Автореферат и диссертация по медицине (14.00.35) на тему:Влияние криохирургического воздействия на печень и гемостаз у детей с портальной гипертензией

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ АЛТАЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Скударнова Анастасия Петровна

Влияние криохирургического воздействия на печень и гемостаз у детей с портальной гипертензией (клинико-экспериментальное исследование)

14.00.35 - детская хирургия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул-2009

003460711

Работа выполнена на кафедре детской хирургии, анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии Алтайского государственного медицинского университета Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Владимир Афанасьевич

Кожевников

(заведующий кафедрой детской хирургии, анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ГОУВПО АГМУ Росздрава)

Официальные оппоненты:

доктор медицинских

наук, профессор Владимир Юрьевич Шутов

(заведующий отделением хирургии печени ФГУ Западно - Сибирского медицинского центра Росздрава)

доктор медицинских наук Андрей Валерьевич Писклаков

(заведующий кафедрой детской хирургии ГОУВПО Омской государственной медицинской академии Росздрава)

Ведущая организация: Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава

Защита диссертации состоится «____»_2009 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.01 при

Омской государственной медицинской академии по адресу 644043, г. Омск, Ленина, 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии по адресу 644043, г. Омск, Ленина, 12.

Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета ■'"?

доктор медицинских ?( —

наук, профессор // S в. К. Федотов

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Портальная гипертензия - тяжелая и нередкая патология, развивающаяся в результате одновременного взаимодействия двух факторов: повышения оттока венозной крови из портальной системы, с одной стороны, и увеличение притока крови в портальную систему - с другой. В детской практике она опасна своими клиническими проявлениями, сложностью оперативной коррекции, серьезным прогнозом для здоровья и жизни детей (Ю.Ф. Исаков ,1998, Э.А. Степанов 1998, В.А. Скобелев 2007). Трудности изучения этого вопроса связаны, прежде всего, с тем, что сформировавшаяся патология портальной системы и соответствующий ей симптомокомплекс предстают перед врачом остроразвившимся пшцеводно - желудочным кровотечением или случайно обнаруженной спленомегалией без предшествующего анамнеза (Е.А. Кыценко 2007). В 80% случаев у детей имеет место внепеченочная форма блокады портального кровообращения, при этом в подавляющем большинстве, определяется кавернозная трансформация воротной вены, остальные варианты (острый тромбоз портальной вены, сдавление портальной вены извне опухолями, кистами) в педиатрии встречаются значительно реже (В.Г.Акопян 1982, Е.Б. Ольхова 2005г.). Пищеводно-желудочное кровотечение - основное осложнение внепеченочной портальной гипертензии и причина обращения к врачу (А.Ф. Леонтьев 1990, А.Ю. Разумовский 1990, А.Е. Александров 1994). У 50% детей первые кровотечения появляются до достижения 4-летнего возраста, а у 18% больных-в первые три года после рождения (Т.П. Мишина 2002).

Хирургическое лечение портальной гипертензии у детей - одна из наиболее сложных задач в детской хирургии, основной целью которой является профилактика кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода (Н.Т. Зурбаев 2005). Прогностическое направление в хирургическом лечении портальной гипертензии у детей заключается в создании дополнительных путей оттока крови из системы воротной вены в нижнюю полую вену. Применение сосудистых анастомозов в детской практике сопряжено с рядом дополнительных трудностей и осложнений. Одним из путей снижения портальной гипертензии и восстановления чреспеченочного кровотока является создаваемая, в процессе оперативного вмешательства, оментогепатопексия, выполняемая несколькими методами: посредством скарификации поверхности печени скальпелем или электокоагуляцией с последующим подшиванием сальника. Эти методики, как показала практика, не могут обеспечить адекватного портального чрезпеченочного кровообращения. Причиной

этого считают возникновение значительных Рубцовых изменений в зоне фиксации сальника к капсуле печени (В.Г. Акопян 1982). Взамен этих грубых манипуляций был предложен метод обработки печени с помощью криодеструкции для создания оментогепатоанастамоза в комплексном лечении портальной гипертензии у детей. При изучении репаративной регенерации в зоне оментогепатопексии при различных способах обработки поверхности печени показало, что именно криодеструкция печени является наиболее адекватным физико-химическим методом воздействия, обеспечивающим развитие дополнительных сосудистых анастамозов в зоне криовоздействия (В.А. Кожевников 1998). Однако, оперативное вмешательство с применением оментогепатопексии нередко в послеоперационном периоде сопровождается геморрагическими проявлениями в виде гастроэзофагальных кровотечений. Ряд авторов связывают это с глубокими нарушениями системы гемостаза (Н.В. Ольховая 1971, Д.П. Павловский 1975г.). Снижение уровня коагуляционных факторов, количественный и качественный дефицит тромбоцитов составляют две главные причины нарушений в системе гемостаза у детей с данной патологией, вызывая осложнения как в до, так и послеоперационном периоде (С.Д. Подымова и соавторы 1990г.) Адекватная коррекция гемостаза и своевременная заместительная терапия делает прогноз заболевания более предсказуемым и благоприятным (А.И. Воробьев 2001). Однако в доступной нам литературе мы не встретили комплексных исследований системы гемостаза в динамике у детей с портальной гипертензией. Поэтому представляет большой научный и практический интерес состояние коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у детей с данной патологией, а также влияние на систему гемостаза криогенного воздействия на печень при проведении оперативного вмешательства с криооменто-гепатопексией. Актуальность работы обусловлена еще и тем, что печень имеет непосредственное отношение к синтезу ряда факторов свертывающей системы, а изменения коагулограммы могут быть показателями функционального состояния печени. Этому и посвящено клинико-экспериментальное исследование.

Цель работы: улучшить результаты лечения детей с портальной гипертензией путем разработки методов профилактики и лечения геморрагических осложнений с использованием криогенных технологий.

Задачи исследования:

1. Определить причину развития портальной гипертензии у обследованных нами детей по материалам анамнеза.

2. Определить динамику основных показателей гемостаза у детей с портальной гппертензией до и после оперативного вмешательства.

3. Изучить влияние криохирургического воздействия на печень и систему гемостаза в эксперименте.

4. Разработать тактику лечения детей с портальной гппертензией до операции и в послеоперационном периоде с учетом коррекции выявленных нарушений гемостаза.

Научная новизна. Проведено исследование состояния системы гемостаза в экспериментальных и клинических условиях при криохирургическом воздействии на печень, в результате чего доказаны существенные изменения параметров гемостаза в послеоперационном периоде в виде увеличения MHO, как показателя отражающего активность протромбинового комплекса, снижения количества тромбоцитов и замедление агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином. В процессе исследования системы гемостаза в динамике доказан наиболее опасный период (5-14 сутки) развития геморрагических осложнений после операции у детей с портальной гппертензией.

Предложен метод коррекции выявленных нарушений гемостаза при данной патологии в условиях клиники.

Практическая значимость работы. В детскую хирургию внедрен новый подход к коррекции системы гемостаза при портальной гипертензии у детей, до оперативного вмешательства и после него.

Использование профилактики геморрагического синдрома при портальной гипертензии у детей позволит улучшить результаты лечения и снизить риск развития кровотечений, как в до операционном, так и в послеоперационном периоде.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. По данным анамнестического исследования основными причинами развития портальной гипертензии у обследованных нами детей являются кавернозная трансформация воротной вены.

2. В результате развития синдрома портальной гипертензии у детей возникают такие нарушения системы гемостаза как тромбоцитопения, гипофибриногенемия и дефицит факторов протромбинового комплекса, что необходимо учитывать в период предоперационной подготовки.

3. По данным экспериментального исследования влияние криодеструкции печени на систему гемостаза обусловлено развитием цитолиза и холестаза и проявляется в виде тромбоцитопении и дефицита

факторов протромбинового комплекса с максимумом на 5-14 сутки после воздействия.

4. Результаты клинического исследования системы гемостаза у детей с портальной гипертензией показывают, что изменения основных параметров гемостаза в послеоперационном периоде зависят не от объема криогенного вмешательства, а от его площади.

Апробация результатов исследования. О результатах проведенных исследований было доложено на заседании Ассоциации детских хирургов Алтая (Барнаул 2004, 2005, 2006г), итоговых научных конференциях АГМУ (Барнаул 2004г), городских научно-практических конференциях молодых ученых «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул 2004г.), научно-практической конференций, посвященной 60-летию педиатрического факультета СГМУ (Томск 2004г.)

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы в местной и центральной печати (1 печатная работа в журнале по перечню ВАК).

Внедрение в практику результатов работы. Внедрено исследование системы гемостаза, предоперационная подготовка и коррекция выявленных нарушений гемостаза у детей с портальной гипертензией в условиях клиники детской хирургии. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре детской хирургии Алтайского государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, трех глав с полным описанием методов исследования гемостаза, результатов обследования больных и собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы 203 (108 отечественных и 95 зарубежных) источников.

Личный вклад. Планирование и организация исследований, проведение эксперимента, набор клинического материала и его обработка проведены лично автором.

Материал и методы исследования

Для решения поставленных задач были проведены клиническая и экспериментальная части исследования. Клиническая часть исследования выполнялась в два этапа.

6

На первом этапе с целью изучения причин развития портальной гипертензии (ПГ), был проведен анамнестический анализ у 60 детей, находившихся на лечении по поводу данного заболевания в Алтайской краевой клинической детской больнице в клинике детской хирургии с 2003 по 2006 год.

В основу второго этапа клинической части работы положен опыт лечения и результаты исследования системы гемостаза у 60 детей, находившихся на лечении по поводу ПГ с 2003 по 2006 год. Возраст больных колебался от 3 до 14 лет. Анализируя данный контенгент больных нами было отмечено, что развитие ВРВ пищевода и желудка до 1П-1У степени приходится у детей на возраст от 7 до 10 лет. При этом, по нашим данным, у мальчиков встречается развитие варикоза чаще, чем у девочек. Детальное исследование у 60 детей характера, частоты возникновения ПГ показало, что у 29 больных поступивших в клинику детской хирургии, единственным клиническим признаком наличия данной патологии являлась спленомегалия, которая была выявлена случайно при профилактических осмотрах у детей. Жалоб и клинических проявлений у данного контингента больных не отмечалось. У 20 детей диагноз ПГ был установлен вследствии внезапно развившегося пищеводно-желудочного кровотечения. Из общего числа данных больных у 11 детей кровотечение было купировано в центральных районных больницах (ЦРБ). Далее эти дети поступали в клинику детской хирургии Алтайской краевой клинической детской больницы для дальнейшего обследования и определения тактики лечения. При поступлении состояние их расценивалось как средней степени тяжести. Отмечалась вялость, снижение аппетита, бледность кожных покровов. Лабораторные данные свидетельствовали о наличии анемии легкой степени (НЬ 98±2,8 г/л).

Поступали в клинику на высоте пищеводно-желудочного кровотечения (ПЖК) 9 детей. Состояние их при поступлении было тяжелое. Отмечалась рвота с примесью крови, стул черного цвета. Дети были вялые, адинамичные, имела место бледность кожных покровов. В общем анализе крови присутствовала анемия легкой степени (НЬ 98±2,8 г/л). Такие дети поступали сначала в отделение реанимации с целью остановки кровотечения - холод на эпигастральную область, викасол 1% по 1,0 мл., дицинон 2,0 мл., аминокапроновая кислота через зонд по 10 мл. и переливание свеже-замороженной плазмы (СЗП) с заместительной целью из расчета 10 мл/кг. массы тела. При остановке кровотечения и стабилизации общего состояния, больные переводились в отделение детской хирургии для детального обследования и определения дальнейшей тактики лечения.

Всем детям, поступившим в клинику детской хирургии по поводу спленомегалии и ПЖК проводились в обязательном порядке ряд обследований: УЗИ внутренних органов, дуплексное исследование сосудов брюшной полости и эзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС).

При поступлении у всех 60 детей было проведено ультразвуковое конвексное сканирование в реальном времени, при котором определялись размеры, изменеия эхоструктуры печени и селезенки, оценивался кровоток в сосудах портальной системы. Увеличение печени, по данным УЗИ, отмечалось у 11 детей с диффузными изменениями ее паренхимы, увеличение селезенки - у 29 детей, а у 20 больных изменений со стороны паренхиматозных органов не было выявленно. У 49 детей (82%) определялась кавернозная трансформация воротной вены в виде конгломерата извитых сосудов в воротах печени с низкой скоростью кровотока в них, у остальных 11 пациентов (18 %) имел место тромбоз ствола воротной вены. Кроме кавернозной трансформации воротной вены и тромбоза, наличие у детей ПГ подтверждалось образованием множественных коллатералей, определяемых в виде эхосвободных извитых тубулярных структур.

Детям кроме УЗИ проводили дуплексное исследование сосудов брюшной полости. При этом так же отмечались признаки ПГ: обеднение портального кровотока печени у 43 больных (72%), признаки застойных явлений в селезенке с повышением сосудистой резистентности в бассейне селезеночной артерии у 17 детей (28%).

Наличие у детей ПГ ведет к формированию ВРВ пищевода и желудка, являющихся угрозой к возникновению пищеводных кровотечений. Поэтому всем детям в нашей клинике в обязательном порядке проводилась ФЭГДС, позволяющая выявить наличие, локализацию варикозных вен и оценить степень их расширение. При данной методике обследования было отмечено ВРВ пищевода и желудка до 1-11 степени (вены, выступающие в просвет на 1-2 мм.) у 4 (38%) дегей, до II-I11 степени (вены, выступающие в просвет на 3-5 мм.) у 21 (35%) детей и III-IV степени (вены, выступающие в просвет на 5 и более мм.) у 34 (57%) больных. Чем выше степень варикозной трансформации, а так же наличие выраженных явлений васкулопатии, тем больше вероятность возникновения у детей геморрагического синдрома. Этим и объясняются у 20 из 60 детей, при поступлении, наличия пищеводно-желудочного кровотечения и у 11 детей из 60 рецидивов кровотечения. Всем детям с варикозной трансформацией вен пищевода и желудка II1-1V степени проводилось оперативное лечение. В зависимости от тактики лечения 60 детей с признаками ПГ внепеченочной формы были разделены на три группы

1 группа - 25 детей с диагнозом: портальная гипертензия, внепеченочная форма, варикозно расширенные вены пищевода и желудка III-IV степени. Всем детям из этой группы проводилось оперативное лечение: лапаротомия, спленэктомия, гастротомия с прошиванием варикозно расширенных вен пищевода и желудка, криооментогепатопексия.

Данная методика оперативного лечения портальной гипертензии внепеченочной формы у детей с применением криооментогепатопексии разработана на кафедре детской хирургии (патент № 2033759, зарегистрированный 30.04.95r). Диафрагмальная поверхность печени обрабатывалась жидким азотом с помощью аппарата Репникова -Шафранова преимущественно из 3 точек по типу «олимпийских» колец с экспозицией до 30 секунд, диаметром аппликатора = 3,5 см.

2 группа - 24 детей с портальной гипертензией внепеченочной формой, варикозно расширенными венами пищевода и желудка II1-1V степени. Детям этой группы проводилось оперативное лечение: лапаротомия, спленэктомия, гастротомия с прошиванием варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Техника оперативного вмешательства у детей второй группы идентична технике операции первой группы с той лишь разницей, что диафрагмальная поверхность печени и сальник жидким азотом не обрабатывались, то есть не выполнялась криооментогепатопексия.

3 группа - 11 детей с портальной гипертензией внепеченочной формой, варикозно расширенными венами пищевода и желудка III-IV степени. Дети этой группы поступили в отделение детской хирургии повторно в связи с развитием геморрагического синдрома (кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода). В связи с этим им проводилось оперативное лечение-релапаротомия, гастротомия, прошивание расширенных вен пищевода и желудка с дополнительным интраоперационным введением в расширенные вены пищевода склерозирующего препарата - этоксисклерола 1 % до 2 мл.

Таким образом, представленная клиническая характеристика свидетельствует о тяжелом контингенте обследованных больных, высоком проценте детей с варикозной трансформацией вен пищевода и желудка до II1-1V степени и повышенном риске развития гастроэзофагальных кровотечении. Однако, приведенные клинические данные не позволяют расширить представления о риске возникновения геморрагических осложнений при портальной гипертензии. По данным ряда авторов (С.Д. Подымова, H.A. Серов 1990), развивающиеся вторичные изменения в паренхиме печени при данной патологии, площадь и время деструкции поверхности печени (В.В. Долгов, С.С. Раков 2000), неизбежно

сопровождаются развитием патологических сдвигов системы гемостаза. В результате этого может развиться тяжелое осложнение - ПЖК, как до операции, так и после нее.

Для более объективной оценки состояния больных представляется целесообразным изучить состояние системы гемостаза и влияние на него низких температур. Исходя из цели и задач, поставленных в работе, всем детям в группах сравнения проводилось изучение коагуляционного и сосудисто-громбоцитарного гемостаза до оперативного лечения и на 1, 3, 5, 10, 14 сутки после операции. Исследовались следующие показатели, характеризующие гемостаз:

1. Концентрация фибриногена в плазме по методу по Clauss (1957)

2. Подсчет количества тромбоцитов в крови в камере Горяева, методом фазово-контрастной микроскопии по К.П. Зак и Н.И. Науменко (1962)

3. Международное нормализованное отношение (MHO), протромбиновое время (ПТВ) по Quick(1935).

4. Количественный фенантролиновый тест, выявляющий тромбинемию по наличию в плазме растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) по В .А. Елыкомову, А.П. Момоту (1987).

5. Определение агрегации тромбоцитов индуцированной адреналином по Born в модификации В.Г. Лычева и ОМ. Толочко (1974) на агрегометре МАГ.

А также проводилось определение активности трансаминаз: АЛТ, ACT с целью выявления возможного цитолиза клеток печени. Гемостаз и активность трансаминаз исследовались в сроки: до оперативного лечения, на 1,3, 5,10,14 сутки после операции.

Так как, по нашим анамнестическим данным, одним из предикторов формирования ПГ у детей является тромбоз воротной вены, нами были обследованы в группе сравнения 20 новорожденных детей, поступивших в отделение патологии новорожденных с тромбозом печеночных вен. Тромбоз v.portae регистрировался, по данным УЗИ и дуплексного сканирования, в первые 8 дней после рождения. У всех детей в анамнезе была катетеризация пупочной вены, с длительностью стояния пупочного катетера от 3 до 7 суток. Больные поступали в тяжелом состоянии, обусловленном грубыми микроциркуляторными нарушениями, неврологической симптоматикой и сочетанной патологией.

В этой группе детей исследовались следующие параметры гемостаза:

1. Количество тромбоцитов в крови, подсчет которых осуществлялся в камере Горяева методом фазово-контрастной микроскопии по К.П. Зак и Н.И. Науменко (1962)

2. Концентрация фибриногена в плазме по Clauss (1957)

3. Концентрация фибрин-мономерных комплексов по орто-фенантролиновой пробе.

4. Международное нормализованное отношение (MHO), протромбиновое время (НТВ) по Quick (1935).

5. Агрегации тромбоцитов индуцированной адреналином по Born в модификации В.Г. Лычева и О.И. Толочко (1974) на агрегометре МАГ.

Также исследовали активность трансаминаз ACT и AJIT.

Учитывая тог факт, что промежуточными целями исследования было установление не только характера реакции системы гемостаза на криодеструкцию печени, но и определение специфичности реакции на криохирургическое вмешательство и ее дозозависимости, вторая часть исследования была выполнена в экспериментальных условиях.

На первом этапе, с целью изучения влияния криодеструкции печени на состояние системы гемостаза были проведены экспериментальные исследования на 20 кроликах породы «Шиншилла» обоего пола в возрасте 1,5-2 месяца массой от 1,0-1,5 кг. При проведении экспериментальных исследований учитывали требования, изложенные в положении о работе с экспериментальными животными. Животные содержались в виварии в одинаковых условиях температурного и пищевого режима. В процессе проведения эксперимента животные были разделены на следующие группы:

1 группа (5 животных) - обработка жидким азотом 1Л доли печени.

2 группа (7 животных) - обработка жидким азотом Уг доли печени.

3 группа (8 животных) - обработка жидким азотом целой доли печени. Всем животным выполнялась трансректальная лапаротомия. В послеоперационном периоде отслеживали общее состояние, их поведение, реакцию на пищу. Кроме того, оценивали результаты макроскопической оценки паренхимы печени, гистологического исследования и состояние системы гемостаза. Для изучения коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза исследовали параметры: РФМК по орто-фенантролиновой пробе (мкг/мл), агрегацию тромбоцитов, индуцированную адреналином (АДР сек.), протромбиновое время (ПТВ сек.), международное нормализованное отношение (MHO), количество тромбоцитов (х109/л) и концентрацию фибриногена по Clauss (г/л) до операции, на 1, 3, 5, 10, 14 сутки послеоперационного периода.

Для того чтобы установить специфичность реакции системы гемостаза на криодеструкцию печени и влияние нарушения кровообращения печени на гемостаз был смоделирован альтернативный вариант у экспериментальных животных - тромбоз воротной вены, который выполнялся путем ее перевязки.

Исследование гемостаза осуществлялась по тем же параметрам и в те же сроки, что у животных с криодеструкцией печени.

Для изучения закономерностей и динамики изменений процессов внутрисосудистого свертывания крови в микроциркуляторном русле печени выполнялось патоморфологическое исследование на 14 сутки. Гистологические исследования проведены на базе городской прозектуры № 2 г. Барнаула. Препараты фиксировались в 10% водном растворе формалина с дальнейшим изготовлением и окраской срезов гематоксилин-эозином.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ экспериментальных данных позволил нам подтвердить, что частота возникновения и выраженность геморрагических проявлений при заболеваниях печени зависят от продолжительности существования, степени функционально-морфологических нарушений и тяжести коагулопатии. Изучая состояние различных звеньев гемостаза нами было отмечено, что у животных всех групп сравнения к 14 суткам развивается умеренная тромбоцитопения, наиболее выраженная у кроликов 3 группы, которым проводилась обработка целой доли диафрагмальной поверхности печени жидким азотом. К 14 суткам во всех группах увеличивается концентрация РФМК в плазме крови, замедляется агрегация тромбоцитов, индуцированная адреналином и снижается активность факторов протромбинового комплекса (повышается показатель MHO). Именно наши экспериментальные наблюдения системы гемостаза говорят о том, что 14 сутки после операции на печени являются критическим периодом, опасным для развития геморрагических осложнений. В 4 группе экспериментальных животных, которым проводилось искусственное сдавление воротной вены, сохраняются те же закономерные после операции реакции со стороны тромбоцитарного гемостаза, что и у животных предыдущих групп - тромбоцитоз, сменяющийся тромбоцитопенией. По уровню концентрации РФМК выявлены следующие закономерности: у животных 4 группы, которым моделировался тромбоз v.portea, достоверно выше была концентрация РФМК на 5 сутки после операции, чем во всех сравнительных группах. К 14 суткам этот показатель был значительно выше нормы, как и у кроликов 2 и 3 групп (с обширными повреждениями печени), то есть у животных этих групп процессы регенерации не завершились.

Таблица 1

Выраженность геморрагического синдрома у экспериментальных животных в зависимости от варианта воздействий

Группы Общее Число кроликов с

экспериментальных число геморрагическими Р

животных кроликов проявлениями

1 группа 5 1 Р1-2>0,05

2 группа 7 1 Р2-3<0,05

3 группа 8 3

4 группа 5 1 Р1-4>0,05

Достоверность различий по процентной доле определяемого признака (частота геморрагического синдрома) определялась по непараметрическому критерию-угловое преобразование Фишера: ф*=(ф 1 -ф2)-/п 1 -п2/ п 1 +п2

Отсутствие достоверных различий по частоте геморрагического синдрома у экспериментальных животных 1-4 групп (таблица 1) показывает, что выраженность геморрагического синдрома не зависит от характера воздействия на печень, а зависит от размеров поврежденной площади печени.

Анализ клинических исследований

Анализируя анамнестические данные у 60 детей, поступивших на лечение и обследование в клинику детской хирургии по поводу ПГ, было отмечено, что в большинстве случаев (у 49 детей) отмечается кавернозная трансформация воротной вены в виде конгломерата извитых сосудов в воротах печени с низкой скоростью кровотока в них, с частотой встречаемости, по нашим данным, в 7-10 лет. Исходя из этого, следует считать кавернозную трансформацию воротной вены основной причиной развития у детей ПГ, что совпадает с литературными данными (В.Г. Акопян 1982, В.М. С-инякович 1991, А.Ф. Леонтьев 2006). Кроме кавернозной трансформации воротной вены, по данным наших исследований, у 11 детей был отмечен тромбоз ствола воротной вены с частотой встречаемости в возрасте от 3-6 лет. С целью определения причины развития тромбоза детально был изучен анамнез жизни у обследуемых детей.

апупочная катетеризация ®ЦМВ-инфекция адругие причины___

Рис. I. Анамнез жизни у детей с портальной гипертензией по данным собственных наблюдений

Из представленной диаграммы (рис. 1) видно, что у 37 детей (62%) в периоде новорожденности отмечалась пупочная катетеризация, с длительностью стояния пупочного катетера от 5 до 7 суток. Необходимость пупочной катетеризации была связана с наличием тяжелого состояния у детей после рождения, вызванное гипоксией и выраженной неврологической симптоматикой. У 16 детей (26%) была выявленная перенесенная цитомегаловирусная инфекция в периоде новорожденности, а у 7 детей (12%), страдающих ПГ имели место другие причины, в частности, муковисцидоз и гепатит В. Из приведенных данных видно, что перенесенная в периоде новорожденности катетеризация пупочной вены впоследствии может привести к тромбозу воротной вены, являясь, таким образом, одной из причин развития портальной гипертензии у данного контингента больных.

Учитывая выявленный по данным анамнестического исследования факт того, что проведение в периоде новорожденности пупочной катетеризации является следствием развития ПГ у детей, нами была обследована группа новорожденных детей в количестве 20 человек с целью уточнения причины развития портальной гипертензии, а также для оценки влияние нарушения кровообращения печени на систему гемостаза. Все дети находились на лечении в отделении патологии новорожденных Алтайской краевой клинической детской больницы по поводу перинатального поражения центральной нервной системы и тромбоза вен портальной системы. Из анамнеза у таких пациентов известно, что преимущественно через 3 часа после родов в связи с ухудшением

состояния всем 20 детям была проведена катетеризация пупочной вены для проведения инфузионной терапии.

Из родильного дома дети поступали в отделение патологии новорожденных для дальнейшего лечения.

При осмотре пупочной ранки у 75% детей не было выявлено патологических изменений (пупочная ранка сухая, без признаков воспаления, пупочные сосуды не пальпировались), а у 25% больных отмечены признаки воспаления пупочной ранки с пальпацией пупочной вены диаметром до 0,3 см. на протяжении 2 см.

Кроме этого, у 75% больных была отмечена геморрагическая сыпь.

По данным ультразвукового исследования у 45% новорожденных был выявлен тромбоз пупочной вены, у 30% детей - тромбоз v. Ройае преимущественно левой ветви, у 65% пациентов - тромбоз печеночных вен, а у 10% детей тромбоз верхней полой вены. Кроме тромбоза вен портальной системы у 85% детей по данным УЗИ отмечалось увеличение размеров печени с реактивными изменениями ее паренхимы.

Наряду с УЗИ наличие тромба в сосудах портальной системы доказывало и проведение большинству детей (13) доплерографии, при которой в устье вен определялись эхоструктуры размером от 0,81 до 0,3 см. и нарушения кровотока, в основном по типу ускорения и фрагментации.

Кроме инструментальных методов исследования всем детям в обязательном порядке были проведены исследования системы гемостаза (Таблица 2).

Таблица 2

Изменения параметров гемостаза у новорожденных детей _с тромбозами вен портальной системы (п=20)_

Время исследования Фибриног ен, г/л Тромбоциты, х 10(9)/л РФМК, мкг/мл МНО

При поступлении 4,05±1,2 224,8±2,10 230±0,5* 0,96± 0,1

1 сутки 2,5±0,7 233,2±2,0 196±1,01* 1,25±2,1

3 сутки 2,7±0,5 242± 1,8 203±0,7* 1,0±0,25

5 сутки 2,8±0,5 323± 1,6 220±0,6* 1,2±2,0

10 сутки 3.45±1,0 216,25±2,4 160± 1,5* 1,0±0,25

14 сутки 3,2±0,9 268,5±1,9 100±1,9* 1,0±0,25

Контроль на 5-бсутки 2,7±0,2 270±19,8 110,5±8,0 1,06±0,07

Примечание к табл. 2: знаком * отмечены показатели, достоверно отличающиеся от контрольных (р<0.05) по критерию Стыодента, достоверность которых подтверждена критерием Манна-Уитни. (Контрольные показатели системы гемостаза по данным И.В. Курдеко)

Из приведенных данных (табл. 2) видно, что при поступлении отмечалось значительное увеличение концентрации РФМК в плазме крови. С 1 по 5 сутки увеличивался показатель MHO свидетельствующий о недостаточности факторов протромбинового комплекса. Данные изменения в системе гемостаза связаны напрямую с нарушением синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания, приводящим к развитию геморрагического синдрома, объясняя сыпь по телу геморрагического характера у 75% новорожденных детей.

В отделении патологии новорожденных детям с тромбозами воротной вены наряду с коррекцией неврологической симптоматики, проводилось лечение, направленное на коррекцию грубых нарушений гемостаза и лизис тромбов, а именно введение гепарина, дезагрегантов, викасола (только при высоком MHO > 1,3).

На фоне лечения по данным контрольного УЗИ к 8-10 суткам отмечалась положительная динамика регрессия и фрагментация тромбов, а к 14 суткам (к моменту выписки) эхопризнаков тромбооразования не было выявлено.

Следовательно, у новорожденных обструкция вен портальной системы (печеночных, v.porte) может привести в дальнейшем к развитию портальной гипертензии. В большинстве случаев это напрямую связано с присутствием венозного пупочного катетера в первые 7 дней жизни ребенка (неонатальный период), что доказано нами в данной клинической группе. А выявленные при этом грубые нарушения в системе гемостаза, не подвергающиеся своевременной коррекции, могут приводить к снижению синтеза протеинов С и S и повышению уровня РФМК с образованием, в дальнейшим, локального внутрисосудистого тромбообразования и, как следствие, развитие внепеченочной формы ПГ у детей в более старшем возрасте.

Таким образом, выявленные нами причины развития портальной гипертензии у детей совпали с литературными данными [JI.3. Баркаган 1993, И.В. Пикалов 1998, А.Ж. Хамраев 2004, J.L. Bouer 1974, F. Brunelle 1981, F. Alvarez 1983], поэтому можно рекомендовать мероприятия, направленные на предупреждение развития портальной гипертензии: для предупреждения развития портальной гипертензии у детей необходимо сократить показания к катетеризации пупочных сосудов в неонатальном периоде. Использовать, как альтернативный метод подключичную катетеризацию по Сильдингеру и введение

16

растворов в периферические вены. При острой необходимости после катетеризации пупочной вены введение с целью профилактики тромбообразования дезагреганта - трентала в/в, капельно в течение 1,5 часов и гепарина в инфузионную среду 10-20 ед/кг.

Изменение показателей гемостаза у детей при различных методах лечения портальной гнпертеизки.

У детей оперированных по поводу ПГ различными методами со стороны системы гемостаза и активности трансаминаз были отмечены следующие нарушения: у 25 детей первой группы, которым проводилось оперативное лечение с обработкой печени жидким азотом из 3 точек с экспозицией 30 секунд при поступлении происходило резкое снижение количества тромбоцитов, увеличивался показатель MHO и замедлялась агрегация тромбоцитов, индуцированная адреналином. После оперативного лечения показатель количества тромбоцитов с первых суток постепенно увеличивался и приходил к норме на 14 сутки. Однако показатель MHO, отражающий активность факторов протромбинового комплекса после операции оставался на высоких цифрах, с критической отметкой на 5-10 сутки после операции, а к 14 суткам приходил к норме (таблица 3)

Таблица 3

Изменение показателей гемостаза в динамике у оперированных детей с применением криооментогепатопексии

(1 группа п=25)

Время исследования Тромбо ци ты, х 10(9)/ л Фибрин оген, г/л РФМК. мкг/мл MHO АДРагр, сек

До операции 110±3,6* 2,4±1,9 210±3,01* 1,7±0,1* 22± 1,1

1 сутки после операции 154±2,7 3±2,0 206±3,5* 1,7±0,1* 50± 1,8*

3 сутки после операции 194±2,3 3,3±1,8 198±4,01* 1,9±0,4* 62± 2,8*

5 сутки после операции 216±2,1 4±1,75 174±4,2* 2,0±0,8* 64 ±3,0*

1 Осутки после операции 271 ±2,0 4,2±1,7 140±4,6* 2,0±0,8* 53± 1,9*

14сутки после операции 355±1,8 5,0±0,8* 110±4,72* 0,9±0,2 40± 1,4*

Примечание к таблице 3: знаком * отмечены показатели, достоверно отличающиеся от контрольных (р<0,05) по критерию Стьюдента, достоверность которых подтверждена критерием Манна-Уитни. С первых по третьи сутки после оперативного лечения резко увеличивалась активность трансаминаз ACT и АЛТ с тенденцией к

снижению наячиная с 5 суток наблюдения и с нормализацией на 14 сутки как видно из таблицы 4.

Таблица 4

Изменение показателей активности трансаминаз в динамике у оперированных детей с криооментогепатопексией (1 группа п=25)

Время исследования АСТ,мккат/л АЛТ,мккат/л

До операции 55,3± 4,75 17,5± 3,1

1 сутки после операции 277,4 ±3,7* 284,3± 4,8*

3 сутки после операции 128,5± 4,0* 194,4 ±5,2*

5 сутки после операции 58,6±4,8 37,6± 4,2*

1 Осутки после операции 32,64± 5,0* 28,4 ±3,5*

14сутки после операции 26,3± 5,6* 11,8±2,0*

Контроль М±ш 43±4,0 24±1,0

Примечание к таблице 4: знаком * отмечены показатели, достоверно отличающиеся от контрольных (р<0,05) но критерию Стьюдента, достоверность которых подтверждена критерием Манна- Уитни. У 24 детей второй группы сравнения, которым проводилась операция разобщения без криооментогепатопексии, также имеются нарушения в системе гемостаза в те же сроки (5-14 сутки после операции), но менее выраженные (таблица 5)

Таблица 5

Изменение показателей гемостаза и активности трансаминаз в динамике у оперированных детей без криооментогепатопексии

(2 группа п=24)

Время исследования Тромбоц иты, х10(9)/л Фибрин оген, г/л РФМК, м кг/мл мно АДР агр, сек

До операции 98± 2,4* 1,5 ±0,3* 200 ±2,1* 1,5 ±0,3* 20± 0,9

1 сутки после операции 180± 2,1* 2,5± 0,25 184± 1,8* 1,7± 0,1 * 40± 1,8*

3 сутки после операции 234 ±0,9 3,1 ±0,8 160± 1,3* 1,5± 0,3* 48± 2,1*

5 сутки после операции 260± 1,1 3,1± 0,8 140± 1,0* 1,0 ±0,5 61± 3,4*

1 Осутки после операции 242 ±2,0 3,7± 1,4 100± 0,7* 0,9± 0,4 50± 2,7*

14сутки после операции 312±0,6 4,5± 2,3* 100 ±0,7* 0,6 ±0,2 38± 1,3*

контроль М±ш 258±6,4 3,0±0,1 38,7±1,5 0,98±0,03 17,4±0,9

Примечание к таблице 5: знаком * отмечены показатели достоверно отличающиеся от контрольных (р<0,05) по критерию Стьюдента, достоверность которых подтверждена критерием Манна-Уитни.

В данном случае имела место при поступлении резкая тромбоцитопения, снижалась концентрации фибриногена, замедлялась агрегация тромбоцитов, индуцированная адреналином и снижалась активность факторов протромбинового комплекса, выражающаяся в увеличении показателя MHO. После оперативного лечения количество тромбоцитов и концентрация фибриногена постепенно с первых суток увеличивались и приходили к норме на 14 сутки, а показатель MHO после операции оставался на высоких цифрах до 3 суток, затем с 5 суток постепенно снижался и нормализовался к моменту выписки на 14 сутки. В третьей группе у 11 детей, которым выполнялась операция разобщения с применением 1% этоксисклерола, при поступлении отмечалось значительное снижение количества тромбоцитов, замедлялась агрегация тромбоцитов, индуцированная адреналином и увеличивался показатель MHO. К 14 суткам данные показатели нормализовались (таблица 6)

Таблица 6

Изменение показателей гемостаза и активности трансаминаз в динамике у повторно оперированных детей с применением 1% этоксисклерола (3 группа п=11)

Время исследования Тромбоц иты, х10(9)/л Фибрин оген, г/л РФМК, м кг/мл MHO АДРагр, сек

До операции 108 ±4,3* 2,0± 1,0 190 ±2,0* 1,8 ±0,9* 15± 0,3

1 сутки после операции 168± 4,1 2,4 ± 1,3 160± 1,8* 1,5± 0.6* 38± 1,0*

3 сутки после операции 201 ±2,8 2,7± 1,6 160 ± 1,8* 1,3± 0.4 50± 1,4*

5 сутки после операции 226 ± 2,95 3,5± 2,2 120± 1,25* 1,0± 0,2 54± 2,0*

Юсутки после операции 250 ±3,0 3,8 ±2,4 110± 0,9* 1,0± 0,2 52± 1,8*

14сутки после операции 328± 3,4 4,0± 2.6 110± 0,9* 0,8 ±0,1 30± 0,4

контроль М±т 258±6,4 3,0±0,1 38,7±1,5 0,98±0,03 17,4±0,9

Примечание к таблице 6: знаком * отмечены показатели достоверно отличающиеся от контрольных (р<0,05) по критерию Стьюдента, достоверность которых подтверждена критерием Манна-Уигни.

Активность трансаминаз во 2 и 3 группах сравнения, как и в 1 нарастала после операции и достигала пика к 3 суткам, затем постепенно снижалась и приходила к норме на 14 сутки. Увеличение активности ACT и AJIT (цитолиз) можно расценивать как реакцию на повреждение печени. Кроме выраженного цитолиза во всех трех группах имело место значительное увеличение концентрации РФМК в плазме крови, как до оперативного лечения, так и после него со снижением данного показателя на 14 сутки.

Следовательно, из данных приведенных в таблицах 3, 5 и 6 можно отметить, что 5-14 сутки послеоперационного периода являлись критическими, опасными в плане развития кровотечений, что было доказано экспериментально. Однако с целью предупреждения геморрагического синдрома всем детям при высоком МНО>1,3 мы вводили викасол 1%-1 мл.

Таким образом, результаты проведенного нами клинического исследования показали, что у детей с портальной гипертензией имеются нарушения системы гемостаза еще в предоперационный период: тромбоцитопения (154,3±2,7), дефицит факторов протромбинового комплекса (MHO-1,7±0,25); признаки цитолиза и холестаза по результатам биохимического исследования крови. Следовательно, больные с данной патологией нуждаются в профилактических мероприятиях кровотечений до оперативного лечения (предоперационная подготовка):

- контрикал в/в в дозе 1,4 Атр. Ед/кг массы тела в сутки с введением в 2-3 приема с целью предупреждения развития в послеоперационном периоде цитолиза.

- применение препарата «новосевен» за 3 часа до операции и интраоперационно.

- викасол при MHO <1,3.

Кроме этого нами было установлено, что в послеоперационный период определялось увеличение количества тромбоцитов, к 14 суткам показатель приходил к норме. Однако с первых по 5 сутки послеоперационного периода резко увеличивалась активность трансаминаз, и следовательно явления цитолиза клеток печени. Показатель MHO, отражающий активность факторов протромбинового комплекса достигал критической отметки на 5-14 сутки после операции. Также нарушение агрегационной функции тромбоцитов сохранялись с 3 по 10 сутки послеоперационного периода. Следовательно мы можем рекомендовать следующую профилактику кровоточивости в послеоперационном периоде: с 1 по 3 сутки после операции необходимо продолжить введение контрикала в/в в дозе 1,4 Атр. Ед/кг массы тела в

сутки в 2-3 приема с целью предупреждения развития в послеоперационном периоде цитолиза.

С 5 по 14 сутки после операции, так как по нашим исследованиям они являются критическими, опаснылш в плане развития геморрагических осложнений, необходимо назначить:

- викасол 1% - 1,0 мл 1 раз в сутки в/м.

- дицинон 2,0 мл. 1 раз в сутки в/м.

- СЗП с заместительной целью с 5 по 10 сутки 1 раз в день.

Мы сравнивали 3 метода оперативного лечения по риску геморрагических осложнений в послеоперационном периоде. В качестве неблагоприятного исхода избрали сохранение нарушений параметров гемостаза на 14 сутки послеоперации.

Таблица 7

Сравнительная эффективность профилактики геморрагических

осложнений у детей с портальной гипертензией в трех группах сравнения на 14 сутки послеоперационного периода

14 сутки послеоперационного периода

Группы сравнения Крите рии эффективности

ОР СОР ОШ

1 группа - 25 детей, оперированных с применением криогенного метода 0,40 60% 40:100

2 группа - 25 детей, оперированных без криогенного метода 0,40 60% 40:100

3 группа - 10 детей, оперированных повторно с интраоперационным введением в расширенные вены пишевода и желудка 1% раствора этоксисклерола 0,20 80% 20:100

Как видно из таблицы 7 снижение относительного риска (СОР) во всех группах > 50%, что соответствует полному клиническому эффекту и оптимально в 3 группе. Отношение шансов (ОШ) наименьшее в 3 группе и равное у больных 1 и 2 групп, то есть у 20 больных из 100 есть риск послеоперационных геморрагических осложнений. Поэтому в позднем послеоперационном периоде необходимо в осеннее-весенний период, кроме общепринятых мероприятий назначать с целью профилактики кровотечений препараты витамина К 3-4 дня по 10 мг. 1 раз в день per os. Гепатопротекторы - эссенциале 4-8 недель.

Выводы

1. Ведущей причиной в развитии портальной гипертензии у обследованных нами детей, по данным анамнестического исследования, является кавернозная трансформация воротной вены.

2. У детей с портальной гипертензией в предоперационный период выявлены тромбоцитопения, гипофибриногенемия и дифицит факторов протромбинового комплекса.

3. В послеоперационный период отмечаются восстановление количества тромбоцитов до нормы к 14 суткам. Нарушения синтеза факторов протромбинового комплекса и агрегационной функции тромбоцитов максимально выражены на 5-14 сутки послеоперационного периода.

4. Данные экспериментального исследования показали, что после криодеструкции печени возникают явления цитолиза и холестаза, что сопровождается характерными изменениями системы гемостаза в виде тромбоцитопении и дефицита факторов протромбинового комплекса с максимумом на 5-14 сутки после воздействия на печень.

5. Выраженность выявленных нарушений гемостаза и степень цитолиза в клинике у детей прямо зависят от объема оперативного вмешательства.

6. Использование в клинике предложенного нами способа профилактики по коррекции гемостаза при портальной гипертензии у детей позволит снизить риск развития кровотечений, как до операции, так и в послеоперационном периоде в 2,5 раза.

Практические рекомендации

1. Динамический контроль состояния системы коагуляционного гемостаза и активности трансаминаз, как до операции, так ив 1, 3, 5, 10, 14 сутки после оперативного вмешательства у детей по поводу портальной гипертензии должен быть обязательным, так как он позволяет выявить критический период, опасный для развития геморрагических осложнений и своевременно вносить необходимые коррективы в применяемое лечение.

2. В повседневной клинической практике следует сократить показания к катетеризации пупочной вены в периоде новорожденное™, так как использование данного метода в дальнейшим может приводить к развитию портальной гипертензии у детей.

3. Применение дицинона и викасола, как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде позволит снизить риск повторных кровотечений, угрожающих жизни детей, страдающих внепеченочной портальной гипертензией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Скударнова, А.П. Изучение гемостаза при криохирургическом воздействии на печень в эксперименте /А.П. Скударнова// Материалы научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу». Барнаул-2004.-С. 167-169.

2. Скударнова, А. П. Изменение параметров гемостаза при криохирургическом воздействии на печень /А.П. Скударнова, В.А. Кожевников, A.B. Суворова, Н.И. Шпак// Детская хирургия.- 2005.-№6.-С. 37-39.

3. Скударнова, А.П. Криохирургическое воздействие на печень у детей /А.П. Скударнова, В.А. Кожевников, A.B. Суворова // Материалы научно-практической конференции «Здоровье детей-наше будущее». Tomck.-2005.-C. 8-10.

4. Кожевников В.А. Влияние на гемостаз криохирургического воздействия иа печень в клинике и эксперименте / В.А. Кожевников, A.B. Суворова, А.П. Скударнова // Материалы научно-практической конференции, посвященной 20-летию РДКБ «Современные проблемы стационарной помоши детям». Москва. - 2005.-С. 117.

Соискатель Скударнова А.П.

Список условных сокращений

- ПГ - портальная гипертензия

- ВРВ - варикозно расширенные вены

- ПЖК - пищеводно-желудочное кровотечение

- УЗИ - ультразвуковое исследование

- ФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия

- РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

- MHO - международное нормализованное отношение

- АДРагр - агрегация тромбоцитов, индуцированная адреналином

- ACT - аспартатаминотрансфераза

- ACT - аланинаминотрансфераза

Подписано к печати 11.01.2009 г. Формат 60x84mr,. Бумага офсетная № 1. Гарнитура «Times». Тираж 100 экз. Заказ № 1.

Тираж отпечатан в типографии «Иван Фёдоров»

634009, г. Томск, Октябрьский взвоз, 1 Тел. (382-2)-51-32-95, тел./факс (382-2)-51-24-20 E-mail: mail@if.tomsk.ru