А. Каменский, И.В. Турчин, В.И. Плеханов, А.Г. Орлова, И.В. Балалаева, Е.В. Загайнова, Н.М. Шахова, А.П. Савицкий // Альманах клинической медицины. Материалы II Троицкой конференции. Медицинская физика и инновации в медицине. - 2006. - T. XII. С. 56.

49. Способ определения проксимальной границы опухоли пищевода / В.Е. Загайнов, Е.В. Загайнова, А.Н. Денисенко, В.В. Слугарев // Положительное решение о выдаче патента по заявке № 2005123750/14(026740) от 04.09.2006 года.

50. Оптическая когерентная томография и флюоресцентная диагностика при заболеваниях мочевого пузыря / Е.В. Загайнова, О.С. Стрельцова, Н.М. Шахова, Н.Д. Гладкова, В.А. Каменский // Альманах клинической медицины. Материалы II Троицкой конференции. Медицинская физика и инновации в медицине. - 2006. - т. XII. - С.53.

51. OCT accuracy in detection of neoplasia in Barrett's esophagus / E.V. Zagaynova, N.D. Gladkova, G. Zuccaro, F.I. Feldchtein // Endoscopy. - 2006. -V.38 (Suppl II). - A33.

52. Диагностическая ценность оптической когерентной томографии в выявлении неоплазии пищевода Барретта / Н.Д. Гладкова, Е.В. Загайнова, Г. Зуккаро, Ф.И. Фельдштейн // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Т. 16, № 5. - С. 125.

53. Комбинированное использование флюоресцентной цистоскопии и оптической когерентной томографии для диагностики рака мочевого пузыря / Е.В. Загайнова, О.С. Стрельцова, А.Г. Орлова, Е.Э. Юнусова, Г.В. Геликонов, Н.М. Шахова // Онкоурология. Материалы I Конгресса Российского общества онкоурологов. - М., 2006. - С. 81-82.

54. Способ определения объема резекции мочевого пузыря при эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря / Е.В. Загайнова, О.С. Стрельцова, Н.М. Шахова, Н.Д. Гладкова, А.Г. Орлова // Заявка на изобретение № 2006 123591, приоритет от 03.07.06.

55. Новые методы в диагностике раннего рака мочевого пузыря: оптическая когерентная томография и флюоресцентная цистоскопия / Е.В. Загайнова, О.С. Стрельцова, А.Г. Орлова, Н.М. Шахова, Н.Д. Гладкова, В.М. Геликонов // Материалы научно-практической конференции «Инновации в медицине». - Саров, 2006. - С. 115.

56. Combined use of optical coherence tomography and fluorescence cystoscopy to detect bladder neoplasia / Zagaynova E., Streltsova O., Shakhova N., Gladkova N., Unusova E., Iksanov R., Feldchtein F. // Laser in Surgery: Advanced Characterization, Therapeutics, and Systems XIV. Proc. of SPIE. -2006.-P. 6078F1-F8.

57. Возможности оптической когерентной томографии в эндоскопии желудочно-кишечного тракта/ Гладкова Н.Д., Загайнова Е.В. // Клиническая эндоскопия. - 2007. - № 1(10). - С. 2-13.

ЗАГАЙНОВА Елена Вадимовна

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ОПТИЧЕСКОЙ КОГЕРЕНТНОЙ ТОМОГРАФИИ В ЭНДОСКОПИИ

Автореферат

Подписано к печати 13.02.07. Формат 60 х 90 Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,25. Тираж 120 экз. Заказ № 14(2007).

Отпечатано в типографии Института прикладной физики РАН, 603950, г. Н. Новгород, ул. Ульянова, 46

Основные направления борьбы с онкологическими заболеваниями включают в себя в том числе, раннюю диагностику неоплазии и обеспечение высокого качества жизни онкологических больных путем органосохраняющих методов лечения. Однако, уровень онкологической заболеваемости в России растет, а процент ранних форм при первичной диагностике значительно не увеличивается. В России рак мочевого пузыря составляет 2,5% всех злокачественных новообразований [30], ранние формы диагностируются только в 40% случаев. Рак пищевода занимает 14 место в структуре онкологической заболеваемости [8]. За последние 20 лет рак толстой кишки переместился с шестого на четвертое место, уступая лишь раку легкого, желудка и молочной железы [6], при этом 81, 6% больных впервые обращаются за помощью в 3 и 4 стадии заболевания [12].Качественная диагностика новообразований осуществляется совокупностью всех клинических, лабораторных и инструментальных методов.Однако выявление ранней неоплазии, для которой характерно бессимптомное течение и минимальные структурные изменения, в большей мере обеспечивается эндоскопическими методами диагностики.Эндоскопические методы по диагностическим задачам можно разделить на скрининговые - методы оценки всей поверхности слизистой для выделения патологических участков, и верифицирующие — методы оценки структурных изменений без нарушения целостности ткани с разрешением близким к клеточному.Окраску слизистой, флюоресцентную эндоскопию, эндоскопию в узком спектре можно отнести к скрининговым методам, которые улучшают чувствительность эндоскопической диагностики. Эндоскопию с увеличением, спектроскопию, оптическую когерентную томографию, высокочастотный ультразвук, конфокальную микроскопию, цитоэндоскопию можно отнести к верифицирующим методам, которые повышают ее специфичность.Эндоскопическое обследование начинается с эндоскопии в белом свете.При этом затруднения в интерпретации патологической картины отмечается у 20 - 40% больных [34]. За счет малой прицельности информативность эндоскопической биопсии также остается низкой - малигнизация выявляется только в 12 % случаев [68].Дополнительное использование в процессе эндоскопии витальных окрасок слизистой позволяет одновременно оценить обширные участки и сосредоточить внимание на зонах с измененной окраской, сосудистым рисунком и пейзажем поверхности. Однако, при высокой чувствительности, специфичность хромоскопии в выявлении дисплазии. не превышает 77%. [100].Флюоресцентная диагностика, основанная на феномене повышенной флюоресценции неоплазии, считается более объективным методом. Однако, разница аутофлюоресценции опухоли и здоровой ткани невелика, а большинство фотосенсибилизаторов недостаточно избирательно накапливаются в опухоли. Этим обусловлена высокая чувствительность (97%) и низкая специфичность (60%) метода [95].Верифицирующие методы: высокочастотный ультразвук, эндоскопия с увеличением, спектроскопия, оптическая когерентная томография и новейшие методы - эндоскопическая конфокальная микроскопия, цитоэндоскопия, - дают диагностическую информацию, близкую к гистологической, в реальном времени и без травмы органа.Высокочастотный ультразвук незаменим в определении Т-стадии опухолей и поражения регионарных лимфатических узлов. Однако его разрешающая способность не превышает 60 мкм, а физические свойства не позволяют получать информацию о процессах в слизистой оболочке, то есть возможности диагностики ранней неоплазии весьма ограничены [165].Несмотря на бурное развитие верифицирующих методов, большинство из них находится на стадии разработки и предварительной клинической апробации. В клинической практике методы с клеточным разрешением малодоступны. Оптическая когерентная томография (ОКТ), по данным мировой литературы, завершает первый этап клинических исследований.Накоплен первичный материал в виде ОКТ данных различных патологических состояний, выполняется их ретроспективная оценка. Предварительное использование ОКТ в эндоскопии показало возможность этого метода надежно дифференцировать нормальную и измененную слизистую оболочку желудочнокишечного тракта (ЖКТ) и мочевого пузыря [39, 145, 148, 191]. Существует настоятельная потребность статистически-обоснованных заключений о клиническом применении этого нового метода диагностики.Качество жизни онкологических пациентов обеспечивается, с одной стороны радикальностью удаления опухоли, с другой - максимальным сохранением функции органа. Выбор объема оперативного вмешательства и возможность дальнейшей пластики зависит от стадии заболевания, характера роста опухоли, ее гистологической формы. К органосохраняющим операциям традиционно относят трансуретральную и частичную резекцию мочевого пузыря, резекцию пищевода с пластикой, резекцию прямой кишки с сохранением сфинктера.Одной из основных причин неудовлетворительных отдаленных результатов хирургического лечения рака является развитие местных рецидивов. Большинство из них проявляется в первые 2 года после операции. В прямой кишке они встречаются в 21-36,7% наблюдений [69]. В пищеводе после резекции аденокарциномы частота местных рецидивов составляет 18% [243]. В течение Зх месяцев после трансуретральной резекции мочевого пузыря одиночные опухоли рецидивируют до 36% случаев, а множественные - до 75% [233]. Точная дооперационная диагностика распространенности опухолевого процесса особенно важна для повышения радикальности оперативного вмешательства. Существующие методы диагностики имеют весьма ограниченные возможности определения линейных границ опухоли в мочевом пузыре и ЖКТ. Общая характеристика В представленной работе проанализированы клинические возможности ОКТ в эндоскопии желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря.Исследованы особенности ОКТ-изображений основных типов слизистых оболочек, выстланных многослойным плоским эпителием, переходным эпителием, железистым эпителием. Это позволило выявить универсальность метода, сформулировать закономерности формирования на изображениях ОКТ признаков малигнизации и выработать методики исследования для каждого органа. Все анализируемые органы (мочевой пузырь, пищевод, толстая кишка) были исследованы методом эндоскопической ОКТ. Несомненно, возможно проведение эндоскопических исследований и в других органах (гортани, полости матки и т.д.), что было показано в предыдущих работах, но общие закономерности формирования ОКТ-изображений остаются схожими.Диагностическая ценность метода раскрывается через основные статистические показатели, используемые в методах визуализации (чувствительность, специфичность, диагностическая точность, предсказательная ценность положительного теста, предсказательная ценность отрицательного теста), а так же путем демонстрации клинических приложений метода.Работа включает в себя три раздела. В первом разделе демонстрируются характерные ОКТ-изображения нормы и патологии разных типов слизистых.Приводятся примеры большинства патологических состояний мочевого пузыря, пищевода, толстой кишки, тем самым демонстрируется многообразие ОКТизображений. Далее ОКТ признаки систематизируются, определяются общие закономерности их изменений и на основе этого выделяются три универсальных типа ОКТ-изображений. Они позволяют во всех видах слизистых описать основные классы патологических состояний: 1) доброкачественные заболевания, 2) раннюю неоплазию, 3) рак.Целесообразность выделения трех универсальных типов подтверждается данными клинических статистических исследований. Они использованы при анализе диагностической эффективности ОКТ в выявлении ранней неоплазии мочевого пузыря, пищевода Барретта, толстой кишки.Во втором разделе выполнен сравнительный анализ диагностической ценности и показано место ОКТ в ряду других методов эндоскопической диагностики. Выполнено сравнение с эндоскопическим высокочастотным ультразвуковым исследованием пищевода Барретта. Проанализированы преимущества комбинированного использования с флюоресцентной диагностикой в мочевом пузыре.Третий раздел посвящен возможностям ОКТ определять линейные границы опухолевого роста в различных органах. На примере мочевого пузыря, пищевода и прямой кишки показаны возможности и ограничения метода.Полученные данные могут с успехом использоваться в выборе объема хирургического вмешательства и повышении адекватности органосохраняющего лечения.Цель работы - улучшение диагностики опухолей мочевого пузыря, пищевода и толстой кишки путем применения метода ОКТ и оценки его диагностической значимости в идентификации патологических изменений и границ опухолевого роста при эндоскопических исследованиях.Задачи 1. Выявить общие закономерности формирования ОКТ-изображений, выделить универсальные типы для патологических состояний ЖКТ и мочевого пузыря.2. Определить диагностическую точность ОКТ в выявлении ранней неоплазии мочевого пузыря и пищевода Барретта, используя ретроспективный «открытый» и «слепой» анализ ОКТ-изображений.3. Оценить роль ОКТ в дифференциальной диагностике полипов толстой кишки, имеющих разный потенциал малигнизации.4. Разработать метод эндоскопической диагностики предрака и рака мочевого пузыря на основе комбинированного использования флюоресцентной цистоскопии и ОКТ.

5. Сравнить диагностические возможности эндоскопической ОКТ и эндоскопического высокочастотного ультразвука в выявлении малигнизации пищевода Барретта.6. Оценить возможности и ограничения метода ОКТ для определения границ и глубины инвазии опухоли в мочевом пузыре, пищеводе и прямой кишке.Научная новизна 1. Впервые выделены три универсальных типа ОКТ изображений, которые позволяют сфокусировать внимание на ранней неоплазии.2. Установлена диагностическая точность ОКТ в верификации неэкзофитных подозрительных зон в мочевом пузыре.3. Показана эффективность ОКТ в дифференциальной диагностике полипов толстой кишки, имеющих разный потенциал малигнизации.4. Определено место ОКТ в ряду высокоразрешающих диагностических методов при оценке малигнизации в пищеводе Барретта.5. Разработан новый метод эндоскопической диагностики неоплазии мочевого пузыря на основе комбинированного использования ОКТ и флюоресцентной цистоскопии.6. Впервые определены возможности и ограничения метода ОКТ при органосохраняющем хирургическом лечении рака пищевода. Предложен способ эндоскопического ОКТ определения и маркировки границы опухоли.7. Разработан новый способ ннтраоперационного определения глубины инвазии папиллярной опухоли и выбора границ резекции при эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря.Научная новизна исследования подтверждена патентами • «Способ диагностики in vivo патологической зоны в слоистой системе биологических органов эпителий - подлежащая соединительная ткань».Патент РФ № 2169525, Бюл. № 18, 2000. 93-94. • «Определение проксимальной границы опухоли пищевода».Положительное рещение о выдачи патента РФ от 04.09.2006 по заявке № 2005123750/14(026740). • «Способ определения объема резекции мочевого пузыря при эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря». Заявка на изобретение № 2006123591, приоритет от 03.07.06.Практическая значимость 1. Разработанные методики эндоскопического ОКТ исследования и доказанная их диагностическая эффективность позволяют: • повысить частоту выявления раннего рака в неэкзофитных подозрительных зонах мочевого пузыря; • снизить число и повысить информативность биопсий при динамическом наблюдении пациентов с пищеводом Барретта; • дифференцировать полипы толстой кишки и объективизировать показания к их эндоскопическому удалению.2. Предложенные способы ОКТ-определения границ опухолевого роста делают возможным: • оптимизировать объем хирургического вмешательства на пищеводе и прямой кишке; • выполнить адекватное удаление опухоли и снизить процент рецидивов в мочевом пузыре.3. Разработанный эндоскопический метод на основе комбинации ОКТ и флюоресцентной цистоскопии обладает высокой точностью диагностики неоплазии мочевого пузыря Апробация и внедрение результатов исследования Материалы диссертации доложены и обсуждались: • в рамках Европейской биооптической недели EBiOS '2000, (г.Амстердам. Голландия, 2000г.); • на научно - практической конференции "Лазерные и информационные технологии в медицине XXI века", (г. СанктПетербург , 2001 г.); • на международной конференции по лазерным технологиям "LAT 2002" (г. Москва, 2002 г.); • на научно - практической конференции "Диагностика и комбинированное лечение больных раком мочевого пузыря", (г.Москва. 2002 г.); • в рамках шестого съезда по эндоскопической хирургии (г. Москва, 2002); • на международной конференции «IV Japan-Russia symposium on digestive endoscopy» (г. Москва, 2002 г); • на конгрессе «Новые технологии в онкологии» (г. Н.Новгород. 2004); • на международном конгрессе «ASCO meeting» (г. Новый Орлеан.США, 2004); • на Европейской биооптической неделе EBIOS 2005 (г. Мюнхен, Германия, 2005 г.); • на международном европейском конгрессе European Gastroweek 2005 (г. Копенгаген, Дания, 2005 г.): • на международном европейском конгрессе European Gastroweek 2006 (г. Берлин. Германия. 2006 г.); • на Всероссийской II Троицкой конференции. Медицинская физика и инновации в медицине (г. Москва, 2006 г.); • на Всероссийских ежегодных гастроэнтерологических неделях ( г.Москва, № 7 - 2001 г., № 8 - 2002 г., № 10 - 2004 г., № 12 - 2006 г.); • на региональных конференциях по эндоскопии желудочно-кишечного тракта в 2001, 2002, 2004. 2005 годах (г. Н Новгород); • на региональных конференциях по эндоскопии желудочно-кишечного тракта 2002, 2004, 2006 годах (г. Йошкар-Ола); • на международном биомедицинском оптическом симпозиуме «SPIE 2003» (г. Сан-Хосе, США, 2003 г.); • на международном биомедицинском оптическом симпозиуме «SPIE 2004» (г. Сан-Хосе, США. 2004 г.); • на международном биомедицинском оптическом симпозиуме «SPIE 2005» (г. Сан-Хосе, США, 2005 г.); • на международном биомедицинском оптическом симпозиуме «SPIE2006» (г. Сан-Хосе, США, 2006 г.).Результаты исследования изложены в 55 публикациях по теме диссертации.Результаты исследований внедрены в работу Областной клинической больницы им. Н.А. Семашко для эндоскопического обследования пациентов с патологией мочевого пузыря и органов ЖКТ. Так же разработанные методики используются в процессе диагностики и лечения больных хирургического отделения Приволжского окружного федерального медицинского центра.Материалы диссертации используются в циклах лекций и практических занятий на кафедрах урологии, хирургии факультета обучения иностранных студентов, лучевой диагностики центра повышения квалификации и постдипломного профессионального образования Нижегородской государственной медицинской академии.Автор считает своей приятной обязанностью выразить глубокую благодарность: профессору Гладковой И.Д. за многолетнее сотрудничество и поддержку, благодаря чему автор сформировался как исследователь; профессору Шахову Б.Е. за поддержку и внимание; профессору Шаховой ИМ. за стимулирующие обсуждения; член-корр РАН Сергееву A.M. за плодотворные дискуссии и предоставленную возможность работать с оптическим когерентным томографом; сотрудникам отдела 340 Института прикладной физики РАН: Геликонову В.М., Геликонову Г.В.. Каменскому В.А.. Фельдштейну Ф И'.. Иксанову P.P.. Турчину И.В.. Орловой А.Г.. разработавшим и создавшим первый отечественный оптический когерентный томограф и программное обеспечение к нему; докторам: Загайнову BE. Стрельцовой ОС. Денисенко А.Н.. Абелевичу А.И..Сноповой Л.Б., Юнусовой Е.Э.. Чумакову Ю.П.. принимавшим непосредственное участие в исследовании, обсуждении и публикации результатов за плодотворное и приятное сотрудничество; руководителям: урологической клиники областной больницы им. Н.А.Семашко (г. Нижний Новгород) профессору Крупину В.Н.; эндоскопического отделения Кливленд Клиник (г. Кливленд, США) доктору Грегори Зуккаро (Greg Zuccaro); эндоскопического отделения Клиники Эппендорф (г. Гамбург, Германия) профессору Ииб Сохендра (Nib Soehendra); урологического отделения Клиники Университета им. Дж. Вашингтона профессору Майклу Мэньяку (Michael J. Manyak) - за предоставленную возможность проведения работы на базе высококвалифицированных стационаров.

выводы

1. Общие закономерности формирования ОКТ'изображений патологических состояний различных типов слизистых оболочек описываются тремя универсальными типами, одни из которых («подозрительный») соответствует ранней неоплат»н.

2. Эндоскопическая ОКТ выявляет раннюю нсоплазню в неэкзофнтных подозрительных зонах мочевого пузыря с высокой диагностической точностью как в «слепом» - 84%, так и в «открытом» - 85% анализе.

3. ОКТ надежно определяет инвазивную и внутрнслизистую аденокарннному в пищеводе Баррстта с диагностической точностью 87% и 85% соответственно. Чувствительность ОКТ в определении высокой степени дисшшзнн не превышает 68%.

4. Дифференциальную диагностику полипов толстой кишки ОКТ осуществляет с 88% диагностической точностью.

5. ОКТ и эндоскопический высокочастотный ультразвук решают разные диагностические задачи в пищеводе Барретта и наиболее эффективны при совместном применении. ОКТ надежно диагностирует раннюю неоплаэню в пределах подал нзистого слоя, ультразвуковое исследование достоверно определяет инвазию опухоли глубже подслизнстого слоя и поражение регионарных лимфоузлов.

6. Разработанный нами новый способ диапюстнкн рака мочевого пузыря на основе комбинированною применения ОКТ и флюоресцентной цистоскопии характеризуется высокой чувствительностью (86%) и специфичностью (79%).

7. При эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря ОКТ может эффективно использоваться как для определения глубины инвазии а ножке экэофнтной опухоли, так н для определения истинной границы опухолевого роста.

8. ОКТ позволяет в Ю0% случаев правильно определить лилейные Гранины опухоли в пищеводе и прямой кишке, при условии и со пластического роста в пределах слизистой и подслизнстои оболочек.

П РАКТИЧ ЕСКИ К РЕКОМЕНДА ЦИ И В эндоскопии желудочво-кя печного тракт*:

1. При эндоскопическом исследовании верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта эндоскопическая ОКТ даст информацию о структурных изменениях близкую к гистологической, на основе чего возможна дифференциальная диагностика заболеваний.

2. В динамическом наблюдении пищевода Барретта метод ОКТ целесообразно применять для диагностики участков ннвазивной и внутрнслнзистой аденокарцкномы. Зоны высокой степени дне плаз ни должны контролироваться биопеней.

3. Для дифференциальной диагностики полипов толстой кишки можно использовать дополнительные данные ОКТ. Это позволит в случае обнаружения аденомы принимать решение об удаления полипа, непосредственно в процессе колоноскопнн.

4. Для полной эндоскопической диагностики малигнизанин пищевода Барретта необходимо применять сочетание эндоскопической ОКТ и эндоскопического ВЧУЗИ, Это позволит получить информацию о наличии неоплазин, ее границах и стадии.

5. При выполнении органосохраняюших операций при раке лнетального отдела пищевода рекомендуется применять дооперацио иное эндоскопическое ОКТ определение и маркировку проксимальной границы опухали. Эндоскопическая маркировка метнленовым синим позволит перенести эту границу на мышечный слой пищевода. Совокупность эндоскопических и ннтраоперационных данных обеспечит адекватную резекцию с пластикой и возможность сохранения функции органа

6. ОКТ можно использовать в процессе ректоскопии для верификации дистальной 1рашшы аденокарциномы, что позволит обьектнвно планировать резекцию с сохранением сфинктера прямой кишки.

В эндоскопии мочевою нутыри:

7. Эндоскопическую ОКТ целесообразно использовать при диагностической цистоскопии для дифференциальной диагностики различных доброкачественных состояний мочевого пузыря.

8. Поскольку метод ОКТ может надежно верифицировать раннюю малнгннзацню в мочевом пузыре н прн этом не травмирует слизистую оболочку, то он может быть применен при идентификации плоских подозрительных зон н для выбора оптимального места биопсии.

9. С целью объективного определения участков малнгннзацни и их адекватного удаления в мочевом пузыре показано не пользовать флюоресцентную диагностику в сочетания с ОКТ. Метод флюоресценции позволит быстро оценить всю поверхность слизистой и выделить участки флюоресцепшш подозрительные на малигнкзацию. ОКТ даст изображения структурных изменений высокого разрешения нз каждой патологической зоны. На основе этого можно выполнить оптимальную резекцию неоплазнн и сохранить доброкачественную слизистую.

10.Для определения глубины инвазии опухоли в процессе ТУР мочевого пузыря целесообразно осуществлять ОКТ сканирование ножкн папиллярной опухоли. Прн обнаружении песлонстых изображений нужно предполагать инвазию глубже подслнзнстого слоя н планировать соответствующую тактику ведения больного.

J J, Интраолераинонное ОКТ определение границ опухолевого роста прн эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря обеспечит объективное планирование линии резекции, что приведет к более полному удалению опухоли н снижению числа местных рецидивов,

12. Методику ОКТ можно применять для контроля края гюстреэекцнонной раны, в том числе выполненной элекгропетлей, поскольку она не чувствительна к электроожоговым изменениям.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе на основе обширного клинического материала мул ьти центрового исследования проведен анализ клинических данных применения оптической когерентной томографии в эндоскопии мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта.

Выработанная форма атласа в виде тройных изображений: видео. ОКТ-изображение и гистологический слайд, позволила наглядно продемонстрировать место ОКТ как верифицирующего диагностического метода при эндоскопическом исследовании. Показано, что ОКТ может помочь врачу-эндоскописту в дифференциальной диагностике патологических состояний.

В мочевом пузыре ОКТ хорошо визуализирует нормальную слизистую, хроническое воспаление с экссудата вным компонентом, кистозиые образования, гиперплазию уротелия. Каждый нз этих вариантов патологии имеет свой ОКТ-портрет, Состояния, связанные с тотальной клеточной инфильтрацией и гнезда Брунна хуже дифференцируются на ОКТ-нзображеннях,

ОКТ также способна детектировать начальные признаки развития малигннзацин - днеллазию и рак insiiu.

В жеяудочно-кышечнам тракте ОКТ надежно отличает нормальную слизистую пищевода, толстой кншкн. Выделены признаки развития кишечной метаплазии при пищеводе Барретта- Воспаление при эзофагнте и колите также четко визуализируется на ОКТ-изображениях. Показаны возможности ОКТ дифференцировать глубину воспаления при Болезни Крона и неспецнфическом язвенном колите.

Ранняя неоплазня в многослойном плоском эпителии, пищеводе Барре па. железистой слизистой также может быть заподозрена по данным ОКТ-изображеннй

Все случаи инвазнвного илн поверхностного рака независимо от типа слизистой надежно верифицируются ОКТ диагностикой.

Широкий спектр патологии разных по строению слизистых оболочек продемонстрировал многообразие ОКТ-изображений. Показано, что каждой патологии и каждому виду слизистой оболочки соответствует свой ОКТ-портрет, Базируясь на данных ОКТ, в процессе эндоскопического исследования можно с успехом осуществлять дифференциальную диагностику заболеваний.

Универсальность метода ОКТ в диагностике патологических состояний показана путем анализа общих закономерностей изменения ОКТ-изображений слизистых оболочек разных органов (пищевода, толстой кишки, мочевого пузыря) прн патологических состояниях. На основе этого были выделены универсальные типы:

• «доброкачественный» тип - на изображении всегда присутствует слоистая организация, определяются контрастные тканевые слон, верхний слой (эпителий, железистая слизистая) отличается меньшей интенсивностью сигнала от второго слоя (подслизистой основы), граница между верхним и вторым слоем четкая;

• «подааритеяы/ый» тип - тканевые слон дифференцируются с трудом, интенсивность сигнала верхнего слоя повышена, четкость границы верхнего и второго слоев снижена; «покачественный» (раковый) тип - тканевые слон н границы между ними не определяются.

Выделенные 3 универсальные типа ОКТ-иэоб<раженин отражают основные патологические процессы, независимо от вида слизистых оболочек, и позволяют поставить ОКТ-диагноз, «Доброкачественный» тип определяете* при воспалительной патологии, мстапластнческих изменениях слизистых оболочек. «Раковый» соответствует всем формам ннвазивного и поверхностною рака, «Подозрительный» тип описывает раннюю малигимзацию: днеплазню и рак in situ. Они дают возможность более детального описания ранней неоплазин и ложноноложнтельных ситуации при доброкачественных состояниях. В то же время предоставляют эндоскописту инструмент объективной и быстрой оценки изменений на ОКТ-изображениях. Тип ОКТ-изображсния, полученный нз подозрительной зоны, может стать основанием для выполнения биопсин или резекции. Если выявляется «подозрительный» или «злокачественный» тип, то выполнение биопсии обязательно,

Выделенные ОКТ-крнтерии и сформулированные 3 типа ОКТ-нзображений были применены в организации и группировке материала в клинических статистических исследованиях. Диагностическая ценность ОКТ была проанализирована для определения ранней мллнгниэаинн в неэкзофнтных подозрительных зонах мочевого пузыря н в пищеводе Варрегга.

В мочевом пузыре анализ результатов двух тестов («слепого» и «открытого») по распознаванию ОКТ-изображенни кеэкзофнтных подозрительных зон показал, что выделенные нами три типа ОКТ-изображенни позволили более надежно определить изменения слизистой оболочки при раннем раке мочевого пузыря. Дисплазии уротелия и раку in situ соответствовал «подозрительный» тип ОКТ-иэображеннй.

ОКТ показала хорошую чувствительность (100% в «открытом» тесте и 82% - в «слепом») и хорошую специфичность (81% в «открытом» тесте и 85% -в «слепом») в идентификации неэк'зофнтных подозрительных зон в мочевом пузыре, При «слепом» распознавай и и ОКТ-нзображеннй диагностическая точность была выше в вашингтонской выборке (92%), чем в нижегородской (79%), что обусловлено различием в спектре патологических состояний.

Проведенный анализ причин ложноео распознавания изображений показал, что ложноотрнцательные случаи встречались при дисплазии уротелия, раковый потенциал которой, по данным литературы, до конца не установлен. Ложноположительные случаи наблюдались при доброкачественных состояниях, которые морфологически характеризовались нарушением взаимоотношений в системе эпителий - соединительная ткань (Гнезда Врунна, тотальная клеточная инфильтрация прн хроническом цистите).

Доброкачественные состояний были правильно распознаны ОКТ в 165 из 194 случаев определения. То есть использование ОКТ-лнагностнки в процессе цистоскопии позволило бы избежать взятия биопсии из подозрительных зон в 85%.

Таким образом, ОКТ может стать верифицирующим методом для оценки неэкзофнтных подозрительных зон в мочевом пузыре, которые не могут быть идентифицированы при помощи цистоскопии, что снизит процент выполнения неприцельных биопсий.

В пищеводе Барретта выделены специфические ОКТ признаки для доброкачественного состояния и неоплазии:

1) доброкачественному пищеводу Барретта соответствовал «доброкачественный» тип ОКТ-изобрэженнй. Отмечалось три тканевых слоя; железистая слизистая, полслнзнстая основа, мышечный слой. Граница верхнего и второго слоя была четкой. Интенсивность сигнала верхнего слоя была ниже, чем второго;

2) при развитии ранней малигннзацин (дисплазин высокой степени, виутрислнзистой аденокарцнномы) отмечался «подозрительный» тип ОКТ-нзображений Нарушался контраст слоев железистой слизистой н нодслизистого слоя, снижалась четкость их границы;

3) с нарастанием инвазии опухоли наблюдался «раковый» тип ОКТ-нзображеннк. Отсутствовали тканевые слон и границы между ними.

На основании специфических ОКТ признаков пищевода Барретта и его неоплазнн, ОКТ может с диагностической точностью 84%, чувствительностью 83% и специфичностью 85% выявлять малигннзацию как таковую (высокую степень дисплазни, внутрнелнзнстую аденокарцнному. инвазнвную аденокарциному).

Диагностическая точность в определении ранней мал и гни за ни и (внутрислнзнстой аденокарцнномы и дисплазин высокой степени) составила 82%. Однако, чувствительность и специфичность ОКТ в выявлении высокой степени дисплазин не высока н составляет 68% н 85% соответственно

Полученные результаты позволяют заключить, что ОКТ с высокой надежностью диагностирует внутрислизистые и ннвазнвные аденокарцнномы, что может быть использовано для идентификации нсэкзофнтных подозрительных участков пищевода Барретта. Повышение диагностической ценности ОКТ для тяжелой дисплазин возможно при увеличении числа наблюдаемых случаев и при применении компьютерной обработки ОКТ-нэображений.

На значительном клиническом материале были статистически доказаны возможности ОКТ в дифференциальной диагностике аденом к гнперпдасгичсскнх полипов толстой кишки.

В работе сформулированы ОКТ признаки каждого вида полипов:

1) для аденомы, независимо от ее размера, было характерно несложное ОКТ-нзображеннс;

2) для гиперпластического полипа было характерно трехслойное «доброкачественное» ОКТ-изображение. При этом отмечалось утолщение верхнего слоя (железистой слизистой) и четкая граница железистая слизистая -подслизистый слой.

Встречаемость сформулированных признаков была проверена в открытом тесте при анализе 116 полипов. Установлено, что ОКТ с хорошей чувствительностью (92%) и специфичностью (84%) отличает аденомы от гнперпластнчсских полипов.

Также показано, что ножка доброкачественной аденомы в отличие от малигннзнрованной. имеет «доброкачественное» ОКТ-нзображенне. Граница плоского полипа, как аденомы, так и гипсрпластичсского, имеет ОКТ изображение «доброкачественного» типа

Таким образом, ОКТ может быть эффективно использована и дифференциальной диагностике полипов толстой кишки в процессе эндоскопического лечения, что позволит выполнять удаление аденом, как-образован ий с большим потенциалом малнгннзанин Дополнительные признаки (тип ОКТ-изображенкЙ из ножки и границы образования) позволят различать доброкачественные и малнгннзированные полипы.

В нашей работе мы впервые показали клиническую эффективность нового метода эндоскопической диагностики раннего рака мочевого пузыря, основанного на комбинаций флюоресцентной цистоскопии и оптической когерентной томографии. Объединение диагностических методов с разными клиническими задачами - флюоресцентная диагностика оценивает всю поверхность слизистой мочевого пузыря, а ОКТ с высоким разрешением верифицирует структурные изменения, — оказалось весьма эффективным.

Флюоресцентная цистоскопия выявила нсэкзофнтных флюоресцирующих зон, только в 14 наблюдались неопласгнческие изменения. В остальных (75 зон) отмечались доброкачественные изменения, и. следовательно, ложноположительная флюоресценция.

Доброкачественные зоны были правильно распознаны ОКТ в 79% случаев и имели «доброкачественный» тип изображений. ОКТ хорошо детектировала хроническое воспаление с экссудат ниным компонентом, гиперплазию уротелня, плоскоклеточную метаплазию без ороговения Ложиоположительныс случаи распознавания ОКТ-изображений наблюла.!иеь при определении гнезд Крупна, плоскоклеточной метаплазии с ороговением.

Чувствительность комбинированного метода диагностики (ОКТ+флнэорссиснтная цистоскопия) составила 86%, специфичность - 79%. Установлено, что ОКТ в процессе флюоресцентной цистоскопии значительно уменьшает число ложноположнтельных случаев, следовательно, улучшает, прежде всего, показатель предсказательной ценности положительного гесга. В машем исследовании он вырос с 16% до 43%, при этом диагностическая точность составила 80%,

Таким образом, на клинических исследованиях наглядно продемонстрировано, что комбинированное применение флюоресценции и ОКТ может стать новым методом диагностики раннего рака в мочевом пузыре, При больших площадях флюоресценции слизистой мочевого пузыря (хроническое воспаление, плоскоклеточная метаплазия). ОКТ позволит обьективизировать изменения в этих зонах н сохранить максимальное количество здоровой слизистой.

В нашем исследовании мы впервые выполнили сравнительный анализ диагностической ценности ОКТ с эндоскопическим торцевым зондом и ВЧУЗИ для решения задачи выявления малнгнизаини в пищеводе Баррегга,

При определении ннтрамукоэной аденокарцнномы диагностическая точность эндоскопического ультразвука составила 61%, а ОКТ - 91%. В диагностике высокой степени диенлазин мствлластнческого эпителия диагностическая точность высокочасготното ультразвука (20 МГц) составила только 25%. Покэпатслн ОКТ для решения этой задачи так же были не высоки (диагностическая точность 71%), но они в 2,5 раза превосходили показатели высокочастотного ультразвука.

Однако, в случаях инвазнвной аденокарцнномы, по данным ОКТ, независимо от глубины инвазии всегда фиксировалось изображение «ракового» типа. При этом высокочастотный ультразвук определял глубину инвазнн н тканевой слой, до которого распространялся процесс, кроме того, в двух случаях выявлено поражение регионарных лимфатических узлов.

Показано, как верифицирующая диагностика ОКТ эффективна в выявлении ранней малнгнизацнн в пищеводе Баррстта - внутрислизистой аденокарцнномы и дисплазин высокой степени м ста пл а с г и чес ко го эпителия. Это свойство наиболее ценно, поскольку визуальные изменения при данных состояниях отмечаются не всегда, что снижает прицелыюсть биопсии.

Высокочастотное ультразвуковое исследование в силу физических особенностей метола не может качественно детектировать процессы а слизистой оболочке. При этом в стадироаанин инвазнвного ракового процесса первенство принадлежит эндоскопическому ультразвуку. Глубины ОКТ-сигнала недостаточно, чтобы оценить инвазию за пределами нодслизистой основы.

По нашему мнению, эти две технологии в сочетании могут стать исчерпывающим методом диагностики малнпшэаинн в пищеводе Ьарретта.

В процессе эндоскопического лечения рака мочевого пузыря ОКТ использовалась для определения глубины инвазии опухоли и границы опухолевого роста, а также для контроля адекватности выполненной резекции.

Для определения глубины инвазии прицельно исследовалась ножка папиллярной опухоли. Установлено, что поверхностной опухоли (стадии Та. Т]). соответствует «доброкачественный» тип ОКТ изображения ножки, а нивазивнон опухоли (Т2 и более) - «раковый» тип ОКТ изображения. Чувствительность ОКТ в определении глубины инвазии опухоли путем оценки струкгурносл! изображения ножки составила 100% . специфичность - 77%.

Для обнаружения истинной границы распространения неопластического процесса методом ОКТ исследовалась пернфокальнзя зона вокруг опухоли. Визуальной границей опухоли считалась область перехода нормальной слизистой а опухолевую ткань. ОКТ границей считалось первое слоистое изображение «доброкачественного» типа, на котором четко видны три слоя уротелий, подслизистый слой и мышечный слой. Гистаяагичеасая граница (истинная граница/ соответствовала переходу неопластнческого процесса (рака, днеплазни) в неизмененный уротелий, установленному гистологически.

ОКТ и гистологическая граница совпали в 35 из 37 случаев определения (в 2х случаях при днеплазни уротелня ОКТ демонстрировала «доброкачественный» тип изображения). Чувствительность ОКТ в распознавании малнгннзацнн в перифокальпых зонах составила 93%, специфичность - 74%, что еще раз подтвердило результаты диагностической ценности ОКТ в верификации неэкэофнтных подозрительных зон.

По данным ОКТ исследования в 1/3 случаев была показана более расширенная» чем по визуальной оценке, резекция пернфокалъных зон.

Для определения адекватности удаления опухоли выполнен ОКТ контроль краев раны после резекции опухоли. Установлено, что ОКТ в отличии от флюоресцентной диагностики, не чувствительна к электроожоговым изменениям в ране, сохраняет свою информативность и может быть использована как метод контроля в ходе трансуретральной резекции. На основании данных ОКТ в 5 из 18 случаев выполнена дополи(гтельная резекция слизистой.

Таким образом, прн эндоскопическом лечении рака мочевого пузыря» ОКТ может быть использована для оценки глубины инвазии папиллярной опухоли, истинного края опухоли при эндос коническом лечении для планирования линии резекции и контроля края раны. Это позволит выполнить адекватную резекцию в пределах здоровой ткани, с удалением нсопластнческнх зон и максимальным сохранением органа, То есть позволит снизить частоту рецидивировали* опухоли и повысить качество жизни пациента.

В работе также были показаны возможности ОКТ в определении истинных границ опухоли в пищеводе и прямой кншке.

Установлено, что при раке пищевода (как плоскоклеточном, так и адено карий номе) и аденокарциноме прямой кишки ОКТ безошибочно в 100% случаев - определяет границу роста опухоли в пределах слизистой оболочки и ппделнзистого слоя. Прн росте опухоли я преде,'тх слизистой оболочки на ОКТ-нзображеннн стираются все горизонтальные границы слоев, при тгом фиксируется бесструктурное изображение; при росте опухоли в пределах подслшистого слоя контраст двух верхних слоев и четкая граница между ними сохраняется, однако стирается граница подслнзнстого н мышечного слоя. В силу физических свойств используемого излучения ОКТ не обнаруживает глубокое подрастание рака по мышечному слою.

На основании полученных данных определения границы опухолевого роста была предложена эндоскопическая методика дооперацнонного ОКТ определения распространения опухоли но слизистой оболочке н подслизнстому слою пишевода, Маркировка определенной границы мсти леновым синим позволила перенести информацию на мышечную оболочку, доступ]сую осмотру в холе операинн,

258