Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка и исследование препаратов для местного лечения ран в фазе регенерации

h«

1 MIHICTEPCTBO ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРА1НИ

? УКРАУНСЬКА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМ1Я

На правах рукопису

БЕЗУГЛА

Олена Петр1вна

РОЗРОБКА ТА ДОСЛ1ДЖЕННЯ ПРЕПАРАТ1В ДЛЯ М1СЦЕВОГО ЛПСУВАННЯ РАН У ФА31

РЕГЕНЕРАЦИ

15.00.01 - технологи лмв

АВТОРЕФЕРАТ дисертаци на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

XapKÍB -1996

Дисертащею е рукопис.

Робота виконана в лабораторн колощноГ х1мн дисперсиях лисарських форм Державного наукового центру лисарських засоб1в.

Науковий кер1вник:

доктор фармацевтичних наук, професор Ляпунов"Микола Олександрович

Офщшш опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор Шменов Олександр Хомич доктор фармацевтичних наук, професор Спиридонов Володимир Миколайович

Провщна оргашзащя: КиТвський шститут удосконалення л1кар1в.

Захист вщбудегься ".

1996 року

0

годиш на

зaciдaннi спец1ал1зовано! Вчеши ради Д 02.16.02 при Украшськш фармацевтичнш академн (310002, м. Харюв, вул. Пушкшська, 53). 3 дисерташею можна ознайомитися в б!блютец1 Укра'шсько! фармацевтично! академп (310168, м. Харюв, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розкланий 996 року.

Вчений секрстар спещалповано» ради, доктор фармацевтичних наук, професор

9>ъ

Д. 1чДмитр1евський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ Актуалынсть теми ! ступшь дослщженосп тематики. У комплексному лшуванш гшйних ран велгасу роль вдаграе М1сцеве засто-сування лжарських засоб1в, як1 повинш мати багатоспрямовану дою та за-стосовуватися залежно вщ фаз ранового процесу.

Для лшарських засоб1в, що застосовуються у 2-й фаз1 ранового про-цесу, необхщш пдрофшьш основи з пом^рною депдратуючою актившстю. Таю, препарата повинш забезпечувати антимжробну дою, стимулювати репаративш процесй у рат, мати антиоксидантш властивосп та ш.

Препарата для" мюцевого лшування ран та опшв (у тому чист променевих), що виготовляються в УкраТш, а також зареестроваш заруб1жними ф1рмами, здебшьше не вщповщають медико-бюлопчним вимогам, яю ставить сучасна медицина. Тому актуальною е розробка нових, бшыи яюсних препарата ¡з всеблним' обгрунтуванням и складу та технологи.

Мета та основш завдання дослщжения. Науково обгрунтувати принципи створення препарата для мкцевого лжуваннх ран у фаз1 регенерацн, а також розробити склада та технологи двох мазей 1 пшного препарату в аер> .юльнш упаковщ. Для досягнення ща мети розв'язували таю завдання:

- вйвчення ф1зико-Х1м1чних властивостей деяких дйо- та трикомпонентних розчииниюв;

- вйвчення впливу складу • змпианих розчиинюав на властивосп дисперсних систем;

- дослщження структурн агрегата поверхнево-активних речовин (ПАР) залежно вщ складу дисперсних систем;

- дослщження впливу складу допомшних речовин на ф1зико-х1М1ЧШ та бюфармацевтичш властивосп пpeпapaтiв¡

Наукова новизна та теоретичне значения. Обгрунтоваш принципи сгворення препарата на гщрофшьних основах, призначених для м1сцевого лЬсування ран у фаз1 регенераци.

Показаний зв'язок мЪк структурою деяких дво- та трикомпонентних розчинншав 1 ф1зико-х1м1яними властвостями дисперсних систем з рщким дисперсшним середовищем.

Завдяки результатам вивчення структури мщел колоадних ПАР та агрегалв, утворених ПАР та вищими жирними спиртами (ВЖС), показаш два механпми ф13ичноТ стабшзаци дисперсних систем при сумкному застосуванш ПАР, ВЖС та проксанолу-268 залежно вщ складу диспер-сШного середовища.

Вивчено дифузшэ гщрофшьних розчинштав та пол!мер1в криь нашвпроникну мембрану та кшетику абсорбцп ними води, що дозволило обгрунтувати склад гшеросмолярних основ, що не ушкоджують життездатш тканини ран.

Встановлено вплив складу змшганих розчинншав та. типу дисперсних систем на вившьнення штазолу та метилурацилу, яке пролонгуеться з основ, що являють собою коагуляцшш структури, створеш агрегатами коло'щних ПАР та ВЖС.

(Держпатент Украши ухвалив рпиення про видачу патенту за заявкою № 94097018 "Протизапальний та ранозагоюючий зааб".

Практичие значения та впровадження. Розроблено склад, технологи та нормативну докуменгаццо на аерозоль "Ппозоль-АН" (р. № 94/142/1), який упроваджений у сершне виробництво. Препарат внесений до . "Перелшу лисарських засоб1в, необхщних для надання медично-1 допомоги населению Украши".

Розроблеш маз! "Пантестин" та метилурацилова 5%, ям проходять кшшчш випробування, дозволен! Фармаколопчним комитетом (протоколи № 3 В1Д 30.03.95 та № 10 вщ 28.12.95).

Фрагмента робота були використаш при розробщ ОСТу 42У-2-92 "Продукция медичи01 та мкробюлопчно! промисловосп. Технолопчш регламента виробництва. Зм1ст, порядок розробки, погодження та затвердження".

Апробацш робота. Основш положения дисертащйноГ робота дОповщались та обго'ворювались на науково-практичшй конференци "Лисарсыа засоби Укра1ни, синтез, науков1 дослщження, виробннцтво, реал1зац!я" (Харив,1992), науково-практичнш конференци "Перспективи створення та виробництва лшарських засоб!в в Укра'йп" (Одеса, 1993) та II М1жнароднш конференци "Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплан-татов" (Москва, 1995).

Публшацц. Результата дослщжень вщображеш у 16 роботах, у тому Чиаш у монографн, 2 сгаттях та 2 брошурах-препринтах.

Зв'язок завдань дослщжень з проблемним планом фармацевтичних наук. Дослщження виконаш за планом науково-дослщних робгг ДНЦЛЗ зпдно з Комплексною програмою, розвитку медичноУ, ветеринарно! та мнсробюлопчг ч промисловоет!, покращання забезпечення населения Украши та потреб виробництва лнсарськими засобами на 1992-1996 роки (додатки №№ 4 та 6), затверджену постановок) Кабшету М1шстр1в Украши № 573 вщ 8.10.92 (№№ держ. реестраци 019317041097, 0193Ш44242, 0193Ш44239).

Декларащя конкретного особистого внеску дисертанта у розробку наукових результата, що виносяться на захист:

- експериментальш дослщження, результата яких викладеш у дисертацп, проведет особисто автором;

г результата дослщжень оброблеш, систематизоват та проанал13о-ваш дисертантом;

- обгрунтовано склад та технологи трьох препарата.

Положения, що виносяться на захист:

- результата дослщження властивостей деяких дво- та трикомпонентних розчинншав, а також впливу '¿хскладу на властивосп дисперсних систем;

- результата дослщження структури мщел та агрегаттв, утворених ПАР та ВЖС, а також MexaHÍ3MÍB стабшзацц дисперсних систем з рщким дисперсшним середовищем при еум1СНому застосуванш,колощно1 ПАР, ВЖС та проксанолу-268;

- результата вивчення впливу складу допомЬкних речовин на бюфармкцевтачш властавостт дисперсних систем;

- принципи ¿творения препарата b заданими фвико-х1м1чними та бюфармацевтичними властивостями, що засноваш на необхщносп використання гщрофшьних пол1мер1в та розчинншав з pi3HOK> швидюстю та ступеней дифузн крЬь мембрани у склада основ, що являють собою коагуляцшш структури;

- наукове обгрунтування складу та технологш аерозолю. "Ппозоль-АН", мазей метилурацилово! 5 % та "Пантестин".

Обсяг та структура днсертацП. Робота викладена на 193 сторшках (у т.ч. 126 стор. тексту) та складаегься з вступу," огляду лгтератури (1 глава), експернментальноГ частит (2-5 глави), загальних висновкЬ, списку лггератури та додаэтав. Робота шюстрована 19 табл. та 54 мал. Бiблioгpaфiя MÍCTHTb 117 найменувань po6ÍT, з них - 34 шоземних.

3MICT ДИСЕРТАЩЙНОХ РОБОТИ Об'скти та метода дослгджень 3 лЬсарських речовин досшджували штазод, MipaMÍcraH, метилура-цил та íh.; з допомЬкних речовин: воду очищену, спирт етиловий, глще-, рин, прошленглжоль (ПГ), пол1етиленоксид 400 (ПЕО 400), полаетилен-оксид 1500 (ПЕО 1500), проксанол-268 (ПР-268), твш-80, ВЖС та íh. У робот! застосовували так! спшов! зонди:

(1 -оксил-2,2,6,6-тетраметилтперидинш)-амщ пальмтшово1 кислоти онд II);

октадекан-5-сп1ро-(1-оксил-4,4-диметилоксазол1дин)-ова кислота або 5->ксилстеаринова кислота (зонд III); -2-доксилстеаринова кислота (зонд V) та ш.

Спектри ЕПР реестрували на ЕПР-спектрометрах ЕЛ-100 "Вгикег" ¡меччина) та ПС 100-Х (Бшорусь).,

Вившьнення лжарських речовин та кшетику дифузй розчнншшв та Л1мер1В крвь целофанову мембрану вивчали методом д1ал1зу. Концент-дпо речовин глзнач'лп спектрофотометричпо, методами газово1 хрома--рафн та складиих потенщодинам1чних ¡мпулылв.

Результат» дослйжень

I. Дослцркення фгчжо-ллм^чних властивостей

У лжарських засобах з рщким дисперсшним середовищем осново-гожними допом^жними речовинами е розчинники. Структура змшаних чинниюв визначаеться м1Жмолекулярними взаемод1ями та вццмзня-;я вщ структури окремих компонент, про що свщчать надм!рш тер-;инам1чт функцп активацн в'язко!течи (мал. 1, 2,-3, 4).

Для систем етанол-вода значения надм1'рних ентрогш та ентальпи не-гвш (мал. 1). Тобто спирт змщнюе структуру води. Ведомо, що гль ш, навпаки, руйнуе й структуру.

При розчинешн у водЬзмшшюго розчинника рпирт-глщерин (1:1) у чуваши структури трикомпонентного розчинника переважну роль рае спирт, про що свщчать негативш значення иадшрних термоди-чних функций (мал". 2).

Пдрофшьш п ев од] п розчинники бшьшою або меншою М1рою шоваш. У системах станс л- глщсрин значення надм1рних ентальпи та зпп активац» в'язко! течи позитивш (мал. 3), тобто при розчинешн рину у спирт1 та навпаки 1х структури руйнуються за рахунок

Мал. КЗалежжсть надм1рних кназь термодинам1чних функцш активацп в'язко! течи систем, складених з era-" нолу та води, вщ Тх складу при 25 °С

Мал. 2.3алежн1сть надм1рних квазь термодинам1чних функцш активацп в'язко! течи систем етанол-глщерин-вода вщ концентрацн сумМ етанолу та глгцерину (1:1) при 25 °С

J

Jsj ?

г\ t'.l

* t

-и 1 j 1 V

! 1

J

oJ 0/ ■

80 100

и,

А

С гтцерину, % мол

А А / \ AS*®

U l\

у \\ \\

1 20 1 40 1 80 100

С ПЕО 400,% мол 1, V/7"

\/

•V

Мал. 3 .Залежтсть надмфних кваз1тер- Мал. 4. Залежшсть надмфних модинам!чних функцш активацп в'яз- кваз1термодинам1Чних функцш

ко! гечп систем, складених з етанолу та активацп в'язко! течГ/ систем, глщерину вщ 1х складу при 25 °С складених з ПГ та ПЕО 400, вщ Тх

складу при 25 °С

створення водневих зв'язюв м1ж пдроксильними групами етанолу та глщерину. При розчиненш ПЕО 400 у ПГ значения надшрних ентальппта ентропи також позитивш (мал. 4), тобто перевагу мають воднев1 зв'язки м1ж молекулами ПГ та ПЕО 400.

Склад та структура розчинника мають значения при вибор1 рщкого середовища для днспергування лшарських речовин. Найефектившше подр1бненНя штазолу вщбуваеться в еташш (табл. 1), який його добре змочуе (© = 38°).. При введент у спирт глщерину ефектившсть днспергування знижуеться. Але при переваз1 у зм1шаному розчиннику структури спирту, аж до масового стввщношення етанолу та глщерину 1:1 (© = 67°), дисперсний склад отриманих суспензий залишаеться задовшьний, як 1 у виладку застосування ПГ (0 = 45°). При використанш сумнш етанолу та глщерину у. стввщношенш1:9 (0 = 82°), де мае перевагу структура тцерину, в суспензиях зустр^чаються частей вщ 100 до 200 мкм та вище.

Таблиця 1

Розм1р часток штазолу теля днспергування його у р!зних рщких середовищах за допомогою РПА

Розмф часток (мкм^ % фракци шсля псщмбнення у:

фракшй, що реестр; куться анал ¡затором етанол! 96 % етанот та глщериш 1:1 етансш та глщериш 1:9 пропшенгл!-кош

3-5 47,5 ■ 32,9 4,0 38,5

5- 10 35,7 27,0 13,2 21,9

10- 25 12,6 24,9 36,2 26,7

25- 50 3,5 13,4 39,5 11,9

50- 100 0,7 . 1,8 6,7 1,0

100 - 200 - - 0,3 v

>200 - - 0,1 -

Рщке середовище для днспергування повинне вщповщати наступним вимогам: добре змочувати лшарську речовину; якомога прше И розчиня-Ти; мати низьку в'язюсть. Для штазолу цим вимогам у бшьшосп в1дпо-вщае сумш етанолу та глщерину (1:1), для метилурацилу - ПГ.

Розчинники багато в чому визначають ф1зико-х1м1чш властивосп систем, що мктять ПР-268 та ПЕО 1500. Змшюючи яюсний та киьюсний склад розчинншав та пол1мер1в, можна отримувати 5 титв дисперсних систем (табл. 2).

Таблиця 2

Сшввщношення (%) площ поверхш властивостей при 25 °С на триангулярних д!аграмах при рпних яюсних складах систем

Яюсний склад систем % плоиу поверхш властивосп*

__ 1 2 3 4 5

ПР 268-ПГ-вода ПР 268-(ПГ:ПЕО 400 6:4)-вода ПР 268-ПЕО 400-вода ПЕО 1500-ПЕО 400-вода 63,0 59,9 41,2 53,4 7,3 13,3 13,1 0 5,9 6,3 11,3 17,3 8,5 4,1 8,7 26,7 15.3 16.4 25,7 2,6

*Прим1тка. 1 - прозора рщина, 2 - прозорий гель, 3 - мутний метастабшьний гель, 4 - мутний стабшьний гель, 5 - тверде тито.

1з збшьшенням молекулярно! маси неводного розчинника зростае площа, що вадповщае твердому тшу, та зменшуеться площа, що вщповщае рщиш (табл. 2). Аналопчний ефект мае мкце при замш! ПЕО 1500 на ПР 268. Площа, що ввдповщае мазепсщбним гелям, бшьша у системах ПЕО 1500-ПЕО 400-вода. Проте для одержання мазей ¡з в местом навпь 5 % води ПЕО 1500 необхщно брати на 10-20 % бшьше, шж ПР-268.

При достатньо високому вмйгп води гелеутворююча власишсть ПР-268 та ПЕО 1500 не виявляеться. V цьому випадку для отримання в'язко-пластичних систем е необхщним додаткове введения шших допо-М1жних речовин: колсидно! ПАР та ВЖС.

Експериментально встановлено, що ядра мщел колощних ПАР при 25 °С мають властивосп тривим1рно рщкого тша. По-перше, молекулярш радикали зонда II зазнають швидку'латеральну дифузда, та мкров'язккль 1х локального оточення (0,054-0,0272 Па-с) вщповщае рщкому стану. Подруге, спектри ЕПР зонд1в, що моделюють колощш ПАР, являють собою суперпозици, що свщчать про наявшсть динам1чно! I р1вноваги ¡он

мщела (мал. 5). Мкцезнаходження поверхиево-активних ютв у мщелах не е фиссованим у радеальному напрямку.

1з динамичною р^вновагою юн мщела пов'язаш два

термощдуковаш фазов! переходи у 5 % колощюй дисперси ТЕАстеарату при 5 та 70 °С (мал. 5). Внаслщок цих фазових переходов динам1чна р1вновага практично повшстю зсунулась у бж агрегата (мал. 5), а мюцезнаходження поверхиево-активних ¡он1в у них,стало фиссованим у радиальному напрямку, що с власпшстю одновим1рно твердого тша. Анатз спектр1в ЕПР свщчить, що структуру, агрегата ПАР поряд ¡з будовою к молекул обумовлюе також 1 структура розчинника.

Мал. 5.Спектри ЕПР TEA «ш зонда Мал. б.Спектри ЕПР зонда И у водних

III у 5 % воднШ дисперса ТЕАстеарату. колощних дйсперсмх: 1)м1рам)стину

при температурах (°С): I »70,- 2 - 65,3 - (0,5 %), 2) м1рам1стину (0,5 %) та ВЖС

5. (4,5 %) при риних температурах.

В штервалах температур вщ 10 до 65 °С, коли фйссуеться динам1чна р1вновага юн агрегат (мал. 5), мабуть, мова може йти не про твердо-подобшсть агрегата у радоальному напрямку, а про жорстюсть алюльних ланцюпв, що е власпшспо молекул або юшв ПАР.

Спектри ЕПР лшофшьних зондов II, III та V, локашзованих у мщелах ПАР, свщчать, що ix мюцезнаходжения фжсовано у радаальному напрямку. Це властиво твердим тшам. Тому для надання асощатам ПАР твердоподобносп у системи вводили ВЖС. У цьому випадку при 25 °С спектр ЕПР зонда II трансформуеться у суперпозицпо трьох сигнал1в: двох триплепв та синглету (мал. 6). Анал1з cnejcrpiB ЕПР зонда II дозволяе . припустите, що при 25 °С в агрегатах коло'щних ПАР та ВЖС вадбува-еться латеральний розподал фаз, що забезпечуе неоднорщшсть ix структу-ри на мeжi з полярною частиною. Створюються рщю дшянки, ям склада-ються переважно з молекул коло'щно! ПАР, та твердоподабю, утвореш ВЖС.

На вщмшу вщ сферичних мщел у toipy вщдалення в!д полярно! час-тини у змшганих агрегатах ПАР та ВЖС зростае свобода руху метилено-вих груп вуглеводневих ланцюпв (мал. 7). Так, при 25 °С в агрегатах, ут-ворених MipaMicniHOM та ВЖС у стввщношенш 0,5:4,5 % мае., спектри ЕПР зондав III та V анвотропш, до того ж параметр впорядкованосп S зменшуеться при перехода вщ 5-доксилстеариново! кислоти до 12-доксил-. стеариново! кислоти з 0,66 до 0,57. У змшмних агрегатах препарату ОС-20 та ВЖС у стввщношенш 1,5:3,5 % цей ефект ще бшьш виявлений: параметр S приблизив дор1внюе для зонда III 0,66, а для зонда V - 0,26. Це доводить, що агрегата коло'щних ПАР та ВЖС мають несферичну форму.

Несферична форма агрегата та присутшсть у них твердоподабних далянок дозволяе створюватись коагуляцшним структурам, що мають важливе значения у стабйизацй дисперсних систем та дозволяють одержу-вати основи для мазей. При пЩвищенш температури твердоподабш дшянки плавляться, про що евщчить поступова трансформация cneicrpiß ЕПР зонда II у триплет (мал. 6). Це призводить до падания структурно! в'язкосп та втрачання фиично! стабшьносп дисперсних систем.

1з збшьшенням концентрацн пдрофшьних речовин (ПГ, ПЕО 400 та 1Р-268 у сшввщношенш 2:2:1) до 50 % спектри ЕПР зонда II являють писат суперпозици трьох сигнал1в (мал. 8). Основний мехашзм табинзацн дисперсних систем пов'язаний О використанням колощноУ 1АР та ВЖС.

Мал. 7.Спектри ЕПР зондов III та V при 25 °С у водних колоУдних дисперс!ях препарату ОС-20 (1,5 %) та ВЖС (3,5%).

Мал. 8. Спектри ЕПР зонда II у 5 % колоУдних дисперсиях MipaMicra-ну та ВЖС, що MicTHTb воду та пдрофшьш речовини в1дпов1дно: 1) 65 та 30 %, 2) 35 та 60 %, 3) 25 та 70 %.

При вм!ст) суми гадрофшьних речовин 60 % та бшыне спектр ЕПР зонда II трансформусться у. триплет (мал. 6, 8). Цей структурний переход супроводжуеться падшням ефективноУ в'язкосп та розшаруванням систем, яю е несгабшьними доги, доки консистенция дисперсШного середовщца с рщкою. При вмкгп води до 5 % консистенщя середйвища е мазеподабною, 1 системи не розшаровуються. В дао вступае шший механвм стабишацй' -структурування дисперсШного середовища.

2. Досшдження бюфармацевтичних властивостей

Пщ час аплжацШ пдрофшьних препарата вщбуваються два про-цеси: дифуз1я внутршшьокгитинноГ рщини та ексудату у пов'язку та пенет-ращя лцсарських та допомЬкних речовин у тканини рани. Тому вивчали дифузно пдрофшьних розчинник1в та шшмер1в у камеру з водою та води у камеру з основами, а також вившьнення шкарських речовин з препаратов.

Здатшсть абсорбувати воду зменшуеться у ряду: ПЕО 400 > ПГ > глщерин > етанол-глщерин (1:1) > етанол. ПЕО 1500 та основи, що його вмицують, дещо бшьш осмотичко актквш у пор<внянш з ПР-268, який с бшьш пдрофобним.

Знизити дегщратуючу властив1сть пдрофшьних речовин можна, якщо зменшити 5х концентрацию. Однак, при цьому зменшуеться не тшьки маса абсорбованоТ води, а й час осмотичшм до. Ступшь та швидмсть абсорбци води можна знизити шляхом введения у основи колощно!" ПАР та ВЖС (мал. 9).

За швидккпто та ступеней проникнення у камеру з водою гщрофшь-ш розчинники можна розташувати у ряду: ПГ > етанол > глщерин >ПЕО 400.

У випадку ПГ механпм виршнювання осмотичного тиску пов'язаний як в дифуз1ею води у камеру з ПГ, так 1 з швидким проникненням молекул ПГ у камеру з водою. У експеримешт ж Ь ПЕО, 400 основним мехашзмом зниження рвнищ в осмотичному тиску е дифуз1я молекул води у камеру ПЕО 400.1з збшьшенням молекулярно'1 маси ПЕО до 1500 дифуз1я його молекул крвь мембрану зменшуеться бшьш як на порядок. Концентрация ж у дошнзат! ПР-268 (М.м. 13000) до 4 години експерименту приблизно у 8-9 раз1В нижче пор^вняно з ПЕО 1500.

100

-1 -4 '5

'6 —7

4 V"

Мал. 9.Кшетика абсорбцн води [Три 37 °С системами: ПГ (1); ПЁО 400 (2); этанолом 96 % (3); -лщерином (4); сумшшю етанолу га глщерину 1:1 (5); 45 % водним эозчином ПГ (6); 45-% розчином ПГ ¡з 3 % препарату ОС-20 та 7 % ЗЖС (7).

т,ч 4

Мал. Ю.Кшетика дифузй ПГ у камеру з водою при-37 °С яйцо у камер! № 1 знаходиться: 1.- ПГ; 2 -80 % ПГ та 20 % ПР-268; 3 - 45 % ПГ та 55 % води; 4 - 45 % ПГ, 10 % ПАР + ВЖС (3:7) та 45 % води. .

Найбшьш ефективним пенетратором для лисарських речовин пови-ген бути ПГ. Керувати кшетикою дифузн ПГ та шших розчинниив мож-1а, по-перше, застосуванням и у бшыи низьких концентравдях; по-друге, юеднанням двох розчинниюв або розчиннимв та пол1меру, що взаемо-¿ють один з одним за рахунок створення водневих зв'язюв. Так, сполу-ення ПГ Ь ПР-268 дозволило р1зко знизити швидмсть та ступень дифузп 1Г у камеру з водою (мал. 10). При поеднант ПЕО 400 з ПЕО 1500 цей фект набагато менший. По-трете, знизити дифузпо розчинниюв можна авдяки введению у, систему колодою! ПАР та ВЖС. Основу при цьому ожна розглядати як матрищо, з яко! ПГ дифундуе з постшною швид-¡стю, значно меншою за швидмсть його вившьнення з водного розчину ¿ал. 10). Це важливо для пролонгування до препарата та збшьшення ис гшюдливосл.

На основ! результата дослщжень виникла ¡дея про можлившть

створення гшертошчних основ, що не ушкоджують грануляцшну тканину.

Вони повинш складатися й швидко проникаючого у клггини розчинника,

наприклад ПГ або етанолу, слабопроникаючого розчинника (ПЕО 400

г

або глщерину) та практично непроникаючог'о полимеру (ПЕО 1500 або ПР-268). Завдяки швидкш пенетраци у клггини осмотично активного ПГ, а поим ПЕО 400 М1Ж основою та живою тканиною утворюеться осмотич-на р1вновага, у результат! яко! здоров1 тканини не повинш зневоднюва-тися. Щодо ексудату (позаюнтинно! рщини), то вш повинен абсорбува-тися основою. Цю адею було пщтверджено цитолопчними, фармаколопч-ними та кхпшчними дослщженнями.

Безводш основи, що кпстять рвш комбщаци ПР-268, ПГ та ПЕО 400, самостершнзуються. Оскшьки мцпмальш пригшчуюч1 концентраци (МПК) ПР-268, ПЕО 400 та ПГ по вщношенню до рЬних штамш мисроорганЬмйв досить висою (12,5-40 %), основи з великим вмгстом води потребують додаткового введения антисептшав. Таким антисептиком було обрано м1рам1сгин. -

При поеднанш м1рамютину (катюнно! ПАР) та ВЖС в основах ство-рюються коагуляцшш струкггури, завдяки яким вившьнення метилурацилу стае пролонгованим (мал. 11). Цей зааб дозволяе пролонгувати вившьнення пдрофщьних (метилурацил) 1 пдрофобних (штазол) речовин. Швидккгть Ьс вившьнення з водорозчинних основ без ПАР та ВЖС значно бшьша.

Вивчрнр бюдоступшсть штазолу при застосуванш свгчок на во^орозчиинш основ! та пши аерозолю "Гшозоль-АН", виготовленого на основ« емульсн 1 роду (табл. 3).

Основа впливас на параметри фармакокшетики штазолу (табл. 3). Пша мае бшьщу площу контакту п слизовою оболонкою, але бюдоступ-шсть штазолу при введенш св!чки виявляеться значно вищою. Тобто пре-

нарати на основ1 в'язко-пласгичних емульсш о/в бшьш придатш для мшце-воУди.

жредовищем маз! (2), з мазей на гтдрофшьнш основ1 з концентрацию иетилурацилу 0,8 % (3), 2,5 % (4), 5 % (5), 10 % <6) та 10 % маз1 на вазелш-танолшовш основ! (7).

Таблйця 3'

Параметри фармакокшетики нггазолу при ректальному введенш св1чок та пши аерозолю "Ппозоль-АН"

Параметри фармакок1'нетики , Свшки . ГОна

ко 1,год-1 . 5,6 ~ 1,9

в, мкг.год/мл - 238,0 129,0

Ттах, год 0,5 1,0

Стах, мкг/мл 72,2 + 14,2 29,4 + 4,6

п = 6; доза жтазолу - 50 мг/кг.

3. Розробка та дослщження лжарських засоб1в Аерозоль "Гшозоль-АН" . Була обрана комбшацш лшарських речовин (штазолу, метилура-1илу та аеколу), яка забезпечила широкий спектр антимифобно1 да, про-гизапальш та ранозагоююч! властивосп. Розчин етанолу та глщерину у

поеднанш з штазолом забезпечили препарату необхщну мшробюлогтчнз чистоту.

Склад аерозолю Тшозоль-АН" (г/упаковку): аеколу 15,0, метилура цилу 1,0, штазолу 1,0, твшу-80 1,2, спир-пв первинних вищих жирних фрак ци' С[б-С20 1Д, спирту етилового 95 % 2,0, глщерину 2,0, води очищено 25,5, хладону-12 7,0.

Технологи "Ппозолю-АН" передбачае подр1бнення штазолу за до помогою РПА у сумши спирту та глщерину (1:1), змшування суспензп : емульсаею аеколу при температур! 45 °С, та охсшрдження дисперсно системи до 25 °С при перемппуванш.

Мазь метилурацилова 5 % Мазь виготовлена на пдрофшьнш гелевш основ! та мклить як даюч речовини метилурацил (5,0 %) та м1рамктин (0,5 %). Концентрацпо метил урацилу було обрано, враховуючи результата дослщжень по його вившъ нению (мал. 11)та фармаколопчнихвипробувань.

Для отримання суспензй диспергування метилурацилу здшснювал! за допомогою РПА; як середовище для подр1бнювання був обраний ПГ який добре змочуе метилурацил (© = 40°). Розчиншсть метилурацилу : ПГ (0,64 % мае.) менша, шж у дисперсшному середовшщ маз1 (0,82 % мае.] тому При введенш суспензп у мазь не вщбуватимегься його кристалЬаци.

Розроблена мазь мае зяачну перевру над аналогом - маззю метил урациловою 10 % на вазелш-ланолшовш основ!, пов'язану з антибакте р1альною даею,пом1рнс5ю пперосмолярною актившепо та значно вираже шшими ранозагоюючими властивостями.

Мазь "Пантестин'' Враховуючи результата дослщжень, розроблено мазь "Пантестин' що М1стить як дйоч1 речовини О-пантенол (4,5 %) та м1рам1стин (0,5 %) и гщрофтьнш гедевш основа

На виробницгво мазей розроблеш лабораторш регламенти.

В И С Н О В К И:

1. Дослщжсно термодииамжу в'язко\' тсчп дво- та трикомпонентних розчинниюв (станол-вода, етанол-глщерин, етанол-глщерин-воДа, ПГ-ПЕО 400) та встановлено структурт особливосп зм1шаних розчинниюв, обумовлеш ф1зико-Х1Чпчпими взаемод1ями м1ж IX молекулами.

2. На пщстав1 знаходження крайових кут1в змочування, poзчиннocтi, фракцшного складу часток лшарських речовин та в'язкосп систем в залежност! вщ складу та структури розчинника визначеш технолопчш ви-моги до процесу диспергування лжарських речовин у рщкому середовищь

3. Експериментально встановлено, що ядра мщел колощних ПАР при нормальних умовах мають властивосп тривим1рно редкого тша, пруктура якого обумовлена не тшьки будовою молекул ПАР, а й :труктурою водного середовища. Поеднання колоГдних та маслорозчин-дих ПАР з насиченими алкшьними ланцюгами надае спшьним асош'атам 1& меж1 з полярного частиною твердопод1бшсть у рад!альному та.лате-эальному напрямках; при вщцаленш вщ полярно! частини у таких 1Сощатах на вщмшу вщ сферичних мщел збшыиуеться свобода руху летиленових груп вуглеводневих ланцюпв.

4. Дослщжено вплив температури та складу дисперсшного середо-шща на струюго асощат^в, утворених колощною ПАР та вищими жир-шми спиртами, 1 на реолопчш властивосп стабшзованих ними систем. Остановлено зв'язок М1ж структурою змипаних асощалв колощних ПАР а ВЖС, що залежить вщ температури та структури дисперсшного «редовища, та реолопчними параметрами дисперсних систем.

5. Показано, що виб1р мехашзму ф1зично1 стабшЬацц дисперсних истем повинен визначатися структурою гщрофшьного дисперсшного се->едовища. Стабшзащя за рахунок створення просторовоГ Ытки з асо!цат1в юлощноТ ПАР та ВЖС, що мають несферичну форму та твердопод1бш (шянки, можлива тод1, коли переважае в дисперсшному ссредовинп

структура води або зшшаиа структура води та неводного розчинника. При перехода до структури неводного розчинника твердопод1бш дшянкн стають двовим1рно рщкими, коагулящйш структури руйнуються й стае необхццшм додатковий механизм стабшзацн, пов'язаний ¡з введениям проксанолу-268.

6. Враховуючи результата вивчення осмотичноУ активносл та дифу-зй" пдрофшьних розчинниив та шшмер1в кр1зь нашвпроникну мембрану, а також цитолопчних та мкробюлопчних дослщжень, розроблено кон-цепцда створення гшеросмолярних основ, що самостершизуються i не виявляють пересушуючо! та ушкоджуючо!' дп на грануляцшну тканину.

7. Дослцркено вплив пдрофшьних розчинник1в Та типу основи на вившьнення штазолу та метилурацилу в експериментах in vitro. Встанов-лено, що при переваз! в дисперсшному середовииц структури води гщро-фшьн! розчинники мало впливають на вившьнення лисарських речовин. Найвагомшшм фактором, що визначае кшетику вившьнення, е тип основи. При введенш лисарських речовин в емульсн 1 роду або гел1, стабшио-ваш колощною ПАР та ВЖС, досягаеться пролонгащя i'x вившьнення при значно меншому всмоктуванш в системний кровообн- пор1Вняно з водо-

, розчинними основами.

8. Розроблено методолопчний шдхщ до створення препарата для М1Сцевого лпсування ран у 2-й фаз! ранового процесу, який дозволяе здшснювати ращональний виб^р ix складу, тишв основ та способш приготування. Теоретично та експериментально обгрунтоваш склад та технологи, а також розроблено нормативну документацно на препарата: аерозоль "Ппозоль-АН" (реестр. № 94/142/1), впроваджений у виробниц-тво, мазь "Пантестин" та мазь метилурацилову 5 %, що дозволен! Фарма-колопчним ком1тетом МОЗ Укра'ши для кл!н!чних випробувань (протоко-ли № 3 вщ 30.03.95 та № 10 вщ 28.12.95).

Основний зм1ст дисертацп викладено у роботах:

1. Теория и практика местного лечения гьойных ран / Безуглая Е.П , Белов С.Г., Гунько В.Г. и др., под ред. Б.М.Даценко. - К.: Здоров'я, 1995. -384 с.

2. ОСТ 42У-2-92. Продукция медицинской и микробиологической промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласование и утверждение. - МЗ Украины, 1993.- 76 с.

3. Дослщження агрегата поверхнево-активних речовин (ПАР) методом спшових зонщв / М.О.Ляпунов, Л.ВЛванов, О.П:Безугла та ¡н. // Рармац. журн. -1992. - № 5. - С. 40-45.

4. Ляпунов М.О., Драшк Л.1., Безугла О.П. Стан розробки та шробництва м'яких лжарських засоб1в за кордоном 1 в Укра'нп / Фармац. курн. - 1994. - № 3. - С. 19-25.

5. МПК5 А61К 9/12. Протизапальний та ранозагоюючий зааб / Л.О.Ляпунов, О.П.Безугла, Г.С.Башура та ¡н. // Заявка на винахщ № '4097018, заявл. 21.09.1994; рниення про видачу патенту Украши 4.12.1994.

6. Изучение антибактериальных и токсико-аллергических свойств ипозоля-А с нитазолом / Н.А.Ляпунов, В.В.Минухин, Е.П.Безуглая и др. Харьков: Препринт ХМИ-93-7. - 1993. - 75 с.

7. Экспериментальное исследование антибактериальных и фунги-лдных препаратов: мази и аэрозоля мирамистина / Н.А.Ляпунов, 1.В.Минухин, Е.П.Безуглая и др. - Харьков: Препринт ХМИ-93-2. - 1993. -Ос.

8. Основы для мазей и пенных препаратов в аэрозольных упаковках заданной осмотической активностью / Н.А.Ляпунов, В.Ф.Куликовский, .П.Безуглая и др. II Реализация научных достижений в практической армации: Тез. докл. республ. науч. конф. - Харьков, 1991. - С. 93-94.

9. Ляпунов H.A., Красноперова А.П., Безуглая Е.П. Исследование физико-химических свойств эмульсий 1 рода / VIII Всесоюз. совещание по физ.-хиз. анализу: Тез. докл. - Саратов, 1991 г. - С. 101.

10. Новые препараты для местного лечения ожогов / Н.А.Ляпунов,' Г.С.Башура, А.Я.Цыганенко, ... Е.П.Безуглая // Интенсивное лечение тяжелообожженных: Тез. международ, конф. - М., 1992. - С. 112-114.

11. Разработка гидрофильных основ с регулируемыми физико-химическими, биофармацевтическими и биофизическими свойствами / Н.А.Ляпунов, Е.П.Безуглая, Е.И.Корчагина и др. II Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация: Тез. докл. научно-практ, конф. - Харьков, 1992. - С. 34.

12. Исследование и применение препаратов нитазола для лечения воспалительных заболеваний толстой кишки / Н.А.Ляпунов, Н.Ф.Калиниченко, Е.П.Безуглая и др. // Заболевания органов пищеварения с точки зрения терапевта и хирурга: Программа и тез. докл. научно-прак. конф. - Донецк, 1992. - С. 142.

13. Создание гидрофильных препаратов для местного лечения ран / Н.А.Ляпунов, Л.А.Блатун, Е.П.Безуглая и др. // Раны и раневая инфекция:

Тез. международ, конф. - М., 1993. - С. 267-268. *

14. Разработка препаратов для местного лечения ран в форме мазей, пенных аэрозолей и суппозиториев на новых гидрофильных основах / Н.А.Ляпунов, Е.П.Безуглая, Л.В.Иванов и др. // Перспективы создания и производства лекарственных средств на Украине: Тез. докл. научно-практ. конф. - Одесса, 1993. - С. 169-170.

15. От структуры мицелл к управлению фармакокинетикой / Н.А.Ляпунов, Е.П.Безуглая, Л.В.Иванов и др. II Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств: Тез. научно-практ. конф. -Харьков, 1995.-С. 196-197.

16. Создание ассортимента препаратов для местного лечения ран / .Ляпунов, ЛА.Блатун, Б.М.Даценко, Е.П.Безуглая, Т.И.Тамм // ременные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, ных материалов и полимерных имплантатов: Материалы II сдународ. конф. - М., 1995. - С. 33-35.

Безуглая Е.П. Разработка и исследование препаратов для местного ния ран в фазе регенерации.

Диссертация - рукопись на соискание ученой степени кандидата лацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств, айнская фармацевтическая академия, Харьков, 1996.

На основании исследований физико-химических и биофармацев-ских свойств растворителей, ПАВ и дисперсных систем обоснованы щипы создания препаратов .для местного, лечения ран в фазе регенера-Разработаны составы, технологии и нормативная документация на араты: аэрозоль "Гипозоль-АН", мази "Пантестин" и метилурацило-

E.P.Bezuglaya. Development and research of drugs for topical treatment of ds at regeneration phase.

The thesia is a manuscript for recieving the acientific, degree of the er of Pharmacy in -speciality 15.00.01 - technology of drugs, The inian Academy of Pharmacy, Kharkov, 19996.

principles of drug$ ^compounding for topical treatment of wounds at eration phase, have been formulated on the base of the researches of co-chemical and biopharmaceutical properties of solvents, surface-active inces and dispersive systems. The compositions, technologies and norma-

tive documentations for preparations: "Hyposolum AN" aerosol, "Pantei and 5 % methyluracilic ointments have been developed.

RmoHoei слова-, розчинник, поверхнево-активна речовина, док] дисперсна система, мазь, аерозоль, рановий процес.