Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез и исследование биологической активности производных 2-аминопропан-1,3-диола

На правах рукописи

НИКОЛАЕНКО МАРГАРИТА НИКОЛАЕВНА

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНС)IIРОГШ1-1,3-ДИО Л А

15 00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

003158438

САМАРА - 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному

развитию»

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент

Шарипова Сафия Хакимовна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

Первушкин Сергей Васильевич доктор химических наук, профессор Пурыгин Петр Петрович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 29 октября 2007 г. в 1000 часов на заседании диссертационного совета К 208.085 03 при ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» (443079, г. Самара, проспект К Маркса, 165 Б)

С диссертационной работой можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» (Самара, ул Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан « 21 » сентября 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат фармацевтических наук, доцент

Е.В Авдеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Одной из важнейших проблем синтетической органической и фармацевтической химии является поиск соединений, обладающих высокой реакционной способностью и позволяющих создавать новые биологически активные вещества. Основным источником их получения являются оригинальные биологически активные субстанции

С этой точки зрения весьма перспективным является 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол, поскольку представляет собой многофункциональное реакционноспособное соединение С другой стороны, это соединение является крупнотоннажным побочным продуктом производства антибиотика левомицетина и поиск путей его утилизации является актуальным, особенно в свете создания безотходных технологий.

При выборе объектов синтеза с последующим исследованием биологической активности использован подход, основанный на введении в одну молекулу различных биологически активных группировок Полученные соединения представляют собой четвертичные соли аммония, продуцирующие в растворах органические катионы, структурными фрагментами которых являются оксазолидиновый цикл и замещенное нитрогруппой бензольное кольцо

Как известно, среди лекарственных веществ довольно много азотсодержащих гетероциклических соединений Бензольное кольцо с нитрогруппой в качестве заместителя представляет собой структурный элемент ряда лекарственных веществ различного действия Еще более широко представлены среди лекарственных средств, разрешенных к применению, четвертичные соли аммония

2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол является не только многофункциональным, но и хиральным соединением, что представляет особый интерес, поскольку синтез и исследования свойств оптических изомеров актуальны

На современном мировом фармацевтическом рынке ведущими по объему продаж являются препараты второго поколения, полученные методом целенаправленного моделирования структуры, основанном на изучении взаимосвязи свойств вещества с его структурой

Цель и задачи исследования. Цель исследования направленный синтез оптически активных четвертичных аммониевых солей на основе стереоизомерных 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов и исследование их биологической активности

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи

1 Синтез четвертичных аммониевых солей на основе (+)-(lS,2S)- и (-)-(l R,2R)- 2-диметиламино- 1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов

2 Синтез четвертичных аммониевых солей на основе (+)-(4S,5S)- и (-)-(4R,5R)- 4-(4-нитрофенил)-1-аза-3,7-диоксабицикло[3 3 0]октанов

3 Прогноз биологической активности синтезированных солей с помощью Интернет-программы PASS.

4.Исследование антимикробной активности синтезированных солей в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов

5 Исследование противогрибковой активности синтезированных соединений в отношении Candida albicans.

6 Исследование биологической активности синтезированных соединений в отношении пяти ферментов крови человека лактатдегидрогеназы, а-амилазы, у-глютамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аланинамжштрансферазы, аспартатаминотрансферазы.

Научная новизна. Показана возможность синтеза новых оптически активных четвертичных солей аммония различного строения на основе 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов, один из которых является побочным продуктом промышленного производства левомицетина В результате двухстадийного синтеза получены 24 оптически активные соли четвертичного аммония, из которых 15 синтезированы и охарактеризованы

впервые Их химическая структура подтверждена методами ИК-, ЯМР 1Н-спектроскопии, масс-спектрометрии, данными элементного анализа

Выполнен прогноз спектра биологической активности четвертичных аммониевых солей с использованием Интернет-программы PASS При сравнительном анализе спектров биологической активности солей бициклической и ациклической структуры было выявлено, что синтезированные соединения с высокой степенью вероятности могут обладать различными практически важными видами биологической активности и их экспериментальное исследование целесообразно

С целью экспериментального определения биологической активности синтезированных соединений, исследованы их антибактериальные и противогрибковые свойства

Исследовано влияние синтезированных соединений на общую активность пяти ферментов сыворотки крови человека лактатдегидрогеназы, а-амилазы, у-глютамилтрансферазы щелочной фосфатазы, аланинаминотрасферазы и аспартатаминотрансферазы

Практическая значимость. Разработан метод синтеза новых оптически активных четвертичных солей аммония различного строения на основе 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3~диолов. Получен ряд новых, не описанных ранее, оптически активных соединений, проявляющих биологическую активность Это позволяет рекомендовать 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол, побочный продукт производства левомицетина, в качестве удобного реагента в органическом синтезе вообще и в синтезе возможных лекарственных веществ, и, таким образом, сделать шаг в определении путей утилизации побочного продукта промышленного производства

Полученные сведения о биологической активности синтезированных соединений позволяют рекомендовать направления их возможного использования в медицинской и фармацевтической практике.

Внедрение в практику Методы синтеза и подтверждения структуры четвертичных аммониевых солей, компьютерный прогноз, результаты исследования их биологической активности используются при проведении научных исследований и в учебном процессе на кафедрах химии фармацевтического факультета, общей, бионеорганической и биоорганической химии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии Самарского государственного медицинского университета

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Государственная регистрация № 01200702669)

Апробация. Материалы диссертации обсуждены на VIII Всероссийском Конгрессе «Актуальные проблемы экологии человека» (Самара, 2002 г.), 4-й Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2003 г.), Всероссийской конференции «Молодые ученые - медицине» (Самара, 2003 г), IX Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2004 г ), X Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2005 г), II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005 г ), IX Международной научно-практической конференции «Экология и жизнь» (Пенза, 2006 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 11 печатных работах (9 статей, 2 тезисов).

Положения, выносимые на защиту.

1 Синтез бициклических и ациклических четвертичных аммониевых солей в виде (+) и (-) оптических изомеров на основе стереоизомерных 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов, один из

которых является побочным продуктом промышленного производства антибиотика левомицетина

2. Результаты исследования антимикробного действия синтезированных четвертичных аммониевых солей в отношении грамположительных (Staphylococcus aureus, Bacillus anthracoides) и грамотрицатеяьных (Escherichia coh) штаммов микроорганизмов.

3 Результаты исследований противогрибковой активности синтезированных четвертичных аммониевых солей в отношении дрожжеподобного гриба Candida albicans

4 Экспериментальные данные о влиянии синтезированных четвертичных аммониевых солей на активность пяти ферментов крови человека. лактатдегидрогеназы, а-амилазы, у-глютамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аланинаминотрасферазы, аспартатаминотрансферазы.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 168 страницах, содержит 19 таблиц, 17 рисунков. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания объектов и методов исследования, 4-х глав, отражающих результаты собственных исследований и их обсуждение, общих выводов, приложения и списка литературы, включающего 199 источников, из которых 20 на иностранных языках

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, отмечена научная новизна и практическая значимость полученных результатов, а также изложены положения, выносимые на защиту

Глава 1 содержит аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы, посвященный описанию химических объектов исследования — четвертичных аммониевых солей, отражает их структурные особенности, содержит данные о методах синтеза этого класса соединений, используемых отечественными и зарубежными авторами, данные по их применению в медицине, фармации, быту

В главе 2 представлена характеристика химических и биологических объектов и методов их исследования Приведены данные по основным физико-химическим свойствам синтезированных соединений

В главах 3 - б экспериментальной части приводятся результаты собственных исследований.

В главе 3 приведены методики синтеза четвертичных аммониевых солей и определения констант, результаты спектроскопических исследований и обсуждение полученного экспериментального материала

Глава 4 посвящена компьютерному прогнозу спектра биологической активности исследуемых четвертичных аммониевых солей и анализу полученных результатов

Глава 5 отражает методики и результаты микробиологических исследований синтезированных соединений, их обсуждение

Глава б содержит методики и результаты исследования взаимодействия синтезированных соединений с ферментами крови человека, их обсуждение

В приложение вынесены материалы, подтверждающие структуру синтезированных соединений (ИК-, ЯМР 1Н-, масс- спектры, ДСК-термограммы), акты внедрения.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Синтез четвертичных аммониевых солей

Исходными соединениями для синтеза всех четвертичных солей аммония, полученных в работе, явились (+)-(18,28)-2-амино-1 -(4-нитрофенид)пропан-1,3-диол и (-)-(1К,2К)-2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол, предоставленные ОАО «Химфармкомбинат Акрихин» Это полифункциональные соединения, содержащие несколько реакционноспособных групп, а потому весьма интересные с точки зрения синтетических возможностей

Для модификации молекул использовали два направления (Рис. !)• 1. замещение атомов водорода аминогруппы на два метальных радикала с последующей кватернизацией (ЧАС формулы IV а-е на основе 2-диметил

8

амино-1 -(4-нитрофенил)пропан-1,3 -диола (II)),

2 циклизация с последующей кватернизацией (ЧАС формулы V а-и на основе 4-(4-нитрофенил)-1-аза-3,7-диоксабицикло[3.3.0]октана (III))

IV И X V И X

а СИ) - 3 а СНз-

б сн2=сн-сн2- Вг б сн2=сн-сн2- Вг

в. сн2=сн-сн2- С1 в сн2=сн-сн2- а

г СН*зС-СНг- Вг г СНтС-СНг- Вг

Д СбНуСН2- Вг д СбН5-СН2- Вг

е. СбН5-СН2- С1 е СцН}-СН2 - а

ж. СНз-СН2 - Вг

3 4-ВГСцН4-СН2- Вг

и 3-СНзС6Н4-СН2 - Вг

Рисунок 1 - Схема синтеза четвертичных солей аммония

Использование двух оптических изомеров 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диола позволило синтезировать 4 группы ЧАС

Четвертичные аммониевые соли получали нагреванием исходного амина и галогенида в ацетоне, спирте или бензоле Температура и продолжительность реакции были различными и зависели от строения исходного соединения и галогенида

Так как метилиодид является наиболее подходящим реагентом для осуществления реакции, ЧАС в этом случае получались легко, при комнатной температуре Усложнение углеводородного радикала сопровождается увеличением стерических препятствий, в результате чего реакция протекала с меньшей скоростью и требовала нагревания.

Получение бициклических солей структуры V протекало в более мягких условиях, температуру реакции и продолжительность нагревания варьировали в зависимости от строения галогенидов.

Очистку ЧАС проводили перекристаллизацией.

Структуру синтезированных соединений подтверждали методами ИК-, ЯМР 1 Н-спектроскопии, масс-спектрометрии, данными элементного анализа.

Анализ колебательных ИК-спектров исследуемых соединений показал наличие повторяющихся фрагментов, характерных для (см"1)-

1) моноядерных ароматических углеводородов в областях

3100-2850; 1600-1585; 1300-1000, 840-810, 710-675

2) ароматической нитрогруппы 1548-1520, 1360-1344, 870-830,

3) С-Ы в аминогруппе 1250-1020

В отличие от спектра исходного аминодиола, в спектрах производных отсутствуют

1) резкие полосы при 3373 и 3306 см"1, характерные для валентных колебаний свободных или ассоциированных групп N-11 или О-Н,

2) широкая размытая полоса при 2600 см"1, обусловленная внутримолекулярной водородной связью групп ОН и

3) полоса в области 1600 см"1, характерная для антисимметричных плоских колебаний группы, в связи с чем меняется вид спектра в этой области, где проявляются и валентные колебания С=С ароматического цикла

В ИК-спектрах бициклических ЧАС формулы V а-и на основе 4-(4-нитрофенил)-1-аза-3,7-диоксабицикло[3 3.0]октана (III)

• отсутствует широкая полоса при 1002 см"!, связанная с валентными колебаниями спиртовых групп;

• увеличена интенсивность полос в области 2947-2863 см"1, обусловленных валентными колебаниями связей С-Н гетероциклов,

В ШС-спектре соли с 2-пропинилбромидом (Vr), как и следовало ожидать, появились новые полосы при 3184 см"1 к 2110 см"1, связанные с валентными колебаниями ®С-Н и О С групп

Спектры солей с бензилбромидом (Уд) и бензилхлоридом (Ve) идентичны, в них увеличено количество полос, связанных с колебаниями ароматических колец, поскольку два кольца, введенные в молекулу, имеют разные заместители

Спектр соли с 4-бромбензилбромидом (Уз) имеет более сложный вид, что связано с влиянием атома брома на бензольное кольцо и смещением полос поглощения бромсодержащего бензольного кольца, а также появлением полос (486, 574 см"1), обусловленных валентными колебаниями связи углерод-бром

В масс-спектре соли с 4-бромбензилбромидом (Уз) отсутствует пик молекулярного иона (m/z 406). Это естественно, поскольку, как известно, в сильно разветвленных соединениях и нитросоединениях этот пик часто не идентифицируется Основные пики обусловлены расщеплением C-N связи аминогруппы с образованием характерных пиков ионов, содержащих изотопы 79Вг и 81Вг с m/z 169 и 171 (СН2С6Н4Вг)+. Отрыв группы Ce&tBr от молекулярного иона дает пик с m/z 250 Характерные пики с m/z 90 (СН2С6Н4)+ , m/z 89 (СбН4СН)+, m/z 77 (С6Н5)+ указывают на ионы, содержащие бензольные кольца Размыкание бицикла и следующие за ним последовательные превращения приводят к характеристическим пикам ионов с m/z 85 (C3H3N02)+ или (C4H7NO)+, m/z 63 (C4HN)+, m/z 55 (CH2CHCO)+ Присутствие нитрогруппы обнаруживается по пику иона с массой 46,

обусловленного элиминированием радикала N02 Таким образом, в масс-спектре присутствуют пики, подтверждающие данную структуру

В -ЯМР ^-спектре бициклической соли с метилиодидом (Va) присутствуют сигналы одного стереоизомера, что подтверждает стереоспецифичность взаимодействия (+)-(4S,5S)- и (-)-(4R,5R)- 1-(4-нитрофенил)-1-аза-3,7-диоксабицикло[3,3,0]октанов с галогенидами

Для прогноза спектра биологической активности исследуемых соединений использовали отечественную компьютерную программу PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) Полученные результаты позволили сделать вывод о целесообразности исследования рассматриваемого класса соединений на наличие различных видов биологической активности

2. Микробиологическое исследование синтезированных четвертичных

аммониевых солей

Несмотря на большое число антимикробных препаратов, разработка новых ведется постоянно во всем мире С целью экспериментального определения биологической активности синтезированных соединений, исследованы их антибактериальные и противогрибковые свойства на следующих тест-культурах- грамположительные бактерии Staphylococcus aureus (штаммы 209-Р и 139), Bacillus anthracoides (штаммы 96 и 1312), грамотрицательные бактерии: Escherichia coli (штаммы К-12 и "Berlin"), дрожжеподобные грибы Candida albicans (штаммы 968 и 326) Используемые штаммы были типичными по культурально-морфологическим и биохимическим свойствам.

Противомикробную активность синтезированных соединений определяли методом серийных разведений на мясопептонном агаре Посевная доза для плотной питательной среды составляла 2-107 микробных

клеток Инкубацию посевов проводили в течение 24 часов в термостате при 37°С. Антимикробную активность соединений оценивали визуально Определяли минимальную концентрацию (мкг/мл) ЧАС, подавляющую рост тест-штаммов бактерий и грибов.

Результаты микробиологических исследований синтезированных ЧАС представлены в таблицах 1 и 2 где знаком «+» обозначено наличие антимикробной активности, а знаком «-» ее отсутствие Не включены в таблицы сведения об испытании соединений, не проявивших антимикробную активность в условиях эксперимента.

Таблица 1 - Результаты микробиологических исследований четвертичных аммониевых солей группы IV

// \

сн—сн—сн2 I I I ОН N он

H3C^NCH3

RX Обозначе ние на рис. 1 Ингибирующая концентрация, мкг/мл Штамм-мнкробы

St aureus E coli Вас Antr Candida albicans

CH3J (+)-IVa 50 + - - +

100 + - - +

500 + - + +

CH2=CH-CH2Br (+)-IV 6 50 - - - -

100 - - + -

500 - - + -

СН2=СН-СН2 CI (+)-IV в 50 - - - -

100 + - - +

500 + +

CgH¡-CH2 Br (-)-IVÄ 50 - - - -

100 + - - +

500 + - - +

CgH}~CH2 CI (+)-IV e 50 + - - +

100 + - - +

500 + - + +

Таблица 2 - Результаты микробиологических исследований четвертичных аммониевых солей группы V

—1 +

о2ы

■V ^—сн—сн—сн,

I 1 X

и

кх Обозначение на рис. 1 Ингибирующая концентрация, мкг/мл Штамм-микробы

З^аигеия Е сок Вас Ап1г СапсМа аЛнсеиш

СНзЗ (+>Уа 50 - - - -

100 - - - -

500 + + + -

СН3-СН2Вг (+)-Уж 50 - - - +

100 - - - +

500 + + + +

СЯз-СЯз Вг (-)-Уж 50 - - - -

100 - - - -

500 + + + -

СН2-СН-СН2 Вг (+)-Уб 50 - - - -

100 - - - -

500 + + + -

сн2=сн-сн2 о (+)-Ув 50 - - - -

100 - - - -

500 - - + +

СН = С-СНгВг (+)-Уг 50 - - - -

100 - - - -

500 + + + -

(+ус6н;-сн2 а (+)-Уд 50 - - - -

100 - - - -

500 + + + -

ВгСМгСИ2Вг (+>Уз 50 + - + +

100 + - + +

500 + + + +

СН3С6Н4-СН2 Вг (+)-Уи 50 + - + -

100 + - + -

500 + + + -

Для подтверждения обнаруженной противогрибковой активности исследуемых ЧАС с помощью иммерсионной микроскопии получили серию фотографий структуры колоний грибов рода Candida, подвергшихся действию соединения (+) Уз.

В результате микробиологических исследований установлено, что оба направления модификации молекул привели к появлению антимикробной активности, что связано со снижением гидрофильности молекул вследствие введения липофильных групп Интересно, что большую активность проявили ЧАС, синтезированные на основе оптического антипода основания левомицетина, (+)-(18,28)-2-диметиламино-1-(4-нтрофенил)пропан-1,3-диола

В отношении грамотрицательных бактерий (Е coli) эффективны оказались лишь соли структуры V, а соли структуры IV активности в условиях эксперимента не проявили

Удлинение радикала алкилирующего агента от Q до С3 в солях структуры IV слабо сказалось на активности в отношении грамположительных бактерий

Введение бензильного радикала привело к проявлению активности в той же степени (при концентрации 50 мкг/мл), что и в случае метального радикала соединения (+) IVe и (+) IVa соответственно Аналогичную степень активности среди соединений группы V проявили ЧАС с 4-бромбензильным и 3-метилбензильным радикалами соединения (+) Уз и (+) Уи соответственно

В отношении Candida albicans среднюю активность проявили соли структуры IV с метальным и бензильным радикалами- соединения (+) IVa и (+) ГУе соответственно, в то время как бициклические соли V с теми же радикалами оказались неактивными Среди бициклических солей более активными оказались ЧАС с этильным и 4-бромбензильным радикалами соединения (+) Уж и (+) Уз соответственно

3. Исследование влияния синтезированных соединений на активность

ферментов

При исследовании биологической активности новых химических соединений наряду с изучением воздействия их на бактериальные клетки и грибной мицелий, представляет интерес рассмотреть их действие на молекулярные объекты, в роли которых могут быть использованы ферменты Ингибирующее действие на ферменты лежит в основе большинства методов, используемых для определения токсичных соединений

Для выявления характера влияния химической структуры и пространственного строения синтезированных четвертичных аммониевых солей на биологические объекты, а также токсичности соединений, выбрали изучение их взаимодействия с пятью ферментами крови человека, которые различны по структурной организации и функциональному назначению лактатдегидрогеназой, а-амилазой, у-глютамилтрансферазой щелочной фосфатазой, аланинаминотрасферазой и аспартатаминотрансферазой

Исследовали влияние на общую активность выбранных ферментов и на изоферментный спектр лактатдегидрогеназы, которая представляет собой фермент, проявляющий стереоспецифичность и определяющий катаболизм глюкозы по аэробному и анаэробному пути Определение изоферментного спектра ЛДГ используется в клинической медицине

Общую активность ферментов определяли на многоканальном биохимическом анализаторе "Синхрон СХ4" фирмы БЕКМАН, Германия.

В качестве биологического объекта исследования использовали сыворотку крови человека Водные растворы синтезированных веществ концентрацией 10 мг/мл и объемом 1 мл смешивали с равным объёмом сыворотки крови, инкубировали в течение 1 часа при температуре 37°С В полученных образцах определяли общую активность

Определение общей активности ферментов проводили с помощью оптического теста Варбурга

Полученные экспериментальные данные позволяют сделать вывод о том, что все синтезированные соли влияют на активность ферментов, взятых в качестве биологических объектов, но характер и степень влияния различны Обнаруженное в некоторых случаях ингибирующее действие на ферменты незначительно, что позволяет сделать вывод об отсутствии острой токсичности синтезированных соединений.

Тенденция к проявлению стереоспецифичности прослеживается именно в результатах взаимодействия исследуемых оптических изомеров ЧАС с теми ферментами, функции которых связаны с воздействием на объекты с хиральными центрами ЛДГ и а-амилазой (Табл. 3) Практически все (-)-изомеры ЧАС структуры IV оказали ингибирующее действие, а все (+)-изомеры ЧАС структуры IV - активирующее действие на оба фермента

Диаметрально противоположный эффект проявился при воздействии бициклических ЧАС структуры V все девять (+)-изомеров ЧАС структуры V оказали активирующее действие, а пять (-)-изомеров — ингибирующее действие на оба фермента

Все девять из девяти пар использованных в работе энантиомеров проявили стереоспецифичность, то есть энантиомеры оказали противоположное воздействие на активность ЛДГ и а-амилазы (табл 4)

Взаимодействие синтезированных соединений с щелочной фосфатазой и ГГТ, как и следовало ожидать, оказалось нестереоспецифично Более того, на результатах взаимодействия с этими ферментами не отразилась и химическая модификация, т.е независимо от химической структуры и пространственного строения почти все исследуемые ЧАС оказали ингибирующее действие на ГГТ (семь из девяти пар энантиомеров) и наоборот, активирующее действие на щелочную фосфатазу (восемь из девяти пар энантиомеров).

Различие в строении бензильного радикала вводимого в процессе получения соли сказалось на результатах испытания бромидов бициклической структуры Уд, Vз, Уи, представленных в виде (+)-изомеров Бромиды Vд и Уз снизили активность всех шести ферментов

Таблица 3 - Изменение общей активности ферментов под действием исследуемых соединений

Группа IV огм—^ ^—^н —<рн— ^^ ОН ы ОН Н3С к сна + х" V э^———<?н-£нг + х" Итого ЧАС

Изомеры (+) М (+) (-)

ЧАС а |б [ в |г I д Iе |У а |б |д |е Ц а |б I в |г |д |е |ж | з |и | У а I б | в I е | ж I У 24

Снижение активности

Всех ферментов 0 0 + + + 3 0 3

ЛДГ 0 + + + + 4 + + + + + + + + + 9 0 13

а- Амилазы + 1 + + + 3 + + + + + + + + + 9 0 13

ГТТ + + + + 5 + + + 3 + + + + + + + + + 9 + + + + 4 21

ЩФ 0 0 + + + 3 0 3

АлАТ + + + + + 5 + + + 3 + + + + + + + + 8 + + + 3 19

АсАТ + + + + 4 + 1 + + + + + + 6 + 1 12

Повышение активности

Всех ферментов 0 0 0 + 1 1

ЛДГ + + + + + + 6 0 0 + + + + + 5 11

а- Амилазы + + + + + 5 + 1 0 + + + + + 5 11

ГТТ + 1 + 1 0 + 1 3

ЩФ + + + + + + 7 + + + + 4 + + + + + + 6 + + + + + 5 22

АлАТ + 1 + 1 + 1 + + 2 5

АсАТ + + 2 + + + 3 + + + 3 + + + + 4 12

Таблица 4 - Изменение общей активности ферментов под действием пар оптических изомеров

Группа ЧАС IV суч-^ /~С(Н ОН он Н,С к сн, "1+ х" V <у4—^^-О]1-<гн— + х" Итого пар изомеров

ЧАС а б д е Е а б в е ж I

Снижение активности

Всех ферментов 0 0 0

ЛДГ 0 0 0

а- Амилазы 0 0 0

ГТТ + + + 3 + + + + 4 7

ЩФ 0 0 0

АлАТ + + 2 + + + 3 5

АсАТ + 1 + 1 2

Повышение активности

Всех ферментов 0 0 0

лдг 0 0 0

а-Амилазы 0 0 0

ГГТ + 1 0 1

ЩФ + + + + 4 + + + + 4 8

АлАТ 0 0 0

АсАТ + 1 + 1 2

Противоположное влияние на активность

Всех ферментов 0 0 0

лдг + + + + 4 + + + + + 5 9

а-Амилазы + + + + 4 + + + + + 5 9

ГТТ 0 + 1 1

ЩФ 0 + 1 1

АлАТ + + 2 + + 2 4

АсАТ + + 2 + + + 3 5

Введение в бензилышй радикал объемной электронодонорной метальной группы (ЧАС Уи) привело к уменьшению ингибирующего действия-

- снижению активности лишь трех (ЛДГ, а-амилаза, ГГТ) из шести ферментов, и к обратному эффекту -

- повышению активности других трех (ЩФ, АлАТ, АсАТ) из шести использованных в работе ферментов

Большинство, т.е. 19 из 24-х ЧАС, испытанных в экспериментах с одной из аминотрансфераз - АлАТ, снизили активность этого фермента, причем 11 из 19 ЧАС структуры V, из которых 8 из 9 в виде (н-)-изомеров, 3 из 5 - в виде (-)-изомеров

Результаты взаимодействия с другой из аминотрансфераз, АсАТ, менее однозначны: 12 из 24 ЧАС снижают активность и столько же повышают активность АсАТ, (+)-изомеры независимо от строения оказывают в основном ингибирующее действие, а (-)-изомеры оказывают в основном активирующее действие

Из обсуждаемых эффектов наиболее выраженным оказался эффект снижения активности ферментов под действием (+)-изомеров ЧАС бициклической структуры V

Причем, именно соли бициклической структуры V Уа, Уд, Уз в виде (+)-изомеров вызвали снижение активности всех ферментов. А кроме того, перечисленные ЧАС оказались наиболее эффективными в испытаниях на антимикробную активность

Наиболее стереоспецифичным оказалось влияние изомеров ЧАС структуры Уа и Уж, имеющих близкое строение- (+) и (-) изомеры этих солей оказали противоположно направленное влияние на активность пяти из шести использованных в работе ферментов

Некоторая неоднозначность результатов исследований связана со сложной организацией самого биологического объекта исследования — сыворотки крови

Для изучения влияния синтезированных соединений на изоферментный спектр ЛДГ выбрали восемь ЧАС, из которых две пары оптических антиподов структуры IV и две пары оптических антиподов структуры V

Провели электрофоретическое исследование влияния обсуждаемой группы ЧАС (TVa, IV6, Va, V6 в виде (+) и (-) изомеров) на изоферментный спектр ЛДГ в полиакриламидном и агарозном гелях Полученные результаты показали отсутствие зависимости характера влияния исследуемых соединений на изоферментный спектр ЛДГ от условий эксперимента, в частности, от природы используемого геля

Использованные в этом эксперименте соли не вызвали полного ингибирования изоферментов ЛДГ, но изменили изоферментный спектр, ЧАС структуры IV оказали большее влияние по сравнению с ЧАС структуры V, а из энантиомеров активнее оказались (+)-таомеры

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. На основе стереоизомерных 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов, являющихся промежуточными продуктами производства антибиотика левомицетина, в результате двухстадийного синтеза получены оптически активные ациклические и бициклические четвертичные аммониевые соли

2. Взаимодействием (+)-(lS,2S)- и (-)-(lR,2R)- 2-диметиламино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов с галогенидами различного строения синтезированы 10 ациклических оптически активных четвертичных аммониевых солей, из которых 7 получены впервые

3 Взаимодействием (+)-(4S,5S)- и (-)-(4R,5R)- 4-(4-нитрофенил)-1-аза-3,7-диоксабицикло[3.3 0]октанов с галогенидами различного строения синтезированы 14 оптически активных бициклических четвертичных аммониевых солей, содержащих оксазолидиновый цикл, из которых 8 получены впервые

4. Выполнен компьютерный прогноз спектра биологической активности полученных четвертичных аммониевых солей с использованием Интернет-системы PASS и сделан сравнительный анализ результатов прогноза Показана возможность проявления с большой степенью

21

вероятности различных видов фармакологической активности, что позволяет рекомендовать направления исследований синтезированных соединений

5. В ходе исследования антибактериальной активности всех синтезированных оптически активных веществ относительно грамположительных бактерий Staphylococcus aureus, Bacillus anthracoides, 1рамотрицательных бактерий Escherichia coli установлено антибактериальное действие 14 соединений, из которых 12 в виде (+)-изомеров, а 2 в виде (-)-изомеров Синтезированные (+)-(lS,2S)-N,N,N-триметил-[ 1,3-дигидрокси-1 -(4-нитрофенил)]-2-пропиламмония йодид, (+)-(1 S,2S)-N-6emra-N,N-flHMeTffii-[ 1,3-дигидрокси-1 -(4-нитрофенил)]-2-пропиламмония хлорид, (+)-(48,58)-1-(3-метилбензил)-4-(4-нитрофенил)-1-азониа-3,7-диоксабицикло[3.3.0]октана бромид, (+)-(4S,5S)-1 -(4-бромбензил)-4-(4-нитрофенил)-1 -азониа-3,7-диоксаби цикло[3.3 0]октана бромид рекомендованы к дальнейшим исследованиям с целью получения антибактериальных средств

6 В ходе исследования противогрибковой активности всех синтезированных оптически активных соединений в отношении дрожжеподобных грибов Candida albicans установлено противогрибковое действие 7 соединений, из которых 6 в виде (+)-изомеров, а 1 в виде (-)-изомера. Синтезированные (+)-(lS,2S)-N,N,N-триметил-[1,3-дигидрокси-1-(4-нитрофенил)]-2-пропиламмония йодид, (+)-(18,28)-К-бензил-Н,Н-диметил-[1,3-дигидрокси-1-(4-нитрофенил)]-2-пропиламмония хлорид, (+)-(48,58)-1-(4-бромбензил)-4-(4-нитрофенил)-1-азониа-3,7-диоксабицикло[3 3.0]октана бромид

рекомендованы к дальнейшим исследованиям с целью получения антигрибковых средств

7. В опытах т vitro изучено влияние синтезированных четвертичных аммониевых солей на активность пяти ферментов крови человека лактатдегидрогеназы, а-амилазы, у-глютамилтрансферазы, щелочной

фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы Результатами электрофоретических и спектрофотометрических исследований показано отсутствие токсичности синтезированных соединений в диапазоне обсуждаемых концентраций Установлен ряд закономерностей зависимости структура-активность для синтезированных оптически активных четвертичных аммониевых солей

8 Результатами исследований показано, что (+)-(18,28)-2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол, побочный продукт производства антибиотика левомицетина, является перспективным соединением для синтеза биологически активных веществ.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Биологическая активность производных оксазолидинона / Актуальные проблемы экологии человека' науч тр. VIII Всероссийского Конгресса -

. Самара, 2002. - С 263-265 (Соавт Шарипова С X., Шаталаев И Ф )

2 Электрофоретическое исследование биологической активности некоторых четвертичных солей аммония / Молодые ученые - медицине. Аспирантские чтения сбтез докл - Самара, 2003 - С 196

3 Исследование антибактериальных свойств некоторых четвертичных солей аммония / Актуальные проблемы современной науки науч тр 4-й Международной конференции молодых ученых и студентов - Самара, 2003 - С.27-29 (Соавт. Шарипова С X., Акимова Н Л, Шаталаев И Ф )

4 Синтез и биологическая активность некоторых четвертичных аммониевых солей - производных оксазолидина / Экология и здоровье человека науч. тр IX Всероссийского Конгресса - Самара, 2004 - С. 305310 (Соавт Шарипова С.Х., Акимова Н Л, Шаталаев И Ф)

5 Исследование антимикробной активности четвертичных аммониевых солей на основе (+)-(18,28)- и (-)-(1К,2К)- 2-амино-1-(4-нитрофенил)-1,3-пропандиолов / Разработка, исследование и маркетинг новой

фармацевтической продукции- сб науч тр - Пятигорск, 2005. - С 443-445 (Соавт Шарипова С.Х, Шаталаев И Ф , Акимова Н JI)

6. Исследование биологической активности некоторых четвертичных солей аммония на основе 2-амино-1-(4-нитрофенил)-1,3-пропандиолов / Экология и здоровье человека* науч тр X Всероссийского Конгресса -Самара, 2005. - С 196-197 (Соавт Шарипова С X, Шаталаев И.Ф )

7 Синтез и исследование антибактериальной активности ацетатов, содержащих оксазолидиноновый цикл / II Всероссийский съезд фармацевтических работников материалы съезда. - Сочи, 2005 - С 162 (Соавт Шарипова С.Х., Зайцева Ю.В , Шаталаев И Ф.)

8. Исследование биологической активности некоторых четвертичных солей аммония / Аспирантский вестник Поволжья - Самара, 2005. - №2 (10) - С 64-66

9 Синтез и исследование биологической активности иодидов (+)-(4S,5S)-и (-)-(4R,5R)- 1-метил-4-(4-нитрофенил)-1-азониа-3,7-диоксабицикло [3,3,0]октанов / Вестник Самарского государственного университета -Самара, 2006.-№4 (44) - С. 153-159 (Соавт. Шарипова С.Х, Шаталаев И.Ф)

10 Экологический подход в поиске новых биологически активных веществ / Экология и жизнь: IX Международная научно-практическая конференция сб статей - Пенза, 2006 - С. 66-68. (Соавт. Шарипова С X., Зайцева Ю В , Шаталаев И Ф ).

11 Исследование влияния (+)-(4S,5S)-1 -(4-арилметил)-4-(4-нитрофенил)-1 -азониа-3,7-диосабицикло[3.3.0]октана бромидов на активность аспартат и аланинаминотрансфераз / Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции- сб науч. тр - Пятигорск, 2007 - С 571-572 (Соавт Шарипова С X, Шаталаев И Ф, Зайцева Ю В )

Подписано в печать 19 09.2007 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Печать оперативная Уел печ.л 1,4 Тираж 100 экз Заказ 994 Отпечатано в типографии ООО «ОФОРТ» 443080, г Самара, ул. Революционная, 70, литера П Тел. 372-00-56,372-00-57

Актуальность. Одной из важнейших проблем синтетической органической и фармацевтической химии является поиск соединений, обладающих высокой реакционной способностью и позволяющих создавать новые биологически активные вещества. Основным источником их получения являются оригинальные биологически активные субстанции.

С этой точки зрения весьма перспективным является 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол, поскольку представляет собой многофункциональное реакционноспособное соединение. С другой стороны, это соединение является крупнотоннажным побочным продуктом производства антибиотика левомицетина и поиск путей его утилизации является актуальным, особенно в свете создания безотходных технологий.

При выборе объектов синтеза с последующим исследованием биологической активности использован подход, основанный на введении в одну молекулу различных биологически активных группировок. Полученные соединения представляют собой четвертичные соли аммония, продуцирующие в растворах органические катионы, структурными фрагментами которых являются оксазолидиновый цикл и замещенное нитрогруппой бензольное кольцо.

Как известно, среди лекарственных веществ довольно много азотсодержащих гетероциклических соединений. Бензольное кольцо с нитрогруппой в качестве заместителя представляет собой структурный элемент ряда лекарственных веществ различного действия. Еще более широко представлены среди лекарственных средств, разрешенных к применению, четвертичные соли аммония.

2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол является не только многофункциональным, но и хиральным соединением, что представляет особый интерес, поскольку синтез и исследования свойств оптических изомеров актуальны.

На современном- мировом фармацевтическом рынке ведущими по объему продаж являются препараты^ второго поколения^ полученные методом целенаправленного моделирования« структуры, основанном на изучении взаимосвязи свойств вещества с его структурой:

Цель и? задачи? исследования. Цель исследования: направленный; синтез оптически активных четвертичных аммониевых солей на основе стереоизомерных 2-амино-Г-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов и исследование; их биологической активности. и и л •

Для?достижения поставленнойщелифешались следующие задачи: :

1 .Синтез четвертичных аммониевых солей на основе (+)-(lS,2S)- и (-)-(lR,2R)- 2-диметиламино-1 -(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов.

2.Синтез четвертичных аммониевых солей на основе (+)-(4S,5S)- и (-)-(4R^5R)- 4'-(4-нитрофенил)-Г-аза-3;,7-диоксабйцикло[3;ЗЮ]октанов^

3;Прогноз биологической; активности синтезированных солей? с помощью? Интернет-программы PASS.

4.Исследование антимикробной; активности синтезированных солеш в отношении грамположительных шграмотрицательных микроорганизмов:.

5;Исследование:противогрибковоЙ! активности синтезированных^ соединений? в отношении Candida albicans. б.Исследование- биологической? активности* синтезированных соединений' в отношении пяти: ферментов1 крови? человека:, лактатдегидрогеназы, а-амилазы, у-глютамилтрансферазы,. щелочной! фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы.

Научная новизна;. Показана возможность^ синтеза новых оптически активных четвертичных солей аммония различного строения на основе 2-амино-1 -(4-нитрофенил)пропан-1,3-Диолов, один из которых является побочным продуктом: промышленного производства левомицетина. В результате двухстадийного синтеза; получены 24 оптически активные соли четвертичного аммония, из которых 15 синтезированы и охарактеризованы впервые. Их химическая структура подтверждена методами ИК-, ЯМР 'Ы-спектроскопии, масс-спектрометрии, данными элементного анализа.

Выполнен прогноз спектра биологической активности четвертичных аммониевых солей с использованием Интернет-программы PASS. При сравнительном анализе спектров биологической активности солей бициклической и ациклической структуры было выявлено, что синтезированные соединения с высокой степенью вероятности могут обладать различными практически важными видами биологической активности и их экспериментальное исследование целесообразно.

С целью экспериментального определения биологической активности синтезированных соединений, исследованы их антибактериальные и противогрибковые свойства.

Исследовано влияние синтезированных соединений на общую активность пяти ферментов сыворотки крови человека: лактатдегидрогеназы, а-амилазы, у-глютамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аланинаминотрасферазы и аспартатаминотрансферазы.

Практическая значимость. Разработан метод синтеза новых оптически активных четвертичных солей аммония различного строения на основе 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов. Получен ряд новых, не описанных ранее, оптически активных соединений, проявляющих биологическую активность. Это позволяет рекомендовать (+)-(18,28)-2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол, побочный продукт производства левомицетина, в качестве удобного реагента в органическом синтезе вообще и в синтезе возможных лекарственных веществ, и, таким образом, сделать шаг в определении путей утилизации побочного продукта промышленного производства.

Полученные сведения о биологической активности синтезированных соединений позволяют рекомендовать направления их возможного использования в медицинской и фармацевтической практике.

Внедрение в практику. Методы синтеза и подтверждения структуры четвертичных аммониевых солей, компьютерный прогноз спектра биологической активности, результаты исследования их биологической активности используются при проведении научных исследований и в учебном процессе на кафедрах химии фармацевтического факультета, общей, бионеорганической и биоорганической химии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии Самарского государственного медицинского университета.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Государственная регистрация № 01200702669).

Апробация. Материалы диссертации обсуждены на VIII Всероссийском Конгрессе «Актуальные проблемы экологии человека» (Самара, 2002 г.), 4-й Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2003 г.), Всероссийской конференции «Молодые ученые - медицине» (Самара, 2003 г.), IX Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2004 г.), X Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2005 г.), II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005 г.), IX Международной научно-практической конференции «Экология и жизнь» (Пенза, 2006 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 11 печатных работах (9 статей, 2 тезисов).

Положения, выносимые на защиту.

1. Синтез бициклических и ациклических четвертичных аммониевых солей в виде (+) и (-) оптических изомеров на основе стереоизомерных 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов, один из которых является побочным продуктом промышленного производства антибиотика левомицетина.

2. Результаты исследования антимикробного действия синтезированных четвертичных аммониевых солей в отношении грамположительных (Staphylococcus aureus, Bacillus anthracoides) и грамотрицательных (Escherichia coli) штаммов микроорганизмов.

3. Результаты исследований противогрибковой активности синтезированных четвертичных аммониевых солей в отношении дрожжеподобного гриба Candida albicans.

4. Экспериментальные данные о влиянии синтезированных четвертичных аммониевых солей на активность пяти ферментов крови человека: лактатдегидрогеназы, а-амилазы, 7-глютамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аланинаминотрасферазы, аспартатаминотрансферазы.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 168 страницах, содержит 19 таблиц, 17 рисунков. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания объектов и методов исследования, 4-х глав, отражающих результаты собственных исследований и их обсуждение, общих выводов, приложения и списка литературы, включающего 199 источников, из которых 20 на иностранных языках.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. На основе стереоизомерных 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов, являющихся промежуточными продуктами производства антибиотика левомицетина, в результате двухстадийного синтеза получены оптически активные ациклические и бициклические четвертичные аммониевые соли.

2. Взаимодействием (+)-(lS,2S)- и (-)-(lR,2R)- 2-диметиламино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов с галогенидами различного' строения синтезированы 10 ациклических оптически активных четвертичных s аммониевых солей? из которых 7 получены впервые.

3. Взаимодействием (+)-(4S,5S> и (-)-(4R,5R)- 4-(4-нитрофенил)-1-аза-3,7-диоксабицикло[3.3.0]октанов с галогенидами различного строения синтезированы 14 оптически активных бициклических четвертичных аммониевых солей, содержащих оксазолидиновый цикл, из которых 8 получены впервые.

4. Выполнен компьютерный прогноз спектра биологической активности полученных четвертичных аммониевых солей с использованием Интернет-системы PASS и сделан сравнительный анализ результатов прогноза. Показана возможность проявления с большой степенью вероятности различных видов фармакологической активности, что позволяет рекомендовать направления исследований синтезированных соединений.

5. В ходе исследования антибактериальной активности всех синтезированных оптически активных веществ относительно грамположительных бактерий Staphylococcus aureus, Bacillus anthracoides, грамотрицательных бактерий Escherichia coli установлено антибактериальное действие 14 соединений, из которых 12 в виде (+)-изомеров, а 2 в виде (-)-изомеров. Синтезированные (+)-(lS,2S)-[2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-(4-нитрофенил)этил]триметил аммония иодид, (+)-(18,28)-бензил[2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-(4-нитрофенил) этил]диметиламмония хлорид, (+)-(48,58)-1-(3-метилбензил)-4-(4-нитрофенил)-1-азониа-3,7-диоксабицикло [3.3.0] октана бромид, (+)-(4S, 5 S)-1 -(4-бромбензил)-4-(4-нитрофенил)-1 -азониа-3,7-диоксабицикло [3.3.0]октана бромид рекомендованы к дальнейшим исследованиям с целью получения антибактериальных средств.

6. В ходе исследования противогрибковой активности всех синтезированных оптически активных соединений в отношении дрожжеподобных грибов Candida albicans установлено противогрибковое действие 7 соединений, из которых 6 в виде (+)-изомеров, а 1 в виде (-)-изомера. Синтезированные (+)-(18,28)-[2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-(4-нитрофенил)этил]триметил аммония иодид, (+)-(lS,2S)-6eH3mi[2-гидрокси-1 -гидроксиметил-2-(4-нитрофенил)этил] диметиламмония хлорид, (+)-(48,58)-4-(4-нитрофенил)-1-этил-1-азониа-3,7-диоксабицикло [3.3.0]октана бромид, (+)-(4S,5S)- 1-(4-бромбензил)-4-(4-нитрофенил)-1 -азониа-3,7-диоксабицикло[3.3.0]октана бромид рекомендованы к дальнейшим исследованиям с целью получения антигрибковых средств.

7. . В опытах in vitro изучено влияние синтезированных четвертичных аммониевых солей на активность пяти ферментов крови человека: лактатдегидрогеназы, а-амилазы, у-глютамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы. Результатами электрофоретических и спектрофотометрических исследований показано отсутствие токсичности синтезированных соединений в диапазоне обсуждаемых концентраций. Установлен ряд закономерностей зависимости структура-активность для синтезированных оптически активных четвертичных аммониевых солей.

8. Результатами исследований показано, что (+)-(lS,2S)-2-aMHHO-l-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол, побочный продукт производства антибиотика левомицетина, является перспективным соединением для синтеза биологически активных веществ.