Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Применение низких доз изотретиноина и адапалена в лечении акне

М"

На правах рукописи

МОХАММАД СУЛЕЙМАН

ПРИМЕНЕНИЕ НИЗКИХ ДОЗ ИЗОТРЕТИНОИНА И АДАПАЛЕНА ВЛЕЧЕНИИ АКНЕ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.01.10 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 НОЯ 2011

Курск-2011

005003633

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства

здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Волошин Руслан Николаевич.

доктор медицинских наук, профессор Макляков Юрий Степанович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Резников Константин Михайлович доктор медицинских наук Теплюк Наталия Павловна

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится « 2011 года в Г1- часов на

заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан » 2011

года

Ученый секретарь

диссертационного совета \ ^ Пашин Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Вульгарные угри, акне, - полиэтиологическое заболевание сальных желез, окружающих их тканей, а нередко организма в целом. Психологический дискомфорт, возникающий у больных с акне, является главной причиной их визита к врачу. Такие пациенты жалуются на чувство неполноценности, депрессию, раздражительность. Частота заболеваемости среди лиц молодого возраста достигает, по данным разных авторов, 85,0%. Пациенты со средней и легкой степенью акне составляют до 80%, а у 25% формируются рубцовые изменения кожи [Шабардина О.В. и соавт., 2010]. Лечение акне составляет актуальную социальную задачу в связи с поражением видимых областей кожи, формированием поствоспалитсльных проявлений (дисхромии, псевдоатрофии, рубцов), что часто сопровождается психосоциальной дезадаптацией пациентов [Юцковская Я.А., 2007]. Рецидивирующее течение дерматоза, сложность его патогенеза определяют необходимость комплексного и дифференцированного подхода к терапии заболевания в зависимости от клинической тяжести процесса [Гладько В.В., Масюкова С.А., 2008].

При выраженной социальной дезадаптации, даже при нетяжелых формах заболевания, уже в начале лечения необходимо отдавать предпочтение наиболее эффективным методам [Адаскевич В.П., 2003; Самгин М.А., Монахов С.А., 2003; Юцковская Я.А. с соавт., 2005].

Несмотря на то, что акне не угрожает жизни, это заболевание является причиной серьезных психологических проблем, причиной самоизоляции, социальной дезадаптации.

Степень отрицательного влияния акне на качество жизни пациентов не коррелирует с объективным состоянием больных: даже легкое акне может обуславливать выраженное психоэмоциональное расстройство у некоторых лиц [Львов А.Н., Кирулюк А.В., 2008]. Данная категория пациентов оценивает своё состояние как более тяжелое, что должно быть учтено при лечении, именно поэтому своевременный выбор достоверно эффективной терапии является очень важной и главной тактикой по ведению любого пациента с акне.

В большинстве клинических и научных исследований, посвященных терапии акне, авторами приводятся результаты краткосрочных наблюдений эффективности лечения в процессе его проведения и сразу после окончания основного курса, тогда как отдаленные результаты, в том числе и динамика изменения качества жизни больных акне, не анализируются. В то же время исследования последних лет подтверждают, что акне следует рассматривать как хроническое заболевание кожи, при котором необходима длительная терапия, а также поддерживающее лечение, обеспечивающее более высокую клиническую результативность и значимое улучшение качества жизни пациентов [ТЫЬоиЦН О.М., СоНшскН. е1 а!., 2009].

Как показали результаты изучения научной лигерагуры, на сегодняшний день единственным препаратом, действующим на все звенья патогенеза акне, является изотретиноин. Многочисленными исследованиями установлено, что роаккутан, взаимодействуя со специфическими ядерными (ретиноидными) рецепторами, влияет па процессы дифференцировки клеток сальных желез, что приводит к

выраженному уменьшению их размеров и подавлению их активности. Равным образом, замедляя размножение эпителиальных клеток, изотретиноин тормозит образование роговой пробки, что в совокупности с эксфолиативными (комедонолитическими) свойствами препарата препятствует закупорке сально-волосяного фолликула. Благодаря резкому снижению экскреции кожного сала, лишенные питания бактерии (Р. acnes) также значительно уменьшают показатели своей колонизации - так роаккутан оказывает косвенное антибактериальное действие. Кроме того, доказана прямая противовоспалительная активность роаккутана. Таким образом, изотретиноин в той или иной степени направленно воздействует на все звенья патогенеза акне. В настоящее время расширены показания к назначению данного препарата: кроме тяжелых и распространенных форм, изотретиноин рекомендуется назначать при множественных ретенционных кистах, так называемых «волнистых рубцах», и других нарушениях. Изучены возможности сочетания терапии изотретиноина с некоторыми препаратами и различными косметологическими процедурами [Самгин М.А., Монахов С.А., 2003.; Потекаев H.H., Шугинина Е.А., Анфимова H.A., 2006; Sardana К. et. al., 2010].

В стандартных дозировках (0,5 - 1 мг/кг/д) изотретиноин назначают для лечения средних и тяжелых форм акне, рецидивирующих или устойчивых к традиционной терапии и склонных к заживлению с образованием рубцов акне, а также при нетипичных формах [Jones М.С., 2007; Львов А.Н., Кирилкж A.B., 2008]. В настоящее время доказан эффект от назначения изотретиноина и при более легких формах акне, если они сопровождаются выраженными психоэмоциональными нарушениями и социальной дезадаптацией, поскольку польза от энергичного и эффективного лечения хронического поражения кожи в виде повышения качества жизни больных может значительно превышать возможный риск. Но применение изотретиноина связано с серьёзными последствиями, и известно о наличии резистентности к антибиотикам. Учитывая эти факторы, необходимо найти менее безопасный и эффективный метод лечения с применением низких доз изотретиноина. Поэтому весьма актуальной при лечении нетяжелых форм акне является терапия изотретиноином со снижением суточной и курсовой доз препарата [Самцов A.B., 2010; Полонская H.A., 2004; Sardana К. et. al., 2009]. В лечении акне на современном этапе используются также различные наружные средства, однако их эффективность невелика, результаты противоречивы и неоднозначны. Поэтому весьма перспективным является совершенствование методов поддерживающей терапии акне. Основной современной наружной терапией акне являются ретиноиды и подобные средства, прекрасно зарекомендовавшие себя в лечении различных форм вульгарных угрей. На сегодняшний день наиболее эффективным средством, отвечающим требованиям современной терапии акне, является адапален (клензит). Изучения клинической эффективности топического адапалена в сочетании с низкими дозами изотретиноина при комплексном лечении акне до настоящего времени не проводилось, что послужило основанием для проведения данного исследования. Известно, как показано выше, что применение любых лекарственных препаратов сопровождается не только лечебным эффектом, но и побочным действием, а иногда даже создает проблему резистентности. В этой связи остаётся отрытым

вопрос о новых современных подходах в лечении угрей. Эти обстоятельства и

стали определяющими при решении задач, поставленных в данной работе.

Цели и задачи исследования.

• Целью настоящего исследования явилось обоснование возможности

применения топического рстиноид-подобного средства - адапалена - в

сочетании с изотретиноином у пациентов с акне II и III степени тяжести.

Основные задачи.

1. Изучить клиническую эффективность и безопасность терапии больных акне в результате проведенного патогенетического лечения.

2. Провести фармако-экономический анализ терапии.

3. Оценить переносимость и длительность достигнутых ремиссий нового способа применения низких доз изотретиноина в сравнении с имеющимися вариантами.

4. Оценить влияние терапии на качество жизни и выраженность психоэмоциональных расстройств у пациентов с акне.

5. Провести сравнительный анализ полученных результатов терапии и на этой основе разработать оптимальный алгоритм лечения и составить клинические рекомендации.

Научная новизна.

I. Установлена высокая фармако-экономическая результативность метода и достижение его стойкой клинической ремиссии у больных с различными формами акне с применением адапалена и низких доз системного изотретиноина.

II. Впервые с учетом хронического, рецидивирующего течения акне внедрено наружное ретиноид-подобное средство начальной и поддерживающей терапии - адапален - 3 раза в неделю после лечения.

III. Разработан комплексный метод терапии, заключающийся в применении адапалена и изотретиноина в лечении акне легкой и среднетяжелой форм, который обеспечивает преодоление антибиотикорезистентности, повышение эффективности терапии и качества жизни пациентов. (Патент на изобретение № 2400226).

IV. Впервые статистически достоверно показаны синергическое действие и клинико-терапевтическая эффективность низких доз изотретиноина и адапалена в качестве комплексного лечения вульгарных угрей.

V. Впервые установлены достоверное фармако-экономическое преимущество низких доз системного изотретиноина и адапалена в терапии легких и среднетяжелых форм акне и целесообразность применения этих препаратов в сравнении с традиционными средствами.

VI. Впервые для характеристики процесса и оценки степени тяжести вульгарных угрей используют газожидкостную хроматографию, на основе которой подбирают тактику лечения.

Практическая значимость.

1. В работе клинически обоснован и внедрен в практику комплексный патогенетический метод лечения акне легких и среднетяжелых форм, заключающийся в применении низких доз изотретиноина и крема адапалена. Данный метод позволил минимизировать прием системных антибиотиков для снижения риска развития антибиотикорезистентности при лечении акне; добиться снижения побочных эффектов от приема изотретиноина за счет уменьшения суточной и курсовой доз, обеспечив более высокую клиническую эффективность, чем в группах сравнения; добиться длительной клинической ремиссии и повысить комплаентность терапии у 89,5% больных по сравнению с группами контроля.

2. Продемонстрировано, что нежелательные явления дозозависимы.

3. Полученные данные позволяют обосновать необходимость своевременной поддерживающей терапии для профилактики рецидивов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Комплексный метод терапии, заключающийся в применении адапалена и изотретиноина в лечении акне легкой и среднетяжелой форм, обеспечивающий преодоление антибиотикорезистентности, повышение эффективности терапии и качества жизни пациентов, также способствует длительной клинической ремиссии дерматоза.

2. Разработанный алгоритм лечения пациентов с акне обеспечил высокую эффективность терапии и способствовал повышению качества жизни больных.

3. Терапия пациентов акне топическим адапаленом и изотретиноином (10мг) имеет фармако-экономическое преимущество в сравнении с лечением традиционными средствами.

Степень личного вклада в результаты исследования.

Автор непосредственно участвовал в обследовании и лечении больных. Им проведен набор больных, разделение их на основную и контрольные группы, назначена фармакотерапия, осуществлено клиническое наблюдение и определение уровня высших жирных кислот в кожных элементах. Самостоятельно проведен сбор, обработка и анализ полученного научного материала и сформулированы основные положения диссертации. Результаты диссертации изложены в 14 научных публикациях, из них в 3-х изданиях, рецензируемых ВАК (см. №№ 11, 13, 15 в списке публикаций в автореферате). Доля личного участия автора в работах выполненных в соавтортсве - 95%.

В названных публикациях предложен комплексный метод терапии, заключающийся в применении адапалена и изотретиноина в лечении акне легкой и среднетяжелой форм, обеспечивающий преодоление антибиотикорезистентности, повышение эффективности терапии и качества жизни пациентов, а также способствующий длительной клинической ремиссии дерматоза.

Внедрение работы.

1. Результатом проведенного исследования явилось основание для разработки изобретения и получение патента. (Способ лечения угревой болезни, № 2400226).

2. Использование разработанного алгоритма диагностики и современной тактики ведения пациентов с акне внедрено в клиническую практику кожного отделения Рост ГМУ, ГБУ Ростовской области, КВД г. Ростова-на-Дону и Новошахтинского филиала ГБУ Ростовской области КВД.

3. Разработано учебно-методическое пособие для врачей «Современные комплексные методы лечения вульгарных угрей».

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на V научной сессии Ростовского государственного медицинского университета, посвященной 95-летию высшего медицинского образования на Дону и 80-летию Рост ГМУ (2009), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии и косметологии» (г. Краснодар, 2010), на 63 и 64 научных конференциях молодых ученых Рост ГМУ (2009, 2010 гг.), на 9 конгрессе Европейской академии дерматовенерологов (ЕАВУ2010), г. Готенбург (Швеция) и на 22-ом Всемирном конгрессе дерматовенерологов (\VCD2011), г. Сеул (Южная Корея).

Получен патент на изобретете № 2400226 (Способ лечения угревой болезни).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, среди них 3 - в изданиях, рецензируемых ВАК. Выпущено учебно-методическое пособие для врачей «.Современные методы комплексного лечения вульгарных угрей», 2011 г., 58 с.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена па 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 29 российских и 102 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 14 рисунками, 7 таблицами и 32 фотографиями.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика больных

Материалы и методы исследования.

Работа выполнена на базе кафедр фармакологии и клинической фармакологии, кожных болезней и лаборатории газожидкостной хроматографии Ростовского государственного медицинского университета. Под нашим наблюдением находилось 120 человек (90 амбулаторных и 30 стационарных пациентов) с диагнозом «угревая болезнь средней и среднетяжелой форм», 80 женщин и 40

мужчин, средний возраст 21,45±0,35 лет. Продолжительность заболевания в среднем 4,6±0,3 лет, от 1 года до 15 лет.

Критерии включения в исследование:

1) распространенность процесса, глубина поражения, наличие и выраженность рубцов, эффективность предшествующей терапии, степень психической травмы, вызванной наличием акне;

2) возраст от 15 до 35 лет;

3) мужчины и женщины, страдающие угревой болезнью не менее 1 года;

4) наличие добровольного согласия пациента.

Критерии исключения:

1) комедональная форма заболевания;

2) конглобатная форма / тяжелое течение угревой болезни.

3) беременность, кормление грудью или планируемая беременность в период лечения;

4) соматические заболевания в стадии обострения;

5) аллергия на любые из компонентов, входящих в состав исследуемых лекарственных средств;

6) пациенты, принимавшие в течение последних 2 месяцев изотретиноин или участвовавшие в других исследованиях.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Ростовского государственного медицинского университета, и все описанные пациенты давали добровольное согласие на участие.

С учетом целей и поставленных задач исследование проводилось поэтапно. На первом этапе все пациенты были обследованы по единой программе. Был проведен анализ анамнестических, клинических и лабораторных данных. Всем

Методы исследования

пациентам верифицирован диагноз «вульгарные у1~ри (акне)». Тяжесть заболевания определялась согласно классификации, предложенной Американской академией дерматологии, в модификации российских ученых МЛ.Самгина, С.А.Монахова (2005). Дополнительно для качественного определения степени тяжести угревой болезни использовали метод газовой хроматографии на газовом хроматографе модели 3700 с электронно-захватным детектором, содержащим 63№-(3-ио[Шзационный источник и состоящий из инжектора, насоса высокого давления, стеклянной колонки и УФ-детектора.

В работе было использовано рандомизационное контролируемое исследование, при котором сформированы 2 группы больных: первая группа контроля (60 человек) получила базовую терапию: антибиотики, наружные лекарственные средства - в зависимости от стадии процесса, а больным 2 основной группы (60 человек) назначили изотрстиноин 10 мг с ретиноид-подобным наружным средством - адапален (крем - клензит). Терапия проводилась следующим образом: назначали препарат клензит-С в течение 2 недель, а затем клензит наружно 1 раз на ночь, через 15 мин. после очищения кожи и 10 мг изотретиноина. Общий курс лечения составил 16 недель, после которого рекомендовали поддерживающую терапию с использованием только крема адапален 3 раза в неделю. Всем пациентам разъяснялась необходимость соблюдения правил ухода за кожей. Рекомендовалось принимать только назначенные дозы и предохраняться от беременности в течение лечения и 2 месяцев после него, защищаться от солнца, раз в месяц проходить обследование.

Для объективной оценки тяжести течения заболевания и эффективности проводимой терапии врачом-исследователем использовались следующие критерии: жалобы и терапевтическая эффективность. Оценку ближайших и отдаленных результатов лечения проводили по общепринятым в дерматологии критериям эффективности лечения (3-баллыюй исследовательской глобальной оценке):

- клиническое выздоровление (полный регресс воспалительных акне-элементов и отсутствие свежих высыпаний);

- значительное улучшение (регресс более 70% воспалительных акне-элемептов);

- улучшение (регресс более 50% воспалительных акне-элементов);

- отсутствие эффекта.

Учитывались также данные анамнеза:

- частота и интенсивность нежелательных явлений - эритема, сухость, жжение, рецидив;

- индекс ДИКЖ ф(21Л) - дерматологический индекс качества жизни (субъективная оценка больными своего состояния и комфортности проводимого лечения);

- ОПСЕА (АРвБА) - оценка психосоциальных влияний акне на пациента. На первой и 16 неделях пациенты и исследователь давали оценку эффективности лечения.

Всем пациентам до начала терапии и через каждые 30 дней проводилось лабораторное исследование, включавшее клинический анализ крови, общий анализ мочи, глюкозы крови, а также определение содержания в сыворотке крови

уровня аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), общего билирубина, мочевины, креатинина и липидного спектра. Дополнительно все пациенты женского пола проходили консультацию гинеколога. На каждого пациента, кроме стандартной истории болезни, заведенной в кожном отделении, была оформлена утвержденная индивидуальная карта, в которой в ходе исследования фиксировались фотографиями динамика кожного процесса и все другие необходимые сведения.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ ПО ВОЗРАСТУ И ПОЛУ Таблица № 1

ВОЗРАСТ МУЖ. ЖЕН. ВСЕГО

абс. % абс. % абс. %

15-20 лет 14 11,6% 30 25% 44 36,6%

20-25 лет 18 14,8% 32 27% 50 41,8%

26 - 30 лет 7 5,8% 12 10% 19 15,8%

31-35 лет 1 0,8% 6 5% 7 05,8%

ВСЕГО 40 33% 80 67% 120 100%

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ Таблица № 2

В ТЕЧЕНИЕ МУЖ. ЖЕН. ВСЕГО

абс. % абс. % абс. %

1 - 3 года 7 6% 12 10% 19 16%

4-6 лет 14 12% 33 27% 47 39%

7-10 лет 10 8% 20 17% 30 25%

11-13 лет 6 5% 7 6% 13 11%

14- 16 лет 3 2% 8 7% 11 9%

ВСЕГО 40 33% 80 67% 120 100%

Длительность заболевания на момент обращения варьировала от 1 года до 15 лет и составила в среднем 4,6±0,3 лет (таблица № 2).

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ ПО ЛОКАЛИЗАЦИИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА Таблица № 3

ЛОКАЛИЗАЦИЯ II СТЕПЕНЬ III СТЕПЕНЬ ВСЕГО

абс. % абс. % абс. %

Лицо, спина и грудь 19 16% 20 16,7% 39 32,5%

Спина и/или грудь 8 6,7% 12 10% 20 16,7%

Только лицо 35 29% 26 21,6% 61 50,8%

ВСЕГО 62 51,7% 58 48,3% 120 100%

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ПЕРИОДОВ РЕМИССИИ Таблица № 4

ВРЕМЯ ОСНОВНАЯ ГРУППА п = 35 КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА п = 35

< 6 месяцев 35 100% 23 66%

6 и более месяцев 35 100% 12 34%

Пациенты, принимавшие участие в исследовании, имели различную локализацию процесса с поражением кожи лица, верхних частей спины, груди и предплечья. Распространенный характер поражения отмечен у 68 пациентов (48,5%) - таб. № 3. Отягощенная наследственность по данному дерматозу была отмечена у 66 обследованных.

Анализ течения заболевания показал периоды ремиссий и обострений, чаще после проводимого лечения, иногда самопроизвольно. Длительность ремиссий, по данным анамнеза, колебалась от 2 до 6 месяцев. У наших пациентов в основной группе наблюдали длительный период ремиссии, в течение первых 3 месяцев после терапии не наблюдали ни одного обострения у пациентов этой группы по сравнению с контрольной группой, где у 12 пациентов период ремиссии длился 3 месяца или меньше (таб. № 4).

Таким образом, для данной контрольной группы исследуемых характерна длительность, рефрактерность проводимой терапии, короткий период ремиссий, что обусловлено нецеленаправленной терапией или плохой комллаентностью со стороны пациента и влечет за собой ухудшение состояния с формированием косметических дефектов, влияющих на психосоциальное состояние пациентов.

Ранее проводимое вмешательство исследуемых

■ Самолечение

Влечение у специалиста

□ За мед. помощью не обращались

Э Самолечение и лечение у специалиста

Анализ историй болезни показал, что большинство исследуемых занимались самолечением (44%) или самолечением в сочетании с лечением у специалиста (28%), что говорит о несерьезном отношении к дерматозу на начальном этапе со стороны пациента, 13% вообще никогда не проводили никаких лечебных мероприятий (рис. № 1). Поэтому нередко дерматологи встречаются с тяжелыми формами заболевания, особенно у подростков, так как первые проявления болезни расцениваются как возрастной эстетический дефект, не требующий медицинского вмешательства, и только дальнейшее прогрессирование болезни и неуспех разных способов лечения приводит к обращению к специалисту. Этот факт подтвердили другие исследователи (Бычков Н.Ю., 2010).

СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА В ОБЕИХ ГРУППАХ

средние показатели динамики клинических картин 1 группы

0 комедоны папулы пустулы узлы

долечения 22 18 17 0

через 2 месяца 15 10 11 0

через 4 месяца 9 8 5 0

-долечения

-через 2 месяца

-через 4 месяца

Рисунок № 2.

Через 8 недель лечения у больных 1 группы отмечалось значительное уменьшение числа открытых и закрытых комедонов, в среднем с 22±1,4 до 15±0,23 (регресс на 32%). Через 4 месяца - до 9±0,65 (регресс на 59%). Динамика среднего количества папул изменилась через два месяца с 18,4±0,12 до 10±0,3, через 4 месяца до 8,1±0,65 (р < 0,05). Количество пустул через 3 месяца от начала лечения было снижено с 17.2±0,63 до 11,2±1,4, а через 4 месяца до 5,3±0,2 (р < 0,05).

средние показатели динамики клинических картин 2 группы

25 20 15 10 5

0 комедоиы папулы пустулы узлы

долечения 23 17 18 0

чера 2 месяца 10 5 8 0

через 4 месяца 2 2 1 О

-через 2 месяца -ч^-череэ 4 месяца

Рисунок № 3.

Во второй группе эффективность была более значительная. Так, папуло-пустулы регрессировали на 56%, число комедонов уменьшилось на 70±0,5%, новыевоспалительные элементы перестали появляться на 8-12 неделях терапии (рис. X» 7).

СРЕДНИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПЕЧЕНОЧНЫХ ПРОБ

У ИССЛЕДУЕМЫХ Таблица № 5

Показатели Контрольная группа (п=53) Пациенты, получившие 10 мг изотретиноина (о=55)

До лечения До лечения После лечения

ACT, ед/л 30,7±0,1 29,7±1,1 30,0±0,2

АЛТ, ед/л 27,2±2,1 26,4*2,1 26,5±1,2

Общин билирубин,

мкмоль/л 6,1 ±0,7 6,2±0,7 6,0±1,1

Триглицериды,ммолъ/л 0,8±0,1 0,7±0,1 0,7±0,2

Холестерин мкмоль/л 3,]±0,2 3,1±0,1 3,0±0,1

(р< 0,05)

В клиническом анализе крови отклонений показателей от нормативных выявлено не было. Биохимический анализ крови включал исследование глюкозы крови, мочевины крови, креатинина крови, общего белка плазмы крови и его фракций, общего и связанного билирубина крови. Ни один из этих показателей не выходил за границы физиологических параметров.

Как видно из таблицы № 5, у пациентов исследуемых групп до лечения концентрации АЛТ, ACT, билирубина, холестерина и триглицеридов в сыворотке крови статистически не отличались от таковых в контрольной группе. В конце исследования изучаемые лабораторные показатели практически не изменились, оставались сопоставимыми с контрольными данными. Таким образом, подтверждено, что применение низких доз изотретиноина не приводило к изменениям функций печени.

АЛГОРИТМ ПРИМЕНЕНИЯ МАЛЫХ ДОЗ ИЗОТРЕТИНОИНА И ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ АКНЕ

Статистические характеристики результатов лечения у больных акне в группах с различными схемами лечения

Определение эффективности применения низкодозированного изотретиноина в сочетании с кремом адапален при лечении пациентов с угревой болезнью проводили открытым рандомизационным сравнительным исследованием в параллельных группах.

Оценка индекса терапевтического эффекта у больных первой группы (п=53)

в результате лечения

улучшения

значительное 9% улучшение

21%

хорошее улучшение

умеренное 45% улучшение

Рисунок № 4.

При оценке глобального терапевтического эффекта у больных первой группы в результате применения базисной терапии значительное улучшение зарегистрировано у 5 человек (9%), хорошее улучшение констатировано у 11 (21%) больных, умеренное улучшение - у 24 (45%) пациентов, отсутствие улучшения - у 13 (25%) (рис. № 4).

Оценка индекса терапевтического эффекта у больных второй группы (п=55)

в результате лечения

без

0% улучшения

27»/. ----отличное

умеренное улучшение

хорошее ц% улучшение

Как указано на рисунке, во второй основной группе глобальная оценка эффективности показала, что разрешение кожного процесса: значительное улучшение наблюдалось у 12 (22%) человек, хорошее улучшение - у 28 (51%), умеренное улучшение - у 15 (27%), отсутствие улучшения и ухудшение не наблюдалось ни у одного пациента, что говорит о статистической достоверности эффективности комплексной терапии применения низкой дозы изотретиноина при умеренно тяжелых акне.

Оценка проведенной терапии пациентам

■ отлично Нхорошо □удовлетворительное Ебез эффекта

1 группа 1 группа

р < 0,05

Рисунок № б.

Большинство пациентов охарактеризовало свое отношение к комплексной терапии как позитивное. В основной группе 27% оценили терапию на отлично, 44% - хорошо. Первые указали на его простоту, доступность применения по сравнению с пациентами контрольной группы, где 6% оценили как отлично, 36% -хорошо и 30% неудовлетворительно (рис. № 6).

Исследовательская глобальная оценка эффективности терапии

1 группа 2 группа

■ отлично Ихорошо □ удовлетворительное О без эффекта

Как указано на рис. № 7, отмечены различия в выраженности клинических проявлений между сравниваемыми группами и при исследовательской глобальной оценке. В целом за весь период исследования у пациентов, получивших исследуемую комплексную терапию, показатели в 2 раза и больше превышали те же показатели у пациентов, получивших базисную терапию.

Фармако-экономическая оценка проводимой терапии

Сравнение проводились методом «затраты-эффективность» (CER). В качестве наиболее адекватного показателя клинической эффективности был выбран процент выздоровления пациентов и процент длительности ремиссии. После получения данных об эффективности проводимой терапии для выполнения фармако-экономического анализа был произведен расчет прямых и дополнительных медицинских затрат, и результаты исследований представлены в виде показателей «затраты-эффективность» (CER - cost effectiveness ratio), которые рассчитывались по формуле: CER = С / Ef, где CER - соотношение «затраты-эффективность», С - затраты на лекарственное лечение одного пациента, Ef - эффективность лечения (вероятность достижения эффекта но выбранному критерию эффективности). Для сравнения обычно выбирают несколько лекарственных средств, предназначенных для лечения одной нозологии. Далее определяют весь объем затрат на медицинское обслуживание пациентов с данной нозологией, в том числе лабораторные тесты, другие дополнительные методы и средства лечения. Полученную величину затрат соотносят с эффективностью соответствующего вмешательства. При различных затратах и эффективности сравниваемых вмешательств экономически более эффективным (доминантным) считают тот метод, коэффициент «затраты-эффективность» которого меньше.

ФАРМАКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

«ЗАТРАТЫ-ЭФФЕКТИВНОСТЬ » Таблица № 6

Вид терапии Основная прямая затрата на лечение в год на 1 пациента Дополнительная затрата на лечение в течение года Всего Эффективность проводимого лечения СЕК «затраты-эффективность»

% клинической ремиссии % пациентов с выздоровлением

1 группа Терапия с применением 10 мг изотре-твношга п = 35 11820±12 руб. па пациента 0 руб. на пациента 11820±12 на пациента 100% 22% 118(537*)

2 группа Базисная терапия п = 35 4455±35 руб. на пациента 3015±23 руб па пациента 7470±58 руб. на пациента 34% 9% 226(830*)

р< 0,01 * - CER по % выздоровлению пациентов (Стоимость препарата при стандартном лечении 1-0,5 мг/кг роакутаном - 39375руб.)

В группе получавших низкие дозы изотретиноина в сочетании с адапаленом отличный результат (выздоровление) был достигнут в 22% случаев со 100% ремиссией в течение периода наблюдения, а в группе получавших базисную терапию - 9 % и 34% ремиссии, соответственно при р< 0,01.

Прямые медицинские затраты в расчете на одного пациента в среднем оказались меньше в группе базисной терапии - 4455 ± 35 рублей против 11,820 ± 12 в группе получавших изотретиноин и адапален. Они складывались из стоимости основной терапии, дополнительной и стоимости затрат па повторную консультацию. В группе базисной терапии была необходимость дополнительных затрат на лечение в течение года наблюдения, составивших 3015 ± 23 руб. в расчете на одного пациента; в группе пациентов, получавших изотретиноин в сочетании с адапаленом, дополнительной затраты не было. Коэффициент «затраты-эффективность» для терапии изотретиноином был существенно меньше, чем для базисной терапии (118 и 226 руб. на одного вылеченного человека соответственно). Таким образом, сочетание низких доз с адапаленом является клинически и экономически более эффективным подходом для терапии акне. Фармако-экономический анализ, как видно по представленным в таблице данным, показал, что несмотря на высокую стоимость изотретиноина и адапалена, наблюдается снижение затрат на фоне использования низких доз изотретиноина у пациентов с легким и умеренно выраженным акне по сравнению с базисной терапией за счет уменьшения частоты рецидивов и снижения затрат на назначение дополнительных лекарственных средств. Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что изначально высокая разница в цене нивелируется в дальнейшем способностью изотретиноина и адапалена оказывать усиленное антикомедогенетическое действие. Клинический мониторинг в течение 12 месяцев выявил, что терапия системным изотретиноином в низких дозах в сочетании с топическим адапаленом приводит к продолжительному сохранению клинической ремиссии на более высоком уровне по сравнению с лечением традиционными средствами.

Вывод. Таким образом, несмотря на высокую стоимость системного изотретиноина, наблюдается значимое доминирование фармако-экономической результативности изотретиноина над проведением традиционной терапии у пациентов с легкими и умеренно выраженными акне.

Динамика показателей качества жизни в ходе терапии

Акне остается глобальной проблемой медицины, являясь одним из наиболее распространенных дерматозов, частота встречаемости которого в разных странах составляет от одного миллиона населения в год. Большинство - это подростки от 15 до 19 лет, в среднем 24 года, 10% составляют пациенты в возрасте от 35 до 44 лет.

Социальное, психологическое и эмоциональное влияние акне на пациента сравнимо с таковым у пациентов с эпилепсией, астмой, диабетом и артритом (Ма11оп Е. е1. а!., 1999). Частота проявления депрессии, замкнутости, тревожности,

гнева, возникновения проблем с трудоустройством и др. среди пациентов с акне выше, чем у людей без акне [Layton Metal, 2003.; Мурашкин и соавт., 2010].

Данное заболевание влияет на многие аспекты жизни: социальную сферу, карьеру, семейные отношения, половую жизнь. Поэтому очень важно, чтобы качество жизни учитывалось при лечении больных хроническими, рецидивирующими дерматозами [Довжанский С.А., 2001], в частности акне. ВОЗ рекомендует определять качество жизни как индивидуальное соотношение положения индивидуума в обществе в контексте его культуры и систем ценностей с его личными целями, планами, возможностями и степенью неустройства. Высокое качество жизни подразумевает соответствие ожиданий индивидуума действительности.

ПОКАЗАТЕЛИ ВЛИЯНИЯ ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ

НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ АКНЕ Таблица № 7

ПОКАЗАТЕЛЬ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ ЧЕРЕЗ 2 МЕСЯЦА ПОСЛЕ 16 НЕД. ЛЕЧЕНИЯ

КОНТРОЛЬНАЯ ГР. ОСНОВНАЯ ГР. КОНТРОЛЬНАЯ ГР. ОСНОВНАЯ ГР. КОНТРОЛЬНАЯ ГР. ОСНОВНАЯ ГР.

ДИКЖ (DQLI) 18,9±3,6 17,8±3,2 10,2±2,4 8,5±2,1 7,1±1,4 3,5±0,9

ОПСЭА (APSEA) 101±12,5 104±11,48 98±12 89±12,35 66±15,8 58 ±13,45

р<0,001

В анкетировании ОПСЭА и ДИКЖ принимало участие 108 человек, из них 55 пациентов - основная группа и 53 - группа сравнения. На первом этапе анкетирования ОПСЭА средний балл у пациентов основной группы составил 104±11,48. На втором этапе, через 2 месяца, составил 89±12,35, и по окончании лечения всем пациентам было предложено вновь пройти анкетирование, где средний балл у контрольной группы составил 66±15,8 на 4-ом месяце по сравнению с 58±13,45 в основной группе. Полученные данные достоверно отличаются от результатов тестирования, проведенного на первых двух этапах (%2 = 87,611; р< 0,001), что говорит о положительном влиянии терапии на психоэмоциональное состояние пациентов.

По показателям ДИКЖ - дерматологический индекс качества жизни (субъективная оценка больными своего состояния и комфортность проводимого лечения), как указано в таблице № 7, качество жизни пациентов значительно улучшалось уже через два месяца от начала лечения независимо от используемых терапевтических средств. Наилучшие результаты были получены в группе, где использовался низкодозированный изотретиноин - снижение с 17,8±3,2 до 3,5±0,9 баллов, что в свою очередь было связано с улучшением кожного покрова, так как

положительная динамика клинических симптомов акне в обеих группах была не идентична. Таким образом, при лечении больных акне с использованием низких доз изотретиноина и адапалена наблюдается выраженный терапевтический эффект, что приводит к улучшению качества жизни пациентов на ранних этапах лечения.

В результате проведенной терапии с использованием 10 мг изотретиноина в сочетании с кремом адапален через два месяца от начала лечения было зарегистрировано снижение средних значений дерматологического индекса акне на 52,2% (с 17,8 до 8,5 баллов) и через 4 месяца - на 80,3% (с 17,8 до 3,5 баллов) (р<0,001), т.е. статистически достоверный значительный клинический эффект обусловил и значительное повышение качества жизни в этой группе пациентов, чем в группе получавших базисную терапию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Установлена зависимость частоты угревой болезни от возраста пациентов, с наибольшей регистрацией в возрастной период 15-25 лет (74,3%). Наиболее часто заболевание отмечалось среди лиц женского пола (66,7%). Заболевание характеризовалось длительным рецидивирующим течением. Длительность заболевания на момент обращения варьировала от 1 года до 15 лет и составила в среднем 4,6±0,3 лет.

Установлена терапевтическая эффективность комплексного метода лечения вульгарных угрей на фоне сочетания низких доз изотретиноина с адапаленом. При этом значительное улучшение отмечено у 22,4±7,0% больных, умеренное улучшение у 27,0±5,3%, хорошее улучшение - у 51,6±4,9%, отсутствие эффекта -у 0%.

Системных побочных эффектов, которые послужили бы поводом для отмены препарата, не было ни в одной группе. Наиболее показательным является низкое число больных в основной группе с проявлениями хейлита (0%) по сравнению с показателями больных в группе стандарной дозировки изотретиноина (25%) и сухости кожи (55% и 79,6% соответственно).

Нашими исследованиями доказано, что эффективность лечения в основной группе, по данным отдаленных результатов лечения, составила 100%, что говорит о выраженной эффективности сочетания наружного препарата - адапален - с системным изотретиноином по сравнению с монотерапией или с традиционными методами лечения.

При сравнительном изучении динамики воспалительных и невоспалительных элементов акне в результате лечения зарегистрировано выраженное снижение дерматологического индекса акне на 80,3 % в основной группе, где использовался комплексный метод низкодозированного изотретиноина с адапаленом в сравнении с группой больных, где проводилось лечение с использованием базисной терапии, после которой отмечено снижение индекса акне на 62,2%.

Улучшение качества жизни пациентов на фоне терапии регистрировалось через два месяца от начала лечения независимо от используемых терапевтических средств. Наилучшие результаты были получены в группе, где применялся низкодозиропанный изотретиноин - с 17,8 до 8,5 баллов.

Самооценка эффективности лечения показала, что пациенты дали позитивную характеристику переносимости адалалена с применением системного препарата изотретиноина через 4 недели терапии. Так, 27% пациентов оценили переносимость как очень хорошую, 44% - как хорошую. Наиболее выраженные изменения касались воспалительных элементов, преимущественно пустул. Подсчет воспалительных акне элементов до и после лечения показал, что количество пустул через два месяца терапии уменьшилось втрое (р<0,001) и к концу 4 месяца остались единичные пустулы, в результате чего пациентам с наличием папул или закрытых комедонов был рекомендован в дальнейшей терапии адапален (крем или гель). Таким образом, применение адалалена наиболее оптимально при папуло-пустулезных акне легкой и средней степени тяжести с преобладанием пустулезных элементов.

На основании полученных данных достоверно доказано, что комбинированная терапия изотретиноином с применением адапалена позволила сократить его суммарную дозу, снизить процент обострения в начале лечения, существенно уменьшить число побочных эффектов, сократить длительность лечения, нормализовать психосоциальную дезадаптацию, а также добиться длительной клинической ремиссии у 99,9% больных, что является доказательством обоснованного включения адапалена в комплексную терапию больных акне. Поэтому при составлении программы лечения учитывались требования пациентов, комплаентность, высокая эффективность препаратов, минимизация побочных эффектов терапии.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что широкое применение данного метода лечения при различных формах акне позволяет не только минимизировать возможные побочные эффекты стандартно проводимой терапии и расширить терапевтические возможности, но и существенно оптимизировать фармако-экономические показатели в сторону снижения стоимости лечения.

2. Установлено, что лечение пациентов с вульгарными угрями должно быть комплексным и длительным. Оценка тяжести заболевания включает не только распространенность воспалительных очагов и комедонов, но и наличие рубцов, психосоциальное воздействие заболевания и реакцию пациента на эффект от лечения. Врачу необходимо учитывать особенности личности пациента и контролировать протекание периода ремиссии с целью устранения последствий перенесенной угревой болезни.

3. Доказано, что адапален в комбинации с низкими дозами изотретиноина является практически безопасным и исключительно эффективным препаратом, вызывающим длительную ремиссшо у больных легким и умеренно выраженным акне.

4. Повышение эффективности и переносимости за счет ускорения и повышения качества жизни, устранение возможности рецидивов и положительной динамики клинических показателей при легких и умеренно выраженных акне обосновывают назначение адапалена всем пациентам с вульгарными угрями и в первую очередь в сочетании с низкими дозами изотретиноина больным, у которых формируются рубцы или отсутствует эффект, либо тем, кто не удовлетворен предшествующей терапией.

5. Применение адапалена в качестве комплексного лечения и поддерживающей терапии после курса лечения акне эффективно, так как это единственный препарат, влияющий на образование микрокомедонов (предшественников комедонов), благодаря которому наблюдается длительный период ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании полученных достоверных данных и анализа литературы предлагается алгоритм ведения пациентов с вульгарными угрями: лабораторная программа прогноза степени тяжести течения акне и оценка эффективности проводимого лечения на основе анализа спектра динамики ВЖК.

2. Разработанный комплексный метод терапии акне является эффективным и безопасным методом и может широко использоваться в практике дерматокосметологов и фармакологов.

3. В терапию легких и умеренно выраженных форм акне целесообразно включать адапален, влияющий на микрокомедоны.

4. Комплексный метод терапии акне адапаленом и низкодозированным изотретиноином показан в качестве базисной терапии при папулопустулезных акне 2-ой и 3-ей степеней тяжести в случае отсутствия эффективности предшествующей терапии и наличия психоэмоциональных влияний на пациента.

5. Для предупреждения рецидивов акне в качестве поддерживающей терапии целесообразно использовать крем адапален (2-3 раза в неделю) в течение 3-6 месяцев после окончания комплексной терапии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Мохаммад, С. Комплексное лечение угревой болезни с применением низких доз изотретиноина и адапалена «клензит» / С. Мохаммад, К.Б. Басиева, Е.И. Никильчук // Материалы 63-ей науч. конф. молодых ученых с междупар. участием. - Ростов н/Д, 2009. - С. 105.

2. Мохаммад, С. Эффективность и безопасность применения адапалена «клензит» и «клензит-С» в комлексной терапии акне 1-П степени тяжести среди студентов РостГМУ / С. Мохаммад, Е.И. Никильчук // Материалы 63-ей науч. конф. молодых ученых с междунар. участием. - Ростов н/Д, 2009. -С. 106.

3. Применение газо-жидкостной хроматографии для прогноза степени тяжести течения угревой сыпи / С. Мохаммад, В.П. Краснов, P.II. Волошин, Ю.С. Макляков // Материалы VIII межвуз. конф. с междунар. участием «Дни клинической диагностики южного федерального округа». - Ростов н/Д, 2009.-С. 97-98.

4. Комплексное лечение угревой болезни препаратами роаккутан и клепзит / С. Мохаммад, Ю.С. Макляков, В.А. Гребенников, Р.Н. Волошин // Материалы III всерос. конгр. дерматовенерологов. - Казань, 2009. - С. 49-50.

5. Ковалева, И.П. Опыт применения СКЭНАР-терапии в комплексной терапии акнс I-II степени тяжести / И.П. Ковалева, С. Мохаммад // Материалы 64-ой науч.конф. молодых ученых с междунар. участием. - Ростов н/Д, 2010. -С. 252.

6. Мохаммад, С. Современный подход к профилактике рубцов при угревой болезни / С. Мохаммад, З.А. Кузина // Материалы мед. форума «Здравоохранение и развитие Фарминдустрии: междисциплинарный диалог». - Пятигорск, 2010. - С. 72-73.

7. Влияние малых доз роаккутана на динамику высших жирных кислот при лечении угревой болезни / Р.Н. Волошин, В.А. Гребенников, С. Мохаммад и др. // Материалы XIV междунар. науч. конф. «Здоровье семьи - XXI век». -Римини: Италия, 2010. - С. 262-263.

8. Мохаммад, С. Опыт применения биофотонного сканирования для оценки антиоксидантной системы у больных угревой болезни / С. Мохаммад // Материалы науч.-практич. конф. «Актуальные вопросы дерматовенерологии и косметологии». - Краснодар, 2010. - С. 26-27.

9. Сравнительная оценка влияния комплексного лечения низкими дозами изотретиноина и базисной терапии на качество жизни больных акне / С. Мохаммад, Р.Н. Волошин, В.А. Гребенников, Ю.С. Макляков // Материалы науч.-практич. конф. «Актуальные вопросы дерматовенерологии и косметологии». - Краснодар, 2010. - С. 23-24.

10.Fixed Low dose Isotretinom plus adapalene gel in management of acne vulgaris /S. Mohammad, R.N. Voloshin, V.A. Grebermikov, Y.S. Makliakov/ / Scientific papers of the 19* congress of the European academy of dermatology and venereology (EADV).-Gothenburg,Sweden, 2010-P. 15.

11.Мохаммад, С. Эффективность низких доз изотретиноина и геля / крема-адапалена в лечении угревой болезни / С. Мохаммад, Р.Н. Волошин, Ю.С. Макляков II Врач-Аспирант. - 2010. - №6 (43). - С. 77-81.

12.Современные методы комплексного лечения: учеб.-метод. пособие / С. Мохаммад, В.А. Гребенников, Р.Н. Волошин, Ю.С. Макляков; под. ред. В.А. Гребенникова - Ростов н/Д:, 2011.- 58с.

13.Мохаммад, С. Сравнительная оценка эффективности изотретиноина в малых дозах н базисной терапии в лечении акне / С. Мохаммад Н Врач-Аспирант. -2011. - №2(45). - С. 613-617.

14.Mohammad, Suleiman. Tolerability, safety and efficacy of Isotretinoin lidose. versus conventional Isotretinoin in the management of acne vulgaris / Suleiman Mohamma, Zinayda Aleksandrovna Kuzina, Ruslan Nikolaevich Voloshin // Материалы 22-го всемирного конгр. дерматологов (WCD 2011). - Сеоул: Южная Корея, 2011. - Р. 102.

15.Мохаммад, С. Препараты изотретиноина в комплексном лечении вульгарных угрей / С. Мохаммад, З.А. Кузина, Р.Н. Волошин II Клинич. дерматология и венерология. - 2011. - № 4. - С. 71-74.

Автор выражает признательность Краснову В.П., зав. лабораторией газожидкостной хроматографии Ростовского государственного медицинского университета, за помощь и содействие в организации исследования по газожидкостной хроматографии.

Сдано в набор 08.11.2011 г. Подписано в печать 08.11.2011 г. Формат 60x84Vi6. Бумага «Снегурочка». Гарнитура Times New Roman Cyr. Усл.печ.л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ Na 1191.

Отпечатано: ПБОЮЛ Киселева О.В. ОГРН 304463202600213