Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Профилактика антибиотико-ассоциированных диспепсий у детей с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта хеликобактерной этиологии

На правах рукописи

КАННЕР ЕКАТЕРИНА ВАЛЕРЬЕВНА

ПРОФИЛАКТИКА АНТИБИОТИКО-АССОЦИИРОВАННЫХ ДИСПЕПСИЙ У ДЕТЕЙ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ХЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ЭТИОЛОГИИ

14 00 09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003 1G5881

Москва - 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московская Медицинская Академия имени И М Сеченова» Росздрава

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Александр Васильевич Горелов

Олег Константинович Ботвиньев Наталья Игоревна Урсова

Ведущая организация ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет Росздрава

Защита диссертации состоится «_»__2008 года в_час _ мин

на заседании диссертационного совета Д 208 040 10 при ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им И М Сеченова Росздрава по адресу 119991, Москва, ул Трубецкая, д 8, стр 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им ИМ Сеченова Росздрава (117998, Москва, Нахимовский проспект, 49)

Автореферат разослан «_» марта 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес

Актуальность темы исследования

Этиологическая и патогенетическая роль Helicobacter pylori (Hp) в развитии язвенной болезни, хронического гастрита, ряда опухолевых процессов в желудке установлена более 20 лет назад Однако до настоящего времени, вопросы оптимизации терапии заболеваний, обусловленных данным микроорганизмом, не потеряли своей актуальности (Исаков В А, Домарадский ИВ 2003) Одной из основных причин, приводящих к снижению эффективности этиотропной терапии, является развитие микроэкологических нарушений кишечника Хорошо известно, что персистенция Hp приводит к грубому дисбалансу в составе нормофлоры, с другой стороны, различные факторы внешней и внутренней среды могут существенно влиять на состав кишечной микрофлоры, что может не только нарушать нормальное течение физиологических процессов, но даже приводить к тяжелым патологическим состояниям (Щербаков П Л, Воробьев А А 1998, Хавкин А И 2006, Hogenauer С 1998) Наиболее частой причиной развития дисбактериоза кишечника при Hp - ассоциированных заболеваниях является применение антибиотиков, прямо подавляющих жизнедеятельность микроорганизмов и существенно меняющих «микробный пейзаж» желудочно-кишечного тракта Отечественные и международные протоколы эрадикации Hp предусматривают обязательное сочетанное назначение антибактериальных препаратов, либо несколько их курсов Проведенные многочисленные исследования показали, что эрадикация Hp существенно снижает частоту рецидивов язвенной болезни и предупреждает развитие рака желудка у больных с наследственной предрасположенностью (Ивашкин В Т , Лапина TJI 1995, de Boer W 1995) Схемы антибактериальной терапии, направленные на эрадикацию Hp постоянно усовершенствуются в связи со стремительно нарастающей вторичной резистентностью Hp к используемым антибактериальным препаратам (Успенский ЮП 1998, Шептулин А А 1999, Баранов А А 2005, Мустафина РР 2007, Donowitz М 1995) В состав антихеликобактерных схем в различных комбинациях могут входить различные антибактериальные препараты, такие как амоксициллин, макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин), метронидазол, фуразолидон, субцитрат висмута, а также современные препараты, снижающие желудочную секрецию (блокаторы протонного насоса или блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов) Использование

антибактериальных препаратов приводит к развитию антибиотико-ассоциированного дисбактериоза кишечника у большинства пациентов, значительно ухудшает переносимость и приверженность к данной терапии (Аруин ЛИ 1998, Парфенов А И 2004, Цветкова ЛН 2004, Урсова НИ 2005, Bell G 1992, Van der Hülst 1996, Lame L 1996) Комплаенс терапии снижает развитие антибиотико - ассоциированной диспепсии (ААД), которая чаще всего возникает, по данным литературы, при применении амоксициллина - клавулананта (23-71%), других пенициллинов широкого спектра действия (11%), макролидов (8-16%) и др (Бельмер С В 2004,

Нижевич А А 2005, Баранская ЕК 2006) Общепризнанно, что ключевым пусковым механизмом возникновения ААД является также развитие дисбаланса нормофлоры разной степени выраженности, что следует учитывать при определении тактики лечения больного Доказано, что, нарушение состава кишечной микрофлоры может способствовать повреждению энтероцитов и нарушению физиологических процессов в кишечнике, привести к повышению кишечной проницаемости для макромолекул, менять моторику, снижать защитные свойства слизистого барьера, создавая условия для развития патогенных микроорганизмов (Ручкина И H 2005, Хавкин А И 2006, McFarland L V 1998) В ряде случаев у детей, получающих антибактериальные препараты, имеется угроза развития антибиотико-ассоциированного колита (псевдомембранозный колит, С difficile - ассоциированный колит) (Малов В А 2004, Григорьева ГА 2005, Nair S 1998) В то же время, подходы к профилактике антибиотико-ассоциированных осложнений, возникающих во время лечения хеликобакгерной инфекции, далеки от своего совершенства, и, к сожалению, до настоящего времени отсутствуют единые согласованные рекомендации, поэтому исследования в этом направлении должны быть, несомненно, продолжены (Щербаков П Л 2004, Мухина Ю Г 2005, Запруднов A M 2005, Яковенко Э П 2005, Nam H 2002, Y Raid 2003)

Цель и задачи исследования

Цель исследования - разработать эффективные и безопасные способы профилактики антибиотико-ассоциированных диспепсий у детей с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта при проведении антихеликобактерной эрадикационной терапии

Для достижения указанной цели были определены следующие задачи

1 Выявить частоту антибиотико-ассоциированных диспепсий у детей с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта при проведении антихеликобактерной эрадикационной терапии

2 Определить динамику изменений микроэкологического баланса и метаболитного статуса микрофлоры кишечника на фоне антихеликобактерной эрадикационной терапии

3 Оценить переносимость моноэтиотропной антихеликобактерной терапии и терапии в комбинации с про- и пребиотиками, энтеросорбентами и противогрибковыми препаратами

4 Разработать алгоритм профилактики развития ААД при проведении антихеликобактерной эрадикационной терапии у детей

Научная новизна исследования

- Впервые изучен метаболитный статус микрофлоры толстой кишки у больных Нр-ассоциированными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, характеризующийся снижением относительного содержания уксусной кислоты, повышением доли пропионовой и масляной,

изменением анаэробных индексов и отношений изомеров кислот к отношению неразветвленным кислотам по сравнению со здоровыми детьми

- Показано, что проведение стандартной эрадикащюнной терапии усугубляет выраженность микроэкологического и метаболитного дисбаланса микрофлоры кишечника и как следствие способствует возникновению ААД

- Выявлена прямая корреляционная связь выраженности микроэкологических нарушений кишечника со степенью обсемененности слизистой оболочки желудка Нр у больных

- Показано, что профилактическое назначение пре- и пробиотиков, энтеросорбентов с доказанным цитомукопротективным эффектом с первых дней начала эрадикационной антихеликобактерной терапии снижает риск развития ААД в 10 и более раз

- Включение в комплекс стандартной эрадикационной терапии детей, больных ХГД, ассоциированным с Нр, про - или пребиотиков, энтесорбентов, противогрибковых препаратов повышает ее эффективность и переносимость, выражающуюся в более быстром купировании клинических проявлений, препятствует усугублению микроэкологических нарушений кишечника

Практическая значимость работы

- Апробированные схемы коррекции дисбиотических нарушений кишечника, возникающих на фоне эрадикационной терапии у больных ХГД хеликобактерной этиологии, повышают толерантность к данной терапии, снижают риск преждевременного прекращения лечения, предотвращают развитие ААД

- В качестве надежного объективного критерия, позволяющего наиболее полно судить о выраженности микроэкологического дисбаланса микрофлоры толстой кишки до и на фоне этиотропной терапии больных ХГД Нр этиологии, а также для оценки эффективности ее коррекции может быть использовано определение в кале спектра КЖК (С2-С6) - метаболитов нормальной микрофлоры, расчет анаэробных индексов в динамике

Основные положения, выносимые на защиту

- Обострение заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей, ассоциированных с Нр, вызывает выраженные изменения микроэкологии кишечника

- Проведение стандартной эрадикационной антихеликобактерной терапии детям, больным ХГД, усугубляет микроэкологический и метаболитный дисбаланс микрофлоры кишечника и, как следствие, способствует возникновению ААД

- Использование в комплексе эрадикационной терапии детей, больных ХГД, ассоциированным с Нр, про - или пребиотиков, энтеросорбентов, противогрибковых препаратов повышает ее эффективность и переносимость, приверженность к ней, предотвращает развитие ААД

- Назначение препарата для профилактики развития ААД у больных ХГД, получающих эрадикационную антихеликобактерную терапию, должно

опираться на данные, характеризующие микроэкологический и метаболитный статус микрофлоры кишечника

Внедрение полученных результатов

Полученные результаты внедрены в работу гастроэнтерологического отделения клиники детских болезней ММА им И М Сеченова г Москвы

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства», - Москва, 2005, V конгрессе педиатров - инфекционистов России, - Москва 2006, Научно-практической конференции в рамках «года ребенка-2007» «Совершенствование педиатрической практики в свете реализации национального проекта «здоровье» От простого к сложному», - Москва 2007, XIII Конгрессе детских гастроэнтерологов России, - Москва 2007

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в т ч 4 в центральной печати

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 150 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы и из главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 206 литературных источников (101 отечественных и 105 - зарубежных)

Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, 17 рисунками и 2 клиническими примерами

Материалы и методы исследования

В настоящую работу включены данные обследования и наблюдения 216 больных, находившихся на лечении в гастроэнтерологическом отделении клиники детских болезней ММА им И М Сеченова (главный врач — доцент, км н Ф И Кирдаков) Из обследованных 216 детей превалировали пациенты среднего и старшего-школьного возраста, которые составили 71,6%, а дети дошкольно-младшего школьного возраста - лишь 28,4%

Отбор пациентов проводился методом случайной выборки в течение года на протяжении всех сезонов

Все больные получали традиционную эрадикационную терапию, включавшую омепразол 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день и амоксициллин 1000 мг 2 раза в день Для профилактики антибиотико-ассоциированных диспепсий, возникающих у детей с хроническими гастродуоденитами хеликобактерной этиологии на фоне проведения антибактериальной эрадикационной терапии нами проведена клинико-лабораторная оценка эффективности различных препаратов В зависимости от проводимой антибактериальной терапии 216 пациентов были распределены на следующие группы

• 1 группа - 45 детей (33 мальчика - 73,3,% и 12 девочек - 26,7%), которые в зависимости от проводимого лечения были разделены на 2 рандомизированные подгруппы, основная (п = 30), получавшие ЭТ + Лактулоза (Дюфалак) в пребиотических дозах (3,0-5,0 мл\сут) в течение 24 дней, и группа сравнения (п = 15), получавшие только ЭТ

• 2 группа - 59 детей, которые в зависимости от проводимого лечения были разделены на 2 рандомизированные подгруппы основная (п = 38), получавшие ЭТ + Линекс по 1-2 капсуле 3 раза в день в течение 21 дня, и группа сравнения (п = 21), получавшие только ЭТ

• 3 группа - 67 детей (19 мальчиков — 28,4% и 48 девочек - 71,6%), которые в зависимости от проводимого лечения были разделены на 2 рандомизированные подгруппы основная (п = 37), получавшие ЭТ + Смекту по 1 пакетику за 2 -3 приема в день в течение 10 дней, и группа сравнения (п = 30), получавшие только ЭТ

• 4 группа - 45 детей, которые в зависимости от проводимого лечения были разделены на 2 рандомизированные подгруппы основная (п = 15), получавшие ЭТ + Натамицин (Пимафуцин) в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, и группа сравнения (п = 30), получавшие только ЭТ

Все основные и группы сравнения были вполне сопоставимы по возрасту, тяжести, этиологии болезни, срокам начала терапии и клиническим проявлениям начального периода

Оценка эффективности терапии проводилась по следующим критериям

- хороший эффект констатировали при исчезновении симптомов ААД в течение 1-5 дней от начала терапии,

- удовлетворительный - при уменьшении выраженности основных симптомов ААД в течение 1-5 дней от начала лечения с последующим улучшением без назначения дополнительных препаратов,

отсутствие эффекта характеризовалось нарастанием тяжести ААД, потребовавшим применения других средств

Всем больным проводились рутинное обследование общий анализ крови и мочи, копрологическое исследование, биохимический анализ крови Клиническая лабораторная диагностика проводилась на базе клиники детских болезней ММА им И М Сеченова г Москвы (зав - Г В Тугаринова)

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости проводили на аппаратах Sonolme SL-1 фирмы Siemens (Германия) и Sim 7000 CFM Challenge (Италия) в кабинете ультразвуковой диагностики (зав - к м н А Д Пильх) клиники детских болезней ММА им И М Сеченова

Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с прицельной биопсией слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка проводили на базе Всероссийского детского научно-методического и консультативного центра эндоскопии (руководитель - д м н Сосюра В X ) ММА им И М Сеченова детскими фиброскопами фирмы "Olimpus" (Япония) ЭГДС проводили у всех больных до лечения и через 4-6 недель после окончания

антихеликобактерной терапии, а у 45 пациентов - также через 6 месяцев после окончания курса лечения

С целью диагностики пилорического хеликобактериоза всем обследованным детям проводилось бактериоскопическое исследование биоптатов слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка После окраски акридиновым оранжевым по методу L Walters et al (1986) с помощью люминисцентного микроскопа при увеличении 800 определяли число Helicobacter pylori в поверхностной слизи и в ямках Обсемененность слизистой оболочки желудка хеликобактериями определяли по методу ЛИАруина и В А Исакова (1995), согласно которому за 0 принимали отсутствие HP в поле зрения, 1-й степени обсемененности соответствовало число HP от 1 до 20, 2-й степени - от 21 до 50, 3-й степени - более 50 хеликобактерий в поле зрения

Проводили ПЦР кала на наличие грибов рода Candida в центре молекулярно-генетической диагностики ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора (зав лабораторией Шипулин ГА)

Метаболитный статус микрофлоры толстой кишки оценивали по профилю короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в кале с помощью метода газожидкостной хроматографии Исследование проводили на базе Учебно-Научного центра Медицинского Центра Управления делами Президента Российской Федерации, кафедры гастроэнтерологии совместно с д м н М Д Ардатской Нормальная концентрация КЖК в кале здоровых детей составляла от 8,01 до 13,01 мг/г, и характеризовалась качественным содержанием уксусной кислоты от 0,630 до 0,638 ед, пропионовой кислоты от 0,187 до 0,192 ед, масляной кислоты от 0,172 до 0,180 ед, значениями отношения изокислот к кислотам с неразветвленной цепью от 0,424 до 0,434, отношением ИЗ0С5/С5 от 1,341 до 1,601 ед проводился расчет - Анаэробного Индекса (АИ), характеризующего окислительно-восстановительный потенциал

внутрипросветной среды Значения АИ в норме равны - 0,564 до - 0,584 ед, рассчитанные молярные соотношения суммы свободных КЖК и их солей (Г (R"H+) / S(R"Na*)) составляют 2 1

Изучение состояния микрофлоры толстой кишки проводили классическим методом по Эпштейн-Литвак и Вильшанской в лаборатории микроэкологии ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (зав лабораторией - д м н Бочков И А) и лаборатории ФГУН МНИИЭМ им Г Н Габричевского Роспотребнадзора (зав лаб к б н - Кондракова OA) Объем проведенных исследований представлен в таблице 1

Таблица 1

Объем проведенных исследований

Методы исследования Материал Количество обследованных Количество исследований

Клинический анализ крови Кровь 216 432

Биохимический анализ крови Кровь 216 216

Копрологическое исследование Фекалии 216 216

Клинический анализ мочи Моча 216 216

Бактериологический посев Фекалии "21ё 491

ПЦР Фекалии 45 90

Гистологическое исследование Биоптат СО 216 216

Газожидкостная хроматография Фекалии 104 267

ЭГДС Больные дети 216 216

Узи органов брюшной полости по методике Дворяковского И В, Лукина В В , Кедик Л В Больные дети 216 216

Статистическая обработка всех полученных данных осуществлялась на компьютере с использованием параметрических и непараметрических критериев Для оценки существенности различий использовали критерии Стьюдента, Манна-Уитни, Фишера и др

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики Математическая обработка выполнялась по стандартным статистическим алгоритмам с применением лицензионных программ средств Microsoft Excel, входящих в состав пакета программ Office ХР для операционной среды Windows ХР, а также статистического пакета Biostat Определены процентное выражение ряда данных (%), средняя арифметическая (М), стандартное отклонение (s)

Различия считались достоверными при р<0,05, высоко достоверными - при р<0,01 и р<0,001, недостоверными при р>0,05

Результаты исследования Оценка клинико-лабораторной эффективности препарата Лактулоза в пребиотических дозах в профилактике антибиотико-ассоциированных диспепсий у детей, получающих антихеликобактерную эрадикационную терапию.

В исследование было включено 45 детей в возрасте от 6 до 17 лет, преобладали дети старше 11 лет, которые составили 71,1% (32 из 45) У 3 больных была диагностирована язвенная болезнь с локализацией язвы в двенадцатиперстной кишке, у 21 — хронический хеликобактерный гастрит с наличием эрозий в пилоро дуоденальной зоне и у 21 хронический хеликобактерный гастрит без эрозивных поражений слизистой оболочки Диагноз и стадия заболевания (обострение, неполная ремиссия, ремиссия) устанавливали на основании характерных жалоб, данных физикального, лабораторного, инструментального обследования, а также результатов морфологического исследования

Критерии включения больных в исследование обострение хронических Нр-ассоциированных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта В исследование не включали больных, которым ранее проводилась антихеликобактерная терапия В зависимости от проводимого лечения были сформированы 2 рандомизированные группы больных основная (п = 30) и сравнения (п = 15)

Между группами не выявлено значимых различий по большинству клинико-анамнестических показателей Анализ клинико-анамнестических данных показал, что более чем у половины матерей беременность данным ребенком протекала с токсикозом в I и II половине, угрозой выкидыша или нефропатией На раннем искусственном вскармливании находились 40,0% детей Отягощенный аллергологический анамнез имели 52,5% пациентов

Наследственность по хроническому гастродуодениту была отягощена у 66,7% пациентов, из них по одной линии у 53,4%, по обеим линиям у 13,3% У 35,0% детей родственники страдали язвенной болезнью

Значительная часть детей (48,8%) заболела в возрасте от 7 до 10 лет В среднем длительность заболевания к моменту поступления в клинику составила 5,13±2,39 года

Клиническая манифестация болезни в начальный период происходила с болей в животе у 98,4% детей, реже тошноты, изжоги, изменения аппетита, нарушения стула У подавляющего числа детей - 95,0% боли носили тупой характер Наиболее характерной локализацией боли были эпигастральная и околопупочная области По интенсивности у большинства (73,3%) детей боли были умеренными С одинаковой частотой боли возникали как натощак, так и после еды У половины детей возникновение болей в животе было связано с погрешностями в диете

Средний возраст при первом обращении к врачу составил 8,68±2,9 лет Большинство детей (72,5%) обращались в поликлинику по месту жительства Впервые диагноз гастродуоденита в среднем был поставлен в возрасте 10,78±1,92 лет, через 3,29±2,36 года после появления жалоб Ни одному ребенку в условиях поликлиники не был поставлен диагноз хеликобактериоза

Больным обеих групп была назначена десятидневная стандартная эрадикационная терапия Пациентам основной группы с первого дня эрадикационной терапии в схему был включен препарат Лактулоза (Дюфалак) в пребиотических дозах (3,0-5,0 мл\сут) с последующим его применением в течение 14 дней после окончания курса ЭТ Группу сравнения составили пациенты, получавшие лишь эрадикационную терапию

После проведения курса эрадикационной терапии дети с хроническим НР-ассоциированным гастродуоденитом реже жаловались на плохое самочувствие, боли в животе, тошноту, отрыжку, уменьшилась болезненность при пальпации живота (р<0,05), однако у детей, в схему лечения которых была включена Лактулоза в пребиотической дозе, помимо исчезновения жалоб на боли в животе, с первых дней терапии отмечено нивелирование жалоб на неустойчивый стул и запоры, и как следствие,

улучшение самочувствия. Только у 3 (20%) из 15 детей получавших мопо ЭТ развились симптомы ААД, сохранявшиеся 7,1 ± 2 дня.

Средняя продолжительность основных клинических симптомов в сравниваемых группах больных приведена на рисунке 1 (р<0,05).

боли в животе анорексия тошнота неустойчивый запоры

стул

О основная группа ■ группа сравнения

Рисунок 1. Средняя продолжительность основных клинических симптомов в сравниваемых группах

При оценке средней продолжительности основных клинических симптомов у групп больных, получавших с первого дня эрадикационной терапии препарат Лактулоза (Дюфалак) в пребиотических дозах (основная группа) и, получавших лишь эрадикационную терапию (группа сравнения), было установлено, что в основной группе больных, длительность болей в животе была достоверно меньше, чем у больных группы сравнения. Средняя продолжительность неустойчивого стула и запоров также достоверно различалась в сравниваемых группах (Рис. 1).

Результаты изучения абсолютного содержания КЖК в кале у больных с хроническим Нр-ассоциированным гастродуоденитом в период обострения демонстрируют снижение (в 1,6 раза) абсолютной концентрации КЖК по сравнению с нормой (Норма > хронический Нр-ассоциированный гастродуоденит (10,51 ±2,51> 6,04±1,99 мг/г)). Это свидетельствует об исходно измененной активности и численности различных популяций микроорганизмов индигенной толстокишечной микрофлоры у больных с хроническим гастродуоденитом в период обострения перед началом ЭТ.

При сопоставлении показателей КЖК кале у детей в зависимости от степени обсемененности Н.pylori, оказалось, что наиболее выраженные сдвиги метаболитного статуса микрофлоры имеют место при высокой степени обсеменности Н.pylori, характеризующиеся равнодолевым увеличением пропионовой и масляной кислот (0,23 и 0,24 соответственно при норме 0,18), отклонением значений АИ в сторону резко отрицательных значений (АИ < -0,9 ед. при норме АИ -0,58 ед.) Из представленных в таблице 2 данных видно, что у больных с хроническими НР-ассоциированными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта исходно отмечается достоверное снижение относительного

содержания уксусной кислоты при повышении долей пропионовой и масляной кислот по сравнению с группой здоровых детей

Снижение уровня уксусной кислоты связанно со снижением активности и численности представителей облигатной, в том числе молочнокислой флоры (бифидо- и лактобактерий) Повышение уровня пропионовой и масляной кислот свидетельствует об увеличении численности и резкой активизации анаэробного звена микрофлоры, представленного в основном популяциями микроорганизмов родов ВайсгокЛеБ, ОоБШскит, эубактерий, фузобактерий, энтерококков и др , причем их факультативных штаммов

У пациентов, получавших Лактулозу в комплексной эрадикационной терапии, с хроническим НР-ассоциированным гастродуоденитом, отмечается тенденция к повышению абсолютного содержания КЖК (£ (С2-С6) после окончания ЭТ составила 6,37±2,01 мг/г, через 24 дня Е (С2-С6) - 7,98±2,23 мг/г)

В группе сравнения значимых изменений концентрации КЖК выявлено не было, при этом констатирована тенденция к снижению общего содержания кислот Б (С2-С6) после окончания ЭТ составила 6,16±1,84 мг/г, Е (С2-С6) через 24 дня - 5,51±1,42 мг/г

Повышение абсолютной концентрации КЖК в кале у пациентов основной группы свидетельствует о тенденции к восстановлению функциональной активности и численности толстокишечной микрофлоры, вследствие купирования клинических симптомов кишечной диспепсии, нормализации моторно-эвакуаторной функции кишечника и т д, и метаболического эффекта препарата Лактулоза

Непосредственно после курса эрадикационной терапии у пациентов основной группы отмечается повышение уровня уксусной кислоты и снижение содержания масляной кислоты, что может свидетельствовать отчасти о восстановлении баланса аэробно-анаэробных популяций микроорганизмов В группе сравнения значимых изменений со стороны качественного содержания данных кислот не выявлено При этом отмечена тенденция к повышению содержания пропионовой кислоты (являющейся метаболитом в основном микроорганизмов родов пропионибактерий, бактероидов, что говорит о чрезмерной активизации указанных микроорганизмов)

Через 14 дней после окончания курса ЭТ у пациентов основной группы отмечается формирование нормального профиля кислот, что может свидетельствовать о восстановлении качественного состава индигенной микрофлоры, выражающихся в восстановлении активности и численности представителей молочнокислой флоры (бифидо- и лактобактерий), облигатных штаммов анаэробных микроорганизмов, что также подтверждалось и показателями анаэробного индекса

Таблица 2

Результаты изучения абсолютной концентрации КЖК (С2-С6), профилей С2-С4, значений анаэробных индексов, суммарного относительного содержания изокислот р(изоСп) в кале у детей на фоне и после эрадикационной антихеликобактерной терапии в кале и у практически здоровых лиц.

Заболевание S (С2-С6) Уксусная Пропионовая Масляная АИ Дельта АИ рИзоСп

мг/г кислота Кислота кислота (лечение)

Норма 10,51±2,51 0 624±0.009 0 189±0 008 0 186±0 004 -0 600 (±0.012) 0,059±0,011

Группа до 6,04±1 99 0,533±0,009* 0,228±0,009* 0,239±0,007* -0,876±0,012* 0,188±0,011*

лечения

Осн группа 6, 37±2,01 0,581±0,011*,** 0,225±0,010* 0,194±0,008** -0,768±0 012** 0,108 ед 0,093±0,010

после окончания

ЭТ

Осн группа 7,98±2,23 0,609±0,010** 0,201±0,010** 0,190±0,008** -0,643±0 012** 0,125 ед 0,072±0,0j0

после лечения ДАИ (N)=- * **

(24 день) 0,043 ед -

Группа сравн 6,16±1,84 0,559±0,011* 0,234±0,009* 0,207±0,009* -0,784±0,011* 0,092 0,109±0,0Q9

после окончания * ** »

ЭТ

Группа сравн 5,51±1,42 0,544±0,010* 0,240±0,010* 0,216±0,008* -0,838±0 012* - 0,054 ед 0,107±0,010

после лечения ДАИ (N)= * **

(24 день) -0,238 ед

Примечание М±т- р<0,05, * р<по сравнению показателей с группой нормы, **р<по сравнению показателей исследуемых групп до и после лечения

В то же время, в группе сравнения через 2 недели после лечения изменения профиля кислот остаются без динамики, а у ряда больных усиливаются, нарушения метаболической активности кишечной микрофлоры, что обусловлено ростом числа условно патогенных микроорганизмов, проявляющемся повышением содержания изовалериановой кислоты и еще большим отклонением значений АИ в слабоотрицательную сторону

Определение значений анаэробных индексов, отражающих окислительно-восстановительный потенциал внутрипросветной кишечной среды, также представлены в таблице 2, из которой видно, что исходно у пациентов с хроническим НР-ассоциированным гастродуоденитом наблюдается смещение значений АИ в область резко отрицательных значений по сравнению с нормой (-0,876±0,012 ед при норме -0,600±0,012 ед )

При данных значениях окислительно-восстановительного потенциала происходит угнетение жизнедеятельности облигатных анаэробов (за счет блокирования терминальных ферредоксинсодержащих дыхательных ферментов) На этом фоне активизируются их факультативные штаммы (что подтверждает факт, описанный выше)

После курса лечения в основной группе отмечается тенденция к смещению АИ в область нормальных значений после курса ЭТ - с -0,876 ед до -0,768 ед соответственно, А (дельта) АИ составляет 0,108 ед, через 24 дня приема Лактулозы - с -0,768 ед до -0,643 ед соответственно, А (дельта) АИ -0,125 ед, (дельта) АИ (норма) - -0,043 ед), что обеспечивает условия для активизации и нормальной жизнедеятельности облигатной микрофлоры

В группе сравнения отмечается незначительное отклонение значений АИ в область менее отрицательных значений после курса ЭТ - с -0,876 ед до -0,784 ед соответственно, А (дельта) АИ составляет 0,092 ед, а через 21-24 дня - с -0,784 ед до -0,838 ед соответственно, А (дельта) АИ - -0,054 ед, (дельта) АИ (норма) - -0,238 ед, что свидетельствует об усугублении микроэкологических нарушений

Результаты изучения суммарного относительного содержания изокислот (р(изоСп)) у больных исследуемых групп до и после проводимой терапии также представлены в таблице 2

Как видно из таблицы 2, у больных хроническим НР-ассоциированным гастродуоденитом исходно отмечается повышение суммарного относительного содержания изокислот и отдельно отношения изовалериановой кислоты к валериановой кислоте На фоне ЭТ значения данных параметров достоверно снижаются в обеих группах

Таким образом, резюмируя изложенные выше данные, можно заключить, что включение препарата Лактулоза (Дюфалак) с первых дней проведения эрадикационной терапии приводит к более быстрому купированию клинических проявлений болезни, повышает комплаенс проводимой эрадикационной терапии, снижает риск развития ААД, а также способствует профилактике микроэкологических нарушений при проведении ЭТ, а при продолжении курса лечения им не менее 14 дней - к восстановлению

качественного состава микрофлоры кишечника, выражающееся в повышении численности и активности облигатной микрофлоры, снижении активности условно-патогенных аэробов, нормализации баланса аэробно/анаэробных популяций микроорганизмов, окислительно-восстановительного потенциала внутриполостной среды кишечника

Клинико-лабораторная оценка эффективности поликомпонентного пробиотического препарата Линекс в профилактике антибиотико-ассоциированной диспепсии.

В исследование были включены 38 детей в основной и 21 ребенок в группе сравнения, в возрасте от 6 до 17 лет (средний возраст - 11,8 лет), больных ХГД, ассоциированным с Нр, поступивших в клинику в период обострения В ходе исследования анализировались клинические данные, а также результаты исследования состава кишечной микрофлоры и короткоцепочечных жирных кислот (КЖК)

Всем детям перед началом исследования были проведены клинический осмотр и лабораторная диагностика (1-й осмотр) В дальнейшем дети основной группы получали поликомпонентный препарат Линекс, в состав которых входят антибиотикорезистентные штаммы, в течение трех недель в возрастной дозировке После окончания курса антихеликобактерной терапии в течение 1-й недели дети обеих групп были обследованы повторно (2-й осмотр), а, спустя 1 месяц — обследованы в третий раз (3-й осмотр)

Дети обеих групп были вполне сопоставимы по основным параметрам состояния здоровья

В ходе исследования были отмечены следующие изменения стула у обследуемых детей В группе сравнения примерно у половины детей стул оставался оформленным в течение всех трех осмотров (52,38%, 42,86%, 47,06% (р<0,05), соответственно в 1-й, 2-й и 3-й осмотры) Иная ситуация наблюдалась в основной группе, где первоначально оформленный стул был у 63,16%, а затем происходило постепенное увеличение доли таких детей до 74,35% и 84,38%, при 2-м и 3-м осмотрах, соответственно

Цвет стула у детей как основной, так и групп сравнения практически всегда был нормальным, однако в группе сравнения к 3-у осмотру у 5,88% детей (р<0,05) стул был с зеленью, тогда как в основной группе к 3-у осмотру все дети имели стул без патологических примесей Болевой синдром (боли в эпигастральной области) в группе сравнения был выражен при 1-м осмотре у 95,24% детей, но ко 2-у осмотру на боли в животе жаловались лишь 4,76% (р<0,05) детей, а к 3-у осмотру таких жалоб не предъявлял ни один ребенок в этой группе В основной группе болевой синдром также имел тенденцию к уменьшению к 3-у осмотру (78,95%, 7,89% и 3,03%, соответственно, в 1-й, 2-й и 3-й осмотры) Однако, характер и динамика болевого синдрома у наблюдаемых детей определялись, скорее всего, не ААД, а основным заболеванием, положительная динамика связана с проводимой комплексной терапией

При оценке численности бифидо- и лактобактерий до начала антихеликобактерной терапии было отмечено, что как в основной, так и в группах сравнения средний уровень этих микроорганизмов у обследуемых детей был ниже минимального значения нормальных показателей. В группе сравнения первоначально низкое среднее значение их содержания ещё больше снижалось ко 2-у осмотру, а к 3-у осмотру происходило некоторое увеличение среднего значения до нижней границы нормы. В основной группе отмечалось увеличение числа бифидобактерий ко 2-му осмотру и некоторое их снижение к третьему. Такая же закономерность прослеживается и в отношении лактобактерий. Среднее значение E.coli у всех детей в ходе проведения исследования колебалось от 211,238 до 293,771 млн/г. У детей группы сравнения количество ее повышалось, в основной снижалось: при 1-м осмотре среднее значение E.coli в группе сравнения составляло 211,238, при 2-м - 214,107, при 3-м - 285,941 млн/г; в то время как у детей основной группы — 293,771, 223,712, 257,875 млн/г, соответственно.

В группе сравнения достаточно чаще стабильно высевали эшерихии с гемолизирующими свойствами (в 23,81%, 14,29% (р<0,05), 33,33%, соответственно при 1-м, 2-м, 3-м осмотрах).

Некоторые особенности микробиоценоза ко второму осмотру представлены на рисунке 2.

□ осн.гр. И гр. сравн.

Staph, spp энтерококки

Рисунок 2. Некоторые особенности микробиоценоза ко второму осмотру

Общий уровень короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в группе сравнения во время всего исследования был ниже нормы - 6,83 при 1-м осмотре, 4,3966 при 2-м, 6,48 при 3-м (при норме 10,63). В основной группе наблюдалась противоположная ситуация: при 1-м осмотре общий уровень КЖК был ниже нормы и составлял 7,61, ко 2-у осмотру он достигал нормальных показателей (10,63; р<0,05), а к 3-у осмотру вновь снижался до 6,79

Среднее абсолютное значение отдельных кислот в группе сравнения не поддавалось каким-либо закономерностям, в отличие от основной группы, в которой среднее абсолютное значение отдельных кислот имело общие тенденции к увеличению ко 2-му осмотру до нормального уровня, но снижению до исходных значений к 3-у осмотру. Среднее значение индекса изокислот представлено на рис. 3.

0,8 -г^ .лг^я

0.6 х П1 I -

^ ^ -^ __1:1 1 осмотр

^ ^__ К _А-{__И ^ осмотр

^_ ЩЮ* S ~~~~ Mli I/ —уГ О 3 осмотр

Основная гр. Гр. Сравнения

Рисунок 3. Динамика индекса изокислот в основной и группах сравнения

На основании проведенного исследования можно сделать следующее заключение: антихеликобактерная терапия сопровождается развитием антибиотико-ассоциированного дисбактериоза кишечника у большинства пациентов, появлением симптомов ААД у 36,9-57,1% больных.

Назначение пробиотика (Липекс) в комплексе с ЭТ снижает риск развития антибиотико-ассоциированного дисбактериоза кишечника. Эффект Линекса проявляется и клинически - улучшением переносимости ЭТ, нормализацией состава микрофлоры кишечника, а также восстановлением ее метаболической активности.

Клинико-лабораторная оценка эффективности цитомукопротектора Смекта в профилактике аитибиотико-ассоциироваииой диспепсии.

В исследование были включены 67 детей (19 девочек и 48 мальчиков) в возрасте от 8 до 16 лет (М = 11,8 ± 2,1 лет), больных ХГД, ассоциированным с Hp, которые методом случайной выборки были разделены на 2 группы. Пациентам I группы (п = 37) наряду со стандартными эрадикационными схемами назначали с первого дня цитомукопротектор Смекта по 1 пакетику за 2 -3 приема в день в течение 10 дней. В группу сравнения включены 30 детей, больных ХГД, получавших только эрадикационную терапию Hp (II группа).

Симптомы кишечной диспепсии (ААД) зарегистрированы у 3(8,1%) из 37 пациентов 1 группы и у 9 (30.0%) из 30 больных 2 группы. Сроки возникновения желудочно-кишечных расстройств на фоне однотипной эрадикационной терапии существенно не отличались в обеих группах (3,2 ± 0,3 и 3,0 ± 0,5 дня соответственно). Выявлены следующие симптомы кишечной диспепсии - тошнота и метеоризм у 3 больных, жидкий стул более 3 раз в сутки - у 2 пациентов I группы, сохранявшиеся 4.7 + 0.3 дня.

У пациентов группы сравнения симптомы диспепсии наблюдали в виде тошноты - у 5, вздутия живота - у 8, диареи - у 6. Данные проявления сохранялись 10.3 + 2.1 дня и купировались лишь при дополнительном назначении пробиотиков, пеногасителей, прокинетиков, полиферментпых препаратов.

В нашем исследовании перед началом эрадикационной терапии дисбактериоз кишечника различной степени выраженности выявлен более чем у половины пациентов обеих групп - отмечался дефицит облигатной микрофлоры (таблица 3) на фоне массивного роста УПФ - стафилококков, эшерихий с измененными свойствами, протеев, грибов рода Candida.

17

Clostridium difficile (CI difficile) не обнаружены ни у одного больного Через 7-10 дней после окончания однотипной эрадикационной терапии дисбиотические нарушения кишечника сохранялись в обеих группах Причем, у больных 1 группы не выявлено достоверного дальнейшего ухудшения микроэкологического пейзажа В то время, как у пациентов группы сравнения выраженность дисбактериоза кишечника значительно наростала В обеих группах зафиксирован избыточный рост С/ difficile

Таблица 3

Динамика нормофлоры кишечника у детей, больных ХГД, ассоциированных Нр, основной и группы сравнения на фоне эрадикационной терапии__

Микроорганизмы До эрадикации После эрадикации

I группа (п = 37) II группа (п = 30) I группа (п = 37) II группа (п = 30)

Bifidobacterium <10 19(51,3%) 17 (56,6%) 16(43,2%) 22 (73,3%)

Lactobacillus< 107 17 (45,9%) 14 (46,6%) 18 (48,6%) 19 (63,3%)

Е coli со сниженной ферментативной активностью >105 Е coli с гемолизирующими свойствами >105 8 (21,6%) 5 (13,5%) 5 (16,6%) 3 (10,0%) 6 (16,2%) 3 (8,1%) 8 (26,6%) 4(13,3%)

S aureus >105 11 (29,7%) 7 (23,3%) 10 (27,02%) 8 (26,7%)

Црожжеподобные грибы >103 10(27,1%) 8 (26,7%) 4 (10,8%) 6 (20,0%)

Proteus >105 3(8,1%) 2 (6,7%) 3(8,1%) 3 (10,0%)

С/ difficile >105 - - 2 (5,4%) 5 (16,6%)

* - достоверность отличий от группы сравнения (р < 0,05)

Проведя комплексную оценку, мы установили, что включение диоктаэдрического смектита в эрадикационные схемы лечения позволило избежать развития ААД у 34 (91,9%) из 37 детей основной группы, что значительно превышает аналогичный показатель в группе сравнения - 21 (70 0%) из 30 Переносимость Смекты как «хорошую» оценили 33 (89,2%) из 37 больных, как «удовлетворительную» - 2(5,4%) пациента, «плохую» -2(5,4%) Во время приема препарата ни в одном случае не было отмечено аллергических реакций, отказа от приема препарата

Таким образом, оценивая клинико-лабораторную эффективность препарата с доказанной цитомукопротективной активностью в профилактике ААД при проведении эрадикационной антихеликобактерной терапии, мы установили, что антибиотико-ассоциированная диспепсия отмечается у 8,1-

30,0 % пациентов с Hp кислотозависимыми заболеваниями, получающих эрадикационную терапию,

проведение стандартной эрадикационной терапии усугубляет микроэкологические нарушения в кишечнике, способствует избыточному росту Cl difficile,

включение диоктаэдрического смектита (Смекты) в качестве цитомукопротектора в стандартные схемы эрадикационной терапии Нр-ассоциированных ХГД у детей позволяет повысить эффективность терапии, снизить риск развития ААД, углубления дисбактериоза кишечника

Клинико-лабораторная оценка эффективности препарата Натамицин (Пимафуцин) в профилактике антибиотико-ассоциированной диспепсии.

Одним из частых побочных эффектов антибактериальной терапии является развитие кандидозов Показано, что высокое представительство грибов рода Candida в составе кишечной микрофлоры сопряжено с более частым рецидивированием заболевания, как у больных с успешно проведенной эрадикацией Hp, так и среди лиц, у которых эрадикация не была достигнута (Шевяков M А 2005) Поэтому небезинтересно, было определение клинической эффективности противокандидозного препарата Натамицин (Пимафуцин) в составе комплексной эрадикационной терапии у больных имеющих в анамнезе ссылки на недавний (до 2 мес ) прием антибиотиков

В анализ были включены 15 детей в основную и 30 детей в группу сравнения в возрасте от 6 до 17 лет (средний возраст - 11,4 лет), для которых традиционная трехкомпонентная эрадикационная в отношении Hp схема была дополнена Натамицином в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней В ходе исследования анализировались клинические данные, а также результаты исследования состава кишечной микрофлоры

Симптомы кишечной диспепсии (ААД) на фоне антихеликобактерной эрадикационной терапии зарегистрированы у 2 (13 3%) из 15 пациентов 1 группы и у 9 (30 0%) из 30 больных 2 группы

При динамическом анализе проявлений диспепсического синдрома у больных группы сравнения, не получавших Натамицин, сроки купирования метеоризма, восстановления частоты и консистенции стула достоверно превышали таковые у больных основной группы (табл 4)

Таблица 4

Динамика клинических проявлений диспепсического синдрома у больных ХГД, ассоциированным с Нр, после проведения эрадикационной терапии___

Клинические параметры Основная группа Группа сравнения

Метеоризм, сутки 9,66±1,33 14,25±1,75*

Восстановление нормальной консистенции стула, сутки 6,33±1,66 12,5+1,5*

Восстановление нормальной частоты стула, сутки 4,5+0,5 10,5+1,5*

*р <0,05

В результате проведенной терапии эрадикация Hp была достигнута у 81,2% и 80,8% больных из основной группы и группы сравнения соответственно (р< 0,05)

Однако, как следует из таблицы 5, у пациентов из группы сравнения на фоне проведения эрадикационной терапии достоверно увеличивалось представительство грибов С albicans, тогда как среди больных основной группы, лечение которых было дополнено Натамицином, при исследовании кала на дисбактериоз после курса терапии, грибы были выявлены лишь в 1 (6,7%) случае (табл 5)

Таблица 5

Сравнительная частота выявления С. albicans с помощью проведения

посева и методом ПЦР

Основная группа Группа сравнения

Частота выявления С albicans до лечения (посев) 3 (20,0%) 7 (23,3%)

Частота выявления С albicans после лечения (посев) 0 * 19 (63,3%)

Частота выявления С albicans до лечения (ПЦР) 7 (46,7%) 14 (46,6%)

Частота выявления С albicans после лечения (ПЦР) 1 (6,7%)* 23 (76,6%)

*р <0,05

Таким образом, оценивая клинико-лабораторную эффективность противогрибкового препарата в профилактике ААД при проведении эрадикационной антихеликобактерной терапии у этой категории больных Нр-ассоциированным ХГД, мы установили, что

- у больных ХГД в фазе обострения заболевания диагностируются нарушения микробиоценоза кишечника той или иной степени выраженности В их числе, одним из наиболее клинически значимых является избыточный рост дрожжевых грибов рода Candida

- эрадикационная терапия ХГД способствует прогрессированию кандидоза кишечника Перспективным методом элиминации грибов рода Candida и профилактики прогрессирования дрожжевого кандидоза у больных ХГД является дополнительное включение в схемы эрадикационной терапии Натамицина, выраженный противокандидозный эффект которого ассоциируется с более быстрой регрессий клинических проявлений дисбиоза кишечника, формированием стойкой ремиссии ХГД, способствует профилактике развития ААД

Алгоритм выбора препарата для профилактики антибиотико-ассоциированных диспепсий у детей с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта хеликобактерной этиологии

Как неоднократно указывалось нами ранее, главным пусковым моментом развития ААД у больных хронической гастродуоденальной патологией ассоциированной с Hp, получающих ЭТ, является развитие микроэкологического дисбаланса кишечника различной степени выраженности Поэтому логично было заключить, что выбор препарата для профилактики развития ААД у больных ХГД, получающих эрадикационную антихеликобактерную терапию, должен базироваться на исходных данных

характеризующих микроэкологический и метаболический статус микрофлоры кишечника

В связи с этим, большой интерес представляло исследование микробиоценоза кишечника еще до начала эрадикационной терапии Важно подчеркнуть, что в период обострения у большинства больных отмечаются выраженные нарушения в составе нормальной микрофлоры Наиболее грубые нарушения в составе микрофлоры по данным классического микробиологического и метода ГЖХ исходно мы имели у больных IV группы, которым в дальнейшем назначен был противогрибковый препарат Умеренный дисбаланс микролоры кишечника отмечен у больных ХГД I группы Тогда как, у больных II и III групп констатировали в основном дисбактериоз кишечника II - III степени (табл 6)

Таблица 6

Выраженность нарушений в составе нормофлоры кишечника у больных ХГД в период обострения до начала ЭТ_

Название препарата Степень "\лисбактериоза Группы Средняя частота встречаемости (%)

I ст II CT III CT IV ст

Лактулоза I Основная, п=30 Сравнения, п=15 23 67 10 -

Линекс II Основная, п=38 Сравнения, п=21 14 74 12 -

Смекта III Основная, п=37 Сравнения, п=30 12 72 16 -

Натамицин IV Основная, п=15 Сравнения, п=30 7 67 23 3

достоверная разность средних, р < 0,05

Следует заметить, что постулированная нами необходимость включения в схемы ЭТ препаратов про- и пребиотиков, энтеросорбентов, укрепляющих кишечный слизистый барьер, или противогрибковых препаратов оказалась верной Так, ААД диагностировали у 57,1% больных, получавших моноэрадикационную терапию, и лишь у 3,2% получавших пробиотик, 4,7% - пребиотик, 8,1% - энтеросорбент и 6,7% больных, получавших противогрибковый препарат (табл 7)

Таблица 7

Частота выявления ААД в группах больных, в зависимости от

проводимой терапии

Проводимая Количество больных, Средняя частота

терапия получающих терапию встречаемости (%)

эт 96 57,1

ЭТ+Лактулоза 30 4,7

ЭТ+Линекс 38 3,2

ЭТ+Смекта 37 8,1

ЭТ+Натамицин 15 6,1

Таким образом, проведя комплексную оценку клинико-лабораторной эффективности следующих препаратов Линекс, Лактулоза, Смекта, Натамицин в профилактике ААД, и сравнив полученные результаты, нами было сделано следующее заключение

- при умеренно выраженных исходных изменениях микроэкологического баланса кишечной микрофлоры показано включение в эрадикационные схемы Лактулозы в пребиотических дозах,

- при грубых нарушениях-поликомпонентного антибиотикорезистентного пробиотика или энтеросорбента с доказанным цитомукопротективным эффектом,

- детям, имеющим анамнестические указания на предшествующий эрадикации прием антибиотиков (в течение 2 месяцев) - топического не селективного противогрибкового препарата - Натамицин (Пимафуцин)

ВЫВОДЫ

1 Проведение эрадикационной антихеликобактерной терапии пациентам с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта Hp этиологии способствует развитию ААД более чем у половины больных

2 Обострение Нр-ассоциированных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей сопровождается выраженными нарушениями в составе нормофлоры толстой кишки, проявляющимися уменьшением содержания анаэробной облигатной микрофлоры, увеличением роста условно-патогенных микробов, грибов рода Candida

3 Метаболитный статус микрофлоры кишечника в период обострения Нр-ассоциированных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта характеризуется снижением относительного содержания уксусной кислоты, повышением доли пропионовой и масляной, изменением анаэробных индексов и отношений изомеров кислот к отношению неразветвленных кислот по сравнению со здоровыми детьми

4 Проведение стандартной эрадикационной антихеликобактерной терапии усугубляет микроэкологический и метаболитный дисбаланс микрофлоры толстой кишки у 57,1% больных

5 Включение про- или пребиотиков, цитомукопротективных средств, противогрибковых препаратов в комплекс эрадикационной антихеликобактерной терапии приводит к более быстрому достижению ремиссии, повышает переносимость терапии, снижает риск развития ААД, способствует восстановлению облигатной микрофлоры, нормализации баланса аэробно/анаэробных популяций микроорганизмов, окислительно-восстановительного потенциала внутриполостной среды кишечника

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Выбор препарата для профилактики развития ААД у больных с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта Нр этиологии, получающих эрадикационную антихеликобактерную терапию, должен базироваться на данных характеризующих микроэкологический и метаболический статус микрофлоры

-при умеренно выраженных изменениях микроэкологического баланса микрофлоры показано включение в эрадикационные схемы Лактулозы (Дюфалак) в пребиотических дозах,

-при грубых нарушениях - поликомпонентного

антибиотикорезистентного пробиотика (Линекс) или энтеросорбента с доказанным цитомукопротективным эффектом (Смекта), -детям, имеющим анамнестические указания на предшествующий эрадикации прием антибиотиков (в течение 2 месяцев) - топического не селективного противогрибкового препарата Натамицин (Пимафуцин)

Список опубликованных работ

1 Каннер Е В , Ратникова М А , Ардатская М Д , Горелов А В Эффективность пребиотика «Дюфалак» (Лактулоза) в профилактике микроэкологических нарушений и антибиотико-ассоциированных диарей у детей на фоне антихеликобактерной эрадикационной терапии // Врач - 2007 - №8 - с 52-57

2 Бельмер С В , Ратникова М А , Горелов А В , Хавкин А И , Щиголева Н Е , Блат С Ф , Каннер Е В , Кондракова О А, Семенова Е В , Мустафина Р Р Пробиотическая коррекция антибиотико-ассоциированного дисбактериоза кишечника у детей // Вопросы современной педиатрии - 2007 — т 6 - №3 - с 8993

3 Бельмер С В , Ратникова М А , Горелов А В , Хавкин А И , Щиголева Н Е , Блат С Ф , Кондракова О А , Семенова Е В , Мустафина Р Р Эффективные пути коррекции антибиотико-ассоциированного дисбактериоза кишечника Результаты

23

мультицентрового исследованиия II Детская гастроэнтерология - 2006 - т 2 - №5 -с 7-10

4 Горелов А В, Каннер Е В, Ратникова M А Профилактика антибиотико-ассоциированных диарей при хеликобактерной инфекции у детей // Детские инфекции -2006 - с 50-51

5 Сичинава И В , Новикова А В , Шевцова Г В , Каннер Е В , Ратникова M А Ивардава M И Иммуноморфологические особенности при геликобактер-ассоциированном гастрите у детей из разных районов Москвы // Материалы российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства», Москва, 2005 - с 28

6 Каннер Е В , Ратникова M А , Горелов А В Современный подход к профилактике антибитико-ассоциированных диарей у детей // Вопросы детской диетологии -2007 - т 5 - №3 - с 72

7 Каннер Е В , Ратникова M А, Горелов А В Клинико-лабораторная оценка эффективности энтеросорбентов в профилактике антибиотико-ассоциированных диарей у детей // Материалы научно-практической конференции в рамках «года ребенка-2007» «Совершенствование педиатрической практики в свете реализации национального проекта «здоровье» От простого к сложному» - Москва, 2007 -с 16-17

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю доктору медицинских наук профессору А В Горелову за определение основного научного направления, заведующей гастроэнтерологическим отделением к м н М А Ратниковой, сотрудникам клинических отделений клиники детских болезней ММА им ИМ Сеченова Отдельная благодарность руководителю лаборатории д м н М Д Ардатской за всестороннюю помощь в проведении исследований, а также родным, близким и друзьям за внимание и поддержку

Заказ № 109/03/08 Подписано в печать 14 03 2008 Тираж 100 экз Уел пл 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 жши^ с/г ги , е-тт1 т/о@с/г ги

Этиологическая и патогенетическая роль Helicobacter pylori (Hp) в развитии язвенной болезни, хронического гастрита, ряда опухолевых процессов в желудке установлена более 20 лет назад. Однако до настоящего времени, вопросы оптимизации терапии заболеваний, обусловленных данным микроорганизмом, не потеряли своей актуальности (29, 40). Одной из основных причин, приводящих к снижению эффективности этиотропной терапии, является развитие микроэкологических нарушений кишечника. Хорошо известно, что персистенция Hp приводит к грубому дисбалансу в составе нормофлоры, с другой стороны, различные факторы внешней и внутренней среды могут существенно влиять на состав кишечной микрофлоры, что может не только нарушать нормальное течение физиологических процессов, но даже приводить к тяжелым патологическим состояниям (1, 10, 94, 98, 99, 100). Наиболее частой причиной развития дисбактериоза кишечника при хеликобактериозе является применение антибиотиков, прямо подавляющих жизнедеятельность кишечных микроорганизмов и существенно меняющих «микробный пейзаж» желудочно-кишечного тракта. Отечественные и международные протоколы эрадикации данного микроорганизма предусматривают обязательное сочетанное назначение антибактериальных препаратов, либо несколько их курсов. Проведенные многочисленные исследования показали, что эрадикация Hp существенно снижает частоту рецидивов язвенной болезни и предупреждает развитие рака желудка у больных с наследственной предрасположенностью (36, 37, 63, 64, 108). Схемы антибактериальной терапии, направленные на эрадикацию Hp, постоянно усовершенствуются в связи со стремительно нарастающей вторичной резистентностью Hp к используемым антибактериальным препаратам (12, 18, 35, 75, 99). В состав антихеликобактерных схем в различных комбинациях могут входить различные антибактериальные препараты, такие как амоксициллин, макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин), метронидазол, фуразолидои, субцитрат висмута, а также современные препараты, снижающие желудочную секрецию (блокаторы протонного насоса или блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов). Использование антибактериальных препаратов приводит к развитию антибиотико-ассоциированного дисбактериоза кишечника у большинства пациентов, значительно ухудшает переносимость и приверженность к данной терапии (7, 18, 69, 70, 91, 92, 95, 105, 204). Комплаенс терапии снижает развитие антибиотико-ассоциированной диспепсии (ААД), которая чаще всего возникает, по данным литературы, амоксициллина - клавулананта (23-71%), других пенициллинов широкого спектра действия (11%), макролидов (8-16%) и др. (14, 61, 67). Общепризнанно, что пусковым механизмом ААД является также развитие дисбаланса нормофлоры разной степени выраженности (163, 176).

Важно отметить, что дисбактериоз кишечника, не являясь заболеванием (следовательно, он не может быть диагнозом), представляет собой важный патологический процесс, способный привести к тяжелому поражению желудочно-кишечного тракта, который следует учитывать при определении тактики лечения больного. Действительно, нарушение состава кишечной микрофлоры может способствовать повреждению энтероцитов и нарушению физиологических процессов в кишечнике, привести к повышению кишечной проницаемости для макромолекул, менять моторику, снижать защитные свойства слизистого барьера, создавая условия для развития патогенных микроорганизмов (94). В ряде случаев у детей развивается антибиотико -ассоциированный колит (псевдомембранозный колит, С. difficile ассоциированный колит), летальность при котором составляет 30% случаев (22, 61, 171). В то же время, подходы к профилактике антибиотико-ассоциированных осложнений, возникающих во время лечения хеликобактерной инфекции, далеки от своего совершенства, к сожалению, до настоящего времени отсутствуют единые согласованные подходы (64, 85, 92, 98, 101, 190). По этой проблеме в настоящий момент в литературе имеются лишь единичные сведения об успешном применении для этих целей пробиотиков (69, 101, 104, 136, 154, 163).

Цель исследования

Цель исследования - разработать эффективные и безопасные способы профилактики антибиотико-ассоциированных диспепсий у детей с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта при проведении антихеликобактерной эрадикационной терапии.

Задачи исследования

1. Выявить частоту антибиотико-ассоциированных диспепсий у детей с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта при проведении антихеликобактерной эрадикационной терапии.

2. Определить динамику изменений микроэкологического баланса и метаболитного статуса микрофлоры кишечника на фоне антихеликобактерной эрадикационной терапии.

3. Оценить переносимость моноэтиотропной антихеликобактерной терапии и терапии в комбинации с про- и пребиотиками, энтеросорбентами и противогрибковыми препаратами.

4. Разработать алгоритм профилактики развития ААД при проведении антихеликобактерной эрадикационной терапии у детей.

Научная новизна

Обострение ХГД, ассоциированного с Hp, сопровождается грубыми нарушениями в составе нормофлоры толстой кишки у детей. Впервые изучен метаболитный статус микрофлоры толстой кишки у больных хеликобактерассоциированным ХГД, характеризующийся снижением относительного содержания уксусной кислоты, повышением доли пропионовой и масляной, изменением анаэробных индексов и отношений изомеров кислот к отношению неразветвленным кислотам по сравнению со здоровыми детьми.

Показано, что проведение стандартной эрадикационной терапии усугубляет выраженность микроэкологического и метаболитного дисбаланса микрофлоры кишечника и как следствие способствует возникновению ААД. Выявлена прямая корреляционная связь выраженности микроэкологических нарушений кишечника с частотой и обсемененностью слизистой оболочки желудка Hp у больных, получавших эрадикационную антихеликобактерную терапию. Показано, что профилактическое назначение пре - и пробиотиков, энтеросорбентов с доказанным цитомукопротективным эффектом с первых дней начала эрадикационной антихеликобактерной терапии снижает риск развития ААД в 10 раз.

Включение в комплекс стандартной эрадикационной терапии детей, больных ХГД, ассоциированным с Hp, про - или пребиотиков, энтесорбентов, противогрибковых препаратов повышает её эффективность и переносимость, выражающуюся в более быстром купировании клинических проявлений, препятствует усугублению микроэкологических нарушений кишечника.

Практическая значимость

Апробированные схемы коррекции дисбиотических нарушений кишечника, возникающих на фоне эрадикационной терапии у больных ХГД хеликобактерной этиологии, повышают толерантность к данной терапии, снижают риск преждевременного прекращения лечения, предотвращают развитие ААД.

В качестве надежного объективного критерия, позволяющего наиболее полно судить о выраженности микроэкологического дисбаланса микрофлоры толстой кишки до и на фоне этиотропной терапии больных ХГД Hp этиологии, а также для оценки эффективности её коррекции может быть использовано определение в кале спектра КЖК (С2-С6) - метаболитов нормальной микрофлоры, расчет анаэробных индексов в динамике.

Внедрение результатов работы

Полученные результаты внедрены в работу гастроэнтерологического отделения клиники детских болезней ММА им. И.М. Сеченова г. Москвы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в т.ч. 4 в центральной печати.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства», - Москва, 2005; V конгрессе педиатров - инфекционистов России, -Москва 2006; Научно-практической конференции в рамках «года ребенка-2007» «Совершенствование педиатрической практики в свете реализации национального проекта «здоровье». От простого к сложному», - Москва 2007; XIII Конгрессе детских гастроэнтерологов России, - Москва 2007.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы и из главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 206 литературных источников (101 - отечественных и 105 - зарубежных).

выводы

1. Проведение эрадикационной антихеликобактерной терапии пациентам с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта Hp этиологии способствует развитию ААД более чем у половины больных.

2. Обострение Нр-ассоциированных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей сопровождается выраженными нарушениями в составе нормофлоры толстой кишки, проявляющимися уменьшением содержания анаэробной облигатной микрофлоры, увеличением роста условно-патогенных микробов, грибов рода Candida.

3. Метаболитный статус микрофлоры кишечника в период обострения Нр-ассоциированных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта характеризуется снижением относительного содержания уксусной кислоты, повышением доли пропионовой и масляной, изменением анаэробных индексов и отношений изомеров кислот к отношению неразветвленных кислот по сравнению со здоровыми детьми.

4. Проведение стандартной эрадикационной антихеликобактерной терапии усугубляет микроэкологический и метаболитный дисбаланс микрофлоры толстой кишки у 57,1% больных.

5. Включение про- или пребиотиков, цитомукопротективных средств, противогрибковых препаратов в комплекс эрадикационной антихеликобактерной терапии приводит к более быстрому достижению ремиссии, повышает переносимость терапии, снижает риск развития ААД, способствует восстановлению облигатной микрофлоры, нормализации баланса аэробно/анаэробных популяций микроорганизмов, окислительно-восстановительного потенциала внутриполостной среды кишечника.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Выбор препарата для профилактики развития ААД у больных с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта Hp этиологии, получающих эрадикационную антихеликобактерную терапию, должен базироваться на данных характеризующих микроэкологический и метаболический статус микрофлоры:

-при умеренно выраженных изменениях микроэкологического баланса микрофлоры показано включение в эрадикационные схемы Лактулозы (Дюфалак) в пребиотических дозах;

-при грубых нарушениях - поликомпонентного антибиотикорезистентного пробиотика (Линекс) или энтеросорбента с доказанным цитомукопротективным эффектом (Смекта);

-детям, имеющим анамнестические указания на предшествующий эрадикации прием антибиотиков (в течение 2 месяцев) - топического не селективного противогрибкового препарата Натамицин (Пимафуцин).