Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Атипичная депрессия при биполярном и монополярном аффективном расстройстве (клиника и фармакотерапия)

На правах рукописи

Марачев Максим Павлович

АТИПИЧНАЯ ДЕПРЕССИЯ ПРИ БИПОЛЯРНОМ И МОНОПОЛЯРНОМ АФФЕКТИВНОМ РАССТРОЙСТВЕ (КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ)

14.01.06 - ПСИХИАТРИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2013

2 5 АПР 2013

005057914

Диссертация выполнена в ФГБУ«Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,профессор Аведисова Алла Сергеевна

Официальные оппоненты:

Ромасенко Любовь Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им, В.П. Сербского», руководитель отделения психосоматических расстройств.

Морозов Петр Викторович - доктор медицинских наук, профессор,ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, профессор кафедры психиатрии.

Ведущееучреяздение:ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Минздрава России.

Защита диссертации состоится Щ> мая 2013 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного советаД 208.024.01 при ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России, адрес 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России.

Автореферат разослан «»апреля 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

И.Н. Винникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. В отечественной литературе понятие атипичное™ чаще всего трактуется как любое отклонение от классических психопатологических симптомов того или иного психического расстройства. Так, например, в случае с заболеваниями депрессивного спектра атипичными особенностями считаются клинические проявления, не укладывающиеся в классическую триаду симптомов, характерных для депрессии (Нуллер IO.JI., 1981; Александровский Ю.А. 1993, 1997; Мосолов С.Н., 1997; Тиганов A.C. с соавт., 1999; Вейн А.М., 2000; Ромасенко JI.B., 2003; Хлебникова JI.IO., 2004; Смулевич А.Б., 2007; Краснов В.Н., 2011). Иной подход встречается в англоамериканской литературе, где атипичная депрессия (АД) является диагностически обособленным синдромом (Quitkin F.M. с соавт., 1993) и представлена в ДСМ-4 как спецификатор в структуре большого депрессивного эпизода, включая в себя один облигатный признак (реактивность настроения) и четыре факультативных (гиперсомния, гиперфагия, «свинцовый паралич», чувствительность к неприятию). В таком понимании АД рассматривается, прежде всего, как противоположность меланхолической депрессии (МД) (West E.D., Dally P.J., 1959). Несмотря на неизменность ДСМ-4 критериев АД в течение последних тридцати лет, не прекращаются споры о клинической объективности концепции АД. Одной из центральных проблем диагностики является отсутствие единого мнения в отношении ее облигапгого критерия. В спорах по этому поводу первенство отдается либо инверсивным вегетативным симптомам, либо чувствительности к неприятию, либо сохраняется за реактивностью настроения. Отдельной проблемой, дискутируемой в литературе, является вопрос об ассоциированности АД с определенным паттерном течения аффективного расстройства (моно- или биполярным).

Несмотря на высокую распространенность АД, достигающую по данным разных авторов от 15% до 36%, интерес отечественных ученых к этой проблеме

появился относительно недавно (Мосолов С.Н., 1997, 2011; Симуткин Г.Г. с соавт., 2007; Аведисова A.C., 2009; Крылов В.И., 2009; Шепенев A.M., 2010).

В литературе, касающейся АД, прослеживаются во многом противоречивые взгляды относительно терапии этого состояния. До настоящего времени ИМАО остаются единственной группой препаратов с доказанной эффективностью, в то время как применению современных антидепрессантов, влияющих на один из предполагаемых патогенетических и патофизиологических механизмов формирования АД — десинхронизацию ритма сон/бодрствование, посвящено лишь незначительное число исследований.

Современное противоречивое состояние проблемы АД определило актуальность проведения настоящего исследования.

Цель исследования. Разработка клинической типологии атипичной депрессии для установления диагностических и прогностических критериев ее оценки в структуре рекуррентного и биполярного аффективного расстройства, а также выявление роли современной антидепрессивной терапии. Задачи исследования:

1. Изучить распространенность атипичной депрессии среди пациентов с депрессивным эпизодом;

2. Разработать клиническую типологию атипичной депрессии и установить представленность различных вариантов в структуре биполярного и монополярного депрессивного расстройства;

3. Подтвердить ассоциированность определенных клинических вариантов атипичной депрессии со стереотипом развития аффективного расстройства на основе катамнестического исследования больных с первичным депрессивным эпизодом с атипичными особенностями;

4. Сравнить социодемографические и клинико-психопатологические характеристики атипичной и меланхолической депрессии в структуре рекуррентного и биполярного аффективного расстройства с учетом различных критериев биполярности;

2

5. Оценить эффективность современной антидепрессивной терапии атипичной и меланхолической депрессии, рассматриваемых в свете концепции дезинтеграции биологических ритмов, в зависимости от клинической типологии и варианта течения аффективного расстройства.

Научная новизна. Впервые представлена типологическая дифференциация АД с выделением трех вариантов: с преобладанием реактивности настроения, с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов, с преобладанием чувствительности к неприятию, и определена частота их встречаемости.

Впервые показана ассоциированность выделенных вариантов АД со стереотипом течения аффективной патологии, в том числе, при использовании различных критериев биполярности. Установлено, что диагностика АД с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов является надежным предиктором биполярного течения аффективного расстройства, что подтверждено результатами катамнестичеекого исследования.

Выделены социодемографические и клинические характеристики пациентов с АД, отличающие их от больных с МД.

Впервые для терапии АД, рассматривающийся в свете концепции дезинтеграции биологических ритмов, использован современный антидепрессант агомелатин, показавший эффективность при данном состоянии в структуре рекуррентного и биполярного аффективного расстройства.

Практическая значимость работы. Полученные результаты способствуют решению сложных диагностических задач, возникающих при клинической квалификации АД, определению прогноза состояния в рамках основных закономерностей развития аффективного заболевания, выбору стратегий адекватного современного патогенетически обоснованного лекарственного воздействия, оптимизирующего лечебный процесс. Данное исследование может способствовать разработке более четких диагностических критериев и терапевтических рекомендаций по лечению депрессий с атипичными особенностями.

Реализация и внедрение результатов работы. Результаты исследования используются в Отделе терапии психических и поведенческих расстройств ФГБУ «ГНЦ ССП им. В.П. Сербского» Минздрава России, в Специализированной клинической больнице №8 им. З.П. Соловьева - «Клиника неврозов» и Московской городской клинической психиатрической больнице №12.

Публикации и апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены на Проблемном совете по клинической и социальной психиатрии ФГБУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского» (декабрь 2011г.) и 12-м международном конгрессе биполярных расстройств (12th International review of Bipolar Disorders, Nice, May 2012). По материалам диссертации опубликовано 5 работ, список которых приводится в конце автореферата.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 136 листах машинописного текста и содержит следующие разделы: введение, 5 глав, заключение, выводы, указатель литературы (всего 179 наименования, из них 47 отечественных и 132 зарубежных авторов). В тексте содержится 26 таблиц, 17 рисунков, 3 клинических наблюдения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Исследование было выполнено в Отделе терапии психических и поведенческих расстройств ФГБУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского» Минздрава России. Клинический материал составили больные, проходившие лечение в Московской городской клинической ПБ №12 (Отдел пограничной психиатрии). На начальном этапе работы с помощью клинико-исихопатологическош метода было обследовано 208 пациентов с депрессивным эпизодом, находившихся на амбулаторном и стационарном лечении. Средний возраст пациентов составил 42,5±9,8 года. Преобладали лица женского пола (84,6%). Анализ нозологической принадлежности пациентов выявил превалирование больных с диагнозом первичного депрессивного эпизода - 49,5% (ДЭ) над рекуррентным депрессивным расстройством - 34,1% (РДР) и биполярным аффективным расстройством - 12,5% (БАР).

4

Выраженность депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона (HDRS-17) составила 23,2±3,1 балла, по самоопроснику Бека (BDI) - 40,4±7,5 баллов.

В соответствии с целями исследования из 208 обследованных больных с депрессивными расстройствами были отобраны 60 человек (52 женщины и 8 мужчин), состояние которых соответствовало критериям включения/исключения (таблица 1) для АД. Эти пациенты составили основную группу, представленную преимущественно женщинами с высшим и незаконченным высшим образованием, состоящими в браке и имеющими постоянную работу. Нозологическая принадлежность этих пациентов характеризовалась преобладанием лиц с диагнозом ДЭ - 55%, над больными с РДР - 25% и БАР - 20%. Таким образом, распространенность АД среди пациентов с депрессивным эпизодом в данной выборке составила 28,8%, что согласуется с результатами других исследований (Horwath Е. с соавт., 1992; Asnis G.M. с соавт., 1995; Robertson H.A. с соавт., 1996; Sullivan P.F. с соавт.,1998; Angst J. с соавт., 2002).

Таблица 1 - Критерии включения/исключения

Критерии включения Критерии исключения

1. Наличие критериев атипичной депрессии в структуре депрессивного эпизода, согласно ДСМ-4; 2. Возраст от 18 до 65 лет; 3. Наличие информированного согласия больных на участие в исследовании; 4. Наличие критериев депрессивного эпизода как впервые выявленного, так и в структуре рекуррентного депрессивного и биполярного аффективного расстройств (по МКБ 10). 1. Тяжелые или в стадии обострения соматические и неврологические заболевания; 2. Синдромы врожденного или приобретенного слабоумия; 3. Психотический уровень аффективных расстройств; 4. Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства; 5. Злоупотребление психоактивными веществами; 6. Беременность.

Для сравнительной оценки психопатологической структуры депрессии, клинико-динамических особенностей, уровня социального функционирования

и эффективности проводимой фармакотерапии из общей выборки (п=208) была сформирована группа сравнения, состоящая из 30 пациентов с МД, соответствующих критериям ДСМ-4 для депрессивного эпизода без атипичных особенностей. Больные с МД также преимущественно были представлены женщинами с высшим и средним специальным образованием, состоящие в браке и имеющие постоянную работу. Нозологический анализ выявил преобладание больных с диагнозом РДР (50%) над ДЭ (36,6%) и БАР (13,3%).

Использовались следующие методы исследования: клинико-психопатологический, клинико-катамнестический, психометрический (шкала атипичной депрессии — ADDS, шкала депрессии Гамильтона - HDRS-17, самоопросник депрессии Бека — BDI, опросник выраженности психопатологической симптоматики — SCL-90, стандартизированная шкала общей оценки функционирования — GAF, шкала расстройств настроения — MDQ, шкала биполярного спектра — BSDS, шкала оценки показателей сна — LSEQ, опросник Мини-мульт - MMPI-71) и статистический анализ (при помощи программы SPSS 20.0 анализировалась компьютерная база данных, куда вошли качественные и количественные клинические показатели, полученные при обследовании больных). Статистическая обработка результатов включала следующие методы: проверка взаимной зависимости/независимости различных показателей - с помощью теста хи-квадрат, критерий Манн-Уитни, непараметрический критерий Вилкоксона. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05.

В связи с ключевой ролью диагностики гипомании в оценке уровня биполярное™ при АД в работе использовались 3 набора критериев этого состояния, широко используемые в современной литературе: диагностика по критериям ДСМ-4; диагностика по «жестким» критериям»; диагностика по «мягким» критериям» (Angst J. с соавт., 2003).

В ходе первого этапа исследования изучалась типологическая структура АД среди пациентов основной группы (п=60) с выявлением наиболее значимых

6

клинико-демографических показателей. Выявлялась взаимосвязь АД с различным стереотипом течения аффективного расстройсгва (биполярным/монополярным). При помощи различных диагностических критериев гипомании оценивалась распространенность биполярного течения заболевания у пациентов с разными вариантами АД. С целью определения роли различных факторов в развитии АД проводился сравнительный анализ социодемографических и клинико-психопатологических характеристик у пациентов с АД и МД с учетом нозологической принадлежности.

На втором этапе исследования пациентам основной группы и группы сравнения назначалась монотерапия агомелатином в дозировке 25 мг/сут (1 таблетка) вечером в течение 6 недель. При отсутствии ответа на терапию в течение первых двух недель лечения допускалось повышение дозы до 50 мг/сут. Сравнивалась эффективность терапии агомелатином как между основной и контрольной группами, так и среди выделенных вариантов АД с учетом их нозологической принадлежности.

Третий этап работы представлял собой двухлетнее катамнестическое наблюдение за пациентами основной группы (АД, п=60) с диагнозом ДЭ с целью подтверждения полученных в настоящем исследовании данных о связи выделенных вариантов АД с определенным стереотипом течения аффективного расстройства. Периодичность оценки состояния пациентов для выявления обострения/рецидива составляла один раз в полгода.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате клинической оценки состояния пациентов была выявлена психопатологическая гетерогенность АД. В зависимости от преобладающих в клинической картине депрессивного эпизода атипичных симптомов выделено 3 варианта: с преобладанием реактивности настроения (1 вариант) - 26,6%; с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов (гиперфагия, гиперсомния) (2 вариант) - 41,6%; с преобладанием чувствительности к неприятию (3 вариант) - 31,6%.

1 вариант - с преобладанием реактивности настроения (26,6%) наблюдался преимущественно в возрасте 42,1±12,8 лет, в основном у женщин (87,5%), лиц с высшим и незаконченным высшим образованием (62,5%), в равной степени у больных, имеющих работу и безработных (по 43,7%, соответственно).

На первый план в клинической картине состояния таких пациентов выступала реактивность настроения, т.е. способность к его улучшению в ответ на актуальные или потенциально положительные жизненные события. Такая непроизвольность эмоциональных реакций с готовностью к изменению/повышению настроения в ответ на имеющие для больных положительное значение события или ситуации наблюдалась при общих жалобах на ангедонию, апатию и другие симптомы депрессивного состояния. Способность пациентов реагировать на субъективно значимые положительные жизненные ситуации отличалась по степени обратимости гипотимии, проявляясь в улучшении настроения - от незначительного уровня до полной его нормализации. Из других атипичных симптомов для данной группы были характерны жалобы на ощущение тяжести, усталости во всем теле, а также повышенная чувствительность к неприятию, характерная для них с детства и не усиливающаяся в текущем состоянии. Личностный профиль пациентов характеризовался психастеническими и истерическими чертами с минимальными проявлениями гипертимных, паранойяльных и шизоидных особенностей.

2 вариант - с преобладанием инверсии вегетативных симптомов (наиболее распространенный - 41,6%) наблюдался у лиц в возрасте 33,5±11,7 лет, преимущественно у женщин (84%), имеющих постоянную работу (52%).

Психопатологическая картина в первую очередь определялась симптомами гиперсомнии, гиперфагии и «свинцовым параличом». Геперсомния проявлялась либо повышенной сонливостью в дневное время, либо приступами сна (которые не объяснялись недостаточной продолжительностью сна в ночное время), либо пролонгированным переходом к состоянию полного бодрствования после пробуждения. Гиперсомния сопровождалась другим

8

характерным для этого варианта АД симптомом — гиперфагией. Пациенты жаловались на повышенный аппетит, их поведение могло проявляться как в частом употреблении небольших количеств еды, так и эпизодами с одномоментным приемом больших количеств пищи. Для некоторых больных была характерна повышенная тяга к приему пищи богатой углеводами («углеводная жажда»): мучных и кондитерских изделий, в частности шоколада. У ряда пациентов повышение аппетита доходило до степени безудержного стремления к поглощению пищи, что соответствовало клинической картине нарушения пищевого поведения при нервной булимии компульсивного характера. Больные, жаловавшиеся на гиперфагию, часто сообщали о прибавке в весе на 3-12 кг. Структура конституциональной аномалии, предрасполагающей к развитию АД с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов, была представлена преимущественно истерическими и циклоидными чертами.

3 вариант - с преобладанием чувствительности к неприятию (31,6%), наблюдался, преимущественно у женщин (84,2%), в возрасте 41,2±13,6 лет, для которых, наряду с высоким уровнем образования (47,4%) и постоянной профессиональной занятостью (63,2%) в равной степени было характерно как наличие (52,6%), так и отсутствие (42,1%) семьи. Несмотря на низкое количество безработных (21,1%), процент неработающих в связи с психическим состоянием был самым высоким — 52%.

Стойкий гипотимный аффект сочетался у этих пациентов с повышенной обидчивостью, постоянным беспокойством по поводу отношения к ним окружающих, с ожиданием мнимой критики в свой адрес, неблагоприятного мнения о себе, склонностью воспринимать на свой счет любое нейтральное или малозначимое изменение поведения людей, чаще близких для них, интерпретируемое ими как неприятие, укор, подвох («нюансированная чувствительность»). Поведенческая составляющая была представлена шаблонными истерическими реакциями, реакциями отказа, дисфорическими вспышками, сопровождающимися трудностями в интерперсональных

9

взаимоотношениях с явлениями эмоционального отвержения - явного (агрессия, избегание) или скрытого (эмоциональной враждебности и холодности) и социальной дезадаптацией. Структура личности, характерная для данного варианта АД, была представлена психастеническими, паранойяльными и шизоидными чертами, причём их выраженность превосходила таковые у пациентов с другими вариантами АД. Отличительной особенностью у больных этой группы являлось полное отсутствие лиц с гипертимными и циклотимными особенностями.

Жалобы астенического характера в виде ощущения необычной тяжесги в конечностях — «свинцовый паралич» - с одинаковой частотой встречались при всех выделенных вариантах АД. У некоторых пациентов ощущения тяжести сопровождались явлениями парестезии в конечностях: «онемением», «одеревенением». Симптом «свинцового паралича» наблюдался как кратковременно (в течение 20-30 минут), так и длительно (несколько часов), возникая в случаях психоэмоционального напряжения или же спонтанно, без внешней провокации, в различных ситуациях: дома, на работе, в транспорте.

Оценка степени тяжести трех вариантов АД (объективная - HDRS-17, и субъективная BDI) показала ее нарастание в ряду от первого варианта АД к третьему. Аналогичные данные были получены при оценке общего функционирования (шкала GAF) - при третьем варианте АД уровень функционирования был самый низкий (57±6,6) в сравнении со вторым (59±7) и первым вариантом (61±7,6).

Для выделенных вариантов АД был характерен различный стереотип течения аффективной патологии (таблица 2). В структуре ДЭ варианты АД были представлены примерно в равном проценте случаев, тогда как частота их встречаемости при РДР и БАР имела существенные различия. 1-ый и 3-ий варианты АД формировались преимущественно в рамках РДР (43,7% и 31,5%, соответственно), практически не наблюдаясь при БАР. Тогда как вариант с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов, наоборот, чаще встречался при БАР (36%) с минимальной распространенностью при РДР (8%).

10

Вариант АД Первичный депрессивный эпизод Рекуррентное депрессивное расстройство Биполярное аффективное расстройство

Вариант с реактивностью настроения (1 вариант) (43,7%) (43,7%) (12,5%)

Вариант с инверсированными вегетативными симптомами (2 вариант) (56%) (8%) (36%)

Вариант с чувствительностью к неприятию (3 вариант) (63,1%) (31,5%) (5,2%)

Аффективное расстройство, в структуре которого формировалась АД с преобладанием реактивности настроения, развивалось, как правило (43,7%), в рамках РДР. Заболевание начиналось в возрасте 28±11,7 лет с легкого депрессивного эпизода, имеющего психогенную провокацию с включениями симптомов реактивности настроения. От времени появления первых симптомов заболевания до возраста установления диагноза (40,2± 13,9) пациенты переносили в среднем 2,8±0,7 депрессивных эпизода, длительностью от 2-х месяцев до полугода (в среднем 3,5±1,1 мсс.) различной тяжести и структуры. Наблюдалось чередование более тяжелых депрессий с меланхолическими чертами и суицидальными идеями с чаще возникающими более легкими фазами с преобладанием реактивности настроения, которая хотя и являлась основной клинической характеристикой депрессии, но в динамике имела отчетливую тенденцию к снижению амплитуды колебаний аффекта. Реже данный вариант АД выявлялся в структуре БАР (12,5%). В этом случае отмечалось более раннее начало заболевания (25,5±9,1), обращение к врачу практически при первых симптомах болезни, большая частота и тяжесть депрессивных и маниакально/гипоманиакальных эпизодов, высокая кратность обращения к психиатру.

БАР, проявляясь АД с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов (36%), манифестировало, как правило, в более молодом возрасте (20,1±7,1 лет) со смешанного состояния, в структуре которого отмечались

11

кратковременные эпизоды повышенного аппетита и дневной сонливости. Дальнейшее течение заболевания характеризовалось чередованием депрессивных и гипоманиакальных эпизодов с углублением депрессивных фаз и характерными для данного вида АД вегетативными проявлениями, приводящими к значительной дезадаптации (потеря работы, учебы) и обращению к психиатру (26,1±3,7 лет). Эутимные промежутки имели тенденцию к сокращению продолжительности или, что реже, заболевание сразу приобретало континуальное течение. При РДР данный вариант практически не встречался.

РДР с клинической картиной АД с преобладанием чувствительности к неприятию (31,5%) развивалось в возрасте инволюции (46,8±5,9) чаще всего в связи с выраженными стрессовыми воздействиями. Повторные эпизоды, протекавшие со сходной клинической симптоматикой по типу «клише», провоцировались индивидуально непереносимыми конфликтными ситуациями, содержание которых «звучало» на протяжении всего депрессивного эпизода. Анамнестически выявлялись периоды сниженного настроения субклинического уровня, связанные с «потерей» романтических отношений или с «неудачей» при решении важных жизненных задач. В структуре БАР данный вариант практически не встречался.

Уменьшение «жесткости» используемых для оценки гипомании критериев - ДСМ-4, жестких и мягких, показало нарастание ассоциированности всех вариантов АД с течением аффективного расстройства по типу биполярного (при первом в 5 раз с 12,5% до 62,5%; при втором варианте - в 2,5 раза с 36% до 84%, а при третьем - в 6 раз с 5,2% до 31,5%). При этом частота возникновения АД с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов в структуре БАР значительно превосходила таковую при двух других вариантах. Полученные данные были подтверждены аналогичными результатами, при использовании скрининговых шкал биполярности (ВББЗ, МОС)).

Для подтверждения ассоциированности выделенных вариантов АД с определенным паттерном развития аффективного расстройства было проведено

12

катамнестическое наблюдение (в течение 2-х лет) пациентов с АД в структуре ДЭ (п=33). Оценка состояния больных, повторно обратившихся за психиатрической помощью, подтвердила связь вариантов АД с определенным стереотипом развития аффективной патологии. 1-ый и 3-ий варианты АД формировались в рамках РДР в 100% случаев. Тогда как вариант с преобладанием инверсии вегетативных симптомов, чаще встречался при БАР (62,5%) и в меньшем проценте случаев при РДР (37,5%).

Применение различных критериев биполярности к лицам с уточненным диагнозом (п=18) позволило подтвердить нарастание биполярности при всех вариантах АД, и также отражало большую ассоциированность 2 варианта АД с БАР по сравнению с другими вариантами. Так для первого и третьего вариантов уровень биполярности увеличивался с 0% до 66% и с 0% до 42,8%, соответственно, тогда как при 2 варианте частота биполярных расстройств составила 100% при использованием «мягких» критериев гипомании.

Таким образом, диагностика АД с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов являлась надежным предиктором биполярного течения аффективных расстройств.

С целью определения роли различных факторов в развитии АД был проведен сравнительный анализ социодемографических и клинико-психопатологических характеристик основной (пациенты с АД) и контрольной (пациенты с МД) групп с учетом рекуррентного и биполярного течения аффективного расстройства.

Пациенты основной группы, по сравнению с контрольной, были моложе, имели более высокий уровень образования, чаще являлись одинокими. Группы не различались по показателям профессионального статуса.

Изучение степени тяжести депрессивного эпизода в сравниваемых группах показало сопоставимость среднего суммарного балла по объективной шкале HDRS-17 и субъективной шкале BDI (АД - 22,4±2 и 37,8±7,7балла, МД -22,6±2,7 и 38,2±7,8 баллов, соответственно). Процент депрессий средней

степени тяжести (68,3%) был выше в основной группе, а процент легких депрессий (18,3%), наоборот, ниже, чем в группе сравнения (56,6% и 30% соответственно). Количество больных с тяжелой депрессией было одинаковым (13,3%). Пациенты с АД отличались ранним возрастом появления и установления диагноза, при большей общей продолжительности заболевания. Количество и продолжительность депрессивного эпизода было меньшим у пациентов с АД, в то время как те же показатели в отношении гипоманиакального эпизода были выше.

Коморбидная психическая патология фиксировалась у 38,3% пациентов в группе АД и 26,6% при МД, с преобладанием в первом случае панического расстройства, ГТР и булимии, а во втором ипохондрического расстройства и личностной патологии.

Анализ уровня социального функционирования (шкала вАР) и степени выраженности психопатологической симптоматики (шкала 8СЬ-90) не выявил значимых различий между группами.

Изучение ассоциированности АД и МД с определенным паттерном течения аффективного расстройства (монополярного или биполярного) показало большую распространенность АД в структуре ДЭ и БАР, тогда как МД в 2 раза чаще формировалась при РДР. Вне зависимости от стереотипа течения аффективной патологии пациенты с АД, в отличие от больных с депрессией с меланхолическими особенностями, характеризовались более ранним дебютом болезни. При биполярном течении заболевания к этому показателю добавлялся ранний возраст установления диагноза и большее количество перенесенных депрессивных и гипоманиакальных эпизодов, а при рекуррентном - большая длительность заболевания.

С целью исследования и подтверждения предположения о связи патогенеза АД с хронобиологическими нарушениями и оценки эффективности агомелатина в отношении симптомов АД было сформировано две группы. В

первую группу вошли 60 больных с диагнозом АД (основная группа), вторая группа состояла из 30 пациентов с МД (группа сравнения). Пациентам обеих групп проводилась монотерапия агомелатином в дозировке 25 мг/сут (1 таблетка вечером) в течение 6 недель с возможностью (при отсутствии эффективности в течение первых двух недель лечения) повышения дозы до 50 мг/сут.

Агомелатин показал сравнимую эффективность как у пациентов с АД (88,3%), так и при МД (83,3%). Скорость формирования ремиссии не различалась между группами, тогда как полный ответ на терапию (респонс) наступал значительно раньше в группе с АД, по сравнению с МД.

Первичный респонс, являющийся одним из ключевых предикторов эффективности фармакотерапии и оцениваемый как снижение баллов по шкале ЬЦЖБ-П на 25%, выявлялся уже в первые три недели лечения у 94,3% пациентов основной группы и у 84% - контрольной, свидетельствуя о раннем появлении терапевтического ответа, особенно у больных с АД. Была подтверждена описанная ранее взаимосвязь между ранним наступлением первичного респонса и быстротой отчетливого улучшения состояния пациентов с формированием ответа на терапию и ремиссии. Так, при формировании первичного респонса на первой неделе лечения ответ на терапию развивался уже ко второй неделе в обеих группах (5,4% при АД и 5,3% при МД), достигая своего максимума к третьей и четвертой неделям (по 13,5% при АД и 10,5% и 5,3% при МД, соответственно). Наличие первичного ответа на терапию на второй неделе сдвигало сроки достижения ремиссии и респонса к третьей неделе лечения в обеих группах. При этом в основной группе процент пациентов, ответивших на терапию, был почти в 4 раза выше (18,9%), чем в группе сравнения (5,3%).

Средний суммарный балл по шкале 1ГО118-17 был сопоставим в обеих группах и равнялся при АД - 22,4±4 балла, а при МД - 22,6±2,7 баллов. Аналогичная ситуация наблюдалась и в отношении среднего балла по шкале Бека - 38,2±7,8 и 37,8±7,7 баллов соответственно. Динамика обратного развития

15

депрессивной симптоматики проходила сопоставимыми темпами в обеих группах и достигала статистически значимых различий уже на первой неделе терапии по сравнению с фоном как у пациентов с АД, так и с МД.

С учетом наличия разнонаправленной диссомнической симптоматики (инсомния/гиперсомния) был проведен сравнительных анализ редукции нарушений сна по двум шкалам (HDRS-17 и ADDS). Несмотря на противоположную направленность регистрируемых симптомов в фоновом обследовании (гиперсомния - в группе с АД, и инсомния — в группе с МД) агомелатин проявлял мультимодальное действие, достигая эффективности и в том, и в другом случае. Аналогичная ситуация наблюдалась и при оценке расстройств приема пищи, при которой нормализация в процессе терапии агомелатином наблюдалась как в случае снижения аппетита при МД (HDRS-17), так и в случае его усиления при АД (ADDS).

С целью дифференцированной оценки эффективности агомелатина в зависимости от выделенных клинических вариантов АД были сформированы три терапевтические группы пациентов: с реактивностью настроения (п=16), с инверсированными вегетативными симптомами (п=25) и с чувствительностью к неприятию (п=19). Эффективность агомелатина, оцениваемая по количеству пациентов достигших ремиссии и респонса, была выше при первом варианте АД - 74,9% (с преобладанием реактивности настроения), тогда как при третьем (с преобладанием чувствительности к неприятию) этот показатель был самым низким - 52,5%, пациенты с инверсированными вегетативными симптомами занимали промежуточное положение — 60%.

Оценка динамики психопатологических симптомов трех вариантов АД в процессе терапии агомелатином (ADDS) показала гармоничное обратное развитие всех характерных для этих состояний симптомов. Статистические различия в темпах обратного развития во всех трех терапевтических группах (по сравнению с фоном) отмечались уже на второй неделе лечения. Эффективность терапии различных клинических вариантов АД убывала в ряду: с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов, с преобладанием

16

чувствительности к неприятию и только на уровне тенденции при преобладании реактивности настроения.

С целью изучения эффективности агомелатина при АД в структуре РДР и БАР, было сформировано две группы. Первая состояла из 28 человек с диагнозом РДР (15 больных с первоначальным диагнозом и 13 пациентов с учетом катамнестических сведений), вторая группа включала в себя 17 пациентов с диагнозом БАР (12 человек с первичным диагнозом и 5 больных с учетом катамнеза). Выделенные группы статистически не различались по основным социодемографическим и клиническим параметрам. Агомелатин проявлял сопоставимую эффективность в обеих группах. На уровне тенденции фиксировалось большее количество пациентов достигших ремиссии (29,4%) и респонса (52,9%) в группе с БАР, по сравнению с РДР (по 21,4% и 42,9% соответственно).

ВЫВОДЫ

1. Атипичная депрессия является одним из вариантов оформления клинической картины депрессивного эпизода. Частота встречаемости атипичной депрессии в его структуре составляет 28,8%: при монополярной депрессии — 25%, при биполярной депрессии - 20%.

2. Выделено 3 варианта атипичной депрессии: с преобладанием реактивности настроения; с преобладанием инверсии вегетативных симптомов; с преобладанием чувствительности к неприятию.

- Атипичная депрессия с преобладанием реактивности настроения (26,6%)

проявляется способностью к его улучшению вплоть до полной нормализации в ответ на актуальные или потенциально положительные жизненные события, субъективно значимые для пациента.

- Атипичная депрессия с преобладанием инверсии вегетативных

расстройств (41,6%) проявляется симптомами гиперсомнии и гиперфагии. Гиперсомния - повышенная сонливость в дневное время, реже «приступы сна» или пролонгированный переход к состоянию

полного бодрствования после пробуждения. Гиперфагия - повышенный аппетит с частым употреблением небольших количеств еды или с эпизодами одномоментного приема больших количеств пищи (преимущественно углеводной), вплоть до явлений булимии с прибавкой в весе от 3 до 12 кг.

- Атипичная депрессия с преобладанием чувствительности к неприятию

(31,6%) проявляется сочетанием стойкого гнпотимного аффекта с повышенной обидчивостью со склонностью воспринимать на свой счет любое нейтральное или малозначимое изменение поведения людей, интерпретируемое ими как неприятие, укор, подвох («нюансированная чувствительность»). Поведенческая составляющая представлена шаблонными истерическими реакциями, реакциями отказа, дисфорическими вспышками с трудностями в интерперсональных взаимоотношениях и явлениями эмоционального отвержения - явного (агрессия, избегание) или скрытого (эмоциональная враждебность и холодность) и социальной дезадаптацией.

3. Клинические варианты атипичной депрессии отражают стереотип развития аффективного расстройства. При преобладании реактивности настроения и чувствительности к неприятию характерна динамика аффективного расстройства по типу рекуррентного, тогда как при преобладании инверсированных вегетативных симптомов - по типу биполярного. Процент пациентов с атипичной депрессией в структуре биполярного расстройства возрастал с 20% до 40% и 56,6% при расширении диагностических границ биполярного расстройства за счет применения «жестких» и «мягких» критериев гипомании.

- Рекуррентное аффективное расстройство, в структуре которого

формировалась атипичная депрессия с реактивностью настроения, характеризовалось чередованием тяжелых меланхолических депрессий с более легкими фазами с преобладанием реактивности настроения,

которая в динамике имела отчетливую тенденцию к снижению амплитуды колебаний аффекта. При биполярном расстройстве наблюдалось более раннее развитие заболевания и установление диагноза, большая частота депрессивных и гипоманиакальных эпизодов, высокая кратность обращения к психиатру.

- Биполярное аффективное расстройство, в структуре которого

формировалась атипичная депрессия с инверсированными вегетативными симптомами, манифестировало в молодом возрасте со смешанного состояния с дальнейшим чередованием полярных фаз со стойкими явлениями гиперфагии и гиперсомнии в структуре депрессии. Эутимные промежутки имели тенденцию к сокращению продолжительности или заболевание сразу приобретало континуальное течение. При рекуррентном течении этот вариант атипичной депрессии практически не встречался.

- Рекуррентное аффективное расстройство, в структуре которого

формировалась атипичная депрессия с чувствительностью к неприятию, манифестировало в инволюционном возрасте вслед за стрессовыми факторами и в дальнейшем протекало с симптоматикой по типу «клише», провоцируясь индивидуально непереносимыми конфликтными ситуациями. Анамнестически выявлялись периоды сниженного настроения субклинического уровня, связанные с «потерей» романтических отношений или с «неудачей» при решении важных жизненных задач. При биполярном течении этот вариант атипичной депрессии практически не встречался.

Диагностика атипичной депрессии с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов является надежным предиктором биполярного течения аффективных расстройств, что подтверждают результаты двухлетнего катамнестического исследования пациентов с первичным депрессивным

эпизодом с инверсией вегетативных симптомов, в течение которого у 62,5% лиц развились явления биполярности.

4. Пациенты с атипичной депрессией в сравнении с больными с меланхолической депрессией отличаются социодемографическими и клиническими показателями. Их характеризует более молодой возраст, отсутствие семьи, более высокая степень дезадаптации. Вне зависимости от стереотипа течения аффективной патологии отмечается более ранний дебют заболевания. При биполярном течении к этому показателю присоединяется ранний возраст установления диагноза и большее количество перенесенных депрессивных и гипоманиакальных эпизодов, а при рекуррентном -большая продолжительность болезни. Атипичная депрессия чаще формировалась при биполярном аффективном расстройстве и в структуре первичного депрессивного эпизода, а меланхолическая в 2 раза чаще - при рекуррентном течении заболевания.

5. Исходя из хронобиологической гипотезы депрессии, терапия атипичного и меланхолического варианта современным антидепрессантом агомелатином, механизм действия которого связан с ресинхронизацией биологических ритмов, одинаково эффективна, тогда как ответ на терапию при атипичной депрессии формируется в более ранние сроки. Результативность лечения зависит от клинического варианта атипичной депрессии: наибольшая эффективность выявлена при атипичной депрессии с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов и не зависит от паттерна течения аффективного расстройства.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Марачев М.П. История и современность термина "атипичная депрессия" // Российский психиатрический журнал. — 2011. - № 3. — С. 83-91;

2. Марачев М.П. Атипичная депрессия при биполярном и монополярном аффективном расстройстве // Сборник статей Всероссийской школы молодых ученых в области психического здоровья, Суздаль, 28 сентября - 1 октября 2011.-С. 89-94;

3. Аведисова А.С., Марачев М.П. Клиническая типология атипичной депрессии при биполярном и монополярном аффективном расстройстве II Журнал психиатрии им. Корсакова. — 2012. — №3. — С. 18-24;

4. Avedisova A.S., Marachev М.Р. Clinical typology of atypical depression and its relation to bipolar disorder // 12 International review of Bipolar Disorders, Abstract, Nice, 2012,47;

5. Марачев М.П. Эффективность агомслатнна при терапии атипичной депрессии И Журнал психиатрии и психофармакотерапии. — 2012. - №3. -С. 25-30.

Подписано в печать:

15.04.2013

Заказ № 8356 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru