Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Теория и практика создания фармацевтических суспензий некоторых противомикробных средств для педиатрии

)2;5. и

г, 5

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи СТАРКОВА Наталия Николаевна

УДК 615.451.22:541.18.043.5:51-7: 661.12

ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА СОЗДАНИЯ ФШДЩЕВТИЧЕСКИХ СУСПЕНЗИИ НЕКОТОРЫХ ПРОТИБОШКЮБНЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ВДИАГРИИ

Специальность 15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Москва - 1592 год

-у . у;'

•/ • О у-"'' ; ^

Работа выполнена в Московской медицинской академии од. И.М. • Сеченова,

4

Научные консультанта: член-корр. АМН СССР проф. А.И.Тенцова,

проф. Ю.А.Ершов Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук

проф. Т.С.Кондратьева, доктор фармацевтических наук проф. В.А.Головкин, доктор биологических наук Л.И.Стеколъников Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский химико-фармацевтический институт

Защита состоится "_" _ 1992 г. в_ч

на заседании Специализированного Совета Д-074.05.06 при Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова (г.Москва, Суворовский бульвар, 13)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотека ММА им.И.М. Сеченова

Автореферат разослан "_"_'1992 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета кандидат фармацевтических

наук доцент Н.П.Садчикова

ТГГ-^' - о -

' " " I СКДйЛ ХАРАКГШСТЖ РАБОТЫ

- !

тм~-л А1СГУАЛЫ0СТЬ ПРСБШ»Й. Создание высокоэффективных декар-' "Утаенных препаратов ~ ваккая проблема фармацевтической технологии. Ассортимент выпускаешь отечественно!! лрожЕшенкостьэ ■ готовых лекарственных средств для лечения ин^езвдгашшх заболеваний у дате;: недостаточен и представлен в основном твердая лекарственными форма/ж. Наиболее одт:и/а£ьной лекарственной формой для детей дошкольного возраста является яздкая. Для нерастворимых в воде лекарственных вецестз, к которым относятся пзу- ' чаешв прогнзокакроонио средства ({¡салззол, судьфадалвэмн, сульфазия, судъ1;а;ганомотокс;ш, фтяваззд, ^(урадоник, фуразоли-дон и др.), таксу. кидкой лвкарсгвеннай фркой является суспензия.

Суспензии - термодинамически неустойчивые дисперсные скстс-• мы, Исследование их агрегатизной-, седжентадионной к конденсационной. устойчивости, а также механизмов оседания част,щ к факторов, вхзлхцгх на указанные показатели, даст возко;ягасть выявить основные закономерности поведения неполярной дисперсной . фазы в полярной дисперсионно:-; среде. Полученные закономерности позволят теоретически обосновать состав ж технолог:« стабилъ-ных фармацевтических суспензии протпвомикробных средств (ШС).

Провиса суспензии дая педиатрии, как правило,' содержат зна-■ читальное количество вспомогательных веществ, добавляемых с различной целью (повышение устойчивости дисперсной системы, корригарованЕв вкуса, цвета я запаха лекарственных веществ, обеспечение микробиологической стабильности и т.д.). Известно, что многие вспомогательные вещества фармакологически некнди^ь-ференжш, могут существенно замедлять всасывание инк искажать терапевтическое действие лекарственных вешеств, поэтому суспен-'зки для дет£!' доянвк содсроать мкшс&доое количество вспопога-

тельных веществ. В силу этого особенно важное значение предается дисперсности частиц твердой фазы суспензий. С уменьшением размера частиц не только скитается скорость седиментации, но и ускоряется растворение и, как следствие, увеличивается .скорость всасывания нерастворимых в воде лекарственных веществ. Управляя первичной дисперсностью частиц ПМС, можно получить суспензии без введения (или при шшауме) вспомогательных веществ.

Таким образом, изучение и решение проблем, связанной с со. зданием суспензий для педиатрии, актуально и представляет как теоретический, так и практический интерес.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИСШЩЦОВАНИЯ. Цель» диссертационной работы являлось экспериментально-теоретическое обоснование создания суспензий гидрофобных протизомикробных средств: сульфаниламидов, нитрофураков, противотуберкулезного средства - фтивазида. Для осуществления поставленной цели необходимо было решить , следувдие задачи: изучить физико-химические свойства исследуемых ШС, составляющих дисперсную фазу суспензий; исследовать кинетические явления в суспензиях ШС; установить влияние концентрации лекарственных веществ, дисперсности и формы их частиц; а таете, присутствия стабилизаторов на характер кривых кинетики седиментации; изучить агрегативную и- конденсационную устойчивость суспензий и факторы, влкящие на нее; определить характер взаимодействия мегду лекарственными и вспомогательными веществами; предложить математическую модель, в которой отразить обобщащие показатели, влияющие на стабильность суспензий ПМС; провести оравьительное био$армацевтическое исследование твердых, г мялых.и здгких лекарственных форм ШС.

ЬАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. На основаши; коыгшгксншс физико-химических, технолсппесх-эх и биофармацев'дкеских иссло-•даваний впервые выявлены. осповные закономерности- поведения ш- ..•

полярной дисперсной фазы в полярной дисперсионной среде и положены в основу создания фармацевтических суспензий.

Установлен механизм оседания ШС в воде: от бесструктурной седиментации до ортокинетической и першсше'титсской коагуляции в зависимости от размеров, формы и концентрации частиц диспер- , сной фазы.

На основе изучения термодинамических и кинетических свойств суспензий предложено математическое описание процесса седиментации частиц ШС и подучены количественные соотношения, связи-., вакщие скорость оседания частиц и характеристики твердой фазы.

Изучен механизм взаимодействия медцу лекарственными веществами и ПАЗ (глхширамом) в суспензиях ПЫС. Установлено, что стабилизация суспензий осуществляется за счет гидрофштзации поверхности частиц лекарственных веществ адсорбированным стабилизатором.

Теоретически обоснованы оптимальные составы и разработана технология суспензий для педиатрии, содержащих минимальное количество вспомогательных веществ - 0,1% глицираш.

ПРА2СГИЧЕСХАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. На основе теоретических закономерностей, позволяющих количественно прогнозировать накопление осадков зо времени в суспензиях фталазола, сульфадимезина, сульфазина, сульфамонометоксина, фгивазида, фурадсн'ипа и фуразоладона, разработан метод расчета точности дозирования последних с учетом размера и форш частиц ИМС.

Разработан экспресс-метод определения дисперсности суспензий по среднеквадратичному радиусу как обобщающей характеристики дисперсности порошков, перспективный для.прикладных целой, рекомендуемы:: для ппрокого применения в заводских лабораториях для проведения сокращенного сёджокт&кетряческого анализа суспензий оргагогевскшс (в том.числе,- локавотвоняых) велэстэ.

Предложены методы оптЕЖзации технология: фармгцезгаяескис ■ суспензий из гидрофобных веществ. Показано, что дополнительное измельчение аротхвомикробннх средств в воздухоструйых кедь-ницах позволяет научить практически монодассерснай коронок с заданным: оптимальным размером частиц.

Разработаны методаиескае указания "Теория и практика фармацевтических суспензлй". Составлена яорттквно-техкическая документация на суспензии сульфадимезина и сульфамовокетокся-на для педиатрии, принятая Фармакологическим Комитетом Ю ССОР к рассмотрению, Предлагаемые суспензии содержат 1,0$ сульфанкл-ахэдов и 0,1% глкцирака. Они биологически доступны, стабильны, вэдергзизаит срок хранен!« не менее 2 дет.

По результатам исследования подучено 4 удостоверения на рационализаторское предложение.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫДВИГАЕМЫЕ Е\ ЗАЩИТУ. На защиту выносятся результаты исследования по теории и практике создания суспензий гидрофобных яротивомикробных средств (фталазола, суиьфедамези-на, сульфазина, суль^амономвтоксина, фтивазида, фурадоняна и фуразолкдона) для педиатрии; материалы по установлению стабиль-поста суспензий в течение длительного времени хранения; результаты изучения биофармацевткческих и фаршкскинетинеских параметров суспензий в сравнении с другими лекарственнши формами сульфаниламидов. ■ ■

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результата диссертационной работа доложены на Ш съезде фармацевтов Украинской ССР (Харьков, 1979 г.), Ш Всесоюзном съезде фармацевтов (.Кишинев, 1360 г.), 1У Всероссийском съезде фармацевтов (Воронеж, 1981 г.), Всероссийской научно-лрактотеской конференции "Актуальные вроблейы создания лекарственных фора с заданными биофармацевтическимк свойствами" (Царьков, 19Б9 г.), Ш съезде фармацевтов Тури,шнекой ССР (Аш- -

хабад, 1989 г.), Всесоюзной конференции "Современные направления создания и оценки качества готовых лекарственных прелара-. тов антибиотиков и антимикробных средств" (Москва, 1990 г.), межкафедральной конференции кафедр технологии лекарственных форы и технологии готовых лекарственных средств Шосква, 1988г. меюшфпдральной конференции кафедр технологии лекарственных -форм, технологии готовых лекарственных средсга, неорганической, физической и коллоидной химии, общей химии ММА им.И.М.Сеченова (Москва, 1991 г.), кафедр фармацевтического факультета КГМИ . (Курск, 1991 г.).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертационной работы опубликовано 26 статей.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОШЕНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК. диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научных работ КГМИ и ШЛА. им.И.М.Сеченова и связана с решением проблемы "Фармация" Российской АМН.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа изложена на 360 страницах машинописного текста, содержит ■ таблиц, 46 рисунков. Библиографический указатель включает

источника литературы, из которых /4V на иностранных языках.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, б глав экспериментальных исследований, общих выводов, библиографического указателя и пршгокений.

В обзоре литературы обобщены данные о проблемах получения стабильных фармацевтических суспензий из гидрофобных лекарственных веществ для педиатрии.

Экспериментальный материал помещен в последущие 6 глав.

Вторая глава посвящена объектам и методам исследования, ис-г пользуемым а работе. Описаны протквооткробяке средства, зсломо-

- ь -

гателыше вещества, методы исследования.

В третьей главе изложены результаты изучения седшентаци-

оняой и агрегатквной устойчивости суспензий ПМС, прогнозирования накопления осадков в суспензиях. Приведены данные по изучению форглы и размеров частиц заводских и дополнительно измельченных в паровой и воздухоструйной мельницах порошков ШЛО. Установлен механизм оседания твердой фазы в суспензиях изомет-ричннх и аназомотричных частиц лекарственных веществ. Разработаны метод расчета точности дозирования суспензий в зависимости от дисперсности и форка частиц ПМС и экспресс-метод определения дисперсности суспензий.

В четвертой главе приведены данные по исследованию стабилизирующего действия ВМС и ПАВ, изучению влияния загустителей и ПАЗ на седаментационную и агрегативную устойчивость суспензии, диспергируемое® осадков при хранении в зависимости от дисперсности ж изометрнчности частщ ШС. Приведены данные по изучению адсорбции глицирама на поверхности частиц ШС, по исследованию факторов, влияющих на конденсационную устойчивость суспензий при хранении.

В главе 5 изложены материалы по исследованию диализа ПМС из различных декарс-твенннх форм, а такяе факторов, влияющих на диализ изученных лекарственных веществ.

В шестой главе приводятся результаты по оценке качества суспензий ПМС при хранении в течение 2 лет: визуального и органо-лептического контроля, диспергируемости осадков и точности дозирования суспензий, химической стабильности.

В главе 7 приводятся результаты биофаршцевтгческсго и фар-макоканееичеокого ааученая суспензий 1ШС р, сравнении о. таблетками отечественного производства, сушозиторзкмя на лщроссобно« основе .(масле -какао), устакоаленан кортдаляцда' кезду методами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Объекты к метода исследования

Выбор применяемых объектов и методов исследования обусловливался конкретными задачам, решаемыми на разных этапах работы.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЗДСТЗА. 3 работе использованы широко применяемые в педиатрии противомнкробные средства, отвечающие требованиям НТД, выпускаемые отечественной промышленностью: сульфаниламида - фталазол, сульфадимезин, сульфазии, сульфамокомет-окски; производные ни?ро$урана - фурадоник, З^разолвдон; противотуберкулезное средство - фашазид. Помимо порошков ПМС заводского производства использовали такие порошки, дополнительно измельченные в шаровой и воздухоструйной мельницах, таблетки отечественного производства, суппозитории на гидрофобной основе (масле какао).

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЩЕСТВА. В качестве вспомогательных веществ использовали вещества, разрешенные Фармакологическим Комитетом МЗ СССР для медицинского применения: загустители - ме-талцеллюдозу (МЦ), натрий-карбоксиметипцедлшозу (натрий-КЩ); ПАВ - твин-80, натрия лауржгсульфат, ташцирам.

?ЖГ0да ИССЛЕДОВАНИЯ. Плотность лекарственных веществ и растворов определяли по методикам Г5 XI изд.; вязкость растворов стабилизаторов измеряли с помощью иашширного вискозиметра Оствальда типа ШЕ-2 по методу ГФ XI изд. Межфазное натяжение растворов стабилизаторов находили по методу П.А.Ребиндерп, основанному на измерении максимального давления, при котором отрывается пузырек воздуха в исследуему» жидкость.

• Седкментацшшу» устойчивость суспензий Л.10 характеризовали по высоте обрс.зулцегося осадка. во арвкйк -при хранении суспензий в цглггндре в спэкойюп состоянии; в случае ортскппетичеокс;!

- хи -

и перакинетической коагуляции - по высоте просветленного слоя •суспензия (отстоя) при ее отстаивании.

' Агрегативную устойчивость суспензий ПМС проверяли микроскопический методом.

Количественное содержанке ГОЛС устанавливали спектрофотомет-рически. Спектры снимали на спектрофотометрах СФ-46 (со встроенной микропроцессорной системой) и " Зре-ат/ 40 М". Оптическую плотность растворов измеряли на спектрофотометра СФ-46 в кювете с толщиной рабочего слоя I см. Расчеты количества ПМС проводили . по выведенным уравнениям калибровочных графиков. Уравнения ка-либровочгих графиков использовали для нахождения количества ПМС при определении их растворимости в воде, диализе через полупроницаемую мембрану в опытах иг гс , контроле химической стабильности ПМС в суспензиях при длительном хранении. Для подтверждения химической стабильности суспензий после хранения их в течение 2 лет применяли метод хроматографии в тонком слое сорбента на пластинках " <- ¿с< /о в различных системах растворителей.

Качество свежеприготовленных и хранящихся суспензий оценивали- по следующим показателям: внешнему виду, органолептичеоким свойствам, дисперсности ТЕердой фазы, конденсационной устойчивости, диспергируемом осадков, дозяруемосги лекарственных препаратов. '

Органолептические свойства определяли по изменению вадса ж запаха: суспензий ПМС. В суспензиях рассчитывали числовые ивдек-сы вкуса и основного вкуса по известному методу А.ИЛ'екцовой.

Дисперсность твердой с£азы и конденсационную устойчивость контролировали микроскопическим методом. Диспергируемость осадков в суспензиях проверяли через определенные промертки времени

ш количеству встряхиваний, необходимых дал получения суспен- ■

?

зий, в которых дисперсная фаза равномерно распределена по объему дисперсионной средн.

Количество сульфаниламидов в крови щюликов находили по-методу В.Н.Пребстинг и Н.И.Гаврилова в модификации А.М.Тимофеевой, широко используемому в биофардацевтических исследованиях. ,

Все результаты, полученные в диссертационной работе, осно--. ванн на 5-10 параллельных определениях и обработаны статистически.

Излагаемая в диссертационной работе материал, формулы и расчеты приведены в соответствии с Международной системой единиц (СИ). Для удобства использования результатов исследования часть единиц измерения представлена в системе СГС и некоторых внесистемных единицах измерения, что отражено в соответствующих разделах диссертации.

2. Седикентационная и агрегативная устойчивость суспензий противомикробных средств и прогнозирование накопления в них осадка

. Форма и размеры частиц противошкробнше средств

Седиментационную и агрегативную устойчивость водных суспензий ПМС изучали в зависимости от формы и размеров частиц дисперсной фазы.

Форду и размеры; частиц определяли о помощью биологического микроскопа МШ-13 и электронного микроскопа " - 840" (фир-

т " Япония) с компьютерной приставкой " с///** " (Анз>-

лия). С помощью оптического микроскопа у анизометрггсннх частиц измеряли длину и ширину, у изометричннх - диаштр Фере (расстояние мезду касательными к контуру изображения, проведенными параллельно вобранному направлении). С помощью электронного /жироскопа , разбор частиц получали как усг^лненное значогеаз длины

и ширины частиц, хаотично зафиксированных на специальной подложке; дополнительно определяли толщину палочкообразных и плас-тинкообразных частиц ИКС.

Микроскопические исследования показали разнообразие внешних форм (габитуса) кристаллов порошков заводских противомикробных средств. Как видно из рис.1, сульфазин я су льфамонометоксин .имеют сильно вытянутую палочкообразную форму. Остальные вещества представлены кристаллами в виде неправильных пластинок. Пластинки фурадонина икеют вид удлиненных прямоугольников; плас-тиики фталазола, сульфадимезина, фтивазида, фуразолидона имеют вид, близкий к 1шадрату. На рис.2, и рис.3, представлены диаграмм, отражающие распределение частиц ПШ по размерам, из которых видно, что заводские порошки в значительной степени полидисперсны,

С физико-химической точки зрения (не говоря о биофарг/адевти-ческих аспектах) при производстве суспензий более предпочтительны микронизированные монодисперсные порошки лекарственных веществ, составляющих дисперсную фазу. При использовании таких порошков увеличивается не только седшентацконная, но и конденсационная устойчивость дисперсных систем.

Получение более однородных порошков лекарственных веществ, приближающихся к относительно монодисперсноад состоянию, возможно при их дополнительном измельчении. Помимо заводских порошков исследовали порошки, дополнительно измельченные в шаровой планетарной мельнице " Ри^уи/е^ ~й •• фирш " ¿«'4. " (ФРГ) и лабораторной воздахоструйной мелыщце С-1266-60. Микроскопический анализ показал монодисдерсность и изометриность всех струйноизмвльченных частиц: их размер составляет 2-3 леи при максимуме не более 4 мнм (таол.1). На рис.4. изображена форма частиц порошков Ш.Ю после измельчения в струйной мельнице.

24-4Ц

24-48

48-56

Рис.2. Распределение по размерам (ыкм)

заводских порошков сулъфазина (1)* сульфамонометоксина 12), фурадо-нина (3), фталазола (4), сулъфа-——1 дшезина (5), фгавазвда (6} и фу-разолидона ш

4Ы-96

Рис.3.Распределение по толщине. 1мям) эа-

■ сульфаулонометок-сина (2), с^радони-яа (3), сдалазола (4) исудьфадтла-зина (5;

Таблица I

Результаты микроскошгческого анализа частиц сулъфазииа (1),сульфамонометокскна (2),фурадошпга (3); фталазола (4), сульфадимезина (5), фтлвазвда (6) к фуразолидона (7) после измельчения в струйкой мельнице

Размер частиц мкм : Число частиц,

: I : 2 : 3 : 4 : 5 : 8' :. 7

I 4,0 18,0 12,0 14,0 2,0 6,0 14,0

2 56,0 44,0 62,0 50,0 40,0 44,0 30,0

3 36,0 32,0 26,0 28,0 44,0 40,0 36,0

4 4,0 6,0 - 8,0 14,0 10,0 12,0

100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

Г—г-"

„.У"-1" ^

(о о -

Рис.4.<Зорка частиц порошка ЛрОТИЦОМПКробНЫХ средств после измельчения в струйной молыга-

де „ (увеличение 200СГ)'

«1

Л .

ч

ТОмш

Из рис.4, видно, что после дополнительного стру!&ого измельчения частица ПМС становятся округлой (близкой к сферической) Форш, -'/ '''•'.'''.• . ■

Частацн,- измельченные в иаровой мольнще, по форме и размерам -зажигали прожиточное полояениэ гах^г вежиельчентси а стру&гой5ксльченнкд1. ." ;.'.•:

Механизм оседания частиц протизомикробных средств в воде

Для выявления общих закономерностей аозедения гидрофобной дисперсно:': ,£азы в гидрофильной дисперсионной среде изучали фи-зико-хтлпчеекне свойства водных суспензий. ПМС.

Седшентациошу» и агрогативную устойчивость водных суспензий 12,¡С исследовали в зависимости от форш, концентрации и раз-, мера частиц твердо;! фази. Суспензии изготовляли с содержанием 0,3$, 1% к 35? дисперсной фазк из И'ЛС заводского производства или дополнительно измельченных в струйной мельнице. Дисперсную фазу сг.-.еаивали с водой десятикратным переворачиванием цилинд-

о

ров вместимостью 50 см°, содержащих суспензии, которые затем оставляли для изучения механизма оседания частиц.

11а рис.5. даны седкмектациониые кривые для 0,3$ суспензий заводских порошков ШЛС. На оси абсцисс I - время седиментации, ¡.аш; на оси ординат к - высота осадка, мм. Из рис.5, видно,что в разбавленных суспензиях оседание частиц начинается сразу же после изготовления суспензии с постоянным возрастанием высоты осадка во времени. Через 15 млн практически вся дисперсная фаза в- суспензиях фуразолидона, сульфадимезина, фталазола, фиюа-з'ида и фурадонина находится в осадке на дне цилиндра; при этом высота осадка становится постоянной и составляет соответственно 1,0, 1,4, 1,5, 2,2 и 2,5 игл. В суспензиях сульдззина и судъ-фамонометоксина к 15 мин высота осадка составляет 5,8 и 4,9 мл соответственно и при дальнейшем стоянии увеличивается до 6,0 и 5,5 км за счет частиц, которые к 15 глин еце не осели. Это, по-видимому , связано с там, что частицы сульфазина и сульфамоно-гдзтокс, та имеют акизоыетркчную палочкообразную форму, что замедляет их осодание. Кроме того, порошок рульфамоноштоксина на 47,6^ состоит из. частиц, размер которнх не превышает 30,0мкм;

ворошок сульфазина содержит 23,25 частиц менее 30,0 ш. С палочкообразной формой частиц связано и то, что осадок анизомет-i t рячных частиц более рыхлый, чек у остальных ИКС, и занимает

больший объем. Мелкокристаллический порошок фуразолидона, все частицы которого имеют размер менее 30,0 мкм, оседает медленно, образуя более плотный незначительный по высоте осадок. Во всех случаях осадок в 0,3$ суспензиях заводских порошков IMC образуется из отдельных частиц, т.е. имеет место бесструктурная седиментация.

На рис.6. приведены седнментационные кртт для 1% суспензий заводских пороиков ШС. Наноси абсцисс t - время седиментации, мин; на оси ординат lv~ высота осадка, ш. Из рис.6, видно, что в 1% суспензиях сульфадимезина, фталазола, фурадо-нина и фтивазида осадок образуется из отдельных частиц и мелких агрегатов размером примерно 0,1 ш по механизм бесструктурной седиментации. Через 15 мин в суспензии сульфадимезина высота осадка становится равной 5,0 мм, фталазола - 5,4 ш, фурадошэа -6,5 мл и фтивазвда - 7,8 ш. Через 24 ч осадок в этих суспензиях незначительно уплотняется. В 1% суспензиях сулЬфазкна, сульфамонометоксква и фуразолидона осадок образуется кз изодаровакных, быстро оседащкх агрегатов размером 1-2 мм. Накапливаясь на дне сосуда, эти агрегаты образуют рыхлые осадки, со временем у плотнящиеся. Седкментационнно кривые, как видно" кз рис.6., проходят через максимум, определяющийся соотношением взаимно накладывающихся скоростей процессов накопления и уплотнения осадков.. Скорость .накопления -осадка и скорость последующего его уплотнения достаточно велики, поэтому максимум на седшентационннх кривых имеет острый, четко выраженный характер. Максимум на кривых зависимости высоты осадка от времени в суспензиях сульфазина и сульфамонометококна -достигается через Гмин и имеет высоту соответственно 22,0 юл .

й 18,0 для суспензий фуразодидона макетам на седпшнта- . цйонной кривой, достигаемый -через 1,5 мзш, составляет 17,0 мм. Через 24 ч высота осадков в указанных суспензиях лрйндаает значение 11,0, 9,0 и 10,0 мм соответственно. Полученные результаты показывают, что осаждение в 1% суспензиях заводских лореш- « ков ПШ Происходит по механизму бесструктурной агрэгативнои седиментации * Для образования пространственной коагуляциогмой структуры кбнЦеятрация й дисперсность твердой фазы недостаточны.

При увеличении концентрации дисперсной фазы до 3$ характер кинетики оседания частиц заводских порошков сульфамономвтокси-на> фуразолидона й.сульфазина практически не меняется по сравнения о 1% суспензиями. Только максимум на седйментациоИной крйвой 3$ суспензии фуразолвдона образуется через I шш» а не через 1,6 Мин (см.рйо.'?.). Соответственно ^величенда йовдентра-Цйя оседайщих частиц увеличивается высота осадков и максимумы ёйсотн осадков на седимейТаци0ШпЙ£ кривкх. В 3%' суспензиях' заводских порошков, сульфадимезина» фталазола й фтивазида осадок образуется ьз агрегатов» которые приблизительно в 2 раза крупнее ( Чем образующееся в 1% сувйензйях. Осадок из этих агрогатог. образуется бистро й шё4т максимум» раййый соответственно 11,0, 12,3 и 18,0 ил» спустя I шш после начала ообдаИия. Участок крк-.ВОЙ» характериЭуищйй процесс уплотнения осадка» ЙологнЙ» чхо свидетельствует б Фок* что после заверйети йседанпя система уплотняется сравнительно медленной Через 24 ч осадок в суспензиях бульфадшезма, фталазола й фтйваэида уплотняется до высота соответственно 7,4, 8,9, 12,0 ьЖц В 3% Суспензии завод- ' ского фурадбнияа, частим которого имеют форду тонких пластинок, Нак01шеЯие осадка йе сопровождается максимумом йа седи-мэнтационной Крйвой. • .

Полученные экспериментальные данные показывают, что все изу-

ченнне водше суспензии заводских порошков ПМС седиментацион-•но и агрэт'ативно весьма неустойчивы. Оседание дисперсной фазы в них в зависимости от концентрации лекарственных веществ происходит по механизму бесструктурной (неагрегатнвной к аг-регативной) седиментации.

Изучали влияние дополнительного измельчения в струйной мельнице на механизм оседания твердой фазы в водных суспензиях противомикробных средств.

В разбавленных суспензиях, содержащих 0,3% ПМС, измельченных в струйной мельнице, осадок образуется из агрегатов размером 0,5-1,0 км, накапливаясь снизу вверх до определенной высоты. Осадка из агрегатов в суспензиях измельченных ПМС более рыхлые, чем в соответствующих суспензиях заводских порошков. В суспензиях с содержанием 1-3$ измельченных вс-ществ у^личение дисперсности пороаков приводит к перехода механизма оседания от бесструктурной седиментации к орто- и перикинетической коаг,:ля~ цш. В данном случае першашетическая коагуляция (агрегация и совместное оседание крупных и мелких частиц за счет броуновского движения последних) преобладает, т.к. частицы, активно участвующие в броуновском движении, составляют значительную долю измельченной дисперсной фазы суспензий. Па рис.8. представлены типичные для этого механизма оседания седиментационные кривые для 1% суспензий отруйноизмельченных противомикробных средств. На оси абсцисс t - время седиментации, мин; на оси ординат U -высота отстоя, мм. Как видно из рис.6., высота отстоя в 1% суспензиях увеличивается во времени, вплоть до установления через 60 глин практически постоянной величины, незначительно изменяющейся, спустя 24 ч.

' Сравнение седаментационных кривых для суспензий неизмедь-

чешшх и отруйноизмельченных IMG ноказцваот, что повышение да»

спероности твердой фазы но-разному влияет на кинетику осйдания

частш в зависимости от концентрации ПМС. В малоконцентриро-заншх суспензиях с содержанием 0,3$ твердой фазы неагрогатяз-ная бесструктурная седиментация меняется при увеличении дисперсности на аграгативную. В суспензиях с содержанием 1-3$ измельченных ПМС их концентращга и степени измельчения становнт-, ся достаточно-для образования пространственной коагуляциониой• структуры, поэтому в этих суспензиях имеет место ортокгшетичес-кая и периюгаегическая коагулятов с преобладанием последней.

' Прогнозирование седакштационной устойчивости суспензий цротивомшфобных средств

Получение фармацевтических суспензий, обладащих необходимо?! устойчивостью - главная проблема при производстве этих лекарственных препаратов. Изучение традиционным методом скрининга факторов, обеспечивающих устойчивость и точность дозирования суспензий, - длительный процесс.

Нами предпринята -уопытка теоретическим путем осуществить прогнозирование седкментационнай устойчивости суспензий п за-

висаюсти от форш и размеров частиц, механизма их оседания в воде. Описание процесса седиментации твердой фазы имеет существенное значение для ускорения экспериментальной работы.

Регулируя размер частиц лекарственных веществ в технологическом процессе, ыокяо при минимуме вспомогательных веществ (что особенно ваяно для педиатрии) получить достаточно устойчивые суспензии. дисперсность как статистическая характеристика размеров частиц может выражаться через функции их распределения или через их средний размер. За меру дисперсности принимали среднеквадратичный радиус^, при котором обеспечивается отсутствие осадка в заданный промежуток времени.

Характер зависимости высоты осадка от времени седиментации можно теоретически проанализировать.

В любой суспензии начинается перераспределение частиц по высота под действием гравитационного поля. Б связи с зтш требование к устойчивости суспензий необходимо трактовать как огра- • ничэние допустимого значения массы осадка дисперсной ^азы. При визуальном наблюдении эта масса фактически и определяет появление осадка* Для выяснения таких условий рассмотри»! кинетические "аспекты образования осадков в фармацевтических суспензиях. ' В обцом вида кинетика седиментации - зависимость массовой доли осадка от времени &(í) (седшзнтационная кривая) описывается еледущиы уравнением:

rf-

auizjzfu.- ) $(x)-c¿i , а)

где т(i) - масса осадка к моменту времени í ; предельна

масса осадка; Р(г,£>- вероятность выпадения в осадок частиц радиуса г к моменту времэни t ¡ ~ дифференциальная фун-1 кцоя распределения частиц твердой фазы - здесь и далее- для всех величин единицы СЛ.- , •

*

Долуетш, что в яроцсссч седиментации в суопеизкк сохраняется■ агрегаяскаа устойчивость, втолкнется закон Стокса, а -частицы дисперсной Лпзн в начальный мот<:еэт времени = равномерно распределены та высоте Н суспензии» 3 этом случае вероятность Р6:,£) равна: ■ .

. /I да г > )

I'Г',^> да ■с« г^Лг) ,

I 10

где - киьикальинй э^октавный расчетный радиус частиц,

которые должны внпаоть з осацок к моменту зремоня 4.. - эту величину называют крупностьи разделения частиц твердой фазы.

Крупность разделения чзстиц дисперсной фазы при указонназс , условиях седиментации, как известно, равна: —аГГ

"'н (3)

где вязкость дисперсионной среды; Н - млщина слоя суспензии, из которого'происходит седиментация; О, ^ - соответственно плотность дисперсной фазы и 'дшюрсиопной среда; у •■• ускорение свободного падения:; Ь - вромя оедашнтацик.

Если г0 Е соответствии с условиями-(2) част- ,

ним случаем выражения 'I) будет уравнение Одуна: у г Ш .

%ат '' '

где к ж У», . - мшевлькнй и максимальней радяусы частиц дисперсной фазы.

Если за время £ч сохранения'линейной•оависшосги роста массы осадка '¿/«9 > > .то •.

Заме-ж.:, это

О

%т>я*

Р Л

i * • • ¿г - (6>

где 'I1 - среднее значение квадрата радиуса частиц дисперсной фазы.

Тогда при I * _

fl/i>r ъУч^Ц) (7)

Обычно за время tt выпадает основная масса дисперсной фазы, поэтому этот учасхох седшектационной кривой мокно использовать для теоретического прогнозирования времени устойчивости суспензий.

Если предположить, что образовавшийся осадок не переуплотняется и его плотность не меняется по высоте, то высота осадка в момент времени t --AN) - пропорциональна Btii. Тогда из уравнения Одена (4) легко подучить выражение:

lj]r)dt * (8) где высота осадка после полного осавдения дисперсной

. фазы ( t —' « ).

Согласно неравенства (2) при для ъ & tMlt

вероятность Р<равна:

Pt*.t)= О)

В этом случае г

110>

Из уравнения (10)- вытекает, что в начальный период слой . осадка будет расти прямо пропорционально времени оседания £ . На этом участке можно легко определить среднеквадратичный ра-диуй :

' уРТ - 1 \1 9~Т- И~ ' ■ 4

• V -.11555- . Ш)

Используя {хг , модно осуществить прогнозирование толщины слоя осадка (его высоты) в заданный момент времени I .

Из уравнения (4), осуществляя соответствующие преобразования, получим неравенство: '

если

■ ■ (12)

В неравенстве (12) явным образом связаны экспериментально наблвдаемая величина высоты осадка кН) и дисперсность частиц суспензий лекарственных веществ, выраженная через среднеквадратичный радиус

При прогнозировании высоты осадка во времени в суспензиях фталазола,' сульфадимезина и фгивазвда, частицы которых.оседают в воде по механизму бесструктурной седиментации, воспользовались неравенством (12). Рассчитанные значения сопоставили с экспериментальными и убедились,-что во всех случаях неравенство (12) соблюдается на практике. Отскда следует, что выведенное неравенство. (12) может быть использовано для прогнозирования накопления осадка во времени в суспензиях о дисперсной фазой, оседащей по указанному механизму.

В суспензиях сужьфаата, сулз^амонометококша, фурадзннча и фуразолидона в воде происходит агрегация частиц, в результате чего образуется коагуляционная структура, упяотюшцяяся сверху вни5. В разбавленных, суспензиях (концентрация: твердой* фаза менее 0,3%) происходит свободное оседание частап, но высота образующихся- осадков незначительна, что осложняет возможность проследить за ее увеличением во времени. ' Кинетику накопления осадка в этих суспензиях изучили гравиметрическим методом по НХ<й£гуровскоглу. Дтш исследования готовили суспензж, содержащие 0,2# лекарственных веществ. Данииэ

¿жспорьменгй, отрагавдие вамеазеккя £Ш) во времен, представлены на рис . 2. 0,1

Рас.9.Кривые зайгсвиоезк массовой доли 0. (¿> осадка от времени 1 (пик) з суспензиях сульфазива ш,. фурадокк-на (2), фурааолидова (3) к сульфамонометоксша (4)

а

Осуществляя замену в неравенство (12) кИ)/Ь-М на , получай: г гр=?

о..чим: ГГ^ 1

а<*к 1 ¡Ц.-

(I ДриМхг>

(13)

• Обозначал через Ь к - доаелзкооть существенного влияния коагуляции на процесс осаздека. дисперсной фазы (при атом продол- . кается процесс укрупнения частиц), а через ц- - длительность вндаденхя самых крупных частиц, образующихся в . результата коагуляции. На рио.Ь.'эвдо. отно.сктм&пог расположение этих.точек. Начальные участка щжвкх накопления осадка'можно аппроксимировать лолйенше. лннйяше, ' состоящяиа 'из трех прямых участков. Пер-ъый участок соответствует времени £ < Ь^; второй участок -Ъ ,< I < ¿^третий - > Участка связаны седиментацией - '■ ч&ссиц всех исходных разк-зров^и всех дидов образовавшихся за-счет

яагуляцаи агрегатов. Тогда для кассовой доли вещества, находвдо^ 'ося в осадке к моменту времен?! i > t-K, будет справедливо н&-овенство:

f Й* Si при .

I при ± -Цг~-

V. &

Коэффициенты Н л Ь неравенства (14) определятся слздуадкм «ipasoM ( X, и Ьг - момента времени, удовлетворяющие усло-т> £ к t i t к):

Пусть йН,)- Й< Bt, ;

Тогда: (1= Ы(*,/---r~~i--(15)

б„ L . IK,

Использовав эколаршеенталькне данные по осгрдезизо твердой 1>азы в суспензиях сульфамша, сульфшеткоиетоксша.^урадсника и зуразолидоаа в начальные моменты времени, на основании формул (-15) и (IS), рассчитали значения хозфгЗяциеатоз И и Ь , которые подставили в неравенство (14) для прогнозирования накопления осадка с учётом влияния коагулщии на процесс осаздоакя частиц и у бодались з совпадении теоретических к экспериментальных данных., Оссэда следует, что неравенство (14) маяно использовать для прогнозирования накопления осадка в суспензиях, з которых осаадениа дисперсной ■ фазы осложняется протеканием орто- и пери-кккетяческой коагуляции. '

. Форма частяц .гфотгаомюфобньгх средств й седиментациокная устойчивость суспензий

Удовлетворительное соответствие теоретических и экспериментальных ' дакнчх .ао лрогаозирбванпю накошшгя осадков в суспензиях изученных-ДМС в савгаггадоста- от шз-хнпзтз оседание частиц

получено з прадаолож-знии сферичности частиц. Более точные расчеты должны учитывать форму оседающих частиц.

Введя понятие коэффициента формы частиц £>ч (отношение объема чаотипд V к кубу ее характерного линейного максимального размера ) и его функции У^) на основе уравнения равномерного движения частицы произвольной форда получили формулу для расчета характерного размера частицы:

гДиЖЕЕ^Г1 (г?) ■

где Н - путь, проходимый частицей за время t .

Проводя эксперименты с измерением скорости оседания частиц и их размеров под микроскопом, можно на о сновании _ формулы (17) найти значения отношения У^х^/^ц » а при известном коэффициенте формы легко вычислить

Пользуясь формулой (17), рассчитали скорость Ц^ оседания палочкообразных частиц сульфазша, шевдих по данным микроскопического анализа характерный линейный размер £.- 50*10~6 м,

и скорость "ьг оседания предполагаемых сферических частиц суль

-_

фазина, имеющих эквивалентный диаметр с-С = 14-10 и. Оказалось

что % 77 шм • с"*, а //г = 186 мкм • с"1, что прикерко в

2,5 раза больше, чем % .

Таташ образом, учитывая ферму частиц лекарственных взщеотв,

поэт о с большей' точностью определять скорость их оседашш в

веде. .

Расчет точности дозирования суспензий протквемшфобннх средств

Нами разработан метод расчета точности дозирования суопен-

зш*1 фталазола, сульйазина, .сульфадимезина, оульфаюноыетоксина,

Лгасзлда, ¿урадонина и фуразолпдона в зависимости от дисперс-

"лст;1: '.отта частиц. В Качество технологического условия Опрела • ■

кл-лз-! Ют::ск бы"ь ч&стрц дисперсной фазы," чтобы в

процессе применения суспензии обеспечивалось правильное дозирование ЯБ в суспензионной лекарственной $орме. ■

Предположим, что суспензию лекарственного вещества требуется продозировать, отобрав п доз; при этом каждая последующая доза отбирается- из уменьшенного столба суспензии. В отдельных дозах долусшется отклонение концентра^ш ЛВ от исходной не более чем на (по ГФ XI изд. ВДО. При последовательном отборе доз общее время, за которое не должно произойти измене- ■ ния концентрации более допустимого, будет равно: ± : и. • ( tQT - время отбора одаой дозы), а высота слоя суспензии, в котором необходимо обеспечить требуемун дозу 2LB, будет составлять Н/n. часть первоначальной высоты Я суспензии.

Известно, что степень'разделения Ш , равная массовой доле вещества, оказавшегося в осадке к моменту времени t , т.е. С mit) - *<0) ]/*<(». удовлетворяет неравенству:

u8)

где <*>(0) и >*\é) - масса дисперсной фазы соответственно в начале и в момент времени ¿.

. Для сохранения заданной дозировки суспензий необходимо, чтобы в каздом слое отбираемой дозы выполнялось неравенство:

ttf-sr xWft) ^ y (19)

г 9

(здесь у- заданное в соответствии с требованиями ГФ XI максимально допустимое значение степени разделения относительного отклонения концентрации дисперсной фазы от исходной).

Тогда ■ — .

* 4 ltJt) • Ï . (20)

При принятых предоолЬжешнос для всех отбираемых доз *

Подставнз неравенство (21) е соотношение (20), получим:

Pf V \i 9-1'У' Н

Tsics! образом, дет того чтобы при отборе доз суспепзж: со-храк.тлзсь дозировка jTB в сьданнк:: 1ПД прадедах, кзооходиаю гтегготозтеь такс* лекарственный npenapaz, ^лс4 частый которого удовлетворяет неравенству (22), Для изученных ПлС^т" частиц долл-:эз Сичч- на бодоз 1-2 кш. Расчеты получены в ародаолгасаянк сферулкости эдогед твердой ¿разы, йотвдла (22) г.:с;?.ет бит:, не- . г.ользозъаа для прогнозирования точности дозирования суспензий. струй10йщелъчекных ШС, частицы которых кменя форму, блазкуа к сфержоокик.

Экс-прэсс-ыетод определения дпспорсзостя суспензий цротпзомшфубкнх средств

Средние характеристики дисперсности суспензий мошо рассчитать на основе дифференциальной функции распределения даосы час тиц дисперсной фазы по размерам Однако проведение полноте сьдамонтометричесг.ого анализа занимает много времени. Наш раз* работай экспресс-метод определения дасперсноста; суспензий ВМС 'на оскоье определения усредненной: характеристики функции )-средаеквадрагичкого радпуоа;

IIa рис. 10. изображаю седиментацконная гфивая 0,2% водной суспензии фталазола. Еа оси абсцисс t - время седиментации, с; на оси ординат Cid)- массовая доля осадка. ' ■ ■• •

Рассмотрим начальный участок энолерамонтальной кривой до яс-

мекта времени t^ , необходимого-для полного выпадения в осадок

■ - " ■ *

наиболее крупных частиц твердой фазы. 3 предположении, что частицы оседают в поле силы тяжести цо закону Стоксасо скоростью V- ¿д ■ ** / 9 > кассовая деля осадка, накопавшегося к уошас-у времена i; составит: ■ •

—

фталазола

Ы"

1 /Ы ' Л ' </ (23)

где и - <2 ■ д ■ а/э ✓ д ■ ц . н

Для начального участка кривой при к из (23) по-

лучается следующее внражание (первое слагаемое равно нули, т.к. г4ш>. г „ ):

— .. . __

• Щ^Г $ (24)

Следовательно, используя начальниц участок кривой накопления

массы осадка фталазола, можно найти среднее значение квадрата

радиуса частиц дисперсной фазы ^ . Поскольку начальный уча сто;;

£

линеен, для вычисления 1 можно использовать соотношение;

'¡г <.1 &ц)

где и„ - - постоянная скорость на начально}.}

М /¿<£

участке кинетической кривой седиментации .

1Г легко определись экспериментально по начальному наклону ^ У и соответственно нетрудно рассчитать !

/a- ' (26) Ввиду простоты нахождения среднеквадратичного радиуса частиц данным методом, его можно использовать для оценка степени дисперсности СД твердой фазы суспензий:

C]i,= V2-h¿. (27)

Рассчитаем эту характеристику для 0,2% водной суспензии фта-лазоля. Плотность фталазола 1,46«10 кг>м ; седиментацию изучали при толщине слся суспензии II = 0,1 м; ß = 9,81 м -с"^; ^ = Ю-3 Па-с; для воды а - 1,00.107 Используя гра-

фик, приведенный на рис.10., находим начальную скорость оседания частиц фталазола 1f¡{ = 0,31/70 (тангенс угла наклона lf ). Разделив это значение на й, , получим t* = 4,43-10~^° м2. Соответственно,!? = 2,ЬЮ-5 н (21 мкм), а СД = 2,4-Ю4 м-1.

Аналогичные расчеты проведены для определения степени дисперсности оуснэнзий сульфадимезина ифтивазида. Полученные значения показателей дисперсности изученных лекарственных препаратов близки данным тпфоскопического анализа. Это позволяет рекомендовать разработанный экспресс-метод определения диспер-снооти суспензий для прикладных целей.

3. Регулирование седяменгацшняой и агрегатквной устойчивости суспеьзий лротивомикробных средств

Скорость оседания и броуновского движения частиц дисперсной фазы суспензий противо!.шкробных средств замедляли с помощью веществ, увеличивающих вязкость дисперсионной среды и традиционно используежл для этого - ¡Vli п натрий-Ю.Щ. Загустители добавляли в тагах ко.шгчествах, чтобы вязкость дисперсионной среда но прсткшала 0,If?-0,2ü ite-c. Агрегатквную устойчивость суспен-

Ш.М ооесгвчивапт, покс-.вя мезфазное натят.егиз с домощьга Iii:- - л5уг:итзул2-$ата, г.::пярака.

Влияние загустителей на седиментационную н агрегативную устойчивость изучали на примере 1% суспензий дротнвомпкробьчх :редств различной степени изометричностн и дисперсности. Экспериментальные данные показали, что присутствие загустителей в сонцентрациях, обеспечивающих онкольные значения вязкости дис-шрсионной среды, оказывает незначительное влияние на седзлен-?ационную и агрегативную устойчивость суспензий заводских лорош-:ов ПМС. Уплотнение коагуляционной струкгуры в суспензиях, со-;ержащсс дисперсную фазу, дополнительно измельченную в струйной [ельнще, происходит в присутствии загустителей недленкее.

Добавка ПАВ к суспензиям изоыетричных частиц различной сто-ени дисперсности приводит к различное стабилизирующему дей-твию. Натрия лауридсульфат в концентрации 0,01-0,10$ незна-ительно стабилизирует указанные суспензии, не изменяя механиз-а оседания твердой фазы. 3 суспензии заводского фуразолвдоза атрия лаурилсульфат несколько улучшает агрегативную устойчи-эсть: осадок начинает образовываться но из агрегатов, а из от-зльных частиц. Незначительный стабилизирующий эффект наблвда-еся в суспензиях, содержащих 0,05-0,10$ твшш-80. Заметное ста-глизирующее действие в суспензиях заводских и струйнопзмельчен-IX порошков нзоштричных ПМС оказывает глмциргш в концентра-га о,о7-о,ю?;.

ПАВ в суспензиях анизометрачшх частиц сульфазина, сульфамо-шютокеина и фурадонина проявляют различное действие. Натрия урилсульфат в изученном интервале концентраций не оказывает щественного стабилизирующего действия как в суспензиях заводях порошков, так и в суспензиях, имеющих дополнительно иыдель-нную дисперсную фазу, Твив-Ш в количестве 0,01-0,10/5 не ста-лизирует суспензии заводских порошков судхфазина, сульфамоно-токсина и фурадонина. При введении твина-60 в суспензии, со-ркавде измельченные вещества, изменяется езхэнйзм оседания ча-

сгиц: структурная седиментация переходит в «Зесструктурнув, что свидетельствует о повышении агрегативной устойчивости этих суспензий. С увеличением концентрации твина-80 замедляется образованна осадка, но его отсутствия в течение первых 15 мин не наблюдается. Глицйрам стабилизирует суспейзии заводских и измельченных порошков судьфазина, сульфамонометоксша и фурадонина. В концентрации 0,01-0,03$ глицирам увеличивает агрегативнуо устойчивость Суспензий и замедляем скорость оседания частиц, С повышение^ концентрации его до 0,07-0,10$ стайшшзируицкй э#э1« усиливается; суспензии заводских порошков анизометричных частиц' и агрвгативно, и седшентационно устойчивы в течение 60 дан} суспензии указанных веществ, измельчённых в струйной Мёльййце»-в течение 24 ч. Исходя из вышеприведенного, можно сделать вывод, что в качества стабилизатора суспензий изученных ПШ следует использовать глицирам в концентрации 0,07-0,10$.

Механизм стабилизирующего действия гляцйрака до последнего ¡времени не изучался» Нами Изучена адсорбция его на поверхности частиц фталазола, сульфадимезина, сульгина, сульфаМОнометок-сила, фтивазяда, фурадонина и фуразолндояа. ;

С этой цёйЬй йолучалм йзотермЫ адсор&вк гдацираш на поверхности ШЗ По следующей МвЮдйке. Раствор глш?рам? различной коиаонтрацлз Ь<5$6М0М 20 ¿и сиешйвали с 2,Ь лекарственных в«цвЬ*ь» г о'гогеняэировалл в течение 3 мая Й оставляла на 2 суток для до-отп-чэния адсорбционного равновесия; Но истечении указанного времени фильтровали я измеряли шяфазяое натяжейие фильтрата! Опытй Яфотодюм яри шицеитрйшш Лшсцраш от 0,01 до 0,0?$» Шл^Чен-«не значения шйЛазного натяжения сравнивали со значениями для растворов сгайиллзаторов»

Изс-ткр'-а адсорбции покивали» что с увеличением иснцвотраЦии гл*ктртя в р-С1пС.ре во-11юлается ирстршюнальйое увеличение гл-е::х':;ил т«о ка поттхл*Ш ИГЛ иеп достг-тенпя гшто-ойластк

насыщения. При этом абсолютные адсорбции для всех веществ отличаются незначительно (табл. 2.).

Полученные данные поззолили заключить, что в описанных условиях эксперимента адсорбция глицирама на поверхности НИЗ определяется преимущественно его концентрацией в растворе, сто может свидетельствовать об отсутствии химического взаимодзйст-вия глицирама с поверхностью частиц дисперсной фазы изученных суспензий. Стабилизация суспензий в данном случае осуществляется путем гидрофшшзащж поверхности частиц адсорбированным стабилизатором.

Определение даспоргируемости осадков в суспензиях ПМС показало зависимость этого показателя от концентрации и дисперсности твердой фазы, а такта наличия стабилизаторов. Ери увеличении концентрации дисперсно!! фазы диспергируемост?^ осадков ухудшается, и через 3 месяца хранения они укэ не диспергируются. Изменение дисперсности твердой фазы также приводит к ухудшению дисперхируемости осадков; причем в разбавленных суспензиях эта разница проявляется при более длительном хранении, чек в 1-3/5 суспензиях. Яри введении в суспензии стру^шспгмельченпых лекар-ствеиных веществ 0,1$ глицирама образуются осадки, которые диспергируются в течение 5 месяцев хранения (срок наблюдения на данном этапе работы): суспензии при этом относятся к 1-2 группа?,i даспергируемостя осадков, когда достаточно 1-10 встряхиваний для приведения систем в исходное состояние, характеризующееся равномерным распределе;шем дисперсной (разы по объему дисперсионной ореды.

4. Технология и оценка качества суспензий протквомшфобнкк. средств

Дм длительного хранения были изготовлены 155 суспензии сульфаниламидов (фталазола, сульфадимезина, сулъфазина и сульфамо-нометокешт), содер-^ацях 0,1$ глицирама. Дисперсная фаза суспен-

Таблица 2

Адсорбция глицкра-уд на поверхности фталазола (I), сульфадимезина (2), фткваззда (3), фуразолидона (4), Йурадоннна (5), сульйазкка (6) и сульфамонокетоксина (7)

Концентрация : Сорбировано гляцкрама, мг/г

» Т 2 3 4

0,01 G,35*0,05 0,50*0,10 0,50*0,15 0,65*0,15

0,03 0,25*0,05 2,55*0,05 2,35*0,15 2,85*0,15 ,

0,05 4,00*0,10 4,25*0,10 4,50*0,25 4,25*0,25

0,0? 5,00*0,20 5,25*0,10 £,35*0,15 6,10*0,15

5 6 7

0,01 0,60*0,05 0,50*0,10 0,35*0,15

0,03 2,50*0,10 2,35*0,15 2,25*0,10

0,05 4,25*0,25 4,10*0,15 4,00*0,25

0,07 5,00*0,10 в,25*0,10 6,10*0,15

зкй подвергалась дополнительному измельчению в воздухоструйюй мельнице. Ка основании определения дисперсного состава суспензй изготовленных различными способами, избран оптимальный техноло-. гичесаий истод. Изготовленные суспензии хранили при температуре 4*2°С во (¡ааконах темного стекла.

0 процессе хранения суспензии подвергали визуальному и органе лспткчоскогф контролю, определяли основное показатели -их качества: дисперсность частиц твердой фазы, точность доаяровшЕИ, дис-поргиругмооть образувдахоя осадков, хишгаесау® стабильность.

Все прпготоЕхзкнко суспензии ШС в течение изученного врекеш (не кенео 2 лет) не иекэнзш: своего первоначального взезного года, сохранил своеобразный празшиЯ засах, гриеуша 1м;ад1рз;,у, к вкус;, чгедшшо яял-зкеа щ&са-1: основного -щфса'-ло • ¿.«яечгжл 2 лет хранс-нкл'сда&жь евсмснмн Сот 4,L0 до 4,95)., ••' J;;cKpr:ij\Vi::.;ócj;b оегдхов-в Tovcino 2 ^^зз'-хргд-енгз'со^рашхлась: , для ер^длзчуя 0':ct-¿¿; в ссстайа® о равномерно

распределенной по объему дисперсионной среда дисперсной фазой требуется не более 10 встряхиваний.

В результате проведенного микроскопического анализа установлено, что суспензии противошкробннх средств с глнцираком поело 2 лет хранения состоят из частиц размером от I до 4 тдем с примесью незначительного количества агрегатоз, не превшанцих 10 ккм в диаметре. Это свидетельствует о том, что дисперсный состав суспензий при хранении измзнился незначительно.

В процессе длительного хранения суспензии сульфаниламидов, содержащие 0,1$ глипдрама, сохраняют хорошую дозируемость. Отклонения отдельных доз не превышает - - пределов норм отклонений по НТД, допустит,ах при изготовлении кадках лекарств.

Результаты количественного определения сульфаниламидов показали, что изученные суспензии на протяжении срока хранения стабильны. После 2 лет хранения в суспензиях обнаружено сульфадимезина 99,48±1,0в%, сульс$аз!ша - 99,30^0,905?, сульфидонокеток-сина - 95,50^1,10^. Химическая стабильность указанных суспензий подтверждена хроматографическим методом.

5. Бяофаргжщевтичесюш а фармаяокинетические характеристики суспензий противогдгкробннх средств

Бкос$аркацевтпческке характеристики были изучены на примере различных лекарственных $орм сульфадимезина и сульфамономоток-сина. В исследования использовали суппозитории на издрофобаой основе, таблетки отечественного производства, водные суспензии заводских порошков, содершдае изометричзке частзшы сулъфадгло-зяна и анизоматричцнэ частицы сульфамонометоксина, суспензии о^руЛиоязмальчснвых сульфаниламидов, частицы которых шеяа форму, олйзкуп к сфорическо!;, без добавления а с добавлением 0,12 глицираш в качестве вещества, ойлэдаадего ловерхностно-акткв-

ними свойствами и корркгируюцим действием.

Прсдварителышш опытами ¿л frite доказали влияние вдда лекарственной формы, размеров частиц к наличия Е\В на диализ протязомикробкнх средств через целлофановую мембрану в каслуа ¡i щелочную среду. Лучие всаго протекал дналкз суспензий струй-коизмедьченных EMG в присутствии 0,1/5 глицирама в 0,1 s раствор натрия гццрокекда; хуке всего лекарственные вещества да» зкрозали из таблеток в ОД н раствор кислоты хлороводородной.

Бкофармацевткческие исследования un Лгго проводили на молодых кроликах-самцах массой I,5¿0,3 кг. Рацион и уход за лабораторными животными бшш обычными. Лекарственные формы сульфадимезина' и судьфамонометоксина вводили перорально натощак (за 16 ч до начала опытов животных прекращали .кормить) в дозе 250 мг/кг. Забор крови проводили из краевой ушной вены в количестве 0,5 мл через 0,25, 0,5, I, 2, 4, 6, 9, 12, 18, 24 ч пос ле введения лекарственных препаратов. Количество сульфавилаиг-дов определяли по калибровочным графикам, построенным на основании фотоэлектроколориметрического определения плотности растворов на КшК-2 в зависимости от концентрации стандартных растворов.

Результаты изучения всасывания сульфаниламидов из различные лекарственных форм представлены в табл.3, к'габл.4. Из данных табл.3, и табл.4. видно, что скорость и полнота всасывания сульфадимезина и' сульрамоноиетоксина •зависят от вида лекарственной формы.

Данные табл.3, показывают, что после введения таблеток и "■ суппозиториев сульфадимезин в крови ствотннх обнаруживается через 0,5 ч, а спустя 2 ч'его концентрация досуигаег-кахеимал

пого значения равного соответственно/45,2*П,1 и

05,'7-р.4>7 ¡ддаД'д. -После 'вьедеааах- «ускензни- неиз^ельченного'ве

spó$ss№£Té¿ текге 'ч'ёрзз'2 ч, но

- о» -

Таблица 3

Влияние лекарственной формы на количество сульфадимезина (мкг/мл) в крови кроликов

!ремя )абора проб ч ! СуППОЗИ-: тории : Таблетки : Суспензия :неизмеяьчен-: ного ЛВ. : Суспензия : измельчен: ного ЛЗ :Суспензия :с глици-:рамом

0,25 _ 104,4*18,2 125,3*25,4 139,2*46,7

0,5 17,4*5,8 18,7*6,6 129,9*13,3 174,0*51,3 243,6*20,1

I 30,5*9,5 27,8*7,9 177,5*25,1 346,0*17,2 382,8*37,7

2 55,7*12,7 45,2*11,1 208,3*34,8 341,0*24,2 353,7*26,0

4 41,8*8,4 31,3*7,5 97,4*18,6 281,9*30,1 348,0*25,9

6 ■22,6*11,8 17,4*9,5 • 55,7*23,0 142,7*21,1 231,1*28,2

9 13,9*5,3 - 27,8*7,5 73,1*12,3 118,3*11,4

12 - - 15,7*9,4 38,3*7,0 62,6*18,3

18 - - - 22,6*5,7 41,8*16,3

Таблица 4

Влияние лекарственной формы на количество сульфамонометоксина (мкг/мл) в крови кроликов

ремя : абора: проб : _з_;

Суппозитории

Таблетки

: Суспензия :неизмельчен-: ного ЮЗ

Суспензия измельченного ЛВ

:Суспензия с глкци-рамом

0,25 0,5

1

2

4

5 9

12 24

20,9*5,3 50,4*18,3

69,6*17,1

27 59

91,4*39,3 118 153,1*22,9 174 127,8*15,7 153 83,1*13,2 III 57,4*11,1 94 22,7* 12,2 38

,8*7,1

,9*16,5

,3*28,4

,0*57,2

,6*16,4

,4*12,8

,0*24,9

,3*12,5

32,0*8,7 66,1*18,4 139,2*35,7 191,4*39,8 233,2*23,5 184,4*17,0 149,6*16,3 114,8*15,8 40,0*7,7

48,7*11,5 90,5*21,3 199,3*32,1 272,1*42,4 247,1*24,9 189,7*36,2 156,3*17,5 97,4*28,3 45,2*6,9

63,9*27,3 142,7*26,8 285,4*35,8 361,9*32,4 298,2*19,9 264,5*28,4 221,6*20,0 158,2*16,6 52,2*15,8

- 4и -

составляет 208,3^4,8 мкг/мл, что в 4,6 и 3,7 раза больше, че из таблеток и суппозиториев. После введения суспензий струйно измельченного сульфадимезина без добавления и с добавлением ПАВ наблюдается через I ч и составляет соответственно

34а,0±17,2 и 382,8±37,7 мкг/мл.

Как видно из данных табл.4., после введения таблеток и суппозиториев сульфамонометоксина уровень его в крови тавотных достигает своего, максимального значения через 4 ч и соста ляет 174,0^57,2 и 153,1^22,9 мкг/мл соответственно. После вве депия суспензии, содержащей неизмельченннй сульфамонометоксин С мах наблюдается таккэ через 4 ч и составляет 233,2*23,5 лксг/мл, что на 34,02 и 52,32% больше, чем после введения таблеток и суппозиториев соответственно. При введении суспензии струйнонзмельченного сульфамонометоксина максимум концентрат в крови наблюдается через 2 ч и составляет 272,1^42,4 мкг/мл, а в присутствии глицирама - 361,9^32,4 мкг/мл.

Фармакокинетический анализ суспензий сульфадимезина и сулз фамоноиетоксииа проводили с целью выявления возможности мата тического моделирования параметров фармакокинетики лекарстве! них препаратов.

линеаризация экспершенталышх данных фаркакокпнетшси суспензий сульфадосзлна и сульфашнрмвтокшша з координатах '\уС- I " показала, что фаршкоккнетические кривые состоят двух линеаризованных участков. Это позволило формализовать и котику препаратов в виде одоочастевой модели со всасыванием, торгя оп'.:снвг:стся урбвкогаек:

- :Г\ГС), (¿6)

'К двйарокшпого всгдества в -лог.:ент вре» «ач-элшс: коэдзна-ра13ж, ютЛ'л с.иг.г.дк'.агл, -"Цг - константа ох

рости всасывания, ч-^.

Параметры биэксноненциального уравнения (28) определены методом последовательного логарифмирования. В результате получены уравнения, описывающие кинетику сульфаниламидов в крози из различных'суспензий (табл.5.). По расчетным значениям были построены кинетические кривые и установлено, чти полученные уравнения удовлетворительно аппроксимируют результата эксперимента. Но параметрам уравнения (26) рассчитывал; максимальную концентрацию Ш,;С (С,„„л ), время ее достижения ( ) и об-

щую площадь под фармакокинетической кривой ( ДиС ). Показатели фармакоюшетики суспензий сульфадимезина и сульфамонометок-сина представлены в табл.5.

Сравнительный анализ показателей фарзакоикнетики суспонзий ШС показывает, что биологическая доступность сульфадимезина и сульфамонометоксина увеличивается с уменьшением размера их частиц и введением ГШЗ,

На примере суспензий сульфадимезина и сулъфамонометоксина проводили определение корреляции ыовду га высвобождением и всасыванием. Для количественного выражения корреляции рассчитали коэффициент корреляции (ГФ XI изд.). Полокптельные числовые значения коэффициентов корреляции, близкие 1,0, указывают на прямую и сильную вероятность связи между диализом и всасыванием сульфадимезина и сульфамонометоксина из суспензии.

0ВЩ1Е вивода

I. На основании кинетических и термодинамических исследований факторов устойчивости суспензий противомякробшк сродств (фталазола, сульфадимезина, сульфазина, сульфамонокетоксшш, фтивазида, фурадонина и фуразолэдона) выявлены основные закономерности гоыдашя иеподярных лекарственных веществ, даспер-гороес-мнос и золярзоя 0|>сдс. Полученные законоштаюсти поло:..«-

Таблица 5

Уравнения и ооноэнно параметры фаршкокинетики суспензий сульфадимезина и

сульфамояометоксина

. Лекаротвешшй препарат Показатели фаршкокинетикв » Уравнение модели

; %1 ; ч-1 : кэл ; • С тих Нмвх; , НОС (мкр-ч)

: мл : ч : ш

СУЛЬФАДИМЕЗИН

Суспензия некз-мельчешюго ЛЗ 1,26? 0,253 159,4 . 1,59 1166 гэб.Ке-0'253'4-- е-1.267-4 )

'Суспензия измельченного ЛЗ 1,200 0,184 285,3 1,86 2599 e-I.200.-t )

Суспензии с глнцираиом 1,560 0,161 388,1 1,62 3493 С^ 5б2,3(е-°'1б1,<:- g-I.560.fc }

СУШ-АМОНОМЕГОКСИН

Суепеизия неиз-мольченного ЛВ 0,813 0,088 221,1 3,06 3696 325,1{е-0.088'*. g-0.8I3.tj

Суспензия измельченного ЛВ 0,880 0,083 224,5 2,96 3810 Се= 316,2(е~0'083'*- в-0,880.4}

Суспензия с гдвдирамом ' 1,120 0,090 328,8 2,45 4963 п с? 446,7(е-°'090"1- е-1,120-1)