Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.02) на тему:Влияние модифицированного цеолита на течение патологических процессов в желудке и коже
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 16.00.02
Автореферат диссертации по ветеринарии на тему Влияние модифицированного цеолита на течение патологических процессов в желудке и коже
На правах рукописи
Полынцева Людмила Васильевна
Влияние модифицированного цеолита на течение патологических процессов в желудке и коже
Специальность 16.00.02. - патология, онкология и морфология
животных
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук
Улан-Удэ 2004
Работа выполнена в Институте общей и экспериментальной биологии Сибирского отделения Российской академии наук.
Научные руководители:
засл. деятель науки РБ, доктор биологических наук, профессор
Убашеев Иннокентий Оширович
Официальные оппоненты:
доктор ветеринарных наук кандидат ветеринарных наук
Ильина Ольга Петровна Степанов Александр Викторович
Ведущая организация:
Восточно-Сибирский государственный технологический университет
Защита диссертации состоится « 7 » мая 2004 г. в 14 часов на заседании диссертационного Совета Д-220-006-01 в Бурятской государственной сельскохозяйственной академии им. В.П. Филиппова по адресу: 670020, г. Улан-Удэ, ул. Пушкина, 8.
С диссертацией можно познакомиться в библиотеке Бурятской государственной сельскохозяйственной академии им. В. Р. Филиппова.
Автореферат разослан « 7 » апреля 2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат ветеринарных наук
Общая характеристика работы
Актуальность темы. Одной из важнейших проблем медицинской науки, практики здравоохранения и ветеринарии является профилактика и лечение заболеваний пищеварительной системы, имеющей большой удельный вес среди заболеваний внутренних органов. Несмотря на значительные успехи в профилактике и лечении язвенной болезни, улучшение условий жизни, питания по данным статистических исследований в высокоразвитых странах Европы и Америки число больных язвенной болезнью составляет 10-15% всего взрослого населения (Гриневич, 1999; Комаров, 1999). В России приходится 69 случаев этого заболевания на 1000 человек населения. В последнее десятилетие отмечается «омоложение» язвенной болезни: она выявляется у детей 9-12 лет и резко возрастает к 14-17 годам, составляя 2,3% от всех случаев заболеваний (Махакова и соавт., 2001). Наибольшая частота заболеваемости отмечается в возрастной группе от 30 до 50 лет (60,6%) (Малов, 1994).
Восстановительная терапия острых и скрыто протекающих структурно-функциональных нарушений желудка и кишечника у человека, а также у животных в условиях их промышленного содержания остается далеко неразрешенной проблемой, и поэтому представляется, оправданным поиск способов предупреждения развития патологий и стимуляции восстановительных процессов в органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В этом отношении задача восстановления функции и структуры желудка при его повреждениях является исключительно важной в процессе жизнедеятельности, что обусловлено значительным экономическим ущербом, наносимым в результате нетрудоспособности населения при патологии этого органа. Не меньший экономический ущерб наносится и в сельском хозяйстве при поражении молодняка и взрослых животных заболеваниями ЖКТ в результате снижения молочной, мясной, шерстной, пушной и другой продуктивности.
Изучение возможностей фармакокоррекции раневых процессов вносит существенный вклад в теорию и практику лечения раневых повреждений кожи.
В современных условиях растущей антибиотикорезистентности гноеродной микрофлоры, повышенной аллергизации, измененной реактивности организма проблема местного медикаментозного лечения ран становится все более: сложной и актуальной. Травмы в быту, техногенные травмы на производстве, в военных конфликтах остаются значительными, и лечение таких ранений является актуальной задачей современной хирургии. Сегодня для лечения гнойных ран практической медициной используется большое число самых различных лекарственных средств, главным образом, синтетического происхождения. Учитывая значительную распространенность травматических повреждений, актуальными представляются дальнейший поиск, исследование и внедрение в клиническую практику ранозаживляющих
средств природного происхождения. В связи с этим мы обратились к опыту тибетской медицины. Нами изучены вещества минерального происхождения, разработанные в мягкой лекарственной форме для наружного использования и в форме, эмульсии для внутреннего употребления.
Цель исследований. Целью настоящего Исследования явилось оценка фармакологической эффективности природного цеолита Холинскрго месторождения, модифицированного ионами редкоземельного элемента лантана - лантана сульфата (ЪгБО^з (ЦМИЛ) - при повреждениях желудка и кожи.
Исходя из указанной цели были сформулированы основные задачи:
1. Оценить влияние ЦМИЛ на резистентность слизистой оболочки желудка (СОЖ) при кратковременных воздействиях агрессивных факторов и химических повреждающих агентов;
2. Оценить влияние ЦМИЛ на течение хронического анацидного гастрита;
3. Оценить влияние ЦМИЛ на течение хронической язвы желудка;
4. Оценить влияние ЦМИЛ на процессы регенерации ткани при повреждениях кожи;
5. Выявить основные механизмы фармакотерапевтической эффективности ЦМИЛ.
Научная новизна. В работе впервые дана комплексная оценка фармакологической активности минерального средства - природного цеолита Холинскрго месторождения, модифицированного ионами редкоземельного элемента лантана судьфата - ЦМИЛ.
Определены основные фармакологические свойства данного средства.
Впервые исследованы механизмы противоязвенного действия ЦМИЛ в условиях экспериментального повреждения- желудка, а также ранозаживляющего действия в условиях экспериментального повреждения кожи.
Получены новые данные об ингибирующем действии данного средства на сврбоднорадикальное окисление липидов.
Доказано стимулирующее влияние ЦМИЛ на восстановительные процессы в желудке и коже.
Практическое значение. Разработаны и предложены новые лекарственные средства в виде мази и эмульсии ЦМИЛ, которые обладают выраженным ранозаживляющим и противоязвенным эффектами.
Теоретическое значение. Результаты, представленные в данной работе, дополняют и расширяют имеющиеся в литературе сведения о влиянии природных цеолитов и лантана сульфат на функциональное состояние при повреждениях желудка, и кожи. В работе установлено, что на фоне фармакотерапии ЦМИЛ укорачиваются сроки регенераторных процессов в поврежденных тканях. При экспериментальной патологии желудка и кожи у
белых крыс под влиянием ЦМИЛ реализуются его биокаталитические, адсорбционные, ионнообменные свойства природного Цеолита и образование лиганд лантана сульфата. Данная работа выполнена в соответствии с заданием по программам «Цеолиты России», а также в соответствии с исследованиям и по проекту на 2001-2005 гг.: «Разработка эффективных стимуляторов регенерационной терапии на основе местного сырья и препаратов тибетской медицины».
Положения, выносимые на защиту:
• ЦМИЛ в лекарственной форме эмульсии при внутрижёлудочном введении ' обладает выраженной гастропротективной, антиязвенной и антигастритической эффективностью;
• ЦМИЛ в лекарственной форме мази оказывает выраженный ранозажйвляющий эффект, способствуя заживлению ран в более ранние сроки;
• введение ЦМИЛ стимулирует восстановительные процессы в желудке и коже;
• основными механизмами противоязвенного и ранозаживляющего действия данного средства следует считать его антиоксидантное, мембраностабйлизирующее, противовоспалительное и регенераторное действия.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на:
• Научно-производственных конференциях БГСХА (Улан-Удэ, 19982001);
• Научно-практических конференциях Бурятского научного центра СО РАН (Улан-Удэ; 1998-2001);
• Международном симпозиуме "Геохимия ландшафтов, палеэкология человека и энтогенез" (Улан-Удэ, 1999);
• Научно-практических конференциях Восточно-Сибирского - государственного технологического университета (Улан-Удэ, 1998-2001);
• Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2000-2001);
• Всероссийских .. научных чтениях с международным участием, посвященные 70-летию со дня рождения чл.-kopp. АН СССР М.В. Мохосоева (Улан-Удэ, 2002); ,
• Конференции БГСХА "Цеолиты Забайкалья и экология человека и животных" (Улан-Удэ, 2002);
• Конгрессе "Традиционная медицина-2000";
• Научно-практической конференции, посвященной 70-летию службы качества лекарственных Средств в Бурятии (Улан-Удэ, 2003).
• Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 167 страницах компьютерного текста, содержит 8 рисунков, 15 микрофотографий, 24 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений, списка использованной литературы и приложения.
Материалы и методы исследования
Изучаемое средство - природный цеолит Холинского месторождения (розовый туф, фракция 0,1-0,24 мм, с содержанием цеолита клиноптилолита до 60-70 %), модифицированного ионами лантана по известной сорбционной технологии (Модифицированные кремнеземы в сорбции, 1986; Архипов, 1970; Химия цеолитов и катализ, 1980; 8еггу, 1966). Мягкую лекарственную форму на основе полученного средства готовили в аптеке № 94 МУП под руководством к.фарм.н. Э.И. Имехеновой. Эмульсию готовили «экстемпоро» на основе исследуемого средства.
На белых мышах, крысах и собаках проведены доклинические исследования природного цеолита и лантана сульфата по оценке острой и хронической токсичности, эмбриотоксических и тератогенных свойств, фармакологической активности и фармакотерапевтической эффективности их действия на восстановительные процессы в печени после ее токсического повреждения (Александрова, 2001; Кушеев, 2002).
На 596 белых крысах линии "Вистар", содержащихся в стандартных условиях вивария при соблюдения "Правил проведения научных работ с использованием экспериментальных животных", утвержденных МЗ СССР (Приложение к приказу МЗ СССР № 755 от 12.08.77), проведены исследования природного цеолита, модифицированного ионами лантана - ЦМИЛ по оценке- его острой токсичности, выявлению основных механизмов фармакологического влияния на процессы повреждения СОЖ кратковременным воздействием агрессивных агентов и факторов, на течение хронического гастрита и язвы желудка, а также влияние его на процессы регенерации ткани при повреждении кожи.
В работе использовали лекарственное средство ЦМИЛ в виде эмульсии, вводили внутрижелудочно животным с использованием металлического зонда в экспериментально терапевтической дозе 1000 мг/кг массы животного по различным схемам. Для выявления дозозависимого эффекта в отдельных опытах использовали ЦМИЛ в дозах 500, 1000 и 1500 мг/кг массы.
Для изучения ранозаживляющего влияния его использовали в лекарственной форме мази на основе ЦМИЛ.
Острую токсичность испытуемого средства ЦМИЛ исследовали в соответствии с требованиями вЬР (Буров и соавт., 1992) на 60 белых крысах обоего пола,
массой 150-170 г и оценивали по общепринятой методике Кербера (Першин, Гвоздева, 1967). Класс токсичности определяли по классификации К.К. Сидорова (1973).
Для выявления дозозависимого эффекта ЦМИЛ испытывали при дозах 500, 1000 и 1500 мг/кг массы животного. В качестве препарата сравнения использовали природный цеолит (ЦП) в изоэффективной дозе, который в доклинических испытаниях оказал выраженный антиульцерогенный и ранозаживляющий эффекты (Кушеев, 2002).
Антиокислительную активность ЦМИЛ исследовали in vitro с помощью метода Fе2+-индуцированной хемилюминесценции (ХЛ) и определением ТБК-активных продуктов в пробах по методу Г.И. Клебанова и соавт. (1988). Уровень антиокислительной активности рассчитывали по методу Ю.А Владимирова и соавт. (1991).
Влияние ЦМИЛ на стадии воспалительного процесса проводили в соответствии с "Методическими рекомендациями МЗ РФ по исследованию противовоспалительных препаратов" (Методические рекомендации..., 1983), при воспалительном отеке лапок белых крыс, вызванных введением формалина; при образовании подкожной гранулемы на фоне имплантации стерильных ватных шариков, а также при внутрикожной инокуляции в области спинки животного раствора уксусной кислоты.
Влияние ЦМИЛ на скорость эвакуации содержимого кишечника у белых крыс оценивали в соответствии с методическими рекомендациями В.В.Гацура(1974).
Для оценки желчегонной активности ЦМИЛ определяли скорость секреции желчи и общее количество выделенной желчи по методике А.П. Скакуна и А.Н. Олейник (1967), а также регистрировали количество выделенного с желчью билирубина по методу Ван-дер-берга в модификации А.П. Скакуна (1956), концентрацию в желчи общего холестерина - по методу С.М. Дроговоз (1971) и суммарную концентрацию в желчи желчных кислот - по методу Я.И. Карбача (1961).
В переферической крови оценивали показатель НЬ, СОЭ, лейкоцитов, . моноцитов (Лабораторные методы ..., 1987).
Изучение фармакотерапевтической эффективности ЦМИЛ при экспериментальных повреждениях желудка.
С целью изучения гастропротективного действия ЦМИЛ в СОЖ использовали общепринятые модели для воспроизведения острых повреждений в СОЖ по методу Shay (Shay et al., 1945), атофановое повреждение СОЖ (Пономарева-Астраханцева, 1954; Varro, Szeznay, 1963), резерпиновое повреждение СОЖ (Барнаулов и соавт., 1982; Комаров и соавт., 1984; Шалимов и соавт., 1989), повреждение СОЖ воздействием на организм
стрессовой ситуации (Юматов, Скоцелас, 1979). Оценку деструкции в СОЖ проводили под бинокулярной лупой с 8-кратном увеличением (Оболенцева, Ходжай, 1974) с вычислением интегрального "язвенного" индекса Паулса.
Изучение антиязвенного .действия ЦМИЛ было проведено, в, условиях хронической язвы желудка, воспроизведенной по методу Okabe, по мнению автора морфологически сходной с хронической язвой желудка у человека (Okabe etal., 1971; Аруин, 1999).
Оценку антиульцерогенной эффективности ЦМИЛ проводили по общепринятым методикам Фышзон-Рысс (1972). -Динамику площади язвенных дефектов в желудке у белых крыс измеряли планиметрическим методом в исследуемые-сроки: 7, 14, 21, 42-е сутки. В содержимом желудочного сока определяли темп желудочной секреции; общую кислотность желудочного сока, содержание свободной соляной кислоты по методу Михаэлиса, ферментообазующую функцию желудка - по В.Т. Туголукову (Меньшиков, 1987; Справочник по клиническим..., 1975). Активность ПОЛ определяли по содержанию малонового диальдегида (МДА) в гомогенатах ткани стенок желудков (Стальная, Гаришвили, 1977; Темирбулатов, Селезнев, 1981), активность каталазы - по методу М.А. Королюк и соавт. (1988). Гастромукополисахариды, играющие роль сурфактанта желудка, определяли по реакции их связывания с альциановым синим (Piperetal.; 1974).
Антигастритическое действие ЦМИЛ изучали в условиях хронического анацидного гастрита по методике, желчного "рефлюкс"-гастрита (Аруин и соавт., 1976; Акимов, Бацков, 1982-Федотовских и соавт., 1987).
Оценку эффективности ЦМИЛ на течение хронического гастрита определяли по схеме, предложенной Г.В. Оболенцевой и Я.И. Ходжаем (1974). В желудочном соке исследовали темп желудочной секреции, общую кислотность, содержание свободной соляной кислоты - по методу Михаэлиса, активность пепсина - по В.Т. Туголукову. Для оценки состояния ПОЛ и степень защиты антиоксидантной системы (АОЗ) в гомогенатах ткани . собственной; стенки желудка определяли содержание МДА по методу И.Д. Стальной и Т.Г. Гаршивили (1977), уровень активности каталазы - по методу М.А. Королюк и соавт. (1988).
Изучение фармакотерапевтической эффективности_ЦМИЛ при
экспериментальных повреждениях кожи._
С целью изучения ранозаживляющего эффекта ЦМИЛ использовали мягкую лекарственную форму 20%-го линимента на основе ЦМИЛ при экспериментальных повреждениях кожи в условиях плоскостных кожно-мышечных и линейных кожных ран.
На раневое повреждение кожи ежедневно наносили испытуемое средство с помощью дозатора.
Ранозаживляющий эффект мази на основе ЦМИЛ оценивали по общему состоянию животных, их поведенческих реакций, аппетита. Оценку прочности рубца линейных ран осуществляли через, семь суток методом тензиометрии раны, для чего использовали прибор для оценки модуля эластичности резины ВН-5307 (Коллагенопластика в медицине, 1978). Методом планиметрии (Пономарева-Астраханцева, 1954) в исследуемые сроки определяли площади плоскостных ран, рассчитывали процент уменьшения площади ран за сутки. Одновременно проводили гистологическое изучение поврежденной кожи (Волкова, Елецкий, 1982; Меркулов, 1969; Автандилов, 1990).
Результаты исследований статистически обработаны общепринятыми методами для малой выборки с определением средней величины (М) и ошибки достоверность результатов (Р) рассчитывали с помощью параметрического г-критерия Стьюдента. Различия считали достоверным и при вероятности 95% (Р<0,05) (Беленький, 1963; Гублер, 1978).
Результаты собственных исследований и их обсуждение
Для выявления-безопасности ЦМИЛ оценивали-его токсическое действие на животных.
При однократном внутрибрюшинном введении больших доз испытуемого средства в форме эмульсии у животных наблюдались признаки интоксикации, которые выражались в начале замедлением движений, а затем появлением клонико-тонических судорог. Животные погибали при явлениях остановки дыхания преимущественно в течение 3-
х суток
ЬВ50 по Кёрберу при внутрибрюшинном введении составила 16583,0 мг/кг. При внутрижелудочном введении определить ' ЬОл> по Керберу не представилось возможным, так как при введении ЦМИЛ в максимальной дозе и допустимо максимальном объеме гибели животных не наступало в течение 14-и суток наблюдений. Все животные с введением ЦМИЛ оставались актив'ными, аппетит у них не снижался. Поведенческие реакции и общее состояние организма белых крыс опытных групп не отличались от таковых у животных контрольной группы в течение всего периода наблюдений.
• На основании полученных данных можно заключить, что ЦМИЛ по классификации К.К. Сидорова (1973) относится к группе малотоксичных веществ.
При изучении активности испытуемого средства на кинетику Ре2+-индуцированной хемилюминесценции.установлено, что С Уг составила 0,750 г/л"1, 50%-е,, снижение ТБК-акт,ивных" продуктов соответствовало дозе указанного средства в 1,0 г/л"Г, что позволяет утверждать, что ЦМИЛ
проявляет антиоксидантные свойства и способствует ингибированию процессов ПОЛ (рис. 1,2).
! О 0,25 0,5 0,75 1 • 1,5 3,,..; 5„л 9 М
| Концентрация ЦМИЛ, г/л • . • > ' ^
I ' I
Рис. 1. Влияние ЦМИЛ на интенсивность Ре2+-индуцированной хемшиоминисценции (1§8) суспензии липосом
Рис. 2. Влияние ЦМИЛ на содержание ТБК-активных продуктов
Изучение активности ЦМИЛ на фазы воспалительной реакции.
При исследовании влияния ЦМИЛ на экссудативную фазу воспаления было установлено, что введение его при дозе 1000 мг/кг массы крысы уменьшается отек лапки на 45% по сравнению с показателями в контрольной группе. При определении влияния ЦМИЛ на пролиферативную фазу, воспаления установлено, что его наиболее выраженный стимулирующий эффект на образование фиброзно-грануляционной ткани отмечался в дозе 1000 мг/кг массы. При оценке влияния ЦМИЛ на альтеративную стадию воспаления установлено, что введение его белым крысам в экспериментально-терапевтической дозе сопровождается уменьшением площади альтерации на 7, 14- и 21-е сутки эксперимента на 28,2; 36,6; 37,4% соответственно по сравнению с контролем.
При оценке ЦМИЛ в тесте «открытое поле» было установлено, что ЦМИЛ в дозе 1000 мг/кг массы способствует повышению числа пересеченных квадратов на 28%, активных, познавательных движений (вставаний на задние
лапки) на 19,7%, увеличение числа грумированных шариков на 63,2% по сравнению с контролем. Таким образом, ЦМИЛ при дозе 1000 мг/кг массы животных повышает уровень тревожности, повышает пассивно-оборонительные'' реакции, стимулирует ориентировочно-исследовательское поведение белых крыс и сокращает сроки адаптации животных в окружающей
среде.
.Под влиянием ЦМИЛ при дозах: 500, 1000, 1500 мг/кг массы ускорялась двигательная активность кишечника, что проявлялось в 'уменьшении времени эвакуации кишечного содержимого и увеличением общего количества капала 62,1% по сравнению с контролем.
Влияние ЦМИЛ при повреждениях желудка.
В данной работе прослеживаются основные механизмы гастропротекторной, антиязвенной, антигастритической эффективности испытуемого средства в процессе изучении регенераторных процессов в СОЖ. С целью выявления потенциальных механизмов действия ЦМИЛ у животных были воспроизведены атофановое повреждение стенки желудка, в основе которого лежит "взрыв" активности процессов ПОЛ и разобщение связей в структуре биомембран (Marton, 1991; Milio et al. (1993); резерпиновое повреждение, механизм которого сводится к снижению трофической функции симпатической нервной системы и ишемии органов; повреждение стенки желудка по методу Shay, путем наложения лигатуры на привратниковую часть органа, обусловливающее нейродистрофический механизм образования деструктивных изменений в СОЖ и приводящее к гастроптозу; повреждение слизистой оболочки в результате воздействия на животных факторов иммобилизационно-иммерсионного стресса, вызывающего у белых крыс деструктивные, изменения в СОЖ; повреждение СОЖ при введении желчи ("рефлюкс"-гастрит), вызывающее нарушение моторной деятельности желудка и лизис биологических мембран; повреждение стенки желудка уксусной кислотой по методу Okabe.
Расчет эффективной от LD50 - терапевтической дозы испытуемого средства выявили экспериментальным путем. Учитывали эффект, - зависимую дозу (ЭЗД) в следующих вариациях: 500 мг/кг; 1000 мг/кг; 1500 мг/кг массы (Freireich, 1966; Машковский, 1993). Препаратом сравнения служил природный цеолит (Кушеев, 2002) в изоэффективной дозе. Животные контрольной группы получали дистиллированную воду в эквиобъемном количестве по аналогичной схеме.
Для определения дозозависимого эффекта при повреждении желудка на 30 белых крысах линии «Вистар»'воспроизводили хроническую ацетатную язву желудка по методу Okabe (Okabe et al., 1971). Антиудьцерогенную ЭЗД ЦМИЛ одновременно корректировали, общим анализом крови.
Было установлено, что ЦМИЛ при дозах 500, 1000 и 1500 мг/кг массы оказал выраженный антиульцерогенный эффект, который выражался в сокращении площади язвенного дефекта при дозе 1000 мг/кг на 79,1% по сравнению с контролем, одновременно под влиянием ЦМИЛ проявилось положительное противовоспалительное действие на общее состояние крови у опытных животных (табл. 1).
На раневое повреждение испытуемое средство наносили ежедневно с помощью дозатора. В первой группе контроля раневое повреждение обрабатывались плацебо-ланолином, во второй группе контроля раневые поверхности оставлялись в условиях спонтанного заживления. Оценку ранозаживляющего эффекта осуществляли методом планиметрии раневой поверхности через 3,7,14 и 24 суток наблюдений после нанесения ран.
Таблица 1
Влияние ЦМИЛ на площадь заживления язвенного дефекта в желудке и
№№ пп. Условия опыта Группы животных с введением:
Контрольна) Н20 ЦМИЛ, 500 мг/кг ЦМИЛ, 1000 мг/кг ЦМИЛ, 1500 мг/и
1. . Площадь язвенного дефекта, мм2 56,9±1,55 18,5±2,80* 11,9±0,98* 10,1±1,66*
2. . Лейкоциты, (в крови), 10 г/л 28,4± 1,70 12,7±1,11 8,8±0,90* 8,0±0,49*
3. Нв, г/л 68,1 ±2,94 99,3±7,30 122,2±10,30 119,7±7,51*
4. СОЭ, мм/час 16,6±1,47 9,2±0,35 7,6±0,93* 6,8±0,50*
м
Примечание: * - различия достоверны по сравнению с контролем при Р<0,05.
Специфическую гастропротективную эффективность ЦМИЛ изучали на моделях острого повреждения СОЖ: атофанового, резерпинового, методом иммобилизационно-иммерсионного стресса, по методу Shay.
В опытах на белых крысах при повреждении СОЖ указанными выше методами под влиянием ЦМИЛ в меньшей степени, чем в контроле были выражены гиперемия, отечность СОЖ и сглаженность. ее рельефа. Деструктивные изменения выявлялись реже и достигали меньшей степени развития (площадь эрозий, длины полосовидных язв, количество точечных кровоизлияний). У животных с введением ЦМИЛ наблюдалось снижение концентрации МДА в гомогенатах ткани желудков, ослаблялось, а в отдельных случаях полностью снималось токсическое, ульцерогенное действие больших
доз атофана и резерпина. Отмечался отчетливый защитный эффект СОЖ от деструктивных повреждений.
' Таблица 2
№№ пп. Показатели состояния СОЖ Группы животных с введением:
Резерпин, 0,01 г/кг, Н20 Резерпин, 0,01 г/кг, ЦП Резерпин, 0,01 г/кг, ЦМИЛ
1. Среднее число точечных кровоизлияний на 1 животное 19,30±0,90 9,50±0,17* 6,30±0,06*
2. Индекс Паулса 19,30 7,40 2,60..
3. Средняя площадь эрозий на 1 животное, мм1 3,75±0,50 1,25±0,20* 0,95±0,22*
4. Индекс Паулса 0,74 0,50 0,29
5. МДА в ткани желудка, нМоль/г 7,30±0,10 4,70±0,11* 3,40±0,15*
Примечание: * Р<0,05.
различия достоверны по сравнению с контролем при
Таким образом, на фоне введения ЦМИЛ животным в условиях острых повреждений СОЖ, отмечали индуцирование регенераторных процессов в СОЖ и защиту ее секреторного аппарата.
Специфическую противоязвенную эффективность ЦМИЛ изучали в условиях течения хронической ацетатной язвы желудка (ХАЯЖ).
На ранних сроках наблюдения (7,14-е сутки) отмечалось образование язв с кратерообразными углублениями. По краям язв, вследствие выраженного периульцерозного воспаления, воспалительный вал возвышался над слизистой оболочкой. Стенки желудка растянуты по направлению к язвенному дефекту. Дно язвы покрыто толстым слоем некротического налета, слизистая вокруг язвы разрыхлена и кровоточит.
В отдаленные сроки наблюдения (42-е сутки) у животных контрольной группы размеры язвенных дефектов уменьшились до 42,0 мм2 в среднем на 1 животное. Спонтанное заживление наблюдалось только у 25% наблюдаемых животных (табл. 3).
При гистологическом исследовании наблюдали значительное разрушение мышечной пластинки, поверхностный слой язвы желудка образован бесструктурными некротическими массами, слизью, фибрином, десквамированным эпителием, лейкоцитами и эритроцитами. Зона, которая имеет значение в хронизации или заживлении язв, характеризовалась фибриноидным некрозом. Под зоной фибриноидного некроза располагалась зона грануляционной ткани, в которой отсутствовали вертикальные сосуды. Также отмечались отек, фибринозная экссудация и нейтрофильная инфильтрация, которые характеризовали данный слой язвенного дефекта.
Характерно, для этих сроков мало выраженный глубокий слой фиброзирующейся грануляционной ткани, который считается переходным, так как несет в себе черты грануляционной и рубцовой ткани. Общее содержание сосудистых и клеточных структур было незначительным, а в имеющейся клеточной инфильтрации преобладали лимфоциты, плазматические клетки и макрофаги. Условно названная 4-ая зона язвенного, дефекта представлена соединительной тканью разной степени зрелости (зона рубца), которая распространялась в стороны, далеко за границы самого язвенного дефекта, проникая в подслизистую и субсерозную основу, а также между волокнами собственной мышечной оболочки, вызывая ее склероз и разнообразную фрагментацию. В окружающей язву слизистой оболочке наблюдалась картина выраженного хронического гастрита с атрофией. В непосредственной близости к язве эпителий был дистрофически изменен, инфильтрирован нейтрофилами, что указывает на степень активности гастрита. Покровно-ямочный эпителий имел уплощенный вид. Часто наблюдалось платовое отторжение эпителия, прокрывающего собственно слизистую оболочку. В железистом аппарате слизистой оболочки желудка отмечалось наличие атрофически измененных желез, просветы которых были увеличены и деформированы. Обращало внимание развитие кистозно-расширённых полостей желез
Таблица 3
Влияние ЦМИЛ на заживление язвенных дефектов при ХАЯЖпо Okabe _ у белых крыс (М±ш; п=7) , _._
Исследуемые показатели состояния желудка Сроки, сучки Группы животных с введением
контрольная цп ЦМИЛ
Средние размеры язвенных дефектов, мм2 7 " 14 21 42 39,4±1,8 132ДН3.7 96,8±15,1 42,2±1,7 33,0±2,2 58,8±3,9 14,2+0,6* 7,6±0,4* 25,75±1,1 42,18±2,8 9,03±0,7* 4,15±0,2*
Заживление язвенных 7 0 20 25
дефектов, % 14 0 45 50
21 0 60 75
42 25 80 90
Примечание: * - различия достоверна fro сравнению с контролем при Р<0,05.
Вокруг некоторых артерий, в том числе и в субсерозном и серозном слоях, практически отсутствовали мышечные волокна, предотвращающие сдавливание сосудов при перистальтическихтдвижениях. Изменения сосудов всех калибров в зоне язвы являлись вторичными, но при возникновении они нарушали кровоснабжение поврежденных участков ткани, что могло быть
одной из причин, затрудняющих заживление язвы и способствующих ее рецидивирующему течению. Заживление язвы не наблюдалось ни в одном случае (рис. 3).
При введении белым крысам ЦМИЛ на фоне ХАЯЖ у животных в конце наблюдений по данным метода планиметрии отмечалось уменьшение площади язвенных дефектов желудков по сравнению с контролем на 91,03% (табл. 3). К 14 суткам дно язвенного дефекта по сравнению с контролем было более очищено от некротических деструктивных масс, вокруг язвы наблюдалось значительное уменьшение периульцерозного воспалительного вала, который выглядел уплощенным (кратер язвыне углублен). В слизистой оболочке желудка менее выражены атрофические изменения.
При гистологическом исследовании наблюдалась более ранняя эпителизация дйа язвы. К 21-м суткам отмечалось полное очищение дна язвы от фибриноида с последующим рассасыванием секвестраций и замещением грануляционной тканью. В этой последовательности наблюдалось и наползание поверхностного эпителия на дно язвы. Этот вариант эпителизации, по мнению Л.И. Аруина и соавт. (1998), считается самым оптимальным (рис. 4).
Рис. 3. Язва желудка белой крысы. 14-е сутки наблюдений. Контроль. Эндоартериит.
Разволокнение'и разрыхление стенок сосудов в подслизистом слое. Атрофические изменения в СОЖ. Окраска" 'гематоксилин-эозином. Увел. 15 х 10.
Рис. 4. Язва желудка белой крысы. 14-е сутки наблюдения. Лечение эмульсией ЦМИЛ Умеренное расширение просвета желез, сохранение большей части железистых клеток. Незначительные атрофические изменения в СОЖ. Окраска гематоксилин-эозином. Увел. 9 х 10.
К 42-м суткам наблюдений обнаруживалась полная эпителизация язвенных дефектов (табл. 3), отсутствие периульцерозного воспалительного вала, ускорение инволюции грубых деструкций и раннее, по сравнению с контролем, восстановление функции секреторного аппарата (рис. 5).
7 суток 14 сутки 21 сутки 42 сутки
Рис. 5. Влияние ЦМИЛ на секреторную активность желудочного сока в СОЖ
при ХАЯЖ.
Одновременно наблюдается выраженное ингибирующее влияние ЦМИЛ на продукты ПОЛ, что характеризуется снижением уровня МДА в ткани желудка, в ее периульцерозной зоне на 52,8% в сравнении с контролем в ранние сроки наблюдений (рис. 6).
—г-----------------
Е
Н
и
§
с
X
'Интактная —в—Контроль «""¿у ЦП "' И"" ЦМИЛ |
Рис. 6. Концентрация МДА в гомогенатах ткани желудков при хронической язве.
Таким образом, ЦМИЛ при введении белым крысам в условиях повреждения желудка по методу ОкаЬе обеспечивает более раннее созревание грануляционной ткани. На 14 сутки исследований отмечается: выраженный глубокий слой фиброзирующейся грануляционной ткани, фиброз мышечной пластинки выражен в меньшей степени.
В связи с ингибирующим влиянием ЦМИЛ на процессы ПОЛ отмечено меньшее развитие площади язвенного дефекта и активная репарация его на ранних сроках наблюдений, а также сохранение функции секреторного аппарата СОЖ (табл. 1, рис. 5).
Несомненно, выявленное гастропротективное и антиульцерогенное влияние ЦМИЛ на СОЖ обусловлено противовоспалительным и стимулирующим регенерацию ткани действиями, а также адсорбирующим и ионнообменным эффектами. Испытуемое средство, регулируя свободно-радикальное окисление липидов и антиоксидантную защиту организма, способствует в общем сокращению сроков восстановительных процессов в СОЖ и репарацию язвенного дефекта, в частности.
Специфическую антигастритическую эффективность ЦМИЛ изучали на модели хронического анацидного гастрита (желчный "рефлюкс"-гастрит) (Аруин, 1998). Внутрижелудочное введение медицинской желчи белым крысам обусловливало проявление выраженного нарушения функционального состояния СОЖ. Происходило прогрессирующее угнетение кислото и ферментообразующей функции секреторного аппарата желудка на всех сроках исследований. Снижались содержание и валовая продукция мукополисахаридов (табл. 3), активизировалась система индукции ПОЛ, одновременно снижалась активность антиоксидантной защиты организма у белых крыс в условиях экспериментального "желчного" гастрита.
Медицинскую желчь вводили животным внутрижелудочно в течение 20 дней (10 мл/кг массы) один раз в сутки перед кормлением за.З часа. Испытуемое средство вводили перорально в дозе 1000 мг/кг массы через 2 .часа после введения желчи, ежедневно, один раз в сутки на протяжении 20 дней. Препарат сравнения ЦП вводили внутрижелудочно в изоэффективной дозе по аналогичной схеме.
Курсовое введение ЦМИЛ препятствовало развитию атрофии слизистой оболочки, деструктивным изменениям и способствовало сохранению ее секретопродуцирующей функции (табл. 3).
Таблица 3
Влияние ЦМИЛ на функциональное состояние СОЖ.при
экспериментальном "рефлюкс'-гастрите у белых крыс (М±т; п=8)
№№ пп. Показатели состояния СОЖ Сроки, сутки Группы животных с введение медицинской желчи, 10 мл/кг
Интактная Конгрольная ЦП , ЦМИЛ
I. Темп желудочной секреции, жмл/100 г/час 10 20 30 0,95±0,02 0,14±0,05 0,22±0,01 0,31 ±0,01 0,26±0,02 0,38±0,03 0,51 ±0,07 0,27±0,03 0,38±0,01 0,56±0,05
2. Свободная НС1, ТЕ 10 20 30 59,6±6,70 7,9±0,40 13,4±0,09 10,8±1,30 11,5±1,50* 21,0±1,10* 20,4± 1,00* 17,6±3,00* 23,1 ±7,20* 27,0±6*04
3. Общая кислотност ь ТЕ 10 20 30 118,2±13,0 0 34,5±6,60 43,7±1,50 51,4±2,30 49,1 ±4,01 68,5±4,01 84,4±3,30 56,6*2,40* 72,4±1,80* Ю3,6±7,10
4. Содержание пепсина, мг/мл 10 20 'зо 2,5±0,60 * 0,55±0,01 0,48±0,06 0,81 ±0,06 0,89±0,01 1,12±0,05 1,48±0,86 1,44±0,13* 1,97±0,09* 2,10±0,21
5. Дебит-час мукополисаха-ридов, мкг/час ю . 20 30 273±39,12 201±18,30 179±10,10 157±2,70 257±26,50 201±5,14 146±34,20 340±63,10 295±32,83 250±15,06
6. Дебит-час; НС1, ТЕ, мкг/100г/час 10 20 ,30 , 1 39,6±1,8 17,2±1,20 21,8±3,30 2 5,7± 1,42 16,4± 1.91 * 22,8±2,87 28,5± 1,32* 14,7±1,00* 18,1±0,95* 25,9±1,27*
' Примечание: * - различия достоверны по сравнению с контролем при Р<0,65.
Таким образом, . результаты исследований свидетельствуют о положительном фармакотерапевтическом действии ЦМИЛ в дозе 1000 мг/кг в условиях экспериментального "рефлюкс"-гастрита. Введение ЦМИЛ в течение 20 дней в дозе 1000 мг/кг внутрижелудочно оказывает гастропротективное действие, препятствует развитию строфических, деструктивных процессов в СОЖ, способствуя сохранению функции кислото- и ферментопродуцирующего аппарата, оказывает положительный эффект на процессы ПОЛ и состояние АОЗ в стенке желудка, которые, можно предположить, являются основными механизмами его антигастритического действия.
Ранозаживляющее действие ЦМИЛ изучалось на моделях линейных и плоскостных кожно-мышечных ран на белых крысах. Как показала клинико-морфологическая картина, заживление экспериментальных ран существенным образом не отличалось, от известных в литературе описаний. Во всех сериях опытов сроки заживления ран зависели от тяжести и обширности повреждения; заживление ран протекало вторичным натяжением с образованием рубцовой ткани, заполнением их грануляционной тканью с последующей эпителизацией.
Влияние ЦМИЛ на процессы заживления плоскостных кожно-мышечных
ран.
Раневые повреждения у белых крыс получали на предварительно депилированных участках кожи на спине. Под эфирным наркозом вырезали участок кожи площадью 400 мм2 (Пономарева-Астраханцева, 1954; Коллагенопластика в медицине, 1978). Испытуемое средство ЦМШГ и препарат сравнения ЦП использовали в лекарственной форме 20%-го линимента на основе ланолина. На раневое повреждение испытуемое средство наносили ежедневно с помощью дозатора. В первой группе контроля раневое повреждение обрабатывалось ланолином (плацебо), во второй группе контроля раневые поверхности оставлялись в условиях спонтанного заживления. Оценку ранозаживляющего эффекта осуществляли через 3, 7, 14 и 24 сутки наблюдений после нанесения ран методом планиметрии раневой поверхности с нанесением контуров ран на целлофановую пленку.
__________________, 14сутки
□ ЦМИЛ ВЦП □ Контроль [ 24 СУ™
Периоды, сутки
Рис. 7. Влияние ЦМИЛ на заживление плоскостных кожно-мышечных ран.
Результаты исследований, полученные на модели плоскостной кожной, раны (рис. 7), свидетельствуют о том, что наиболее выраженным, стимулирующим заживление поврежденной кожи действием обладают 20%
линимент ЦМИЛ и 20% линимент ЦП. При обработке животных мазью на основе ЦМИЛ к 7- и 14-м суткам более активно ускорялась динамика; сокращения площади раневых дефектов в 3,8 и в 3,4% раза по сравнению с контролем соответственно. Последнее обусловлено стимуляцией эпителизации и развитием грануляционной ткани с переходом ее в более ранние сроки в рубцовую ткань.
Для определения динамики уменьшения площади раневой поверхности пользовались методом расчета, дающего объективную картину процесса заживления. Рассчитывали среднесуточное уменьшение площади раны по срокам наблюдения и по отношению к ее начальной площади по формуле:
(5-5>г)«100
, где^г площадь раны предыдущего измерения, - площадьБ,,
раны настоящего измерения, X - время между сроками наблюдений (сутки).
В период 1-3 сутки, когда происходит процесс гидратации и отторжения некротических тканей, процент суточного уменьшения площади ран более или менее выровнен у животных всех групп (рис. 8). В период 3-7 сутки процент суточного уменьшения площади ран начал резко дифференцироваться, оставаясь в дальнейшем высоким у животных, леченых 20%-М линиментом ЦМИЛ. Пролиферация соединительно-тканных волокон"1 с формированием грануляционной ткани, восполняющей рану, наступает раньше, чем у животных в контрольной группе. Процесс идет активнее (рис. 8) в случае применения 20% линимента ЦМИЛ. Особенно большая разница в уменьшении раневой поверхности у белых крыс выявлена в периоды 3-7 и 7-14 сутки, когда происходит очищение раны от некротических масс и стимулируется формирование фиброгенных структур. Такая активная регенерация раневого дефекта происходит в результате способности ЦМИЛ адсорбировать некротические элементы, а также благодаря его свойству как ионообменника доставлять к месту дефекта недостающие катализаторы восстановительного процесса в виде микроэлементов, одновременно подавляя процессы ПОЛ.
На 7 сутки с начала лечения 20% линиментом на основе ЦМИЛ отчетливо был виден эпителиальный клин (регенерат), растущий под струпом по краю раны. Рост грануляционной ткани идет со дна раны от подкожной клетчатки и от края дермы. В глубоких слоях новообразованной соединительной ткани видны капилляры и макрофагальные элементы, образующие скопления вокруг кровеносных сосудов.
К 14 суткам наблюдения эпителий в раневом дефекте нарастает на сформированную грануляционную ткань, состоящую из фибробластов и коллагеновых фибрилл. От эпителиального пласта отходят в толщу грануляционной ткани многочисленные сосочки.
К 24 суткам наблюдений после нанесения раны и с начала лечения линиментом на основе ЦМИЛ, эпителий нарастает с краев раны и покрывает большую часть раневой поверхности. В грануляционной ткани коллагеновые волокна, охватывающие фибробласты и анастомозирующие между собой, образуют рубец.
1-3 сутки 3-7 сутки 7-14 сутки 14-24 сутки
-----1 Периоды наблюдений
□ Контроль ВЦП ПЦМИЛ I
Рис. 8. Влияние ЦМИЛ на уменьшение площади плоскостных ран за одни сутки, (%).
На основании результатов проведенных исследований следует подчеркнуть, что нанесение на рану мази на основе ЦМИЛ не оказывает токсическое. и раздражающее действия на ткани. Мазь на основе ЦМИЛ обладает более выраженным ранозаживляющим действием по сравнению с мазью на основе ЦП. Данным гистологического анализа кожно-мышечных раневых дефектов соответствовали результаты планиметрии и тензиометрии. В частности, обработка линейных ран мазью на основе ЦМИЛ способствовала образованию, к 8-м суткам наблюдений более прочного рубца, чем в контроле (табл. 4).
Таблица 4
Влияние 20% мази ЦМИЛ на прочность заживления рубца линейной раны _ кожи белых крыс (М±ш; п= 10)_
Условия опыта. Группы животных с введением:
Сроки наблюдения, 8 суток Контроль ЦП ЦМИЛ
330±59,7 560±29,0 745 ±36,2*
Примечание: * - различия достоверны по сравнению с контролем при Р<0,05.
Как известно, прочность заживления линейных ран во времени обусловлена сложным комплексом биологических процессов и в первую очередь пролиферацией соединительно-тканных элементов (Фенчин, 1979). На основании изучения взаимоотношений между показателями механической прочности раны и биологическими процессами, протекающими в раневом дефекте, исследователи пришли к выводу, что ранотензиометрия, объективно отражающая динамику гистогенеза раневых структур, является одним из наиболее чувствительных методов исследования заживления линейных ран (Силаева и соавт., 1990).
Под влиянием 20% мази на основе ЦМИЛ и ЦП на всех моделях раневых повреждений кожи отмечено ускорение сокращения площади раневой поверхности по срокам наблюдений, что также обусловлено пролиферацией соединительно-тканных элементов, более ' интенсивным развитием грануляционной ткани и ранним созреванием рубца по сравнению с таковыми у животных в контрольной группе.
Несомненно, выявленное ранозаживляющее действие 20% линимента на основе ЦМИЛ следует объяснить адсорбирующим, ионнообменным, каталитическим, антиоксидантным, противовоспалительным и стимулирующим регенерацию действиями его в раневом процессе, а также благодаря уникальному строению кристаллов природного цеолита и наличию в них биологически активных химических веществ, в том числе и сульфата лантана, ЦМИЛ в исследуемой лекарственной форме способен адсорбировать продукты воспаления, микробные токсины, раневой детрит, вредные вещества окружающей среды. Кроме того, положительному результату способствовало восстановление гидродинамических свойств крови, что приводило к нормализации микроциркуляции в восстановленных сосудах кожи, прилегающей к краям раны. Это позволило восстановить доставку кислорода и питательных веществ к поврежденным тканям, что, в свою очередь, играет значительную роль в восстановлении тканевого дыхания, процессов выработки энергии клетками, в их реорганизации и, как следствие, в оптимизировании клеточного иммунитета.
Таким образом, 20% линимент на основе ЦМИЛ, обладающий свойствами избирательного 'ионного обмена и специфической сорбции, в результате контакта с поверхностью поврежденной кожи нормализирует ее минеральный баланс, стимулируя регенерацию поврежденных тканей.
В целом, при экспериментальном изучении антиульцерогенной и ранозаживляющей активности средств на основе ЦМИЛ у белых крыс на моделях повреждений желудка и плоскостных кожных ран установлено, что данное средство оказывает выраженный противоязвенный и ранозаживляющий эффекты. Об этом свидетельствует сокращение сроков эпителизации ткани, исчезновение деструктивных изменений, более раннее восстановление
морфофункциональной потенции и регенерации язвенных дефектов желудка и раневых повреждений кожи по сравнению с таковыми у крыс при фармакотерапии Ц П.
Приведенные данные позволяют заключить, что показатели активности процессов ПОЛ в стенке желудка и кожи адекватно отражают глубину и выраженность как морфологических, планиметрических, так и функциональных изменений в слизистой оболочке желудка и ткани кожных ран, которые формируются в динамике течения и могут считаться референтными в системе диагностических критериев в контроле за течением и терапией изучаемых патологий. Полученные в эксперименте данные являются принципиальной предпосылкой, аргументирующей включение средств с антиоксидантным влияниями на уровне всего гомеостаза организма в лечении язвенного дефекта в желудке и раневых повреждений кожи. ЦМИЛ, как активный антиоксидант, следует рассматривать не только, как средство патогенетической терапии, но и применение его может оказаться перспективным для первичной и вторичной профилактики язвенной болезни желудка, а также для ускорения регенерации тканей в ранах кожи.
Новая научная концепция фармакотерапии строится на комбинированном применении лекарственных средств, которые благодаря синергизму действия обеспечивают оптимальный лечебный эффект при отсутствии или уменьшении побочного действия (Коган, 1994). Лекарственные минералы могут оказать существенную помощь людям не только в укреплении здоровья, но и, в частности, в лечении заболеваний ЖКТ и раневых повреждений кожи.
Выводы
Установлено, что:
1. Эмульсия на основе ЦМИЛ обладает гастропротективной эффективностью при кратковременных воздействиях агрессивных факторов И химических повреждающих агентов.
2. Эмульсия на основе ЦМИЛ обладает антигастритической эффективностью на течение хронического гастрита.
3. Эмульсия на основе ЦМИЛ обладает выраженной противоязвенной эффективностью, ускоряя процессы регенерации ткани в язвенном дефекте желудка.
4.20% мазь на основе ЦМИЛ оказывает выраженный ранозаживляющий эффект, стимулируя процессы регенерации ткани раневого дефекта кожи.
5. Основными механизмами противоязвенной и ранозаживляющей эффективности ЦМИЛ являются его антиоксидантное,
мембраностабилизирующее, противовоспалительное и регенераторное действия. ЦМИЛ способствует активному очищению ран кожи и язвенных дефектов в СОЖ от некротических масс, а также усиливает приток необходимых
микроэлементов к месту повреждения ткани, ускоряя регенераторные процессы в поврежденных органах и тканях.
Практические рекомендации
Разрабатывается нормативная документация, а также оформляется полный отчет по доклиническим испытаниям ЦМИЛ.
Составляются технические условия и регламент на получение его лекарственных форм - эмульсия на основе ЦМИЛ и 20% мази на основе ЦМИЛ.
Указанная документация будет направлена в, ФК МЗ РФ для рассмотрения вопроса о промышленном выпуске указанного средства на предприятиях химико-фармацевтической промышленности и получения разрешения на применение его в клинической практике.
Полученные результаты рсновных фармакологических свойств, данные о фармакотерапевтической эффективности лекарственного средства на основе ЦМИЛ при повреждениях слизистой оболочки и стенки желудка, а также кожи оформляются в виде патентных заявок на изобретение.
Полученные результаты исследований по изучению влияния ЦМИЛ, на течение восстановительных процессов, в желудке, и в коже позволяет нам рекомендовать его для коррекции ряда незаразных заболеваний органе ЖКТ и раневых повреждений кожи.
Список опубликованных работ по теме диссертации
1. Максарова Д.Д. Влияние цеолита Холинского месторожденияна течение "рефлюкс"-гастрита у .кроликов / Д.Д. Максарова, И.О. Убашеев, Л.В. Полынцева//Конференция ВСТИ. -1998.
2. Убашеев И.О. Усиление антиульцерогенной активности природных цеолитов путем обогащения их ионами редкоземельного элемента лантана / И.О. Убашеев, Н.М. Кожевникова, Л.В. Полынцева, Ч.Б.. Кушеев // Геохимия ландшафтов, палеоэкология человека и этногенез: Тез. междунар. симпозиума. - Улан-Удэ, 1999. - С. 553-555. - То же: на англ. яз.
3.Убашеев И.О. Влияние модифицированного природного цеолита на экспериментальное повреждение слизистой оболочки желудка у белых крыс / И.О. Убашеев, Н.М. Кожевникова, Л.В. Полынцева / Биология на пороге 21 века: Сб. тез.. региональной науч. конф. аспирантов и молодых ученых БГСХА. -Улан-Удэ, 1999.-С. 114-115.
4.Кушеев Ч.Б. Природные цеолиты при повреждении стенки желудка у крыс / Ч.Б. Кушеев, И.О. Убашеев, Л.В. Полынцева // .Сборник научных трудов: Сер.: Химия биологически активных веществ. - Улан-Удэ, 1995.-Вып. 2. -С. 53-60.
5.Полынцева Л. В. Природный цеолит, модифицированный ионами редкоземельного элемента лантана, как гастропротективное средство при повреждениях слизистой оболочки желудка у лабораторных животных / Л.В, Полынцева, И.О. Убашеев, Н.М. Кожевникова, Ч.Б. Кушеев // Тибетская медицина Бурятии - достояние России: Тез. конф., посвящ. 10-летию Центра вост. медицины МЗ Респ. Бурятия (30 июня-июля 2000 г.). - Улан-Удэ, 2000. -С. 72-73.
6. Полынцева Л.В. Природный цеолит, модифицированный ионами редкоземельного элемента лантана, как гастропротективное средство при повреждениях слизистой оболочки желудка у лабораторных животных / Л.В. Полынцева, И.О. Убашеев, Н.М. Кожевникова, Ч.Б. Кушеев // Сборник научных трудов ВСГТУ. - Улан-Удэ, 2001. - (Химия и биологически активные вещества; Вып. 6). - С. 119-123.
7. Полынцева Л.В. Оценка влияния природного цеолита, модифицированного ионами лантана, на течение экспериментальной язвы желудка у белых крыс/ Л.В.Полынцева, И.О.Убашеев, Н.М.Кожевникова, Т.Е.Александрова, В.Н.Струбинова // Сиб. мед. журнал. - 2003. - № 3. - С. 5457.
Подписано в печать 07Ж200М г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Объем 1,2 печ. л. Тираж 100. Заказ № 13 .
Отпечатано в типографии Издательства БНЦ СО РАН 670047 г. Улан-Удэ, ул .Сахьяновой, 6.
Оглавление диссертации Полынцева, Людмила Васильевна :: 2004 :: Улан-Удэ
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Теоретические основы этиологии и патогенеза язвенной болезни.
1.2. Системный подход к терапии заболеваний органов пищеварения.
1.3. Основные принципы современной медикаментозной терапии язвенной болезни (ЯБ).;.
1 А. Раны кожи и стимуляция их заживления.
1.5. Краткая характеристика и применение цеолитов, модифицированных ионами лантана (ЦМИЛ).
Глава 2. Материалы и методы исследований.
2.1. Способ получения и краткая характеристика ЦМИЛ.
2.2. Способы воспроизведения повреждений желудка у белых крыс.
2.3. Способы воспроизведения повреждений кожи у белых крыс.
2.4. Методов определения фармакологической активности и оценки фармакотерапевтической эффективности ЦМИЛ.
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение.
3.1. Исследование безопасности ЦМИЛ, цеолита и лантана сульфата.
3.2. Исследование фармакологических свойств ЦМИЛ.,.
3.2.1. Оценка антиоксидантной активности ЦМИЛ.
3.2.1.1. Влияние ЦМИЛ на кинетику Ре2+-индуцированной хемилюминесценции.
3.2.1.2. Влияние ЦМИЛ на скорость накопления продуктов ПОЛ.
3.2.2. Определение мембраностабилизирующей активности ЦМИЛ.
3.2.2.1. Влияние ЦМИЛ на гемолиз эритроцитов.
3.2.3. Определение противовоспалительной активности ЦМИЛ.
3.2.4. Определение желчегонной активности ЦМИЛ.
3.2.5. Влияние ЦМИЛ на эвакуаторную функцию кишечного тракта у белых крыс.
3.2.6. Влияние ЦМИЛ на ориентировочно-исследовательское поведение и эмоциональную реакцию в тесте "открытое поле".
3.3. Оценка фармакотерапевтической эффективности ЦМИЛ при экспериментальных повреждениях слизистой оболочки желудка (СОЖ).86 3.3.1. Оценка гастропротективной эффективности ЦМИЛ.
3.3.1.1. Влияние ЦМИЛ на течение атофанового повреждения СОЖ.
3.3.1.2. Влияние ЦМИЛ на течение резерпинового повреждения СОЖ.
3.3.1.3. Влияние ЦМИЛ при повреждении СОЖ по методу Shay.
3.3.1.4. Влияние ЦМИЛ при повреждении СОЖ при воздействии стрессового фактора (иммобилизационно-иммерсионного стресса) у белых крыс.
3.3.2. Оценка противоязвенной эффективности ЦМИЛ.
3.3.2.1. Влияние ЦМИЛ на течение хронической язвы желудка по Okabe у белых крыс.
3.3.3. Оценка антигастритической эффективности ЦМИЛ.
3.3.3.1. Влияние ЦМИЛ на течение хронического "рефлюкс"-гастрита
3.3.4. Оценка ранозаживляющей эффективности ЦМИЛ.
3.3.4.1. Стимулирующее влияние 20% линимента на основе ЦМИЛ на сроки заживления плоскостных кожно-мышечных ран.
3.3.4.2. Стимулирующее влияние 20% линимента на основе ЦМИЛ на сроки заживления линейно-кожных ран.
Глава 4.0бсуждение результатов.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Патология, онкология и морфология животных", Полынцева, Людмила Васильевна, автореферат
Актуальность темы. Здоровье - общественное достояние. Это гармония физических и духовных сил, высокая работоспособность, хорошее настроение.
В начале XIX века лекарь Парфений Енгалычев в трактате "Определение человеческой жизни" справедливо указывал: "Достичь здоровой, веселой и глубокой старости можно только путем соблюдения гигиенических правил". Главное, подчеркивал он, вести "правильную и разумную жизнь". Наш космический век подтвердил значение этой, казалось бы, избитой сентенции. Если поведение современного человека беспорядочно и антигигиенично, он не сможет полностью реализовать свои физические и умственные способности (Кафанова, 1976).
Одно из ведущих мест в общей структуре заболеваний, регистрируемых у человека, занимает язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (2,1%), которая является составляющей "мрачного квартета XXI века" -атеросклероз, гипертония, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и ишемическая болезнь сердца. Уже во второй половине XX века произошел резкий рост заболеваемости язвенной болезнью и гастритами. Условия и ритм современной жизни заставляет людей все чаще подвергаться воздействию возрастающего числа разнообразных стрессовых факторов: урбанизацией, ускорением ритма жизни, чрезмерным эмоциональным напряжением, загрязнением воздуха, вредным воздействиям шума, изменением характера питания. По данным статистических исследований в высокоразвитых странах Европы и Америки, число больных язвенной болезнью достигает от 6 до 15% среди взрослого населения (Василенко, 1987). В России, по данным Ю.С. Малова (1994), распространенность язвенной болезни составляет 69 случаев на 1000 населения. Наибольшая частота заболеваемости отмечается в возрастной группе от 30 до 50 лет
62,6%) (Василенко, 1987). В настоящее время отмечено "омоложение" данного заболевания.
Раньше хронический гастрит встречался в основном у людей среднего и пожилого возраста, сейчас его все чаще и чаще обнаруживают у школьников 9-12 лет, а доля больных язвенной болезнью в возрастной группе 14-17 лет составляет 2,3%. У женщин данное заболевание встречается примерно в пять раз реже, чем у мужчин (Махакова, 2001).
Язвенная болезнь характеризуется длительным прогрессирующим течением, склонностью к рецидивам, высокой частотой полиорганных осложнений, являющихся причиной инвалидизации в возрасте социальной активности.
По-прежнему актуально определение В.Х. Василенко (1970), что язвенная болезнь - понятие клинико-анатомическое. Это хроническое рецидивирующее (полициклическое) заболевание, которое характеризуется потерей участка слизистой оболочки желудка с образованием язвенного дефекта в тех отделах гастродуаденальной зоны, которые омываются активным желудочным соком (Махакова, 2001).
Не меньший экономический ущерб наносится и в сельском хозяйстве при поражении молодняка и взрослых животных заболеваниями ЖКТ в результате снижения молочной, мясной, шерстной, пушной и другой продуктивности.
Потребность в лекарственной коррекции нарушенных функций органов желудочно-кишечного тракта в настоящий момент ощущается наиболее остро. Несмотря на проведение комплексной медикаментозной терапии клиническая картина часто оказывается недостаточной для данной нозологической формы. Терапия язвенной болезни одна из наиболее сложных и актуальных проблем гастроэнтерологии. Фармакотерапия язвенной болезни направлена в основном на уменьшение повреждающего воздействия желудочного содержимого и повышения резистентности контактирующих с ним тканей (Григорьев, 1990). Учитывая, что язвенная болезнь желудка - заболевание, характеризующееся сложной многофакторной этиологией, незыблемым остается принцип комплексности лечения, то есть назначения ряда лекарственных средств, воздействующих на различные звенья патогенеза с учетом сопутствующих осложнений (Василенко, 1987).
Изучение возможностей фармакокоррекции раневых процессов вносит существенный вклад в теорию и практику лечения раневых повреждений кожи.
В современных условиях растущей антибиотикорезистентности гноеродной микрофлоры, повышенной аллергизации, измененной реактивности организма проблема местного медикаментозного лечения ран становится все более сложной и актуальной. Травмы в быту, техногенные травмы на производстве, в военных конфликтах остаются значительными, и лечение таких ранений является актуальной задачей современной хирургии. Сегодня для лечения гнойных ран практической медициной используется большое число самых различных лекарственных средств, главным образом, синтетического происхождения. Учитывая значительную распространенность травматических повреждений, актуальными представляются дальнейший поиск, исследование и внедрение в клиническую практику ранозаживляющих средств природного происхождения.
Практически мало изучена роль микроэлементов в регуляции морфофункционального состояния желудка и кожи, хотя они имеют ряд преимуществ: высокая фармакотерапевтическая эффективность, низкая токсичность или отсутствие таковой, мягкость действия определяют возможность их длительного применения без опасения возникновения побочных влияний (Москалев, 1985; Подколзин, Донцов, 1994). В связи с этим поиск активных минералов~и разработка на их основе эффективных лекарственных средств для профилактики и лечения язвенной болезни желудка и раневых повреждений кожи является актуальной проблемой современной гастроэнтерологии и хирургии.
Цель исследований. Целью настоящего исследования явилась морфофункциональная оценка фармакотерапевтической эффективности природного цеолита Холинского месторождения, модифицированного ионами редкоземельного элемента лантана (ЦМИЛ), при повреждениях желудка и кожи.
Исходя из указанной цели были сформулированы основные задачи:
1. Оценить влияние ЦМИЛ на резистентность слизистой оболочки желудка (СОЖ) при кратковременных воздействиях агрессивных факторов и химических повреждающих агентов.
2. Оценить влияние ЦМИЛ на течение хронического анацидного гастрита.
3. Оценить влияние ЦМИЛ на течение хронической язвы желудка.
4. Оценить влияние ЦМИЛ на заживление раневых повреждений кожи.
5. Выявить основные механизмы фармакотерапевтической эффективности ЦМИЛ.
Научная новизна. В работе впервые дана комплексная оценка фармакологической активности минерального средства - природного цеолита Холинского месторождения, модифицированного ионами редкоземельного элемента лантана сульфата.
Впервые исследованы механизмы противоязвенного действия ЦМИЛ в условиях экспериментального повреждения желудка, а также ранозаживляющего действия в условиях экспериментального повреждения кожи.
Получены новые данные об ингибирующем действии данного средства на свободнорадикальное окисление липидов.
Показано стимулирующее влияние ЦМИЛ на восстановительные процессы в желудке и коже.
Практическое значение. Разработаны и предложены новые лекарственные средства в виде мази и суспензии на основе ЦМИЛ, которые обладают выраженным ранозаживляющим и противоязвенным эффектами.
Теоретическое значение. Результаты, представленные в данной работе, дополняют и расширяют имеющиеся в литературе сведения о влиянии природных цеолитов и соединений лантана сульфата при повреждениях желудка и кожи. Установлено, что при фармакотерапии суспензией и мазью на основе ЦМИЛ укорачиваются сроки регенераторных процессов в поврежденных тканях. При экспериментальной патологии желудка и кожи у белых крыс под влиянием ЦМИЛ реализуются антирадикальные, мембранностабилизирующие, биокаталитические, адсорбционные, ионообменные, регенераторные свойства природного цеолита, а также свойств, образующих лиганд лантана сульфата. Данная работа выполнена в соответствии с заданием по программам "Цеолиты России" и в соответствии с исследованиями по проекту на 2001-2005 гг.: "Разработка эффективных стимуляторов регенерационной терапии на основе местного сырья и препаратов тибетской медицины".
Положения, выносимые на защиту:
• ЦМИЛ в лекарственной форме суспензии при внутрижелудочном введении обладает выраженной гастропротективной, антиязвенной и антигастритической эффективностью;
• ЦМИЛ в лекарственной форме мази оказывает выраженный ранозаживляющий эффект, способствуя заживлению ран в более ранние сроки;
• введение ЦМИЛ стимулирует у животных регенераторные процессы в поврежденной ткани желудка и кожи;
• основными механизмами противоязвенного и ранозаживляющего действия данного средства следует считать его антиоксидантное, мембраностабилизирующее, противовоспалительное и регенераторное свойства.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на:
• Научно-производственных конференциях БГСХА (Улан-Удэ, 19982001);
• Научно-практических конференциях Бурятского научного центра СО РАН (Улан-Удэ, 1998-2001);
• Международном симпозиуме "Геохимия ландшафтов, палеэкология человека и этногенез" (Улан-Удэ, 1999);
• Научно-практических конференциях Восточно-Сибирского государственного технологического университета (Улан-Удэ, 1998-2001);
• Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2000-2001);
• Всероссийских научных чтениях с международным участием, посвященные 70-летию со дня рождения чл.-корр. АН СССР М.В. Мохосоева (Улан-Удэ, 2002);
• Конференции БГСХА "Цеолиты Забайкалья и экология человека и животных" (Улан-Удэ, 2002);
• Конгрессе "Традиционная медицина-2000";
• Научно-практической конференции, посвященной 70-летию Службы качества лекарственных средств в Бурятии (Улан-Удэ, 2003).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 188 страницах компьютерного текста, содержит 28 рисунков, 22 таблицы, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, включающих 4 раздела, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка использованной литературы и приложения.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние модифицированного цеолита на течение патологических процессов в желудке и коже"
Выводы
1. Установлено, что суспензия ЦМИЛ в условиях воздействия агрессивных агентов на СОЖ проявляет выраженный гастропротективный эффект.
2. Суспензия ЦМИЛ обладает выраженной антигастритической эффективностью при хроническом анацидном гастрите.
3. Суспензия ЦМИЛ обладает выраженной противоязвенной эффективностью, ускоряя процессы регенерации ткани в язвенном дефекте желудка.
4. Мазь на основе ЦМИЛ оказывает выраженный ранозаживляющий эффект.
5. Одним из молекулярно-клеточных механизмов антигастритического, противоязвенного и ранозаживляющего действия суспензии и мази ЦМИЛ является его способность ингибировать процессы ПОЛ и стабилизировать мембранные структуры клеток, действуя как прямым антирадикальным, так и стимулирующим влиянием на активность эндогенной антиоксидантной системы.
6. ЦМИЛ способствует активному очищению ран кожи и язвенных дефектов в СОЖ от некротических масс, а также усиливает приток необходимых микроэлементов к месту повреждения органов и тканей, ускоряя в них регенераторные процессы.
Практические рекомендации
Разрабатывается нормативная документация, а также оформляется полный отчет по доклиническим испытаниям ЦМИЛ.
Составляются технические условия и регламент на получение его лекарственных форм - суспензия ЦМИЛ и 20% мазь ЦМИЛ.
Указанная документация будет направлена в ФК МЗ РФ для рассмотрения вопроса о промышленном выпуске указанного средства на предприятиях химико-фармацевтической промышленности и получения разрешения на применение его в клинической практике.
Полученные результаты фармакологических исследований, данные о фармакотерапевтической эффективности минерального средства ЦМИЛ при повреждениях слизистой оболочки стенки желудка, а также кожи оформлены в виде патентных заявок на изобретение.
Полученные результаты исследований по изучению влияния ЦМИЛ на течение восстановительных процессов в желудке и в коже позволяют рекомендовать его для коррекции ряда незаразных заболеваний органов ЖКТ и раневых повреждений кожи.
Список условных сокращений
АОЗ - антиоксидантная защита
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИП - индекс Паулса
ЛП — липосомы яичного белка
ЛС - лантана сульфат
МДА - малоновый диальдегид
ПОЛ - перекисное окисление липидов
РЗЭ - редкоземельные элементы
СОЖ - слизистая оболочка желудка
ТБК - титобарбитуровая кислота
ТХУ - трихлор-уксусная кислота
ХАЯЖ - хроническая ацетатная язва желудка цАМФ - циклический аденозинмонофосфат
ЦМИЛ - цеолит, модифицированный ионами лантана
ЦНС - центральная нервная система
ЦП - цеолит природный
ЯБЖ - язвенная болезнь желудка
GLP - правила доклинической оценки безопасности
Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2004 года, Полынцева, Людмила Васильевна
1. Абашеева Н.Е. Микроудобрение: Патент № 2146664 на изобретение от 20.03.2000. / Н.Е. Абашеева, Н.М.Кожевникова, М.Г.Меркушева, Л.Л.Убугунов. Бюл. 8.
2. Абугова И.А. Азатиоприн в лечении инсулинзависимого сахарного диабета / И.А.Абугова // Клин, фармакол. и терапия. 1993. -№ 3. - С. 49-50.
3. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990. -336 с.
4. Авцин А.П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология. -М.: Медицина, 1991.
5. Акимов Н.Л., Бацков С.С. О дуоденогастральном рефлюксе // Тер. архив. 1982. - № 4. - С. 137-139.
6. Александров П.Н. Влияние рутина и эскуламина на некоторые модели асептического воспаления / П.Н.Александров, Т.В.Сперанская, Ю.Г.Бобков и др. // Фармакология и токсикология. 1986. - № 1. - С. 84-86.
7. Александрова Т.Е. Экспериментальная фармакотерапия лантана сульфатом повреждений печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук/ Т.Е.Александрова. Улан-Удэ, 2001. - 23 с.
8. Андерсен Л. Клеточный иммунный ответ на инфекцию HP // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1999. - Т. 9, № 2. - С. 22-26.
9. Аничков С.В., Заводская И.С. Фармакотерапия язвенной болезни: Экспериментальные обоснования. Л.: Медицина, 1965. - 183 с.
10. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. М.: Медицина, 1975. - 447 с.
11. Анохин П.К. Проблема центра и периферии в современной физиологии нервной деятельности // Проблема центра и периферии в нервной деятельности. Горький, 1935. - С. 9-70.
12. Антонова В.А. и др. Перспективы применения природных цеолитов для очистки воды от радионуклеидов // Использование природных цеолитов в народном хозяйстве. Новосибирск, 1991. -Ч. 2. - С. 153-158.
13. Арапов Д.А. Анаробная газовая инфекция / Д.А.Арапов. М., 1972. -216 с.
14. Аронова Г.В. Цитотоксические и фибриногенные свойства природного морденита / Г.В.Аронова, В.Г.Величковский, Л.Г.Коркина // Гигиена и здравоохранение (НРБ). 1985. - Т. 276 № 2. - С. 25-30.
15. Аруин Л.И. Helicobacter pylori и хронизация гастродуоденальных язв / Л.И.Аруин // Материалы 2 междунар. симп. "Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter Pylori. М., 1999. - С. 39-42.
16. Аруин Л.И. Апоптоз в механизме повреждений желудка, обусловленных влиянием Helicobacter pylori / Л.И.Аруин // Рос. журн. гастроэнт., гепатол. и колопрокт. 1999. - № 2. - С. 26-29.
17. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения / Л.ИАруин // Клин, медицина. 2000. - № 1. - С. 5-10.
18. Аруин Л.И. Иммуноглобулин-секретирующие клетки желудка при язвенной болезни / Л.И.Аруин, Щ.Л.Шаталова // Архив патологии. 1983. -№ 1.-С. 38-45.
19. Аруин Л.И. Инфекция Helicobacter pylori канцерогенна для человека / Л.И.Аруин II Архив патологии. 1997. - № 3. - С. 74-78.
20. Аруин Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И.Аруин, Л.Л.Капуллер, В.А.Исаков. М., 1998. - 483 с.
21. Аруин Л.И. Патоморфология и некоторые вопросы морфогенеза экспериментальных хронических язв желудка / Л.И.Аруин, Б.З.Чикунова, И.Е.Трубицина // Актуальные проблемы гастроэнтерологии. 1976. - Т. 2, вып. 9.-С. 115-120.
22. Аруин Л.И. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / Л.И.Аруин. М., 1987. - С. 235-249.
23. Аруин Л.И. Т-лимфоциты слизистой оболочки при язвенной болезни / Л.И.Аруин, Щ.Л.Шаталова // Архив патологии. 1990. - № 12. - С. 28-33.
24. Аруин Л.И. Хронические эрозии желудка / Л.И.Аруин, А.А.Ильченко // Архив патологии. 1985. - № 12. - С. 26-32.
25. Ахмедов В.А., Жуков Н.А. Повышение базального давления сфинктера Одди причина развития панкрлато-холедохо-пузырного и биллиарно-панкреатического рефлюксов // Рос. гастроэнтерол. журн. - 2000. - № 4. - С. 59-64.
26. Багиров С.Н. Ученые записки Азербайджанского мед. ин-та. Баку, 1964. - 250 с.
27. Байриев И.Б. Лечение ожогов и гнойных ран мазью масла туркменского можжевельника / И.Б.Байриев, О.Чарыев // Хирургическаяинф. и интенсивная терапия в хирургии, новое в хирургии. М., 1971. - С. 6769.
28. Бальберт М.А. Новые рентгеноконтрастные вещества на основе сложных оксидов тантала и редкоземельных элементов / М.А.Бальберт // Тез. докл. 5 Рос. нац. Конгресса "Человек и лекарство", Москва, 21-25 апр. 1998. -М., 1998.-С. 546.
29. Барабай В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А.Барабай, И.И.Брехман, В.Г.Голотин и др. СПб., 1992. - 149 с.
30. Барнаулов О.Д. Пряности: Лечебные свойства, медицинское использование / О.Д.Барнаулов и др. М., 1999. - 248 с.
31. Безбородный С.Д. Комбинированная антихеликобактерная терапия язвенной болезни: Эффективность фармакоэкономический аспект и влияние на качество жизни пациентов // Рос. гастроэнтерол. журн. 2000. - № 2. - С. 41-47.
32. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963. - 152 с.
33. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей / Ю.Б.Белоусов, В.С.Моисеев, В.К.Лепихин. М., 1993.-С. 94-97.
34. Белоусов Ю.Б. Фармакотерапия язвенной болезни / Ю.Б.Белоусов, И.Л.Асецкая // Клин, фармакология и терапия. 1993. - № 2. - С. 54-57.
35. Бережков Н.И. Применение тканевых препаратов в практике животноводства / Н.И.Бережков, В.А.Матвеев // Тр./ Бурят. Зоовет. Ин-та. -Улан-Удэ, 1959. С. 135-141.
36. Беркович О.А. Влияние терапии холетаром на липидный профиль и процессы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца / О.А.Беркович, М.З.Алугишвили, Е.В.Волкова и др. // Артериальная гипертония.-2001.-Т. 7, № 1.-С. 16-19.
37. Близнюк А.И. Применение внутриполостной зондовой рН-метрии у больных язвенной болезнью двенадцитиперстной кишки / А.И.Близнюк // Здравоохранение Белоруссии. 1986. - № 6. - С. 35-38.
38. Блум Ф. Мозг, разум и поведение: Пер. с англ. / Ф.Блум, А.Лейзерсон, Л.Хофстедтер. М., 1998. - 248 с.
39. Бобков Ю.Г. Фармакологическая коррекция утомления / Ю.Г.Бобков, В.М.Виноградов, В.Ф.Катков и др. М., 1984. - 248 с.
40. Богданова В.И. Влияние рН-среды на устойчивость цеолитсодержащих пород и их использование / В.И.Богданова, И.А.Белицкий // Природные цеолиты России. Новосибирск, 1992. - Ч. 1. - С. 93-96.
41. Богданова В.И. К вопросу о возможной токсичности цеолитсодержащих пород, связанной с деалиминированием / В.И.Богданова, И.А.Белицкий, Б.А.Фурсенко // Природные цеолиты России. Новосибирск, 1992.-Ч. 2.-С. 14-17.
42. Богер М.М. Язвенная болезнь: Современ. аспекты этиологии, патогенеза, саногенеза / М. М. Богер; Отв. ред. Г. А. Моргунов; АН СССР,
43. Си б. отд-ние, Клинич. Центр. Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1986. - 255 е.: ил.
44. Болдырев А.А. Введение в биохимию мембран / А.А.Болдырев. М., 1986. - 112 с.
45. Болдырев А.А. Причины интенсификации перекисного окисления липидов в сыворотке крови больных вирусным гепатитом / А.А.Болдырев, А.В.Козлов, А.В.Змызгова и др. // Бюлл. эксп. биол. и медицины. 1992. - С. 297-298.
46. Болис JI. Мембраны и болезнь: Пер. с англ. / Л.Болис, Д.Ф.Хоффман,1. A.Лиф. М., 1980.-408 с.
47. Братусь В.Д. Организация и объем хирургической помощи обожженным на эвакуации медицинской службы гражданской обороны /
48. B.Д.Братусь, Ю.И.Добряков// Ожоговая болезнь. Киев, 1970. - С. 3.
49. Булгаков С.А. Расширение возможностей лечения язвенной болезни при использовании современных антацидных препаратов / С.А.Булгаков // Клин, фармакология и терапия. 1998. - Т. 7. - С. 34-37.
50. Бурмистров В.М. Местное консервативное лечение ожогов /
51. B.М.Бурмистров, Б.М.Каллистов // Ожоги: Руководство для врачей. Л., 1981.-С. 123-134.
52. Бурчинский Г.И. Об общих изменениях в организме больных язвенной болезнью / Г.И.Бурчинский, Т.М.Галецкая, И.И.Дегтярева и др. // Клин, медицина. 1987. - № 2. - С. 69-74.
53. Вайнштейн С. Особенности перекисного окисления липидов у больных язвенной болезнью / С.Ванштейн, Ф.А.Звершхановский // Гастроэтерология. 1984. - Вып. 16. - С. 51-53.
54. Ванштейн С. Состояние перекисного окисления липидов у лиц пожилого возраста с язвенной болезнью желудка / С.Ванштейн, Ф.А.Звершхановский // Тер. архив. 1984. - № 22. - С. 26-31.
55. Варгузина В.И. Влияние гипербарической оксигенации на течение раневого процесса// Вестн. хирургии им. И.И.Грекова. 1987. - Т. 138, № 1.1. C. 67-70.
56. Василенко В.Х. Язвенная болезнь: Современ. представления о патогенезе, диагностике, лечении / В.Х. Василенко, А.Л. Гребенев, А.А. Шептулин; АМН СССР. М.: Медицина, 1987. - 285 с. ил.
57. Вахрушев Я.М. Изучение состояния нейрогормональных регуляторных систем при язвенной болезни и его клиническое значение / Я.М.Вахрушев, Л.И.Ефремова, О.В.Муравцева и др. // Механизмы функционирования висцеральных систем: Тез. докл. СПб., 2001. - С. 60.
58. Вахрушев Я.М., Никитенко Е.В. Комплексное изучение патогенетических механизмов поражения желудка и двенацатиперстной кишки // Рос. журн. гастроэнтерол. и гепатол. 1998. - № 3. - С. 22-29.
59. Величковский Б.Т. Молекулярный механизм биологической активности асбеста / Б.Т.Величковский, З.П.Черемисина, Т.Б.Суслова и др. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1986. - С. 5-9.
60. Вертьянов В.А. Применение лазерного излучения в лечении гнойных ран / В.А.Вертьянов // Хирургия. 1987. - № 7. - С. 22-26.
61. Верхова О.А. Биологическая роль лантанидов / О.А.Верхова,
62. B.Р.Сорока // Успехи современной биологии. 1980. - Т. 90, № 3 (6). - С. 365381.
63. Верхова О.А. Перечень научно-исследовательских работ, выполненными молодыми специалистами в 1978 г. Донецкого медицинского института / О.А.Верхова, С.М.Лазаренко, Т.М.Гловня, Н.Н.Руденко. -Донецк, 1978. -40 с.
64. Витебский Я.Д. Основы клапанной гастроэнтерологии / Я.Д.Витебский. Челябинск, 1991.-306 с.
65. Вишневский А.А. Военно-полевая хирургия / А.А.Вишневский, Н.И.Шрайбер. М., 1975. - 319 с.
66. Вишневский А.А. Лечение ран и раневая инфекция: Обзор литературы / А.А.Вишневский, Б.М.Костюченок, А.М.Маршак // РЖ. 1974. -№ 1, раздел IV. - С. 1-12.
67. Владимиров Ю.В. / Ю.В.Владимиров // Биофизика. 1987. - Т. 32.1. C. 830-844.
68. Владимиров Ю.В. / Ю.В.Владимиров // Природа. 1987. - № 3. - С. 36-48.
69. Владимиров Ю.В. Механизм перекисного окисления липидов и его действие на биологические мембраны / Ю.В.Владимиров, В.И.Оленев, Т.Б.Суслова и др. М., 1975. - С. 56-117.
70. Владимиров Ю.В. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.В.Владимиров, А.И.Арчаков. М.: Наука, 1972. - 252 с.
71. Власов В.В. Лечение ран с применением ферментов / В.В.Власов, В.И.Звягин, Ю.С.Штернице // Военно-мед. журн. 1979. - № 7. - 62-63.
72. Внутренние болезни: Лекции для ст-тов и врачей в 2 т. / Под ред. Б.И.Шулутко. 2 изд. - Т. 2. - СПб., 1994. - 480 с.
73. Войнар А.О. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека / А.О.Войнар. М.: Наука, 1960. - 460 с.
74. Войтенок Н.К. К вопросу о влиянии лазерного излучения низкой интенсивности на микрофлору ран / Н.К.Войтенок, Х.Зейн, В.М.Зильбер // Вестн. хирургии им. И.И.Грекова. 1985. - Т. 135, № 9. - С. 54-59.
75. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. М., 1982. - 301 с.
76. Волошин В.Ф. О роли люминесцентных состояний ионов редких земель в реакции коагуляции крови / В.Ф.Волошин, В.Р.Сорока, П.М.Шварцбуд // Биофизика. 1974. - Т. 19, № 2. - С. 358-359.
77. Волошин П.В. Лечение сосудистых заболеваний головного и спинного мозга / П.В.Волошин, В.И.Тайплин. 2 изд., перераб. и доп. - М.; Запорожье, 1999. - 557 с.
78. Гастроэнтерология: Справочник / Под. Ред. В.Т.Ивашкина, С.И.Рапопорта. М.: Изд. дом «Русский врач», 1996. - 96 с.
79. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В.Гацура. М.: Медицина, 1974. - 34 с.
80. Геллер П.И. Аспирационная рН-метрия желудка по Е.Ю.Линару -оптимальный метод изучения желудочной секреции / П.И.Геллер,
81. A.П.Гелл ер // Клин, медицина. 1989. - № 5. - С. 140-141.
82. Геллер П.И. Статистическая оценка результатов внутрижелудочной рН-метрии / П.И.Геллер, А.П.Геллер // Лаб. дело. 1987. - № 2. - С. 31-33.
83. Гостищев В.К. Гелий неоновый лазер в лечении гнойных ран /
84. B.К.Гостищев, В.А.Вертьянов, В.В.Шур и др. // Вестн. хирургии им. И.И.Грекова. 1985. - Т. 134, № 3. - С. 57-60.
85. Гребенев А.Л. Современные достижения в диагностике и терапии заболеваний пищеварительной системы / А.Л.Гребенев // Новое в гастроэнтерологии. М., 1995. - Т. 1. - С. 7-12.
86. Григолав С.С. О причинах регенераторных процессов при заживлении ран / С.С.Григолав // Вестн. хирургии. 1956. - Т. 8, кн. 24. - С. 238-256.
87. Григорьев П.Я. Клиническая гастроэнтерология / ПЛ.Григорьев,
88. A.В.Яковенко. М., 1998. - 167 с.
89. Григорьев П.Я. Патологические последствия хеликобактерной инфекции у человека и новое в лечении язвенной болезни / П.Я.Григорьев, Э.П.Яковенко, В.А.Исаков // Тер. архив. 1993. - № 1. - С. 83-85.
90. Григорьев П.Я. Фармакотерапия рецидивов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / П.Я.Григорьев, Б.А.Шлевков, И.А.Агофонова и др. М., 1990. - 197 с.
91. Гриневич В.Б. Социально-экономические аспекты язвенной болезни у жителей Санкт-Петербурга на современном этапе / В.Б.Гриневич, Е.И.Ткаченко и др. // Рос. журн. гастроэнт., гепатол. и колопроктол. 1999. -Т. 9, № 5. - С. 22.
92. Гриневич В.Б. Особенности язвенной болезни, связанной с Helicobacter Pylori / В.Б.Гриневич, Ю.П.Успенский, Г.Ж.Шабанова, Н.Н.Щербина // Тер. архив. 2002. - № 2. - С. 21-27.
93. Грубник В.В. Лечение гнойных ран с применением СОг-лазера /
94. B.В.Грубник, В.А.Ходос // Клин, хирургия. 1988. - № 1. - С. 53-55.
95. Губергриц М.М. К вопросу этиологии и патогенеза язвенной болезни // Избр. тр. К., 1963.-С. 317-326.
96. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Д.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1978. — 294 е.: ил.
97. Давиденко Н.К. Изучение биосистем с помощью металлов-зондов / Н.К.Давиденко // Биологические аспекты координационной химии. Киев, 1977. - С. 46-57.
98. Дегтярева И.И. Аминокислотный состав крови и слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью / И.И.Дегтярева, Е.В.Солодова, Е.В.Хоменко и др. // Врачебное дело. 1987. - № 2. - С. 57-61.
99. Дегтярева И.И. Возможные пути коррекции в процессе лечения нарушения аминокислотного состава сыворотки крови и слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью / И.И.Дегтярева, Е.В.Солодова // Тер. Архив. 1984. - № 11. - С. 58-64.
100. Дегтярева И.И. Язвенная болезнь / И.И. Дегтярева, В.Е. Кушнир. -Киев: Здоров"я, 1983. 287 с. ил.
101. Дегтярева И.И. Язвенная болезнь: (Соврем, аспекты диагностики и лечения) / И.И. Дегтярева, Н.В.Харченко. Киев: Здоровья, 1995. - 334 е.: ил.
102. Дегтярева И.И. Язвенная болезнь: Современные аспекты диагностики и лечения / И.И.Дегтярева, Н.В.Харченко. Киев, 1995. - 336 с.
103. Денисова Н.А. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки у подростков // Врач. 1993. - № 2. - С. 21-25.
104. Джумажанова М.М. Изучение активности препаратов из зопника Северцова / М.М.Джумажанова, Ф.Д.Джумагалиева // Лек. препараты из растений Казахстана. Алма-Ата, 1970. - С. 28-33.
105. Доморацкий И.В. О персистенции Helicobacter Pylori в окружающей среде (гипотеза) / И.В.Домарацкий, В.А.Исаков // Материалы симп. "Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter Pylori.-М., 1999.-С. 39-42.
106. Дорофеев Г.И., Успенский В.М. Гастродуоденальные заболевания в молодом возрасте. -М.: Медицина, 1984.
107. Доценко Б.М. Гнойная рана / Б.М.Доценко, С.Г.Белов, Т.И.Тамм. -Киев, 1985.- 136 с.
108. Дробков А.А. Влияние элементов редких земель церия, лантана и самария на развитие гороха / А.А.Дробков // Докл. АН СССР. - 1941. - Т. 32, № 9. - С. 668-669.
109. Дроговоз С.М. Нарушения интенсивности желчеотделения и химического состава желчи при дистрофии печени, вызванной четыреххлористым углеродом / С.М.Дроговоз // Вопросы мед. химии. 1971. -Вып. 4. - С. 397-400.
110. Дудникова Г.Н. Некоторые общие закономерности действия стимуляторов на течение раневого процесса: авторадиографическое исследование / Г.Н.Дудникова // Архив патологии. 1982. - № 2. - С. 92.
111. Дурнев А.Д. Роль свободных радикалов кислорода в мутагенных эффектах лекарственных и других ксенобиотиков (обзор) / А.Д.Дурнев, С.Б.Середонин // Хим.-фарм. журн. 1990. - Т. 24, № 10. - С. 7-14.
112. Житнюк И.Д. Лечение инфицированных ран порошкообразующей смесью / И.Д.Житнюк // Вестн. хирургии. 1967. - № 2. - С. 69-74.
113. Заболевания органов пищеварения. Т. 1 / Под ред. Е.С.Рысс. -СПб., 1995.-400 с.
114. Зинченко Т.В. Лекарственные растения в гастроэнтерологии / Т.В.Зинченко, И.В.Стахив, Т.Я.Мякушко и др. К., 1990. - 335 с.
115. Золин В.Ф. Биофизика / В.Ф.Золин, Л.Г.Коренева. М.: Наука,1976. 55 с.
116. Золин В.Ф. Редкоземельный зонд в химических и биологических системах / В.Ф.Золин, Л.Г.Коренева. М., 1984. - 349 с.
117. Ивашкин В.Т. Helicobacter pilori и язвенная болезнь / В.Т.Ивашкин // Клин, фармакология и терапия. 1997. - Т. 4. - С. 16-19.
118. Ивашкин В.Т. Метаболическая организация функций желудка / В.Т.Ивашкин, Г.А.Минасян, А.М.Уголев. Л., 1990. - 303 с.
119. Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И. Состояние и перспективы современной гастроэнтерологии. Тер. архив. - 2002. - № 2. - С. 5-8.
120. Ивашкин В.Т. Теория функциональных блоков и проблемы клинической медицины / В.Т.Ивашкин. Л., 1981. - 214 с.
121. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Хронический гастрит: современные представления, принципы диагностики и лечения // Рус. мед. журн. 2001. -№2.-С. 54-60.
122. Измеров Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии / Н.Ф.Измеров, И.В.Саноцкий,, К.К.Сидоров. М.,1977.-С. 240.
123. Йородзу Хидэнори, Эгути Ясутеру. Дерматологические средства. Патент 1985 06 19, 1986 12 22. 60-123282; 61-291512, А 61 К 7/00, А 61 К 7/05, Япония // РЖ 87. 240215П.
124. Исаков В.А. Лечение язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter Pylori: достижения и нерешенные проблемы / В.А.Исаков // Клин, фармакология и терапия. 1997. - № 6 (1). - С. 12-16.
125. Исмаилова В.Н. К вопросу изучения лекарственного средства мумиё-ассиль / В.Н.Исмаилова, А.И.Маклакова // Тр./ Ташкент, фармацептический ин-т. Ташкент, 1966. - Т. 4. - С. 256-258.
126. Калинин А.В. Перспективы применения при язвенной болезни Лансофеда отечественного препарата лансопразола / А.В.Калинин, Т.А.Лапина, А.Ф.Логинова и др. // Рос. журн. гастроэнт., гепатол. и колопроктол. 2000. - Т. 10, № 1. - С. 39-41.
127. Камаев М.Ф. Инфицированная рана и ее лечение / М.Ф.Камаев. -М., 1970. 59 с.
128. Камаев М.Ф. Лечение ран и ожогов бактериостатическими кровяными повязками / М.Ф.Камаев // Хирургия. 1957. - № 9. - С. 103.
129. Карбач Я.И. Количественное определение желчных кислот в жилчи и крови с применением хроматографического метода / Я.И.Карбач // Биохимия. 1961. - № 2. - С. 305-307.
130. Касаикина О.Т. Влияние окружения на реакционную способность (3-каротина по отношению к кислороду и свободным радиклаам / О.Т.Касаикина, З.С.Карташева, Т.В.Лобанова и др. //Биол. мембраны. 1998. -№ 15(2).-С. 168-175.
131. Кафанова Л.П. Путевка в долголетие. М., 1976. - 72 с.
132. Клебанов Г.И. Ингибирование антиокислительной активности плазмы крови азидом натрия / Г.И.Клебанов, Ю.О.Теселкин, Ю.А.Владимиров // Биофизика. 1988. - Т. 33, №3.-С. 512-516.
133. Климов П.К. Физиология желудка. Механизмы регуляции / П.К.Климов, Г.М.Барашкова. М., 1991. - 256 с.
134. Климов П.К. Функциональные взаимосвязи в пищеварительной системе. Л.: Наука, 1976. - 272 с.
135. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград, 1990. - 244 с.
136. Ковалев И.Е. Влияние эномеланина на гемолиз эритроцитов, вызываемый свободно-радикальными реакциями и другими факторами / И.Е.Ковалев, Н.П.Данилова, С.А.Андринати и др. // Фармакол. и токсикол. -1986.-№4.-С. 89-91.
137. Коган А.С. Длительно незаживающие раны / А.С.Коган, Л.К.Куликов, С.А.Морозов. Иркутск, 1988. - 87 с.
138. Коган Б.И. Экономические очерки по редким землям / Б.И.Коган. -М.: Изд-во АН СССР, 1961. 437 с.
139. Кожевникова Н.М. Перспективы использования лантансодержащих удобрений / Н.М.Кожевникова, Н.Е.Абашеева, Л.Н.Болонева, М.Р.Маладоева // Тез. докл. III съезда Докучаевского общества почвоведов. Суздаль, 2000. -Кн. 2.-С. 128-129.
140. Кожевникова Н.М. Физико-химические основы получения лантансодержащих микроудобрений/ Н.М.Кожевникова, Н.Е.Абашеева, Э.Л.Зонхоева, Б.Б.Митыпов, М.Г.Меркушева // Химия в интересах устойчивого развития. 1999. - Т. 7, №: 6. - С. 675-679.
141. Козлов А.В. Изучение механизмов активизации перикисного окисления липидов при патологических процессах: Роль эндогенного железа: Дис. . канд. биол. наук / А.В.Козлов. М., 1985. - 155 с.
142. Козлова Н.М. Эффективность кваматела при осложненной и неосложненной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки /
143. Н.М.Козлова, О.Л.Аршинова, М.П.Аксаментов // Рос. журн. гастроэнт., гепатол. и колопроктол. 1999. - Т. 9, № 5. - С. 29.
144. Козловский И.В. Болезни органов пищеварения: Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение. Минск, 1989. - С. 79.
145. Колб В.Г. Справочник по химической химии / В.Г.Колб,
146. B.С.Камышников. Минск, 1982. - 226 с.
147. Коллагенопластика в медицине / Под ред. В.В.Кованова, И.А.Сычева. М., 1978. - С. 92-130.
148. Комаров В.И. Нейрогенные механизмы гастродуоденальной патологии / В.И.Комаров и др. М., 1984. - 240 с.
149. Комаров Ф.И. Диагностика и лечение внутренних болезней / Ф.И.Комаров, А.И.Хазанов, А.В.Калинин и др. М., 1999. - Т. 3. - 528 с.
150. Комаров Ф.И. Язвенная болезнь с позиции хронобиологии // Рос. журн. гастроэнтерол. и гепатол. 1995. - № 3. - С. 117.
151. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы / М.А.Королюк, Л.И.Иванов, И.Г.Майорова и др. // Лаб. дело. — 1988. № 6. — С. 16-19.
152. Корсун В.Ф. Фитотерапия аллергических заболеваний кожи / В.Ф.Корсун, А.А.Кубанова, С.Я.Соколов. М., 1998. - 320 с.
153. Костюченок Б.М. Лечение гнойных ран в управляемой бактериальной среде // Хирургия. 1986. - № 10. - С. 148-152.
154. Костюченок Б.М. Химиотерапия раневой инфекции / Б.М.Костюченок, А.М.Маршак // Раны и раневая инфекция. М., 1981. - С. 414-434.
155. Крылова С.Г. Влияние сухого экстракта коры осины на секреторную функцию желудка / С.Г.Крылова, Е.П.Зуева, Т.Г.Разина и др. // Экспер. и клин, фармакол. 2000. - Т. 63, № 5. - С. 31-33.
156. Крюков Н.Н. Взаимосвязь уровня кислотопродукции и сроков рубцевания язв желудка / Н.Н.Крюков, Т.Ю.Кулешова, А.Ю.Кулинджанова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепат., колопр. 1999. - Т. 9, № 5. - С. 30.
157. Кузьмин В.И. О биологическом методе стимуляции заживления ран и язв / В.И.Кузьмин // Казанский мед. журн. 1969. - № 6. - С. 163.
158. Куликов В.Ю. Реакция перекисного окисления липидов в эритроцитах крови и некоторые системы их регуляции у больных язвенной болезнью / В.Ю.Куликов, В.В.Ермолаева // Вопр. мед. химии. 1981. - Т. 27, вып. 4. - С. 463-465.
159. Курилович С.А. Иммунологический анализ наследственной предрасположенности к дуоденальной язве / С.А.Курилович, Л.Г.Шлыкова, В.И.Коненков // Рос. журн. гастроэнт., гепатол. и колопроктол. 1999. - Т. 9, №5.-С. 31.
160. Кушеев Ч.Б. Автреф. дис. . д-ра вет. наук / Ч.Б. Кушеев. 2002.42 с.
161. Кушеев Ч.Б. Антиульцерогенные свойства природных лекарственных средств при резерпиновом повреждении желудка / Ч.Б. Кушеев, В.Цагааны, А.Хухуугийн, С.Бадрахын, И.О. Убашеев, Ю.А. Тарнуев // Актуальные проблемы АПК. Иркутск, 2001. - С. 40-41.
162. Кушеев Ч.Б. Влияние препарата из природного цеолита на заживление ран у крыс / Ч.Б. Кушеев, И.О. Убашеев, Ю.А.Тарнуев // Экологическая патология и ее фармакокоррекция. Чита, 1991. - С. 75.
163. Кушеев Ч.Б. Влияние природного цеолита на процессы экссудации и пролиферации / Ч.Б. Кушеев // Проблемы мелких домашних животных. -Иркутск, 2001. С. 4-5.
164. Кушеев Ч.Б. Влияние природного цеолита на систему свертываемости крови при длительном введении / Ч.Б. Кушеев, П.Д.Чимитдоржиев // Биологически активные добавки и здоровое питание. -Улан-Удэ, 2001.-С. 71.
165. Кушеев Ч.Б. Влияние природных цеолитов на состояние органов пищеварительной системы у животных / Ч.Б. Кушеев, И.О. Убашеев, Ю.А.Тарнуев, В.М.Дашинимаев // Тр./ Бурят. СХИ. Разд. Ветеринария. -Улан-Удэ, 1992. С. 104-108.
166. Кушеев Ч.Б. Влияние природного цеолита на течение патологических процессов в органах пищеварительной системы и коже: (Эксперим. исслед.): Автореф. дис. . д-ра вет. наук. Улан-Удэ, 2002. - 42 с.
167. Кушеев Ч.Б. Влияние природного цеолита на течение патологических процессов в органах пищеварительной системы и коже: (Эксперим. исслед.): Дис. . канд. вет. наук / Ч.Б. Кушеев. Улан-Удэ, 1995. - 149 с.
168. Кушеев Ч.Б. Влияние Холинского природного цеолита на фазы воспалительной реакции / Ч.Б. Кушеев, А.Г. Мондодоев // Биологически активные добавки и здоровое питание. -Улан-Удэ, 2001. С. 72-73.
169. Кушеев Ч.Б. Влияние цеолитсодержащей породы Холинского месторождения на состояние гемостаза при длительном применении / Ч.Б. Кушеев // Проблемы мелких домашних животных. Иркутск, 2001. - С. 2-4.
170. Кушеев Ч.Б. Оценка безвредности Холинского природного цеолита/ Ч.Б. Кушеев, К.С. Лоншакова, И.О. Убашеев, А.Х. Хогоев // Сохранение биологического разнообразия в Байкальском регионе:
171. Проблемы, подходы, практика: Тез. докл. I регион, конф. -Улан-Удэ, 1996. -Т. 2.-С. 130-131
172. Кушеев Ч.Б. Оценка радиозащитного действия цеолита Холинского месторождения / Ч.Б. Кушеев, Л.Б. Бураева // Биологически активные добавки и здоровое питание. Улан-Удэ, 2001. - С. 70-71.
173. Кушеев Ч.Б. Природные цеолиты перспективное сырье для создания новых лекарственных средств / Ч.Б. Кушеев, И.О. Убашеев // Экологическая патология: вопросы биохимии, фармакологии, клиники. -Чита, 1995. - Ч. 1. - С. 160-161.
174. Кушеев Ч.Б. Природные цеолиты при повреждении стенки желудка у крыс / Ч.Б.Кушеев, И.О.Убашеев, Д.В.Полынцева // Сборник научных трудов: Серия: Химия биологически активных веществ. -Улан-Удэ, 1995. -Вып.: 2. С. 53-60
175. Кушеев Ч.Б. Стимуляция регенерации в поврежденных органах и тканях / Ч.Б. Кушеев, И.О. Убашеев, К.С. Лоншакова, В.Н. Струбинова // Инф. листок/ Бурят. ЦНТИ. 1993. - № 45-93. - С. 3.
176. Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред.
177. B.В.Меньшикова. М., 1987. - 365 с.
178. Лазарева Д.Н. Стимуляторы иммунитета / Д.Н.Лазарева, Е.К.Алехин. М., 1985. - 255 с.
179. Лакин Г.Ф. Биометрия. 4 изд. - М.: Высш. шк., 1990. - 351 с.
180. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. -М., 1981. 143 с.
181. Лапина Т.Л. Эпидемиология инфекции Н. pilori: фокусируя внимание на российских исследованиях / Т.Л.Лапина // Материалы симп. "Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter Pylori. -М., 1999.-С. 4-7.
182. Левин Г. Л. Очерки желудочной патологии. М.: Медицина, 1968. -256 с.
183. Левицкий Д.О. Кальций и биологические мембраны. М., 1990. -123 е.: ил. - (Биохимия мембран. Кн. 7). - (Биол. мембраны).
184. Лекарственные препараты в России: Справочник ВИДАЛБ. М.: АстраФармСервис, 2000. - 1023 с.
185. Лили Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия. -М., 1969.-645 с.
186. Логинов А.С. Язвенная болезнь и Helicobacter pilori. Новые аспекты патогенетической терапии / А.С.Логинов, Л.И.Аруин, А.А.Ильченко. М., 1993.-230 с.
187. Логунов К.В. Патофизиология желудочных язв / К.В.Логунов // Патол. физиология и экспер. терапия. 1997. - № 4. - С. 37-40.
188. Ломбоева С.С. Перспективы использования природных цеолитов в профилактике язвенных повреждений слизистой оболочки желудка /
189. C.С.ломбоева // Биология на пороге XXI. Улан-Удэ, 1999. - С. 85-86.
190. Лоншакова К.С. Репаративные процессы при язве желудка у крыс под влиянием препарата животного происхождения/ К.С. Лоншакова, А.
191. Алтансэсэг, Ч.Б. Кушеев // Сохранение биологического разнообразия в Байкальском регионе: Проблемы, подходы, практика: Тез. докл. I регион, конф. Улан-Удэ, 1996. - Т. 2. - С. 132-133.
192. Лычев В.Г. Основы клинической гастроэнтерологии. М.: Мед. Книга, 2000. - 186 с.
193. Малов Ю.С. Состояние иммунитета у больных язвенной болезнью / Ю.С.Малов // Врачебное дело. 1990. - № 1. - С. 19-22.
194. Малов Ю.С. Язвенная болезнь / Ю.С.Малов, С.В.Дударенко, С.Б.Оникиенко. СПб., 1994. - 210 с.
195. Махакова Т.Ч. Фармакологическая регуляция свободнорадикальных процессов при язвенной болезни / Г. Ч. Махакова, В.
196. A. Орлов, С. М. Николаев; М-во здравоохранения Рос. Федерации, Ин-т общ. и эксперим. биологии СО РАН. Улан-Удэ: Изд-во Бурят, науч. центра СО РАН, 2001. - 192 с. : ил. - Библиогр.: с. 178-192.
197. Машковский М.А. Лекарственные средства / М.А.Машковский. -М., 1993.-Т. 1-2.
198. Машковский М.А. Лекарственные средства / М.А.Машковский. -М., 1988.-Т. 1.-339 с.
199. Медведев В.Н. Сравнительная оценка секреторной функции желудка, изучаемой зондовым методом и интрагастральной рН-метрии /
200. B.Н.Медведев, П.М.Зеленская, В.Ф.Орловский и др. // Клин, медицина. -1990.-№3.-С 89-92.
201. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс, профилактика. М., 1981. - 277 с.
202. Меерсон Ф.З. Предупреждение стрессовых повреждений и повышение выносливости организма к физической нагрузке с помощью физических факторов / Ф.З.Меерсон // Патол. физиология и экспер. терапия. -1994.-№ 1.-е. 11-19.
203. Меньшиков В.В. Современные проблемы развития лабораторной диагностики / В.В.Меньшиков. М., 1987. - 73 с.
204. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А.Меркулов. М., 1969. - 423 с.
205. Мид Дж. Свободнорадикальные механизмы повреждения липидов и их значение для клеточных мембран // Свободные радикалы в биологии: Пер. с англ. М., 1979. - Т. 1. - С. 68-87.
206. Минушкин О.Н. Язвенная болезнь и Helicobacter Pylori / О.Н.Минушкин // Кремлевская медицина. Клин, вестн. 1998. - № 3. - С. 1416.
207. Митыпов Б.Б. Сорбция ионов лантана (III) природным морденитсодержащим туфом / Б.Б.Митыпов, Э.Л.Зонхоева, Н.М.Кожевникова, Б.В.Пашинова // Журн. прикл. химии. 2001. - Т. 74, вып.: 4. - С. 564-567.
208. Михайлова Т.Н. Антимикробные свойства эфирных масел некотрых видов полыней сибирской флоры / Т.Н.Михайлова, Т.П.Березовская, Л.С.Данилевич // Некоторые вопросы фармакогнозии дикорастущих и культивируемых растений Сибири. Томск, 1969. - С. 32-39.
209. Младенов С. Мед и медолечение. Кишинев, 1984.- 198с.
210. Модифицированные кремнеземы в сорбции, катализе, хромотографии / Под ред. Г.В.Лисичкина. М.: Химия, 1986. - 247 с.
211. Монцевичюте-Эрингенс Е.В. Упрощенные математико-статистические методы в медицинской исследовательской работе / Е.В. Монцевичюте-Эрингенс // Пат. физиол. 1964. - № 4. - С. 71-78.
212. Морозов В.П. Клинико-патогенетические принципы лечения язвенной болезни 12-перстной кишки: Дис. . д-ра мед. наук.- М., 1992.-259 с.
213. Морозов И.А. и др. Влияние ваготомии на ультраструктуру обкладочных клеток слизистой оболочки желудка // Хирургия. 1977. - № 8. -С. 17-21.
214. Москалев А.В. Клинико-иммунологические критерии прогнозирования рецидивирующего течения у больных хроническими эрозиями желудка: Дис. . канд. мед. наук / А.В.Москалев. М., 1994. - 171 с.
215. Москалев Ю.П. Минеральный обмен / Ю.П.Москалев. М.: Медицина, 1985. - 225 с.
216. Муратова Х.Н. Лечение гнойных ран мумиё-ассиль в клинике / Х.Н.Муратова, А.М.Шакиров // Хирургия. 1968. - № 9. - С. 122-124.
217. Мурашко В.В. Перекисное окисление липидов у больных с заболеваниями желудка и 12-перстной кишки / В.В.Мурашко, А.К.Журавлев, Ч.И.Шылле // Клин, медицина. 1984. - Т. 62. - С. 47-50.
218. Мягкова Л.П. Патологогенетическое обоснование медикаментозной терапии язвенной болезни: (Клиническое и экспериментальное исследование): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 1980. -41 с.
219. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин, медицина. 2000. - № 3. - С. 4-10; № 4. - С. 4-9.
220. Нечев Х.К. Отложения редкоземельных элементов в костной ткани / Х.К.Нечев, В.В.Борисова // Радиац. гигиена. 1972. - № 4. - С. 162.
221. Николаев В.Н. Биологические проблемы воздействия природных цеолитов на сельскохозяйственных животных // Использование цеолитов Сибири и Дальнего Востока в сельском хозяйстве. Новосибирск, 1988. - С. 8-15.
222. Новиков Ф.Г. Местное лечение раневой инфекции иммобилизованными противомикробным и ферментным препаратами / Ф.Г.Новиков, Н.П.Безлюда, В.А.Знаменский // Военно-мед. журн. 1987. - № 9. - С. 64-65.
223. Оболенцева Г.В. Влияние некоторых природных веществ на язвенное поражение желудка крыс, вызванное ацетилсалициловой кислотой / Г.В.Оболенцева, Я.И.Хаджай // Бюлл. эксп. биол. и медицины. 1984. - № 3. -С. 39-41.
224. Оболенцева Г.В. Влияние некоторых природных веществ на язвенное поражение желудка крыс, вызванное ацетилсалициловой кислотой / Г.В.Оболенцева, Я.И.Хаджай, А.И.Видюкова, Ю.В.Ларьяновская // Бюлл. эксп. биол. и медицины. 1984. - № 3. - С. 39-41.
225. Оболенцева Г.В. Влияние некоторых флавоноидных соединений на образование экспериментальных язв желудка у крыс / Г.В.Оболенцева, Я.И.Хаджай, А.И.Видюкова, Ю.В.Ларьяновская // Бюлл. эксп. биол. и медицины. 1984. - № 3. - С. 39-40.
226. Одинцова В.Д. Квамател в составе "тройной терапии" больных язвенной болезнью / В.Д.Одинцова, Е.Б.Малышева, Е.А.Кизова и др. // Рос. журн. гастроэнт., гепатол. и колопроктол. 1999. - Т. 9, № 5. - С. 37.
227. Ойвин И.А. Методика изучения местных нарушений капиллярной проницаемости / И.А.Ойвин, С.Л.Шетель // Вестн. хирургии. 1988. - № 11.-С. 58-59.
228. Оно Харухэй, Утида Синдэи, Курихара Ясуо. Способ получения составов: заявка 1-311008 Япония, МКИ4 А 01 № 61/00, А 61 1.2(16) // Кокай токе кохо. Сер. 3 (2). 1989. - 100. - С. 53-78.
229. Основы физиологии функциональных систем / Под ред. К.В. Судакова. М.: Медицина, 1983. - 271 с.
230. Павлов С.А. Рецепторная характеристика дуоденальной слизистой: новый подход к индивидуальному выбору терапии // Тер. архив. 1989. - Т. 61.-№2. -С. 24-27.
231. Пальцев А.И., Абрамова И.И. Особенности клиники диагностики и лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого возраста // Сиб. журн. гастроэнтерол. и гепатол. 1999. - № 9. - С. 131.
232. Паничев A.M. Литофагия в мире животных и человека. М., 1990. -224 с.
233. Пасечников В.Д. Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на Helicobacter Pylori при язвенной болезни / В.Д.Пасечников, Е.А.Машенцева // Рос. журн. гастроэнт., гепатол. и колопроктол. 1998. - Т. 8, № 3. - С. 41-45.
234. Пасечников В.Д. Молекулярные механизмы повреждений и защиты слизистой оболочки при язвенной болезни: Дис. . д-ра мед. наук. -М., 1991. 298 с.
235. Пасечников В.Д. Сложные вопросы этиологии язвенной болезни / В.Д.Пасечников, С.М.Котелевая, С.З.Чуков // Рос. журн. гастроэнт., гепатол. и колопроктол. 1999. - Т. 9, № 5. - С. 39.
236. Пасечников В.Д. Состояние лимфоидной ткани слизистой оболочки желудка у пациентов с Н. Pylori ассоциированным хроническим гастритом // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. - Т. , №.-С. 142-145.
237. Пастухов В.А. Межфункциональное взаимодействие и экспериментальный невроз. Л.: Наука, 1981. - 152 с.
238. Петкова Е. Приложение на българските зеолитивье ветеринарата медицина//Ветер. Сбирка. 1981. - Т. 79, № 11. - С. 12-14.
239. Петров Р.В. Иммуноформакологические подходы к оценке иммуномодуляторов / Р.В.Петров, Р.М.Хаитов, А.Н.Чередеев и др. // Иммуномодуляторы. -М., 1987. С. 9-10.
240. Пискун Р.П. Возможные пути фармакологической коррекции нарушения липидного обмена при атеросклерозе / Р.П.Пискун, А.А.Пентюк, В.А.Серкова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - Т. 60, № 2. -С. 78-85.
241. Подколзин А.А. Микроэлементы в медицине / А.А.Подколзин, В.И.Донцов. М., 1994. - 144 с.
242. Подопригорова В.Г. Окислительные процессы при язвенной болезни: Дис. д-ра мед. наук / В.Г.Подопригорова. М., 1999. - 298 с.
243. Покровский А.А. Роль биохимии в развитии науки о питании. Некоторые закономерности ассимиляции пищевых веществ на уровне клетки и целостного организма. — М., 1974. 127 с.
244. Полак М. Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта / М.Полак, С.П.Блум, Н.А.Райт и др. М., 1989. - 496 с.
245. Поляк Р.И. Желудочная гиперсекреция и функциональное состояние центрального парасимпатического секреторного механизма у больных язвенной болезнью // Тер. архив. 1976. - № 3. - С. 35-40.
246. Пономарева-Астраханцева Л.З. Метод экспериментального получения ран и язв / Л.З. Пономарева-Астраханцева // Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований. М., 1954. - С. 66-73.
247. Попова Е.Ц. Клеточно-морфологическое и биохимическое обоснование приема а-токоферола при язвенной болезни: Дис. . канд. мед. наук / Е.Ц.Попова. М., 1989. - 127 с.
248. Путилин А.А. Применение ксенобрюшины, насыщенный лекарственными веществами, в лечении гнойных ран / А.А.Путилин, А.А.Меньшиков, В.В.Меньшиков // Вестн. хирургии им. И.И.Грекова. 1988. -Т. 140, № 1. - С. 77-80.
249. Пылев Л.В. Канцерогенная активность некоторых отечественных цеолитов и ее возможные причины / Л.В.Пылев, П.В.Кривошеева // Физ.-хим. и мед.-биол. свойства природных цеолоитов. Новосибирск, 1990. - С. 114136.
250. Пылев JI.В. О канцерогенной активности цеолитсодержащих туфов Шивыртуйского и Чугуевского месторождений / Л.В .Пылев // Природные цеолиты России. Новосибирск, 1992. - Ч. 2. - С. 47-49.
251. Разумовский Н.О., Торчинская О.Л. Особенности накопления редкоземельных элементов в тканях // Мед. радиология. 1970. - Т. 5, № 11 . -С. 46.
252. Редкоземельные металлы, сплавы и соединения. М.: Наука, 1973. -355 с.
253. Редкоземельные элементы. Технология и применение / Под ред. Ф.Виллани. М., 1980. - 283 с.
254. Решетников Е.А. Раневые инфекции / Е.А.Решетников // Диагностика и лечение ранений. М., 1984. - С. 140-175.
255. Рысс Е.С. Фармакотерапия язвенной болезни / Е.С. Рысс, Э.Э. Звартау. М.: BINOM; СПб.: Нев. диалект, 1998. - 252 е.: ил. - Библиогр.: с. 245-249. - Указ. лекарств, средств в конце кн.
256. Рю Седзю. Гранилированные ветеринарные препараты: (Заявка 310619 Япония, МКИ 55 0А К 31/22, 9/14) // Кокай токе кохо. Сер. 3 (2). -1991.-33.-С. 123-129.
257. Рябинина З.А., Бенюш В.А. Полиплоидия и гипертрофия клеток в процессах роста и восстановления. М., 1973. - 207 с.
258. Сабсай Б.И. К вопросу о противорецидивной терапии язвенной болезни // Сб. науч. тр./ Моск. мед. Ин-т. 1973. - С. 49-50.
259. Савченков М.Ф. Цеолиты России (медико-биологические, гигиенические, экологические и экономические аспекты) / М.Ф.Савченков, П.Г.Ткачев, И.П.Льгова. Иркутск, 1998. - 257 с.
260. Савченкова Л.В. Возможные механизмы антиоксидантного действия блокаторов кальциевых каналов при гипоксическом синдроме / В.В.Савченкова, Е.М.Дзубан, В.Д.Лукьянчук // Экспер. и клин, фармакология. 0 1996. Т. 59, № 2. - С. 53-55.
261. Серебренников В.В. Курс химии редкоземельных элементов / В.В.Серебренников, Л.А.Алексеенко. Томск, 1963. - С. 8-13.
262. Серебренников В.В. Химия редкоземельных элементов / В.В.Серебренников. 1961. - С. 80-84.
263. Сидоров К.К. О классификации токсических ядов при парентеральных способах введения / К.К.Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ. М., 1973. - Вып. 13. - С. 47-51.
264. Силаева О.И. Исследования с помощью ультразвука скоростей распространением упругих волн и упругих параметров в образцах горных пород при одностороннем давлении / Тр. Ин-та физики им. О.Ю.Шмидта. -1962,- 110 с.
265. Силаева С.А. Влияние Н-метилурацила и карнозина на заживление кожных ран у крыс / С.А.Силаева, Н.В.Гуляева, Б.Я.Хацернова и др. // Бюлл. Экспериментальной биологии и медицины. 1990. - № 2. - С. 180-182.
266. Скакун Н.П. Сравнительное действие атропина и метацина на внешнесекреторную функцию печени / Н.П. Скакун, А.Н.Олейник // Фармакология и токсикология. 1967. - Т. 30, № 3. - С. 334-337.
267. Скулачев В.П. Трансформация энергии в биомембранах. М., 1972. - 203 с.
268. Смирнов К.В. Пищеварение и гипокинезия. — М., 1990. — 224 с.
269. Снегирева Т.В. Особенности цитотоксического действия цеолитсодержащего туфа Шивыртуйского месторождения / Т.В.Снегирева, Б.Л.Лурье, Н.О.Даугель-Дауге и др. // Перспективы применения цеолитсодержащих туфов Забайкалья. Чита, 1990. - С. 131-136.
270. Соловьев В.Г. Механизмы терапевтических эффектов блокаторов Н2-рецепторов гистамина в условиях монотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Г.Соловьев. Томск, 1997. - 24 с.
271. Стальная И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д.Стальная, Т.Г.Гаришвили // Современные методы в биохимии. М., 1977. - С. 66-68.
272. Станкевич Л.И. Воздействие азатиоприна и 6-меркаптопурина с лимфобластами костного мозга при остром лейкозе / Л.И.Станкевич,
273. A.С.Духанин, Н.Е.Кушлинский // Вестн./ Онколог, науч. центр им. Н.П.Блохина. 1995. - № 3. - С. 28-30.
274. Стручков В.И. Гнойная рана / В.И.Стручков, А.В.Григорян,
275. B.К.Гостищев. М., 1975. - 311 с.
276. Сыров В.Н. Антиоксидантная активность некоторых растительных фенольных соединений / В.Н.Сыров, В.А.Хусбактов, В.М.Гукасов и др. // Хим. фарм. журн. 1987. - № 1. - С. 59-62.
277. Сыровежко Н.В. Материалы к фармакологическому исследованию тибетского лекарственного средства бракшун: Автореф. дис. . канд. фарм. Наук. Тарту, 1972. - 24 с.
278. Тверитнева Л.Ф. Лечение осложненных форм язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в сочетании с Н. Pylori-инфекцией // Рос. журн. гастроэнт., гепатол. и колопроктол. 1999. - Т. 9, № 5. - С. 43.
279. Темирбулатов Р.А., Селезнев Е.И. Метод повышения интенсивности свободнорадикального окисления липидосодержащих компонентов крови и его диагностическое значение // Лаб. дело. 1981. - № 4.-С. 209-211.
280. Толстых П.И. Влияние биологически активных перевязочных покрытий ран на течение раневого процесса / П.И.Толстых, В.К.Гостищев, А.Г.Ханин // Вестн. хирургии им. И.И.Грекова. 1987. - Т. 138, № 3. - С. 5760.
281. Трапков В.А. Противоязвенное действие сульфата цинка на моделях острого и хронического ульцерогенеза в двенадцатиперстной кишке крыс / В.А.Трапков, О.Д.Гобедташвили, К.Л.Ерзинкян // Экспер. и клин, фармакология. 1996. - Т. 59, № 6. - С. 26-28.
282. Требования по доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ. М., 1984. - 49 с.
283. Третьяков И.С., Сазонов Н.Н. Влияние подкормки природных цеолитов на состав молозива и заболеваемость телят диспепсией: Инфор. листок Якут. ЦНТИ. 1983. - № 17. - 4 с.
284. Тринус Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства / Ф.П.Тринус, Н.А.Мохорт, В.Н.Клебанов. Киев, 1975. - 239 с.
285. Ту голу ков В.Н. Определение пепсина в желудочном соке и пепсиногена в моче единым методом // Лаб. дело. 1962. - № 3. - С. 3-8.
286. Туголуков В.Н. Современные методы функциональной диагностики состояния слизистой оболочки желудка и их клиническое значение. М.: Медицина, 1965. - 183 с.
287. Убашеев И.О. Природные лекарственные средства при повреждениях органов и тканей / И.О.Убашеев; Отв. ред.С.М.Николаев; РАН. Сиб. отд-ние. Ин-т общей и экспериментальной биологии. Улан-Удэ: Изд-во БНЦ СО РАН, 1998. - 224 с.
288. Удот В.М. Применение озокеритовых аппликаций при гнойных ранах / В.М.Удот // Клин, хирургия. 1975. - № 3. - С. 54-55.
289. Успенский В.А. Предъязвенное состояние / В.А.Успенский. Л., 1982.- 164 с.
290. Фенчин К.М. Заживление ран / К.М.Фенчин. Киев, 1979. - 167 с.
291. Фышзон-Рысс Ю.И. Гастродуоденальные язвы / Ю.И.Фышзон-Рысс, Е.С.Рысс. Л., 1978. - 230 с.
292. Хаитов P.M. Иммунная система и заболевания желодочно-кишечная практика / Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин // Вестн. РАМН. 1997. - № 5. -С. 13-17.
293. Харченко Н.В. Hoei медикаментозш засов1 ма ix комплексни в ликуванш гастроэнтерологичных хворих // Перша Подлюька науково-практична конференЫя гастроэнтеролопв. Винншця, 1993. - С. 175-176.
294. Хилькин A.M. и др. Лечение скальпированных ран и ожогов кожи коллагеновыми пленками в эксперименте // Эксп. хир. и анестезиология.1972. -№ 6. -С. 37-41.
295. Хомерики С.Г. Лечение окислительного стресса при язвенной болезни и хеликобактериозе / С.Г.Хомерики, Н.М.Хомерики // Клин, фармакология. 2001. - № 1. - С. 21-23.
296. Хорст А. Молекулярные основы патогенеза болезни. М., 1982. -454 с.
297. Циммерман Я.С. Очерки клинической гастроэнтерологии / Я.С.Циммерман. Пермь: Перм. ун-т, 1992. - 336 е.: ил.
298. Челищев Н.Ф. Цеолиты новый тип минерального сырья / Н.Ф.Челищев, Б.Г.Беренштейн, В.Ф.Володин. - М.: Недра, 1987. - 176 с.
299. Чернин В.В. Выявления этиологических, патогенетических и клинических особенностей хронического гастрита, лечение и диспансеризация: Метод. Рекомендации / В.В.Чернин, В.А.Ткачев,
300. B.Н.Кочегуров и др. Винница, 1986. - 30 с.
301. Черных A.M. Воспаление. М., 1979. - 449 с.
302. Черных Л.М. и др. Микроциркуляция. М., 1975.
303. Шакиров A.M. Сравнительная оценка антибактериальных свойств мумиё и пенициллина / А.М.Шакиров // Антибиотики. 1967. - Т. 12, № 12.1. C. 248-251.
304. Шакиров A.M. Тайна древнего бальзама / А.М.Шакиров. Ташкент,1973. -32 с.
305. Шалимов С.А. Руководство по экспериментальной хирургии / С.А.Шалимов, А.П.Радзиховский, Л.В.Касевич. М., 1989. - С. 172-182.
306. Шехтер А.Б., Серов В.В. Воспаление, адаптивная регенерация и диерегенерация (анализ межклеточных взаимодействий) // Архив патологии. -1991.-Т. 53, №7.-С. 7-14.
307. Шретер А.И. Лекарственная флора Советского Дальнего Востока / А.И.Шретер. М., 1975. - 328 с.
308. Шубин М.Г. Щелочная фосфатаза лейкоцитов в норме и патологии / М.Г.Шубич, Б.С.Нагоев. М.: Медицина, 1980. - 224 е.: ил.
309. Элыптейн Н.В. Современная гастроэнтерология: спорные клинико-эпидемиологические вопросы / Н.В.Элыитейн // РМЖ. 1997. - Т. 4, № 4. - С. 28-31.
310. Эммануэль Н.М. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе / Н.М.Эмануэль, Е.Т.Денисов, З.К.Майзис. М., 1965. - 375 с.
311. Эседов Э.М. Влияние комбинированной терапии на перекисное окисление / Э.М.Эседов, С.Н.Мамаев Н Клин, медицина. 1998. - № 1. - С. 2831.
312. Юзюк Т.Н. Стимулятор регенерации "Аллоплант" в лечении длительного незаживающих язв желудка и двенадцатиперстной кишки / Т.Н.Юзюк, Т.Е.Самонина, И.П.Ашмарин П Биол. науки. 1993. - № 2. - С. 4347.
313. Юматов Е.А. Сравнительный анализ устойчивости функций ССС у крыс разных линий при иммобилизации / Е.С.Юматов, Ю.Г.Скоцелас // Журн. высш. нерв, деятельности. 1979. - Т. 29, № 2. - С. 345-350.
314. Яковлев А.А. Перекисное окисление липидов и резистентность слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у больных язвенной болезни: Дис. д-ра мед. наук / А.А.Яковлев. М., 1998. - 301 с.
315. Янович Д.В. Адсорбционные и десорбционные свойства природных цеолитов при инкубации в желудочном соке / Д.В.Янович // Эффективность химио-терапевтических препаратов, биологических стимуляторов в ветеринарии. М., 1991. - Ч. 1. - С. 50-52.
316. Янович Д.В. Влияние длительного скармливания цеолитов белым крысам на биохимические показатели крови / Д.В.Янович // Эффективность химио-терапевтических препаратов, биологических стимуляторов в ветеринарии. М., 1991. - Ч. 2. - С. 24-26.
317. Anderson Т. Omeprasole druq interaction Studies II Clin. Pharmacokinet. -1991. Vol. 21, N 3. - P. 195-212.
318. Annibale В., D'Amra G., Marignani et. al. Asid secretion level dont fall after Helicobacter pylori eradication // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114, N 4 (P2). - P. 57.
319. Arnold K., Hofmann A. Biological effects of rare earth elements // Stud. Biophys. 1976. - Vol. 59, N 2. - P. 139.
320. Arvela P. Rare earth elements as a inhibitors of lipoperoxedation processes // Acta physiol. Scand. 1973. - Vol. 89. - P. 138.
321. Arvela P. The unfluence of lanthanidum on liver adamage // Acta physiol. Scand. 1974. - Vol. 30. - P. 1061.
322. Asai Т., Viskers M.D., Power I. Clonidin inhibits gastric in the rat // Eur. J. Anasthesiolog. 1997. - N 3. - P. 316-319.
323. Becker H.D. et al. The Effect of changes in anstral pH on the basal release of gastrin // Proc. Soc. Exp. Biol. 1973. - N 143. - P. 238-240.
324. Bertchold P., Seitz M. Immunosupression-grat wanderung und therapie // Schweiz. med. wochenshr. 1996. - Vol. 126, N 38. - P. 1603.
325. Bergman A., Yanai J., Weiss J., Bell D., David M.P. Acceleration pf wound heling by topical applicotion of honey. Animal model // Amer. J. Surg. -1983. Vol. 145, N 3. - P. 374-376.
326. Biological infuence of lanthanidum // Biolchem. and Biophys. Acta. -1971.-Vol. 45.-P. 245.
327. Brooks F.P., Cohon S., Soloway R.D. Peptic ulser desease. New York: Churchill Livinqcstone, 1985. - 331 p.
328. Brzozowski Т., Konturek P.C., Konturek S.J. et. al. Water extracts of Helicobacter pylori delay healing of chronic gastric ulcers in rats: role of cutokines and gastrinsomatostatin link // Digestion. 1999. - Vol. 60. - P. 22-23.
329. Bures J., Beresova O.H. Unfluence of lanthanum ions on cell biological functions // Сотр. Phisiol. Psychol. 1963. - Vol. 56. - P. 252-268.
330. Catapano A.L. Antioxidant effect of flavonoids // Angiology. 1997. -Jan. 48(1).-P. 39-44.
331. Chandler D.E., Williams J.A. Pancreatic acinar cella. Effects of lanthanum ions on amylase release and calcium ion fluxes // J. Physiol. 1984. -Vol., 243, N3.-P. 831-846.
332. Chang F.Y., Lu C.L., Chen T.S. et al. The relationship of Helicobacter pylori colonization, the serum pepsinogen a level, and gastrie resection // Surg. Today. 1995.-28(3).-P. 139-144.
333. Coruzzi G., Bertaccini G. Famotidine and ranitidine: any difference in the duration of action // Pharmacol Res. Commun. 1987. - Vol. 19, N 1. - P. 1527.
334. Delvaux M., Hagege C.G., Ribet A. Comparative effecaci of famotidine and ranitidine in the treatment acute phase duodenal ulser. A French comparative therapeutic trial // Gastroenterol. Clin. Biol. 1989. - Vol. 13, N 12. - P. 10551059.
335. Ducastaing A., Monceyron C., Azanza C.P. Stadies of influence lanthanum on Ca releaset proceses // Compt. Rend. Soc. Biol. 1973. - Vol. 167, N 2. - P. 262.
336. Duclucean R., Vial Т., Pobel D., Descotes J. Neuropsychic effects of eimetidine and ranitidine. A propos of 1 case // Toxicol. Clin. Exp. 1990. - Vol. 10.-P. 37-39.
337. Ernst P.B., Pesquet S. Interaction between Helicobacter Pylori and the local mucosal immune system // Seand. J. Gastroenterol. 1991. - Vol. 26, Suppl. 187.-P. 37-39.
338. Fiorucei S., Santucci L., Morelli A. Effect of comeprasoli and high doses of ranitidine on gastric acidity and troesophager reflux in patients with moderate-severe esophagitis // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 85, Suppl. 11.-P. 1458-1462.
339. Freireich E.L., Gehan E., Rail D. et al. Quantitative comparison of toxitity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man // Canser Chemother. Res. 1966. - Vol. 50. - P. 219-244.
340. Frenning В., Obrink K.J. The effects of acetic and acetylsalicylic acids on the apperance of the gastric mucosal surface epithelium in the scanning electron microscope // Scand. J. Gastroentorol. 1971. - Vol. 6, N 7. - P. 605-612.
341. Furchott R.F. The pharmacological differentiation of adrenedic receptors // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1967. Vol. 139. - P. 553-570.
342. Furie В., Eastlake A., Schechter A.W., Anfinsen C.B.J. The interaction of the lanthanide ions with staphylococal nuclease // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 248,N 16.-P. 5821.
343. Garsia Rodriques L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflamatory drugs // Am. J. Med. -1998.- 104 (ЗА).-P. 305-345.
344. Gasteels R., Breemen C., Mayer C.J. Effect of lanthanum on Ca flux // Life Sci. 1973. - Vol. 13, N 7. - P. 783-794.
345. GLP (Правила доклинической оценки безопасности фармакологических веществ). М., 1992. - 78 с.
346. Graham D.V. Novsteroidae anti-inflammatory drugs, Helicobacter pylor, and ulcers: where we stans // Am. J. Gastroenterol. 1996. - N 91. - P. 2800-2806.
347. Hant R.H., Tytdat G.J. Helicobacter pylori. Basic mechanismas to clinical cure. Boston, London, 1998.
348. Harman D. The free-radical of aging // Free Radicals in Biol. 1981. -Vol. 5.-P. 37-40.
349. Heatfey R.V. Helicobacter pylori infection inlamation // Seand. J. Gastroenterol. 1991. - Vol. 26, Suppl. 187. - P. 23-30.
350. Hellman В., Andersson T. The mechanisms of action some rare earth elements // Biochem and Biophys. Acta. 1978. - Vol. 541, N 4. - P. 483.
351. Hestrin S. The reaction of acetylcholine and other castroxylic acid derivates with hydroxylamine and its analytical application // J. Biol. Chem. -1949.-180/-P. 249-262.
352. Hiester S., Grondin G. Effect of lanthanum rat exocrine pancreas // Life Sci. 1993. - Vol. 13, N 7. - P. 783-794.
353. Howden C.W., Tsai H.H., Reid J.L. Twenty-four-hour intragastric acidity in duodenal ulser patients during dosing with placebo and 150 mg ranitidine twice or four times daily // Aliment. Pharmacol. Ther. 1989. - Vol. 3, N 3.-P. 253-258.
354. Jankowski E., Jankowski B. Lactosowanie silicon leszeiu ran oparzeni-owych // Wiad. Lek. 1973. - V. 26, N 16. - P. 1503-1504.
355. Kirk R.M. Factors determining the chronic gastroduodenal ulsers // Hepatogastroenterology. 1982. - N 29. - P. 75-85.
356. Konturek S.J. Bilski J., Kwiecien N. et al. De-Nol stimulates gastric and duodenal alkaline secretion through prostaglandin dependent mechanism // Gut. -1987. 28, N 12.-P. 1557-1563.
357. Konturek S.J. Radecki Т., Plastuocki I. Studies on the gastroprotective and ulcerhealing affects of colloidal bismuth substrate // Digestion. — 1987. 37, N 2. — P. 8-15.
358. Konturek S.J. Radecki Т., Plastuocki I. Studies on the gastroprotective and ulcerhealing affects of colloidal bismuth substrate // Digestion. — 1987. 37, N 2. — P. 8-15.
359. Kuhn H., Belkner J., Suzuki V., Vamamoto S. Oxidative modification of human lipoproteins by lipoxydenases of different positional speficities // Lipid Res. 1994. - Vol. 35. - P. 1749-1759.
360. Lee F.I., Reed P.I., Grow J.P. et. al. Acute treatment of duodenal ulcer: a multlcenter studi to compare ranitidine 150 mg twice daily with ranitidine 300 mg once at night//Gut. 1986.-Vol. 27.-P. 1091-1095.
361. Levi S., Beardschall K., Swift I. et. al. Antral Helicobacter Pylori, hypergastrineamia and duodenal ulcers: effect eradicating the organism // Br. Med. J. 1989. - Vol. 299. - P. 1504-1505.
362. Li H., Kalies I., Mellgard В., Helanger H.P. A rat model of chronie Helicobacter Pylori infection. Stdies. Epithelial cell turnover and gastric ulser healing // Seand. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 33. - P. 370-378.
363. Li Xin Min, Ni Jiazuon, Wang Pinq Youan. Interaction of lanthanide ions with the sarcoplasmic reticulun (Ca+Mg)- ATP-ase // Prog. Nat. Sci. 1994. -Vol. 4, N5.-P. 597-601.
364. Lorcovic H., Lager U., Radocas A. Composion of the effects of Ca and those of Mg and La on endplate currents in mouse interosseus museles // Compot. Biochem. and Physiol. 1995. Vol. 111, N 4. - P. 597-602.
365. Malaqelada J.R., Gastric motor function in ulser desease // Advances in ulser desease. Amsterdam-Oxford-Prenceton-Experta med. - 1980. - P. 225-272.
366. Marshall B. et al. Fttempt to fulfil Koch's postulates for pulorioc Comhpilobacter // Med. J. Australia. 1985. - Vol. 142. - P. 436-439.
367. Masvero G., Rossanio A., Arossa W. et. al. Daily gastric pH in controls and in duodenal ulser patients basal condition and response to treatment // Am. J. Gastroenterol. 1988. - Vol. 83, N 2. - P. 136-142.
368. Milio G. et al. A comparative study of the stomach and duodenum in dialysis and renal transplantant patients // Ital. J. Gastroentorol. 1993. - Vol. 15. -P. 17-22.
369. Miller E.S. Biologikal influence of lanthanidum // Biochem. and Biophys. Acta. 1971. - Vol. 45. - P. 245.
370. Mobley H.L., Hu L.T., Poxall P.A. Helicobacter Pylori urease piperties and role in patogenesis // Seand. J. Gastroenterol. 1991. - Vol. 26, Suppl. 187. -P. 39-46.
371. Naruta E., Buco V. Hypolipidemic effect of pantholenic acid derivatives // Eur. J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 28, Suppl. 6.1. - P. 9.
372. Newell D.G. Virulence factors of Helicobacter Pylori // Seand. J. Gastroenterol. 1991. - Vol. 26, Suppl. 187. - P. 31-38.
373. Nwokolo C.V., Prewett E.J., Sowyerr A.M. et. al. Tolerance during 5-months of dosing with ranitidine, 150 mg nighli: a placebo-controlled, double-blend study // Gastroenterology. 1991. - Vol. 101, N 4. - P. 948-953.
374. Oberdisse E., Roehling G., Losert W. et. al. Influence of rare earths on insulin secretion in rats // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharm. 1973. - Vol. 280, N. 2.-P. 217-221.
375. Okabe S., Pfeiffer C.J. The acctic ulser model- a procedure for chronic duodenal or gastric ulser // Peptic ulser / Ed. C.J.Pfeiffer. Copenhagen, 1971. - P. 13-20.
376. Okue M., Fukuda Y., Yamamoto I., Shintani S., Shitoyama T. Helicobacter Pylori infection affects gastric ulser healing in Japanese monleys // J. Gastroenterology. 1998. - Vol. 33, Suppl 187. - P. 31-38.
377. Ostro M.J. et. al. Control of gastric pH with cimetidine: boluses is infusions // Gastroenterol. 1985. - N 89 (3). - P. 532-537.
378. Pasker L., Rimbach G., Virgili F. Antioxidant artivity and biologic properties of a procyanidinrich extract from pine (Pinus maritima bark pienogenol // Free Radic. Biol. Med. 1999. - Vol. 27. - P. 704-724.
379. Paulus H.E. DFA Arthritis Advisory Committee meeting: postmarketing surveillance of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Arthr and Rheum. 1985. -N28.-P. 1168-1169.
380. Pension S.G., Wormsiey K.G. Long term treatment of duodenal ulser Meintenanee treatment // Astrategy for the management pepotic ulser disease. -Oxfors, 1988.-P. 10-11.
381. Piper J. The method of gefininition of gastromucopolyglucosaes in the blood // J. Pharmacol, and Exp. Therap. 1974. - Vol. 52, N 3. - P. 42-45.
382. Popper H. What is chronic hepatitis? // Gastroenterology. 1966. - Vol. 50. - P. 444-448.
383. Ranqachari P.K. Helicobacter pylori and hypergastpinemia: the quisting option // Scand J. Gastroenterol. -1991. Vol. 26, Suppl. 187. - P. 85-90.
384. Rathbone B.J., Heatley R.V. Campylobacter pylori and gastroduodenal disease. London, 1989. 290 p.
385. Reed Ken C., Bygrave Fyfe L. Accumulation of lanthanum by rat liver mitochondria // Biochem. J. 1974. - Vol. 138, N 2. - P. 239-252.
386. Rodgers P.T., Brendel G.R. Famoctidine-associeted mental status chages // Pharmacotherapy. 1998. - Vol. 18, N 2. - P. 404-407.
387. Rotter J.I., Grossman M.I. Genetic aspects of ulcer disease // Advances in ulcer disease. Amsterdam-Oxford-Princeton; Experta meda, 1980. - P. 164175.
388. Savarino V., Magnolia M.R., Sealabrind P. et. al. 24-hour intragastric aciditi in duodenal ulser patents after oral administracion of a singte dose of famotidine // Ital. J. Gastroenterol. 1986. - Vol. 18, N 1. - P. 59.
389. Saxena Nina C., Neelands Torben R., MacDonald Robert L. Contrascing actions of lanthanum on different recombinant y-aminobucyric acid receptor isoforms expressed in L 929 fibroblasts // Mol. Phatmacol. 1997. - N 2. - P. 328335.
390. Shay H., Komarov S.A., Fels S.S. et al. Simple method for uniform production of gastric ulceration in rat // Gastroenterology. 1945. — N 15. - P. 4361.
391. Shay H. The pathologic physiology of gastric and duodenal ulser. -Bochus H., Gastroentorol. (Lond.), 1963.-420.
392. Shingo Y., Masuo A., Masatoshi H. Role of gastric motoriky in development of stress-induced gastric lesions of rat // Jap. J. Pharmacol. 1978. -Vol. 28, N4. - P. 607-615.
393. Tabiana R. et. al. A propos de 3000 brulures thermigues recentes des mains // Ann. Chir. 1969. - Vol. 21, N 23-24. - P. 1387-1395.
394. Taylor S.L., Lamber M.H., Tappel A.L. Sensitive method for tissue tocopherd analysis // Lipids. 1976. - Vol. 11. - P. 530-538.
395. Thomas C.E., Reed D.J. Curent status of calceum in hepatocellular inijury // Hepathology. 1989. - Vol. 10. - P. 375-384.
396. Varro V., Czeznay L. Experimental production of peptic ulcer by administration of einchophen // Pathophisiology of peptic ulcer. Philadelphia, 1963.-P. 281-290.
397. Varro V., Czeznay L. Experimental stadies on the ulcergenic effect of pheniebutazone // Pathophisiology of peptic ulcer. Philadelphia, 1963. - P. 291300.
398. Vogel W. Rare earth elements. N.-Y., 1974. - 364 p.
399. Waddell W.R. Secretory function on the Stomach after denervating operations // J. Appl. Physiol. 1958. - N 12. - P. 468-470.
400. Yosima Hidenki, Sumaoko Zun, Mijama Sachiko. Lanthanide iona fir the first non enzymatix formation of asenosine-3-5cyclic monophosphate under physiological conditions // J. Biochemistry. 1994. - Vol. 115, N 6. - P. 10381039.
401. Yasuma H., Imai E., Shiota A. et. al. Antifibrogenic effect of a deletion variant of hepatocyte growth factor on liver fibrosis in rats // Hepatology. 1996. -Vol. 24, N3.-P. 636-642.