Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Реакции 4- и 5-галогенопроизводных гидрокси (оксо)-1,3-тиазинов с нуклеофилами-новый путь создания биологически активных веществ
- Ученая степень
- кандидата химических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Оглавление диссертации Калужских, Андрей Николаевич :: 2000 :: Санкт-Петербург
1. Введение.
2. Обзор литературы.
3. Обсуждение результатов
3.1 Синтез исходных соединений.
3.2 Взаимодействие 5-галогензамещенных 2-арил-6/М,3-тиазин-6-онов с N-, О-, S-нуклеофилами.
3.3 Взаимодействие 5-замещенных 4-хлор-2-фенил-6//-1,3-тиазин-6-онов с N-нуклеофилами.
3.4 Взаимодействие 4,5-дигалогензамещенных-2-фенил-6//-1,3-тиазин-6-онов с нуклеофильными агентам.
3.5 Взаимодействие 4- и 5-замещенных-1,3-тиазин-6-онов с нуклеофильными реагентами.
4. Биологическая активность полученных соединений.
4.1 Исследование противоопухолевой активности 5-замещенных-4-гидрокси-2-арил-6//-1,3-тиазин--6-онов.
4.2 Изучение влияния 5-замещенных-4-гидрокси-2-арил-6/7-1,3-тиазин-6-онов на иммунную систему в эксперименте.
4.3 Исследование антимикробной активности 4,5-моно- и дизамещенных-2-фенил-6/Г-1,3-тиазин-6-онов.
4.4 Изучение антигипоксической активности 5-замещенных тиазинов.
5. Методы стандартизации 4,5-моно- и дизамещенных-2-фенил-6Я-1,3-тиазин-6-онов и продуктов их химических превращений.
6. Экспериментальная часть.
7. Выводы.
8. Литература.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Калужских, Андрей Николаевич, автореферат
Актуальность темы. Среди огромного числа гетероциклических соединений особое место занимают азины. Это обусловлено многими причинами как практического, так и теоретического характера. Особое внимание уделяется пиримидинам и их производным в связи с участием многих из них в физиологических процессах. Среди них найдено большое число эффективных лекарственных средств, красителей и других практически важных веществ. До настоящего времени методы получения, физические, химические свойства и, особенно, реакционная способность тиоаналогов пиримидинов - производных ненасыщенных 1,3-тиазинонов, изучены мало, хотя имеются данные об их высокой биологической активности. Известны лишь конкретные примеры взаимодействия их с некоторыми электрофильными агентами (бромирование, нитрование, азосочетание, хлорформилирование), свидетельствующие о том, что оно приводит к замещению атома водорода у С5. Опубликовано несколько работ о взаимодействии тиазиндионов с нуклеофилами (аммиак, первичные и вторичные амины, вода), протекающем, как правило, с расщеплением тиазинового кольца, а иногда и с последующей рециклизацией.
Один из наиболее перспективных путей создания новых биологически активных веществ - реакция нуклеофильного замещения галогена 2,4,5-замещенных галогенотиазинов почти не исследована. К тому же, до сих пор нет не только количественного, но хотя бы стройного качественного описания химического поведения 4,6-диокси-1,3-тиазинов, их места среди других азинов в общей химии гетероциклов. В связи с этим открытой остается масса вопросов в молекулярной биологии, биохимии, фармакологии и экспериментальной терапии о роли таких ксенобиотиков, механизмах их биологического действия, путях биотрансформации и т.п.
В связи со сказанным выше цель работы состояла в поиске новых биологически активных веществ в ряду 4,5-моно- и дизамещенных-2-арил-6//-1,3-тиазин-6-онов - продуктов взаимодействия 4- и 5-галогено-2-арил-6//-1,3-тиазин-6-онов с нуклеофильными агентами, разработке удобных методов их синтеза, изучения реакционной способности, биологической активности. В связи с этим необходимо было решить следующие задачи:
- разработать методы синтеза новых групп потенциально биологически активных веществ в ряду 4,5-моно- и дизамещенных-2-арил-6//-1,3-тиазин-6-онов и продуктов их химических превращений;
- физико-химическими и химическими методами доказать строение полученных веществ;
- изучить их биологическую активность и провести отбор наиболее перспективных веществ для углубленного исследования;
- разработать методы стандартизации, установления качества и количественного определения новых групп биологически активных производных 4- и 5-моно- и дизамещенных-2-арил-6i/-l,3-THa3HH-6-0H0B.
Научная новизна. Впервые показано, что 5-алкокси- и -амино-2-арил-6//-1,3-тиазин-6-оны являются мощными стимуляторами процесса антителообразования.
4,5-Моно- и дигалогено-2-арил-6Я-1,3-тиазин-6-оны - удобные синтоны для * получения новых перспективных потенциально противотуберкулезных, противогрибковых и противовирусных веществ. Впервые продемонстрирована возможность получения 5-хлор-2-арил
6//-1,3-тиазин-6-онов путем взаимодействия дихлормалонолдихлорида с арилтиоамидами и легкость замещения атома галогена в положении 5 тиазинового цикла О-, S- и N-нуклеофилами. При действии бифункциональных N-нуклеофилов 5-замещенные 1,3-тиазиноны с мощными электронодонорными заместителями у С5 расщепляются по связи С -S, приводя к 5-замещенным(метил)-1,2,4-триазолам.
Практическая ценность. Разработаны удобные методы синтеза 2,4,5- замещенных азинов, азолов, обладающих противотуберкулезным, противоопухолевым, антимикробным, иммуностимулирующим действием. Предложены методы стандартизации установления качества и количественного определения синтезированных групп биологически активных веществ.
Апробация. Результаты работы доложены на Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств" (СПб, 1996) и международных конференциях: "Петербургские встречи" (СПб, 1998), "Актуальные тенденции в органическом синтезе" (СПб, 1999), "Фармация в XXI веке: инновации и традиции" (СПб, 1999), "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (СПб, 1999).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи, тезисы 5 докладов.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Работа иллюстрирована 12 схемами, 6 рисунками и 32 таблицами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Реакции 4- и 5-галогенопроизводных гидрокси (оксо)-1,3-тиазинов с нуклеофилами-новый путь создания биологически активных веществ"
7. ВЫВОДЫ
1. Взаимодействие 4,5-моно- и дизамещенных 2-арил-6//-1,3-тиазин-6-онов с моно- и бифункциональными N-нуклеофилами - удобный метод синтеза труднодоступных биологически активных производных 1,3-тиазин-6-онов, пиримидин-6-онов, 1,2,4- оксади - и 1,2,4- триазолов.
2. Впервые обнаружена реакция арилтиоамидов с дихлормалонилдихлоридом, являющаяся эффективным способом синтеза 5-хлор-2-арил-6/7-1,3-тиазин-6-онов - синтонов для получения разнообразных 5-N-, S- и О-замещенных 2-арил-6#-1,3-тиазин-6-онов.
3. 4,5-Моно- и дигалогенозамещенные 2-арил-6Я-1,3-тиазин-6-оны вступают в реакции с монофункциональными N-, S- и О-нуклеофилами, приводящими к 4- и 5-N-, S- и О-замещенным тиазинонам, существенно легче, чем соотвестствующие пиримидиноны.
4. Независимо от электронной структуры заместителя у С4 4-замещенных-2-фенил-6//-1,3-тиазин-6-онов атака бифункционального нуклеофила направлена на атом С6 и сопровождается разрывом связи C6-S с последующей циклизацией промежуточного продукта в гидразиды замещенных 1,2,4-триазол-5-илуксусных кислот, а в случае 5-N- и О-замещенных 2-арил-6Н-1,3-тиазин-6-онов - на атом С и ведет к 5-замещенным(метил)-1,2,4-триазолам.
5. 5-N- и О-замещенные 2-арил-6//-1,3-тиазин-6-оны проявляют выраженный стимулирующий эффект на процесс антителообразования.
Ряд вновь синтезированных веществ, проявляют антигипоксическую, противовирусную, противогрибковую, противомикробную и умеренную противоопухолевую активность.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2000 года, Калужских, Андрей Николаевич
1. Авитисян А.Х. Новые производные 1,2,4-триазола, обладающие радиопротективными свойствами // Хим.-фарм. журнал. 1978. №11. С.40-43.
2. Бейлин В.Г., Кириллова Е.Н., Дашкевич Л.Б. Способ получения 2-замещенных4-оксо-6-ацилокси-1,3-тиазинов//Б.И. 1978. №9. С.107.
3. Бейлин В.Г., Кириллова Е.Н., Дашкевич Л.Б., Лебедев А.А., Молачевская Н.С. Синтез и биологическая активность 2-замещенных 4-ацилокси-6-оксо-1,3-тиазинов// Хим.-фарм. ж. 1980. №. 1. С.20-23.
4. Беляева К.Ф., Куклин В.Н., Сморыго Н.А., Биюшкин В.Н., Ивин Б.А. Исследование в ряду гетероциклов. 59. Рентгеноструктурное исследование п-хлорфенил-4-гидрокси-6-оксо-1,3-тиазина // ЖСХ. 1986. Т. 27. №3. С. 127-133.
5. Быгзсуренгийн Дагварцен. Психофармакологическое изучение новых производных 4-оксопиримидина: Дисс. канд. мед. наук. М. 1985.
6. Глотова Т.Е., Нахманович А.С., Комарова М.В. и др. Синтез 2-арил-4-фенил(тиенил-2)-1,3-тиазин-6-онов. // ХГС. 1990. №8. С. 1142-1144.
7. Голощаков Н.М. // Изобретательство и рационализация в медицине -М.1984. С.152-157.
8. Каркищенко Н.Н., Хайтин М.Н., Страдомский Б.В. Основы клинической фармакологии: Пиримидины. Уч. пособие-Ростов 1985. 115 с.
9. Каусс В.Л., Гринберг С.Х., Кальвинь И.Л. Реакции 2-амино-4,4-диметил- 2-1,3,4-тиадиазолин-4-ио-5-ацетатов в 2-диметилгидразоно-2,3-дигидро-4Н-1,3-тиазин-4-оны. // ХГС. 1992. №12. С. 1680-1684.
10. Кныш Е.Г., и др. // Съезд фармацевтов УССР, 4-й :Тезисы докладов-Запорожье,1984. С. 145
11. Куклин В.Н. 1,3-Тиазин-6-оны: синтез, структурные особенности, химические свойства и биологическая активность. Дисс.докт.фарм.наук, С-Петербург, 1996.
12. Куклин В.Н., Кириллова Е.Н., Ивин Б.А. // Исследование азинов и азолов. 94. Строение 5-замещенных 1,3-тиазин-4,6-дионов ЖОХ. 1995. Т.65. Вып.6. С.1015-1021.
13. Куклин В.Н., Миронова Г.А., Чумаков Ю.М., Биюшкин В.Н., Ивин Б.А. Исследование азинов и азолов. 83. Взаимодействие 4-замещенных 2-фенил-5-нитро-6-оксо-6Н-1,3-тиазинов с нуклеофильными реагентами//ЖОрХ. 1993. Т.29. Вып.3. С.611-621.
14. Куклин В.Н., Миронова Г.А., Чумаков Ю.М., Ивин Б.А. Взаимодействие 4-замещенных2-фенил-5-нитро-6-оксо-6Н-1,3-тиазинов с нуклеофильными реагентами//ЖОрХ. 1993. Т.29. Вып.3. С.611-621.
15. Куклин В.Н., Сунцов А.Г., Сакаев М.Р., Ивин Б.А. Исследование азинов и азолов. 95. Взаимодействие 4,5-дизамещенных 6-оксо-2-фенил-бН-1,3-тиазинов с первичными аминами и N-бифункциональными нуклеофилами // ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 6. С.1022-1030.
16. Лесков В.П. Противоопухолевая активность некоторых производных 4-оксопиримидинов//Иммунология. 1989. №5. С.32-37.
17. Мацуленко Е.Н. Иммуносупрессивные свойства нового производного из класса 5-оксипиримидина: Дисс. канд. мед. наук. -М.1987.
18. Машковский М.Д. //Лекарственные средства. М. .-Медицина, 1997.
19. Миронова Г.А., Куклин В.Н., Кириллова Е.Н., Ивин Б.А. Окса- и тиоксапроизводные 1,3-тиазинов//ХГС. 1986. № 1. С. 3-16.
20. Препьялов А.В. Синтез, строение и свойства 2,6-дизамещенных-4Н-1,3-тиазин-4-онов. Дис. . канд. хим. наук. СПб, 1995. С. 10-15.
21. Стрелова О.Ю., Куклин В.Н., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. CII. Некоторые реакции 4-гидрокси-2-этокси-1,3-тиазин-6-она с нуклеофилами. В печати.
22. Abouelfida A., Pradere J-P., Roze J-C., Jubault, M. Selective reduction of 4H-l,3-Thiazin-4-ones: eazy access to substituted 6H-l,3-thiazines.// Tetrahedron Letters. 1990. Vol.31. №28. P.4019-4020.
23. Au J. L. S. Handbook of Experemental Pharmakology // Eds. A. C. Sartorelly, D.G. Johns. -New York, 1974.Vol.33. P.192-231.
24. Bausal P.O., Srinivas J.S. Synthesis and Pharmacology of Some New 2-arylamino-4-oxol,3.thiazino[5,6-b]quinoxalines.// IndJ.Chem.1993.Vol.32B. P.901-902.
25. Berglund G. Synthesis and antiviral properties of some pyrimidine derivatives // Clin.Chem. 1989. Vol. 25. №7-8. P.1325-1328.
26. Bernait J., Knezu L., Kristian P. . Cycloadditionen der Thioacylisothiocyanate und isocyanate mit (N,N-Diethylamino)propin. //Z.Chem.1985. Heft 9. P.324.
27. Blather H.M., Stevens G. Thiacycles//U.S.Pat. 3098071.
28. Borg S., Estenne-Bouhtou G. Immunomodulating properties of the 3-oxopyrimidine // J.Org.Chem. 1995. №60. P.3112-3120.
29. Borg S., Estenne-Bouhtou G. Some novel immunomodulating agents -derivatives of 3-oxopyrimidines // J.Org.Chem. 1996. Vol.61. P.182-192.
30. Briel К., Detles N., Wagne G. 5-Cyano-l,3-thiaz-6-ones. Ring transformation of 1,2,4-dithiozolium salts into 1,3-thiazines. // Pat. G(East)DD 222310.
31. Chehna M., Praderer J.P., Vicens J. Electrophilic properties of substituted 6H-1,3-thiazine-6-ones. // Bull.Soc.Chim. Fr. 1987. Vol.1. № 5. P.897-900.
32. Chehna M., Praderer J.P.,- Vicens J. Solid-gas hydrolysis and aminolysis of cryctalline 2,4,5-substituted 6H-l,3-thiazine-6-ones. // Mol. Cryst. Liq. Cryst. Ins. Nonlin.Opt. 1988. Vol.161. P.55-65.
33. Deshymukh A.A., Mody M.K., Ramalinyam Т., Sattur P.B. // Indian J. Chem. 1964. Vol.832. №8. P.793-795.
34. Diana G.D., Volkots D.L. Investigation of structure-activity relationship of some new oxadiazole derivatives // J.Med.Chem. 1994. Vol.37. P.2421-2436.
35. Doard G.J.S., Okor D.J. Cyclophilic Reactions of Allene-1,3-dicarboxylic Ester. P7. Synthesis of Bicyclic and Tricyclic Heterocyclic Compounds Involving Nitrogen Sulphur and Carbon as Nucleofiles. // J. Chem. Soc. Perkin Trans.-l. 1988. P.2993.
36. Ebel,M., Mothes,P., Organic conductors: Charge-transition complexes in the series of bis(heterocyclohexadienilylidenes) // Sulfur Letters 1984. Vol.2. №4. P.127-130
37. Fisher,R., Lieb,F., Ruthe,M. Preparation of 5-Aryl-l,3-thiazin-4-ones as pesticides and herbicides // Ger.Offen., DE 4.243.818 30.06.94
38. Goerdeler J., Tiedt M.-L., Nandi K. Uber Thioacyl-isocyane. XV. Reaktionen mit nucleophilen C-Verbindungen // Chem. Ber. 1981. Bd 114. №8. P. 2713-2723.
39. Good S.S., Durack D.T., de Miranda P. Synthesis and angiostatic activity of some novel 1,2,4-oxadiazole derivatives // Fed. Proc. 1986. Vol. 45. №3 P.441.
40. Gotthard H., Flosbach C. Neue 1,4-Dipolare Cycloadditionen von 6-Oxo-6H-l,3-oxazin-3-ium-4-olaten und eines 6-Oxo-6H-l,3-thiazin-3-ium-4-olaten an Keten-Derivate und Enamine. //Chem. Ber. 1988. Vol.121. №5. P.951-960
41. Gui-Bai Liang The oxadiasoles-synthesis and biological activity // Tetrahedron Letters 1996. Vol.37. №37. P. 6627-6630.
42. Gutschow M.Novel Heterocycles Derived from Substituted Aroylthioureas: Synthesis of 3,l-Benzothiazin-4-ones, Thieno3,2-d. [ 1,3]thiazin-4-ones and 1,2,4-Thiadiazolo[2,3-a] [3, l]benzothiazin-5-ones // J.Heterocycl.Chem. 1996. Vol.33. P.355-360.
43. Harode R., Sharma T.C. Reaction of Chalcon Dibromide with Thiourea in Presense of Potassium Hydroxide.// Ind.J.Chem. 1988. Vol.27B. P.1144-1145.
44. Heidelberger C. // Anticancer properties of some pyrimidine derivatives CancesRs. 1980. Vol.40. P.2814-2819.
45. Jacobsen, N. W., McCarthy, Smith, S., N-aminopyrimidines: The isomerisation of 1- aminobarbituric acids to 2-(5-oxo-4,5-dihydro-lH-1,2,4-triazol-5-yl)aliphatic acids. // Aust. J. Chem. 1979. Vol.32. P.161-165.
46. Jalander L.F. Nucleophilic inylic Substitutions of (E)- and (Z)-Ethyl 3-Aryl 3-Chloro-2-cyanopropeonates with Thioureas. Synthesis of 1,3-Thiazin-4-ones. // Acta Chem. Scand. 1995. Vol.49. P. 894-898.
47. Janietz,P., Goldman,В., Rudorf., W.D. Chlormethyl substated Heterocycles from Metyl Chlorotetrolate. // J.f.prakt.Chemie. 1988. Bd. 330(4). P.607-616.
48. Kakehi A., Ito S., Sakurai Т., Urushido K. Preparation of New Nitrogen-Briged Heterocycles. 27. First Synthesis of l,3-Thiazino5,6-b.indolizine Derivatives.//Bull. Soc. Chim. Jap. 1991. Vol.64. P. 3289-3295.
49. Kaken Chemical Co. Minimycin Derivatives // Jpn.Pat. 81152476.
50. Капеко С., Нага S., Matsumoto H. et al. A Series of Novel Acyclic Nucleosides.Synthesis of Nl-Sulfur Analogies of Acyclovir, Directed toward Improved Antiviral Activities. // Chem. Pharm. Bull. 1991. Vol.39. №4. P. 871-875.
51. Kentaro T. Novel Construction of 4H-2,3-Dihydrobenzothiazine Ring via Nickel (0) Catalysed Reaction of o-Iodobenzamide or o-Iodobenzonitrile with Thioureas. //Chem. Lett. 1990. №12. P. 2205.
52. Kutschy P., Achbergerova J., Dzurilla M., Takasugi M. Synthesis of indole phytoalexins brassinin and cyclobrassinin via l-(ltert-butoxycarbonyl)indol-3-yl.methyl isothiocyanate as the key biomimetic intermediate // Synlett. 1997. №(3). P. 289-290.
53. Kutschy P., Dzurilla M., Koscic D., Kristian P. An advantageous synthesis of S-(2-propenyl)-N-acylaminothiocarbamates. 3,3.-sigmatropic rearrangement of o-(2-propenyl)-N-acylmonothiocarbamates. //Coll.Czech.Chem.Commun. 1987. Vol.52. №7. P. 1764-1772.
54. Lieb F., Hageman H., Widdeg A. Preparation of 3-phenylheterocycloalkyl-2,4-dione enls as pesticides and herbicides // Pat. Ger. Offen. DEI9. 603.332.
55. Manuel B.Y. Preparation of sulfonamides as fungicides // US Pat. 5.360.813. 08.10.1990.
56. Martin J., Meen R. 2-Aryl-4H-l,3-thiazine and Oxazine-4,6-(5H)-diones //U.S.Pat. 340848.
57. Martin J., Bronnock K. 5,5-Dimethyldihydro-2-alkylidene-3-alkyl-4-triazole-3,5-diones. // U.S.Pat. 3373159.
58. Martin, D., Graubaum, H., Kulpe, S. 2-Aroxy-5-cyan-4H-l,3-thiazin-4-one aus keten S,S-halbacetalen und Cyanaten // Z. Chem., 25. Jg 1985. Heft 12.
59. Masataka Yokoyama, Hidekatsu Hatanaka, Atsuhi Sasaki, Tadashi Shiraishi, Katsushi Kumata, Kayoko Sakamoto, Koreharu Ogata.
60. Heteroatom rearrangements. S,N, 0,N and N,N double rearrangements. X-Ray molecular structure of 5-cyano-6-methylthio-2,3diphenylpyrimidin-4(3H)-one // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1986. P.l 187-1196.
61. Mehta R.G., Liu Jinpang, Coustantinou A., Thomas C.F., Hawthorn M.Y. Cancer-chemopreventiv activity of brassinin, a phytoalexin from cabbage //Carcinogenesis. 1995. Vol.16. №2. P. 399-404.
62. Mehta R.G., Liu Jinpang, Moon L.C., Moriarty R.M. Structure -relationship of brassinin in preventing the development of carcinogen-induced mammal lesions in organ culture. //Anticancer Res. 1994. Vol.14. №3A. P. 1209-1213.
63. Meslin J.C., Quiniou H. Enchainements Heteroatorniques et leurs produit de cyclization. II. N,N-Dimethyl-N'-thioaroylformamidines, aroyl-5-thiazoles et 6H-thiazine-l,3-ones(thiones)-6 substitues // Tetrahedron. 1975. Vol.31. №24. P.2343-2352.
64. Meslin J.C., Quiniou H. The Syntheses of 6-Oxo-(and 6-Thioxo)-6H-l,3-thiazines and 5-Aroylthiazoles from N'-Thioaroyl N,N-Dimethylformamidines // Synthesis. 1974. № 4. P. 298-300.
65. Missbach M. Novel substituted thiosemicarbazone derivatives, their preparation, and use as antiaritrics //PCT Int. Appl. WO 95 14. 685.
66. Missbach M. Novel substituted thiosemicarbazone derivatives, their preparation, and use as antirheumatics // PCT Int. Appl. WO 95 14. 686.
67. Missbach M. Novel substituted thiosemicarbazone derivatives, their preparation, and use as antirheumatics // PCT Int. Appl. WO 95 14. 687.
68. Muraoka M., Yamamoto T. Reactions of l,3-Thiazine-2,6-dithiones. Part 5. Novel Synthesis of 3,5-Dicyano-4-thiopyridones via 2-Cyanomethyldihydro-1,3-thiazin-6-thiones.//J.Het.Chem. 1984. Vol.21. №5. P. 1445-1448.
69. Oskanli F., Dalkva S. Synthesis of some N-arylazoJe acetamide derivatives fnd their anticonvulsant activity // Arzneim.-Forsh., 1994. Vol.44. №8. P.920-924.
70. Padwa A., Coats S.J., Harring S.R. On the Intramolecular 1,4-Dipolar Cycloaddition Reaction of Thiazinium Betaines for the Construction of Aza-, Diaza-, and Polyaza-Heterocyclic Ring Systems // Synthesis 1995. P.973-984.
71. Pal S., Zslot Sz-M., Creza S., Gabor B. Preparation and Structure of Cycloalkane Condensed 1,3.-Thiazin[3,2-a]-pyrimidinones.//Magn. Reson. Chem. 1989. Vol.27. №10. P.959-963.
72. Pfleiderer W., Strauss G. Nukleophilic substitutions and Eliminations of Amino Functions via Pyrimidinium salts.//Mon.Chem. 1987. Vol.118. P.485-502.
73. Potts K.T., Dery M.O. Intramolecular 1,4-dipolar cycloaddition: a new approach to the assembly of ring-fused heterocycles // J. Org. Chem. 1990. Vol. 55. P.2884-2894.
74. Potts K.T. Intramolecular 1,4-Dipolar Cycloadditions of Cross-Conjugated Heteroaromatic Betaines. Synthesis of Hexahydrojulolidines and Related Peri-and Orto-Fuzed Ring Systems // J.Org.Chem. 1995. Vol.60. P.3795-3805.
75. Rahman, A.U., Quereshi, M. A., Khau, M.Y. Synthesis of 2-oxo-4,6-diphenyl-l,3-thiazines and 2-aminopyrimidines from l,3-diphenyl-2-propen-l-one. // Sci.Int. (Lahore). 1994. Vol.6. № 4. P.321-324.
76. Ree'flshlanger J. // Acta virol. 1988. Vol.28. №1. P.3-10.
77. Roggeno, J-P., Reactivity of Conjugated Enaminethiones toward Activated Acetylenic Compounds II Heterocycles. 1985. Vol.23. №5. P.1225-1228
78. Romeo G., Russo F., Guccione S. Synthesis of new thiazinoindole derivatives and their evaluation as inhibitors of human leukocyte elastaseand other related Serine proteazes // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994. Vol.4. №20. P.2399-2404.
79. Ryabukhin, Yu.J., Korzhavina,O.B., Suzdalev,K.F. Chemistry of 1,3-thiazin-4-ones and their derivatives // Adv. Heterocycl. Chem. 1996. Vol.66. P.131-191
80. Salomon F. Uber gemischte Aether der Xanthogeusaure // J. pract. Chem. 1874. Vol. 8. P.l 15-119.
81. Scarborough H.C., Hanning C.A. Acyloxy-2-aryl-l,2,4-oxadiazoles // U.S.Pat. 336305.
82. Schroth W., Dill G., Hildebrandt A. 2-Amino-l,3-thiazino-6-thiones Substituted in the 4 and 5 Positions //Ger.Pat. 106650.
83. Schroth W., Spitzner R., Freitag S. Nukleophilic substitutions and Eliminations of Amino Functions via Pyrimidinium salts.// Mon.Chem. 1987. Vol.118. P.485-502.
84. Orlek B.S., Blaney F.E. Synthesis and psyhochemical properties of novel oxadiazol derivatives // J.Med.Chem. 1991. Vol.34. P.2726-2735
85. Schroth W., Spitzner R., Freitag S. Synthezen von 6,6-Bi-l,3-thiazinilyden-Derivaten // Synthesis. 1986. №11. P.916-920.
86. Schroth, W.l,3-Thiazines and related ystems, promising fields in heterocyclic chemistry. //Adv.Heterocycl.Chem. 1987. P. 115-131.
87. Showell, G.A., Gibbons, T.L. The thiazine derivatives as antiinflammatories//J.Med.Chem. 1991. №34. P. 1086-1094.
88. Soliman A.A. Synthesis of thieno2,3-d.-l,3-thiazines and related structures // Phosphor. Sulfur, Silicon Relat. Elem. 1994. Vol.97. № 1-4. P.1-8.
89. Spitzner R., Freitag S., Schroth W. Rungschlubreahtionen von 2-acyl-l-chlor-enaminen mit thioamidfunktionellen verbindungen: Wahlweiser Zugang in die 1,3-Thiazin und 1,3-Oxazin-Reihe // Monatsh. Chem. 1987. № 118. P.1383-1394.
90. Spitzner R., Lesinski M., Richter M., Schroth W. Nukleophile Substitutionen und Eliminierungen von Aminoftmktionen via Pyrimidiniumsalze // Monatsh. Chem. 1987. Vol. 118. P. 485-502.
91. Spitzner, R., Frutag, S., Schroth. W. Cyclization reaction of 2-acyl-l-chloroenamines with thiamide functional compounds.// Monatsh.Chem. 1987. Vol.188. № 12. P. 1383-1394.
92. Tea-Gokon C., Chechna M., Pradere J.-P. Substituted l-thia-3-azabutadienes: reaction with ketene and derivativs. // Phosphorus sulfur. 1986. Vol.27. №3. P.327-339.
93. Tomito K., Murakami T. Oxazine and Thiazine Derivatives //Jpn.Pat. 7920504.
94. Van-der-Viet,P.,N., Hamersma,J.,A.,M. Reaction of Thiourea with Diethyl Acetylene Dicarboxylate // Tetrahedron. 1985. Vol.41. №10. P. 2007-2014.
95. Vara Prasad J.V.N. Synthesis of 2-aryl-4-hydroxy-5-thiosubstituted l,3-thiazin-6-ones via sulfenylation of2-aryl-4-hydroxyl,3.thiazin-6-ones with sulfenyl chlorides // J. Heterocyclic Chem. 1996. Vol. 33. P. 1599.
96. Watjen F., Baker R. Preparation of sulfur derivatives of oxadiazoles // J. Med.Chem. 1989. Vol.32. P.2282-2291.
97. Wiley H.,Yamamoto Y. Sulfur Containing Chelating Agents. VIII. Syntheses of a, (3-Unsaturated (3-Mercaptoacid Esters and Their Metal Chelates // J.Org.Chem. 1960. Vol.25. P.1906-1910.
98. Yadav L.D., Yadav D.S. A convenient synthesis of 5-amino-6-aryl-3(|3-D-galactoor-P-D-glucopyranosil)tetrahydro-2-thioxo-4H-l,3-thiozin-4-ones // Lieb. Ann. 1995. №12. P.2231-2233.
99. Yadav L.D.S., Shukla S., Saigal S. A convenient synthesis of new 2-peptidylimino1.3.thiazin-4-ones // Ind. J. Chem., Sect. B: Org. Chem., Incl. Med. Chem. 1996. Vol.35B. №2. P.102-105.
100. Yamamoto Т., Muraoka H. Reactions of l,3-thiazine-2,6-dithiones. Pt 4. Synthesis of l,3,5-thiadiazine-4-thiones // J. Chem. Res., Synop. 1984. № 8. P. 266-267.
101. Yarchoan R. The pyrimidines as antiviral agents // Lancet. 1986. Vol.1. P. 575-580.
102. Yokoyama M., Sato K., Tateno H., Hatanaka H. Heteroatom Rearrangements. Extention to Aliphatic Carboxylic Acids. // J.Chem.Soc. Perkin Trans.-1., 1987. P.623-629.
103. Zankowska-Iasinska W., Eilmes J. Reactions of Benzoylthioacetic Acid Anilides and Their Derivatives with Chlorides of Dicarboxylic Acids. Part II // Roczn. Chem. 1976. Vol.56. №6. P.1059-1065.
104. Zawisza Т., Matczak H., Kawalczyk-Bronicz St., Iacobiec T. Syntheses and Pharmaceutical Analysis of New Derivatives of Tetrahydro-1,3-thiazine and 2-Thiobarbituric Acid // Arch. Immunol. Ther. Exp. 1985. Vol. 29. №2. P. 235-248.
105. Zawisza Т., Matczak H., Kawalczyk-Bronicz St., Iacobiec T. Syntheses and Pharmaceutical Analysis of New Derivatives of Tetrahydro-1,2,3-oxadiazole //Arch. Immunol.Ther. Exp. 1985. Vol.29. №2. P.235-248.