Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов

Бжедугова, Елена Русланбековна

Диссертации по медицине → Аллергология и иммулология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Бжедугова, Елена Русланбековна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.36

Автореферат диссертации по медицине на тему Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов

На правах рукописи

□□3486498 Бжедугова Елена Русланбековиа

АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

АТОПИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУБЛИНГВАЛЬНЫМИ ФОРМАМИ АЛЛЕРГЕНОВ

14.00.36. - Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

-з ДЕК

Москва, 2009

003486498

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Ненашева Наталья Михайловна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук

Гариб Фируз Юсупович Осипова Галина Леонидовна

Ведущая организация: Саратовский Государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского

Защита состоится «16» декабря 2009 г. в 10:00 на заседании диссертационного совета Д.208.071.04 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу 123995, г. Москва, Баррикадная ул., д.2/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19)

Автореферат разослан « /¿>» ШСШ 2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор В.Т. Морозова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют о ежегодном росте аллергических заболеваний, которые поражают от 10 до 35% населения в разных странах мира. Среди этих болезней наиболее значимыми являются аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и бронхиальная астма. Аллергический рино-конъюнктивит (АРК) и бронхиальная астма (БА) являются одной из основных причин заболеваемости, существенно снижая качество жизни больных. Предполагается, что в мире аллергическим ринитом страдают примерно 500 миллионов человек, а бронхиальной астмой -около 300 млн. больных (GINA, ARIA). АР и Б А являются взаимосвязанными заболеваниями, в основе которых лежат общие механизмы аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей. Выявлено, что АР в большинстве случаев (32-64%) предшествует развитию БА и может явиться фактором риска её развития {Leynaert В,2000).

кальных методов АСИТ, а в 1998 г официально одобрили назальный и сублингвальный методы АСИТ для широкого применения (WHO Position Paper. Allergen Immunotherapy, 1993, 1998). В 2003 г. в России впервые появились сублингвальные формы лечебных аллергенов, в связи с чем, возникла необходимость изучения их эффективности и безопасности. В России на сегодняшний день имеются лишь отдельные исследования по эффективности и безопасности слАСИТ у взрослых пациентов.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность аллергенспецифической иммунотерапии сублингвальными формами аллергенов у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом интермиттирующего или лёгкого персистирующего течения без или в сочетании с атопической бронхиальной астмой интермиттирующего течения.

Задачи исследования:

1) Оценить клиническую эффективность и безопасность слАСИТ у пациентов с АРК и БА, обусловленных сенсибилизацией к бытовым и пыльцевым аллергенам.

2) Проанализировать влияние слАСИТ на аллерген-специфическую назальную и конъюнктивальную чувствительность и некоторые показатели аллергического воспаления в сыворотке крови (эози-нофильный катионный протеин (ЕСР), общий IgE) и назальном секрете (ЕСР, секреторный IgA (slgA)).

3) Провести сравнительную оценку клинико-функциональной эффективности слАСИТ в сравнении с контрольной группой пациентов, получавших симптоматическую фармакотерапию.

4) Оценить качество жизни больных АРК и БА до и после проведения курса слАСИТ.

5) Оценить уровень комплаенса при проведении слАСИТ и выяснить основные причины его снижения.

Научная новизна

Впервые в России доказана эффективность АСИТ сублингвальными аллергенами компании «Sevapharma» (Чехия) у взрослых пациентов с АРК интермиттирующего или лёгкого персистирующего течения без или в сочетании с БА интермиттирующего течения.

Впервые разработан алгоритм изменения схемы проведения слАСИТ в случае нарушения режима приёма аллерговакцины.

Доказан противовоспалительный эффект слАСИТ на локальное и системное аллергическое воспаление, проявляющийся повышением порогов назальной и конъюктивальной аллергенспецифической чувствительности, обусловленных снижением количества эозинофилов в назальном секрете и концентрации ЕСР в назальном лаваже, а также повышением уровня э^А и снижением уровня ЕСР и общего 1§Е в крови после проведения слАСИТ.

Доказана хорошая переносимость слАСИТ и высокая приверженность пациентов лечению.

Выявлено повышение качества жизни у пациентов, получавших слАСИТ

Практическая значимость

1) Доказана эффективность и безопасность слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами

2) Отработана схема проведения слАСИТ и внедрена в лечебную практику аллергологического отделения ГКБ №52 и учебный процесс на кафедре клинической аллергологии РМАПО

3) Разработан алгоритм изменения схемы проведения слАСИТ при нарушении режима приёма аллерговакцины

4) Написано учебное пособие по слЛСИТ для врачей аллергологов-иммунологов

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в практику работы аллергологического отделения и консультативной поликлиники на базе ГКБ №52, включены в материалы лекций на кафедре клинической аллергологии РМАПО.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами является эффективным методом лечения АРК интермиттирующего или лёгкого персистирующего течения без или в сочетании с БА интермиттирующего течения

2) слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами снижает интенсивность локального и системного аллергического воспаления.

3) Высокая клиническая эффективность слАСИТ сопряжена с хорошим профилем безопасности и высокой приверженностью пациентов лечению, что позволяет проводить терапию в амбулаторных условиях, достигая высоких курсовых доз аллерговакци-ны.

4) слАСИТ повышает качество жизни пациентов с АРК и БА, обусловленных сенсибилизацией к клещевым и пыльцевым аллергенам.

Апробация материалов диссертационной работы проведена на совместной научной конференции кафедры клинической аллергологии ГОУ ДПО РМАПО и сотрудников Городской клинической больницы №52 г. Москвы (10.09.2009 г.). Основные положения диссертации доложены на сертификационном цикле «Аллергология-иммунология» на кафедре клинической аллергологии ГОУ ДПО РМАПО (Москва, 2007-2009 гг), XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Москва, ноябрь 2009 г.)

Публикации. По теме диссертации автором опубликовано 6 печатных работ, из них 2 в центральных рецензируемых журналах, 1 учебное пособие для врачей.

Объём и структура диссертации: Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и иллюстрирована 25 рисунками и 20 таблицами. Библиография включает 178 источников, из них 46 -отечественные и 132 - иностранные.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика обследованных больных

Материалом для настоящей работы явились результаты обследования 112 пациентов. Исследование проводилось в период с 2004 по 2008 гг на кафедре клинической аллергологии РМАПО и в аллерго-логическом отделении ГКБ №52. В исследование включали пациентов в соответствии с критериями включения и исключения.

Критерии включения:

1) Мужчины и женщины в возрасте от 15 до 50 лет

2) Пациенты с верифицированным диагнозом интермиттирующе-го или лёгкого персистирующего АРК без или в сочетании с БА интермиттирующего течения, согласно критериям ARIA 2001,2007 И GINA 2002,20063) Длительность аллергического заболевания не менее 2 лет

4) Больные с количеством баллов равным или превышающим 12 по результатам оценки ретроспективной шкалы общих значений симптомов АРК и БА за предыдущий месяц (у пациентов с клещевой сенсибилизацией) и в течение предыдущего сезона палинации (у пациентов с поллинозом).

5) Отсутствие предыдущих курсов АСИТ

Критериями исключения являлись общепринятые противопоказания для проведения АСИТ, а также

1) АРК и БА среднетяжёлого и тяжёлого персистирующего течения

2) Обострение аллергического заболевания

3) Невозможность или нежелание пациента соблюдать схему и режим лечения

Из 112 скринированных пациентов критериям включения и исключения соответствовало 60 больных, из них 17 женщин и 43 мужчины в возрасте от 15 до 43 лет (средний возраст составил 24,4 (7,8) года). Средняя длительность аллергического заболевания равнялась 7,5 (3,4) годам. В среднем общий балл клинических проявлений у всех пациентов на момент включения в исследование составил 14,7 (2,8) баллов. Все пациенты были распределены на 2 группы: ♦> 1 группа: пациенты, подвергшиеся лечению сублингвальным

методом АСИТ в зависимости от спектра сенсибилизации; ♦> 2 группа: контрольная группа - пациенты, получавшие симптоматическую терапию в зависимости от выраженности клинических проявлений.

Методы исследования

Протокол ведения больных был составлен в соответствии со стандартами диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями.

Общее клиническое обследование включало изучение жалоб больного и анамнеза жизни, осмотр пациента и проведение стандартных лабо-раторно-инструментальных методов обследования. Специфическое аллергологическое обследование включало в себя сбор аллергологического анамнеза; кожное прик-тестирование с использованием коммерческих стандартизованных небактериальных аллергенов (ОАО «Биомед» им. И.И. Мечникова, компания «Sevapharma», Чехия) и проведение провокационных назальных и конъюнктиваль-ных тестов двукратными разведениями причинно-значимых аллергенов.

Оценка респираторной функции лёгких больных проводилась на спирографе «MasterScreen Pneumo» и «MasterScreen Body» компании ERICH JAEGER GmbH (GERMANY). В качестве основных показателей ФВД были выбраны: объём форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), максимальный средне - экспираторный поток (МОС25-75<>/0). Оценка качества жизни больных проводилась по стандартизованным русифицированным вопросникам: у пациентов с аллергическим ри-ноконъюнктивитом с помощью вопросника RQLQ, у больных с бронхиальной астмой - с помощью вопросника AQLQ. На основании исследования рассчитывался средний индекс КЖ. Оценка дневников самоконтроля пациентов проводилась с целью определения степени выраженности симптомов АРК и БА, учета использования симптоматической терапии, а также оценки степени компаленса (с помощью расчета индекса комплаентности, который представляет собой отношение фактических дней приёма сублин-гвальных аллергенов к общей продолжительности периода лечения) и выяснения причин его снижения.

Степень выраженности симптомов АРК и БА оценивали по четырёх бальной шкале (от 0- нет симптомов заболевания до 3 баллов -тяжёлая степень выраженности). Суммарное количество баллов варьировало от 0 до 33 балов.

В качестве препаратов симптоматической терапии для купирования симптомов АРК и АБА использовались: антигистаминные препараты 2 поколения - ATJIC (лоратадин 10 мг/цетиризин 10 мг в сутки), интраназальные ГКС (мометазона фуроат 50 мкг; 200 мкг/сутки) и Рг-агонисты короткого действия (сальбутамол 100 мкг). Использование препаратов симптоматической терапии проводилось в пошаговом режиме и оценивалось по бальной шкале: 0 - препараты симпто-

матической терапии не принимались; 1 - больной принимал АГЛС 2 поколения; 2 - пациент применял интраназальные ГКС; 3 - больной использовал Рг-агонисты короткого действия. Суммарное количество баллов при использовании всех препаратов симптоматической терапии варьировало от 0 до 6 баллов. Лабораторные методы исследования включали в себя:

1) Количественное определение уровня общего IgE и аллергенспеци-фических IgE-антител в сыворотке крови проводили с использованием набора «PolyChek» (Mlenia Biotec GmbH, Германия). Нормы концентрации общего IgE в крови от 15-130 МЕ/мл.

2) Изучение содержания ЕСР в назальном секрете и сыворотке крови у пациентов исследуемых групп проводили иммунохемилюминес-центным методом на приборе «UniСАР 100» (Phadia, Швеция) с применением реагентов для определения ЕСР в сыворотке крови и в секретах. Стандартизацию образцов проводили в соответствии с концентрацией мочевины в назальном секрете и в сыворотке крови. Нормальное содержание ЕСР в крови - не более 15 мкг/л, в назальном смыве - не более 156 мкг/л.

3) Определение количества эозинофилов в назальном секрете оценивали с помощью эксфолиативного цитологического анализа. В мазке подсчитывали процентное содержание эозинофилов от общего количества клеток. Секреторная эозинофилия подтверждалась при содержании эозинофилов выше 5%.

4) Определение уровня секреторного иммуноглобулина A (slgA) в назальном секрете проводилось методом твердофазного ИФА с помощью набора реагентов компании «Хема-Медика» для количественного определения slgA в биологических жидкостях человека. Нормальное содержание slgA в назальном секрете колебалось между 170 и 2920 мг/л.

5) Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета «Statistica» версии 6.О., компании «Statsoft Inc.»

Оценка безопасности слАСИТ: В дневниках самоконтроля пациенты отмечали все побочные явления, возникающие в процессе проведения слАСИТ: локальные, синдромные, системные и неаллергические побочные явления.

Степень выраженности локальных реакций оценивалась по бальной шкале (табл.1)

Таблица 1

Бальная шкала оценки локальных реакций_

Баллы Степень выраженности

0 побочное явление не возникало

1 побочное явление было лёгкое по интенсивности, самостоятельно купировалось в течение 30 мин после приёма сублингвальных капель аллергена

2 побочное явление чётко ощущается в течение более чем 30 минут, иногда требует использования симптоматических препаратов и уменьшения дозы лечебных аллергенов

3 побочное явление тяжело переносится, возникает ежедневно, требует регулярного приёма симптоматических препаратов, иногда необходимо временное прекращение лечения

Общий балл локальных реакций варьировал от 0 до 12.

Синдромные реакции проявлялись в виде явлений АРК и БА и оценивались только в группе пациентов с пыльцевой сенсибилизацией, что обусловлено отсутствием у них клинических проявлений до начала проведения слАСИТ.

Системные реакции, возникающие в процессе проведения слАСИТ, оценивались с учётом классификации, разработанной Maling & Weeke, 1993.

Неаллергические побочные реакции регистрировались пациентами в случае возникновения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Характеристика сублингвальных форм аллергенов и методика проведения слАСИТ

Дня проведения слАСИТ использовались водно-солевые растворы экстрактов аллергенов с 50% содержанием глицерина компании «Se-vapharma» для сублингвального введения (капли) H-AL лечебный:

1. «Весенняя смесь ранняя» (ольха чёрная, берёза белая, граб обыкновенный, лещина обыкновенная, ясень стройный, белая ива)

2. «Смесь трав I» (райграс высокий, ежа сборная, овсянница, райграс плевел, тимофеевка луговая, рожь посевная)

3. «Смесь осенняя» (полынь обыкновенная, полынь чернобыльник)

4. «Смесь тещей» (Acarus siró, Dermatophagoides farinae, Dermato-phagoides pteronyssinus)

слАСИТ проводилась по сокращённой схеме в 2 этапа: 1 этап - инициирующая фаза, во время которой применялись повышающиеся концентрации аллергена вплоть до достижения максимально допустимой дозы. Пациент начинал приём с 1 капли минимальной концентрации аллергена (1 PNU) и каждый день повышал дозу на 1 каплю до достижения 10 капель/день, после чего переходил

на 1 каплю следующей повышенной концентрации вплоть до достижения максимальной дозы и концентрации (10 капель-10 ООО PNU). 2 этап - поддерживающая фаза - заключалась в применении максимально допустимой дозы и концентрации аллергена (10 капель-10000 PNU), которая вводилась 1 раз в 7 дней в течение 13-15 мес. Схема проведения слАСИТ представлена в табл. 2.

Таблица 2

Сокращённая схема проведения слАСИТ

1 День/дата 1) 2) 31 4) 5) 6V 7) 8) ' 9) л 10)

PNU Количество капель 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

10 День/дата 11) 12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20)

PNU Количество капель 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

100 День'дата 21) 22) . 23) 241 25) 26) 27) 28) 29) 30) :

PNU Количество капель 1 3 4 5 6 7 8 9 10

1000 День/дата 31) 32) 33) 34) 35) 36) 37) 38) 39) 40)

PNU Количество капель 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

10000 День/дата 41) 42) 43) 44) 45V 46) 47) 48) : 49) 50)

PNU Количество капель 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

10000 Деньдата 5Л 64) 71) 78) 85) 92) 99) : 106) : 113) : 120) V

PNU Количество капель 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10

Результаты исследования и обсуждение

I. Особенности схемы проведения слАСИТ клещевыми и

пыльцевыми аллергенами

В нашем исследовании все пациенты получали поддерживающее лечение аллергенами круглогодично. Средняя продолжительность слАСИТ клещевыми аллергенами равнялась 366,0 (365,0^-369,0) дням (примерно 13 мес), пыльцевыми аллергенами - 415,0 (414,0-^416,0) дням (примерно 15 мес).

У больных с пыльцевой сенсибилизацией, слАСИТ проводилась без перерыва на сезон цветения, редуцированной на 50% максимальной дозой аллергена (5 капель-10 000PNU) и применяли ее у пациентов 1 раз в 7 дней. Аллерговакцина применялась 1 раз в день вечером перед сном через 1 час после приёма пищи. Круглогодичный приём аллергенов позволил достигнуть во время лечения высоких курсовых доз: в группе пациентов с пыльцевой сенсибилизацией - 302 184,0 (1199,1) PNU; у больных с клещевой сенсибилизацией - 329 559,4 (1015,8) PNU, что примерно в 50 раз выше, чем при классической АСИТ 6 000 PNU). Такие высокие курсовые дозы аллергенов при проведении слАСИТ были достигнуты благодаря соблюдению боль-

ными режима приёма препарата и хорошей приверженности лечению. В группе слАСИТ режим приёма аллерговакцины соблюдали 42,5% больных (17 из 40 наблюдений). Основные ошибки, допускаемые больными во время лечения, были зафиксированы во время инициирующей фазы слАСИТ. В обеих группах слАСИТ причинами нарушения режима приёма аллерговакцины являлись: 1) нарушение приёма по причине ОРЗ - у 8 из 40 больных (20%); 2) нарушение режима приёма аллергенов по забывчивости у 7 из 40 пациентов (17,5%); 3) нарушение режима приёма аллергенов в связи с ошибками в дозировке - у 7 из 40 больных (12,5%).

В группе пациентов, получавших слАСИТ пыльцевыми аллергенами, было зарегистрировано нарушение режима приёма аллергенов в связи с обострением хронического гастродуоденита у 3 больных и развитием системной реакции по типу острой крапивницы у 1 пациента. В случае пропуска приёма аллерговакцины пациенты поступали в соответствии с разработанным нами алгоритмом (рис. 1).

Рисунок 1

Алгоритм снижения дозы и/или концентрации сублингвальных аллергенов в случае наруниения схемы приема пациентами

, ,_, . Возврат

Возврат^ к 5 каплям тон

к 1 капле той же концентрации

же концентрации

Пропуск менее 3 недель

Пропуск более 3 недель

Возврат на 1 каплю предыдущей концентрации При пропуске приёма лечебных аллергенов менее 3 недель, пациент возвращался на ту же концентрацию, но снижал количество принимаемых капель до 1 капли (при приёме до 5 капель) и 5 капель (при приёме от 5 до 10 капель). При пропуске приёма аллерговакцины на 3 недели и больше пациент возвращался на 1 каплю предыдущей концентрации. Нарушение режима приёма сублингвальных аллергенов во время инициирующей фазы слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами привело к повышению индекса комплаентности (102,0 (100,0-108,0%) и 108,0 (100,0-116,0%) и снижению уровня комплаен-

са. Однако в конце лечения индекс комплаентности в обеих группах лечения был более 90%.

II. Динамика клинических симптомов в процессе проведения слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами

Анализ клинической эффективности слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами показал статистически значимое уменьшение проявлений АРК и БА и представлен в табл. 3.

Таблица 3

Динамика клинических симптомов у больных в процессе слАСИТ

показатель ---- исходные данные по окончании терапии Р % гоме нения

ОБКП Гр>тша пациентов с клещевой сенсибилизацией

14,0(13,0-16,0) 4,0 (3,0-5,0) 0,0003* +71,4%

Количество дней с симптомами (в % от периода наблюдения) 68,9 (45,0-83,0) 9,3 (6,4-20,8) 0,0003* +86,5%

Количество дней применения симптоматических препаратов (в % от периода наблюдения) 62,0 (37,9-79,3) 2,9(1,5-18,4) 0,0003* +95,3%

ОБКП Группа пациентов с пыльцевой сенсибилизацией

14,0 (12,0-16,0) 3,0 (2,0-5-5,0) 0,00003* + 78,6%

Количество дней с симптомами (в % от периода наблюдения) 69,0 (41,4-72,4) 13,8 (6,9*20,7) 0,00003* + 80%

Количество дней применения симптоматических препаратов (в % от периода наблюдения) 58,6(41,4-72,4) 5,1 (3,4-12,0) 0,002* +91,3%

*-статисгическн значимо

В обеих группах пациентов к концу лечения ОБКП статистически значимо снизился более чем на 50 % (р<0,0003*) по сравнению с исходными данными, что связано с достоверно значимым уменьшением интенсивности назальных, конъюнктивальных и бронхиальных симптомов (р<0,1*), а также уменьшением количества дней с симптомами на 80 % (р=0,0003* ) и уменьшение потребности в препаратах симптоматической терапии на 90% (р<0,00003*).

Сравнительный анализ подтвердил статистически значимое снижение ОБКП более чем на 70% (р<0,00002*), снижение частоты возникновения симптомов и приёма препаратов симптоматической терапии более чем на 60% (р<0,003*) в группе пациентов, получавших слАСИТ, в сравнении с контрольной группой пациентов.

III. Изменение аллергенспецифической тканевой

чувствительности у больных в результате проведения слАСИТклещевыми и пыльцевыми аллергенами У всех пациентов, после окончания курса слАСИТ, произошло достоверно значимое снижение диаметра папулы при проведении кожной пробы с причинно-значимыми аллергенами более чем на 12% (р<0,02*). Изменение порогов назальной и конъюнктивальной чувствительности представлено в табл. 4.

Таблица 4

Изменение порога назальной и конъюнктивальной чувствительности у больных, получавших слАСИТ

Изменение порога чувствительности

слаСИТ клещевыми аллергенами слАСИТ пыльцевыми аллергенами

Исходные данные По окончании терапии Исходные данные По окончании терапии

Порог назальной ч1 у'вствительности

Количество пациентов с положительными результатами 17/17(100%) 6/17(35,2%) 23/23 (100%) 6/23 (26,1%)

Среднее значение (ТМХ мл) 156,25 (39,1+312.5) 10 000 (2 500+10 000) 156,2 (9,7+312,5) 10 000 (5 000+10 000)

Р - 0,0003* - 0,00003*

% улучшения (+) / ухудшения (-) - + 6400 % - + 6402 %

Порог конъюнктивальной чувствительности

Кол-во пациентов с положительными результатами 17/17(100%) 6/17(35,2%) 23/23 (100%) 9/23 (39,1%)

Среднее значение (РЫЦ\мл) 39,06 (4,9+1250,0) 10 000 (1250,0+10000,0) 312,5 (39,1+625,0) 10 000 (625,0+10000)

Р - 0,0003* - 0,0001*

% улучшения (+) / ухудшения (-) - + 25601% - + 3200%

♦статистически значимо

Перед началом курса слАСИТ у всех пациентов были положительные назальные и конъюнктивальные тесты с причинно-значимыми аллергенами. После окончания курса слАСИТ отрицательные тесты были получены у 11 пациентов с клещевой сенсибилизацией. У пациентов с пыльцевой сенсибилизацией: отрицательные назальные тесты - у 17 больных, конъюнктивальные тесты - у 14 пациентов. Повышение порога аллергенспецифической чувствительности коррелировало со степенью выраженности клинических симптомов (г>-0,7; р<0,001* и г<- 0,7; р<0,003*), что может служить подтверждением индукции толерантности к аллергену, которым проводилось лечение. У пациентов, получавших слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами, после её завершения расширения спектра сенсибилизации не произошло.

IV. Оценка качества жизни больных с клещевой и пыльцевой сенсибилизацией

Независимо от спектра сенсибилизации в группах пациентов, получавших слАСИТ, индекс качества жизни у больных с АРК (по результатам опросника 11С)ЬС)) улучшился более чем на 70% (р<0,0003*), а у больных бронхиальной астмой (по результатам опросника АС)ЬС>) более чем на 14% (р<0,03*), по сравнению с исходными данными. В обеих группах больных нами было обнаружено существование корреляционной связи между качеством жизни у пациентов с АРК и степенью интенсивности назальных и конъюнкти-вальных симптомов (г>0,8; р<0,00003*) после проведения слАСИТ.

V. Оценка респираторной функции лёгких

При изучении респираторной функции лёгких у больных с сенсибилизацией к КДП не было обнаружено статистически значимых различий до и после проведения слАСИТ, что очевидно связано с отсутствием функциональных нарушений до начала лечения. Однако при проведении спирометрии пациентам с пыльцевой сенсибилизацией во второй сезон цветения, выявлено статистически значимое улучшение показателя ОФВ1 у больных, прошедших курс слАСИТ, по сравнению с контрольной группой пациентов (р=0,03*), что может свидетельствовать о протективном эффекте слАСИТ в отношении снижения функции легких у больных БА.

VI. Изменение лабораторных показателей у больных с сенсибилизацией к клещевым и пыльцевын аллергенам

В результате слАСИТ у пациентов с сенсибилизацией к КДП выявлено статистически значимое снижение количества эозинофилов в назальном секрете на 50% (р=0,02*) и уровня ЕСР в назальном секрете на 83,5% (р=0,02*), что является косвенным подтверждением влияние слАСИТ на позднюю фазу аллергического ответа (табл. 5)

Таблица 5

Динамика лабораторных показателей у больных

в процессе слАСИТ клещевыми аллергенами (*статистически значимо)

' ——^группа показатель ' -—^^^ исходные данные по окончании терапии (через --14 мес) Р % изменения

ЕСР в назальном секрете (мкг/л) 474,0 (416,0-599,0) 78,0 (56,0+321,0) 0,02* +83,5%

Процентное содержание эозинофилов в назальном секрете 15,0 (12,0+20,0) 7,5 (4,5-42,0) 0,02* +50%

Полученные нами результаты свидетельствуют о влиянии степени выраженности эозинофильного воспаления на аллергенспецифи-ческую назальную гиперреактивность, что подтверждено существованием обратной корреляционной связи между изменением количества эозинофилов в назальном секрете (г=-0,73, р=0,04*) и уровня ЕСР (г=0,77; р=0,04*) в назальном секрете и порогом специфической назальной чувствительности после проведения слАСИТ клещевыми аллергенами (чем выше количество эозинофилов и уровень ЕСР в назальном секрете, тем ниже порог назальной чувствительности к аллергену).

У пациентов, получавших слАСИТ клещевыми аллергенами, до и после лечения уровни ЕСР и количества эозинофилов в крови находились в пределах нормальных значений, что может косвенно свидетельствовать о превалировании в патогенезе персистирующего АР локального аллергического воспаления. Проведенный в конце исследования сравнительный анализ выявил статистически достоверное снижение уровня ЕСР в назальном секрете на 90,5% (р=0,02*) у этих пациентов, что может служить косвенным подтверждением более выраженного противовоспалительного эффекта слАСИТ, по сравнению с симптоматической фармакотерапией (рис. 2).

Рисунок 2

Сравнительный анализ содержания ЕСР в назальном секрете и количества эозинофилов в крови у пациентов двух групп с клещевой сенсибилизацией в конце терапии Ш Median ® 25%-75% ^ Min-Max

г е

■е-

I 4

группа лечения контрольная группа ФУппа лечения контрольная группа

р=010г

71,4%

1000

800

600

400

200

р=0,02

90,5%.

В группе больных поллинозом изучение маркёров эозинофиль-ного воспаления проводилось только во второй сезон палинации после завершения курса слАСИТ, так как вне сезона отмечается редукция эозинофильного воспаления (табл. 6).

Таблица 6

Сравнительный анализ лабораторных показателей во время второго сезона цветения у пациентов с пыльцевой аллергией

контрольная группа больных больные, получавшие слАСИТ Р % изменения

Общий в крови (МЕ/мл) 204,5 (86,0+470,0) 110,0 (60,35-160,0) 0,2 -

ЕСР в крови (мкг/л) 20,8 (6,2-34,1) 3,8(2,5+9,7) 0,04* 81,7%

ЕСР в назальном смыве (мкг/л) 487,2 (256,3-585,7) " 66,6(6,7+175,0) 0,01* у ;: 8б,з%

% содержание эозинофплов в назальном секрете 5,5(5,0-11,0) 13,5(5,0+18,0) 0,5 -

% содержание эозинофилов в кропи 8,5(4,0-11,0) 3,5 (2,0+12,0) 0,4 -

""-статистически значимо

Значимое повышение уровня ЕСР в крови и назальном секрете было продемонстрировано у всех больных контрольной группы, в отличие от группы слАСИТ, где повышение уровня ЕСР отмечалось только у 3 больных. Повышение уровня ЕСР в назальном смыве коррелировало с выраженностью назальных симптомов (г=0,87; р=0,0024*) и порогом специфической назальной чувствительности (г=-0,8; р=0,0038*) и представлено на рис. 3

Рисунок 3

Корреляционная связь между уровнем ЕСР в назальном секрете, выраженностью назальных симптомов и назальным титром

| 500

2 400

е 300

I 200

- 100

П_

Ш 0

При сравнении уровня ЕСР больных, получавших слАСИТ, и больных контрольной группы оказалось, что концентрация ЕСР в крови и назальном секрете пациентов, получавших слАСИТ была более чем на 80% ниже (р<0,05*), чем в контрольной группе пациентов, что может говорить о системном влиянии слАСИТ на аллергическое воспаление. При проведении корреляционного анализа не было выявлено зависимости между содержанием эозинофилов и уровнем ЕСР в назальном секрете (р=0,6), что может указывать на инфильтра-циию слизистой оболочки полости носа неактивированными эозино-филами.

Регуляторное действие Т-клеток заключается в уменьшение синтеза вызванного влиянием ТЬ-10, и увеличение продукции ^А, вызванным ТОБр. В нашем исследовании не произошло статистически значимого изменения уровней общего IgE в крови больных после окончания курса слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами (р=0,2). Изучение б^А в назальном секрете больных, получавших слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами, выявило статистически значимое повышение уровня эТцА в назальном секрете в 6 раз по сравнении с исходными данными (р=0,01*) только в группе пациентов с клещевой сенсибилизацией (с 55,0 (23,5-^97,5) до 330,0 (270,5^-929,0)), что может свидетельствовать о влиянии слАСИТ на стимуляцию местного иммунного ответа (рис. 4).

Рисунок 4

Динамика уровня я^А в назальном секрете у больных в процессе проведения слАСИТ клещевыми аллергенами

до слАСИТ тепе слАСИТ

Сравнительный анализ между показателями slgA у больных, получавших курс слАСИТ (независимо от спектра сенсибилизации) и контрольной группой, не выявил статистически значимых изменений концентрации slgA в назальном секрете.

VII. Оценка безопасности слАСИТ клещевыми и пыльцевыми

аллергенами

Учитывая проведение лечения в амбулаторных условиях, одной из важных характеристик слАСИТ являлось изучение переносимости и безопасности проводимого лечения. Всем пациентам были объяснены режим и правила проведения слАСИТ. слАСИТ проводилась на фоне элиминации аллергенов. В целях безопасности первая доза каждой концентрации лечебной аллерговакцины во время ИФ слАСИТ принималась в клинике под контролем врача-аллерголога В нашем исследовании, в процессе слАСИТ не было зафиксировано ни одного жизнеугрожающего побочного явления.

Системная побочная реащия в виде острой крапивницы зафиксирована у 1 пациентки с поллинозом во время проведения инициирующей фазы слАСИТ на разведении аллергена 1000 PNU, которая была спровоцирована нарушением условий гипоаллергенной диеты и обострением хронического гастродуоденита. Таким образом, слАСИТ должна проводится на фоне соблюдения условий гипоаллергеной диеты, что позволяет предупреждать возникновение возможных побочных явлений на фоне её проведения.

Синдромные реакции были зарегистрированы только в группе пациентов, получавших слАСИТ пыльцевыми аллергенами. У 4-х пациентов были отмечены лёгкие синдромные реакции, проявляющиеся в виде чихания и заложенности носа, слезотечения и зуда глаз, легкого дыхательного дискомфорта. Данные побочные явления были лёгкие по интенсивности, носили интермиттирующий характер и иногда требовали приёма симптоматических препаратов (7 случаев). Средняя длительность синдромных реакций составила 11,0 (9,5-14,0) дней.

Неаллергические побочные явления были зарегистрированы у 3 пациентов на фоне слАСИТ пыльцевыми аллергенами и проявлялись болями в эпигастральной области, тошнотой, изжогой, что было расценено нами как обострение хронического гастродуоденита, имеющегося у этих пациентов в анамнезе.

В процессе проведения слАСИТ мы отметили преимущественно локальные реакции (табл. 7).

Таблица 7

слАСИТ слАСИТ

Тип реакции клещевыми аллергенами пыльцевыми аллергенаш

количество частота количество частота

пациентов случаев (дни) пациентов случаев (дни)

Зуд в ротовой полости 1 8 2 24

Жжение в ротовой полости 1 7 3 41

Отёк в ротовой полости 0 0 3 46

Общее количество 2 15 6 18,5 (12,0+26,0)

У пациентов с клещевой сенсибилизацией их частота составила 11,7%, с пыльцевой сенсибилизацией - 26,1%. Высокая частота возникновения локальных побочных реакции при проведении слАСИТ пыльцевыми аллергенами коррелировала с наличием у пациентов перекрёстной пищевой аллергии, проявляющейся в виде орального аллергического синдрома при контакте аллерговакцины со слизистой ротовой полости (i=l,0; р=0,00000002*). Оценивая переносимость слАСИТ, необходимо отметить, что лечение клещевыми аллергенами имеет лучший профиль безопасности, по сравнению с лечением пыльцевыми аллергенами (р=0,00004*).

VIII. Оценка эффективности слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергешти

Эффективность слАСИТ оценивалась по изменению клинических симптомов болезни, потребности в симптоматических препаратах, изменению диаметра кожной пробы с аллергеном, порога аллер-генспецифической назальной и конъюнктивальной чувствительности, количества эозинофилов и уровня ЕСР в назальном секрете и крови, динамике уровня slgA в назальном секрете и общего IgE в сыворотке крови, а также изменению качества жизни по вопросникам AQLQ и RQLQ. Эффективность слАСИТ клещевыми аллергенами оценивалась в среднем через 13 мес у больных с клещевой сенсибилизацией и во время второго сезона цветения (в среднем через 15 мес) у пациентов с пыльцевой сенсибилизацией. Оценка эффективности слАСИТ по 3-х балльной шкале (по объективным и субъективным данным):

Отличный эффект (3 балла): 1) Исчезновение симптомов АРК и астматических проявлений; при контакте с аллергеном незначительные явления носового и дыхательного дискомфорта

2) С)ФВ1>80% 3) потребность в симптоматических препаратах (АГЛС, короткодействующие Рг-агонисты) реже 1 раза в неделю.

Хороший эффект (2 балла): 1) симптомы АРК и Б А возникают эпизодически (до 2-3 раз месяц) 2) ОФВ[>80% 3) потребность в симптоматических препаратах реже 2 раз в неделю.

Удовлетворительный эффект (1 балл): 1) у больного имеются симптомы АРК и БА, но они менее выражены, чем до лечения 2) ОФВ!>80% 3) потребность в симптоматических препаратах 2-3 раза в неделю, а также в препаратах базисной терапии для лечения БА (ИПСС).

Неудовлетворительный эффект (0 баллов): самочувствие больного не изменилось или ухудшилось после лечения

Данные эффективности слАСИТ у пациентов с клещевой и пыльцевой сенсибилизацией представлены на рис. 5

Рисунок 5

Эффективность слАСИТ в группе пациентов с аллергией на КДП с пыльцевой аллергией

О ОТЛИЧНЫЙ »хороший

Ш удовлетво рительный

Таким образом, отличный и хороший эффекты, в результате проведения курса слАСИТ пыльцевыми аллергенами, достигнуты у 21 из 23 пациентов, что составляет 92,5% от общего количества больных; клещевыми аллергенами - у 16 из 17 пациентов, что составляет 94,1% от общего количества больных. Статистически значимых различий по эффективности слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами, в зависимости от нозологии, обнаружено не было (р=0,1).

Таким образом, проведение слАСИТ больным АРК и БА, обусловленными аллергией к клещам домашней пыли и пыльце растений, является эффективным и безопасным методом лечения, препятствующим расширению спектра сенсибилизации и характеризующимся высоким уровнем комплаенса.

ВЫВОДЫ

1) слАСИТ аллергенами клещей домашней пыли и пыльцы растений (БеуарЬаппа, Чехия) является эффективным методом лечения больных АРК интермиттирующего или лёгкого персистирующего без или в сочетании с БА интермиттирующего течения течения (у 92,5% больных получены отличный и хороший эффекты лечения).

2) слАСИТ обладает значимым преимуществом по сравнению с симптоматической фармакотерапией: в отношении клинико-функциональной эффективности, частоты возникновения симптомов и частоты приёма симптоматических препаратов более чем на 70% (р<0,00002*), значимого снижения аллергенспецифической тканевой чувствительности (р<0,05*).

3) слАСИТ снижает интенсивность как локального, так и системного аллергического воспаления, что подтверждается корреляцией клинической эффективности слАСИТ со снижением специфической тканевой чувствительности к аллергенам у больных с клещевой и пыльцевой сенсибилизацией (г<0,6; р<0,00003*), а также статистически значимым снижением количества эозинофилов в назальном секрете на 50% (р=0,02*) и ЕСР в назальном секрете на 83,5% (р=0,02*) после проведения слАСИТ аллергенами клеща домашней пыли, а также 6-кратным повышением уровня э^А в назальном секрете (р=0,01*).

4) Высокая клиническая эффективность слАСИТ сочетается с хорошей переносимостью лечения. Ни у одного пациента не было зафиксировано жизнеугрожающих системных реакций. Все локальные (у 20% больных), синдромные (у 17% больных) и системные (у 1 пациента) реакции носили легкий интермиттирующий характер и не требовали отмены слАСИТ.

5) У всех больных, получивших курс слАСИТ, отмечено статистически значимое повышение индекса качества жизни: у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом более чем на 70% (р<0,0003*), у больных бронхиальной астмой более чем на 14% (р<0,03*)

6) слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами характеризуется высоким уровнем комплаенса, составившим более 90%, что свидетельствует о хорошей приверженности лечению.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами показана для лечения взрослых пациентов с аллергическим ринитом и/или атопи-ческой бронхиальной астмой интермиттирующего течения и может быть рекомендована для широкого внедрения в практику работы врачей аллергологов-иммунологов, в качестве эффективного и безопасного метода АСИТ, позволяющего проводить лечение в амбулаторных условиях.

2) Отработанная схема проведения слАСИТ и алгоритм её изменения при нарушении режима приёма аллерговакцины позволяет улучшить комплаенс и достичь высоких курсовых доз за период лечения

3) В качестве параметров эффективности слАСИТ наряду с клиническими и функциональными параметрами может быть рекомендовано изучение маркёров аллергического воспаления - эозинофилов и ЕСР в назальном секрете и крови

4) Результаты исследования включены в учебное пособие для врачей «Локальная аллергенспецифическая иммунотерапия» и внедрены в лечебную практику аллергологического отделения ГКБ №52 и учебный процесс на кафедре клинической аллергологии РМАПО.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Горячкина ЛА., Ненашева Н.М., Дробик О.С., Бжедугова Е.Р. Локальная аллерген-специфическая иммунотерапия. Учебное пособие для врачей ГОУ ДПО РМАПО.-М., 2008, 38 с.

2. Ненашева Н.М., Бжедугова Е.Р. Эффективность и безопасность сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии аллергенами клещей домашней пыли. Российский аллергологический журнал, №6,2008, с.67-73

3. Ненашева Н.М., Дробик О.С., Бжедугова Е.Р. Локальная аллерген-специфическая иммунотерапия в лечении бронхиальной астмы. Материалы объединённого иммунологического форума Российский иммунологический журнал, 2008, т.2 (11).-№2-3, с.221

4. Горячкина ЛА., Передкова Е.В., Бжедугова Е.Р. Лечение полли-нозов. Лечащий врач, №3, 2004, 5 с.

5. Ненашева Н.М, Бжедугова Е.Р. Эффективность и безопасность сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии бытовыми аллергенами. Материалы Всерос. научно-практич. конфер. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней» «Вакцино-логия 2008».-М., 2008,1 с.

6. Бжедугова Е.Р. Эффективность сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии пыльцевыми аллергенами. Материалы Всерос. научно-практич. конфер. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней» «Вакцинология 2008».-М., 2008,1 с.

Список сокращений

АСИТ - аллерген-специфическая иммунотерапия

слАСИТ - сублингвальная АСИТ

ЕСР - эозинофильный катионный протеин

slgA - секреторный иммуноглобулин А

PNU - единицы белкового азота

ARIA - международный документ «Аллергический

ринит и его влияние на бронхиальную астму»

КДП - клещ домашней пыли

Подписано в печать 10 ноября 2009 г. Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №1063 Отпечатано в Центре оперативной полиграфии ООО «Ол Би Принт» Москва, Ленинский пр-т, д.37

Оглавление диссертации Бжедугова, Елена Русланбековна :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика аллергического риноконъюнктивита и атопической бронхиальной астмы

1.2. Современные возможности терапии аллергического риноконъюнктивита и атопической бронхиальной астмы

1.3. Место аллергенспецифической иммунотерапии в лечении аллергических заболеваний

1.4. Сублингвальная АС ИТ (слАСИТ).

1.4.1. История вопроса.

1.4.2. Методы и схемы проведения слАСИТ.

1.4.3 .Механизмы формирования иммунологической толерантности при слАСИТ.

1.4.4. Клиническая эффективность слАСИТ и параметры её оценки.

1.4.5. Нежелательные побочные эффекты слАСИТ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Методы исследования.

2.1.1. Общеклиническое исследование.

2.1.2. Аллергологический анамнез.

2.1.3. Определение аллергенспецифической тканевой чувствительности.

2.1.3.1. Кожное аллергологическое тестирование.

2.1.3.2. Назальный провокационный тест с причинно-значимым аллергеном

2.1.3.3. Конъюнктивальный провокационный тест с причинно-значимым аллергеном

2.1.4. Ретроспективная оценка симптомов

2.1.5. Оценка дневников самоконтроля

2.1.6. Изучение комплаенса.

2.1.7. Оценка качества жизни больных.

2.1.7.1. Изучение качества жизни у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом

2.1.7.2. Изучение качества жизни у больных бронхиальной астмой

2.1.8. Исследование респираторной функции легких.

2.1.9. Лабораторные методы исследования.

2.1.9.1. Определение уровней общего и аллергенспецифического IgE в крови

2.1.9.2. Измерение содержания эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови и назальном секрете.

2.1.9.3. Определение количества эозинофилов в эксфолиативном цитологическом анализе.

2.1.9.4. Определение уровня секреторного иммуноглобулина А (slgA) в назальном секрете.

2.1.10. Методы статистической обработки результатов исследования

2.2. Дизайн исследования и характеристика групп пациентов.

2.2.1. Общая характеристика пациентов и распределение по группам

2.2.2. Характеристика пациентов с аллергией к клещу домашней пыли

2.2.3. Характеристика пациентов с пыльцевой сенсибилизацией.

2.3. Характеристика аллергенов для проведения слАСИТ.

2.4. Методика проведения слАСИТ.

2.5. Оценка эффективности слАСИТ.

Глава 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ слАСИТ

АЛЛЕРГЕНАМИ КЛЕЩЕЙ ДОМАШНЕЙ ПЫЛИ.

3.1. Особенности схемы проведения слАСИТ клещевыми аллергенами.

3.2. Динамика клинических симптомов в процессе проведения слАСИТ.

3.3. Изменение аллергенспецифической тканевой чувствительности у больных в результате проведения слАСИТ клещевыми аллергенами.

3.3.1. Изменение аллергенспецифической кожной чувствительности

3.2.2. Изменение порога назальной и конъюнктивальной чувствительности к аллергену КДП

3.4. Оценка качества жизни больных с аллергией к КДП.

3.5. Оценка респираторной функции лёгких.

3.6. Изменение лабораторных показателей у больных с сенсибилизацией к аллергену КДП на фоне проведённой терапии.

3.7. Оценка безопасности слАСИТ клещевыми аллергенами.

3.8. Оценка эффективности слАСИТ клещевыми аллергенами.

Глава 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ слАСИТ

ПЫЛЬЦЕВЫМИ АЛЛЕРГЕНАМИ.

4.1. Особенности схемы проведения слАСИТ пыльцевыми аллергенами

4.2. Динамика клинических симптомов в процессе проведения слАСИТ.

4.3. Изменение аллергенспецифической тканевой чувствительности у больных в результате проведения слАСИТ пыльцевыми аллергенами

3.2.1. Изменение аллергенспецифической кожной чувствительности

3.2.2. Изменение порога специфической назальной и конъюнктивальной чувствительности к пыльцевым аллергенам

4.4. Оценка качества жизни больных с пыльцевой сенсибилизацией.

4.5. Оценка респираторной функции лёгких.

4.6. Изменение лабораторных показателей у больных с сенсибилизацией к пыльцевым аллергенам.

4.7. Оценка безопасности слАСИТ пыльцевыми аллергенами.

4.8. Оценка эффективности слАСИТ пыльцевыми аллергенами.

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Бжедугова, Елена Русланбековна, автореферат

Актуальность

Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют о ежегодном росте аллергических заболеваний, которые поражают от 10 до 35% населения в разных странах мира. Среди этих болезней наиболее значимыми являются аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и бронхиальная астма. Аллергический риноконъюнктивит (АРК) и бронхиальная астма (БА) являются одной из основных причин заболеваемости, существенно снижая качество жизни больных. Предполагается, что в мире аллергическим ринитом страдают примерно 500 миллионов человек, а бронхиальной астмой - около 300 млн. больных (GINA, ARIA). Многочисленные исследования демонстрируют, что до 94% больных БА имеют АР и до 56% больных ринитом страдают БА. Такое частое сочетание АР и БА обусловлено их тесной взаимосвязью, в основе которой лежат общие механизмы аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей, которые легли в основу концепции «одни дыхательные пути — одно заболевание». Исследования также доказывают временную связь АР и БА. Выявлено, что АР в большинстве случаев (32-64%) предшествует развитию БА и может явиться фактором риска её развития (Leynaert В,2000).

Современная терапия бронхиальной астмы и аллергического ринита предусматривает комплексный подход к ведению пациентов и включает в себя меры по элиминации аллергена, фармакологическое лечение, аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ) и обучение больных (Alvarez-Cnesta Е. et al, 2006). Элиминационные мероприятия рассматриваются как первая линия терапии, и даже когда они не могут быть выполнены полностью, они существенно редуцируют необходимую фармакотерапию. Принципы медикаментозного лечения основываются на ступенчатом подходе к назначению лекарственных средств, выбор которых зависит от тяжести течения и степени контроля над клиническими проявлениями заболевания. Однако фармакотерапия не является этиопатогенетическим методом лечения аллергических заболеваний и не предупреждает повторного возникновения симптомов после её окончания. Единственным возможным методом патогенетической терапии аллергических заболеваний является аллерген-специфическая иммунотерапия, целью которой является снижение клинической выраженности аллергического заболевания. Наиболее распространенным и хорошо изученным методом АСИТ является классический подкожный путь введения, который применяется с 1911 года. Эффективность и безопасность пкАСИТ доказана рандомизированными плацебо-контролируемыми клиническими исследованиями (уровень доказательности А). Уровень доказательства для долгосрочной эффективности и профилактического влияния пкАСИТ - Ю. Однако данный метод имеет несколько ограничений: необходимость частых визитов к аллергологу, длительный период наблюдения после инъекции, болезненность в месте инъекции, а также риск возникновения местных и системных реакций, что существенно ограничивает приверженность пациента лечению. В связи с этим в 1993 году Всемирная Организация Здравоохраненения (ВОЗ) впервые рекомендовала проведение исследований для доказательства эффективности и безопасности локальных методов АСИТ, а в 1998 г официально одобрили назальный и сублингвальный методы АСИТ для широкого применения (WHO Position Paper. Allergen Immunotherapy, 1993, 1998). В 2003 г. в России впервые появились сублингвальные формы лечебных аллергенов, в связи с чем, возникла необходимость изучения их эффективности и безопасности. В настоящее время эффективность и безопасность слАСИТ наиболее изучена при лечении аллергических заболеваний у детей. В России на сегодняшний день имеются лишь отдельные исследования по эффективности и безопасности слАСИТу взрослых пациентов.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность аллергенспецифической иммунотерапии сублингвальными формами аллергенов у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом интермитгирующего или лёгкого персистирующего течения без или в сочетании с атопической бронхиальной астмой интермитгирующего течения.

Задачи исследования:

2) Проанализировать влияние слАСИТ на аллерген-специфическую назальную и конъюнктивальную чувствительность и некоторые показатели аллергического воспаления в сыворотке крови (эозинофильный катионный протеин (ЕСР), общий IgE) и назальном секрете (ЕСР, секреторный IgA (slgA)).

4) Оценить качество жизни больных АРК и БА до и после проведения курса слАСИТ.

5) Оценить уровень комплаенса при проведении слАСИТ и выяснить основные причины его снижения.

Научная новизна

Впервые в России доказана эффективность АСИТ сублингвальными аллергенами компании «Sevapharma» (Чехия) у взрослых пациентов с АРК интермитгирующего или лёгкого персистирующего течения без или в сочетании с БА интермитгирующего течения.

Доказан противовоспалительный эффект слАСИТ на локальное и системное аллергическое воспаление, проявляющийся повышением порогов назальной и конъюктивальной аллергенспецифической чувствительности, обусловленных снижением количества эозинофилов в назальном секрете и концентрации ЕСР в назальном лаваже, а также повышением уровня slgA и снижением уровня ЕСР и общего IgE в крови после проведения слАСИТ.

Доказана хорошая переносимость слАСИТ и высокая приверженность пациентов лечению.

Выявлено повышение качества жизни у пациентов, получавших слАСИТ

Практическая значимость

1) Доказана эффективность и безопасность слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами

3) Разработан алгоритм изменения схемы проведения слАСИТ при нарушении режима приёма аллерговакцины

4) Написано учебное пособие по слАСИТ для врачей аллергологов-иммунологов

Основные положения, выносимые на защиту:

1) слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами является эффективным методом лечения АРК интермитгирующего или лёгкого персистирующего течения без или в сочетании с БА интермитгирующего течения

Заключение диссертационного исследования на тему "Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов"

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами показана для лечения взрослых пациентов с аллергическим ринитом и/или атопической бронхиальной астмой интермиттирующего течения и может быть рекомендована для широкого внедрения в практику работы врачей аллергологов-иммунологов, в качестве эффективного и безопасного метода АСИТ, позволяющего проводить лечение в амбулаторных условиях.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Бжедугова, Елена Русланбековна

1. Advances in immunotherapy for allergies presented at 2005 AAAAI (American Academy of Allergy Asthma & Immunology). Annual Meeting in San Antonio, 2005).

2. Akdis C, Blaser K., Akdis M. Genes of tolerance. Allergy, 2004; 59:897-913

3. Alvarez-Cuesta E, Aragoneses-Gilsanz E, Marti'n-Garci'a C, Berges-Gimeno P, Gonza'lez-Mancebo E, Cuesta-Herranz J. Immunotherapy with depigmented glutaraldehyde-polymerized extracts: changes in quality of life. Clin Exp Allergy 2005;35:572-8.

4. Alvarez-Cuesta E., Bousquet J. et al. Standards for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy 2006; 61, Suppl.82

5. Antico A, Pagani M, Crema A. Anaphylaxis by latex sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61:1236

6. Arbes SJ, Jr., Cohn RD, Yin M, Muilenberg ML, Burge HA, Friedman W, et al. House dust mite allergen in US beds: results from the First National

7. Survey of Lead and Allergens in Housing. J Allergy Clin Immunol. 2003 Feb;lll(2):408-14.

8. Ascione E., De Lucia A., Imperiali M., Varricchio A., Motta G. Nasal application of Immunotherapy//Chem. Immunol. Allergy.-2003.-vol. 82-p. 89-98

9. Bagnasco M. Absorption and distribution kinetics of the major Parietaria judaica allergen (Par j 1) administered by noninjectable routes in healthy human beings. J Allergy Clin Immunol. 1997; 100(1): 122-9.

10. Bahceciler NN, Isk U, Barlan IB, Basaran MM. Efficacy of sublingual immunotherapy in children with asthma and rhinitis: a double-blind, placebo-controlled study. Pediatr Pulmonol. 2001;32(l):49-55

11. Beasley R, Roche WR, Roberts JA, Holgate ST. Cellular events in the bronchi in mild asthma and after bronchial provocation// Am Rew Respir Dis.-1989, vo;.139, p.806-817

12. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report, Global Initiative for Asthma (GINA). Available from http://www.ginasthma.org 2004

13. Black JH. (1927) The oral administration of pollen. J Lab Clin Med;12:l 156

14. Bodtger U, Poulsen LK, Jacobi HH, Mailing HJ. The safety and efficacy of subcutaneous birch pollen immunotherapy: a one-year, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Allergy 2002;57:297-305.

15. Bousque J. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen)April 2008 Vol. 63 s86 Page 7-160

16. Bousquet J, Lockey RF, Mailling HJ. WHO Position Paper. Allergen Immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998;53(Suppl. 44): 1-42.

17. Bousquet J, Scheinmann P, Guinnepain MT, Perrin-Fayolle M, Sauvaget J, Tonnel AB et al. Sublingual-swallow immunotherapy (SLIT) in patientswithy asthma due to house-dust mites: a double-blind, placebo-controlled study. Allergy 1999;54:249-260.

18. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108(5 Suppl):S147-334

19. Bousquet J. Vignola A.M. Demoly P. Links between rhinitis and asthma//Allergy/-2003-Vol.58, №8.-P.691-706

20. Bowen T, Greenbaum J, Charbonneau Y, Hebert J, Filderman R, Sussman G, et al. Canadian trial of sublingual swallow immunotherapy for ragweed rhinoconjunctivitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93: 425-30.

21. Buse WW et al. Mechanism of asthma. J Allergy Clin Immunol 2003; 111 :S 799-804

22. Calamita Z, Saconato H, Pela A.B., Atallah A.N. Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma: review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy 2006;61:1162-1172.

23. Canonica G. W. et al. Recommendations for standardization of clinical trials with Allergen Specific Immunotherapy for respiratory allergy. A statement of a World Allergy Organization (WAO) taskforce. Allergy 2007: 62: 317-324

24. Canonica GW, Passalacqua G. Noninjection routes for immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:437-448

25. Capron M., Grangette C., Torpier G. The second receptor for IgE in eosinophil effector function. Chem Immunol 1989; 47: 128-178.

26. Ciprandi G, Vizzaccaro A, Cirillo I, Tosca M, Massolo A, Passalacqua G. Nasal eosinophils display the best correlation with symptoms, pulmonaryfunction and inflammation in allergic rhinitis. Int Arch Allergy Immunol 2005; 136: 266-72.

27. Clavel, R., Bousquet, J., et al "Clinical efficacy of sublingual-swallow immunotherapy: a double-blind, placebo-controlled trial of standardized five-grass-pollen extract in rhinitis", Allergy, Vol. 53, pgs 493-498, May 1998.

28. Cohn JR, Pizzi A. 1993. Determinants of patient compliance with allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol, 91:734-7

29. Corrigan CJ, Kettner J, Doemer C, Cromwell O, Narkus A. Efficacy and safety of preseasonal-specific immunotherapy with an aluminiumadsorbed six-grass pollen allergoid. Allergy 2005;60:801-7

30. Cristoforo Incorvaial, Franco Frati et al. Allergic Inflammation and the Oral MucosaRecent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery 2007, Vol. 1, No. 1

31. Curtis HH. (1900) The immunizing cure of hayfever. Med News (NY);77:16-8.

32. Dahl R, Kapp A, Colombo G, de Monchy JG, Rak S, Emminger W, et al. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grass allergen tablets for seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006;118:434-40.

33. Di Rienzo et al. Post-marketing survey on the safety of sublingual immunotherapy in children below the age of 5 years. Clin Exp Allergy 2005; 35: 560-564.

34. Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P, Parmiani S, Frati F, Sensi L et al. Long-lasting effect of sublingual immunotherapy in children with asthmadue to house dust mite: a 10-year prospective study. Clin Exp Allergy 2003;33:206-210.

35. Dunsky EH, Goldstein FM, Dvorin J, Belecanech GA. Anaphylaxis to sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61:1235.

36. Durham SR, Yang WH, Pedersen MR, Johansen N, Rak S. Sublingual immunotherapy with once-daily grass-allergen tablets: a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006;117:802-9.

37. Erwin W., Gelfand M. Inflammatory mediators in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2004;114:S135-8. Kay AB, Phipps S, Robinson DS. A role for eosinophils in airway remodelling in asthma. Trends Immunol 2004;25(9):47782.

38. Fanta C, Bohle B, Hirt W, Siemann U, Horak F, Kraft D et al. Systemicimmunological changes induced by administration of grass pollen allergens via the oral mucosa during sublingual immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol 1999;120:218-224

39. Feliziani V, Lattuada C, Parmiani S. Dall'Aglio PP. Safety and efficacy of sublingual rush immunotherapy with grass allergen extracts. A double blind study Allergol Immuno pathol (Madr) 1995:23:224-30.

40. Firemann P. Understanding asthma patophisiology. Allergy Asthma Proc 2003; 24:79-83

41. Frati F, Puccinelli P, Valle C, et al. 2007. Evidence-based criteria for allergen immunotherapy. It J Allergy Clin Immunol, 17:143-7.

42. Frew AJ, Powell RJ, Corrigan CJ, Durham SR. UK Immunotherapy Study Group. Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQ allergen extract in treatment-resistant seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006;117:319-25.

43. Garreids I. Et al Interleukin-5 and eosinophil catonic protein in nasal lavages of rhinitis patients// Eur. J. Pharmacol.-1995.-vol.275, №3.-p.295-300

44. GLORIA. Global Resources in Allergy. Module 1: Allergic Rhintis and Allergic Conjunctivitus.2004. p.32

45. Gozalo F. et al "Clinical efficacy and tolerance of two year Lolium perenne sublingual immunotherapy", Allergol. Et Immunopathol., Vol 25 (5), pgs. 219-227, 1997.

46. Greiff L., J. S. Erjefalt, M. Andersson, C. Svensson, and C. G. A. Persson. 1998. Generation of clusters of free eosinophil granules (Cfegs) in seasonal allergic rhinitis. Allergy 53: 200-203

47. Grembiale RD, Camporota L, Naty S, Tranfa CM, Djukanovic R, Marsico SA. Effects of specific immunotherapy in allergic rhinitic individuals with bronchial hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:204852

48. Grosclaude M, Bouillot P et al. Safety of various dosage regimens during induction of sublingual immunotherapy. A preliminary study. Int Arch Allergy Immunol 2002; 129:248-253

49. Gruartv, Balloul J.M., Prin L. Variations in protein expression related to human eosinophil heterogeneity. J Immunol 1989; 142: 4416-4421.

50. Guez S, Vatrinet C, Fadel R, Andre C. House dust mite sublingual swallow immunotherapy in perennial rhinitis: a double blind placebo controlled study. Allergy 2000;55:369-75.

51. Hasseus В., Dahlgren V., Bergenholtz G., Jontell M. Antigen presenting capacity of Langerhans cells from rat oral epithelium. J Oral Pathol Med 1995;24:56-60

52. Hirsch T, Sahn M, Leupold W. Double-blind placebo-controlled study of sublingual immunotherapy with house dust mite extract (D.pt.) in children Pediatr. Allergy Immunol., 1997; 8:21-27

53. Hosken NA, Shibuya K, Heath A, Murphy K, O'Garra A. The effect of antigen dose on CD4+ T helper cell phenotype development in a T cell receptor a/b transgene model. J Exp Med 1995;182:1579-1584..

54. Igea JM, Guevas M. et al. Susceptibility of grass-pollen immunotherapy extrat to the salvia and gastric fluid digestive process. Allergol Immunophatol 1994; 22:55-59

55. Insull W. The problem of compliance to cholesterol altering therapy. J Inter Med 1997;241:317-25.

56. Jacobsen L., Niggeman В., Dreborg S. Et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year-follow up on the PAT study//Allyergy.2007. vol. 62. P. 942-948

57. Juniper E. F., Thompson A. K., Roberts J. N. Can the standard gamble and rating scale be used to measure quality of life in rhinoconjunctivitis? Comparison with the RQLQ and SF-36 Allergy, vol.57 (3) , p. 201-206

58. Juniper E.F., O'Byrne P.M., Ferrie P.J. et al. Measuring asthma control. Clinic questionnaire or daily diary // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. Vol. 162 (4 Pt 1). - P. 1330-1334.

59. Kampe M., Stalenheim G. et al. Systemic and local eosinophil inflammation during the birch pollen season in allergic patients with predominant rhinitis or asthma. Clinical and Molecular Allergy 2007, 5:4

60. Kemp S.F. Adverse effects of immunotherapy: assessment and treatment// Immunol. Allergy Clin. Noth Am-2000/-vol.24/-p.3:571-591.

61. Khinchi MS, Poulsen LK, Carat F et al.Clinical efficacy of sublingual and subcutaneous birch pollen allergen-specific immunotherapy: a randomized, placebo-controlled, double-blind, double-dummy study. Allergy 2004; 59(l):45-53.

62. Leynaert В., Neukirch F., Demoly P., Bousquet J. Epidemiologic evidence for asthma and allergic rhinitis//J allergy Clin Immunology.-2000-Vol. 106.-p.201-205

63. Lima MT, Wilson D, Pitkin L, Roberts A, Nouri-Aria K, Jacobson M, et al. Grass pollen sublingual immunotherapy for seasonal rhinoconjunctivitis: a randomized controlled trial. Clin Exp Allergy 2002;32: 507-14 .

64. Lombardi C, Giargioni S, Melchiorre A et al Safety of sublingual immunotherapy with monomelic allergoid in adults: multicentre postmarketing surveillance study. Allergy 2001; 56:989-992)

65. Mailling HJ, Weeke B. EAACI immunotherapy position papers. Allergy 1993 ;48(Suppl. 14):9-35

66. Marccuci F., Sensi L.G. et al. Eosiniphil cationic protein and specific IgE in serum and nasal mucosa of patients with grass-pollrn allergic rhinitis and asthma. Allergy. 2001, Mar., v.56(3), p.231-236

67. Marcucci F, Frati F, Bernardini R, Novembre E, Barbato A, Pecora S. Effects on inflammation parameters of a double blind, placebo controlled oneyear course of SLIT in children monosensitized to mites. Allergy 2003;58:657-662.

68. Marcucci F, Sensi L, Frati F, Senna GE, Caninica GW, Parmiani S et al. Sublingual tryptase and ECP in children treated with grass pollen sublingual immunotherapy (SLIT): safety and immunologic implications. Allergy 2001;56:1091-1095

69. Markert U.R., Eisner P. Local Immunotherapy in Allergy. Chem Imunol Allergy. Basel, Karger, 2003, vol. 82, pp 77-88

70. Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica GW, Passalacqua G. Clinical, functional, and immunologic effects of sublingual immunotherapy in birch pollinosis: a 3-year randomized controlled study. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 1184-8

71. Marogna M., Spadolini I., Massolo A. et al. Randomized controlled open study of sublingual immunotherapy for respiratory allergy in real-life: clinical efficacy and more. Allergy (Suppl), 2004, v.59, p. 1205-1210.

72. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy 2004;59(5):46978

73. Moingeon P, Batard T, Fadel R, Frati F, Sieber J, Overtvelt L. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual immunotherapy. Allergy 2006; 61:151-165.

74. Morris D. "Treatment of respiratory disease with ultra-small doses of antigens". Ann Allergy, 1970, 28 (10): 494-500.

75. Morris D. "Use of sublingual antigen in diagnosis and treatment of food allergy". Ann Allergy, 1969, 27 (6): 289-94.

76. Mortemousque В, Bertel F, De Casamayor J, Venn P, Colin J. House dust mite sublingual-swallow immunotherapy in perennial conjunctivitis: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2003; 33:464-9.

77. Nickelsen JA, Goldstein S, Mueller U, Wypych J, Reisman RE, Arbesman CE. Local intranasal immunotherapy for ragweed allergic rhinitis: clinical response. J Allergy Clin Immunol 1981;68:33-40.

78. Noon L. "Prophylactic inoculation against hay fever". Int Arch Allergy Appl Immunol, 1953 (4): 285-8.

79. Novembre E, Galli E, Landi F et al. Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 2004 Oct;l 14(4):851-7.

80. Pajno GB, Barberio G, De Luca F, et al. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy: a six-year follow-up study. Clin Exp Allergy 2001;31:1392-7.

81. Passalacqua G, Albano M, Fregonese L, et al. Randomised controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in miteinduced rhinoconjunctivitis. Lancet. 1998;351(9103):629 -32.

82. Passalacqua G, Albano M, Pronzato C, Riccio AM, Scordamaglia A, Falagiani P et al. Long-term follow-up of nasal immunotherapy to Parietaria: clinical and local immunological effects. Clin Exp Allergy 1997; 27:904— 908.

83. Passalacqua G, Bagnasco M, Mariani G, Falagiani P, Canonica GW. Local immunotherapy: pharmacokinetics and efficacy. Allergy 1998;53:477-484.

84. Passalacqua G, Durham SR; Global Allergy and Asthma European Network. Allergic rhinitis and its impact on asthma update: allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2007 Apr;119(4):881-91. Review

85. Passalacqua G., Guerra L., Pasquali M. et al . Non-Injection Routes for Allergen Immunotherapy: Focus on Sublingual Immunotherapy. Inflamm Allergy Drug Targets. 2006 Jan;5(l):43-51. Review.

86. Pellegrino R. et al. Lung function test interpretation. Eur Respir J 2005; 26: 948-968

87. Platts-Mills ТА, Thomas WR, Aalberse RC, Vervloet D, Champman MD. Dust mite allergens and asthma: report of asecond international workshop. J Allergy Clin Immunol 1992; 89(5): 1046 60.

88. Platts-Mills ТА, Vervloet D, Thomas WR, Aalberse RC, Chapman MD. Indoor allergens and asthma: report of the Third International Workshop. J Allergy Clin Immunol. 1997; 100(6 Pt l):S2-24.

89. Prin L., Capron M., Tonnel A.B. Heterogenety of human peripheral blood eosinophils: variability in cell density and cytotoxic ability in relation to the level and the origin of hipereosinophilia. Int Arch Allergy appl Immunol 1983; 72: 336-346.

90. Regarding Gidaro GB, Marcucci F, Sensi L, Incorvaia C, Frati F, Ciprandi G. The safety of sublingual-swallow immunotherapy: an analysis of published studies. Clin Exp Allergy 2005; 35:565-71.

91. Reid M, Lockey R, Turkeltaub P, Platts-Mills T (1993). "Survey of fatalities from skin testing and immunotherapy 1985-1989". J Allergy Clin Immunol 92 (1 Pt 1): 6-15

92. Reilly D, Taylor M, Beattie N, at al. Is evidence for homeopathy reproducible? Lancet 71994:344:1601-6

93. Roberts G, Hurley C, Turcanu V, Lack G. Grass pollen immunotherapy as an effective therapy for childhood seasonal allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:263-8.

94. Scadding C, Brostoff J. Low dose sublingual therapy in patients with allergic rhinitis due to house dust mite. Clin Allergy J 1986;16:493-9

95. Sears MR, Greene JM, Willan AR, Wiecek EM, Taylor DR, Flannery EM, et al. A longitudinal, populationbased, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med 2003;349(15):141422.

96. Shuei-Tu Chen, Hai-Lun Sun. Correlation of immunoglobulin E, eosinophil cationic protein, and eosinophil count with the severity of childhood perennial allergic rhinitis. J Microbiol Immunol Infect, 2006; 39:212-218

97. Smith H, White P, Annila I, Poole J, Andrer C, Frew A. Randomized controlled trial of high-dose sublingual immunotherapy to treat seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:831-837

98. Sont JK. Airway inflammation in asthma: repeatability ad therapeutic implications/ Eur. respire. Rev, 1998, vol.8, p. 1089-1094

99. Spieksma FT. Domestic mites from an acarologic perspective. Allergy. 1997;52(4):360-8

100. Stewart GE, Lockey RF. Systemic reactions from allergen immunotherapy. J. Allergy Clin Immunol 1992; 90:567-578.

101. Taams LS, van Eden W, Wauben MH. Dose dependent induction of distinct phenotypes: multiple level of T-cell anergy. J Immunol 1999; 162:19741981.

102. Todo-Bom A, Tavares B. Aerobiology and allergenic pollens. Allerg Immunol (Paris). 2004 May;36(5): 189-90

103. Tonnel AB, Scherpereel A et al. Allergic rhinitis due to house dust mites: evaluation of the efficacy of specific sublingual immunotherapy. Allergy, 2004: 59:491-497

104. Troise C, Voltolini S. Canessa A, Pecora S, Negrini AC. Sublingual immunotherapy in Parietaria pollen-induced rhinitis:a double-blind study J Investig Allergol Clin Immunol 1995;5:25-30.

105. Valavirta E., Jacobsen L., Niggemann B. Et al. A3-year course of subcutaneous specific immunotherapy results in long—term prevention of asthma in children. Ten year follow-up on the PAT-Study// J Allergy Clin. Immunol.-2006.-vol.l 17.-p.721.

106. Van Wilsem E.J., van Hoogstraatn I.M., Breve J. et al. Dendritic cells of the oral mucosa and the induction of oral tolerance. Immunology, 1994; 83:128132

107. Varney VA, Tabbah K, Mavroleon G, Frew AJ. Usefulness of specific immunotherapy in patients with severe perennial allergic rhinitis induced by house dust mite: a double-blind, randomized, placebocontrolled trial. Clin Exp Allergy 2003;33:1076-82.

108. Venge P. Monitoring the allergic inflammation. Allergy 2004;59:26-32

109. Walker SM, Pajno G, Torres-Lima M, Wilson DR, Durham SR. Grass pollen immunotherapy for seasonal rhinitis and asthma: a randomised controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2001;107:87-93.

110. Wang H, Lin X, Hao C, Zhang C, Sun B, Zheng J, et al. A doubleblind, placebo-controlled study of house dust mite immunotherapy in Chinese asthmatic patients. Allergy 2006;61:191-7.

111. Weiner HL. Induction and mechanism of action of transforming growth factorbeta-secreting Th3 regulatory cells. Immunol Rev 2001; 182:207214..

112. Welsh PW, Butterfield JH, Yunginger JM, Agarwal MK, Gjeich GJ. Allergen-controlled study of intranasal immunotherapy for ragweed hay fever. J Allergy Clin Immunol 1983;71:454-460

113. Wilson D, Torres Lima M, Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2:CD002893.

114. Wilson DR, Torres Lima M, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis (Cochrane review). In: Ear, Nose and Throat Disorders Group, eds. The Cochrane Library, Issue 1. 2005:1-19. Oxford, UK: Update software.

115. Winther L, Mailing HJ, Moseholm L, Mosbech H. Allergen-specific immunotherapy in birch- and grass-pollen-allergic rhinitis, I: efficacy estimated by a model reducing the bias of annual differences in pollen counts. Allergy 2000;55:818-26

116. Yoo Y. et al. Sputum eosinophil counts and eosinophil cationic protein levels in cough-variant asthma and in classic asthma, and their relationships to airway hypersensitivity or maximal airway response to methacholine. Allergy 2004: 59: 1055-1062.

117. Zheltikova Т., Gervazieva V., Mokronosova M., Seasonal dynamic of mite allergens exposure (Der 1, Der 2) and house dust mite in Moskow'sapartments. Problems of infections and parasitic diseases, 2002, v.30, №2, p. 26-28

118. Адо А.Д. Частная аллергология. M. Медицина, 1976, 512 с.

119. Андрыс С., Качиркова М, Касл М. И соавт. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии пыльцой злаковых трав в сравнении с пероральным методом. Российский аллергологический журнал.№1, 2007

120. Ахмедов Е.Ю., Гущин И.С., Курбачёва О.М. Неспецифическая и аллерген-специфическая тканевая гиперчувствительность у больных атопическими респираторными заболеваниями. Физиология и патология иммунной системы, М.: 2005, №5, с.7-10

121. Балаболкин И.И. Аллерген-Специфическая иммунотерапия детей с аллергическими заболеваниями. Методические рекомендации. Москва, 2000 г.

122. Белоусов Ю.Б. Гуревич К.Г. От научных доказательств к качественной клинической практике. Качественная клиническая практика. 2004, №2 (81)

123. Богова В., Ильина Н.И., Лусс Л.В. Тенденции в изучении эпидемиологии аллергических заболеваний в России за последние 10 лет. РАЖ №6-2008 с.3-14

124. Бодрова И.В. Использование аллергоидов из пыльцы злаковых трав в комплексном лечении поллинозов у детей г. Ставрополя: Автореф. Дисс.канд.мед.наук: 14.00.36./Ставрополь, 1999.-24 с.

125. Винниченко Е.Г. Топические методы диагностики и аллерген-специфическая терапия сезонного аллергического ринита. Автореф. Дисс. Канд. мед. наук: 14.00.36/Челябинск, 2007.-26 е.

126. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA), пересмотр 2002 г./Под ред. Чучалина А.Г. Пер. с англ. — М.: «Атмосфера», 2002.

127. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA), пересмотр 2006 г./Под ред. Чучалина А.Г. Пер. с англ. — М.: «Атмосфера», 2007. — 104 с.

128. Горячкина JI.A., Передкова Е.В., Дробик О.С. Неинъекционные (локальные) методы АСИТ. РАЖ, 2005, №5, с.З-8

129. Горячкина JI.A., Передкова Е.В., Храмцова Н.Н. Поллинозы.//Учебное пособие для врачей.-М., 2004, 24 с.

130. Гургенидзе Г.В., Гамкрелидзе А.Г., Барабан Е.И. Исследование покзателей общего и местного гуморального иммунитета у больных поллинозом при местной иммунотерапии. Иммунология. 1987, №1, с.61-64

131. Гусева А.Ю. Бронхиальная астма у подростков мужского пола (клиника, диагностика, медицинское освиетельствование): Автореф. Дисс. Канд. Мед. наук: 14:00.36. Москва, 2003, 24 с.

132. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль.—М.:Фармарус-Принт,-1198.-252 е..

133. Гущин И.С., Ильина Н.И., Польнер С.А. Аллергический ринит (пособие для врачей) М., 2002, 32 с.

134. Дробик О.С. Интраназальная специфическая иммунотерапия сезонного и круглогодичного аллергического ринита и её влияние на течение бронхиальой астмы. Автореф. Дисс. Канд. мед. наук: 14.00.36/Москва, 2006.-30 с.

135. Желтикова Т. М., Антропова А.Б. и др. Экология жилых помещений и аллергия. Аллергология, 2004, №3 с.37-39

136. Желтикова Т.М., Ахапкина И.Г., Мокроносова М.А. Химические методы контроля за популяцией клещей домашней пыли припрофилактике и лечении аллергических заболеваний. РАЖ, 2004 №2 с. 59-62

137. Клиническая респираторная медицина. Руководство под ред. Академика Чучалина А.Г., 2007 г., том 1, с. 668

138. Кочетова Ю.И., Мокроносова М.А., Ляпорова Т.В. Изменения в цитологическом анализе носового секрета при проведении назального провокационного теста.// Клин. Лаб. Диагностика.-2002.-№1.-с.12-14

139. Кувшинова Е.Д. Эффективность аллерген-специфической иммунотерапии у детей.-Дисс. .канд.мед.наук.-М.,2001.-172)

140. Курбачёва О.М. Клинические, патогенетические иэ кономические аспекты применения аллерген-специфической иммунотерапии: Дисс. .докт. мед. наук.-М: 2007.-е.

141. Курбачёва О.М. Оценка эффективности аллерген-специфичекой иммунотерапии: какие маркёры могут быть использованы. Физиология и патология иммунной системы, М.: 2006, №6, с.3-5.

142. Курбачёва О.М. Применение аллерген-специфической иммунотерапии в лечении атопических заболеваний.// Лечащий врач.-№3-2—3.-С.26-31.

143. Курбачёва О.М. Фармакоэкономический анализ аллерген-специфической иммунотерапии. Проблемы стандартизации в здравоохранении, №3, 2007 с. 8-15. Бюллетень клинико-экономического анализа.

144. Лопатин А.С. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита: Пособие для врачей. СПб.: ООО «РИА-АМИ», 2004. с.48.

145. Jlycc Л.В. Аллерген-специфическая иммунотерапия основной эффективный метод лечения атопических заболеваний.// Аллергология и иммунология в педиатрии.-2004.-№1.-с.70-78.)

146. Манжос М.В., Б.А. Молотилов, С.Ф. Радунская и соавт. Оценка эффективности аллерген-специфической иммунотерапии больных поллинозом с использованием пероральных аллергенов «Смесь трав I». Российский аллергологический журнал, №1, 2005, с. 43-46

147. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Феденко Е.С. и соавт. Эффективность сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии при поллинозе. Российский иммунологический журнал, 2008, т.2 (11), №23, с.219

148. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А. и соавт. Изучение безопасности применения пероральных аллергенов Sevapharma. Российский иммунологический журнал, 2008, т. 2(11), №2-3, с. 218-219

149. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мякова М.А. и соавт. Влияние сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии на динамику иммунологических покзателей у больных поллинозом. Российский аллергологический журнал. № 1,2009, с. 39-44

150. Мокроносова М.А., Тарасова Г.Д., Протасов П.Г. Эозинофильный катионный протеин как маркёр аллергического воспаления слизистой оболочки носа. Медицинская иммунология, 2007, т.9., № 4-5, с.467-472

151. Мокроносова М.А., Кочетова Ю.И. Методологические подходы к оценке локального воспаления полости носа. Российский аллергологический журнал, 2009, №1, с. 24-29

152. Мокроносова М.А., Крючков Ю.И. и соавт. Свободный гемоглобин, эозинофилы и эозинофильный катионный бело в назальном секрете у пациентов с аллергическим или инфекционным ринитом. Российский аллергологический журнал, 2007, №3

153. Ненашева Н.М. Клинические фенотипы атопической бронхиальной астмы и дифференцированная тактика диагностики и лечения. Диссертация. .доктора медицинских наук М., 2008

154. Полевая О.А., Сторожаков Г.И. Аллергический ринит и бронхиальная астма: современные подходы к терапии и их влияние на частоту госпитализаций. Атмсофера. Пульмонология и аллергология. 2006, №4 с.44-46.

155. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программы STATISTICA .//М.: Издательство Медиа Сфера., 2002., 305 с

156. Ревякина В.А., Арсентьева Н.А., Филатова Т.А. Эффективность аллерген-специфической иммунотерапии пероральными аллергенами «Весенняя смесь ранняя» у детей с поллинозом. Российский аллергологический журнал, №2, 2007, с. 63-68

157. Сергеева Г.Р. Бронхиальная астма и аллергический ринит в Санкт-Петербурге (распространённость и подходы к совершенствованию специализированной помощи взрослому населению) Диссертация., кандидата медицинских наук СПб., 2003.

158. Студеникина Е.В. Сравнительная эффективность сублингвальной и парентеральной аллерген-специфической иммунотерапии круглогодичных аллергических ринитов у детей. Воронеж, 2005. Дисс.кмн, с. 157

159. Суровенко Т.Н. Сенсибилизация к клещам домашней пыли и её роль в развитии аллергического воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме: дисс. .докт.мед.наук.-Владивосток:2005.-354 е..

160. Ушакова Т.А. Клиника, диагностика и лечение больных пыльцевой ринопатией: дис. .канд.мед. наук.-М.: 1973.-191 с.

161. Хаитов P.M. Клиническая аллергология. М.: МЕДпресс-информ, 2002.624 с.

162. Хаитов Р.Ф., Пальмова Л.Ю., Новоженов В.Г. Оценка качества жизни при хронической бронхолегочной патологии. Российские медицинские вести, 2004, №3 с.

163. ГКБ №52 Медицинская документация

164. Аллергологическое отделение форма№ 131/у

165. КАРТА АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ФИО больногоДата исследования:

166. ПРОВОКАКАЦИОННЫЙ НАЗАЛЬНЫЙ ТЕСТ С ПРИЧИННО-ЗНАЧИМЫМ АЛЛЕРГЕНОМ

167. Аллерген берёза/тимофеевка/полынь/клещ домашней пыли1. Оценка реакции

168. Разведение PNU заложенное ть рино рея чувство зуда в чихан иеноса носут/контроль 1512 19.53125 1 256 39.0625 1 128 78.125 1 64 156.25 1 32 312.5 1 16 625 1 8 1250 1 4 2500 1 2 5000 1. Ц/аллерген 10 000

169. ГКБ №52 Медицинская документация

170. Аллергологи чес кое отделение форма№ 131/у

171. КАРТА АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ФИО больногоДата исследования:

172. КОИЪЮНКТИВАЛЬНЫЙ ПРОВОКАЦИОННЫЙ ТЕСТ С ПРИЧИННО-ЗНАЧИМЫМ АЛЛЕРГЕНОМ

173. Аллерген берёза/тимофеевка/полынь/клещ домашней пыли

174. Разведение PNU с Оценка реакциизаложенное ть носа рино рея чувство зуда в носу чихани ет/контроль 1 512 19.53125 1 256 39.0625 1 128 78.125 1 64 156.25 32 312.5 i 16 625 1 8 1250 1 4 2500 1 2 5000 1. Ц/аллерген 10 000

175. РЕТРОСПЕКТИВНАЯ ОЦЕНКА СИМПТОМОВ

176. ФИО больногоДата обследования

177. Заложенно сть носа Насморк Чувство зуда в носу Чихание Зуд век Слезотече ние Покрасней ие конъюнкт ивы Приступы удушья/ затруднен ие дыхания Эпизоды свистящих хрипов в груди Кашель Чувство стиснения в груди

178. J / 1 / f У 1 1 J \ \\ Г ^ J \ ъ \ щ

179. I 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 12 3 0 12 3 0 1 2 3 0 1 2 3

180. ИНСТРУКЦИЯ ПО ЗАПОЛНЕНИЮ ДНЕВНИКА ПАЦИЕНТА1. Напоминания:

181. Принесите этот дневник и бутылочку с препаратом на следующий визит в клинику

182. Не принимайте никаких препаратов/средств для лечения ринита/астмы, кроме разрешённых Вам врачом

183. Инструкции по заполнению дневника:

184. Убедительная просьба заполнять поля аккуратно и разборчиво

185. Если Вы сделали ошибку, зачеркните неправильную запись и не переписывайте страницы

186. Каждый день заполняйте одну пронумерованную строку этого дневника

187. Дата измерения: указывайте даты в следующем порядке: день, месяц, год (01.02.06) Оценка симптомов:

188. Проводится каждое утро и/или вечер: симптомы ринита/астмы оцениваются за предыдущие 12/24 часа до приёма Вашего препарата, обводя в кружок ту цифру, которая больше всего соответствует вашим симптомам.

189. ЕЖЕДНЕВНАЯ ОЦЕНКА СИМПТОМОВ"—дата симптомы

190. Заложенность носа 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

191. Насморк 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

192. Чувство зуда в носу 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

193. Чихание 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

194. Зуд век 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

195. Слезотечение 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

196. Покраснение конъюнктивы 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

197. Приступы удушья/ затруднение дыхания 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

198. Эпизоды свистящих хрипов в груди 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

199. Кашель 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

200. Чувство стеснения в груди 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

201. Приняли ли вы АГЛС за последние 24 часа?1. Инг. Вентолин 100 1. ИНСТРУКЦИЯ ПО ЗАПОЛНЕНИЮ1. Напоминания:

202. У Принесите этот дневник и бутылочку с препаратом на следующий визит в клинику > Не принимайте никаких препаратов/средств для лечения ринита/астмы, кроме разрешённых Вам врачом

203. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ, ВОЗНИКАЮЩИЕ В ПРОЦЕССЕ ПРОВЕДЕНИЯ слАСИТ-----дата симптомы ~~ ■---—— J

204. СОКРАЩЁННАЯ СХЕМА ПОДА ЧИ СУБЛИНГВАЛЬНЫХЛЕЧЕБНЫХ АЛЛЕРГЕНОВ Н-АЛ «СЕВА ФАРМА»

205. День/дата D 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10)

206. PNU Кол-во капель 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

207. День/дата П) 12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20)10PNU Кол-во капель 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101. День/дата ■ I ш 24) 25) lOOPNli Кол-во капель 1 1 3 4 5

208. День/дата 3D 32) 33) 3d) М 36)

209. PNU Кол-во капель 1 2 3 4 5 б10 000 PNU День/дата 41) 42) 43) 44) 45) 46) 47) 48) 49) 50)

210. Кол-во капель 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1010 000 PNU День/дата 57) 64) 71) 78) 85) 92) 99) 106) 113) 120)

211. Кол-во капель 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10

212. РЕКОМЕНДАЦИИ БОЛЬНОМУ С АЛЛЕРГИЕЙ НА КЛЕЩА ДОМАШНЕЙ ПЫЛИ

213. Упаковывайте матрасы, подушки и одеяла в чехлы, материал которых не пропускает аллергены (пластиковые, виниловые) или используйте вакуумную упаковку.

214. Постельное бельё стирайте в горячей (не ниже 70°С) воде не реже 1 раз в неделю. Используйте хлопчатобумажные простыни или простыни из дакрона. Регулярно стирайте одеяла, проводите их вакуумную чистку.

215. Поддерживайте в квартире влажность на уровне 35-50 температуру не выше 22 С.

216. Замените ковровые покрытия, являющиеся сильными «пылесборниками», на линолеум, деревянные покрытия, паркет (прежде всего в спальне).

217. Не спите на мягкой мебели (предпочтение отдаётся кожаной мебели).

218. Клещи не выдерживают низкой температуры и вакуума, а их аллергены разлагаются под действием УФ-лучей, поэтому постельное белье полезно выносить на мороз, прогревать на солнце и проводить вакуумную чистку.

219. В доме, где живёт больной аллергией желательно исключить курение.

220. Не разводите комнатные цветы, поскольку на них скапливается пыль, обитают плесневые грибки.

221. Не пользуйтесь нафталином, аэрозольными освежителями воздуха и инсектицидами.

222. В основных жилых помещениях (в первую очередь спальне) поставьте воздухоочиститель с фильтром ALPA.

223. Для уборки жилых помещений и устранения клеща домашней пыли используйте пылесос с фильтром ALPA и электровыбивалкой.

224. НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТОВ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ ПРИ ПЫЛЬЦЕВОЙ АЛЛЕРГИИ

225. Имеется аллергия к пыльце Возможно развитие аллергических реакций при применении:пыльцу, листья, стебли растения пищевые продукты лекарственные растения

226. Жирным шрифтом выделены продукты чаще всего вызывающие перекрёстно-пищевую аллергию.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов

Автореферат диссертации по медицине на тему Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов

Оглавление диссертации Бжедугова, Елена Русланбековна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Бжедугова, Елена Русланбековна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Бжедугова, Елена Русланбековна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций