Применение ксимедона при полинейропатиях у больных сахарным диабетом

Кадырова, Лидия Ринадовна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Применение ксимедона при полинейропатиях у больных сахарным диабетом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кадырова, Лидия Ринадовна Казань 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Применение ксимедона при полинейропатиях у больных сахарным диабетом

На правах рукописи

КАДЫРОВА ЛИДИЯ РИНАДОВНА

ПРИМЕНЕНИЕ КСИМЕДОНА ПРИ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯХ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

14.00.13 - нервные болезни

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена на кафедре вертеброневрологии и мануальной терапии Казанской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации и кафедре фармакологии Казанского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Хабиров Фарит Ахатович доктор медицинских наук, профессор Хафизьянова Рофия Хафизьяновна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Иваничев Георгий Александрович доктор медицинских наук, профессор Данилов Валерий Иванович Ведущая организация; Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита состоится «14» января 2004 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.033.02 Казанской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации (420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанской государственной медицинской академии по адресу: 420012, г. Казань, ул. Муштари, 11.

Автореферат разослан « Ц» декабря 2003 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Е.К. Ларюкова

2004-4 25947

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Диабетическая полинейропатия (ДПН) является широко распространенным осложнением сахарного диабета. Количество больных сахарным диабетом повышается во всем мире, и, по данным ВОЗ, оно уже превышает 150 млн. человек, а к 2010 г. прогнозируется увеличение этого показателя до 220 млн. В РФ по данным обращаемости зарегистрировано более 2 млн. больных сахарным диабетом, из которых около 300 тыс. приходится на больных с инсулинзависимой и около 1,7 млн. - с инсулиннезависимой формой [ИМ.Балаболкин, 2000; Н.И.Громнацкий, 2002].

Выраженные клинически диабетические полинейропатии на момент установления диагноза у больных сахарным диабетом выявляются в 8% случаев, через 20 лет болезни они регистрируются более чем у 40% пациентов, а через 25 лет - примерно у 50% [Bruce A. Perkins et al., 2001, T.Coffey et al., 2002].

Патогенез диабетической нейропатии сложен, и поздние осложнения сахарного диабета являются результатом взаимодействия многочисленных генетических и других факторов, к которым относятся различные метаболические, сосудистые, аутоиммунные нарушения и хроническая гипергликемия [Cuong N. Dang et al., 2003; Eric CM. Ho et al., 2003]. Социально-экономические потери, связанные с ДПН, чрезвычайно высоки, что предопределяет актуальность поиска новых фармакологических средств для коррекции нарушений диабетической полинейропатии, проявляющих высокую терапевтическую эффективность и низкую токсичность.

Одним из перспективных классов лекарств для поиска являются соединения пиримидинового ряда, усиливающие регенераторные процессы [Лазарев Н.В. и др., 1979], обладающие иммунокоррегирук " ро-

являющими побочных свойств [Камилов Ф.Х. и др., 1992]. В широкую клиническую практику внедрено несколько лекарственных препаратов из производных пиримидина - метилурацил, пентоксил, оротат калия и ксимедон [Машков-ский М.Д., 1998]. Ксимедон синтезирован в институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КФАН СССР. Препарат разрешен Фармакологическим Комитетом МЗ СССР к промышленному производству и применению в медицинской практике как лекарственное средство для лечения глубоких и обширных ожогов и выпускается в таблетках по 0,25 КПФХО «Татхимфармпре-параты» [Измайлов С.Г. и др., 2001].

На кафедре фармакологии КГМУ были проведены экспериментальные работы по морфо-функциональной оценке влияния ксимедона на регенерацию периферического нерва. Показано, что под влиянием ксимедона уменьшаются сроки восстановления двигательной и чувствительной функции нерва после травмы, происходит стимуляция регенерации миелиновых волокон [Хафизья-нова Р.Х. и др., 1996; Челышев Ю.А. и др., 2000], снижается объем популяции нейронов спинномозговых узлов, вступающих в посттравматический апоптоз. Г.Н. Алеевой (2002) было показано, что при тяжелом течении экспериментального диабета у крыс, ксимедон корригировал нарушения углеводного, белкового и липидного обменов при этой патологии.

Таким образом, экспериментальные исследования, проводимые в последние десятилетия на кафедре фармакологии и гистологии КГМУ, обосновали возможность клинического исследования ксимедона в качестве средства, способного корригировать функцию периферических нервов при диабетической полинейропатии.

Цель исследования. Обоснование применения ксимедона в лечении больных с диабетической полинейропатией на фоне традиционной терапии.

Задачи исследования:

1. Провести оценку терапевтической эффективности ксимедона в сравнении с традиционной терапией у больных диабетической полинейропатией.

2. Изучить влияние ксимедона и традиционной терапии на нейрофизиологические параметры у больных с диабетической полинейропатией

3. Оценить влияние ксимедона и традиционной терапии на концентрацию начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови пациентов, подвергнутых терапии ксимедоном в сочетании с традиционной терапией.

4. Исследовать изменение активности антиоксидантных ферментов в плазме крови больных при терапии их ксимедоном в сочетании с традицион ными средствами лечения больных с диабетической полинейропатией.

5. Определить влияние курса терапии ксимедона на некоторые показатели липидного обмена в сыворотке крови больных диабетической полинейропатией в сочетании с традиционной терапией.

Научная новизна Впервые проведено сравнительное клиническое исследование влияния ксимедона и традиционной терапии на показатели углеводного, белкового, липидного обмена и на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных с диабетической полинейропа-тией.

Установлено, что ксимедон в сочетании с традиционной терапией способствует коррекции нарушений проведения по моторным, сенсорным волокнам периферических нервов у больных с диабетической полинейропатией.

Практическая значимость. Результаты настоящего исследования обосновывают возможность расширения показаний к клиническому применению ксимедона. Новые сведения о нейропротекторных свойствах ксимедона могут быть использованы как в амбулаторной сети, так и в стационарных условиях специализированных неврологических и эндокринологических клиник при терапии больных с диабетической полинейропатией. Отсутствие побочных эф-

фектов данного препарата, позволяет расширить контингент пациентов с диабетической полинейропатией, включая больных с соматической патологией.

Внедрение результатов исследования. Основные результаты исследования внедрены в практику работы Республиканской клинической больницы восстановительного лечения МЗ РТ, эндокринологического отделения городской больницы №7, а также используются в учебном процессе на кафедре вер-теброневрологии и мануальной терапии и кафедре неврологии и рефлексотерапии КГМА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ксимедон, по данным исследования вибрационной чувствительности, способствует улучшению функционального состояния афферентных нервных волокон при диабетической полинейропатии.

2. Ксимедон оказывает стимулирующее действие на скорость распро-стра-нения возбуждения по двигательным волокнам периферических нервов.

3. Ксимедон оказывает нормализующее действие на липидный обмен в сыворотке крови больных с диабетической полинейропатией, снижая повышенный уровень триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и препятствует уменьшению содержания липопротеидов высокой плотности.

4. Ксимедон повышает активность антиоксидантных ферментов и снижает содержание начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов.

5. Ксимедон при курсовом введении не вызывает нежелательных лекарственных реакций у пациентов с диабетической полинейропатией.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: научно-практической конференции, посвященной 40-летию образования ЦНИЛ КГМУ «Современные методы исследования в медицине и фармации» (Казань, 2002), научно-практической конференции молодых ученых (Казань, 2002), научно-практической конференции, посвященной 5-летию Республиканской клинической больницы восстановительного лечения и кафедры неврологии и мануальной терапии КГМА (Казань, 2002), X Российском нацио-

нальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2003), межкафедральной конференции сотрудников кафедры вер-тебрологии и мануальной терапии, кафедры неврологии и рефлексотерапии, кафедры детской неврологии КГМА (Казань, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 256 источников. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 рисунками и 8 таблицами.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач обследовано 97 человек, имеющих сахарный диабег с проявлениями симметричной сенсорной или сенсомоторной полинейропатии. Диагноз ДПН сенсорной или сенсомоторной формы основывался на клинических и электронейрофизиологических критериях по классификации P.Thomas и D.Thomlinson (1993). В исследование включены 42 человека мужчин (43,61%), женщин - 55 (56,39%). Средний возраст обследуемых составил 47,7±3,0), находясь в диапазоне от 16 до 68 лет. Средняя длительность заболевания составила 7,3±1,1 лет (таблица 1).

Таблица 1

Распределение больных по степени тяжести диабетической полинейропатии в

исследуемых группах

Показатели 1 группа п = 45 лече- 2 группа п = 52 ле-

ние без ксимедона чение с ксимедоном

Средний возраст (лет) 47,7 ± 3,0 49.7 ± 2,2

Длительность СД (лет) 7,3 ± 1,1 6,6 ± 1,3

ДПН 1 степени тяжести 5 8

ДПН 11 степени тяжести 29 35

ДПН III степени тяжести 11 9

Пациенты разделены на две группы по характеру проводимой терапии (основная и группа сравнения), репрезентативные по полу, возрасту, типу, длительности, тяжести диабета, степени выраженности диабетической полинейро-патии. Группу контроля составили 20 здоровых испытуемых. Пациенты обеих групп получали общепринятый лечебный комплекс: гипогликемизирующие средства, витамины группы В, лекарственные препараты, улучшающие микроциркуляцию. Больным 1 группы к проводимому лечебному комплексу добавлялся ксимедон в дозе 0,5 г 3 раза в сутки в течении трех недель.

Все обследуемые больные были подвергнуты стандартному неврологическому исследованию в динамике до лечения, на седьмой, четырнадцатый, двадцать первый день лечения и по завершении курса терапии.

Для идентификации диабетической полинейропатии учитывали жалобы больных, проводили объективный осмотр конечностей (обращали внимание на цвет, температуру, тургор, влажность кожных покровов, наличие отечности, трофические нарушения, оценивали пульсацию артерий на стопах); регистрировали данные исследования болевой, температурной, вибрационной чувствительности, сухожильных рефлексов. Результаты заносились в специально разработанные карты обследования.

Для достижения поставленной цели исследования использовали клинические методы оценки чувствительной и двигательной сферы и другие.

В качестве психологического метода исследования использовалась визуальная аналоговая шкала [А.М.Вейн, 2001]. Для объективной оценки симпатических периферических волокон использовался метод вызванных кожных симпатических потенциалов (ВКСП), основанный на феномене кожной гальванической реакции [Гехт Б.М. и др., 1987; Вейн A.M., Данилов А.Б., 1992]. Исследование проведения по моторным волокнам периферических нервов основано на регистрации потенциалов мышечных волокон возникающих в ответ на электрическую стимуляцию нервных стволов [Байкушев Ст. и др., 1974]. Для определения гликозилированного гемоглобина был использован набор «Диабет-тест», который обеспечивает линейную корреляцию с данными иммунофлуо-

ресцентного анализатора «Abbott 1Мх» фирмы Abbott (США). Определение общей антиокислительной активности сыворотки, оценка активности антиок-сидантных ферментов - каталазы, пероксидазы, церулоилазмина [Попов Т. и др., 1971; Тен Э.В. 1981; Королюк М.А. и др., 1988]; определение уровня диеновых конъюгатов и содержания малонового диальдегида в сыворотке крови [Стальная И.Д., 1977; Коробейникова Э.Н., 1989] проводились на базе ЦНИЛ КГМУ совместно с к.б.н., с.н.с. И.Х.Валеевой. Исследования липидного профиля (общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) в сыворотке крови проводились на биохимическом анализаторе «Express plus» (Bayer. Германия).

Результаты всех исследований обрабатывались методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента, критерия Ньюмена-Кейл-са. Вычисляли среднюю арифметическую выборочной совокупности (М) и ошибку средней арифметической (т). Динамика показателей отражена на графиках построенных с использованием MS Word и Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка терапевтической эффективности ксимедона при полинейропатии у больных сахарным диабетом

Было выявлено, что из 97 пациентов, страдающих диабетической поли-нейропатией 67 (69,07%) предъявляли жалобы на наличие боли различного характера. Наиболее часто больных беспокоили ощущение онемения (94,68%) и зябкости (96,81%) в дистальных отделах конечностей, преимущественно в области стоп. Болевой синдром у 69% обследованных больных носил диффузный характер. Больные описывали их как ноющие (67%), ломящие (10 %), жгучие (8%). Результаты субъективной оценки больных с диабетом болевого синдрома, проведенных согласно визуальной аналоговой шкале, позволили выявить, что интенсивность боли у пациентов зависела от степени тяжести диабетической полинейропатии. Так как пациенты с ДПН первой степени тяжести жалоб не

предъявляли, нами были исследованы больные с диабетической полинейропа-тией второй и третьей степени тяжести. Результаты оценки визуальной аналоговой шкалы представлены на рис. 1,2.

Курс традиционной терапии не вызывал значимого изменения объективной оценки интенсивности боли на кисти руки пациентами, страдающими диабетической полинейропатией второй и третьей степени тяжести.

Назначение ксимедона в дозе 0,5 г в сутки в течение трех недель улучшало общее состояние больных и приводило к значимому снижению субъективного восприятия интенсивности боли на кисти как при диабетической поли-нейропатии второй, так и третьей степени тяжести соответственно на 1,8%, и на 44,4% (рис.1).

1 ф 2 гр. Эф. 4 гр.

[□Допечения ■После_лечемия]

Рис.1. Интенсивность боли на кисти руки у больных с диабетической по-линейропатией после традиционной терапии (1 и 2 группы) и ксимедона в сочетании с традиционной терапией (3 и 4 гр>ппы) (* - р<0,05 по отношению к показателям до лечения; • - р<0,05 по отношению к традиционной терапии)

Исследование по этой методике изменений интенсивности восприятия боли на стопе у пациентов обеих групп показало, что только в группе больных, получавших наряду с традиционной терапией ксимедон, регистрировалось значимое снижение этого параметра у пациентов третьей группы на 23,1% и у четвертой группы на 28,3% (рис.2).

1 гр. 2 ф. 3 ф. 4 ф.

{□До лечения И После лечения |

Рис.2. Интенсивность боли на стопе у больных с диабетической полиней-ропатией (* р<0,05 по отношению к показателям до лечения; о р<0,05 по отношению к традиционной терапии).

Таким образом, на основании результатов исследования субъективной оценки интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале можно заключить, что ксимедон при курсовом введении в сочетании с традиционной терапией снижает интенсивность боли и облегчает общее состояние больных.

Субъективная оценка эффективности лечения диабетической полинейро-патии проводилась больными с учетом выраженности основных симптомов сенсорной полинейропатии-боль, жжение, парестезия, онемение - по 3-х бальной шкале (0 баллов - улучшения состояния больных не было; 1 балл - незначительное улучшение состояния больных; 2 балла- существенное улучшение).

Было выявлено, что включение ксимедона приводило к значимому снижению всех симптомов периферической сенсорной полинейропатии в отличие от средств традиционной терапии.

Из пациентов, получавших в составе комплексного лечения ксимедон, улучшение отметили все больные. Из них 19 человек расценили свое состояние как незначительное улучшение, 33 - как существенное. В группе больных, не принимавших ксимедон, улучшение не отметили 21 человек, как незначительное улучшение отметили 25 больных. До лечения жалобы на боль в группе с включением ксимедона предъявляли 42 человека, на ощущение жжения - 18, на

парестезии - 47, онемение - 59 больных. Во второй группе соответственно 36, 27,44, 38 человек.

После лечения была выявлена достоверная разница в субъективной оценке состояния между двумя группами больных. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

Влияние курса терапии ксимедоном и традиционной терапии на неврологические симптомы у больных с диабетической полинейропатией

Таким образом, включение ксимедона в курс терапии больных с диабетической полинейропатией приводило к улучшению их качества жизни.

В результате исследования чувствительной сферы пациентов с диабетической полинейропатией было обнаружено, что нарушение болевой и температурной чувствительности у них опережало нарушение вибрационной и про-приоцептивной, что согласуется с мнением многих авторов о первоначальном поражении тонких безмиелиновых волокон, затем толстых миелинизированных волокон [Thomas P.K., 1997]. Учитывая данные литературы о преимущественном и более раннем нарушении восприятия больными вибрации при диабетической полинейропатии исследование вибрационной чувствительности для ранней, в том числе и скрининговой диагностики диабетического поражения периферических нервов [Прихожан В.М., 1981], нами были проведены углубленные обследования пациентов.

Результаты изучения показали, что нарушение температурной чувствительности имеются уже при бессимптомной стадии диабетической полинейро-патии. Следует отметить, что в группе больных, получавших традиционную терапию, у двух больных с диабетической полинейропатией первой степени тяжести, а в группе, принимавших ксимедон, у трех больных с этой степенью тяжести, температурная чувствительность находилась в пределах нормы. У ос-

тальных пациентов имелись различные нарушения температурной чувствительности в дистальных отделах конечностей по типу «перчаток и носков» с температурной гипестезией на кончиках пальцев. У части пациентов отмечалось изменение восприятия температуры в виде «высоких перчаток и высоких носков». Курс терапии,ксимедоном в отличие от традиционной терапии приводил к улучшению восприятия температуры, однако полного восстановления зарегистрировано не было.

При количественном измерении вибрационной чувствительности вибротестером, нами учитывались и абсолютные числовые показатели, и их динамика в процессе лечения пациентов с диабетической полинейропатией (рис. 3). Анализ итогов исследований показал, что регистрируется четкая зависимость между частотой и показателем вибрационной чувствительности: порог вибрационной чувствительности повышался йэ снижением ее частоты.

Сравнительная оценка результатов исследования вибрационной чувствительности показала отсутствие достоверной разницы между значениями справа и слева, поэтому в дальнейшем анализировались усреднённые показатели каждого параметра без жёсткой фиксации по стороне. Это подтверждает данные литературы о симметричности поражения периферических нервов при диабетической дистальной полинейропатии [Строков И.А. и др., 1998; Балаболкин М.И., 2000]. У больных сахарным диабетом независимо от типа диабета, наличия субъективной симптоматики, имелось повышение порога вибрационной чувствительности.

1« 177

. ■ О Здоровы« В Больные ■ Традиционное тчаниа И Лечение с ксимедомом^

Рис.3. Изменение порога вибрационной чувствительности у пациентов получавших традиционную терапию и с включением ксимедона на большом пальце стопы (* - р<0,05 по отношению к показателям до лечения; д - р<0,05 по отношению к здоровым; D - р<0,05 по отношению к традиционной терапией).

Было выявлено, что показатели вибрационной чувствительности достоверно коррелируют со стадией диабетической полинейропатии и сдвиги параметров усиливаются пропорционально выраженности полинейропатии.

Как видно из рис. 4, в группе больных, принимавших ксимедон, было отмечено значимое снижение показателей вибрационной чувствительности, в то время как у пациентов, получавших традиционную терапию, изменений порога этого показателя не было зарегистрировано.

Исследование электромиографических показателей и вызванных кожных симпатических потенциалов у больных с диабетической полинейропатией,

получавших ксимедон

ЭМГ - исследованию подверглись четыре периферических нерва у больных с ДПН: срединный, локтевой, большсберцовый и малоберцовый с обеих сторон в сегментах, условно названных проксимальным и дистальным. Срединный и локтевой нервы исследовались в следующих сегментах: локоть - запястье (проксимальный); в области кисти (дистальный). ЭМГ-параметры боль-шеберцового и малоберцового нервов определялись в следующих сегментах:

колено - голеностопный сустав (проксимальный) и в области стопы (дисталь-ный).

Анализируя результаты, отражаюшие состояние миелиновой оболочки по показателям скорости распространения возбуждения (СРВ) и состояние аксона по амплитуде М-отвста, можно судить об изменениях в электромиографических параметрах у больных с диабетической полинейропатией. Изменений показателей моторных волокон при стимуляции малоберцового нерва в обеих исследуемых группах не было выявлено. Амплитуда М-ответа как в первой, так и во второй группах не отличались (таблица 3). По литературным данным, величина этого показателя у здоровых лиц превышает 3,5 мВ [Бадалян ЛО., Скворцов И А., 1986].

Таблица 3

Влияние курсового введения ксимедона и традиционной терапии на показатели стимуляционной ЭМГ моторных волокон периферических нервов у больных с диабетической полинейропатией (М±т).

Исследуемый нерв Показатели 1 группа II группа

Средняя амплитуда М-ответа(тУ) Средняя СРВ (м/с) Средняя амплитуда М-ответа(т\0 Средняя СРВ (м/с)

Срединный нерв до лечения 5,1 ±0,8 49,5±0,9 6,5±0,8 49,7±0,6

после лечения 5,2±0,8 50,2±0,8 6,3±0,7 53,7±0,6*а

Локтевой нерв до лечения 7,0±0,6 52,0±2,2 8,4±0,5 50,8±0,9

после лечения 7,0±0,6 52,2±2,2 37,5±0,9 8,5±0,5 54,9±0,5*

Малоберцовый нерп до лечения 2,5 ±0,4 3.1±0,3 38,4±1,5

после лечения 2,610,4 38,4±0,9 3,4±0,3 42,9±1,8*а

Большебер-цовый нерв до лечения 4,1 ±0,5 37.8±1,4 4,8±0,7 36,8±1,4

после лечения 4,3±0,5 38,4±1,3 4,9±0,7 41,4±1,5*

* - р<"0,001-по отношению к значениям до лечения □ - р<0,05 - но отношению к традиционной терапии

Сопоставление наших результатов с данными литературы, позволяет полагать, что величина М-ответа малоберцового нерва было несколько снижена. В то же время, в группе больных, подвергнутых курсовой терапии ксимедоном в сочетании с традиционной терапией, отмечается значительно высокие показатели М-ответа и они близки к значениям у здоровых, описанных в литературе [Гехт Б.М., 1997].

Исследования, посвященные изучению СРВ разных авторов у здоровых лиц показали, что величина СРВ для срединного и локтевого нервов превышает 50 мм/с [Гехт Б.М., 1990]. Скорость распространения возбуждения в малоберцовом и большеберцовом нервах у здоровых, по данным ряда авторов, составляет 40 мм/с [Байкушев Ст. и др., 1974; Гехт Б.М., 19901. Как показали наши исследования, СРВ по срединному и локтевому нервам не резко отличаются от таковых у здоровых. В то же время, при диабетической полинейропатии отмечается выраженное однонаправленное снижение этого показателя в малоберцовом и большеберцовом нервах (таблица 3). Это согласуется с мнением многих авторов о преимущественном поражении нервных волокон нижних конечностей [Прихожан В.М., 1981; Дривотинов Б.В., Клебанов М.З., 1989]. Как видно из таблицы 3, курс традиционной терапии не корригировал изменения СРВ в малоберцовом и большеберцовом нервах.

Курс лечения больных с диабетической полинейропатией с ксимедоном, назначенным наряду с традиционной терапией, значимо приводил к восстановлению СРВ во всех изученных периферических нервах.

На основании анализа результатов полученных электромиографических исследований можно заключить о способности ксимедона при сочетанием применении со средствами традиционной терапии повышать скорость распространения возбуждения по моторным волокнам срединного, локтевого, малоберцового и большеберцового нервов при диабетической полинейропатии.

Данные исследования немиелинизированных симпатических волокон периферических нервов показали, что значимого повышения амплитуды или уменьшения латентного времени ВКСП не было выявлено. Уменьшение ла-тентности ВКСП (р<0,05) было зарегистрировано в группе пациентов, получавших традиционную терапию с включением ксимедона в конце курса терапии: латентное время до лечения составило 1,50±0,03 с и после лечения -1,40+0,01 с.

При исследовании ВКСП у больных с диабетической полинейропатией не были выявлены статистически значимые закономерности. Показатели амплиту-

ды и латентности вызванных кожносимпатических потенциалов с верхних и нижних конечностей у пациентов с диабетической полинейропатией, не были изменены по сравнению с таковыми у здоровых лиц, так как по литературным данным их величина составляет 350,0± 150,0 и 270± 130,0 мкВ соответственно [Гехт Б.М. и др., 1997].

Таким образом, электромиографические изменения, выявленные в группе пациентов, получавших наряду с традиционными средствами терапии кси-медон, и заключавшиеся в увеличении скоростей проведения по моторным и симпатическим волокнам периферических нервов свидетельствуют о повышении функционального состояния миелиновой оболочки периферических нервов при диабетической полинейропатии.

Изучение влияния ксимедона в сочетании с традиционной терапией на показатели перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов у больных с полинейропатией, страдающих сахарным диабетом

Из литературных источников известно, что в патогенезе диабета как у экспериментальных животных [Zhang H. et al., 1991], так и у больных [Ляйфер А.И. и др., 1993; Дедов И.И. и др., 1995; Чернов Ю.Н и др., 1999; Котов СВ. и др., 2000], усиление процессов перекисного окисления липидов, и инициирование свободнорадикального окисления, является одним из звеньев его развития [Балаболкин М.И. и др., 2000].

Результаты исследований перекисного окисления липидов показали, что у больных с диабетической полинейропатией в сыворотке крови достоверно повышался уровень диеновых коньюгатов по сравнению со здоровыми лицами. Концентрация диеновых коньюгатов в группе здоровых лиц составила 5,4±0,40 мкмоль/л, в то время как у пациентов с диабетической полинейропатией уровень его был равен 7,80±0,90 мкмоль/л и 7,40±0,13 мкмоль/л соответственно в первой и во второй группах пациентов, подвергнутых обследованию до проведения традиционной терапии и с включением ксимедона. Курс традиционной терапии снижал этот показатель до 6,10±О,40 мкмоль/л (р>0,05). Включение

ксимедона к традиционной терапии у больных диабетической полинейропатией приводило к достоверному снижению диеновых коньюгатов и их концентрация была равна 5,90+0,40 мкмоль/л (р<0,05). Было выявлено, что у пациентов с диабетической полинейропатией в сыворотке крови достоверно повышался уровень конечного продукта перекисного окисления липидов - малонового диаль-дегида, по сравнению со здоровыми лицами. Курс терапии ксимедона на фоне использования традиционных средств лечения приводил к достоверному снижению концентрации этого продукта у больных, и его концентрация статистически не отличалась от показателей здоровых людей. Традиционная терапия также приводила к снижению содержания малонового диальдегида, однако его уровень не достигал значений, характерных для здоровых лиц.

Исследование активности антиоксидантных ферментов в плазме крови каталазы и пероксидазы позволило выявить их однонаправленное достоверное снижение у больных, страдающих диабетической полинейропатией по сравнению со здоровыми лицами. В группе больных, получавших ксимедон наряду с традиционной терапией, было зарегистрировано значимое повышение активности каталазы (рис. 4) и пероксидазы по сравнению с пациентами не получавшими исследуемый препарат.

Курс терапии ксимедона в отличие от традиционных средств лечения у больных с диабетической полинейропатией приводил к достоверному повышению антиокислительной активности сыворотки крови больных. Исследуемый препарат способствовал нормализации активности сниженных антиоксидант-ных ферментов при диабетической полинейропатии.

I ; ................I) _

| О До лечения В После лечения '

Рис. 4. Изменение активности каталазы (мкКат\л ) в плазме крови больных с диабетической полинейропатией после традиционного к>рса лечения (I) и курса с включением ксимедона (1!) (* - р<0,05 по отношению к значениям до лечения).

Оценка некоторых параметров углеводного, липидного обмена у больных с диабетической полинейропатией

Развитие диабета, как принято считать, сопровождается нарушением ли-пидного обмена в организме пациентов, несмотря на проводимую гипоглике-мизирующую терапию [Хвещук П.Ф., 2002; Ьаакэо М., Руога1а К., 1988].

Результаты биохимических исследований позволили выявить, что в сыворотке крови пациентов с диабетической полинейропатией регистрировалось разнонаправленное изменение липопротеидов высокой и низкой плотности. Отмечалось достоверное повышение концентрации липопротеидов низкой плотности и снижение содержания липопротеидов высокой плотности. Кроме того, было зарегистрировано повышение содержания триглицеридов в сыворотке крови (рис. 5).

Курс терапии ксимедоном, назначенный совместно с традиционными средствами, оказывал нормализующий тип действия на некоторые биохимические параметры, характеризующие липидный обмен в организме больных с диабетической полинейропатией. При проведении терапии традиционными средствами не наблюдалось нормализации показателей липидного обмена.

6.00 с 4.00 § 3.00

I 2,00

1,00 0,00

Холестерин ЛПНП [□До^ечения ■После лечения |

ЛПВП

ТГ

Рис.5. Влияние курса терапии с применением ксимедона на показатели липидного обмена в сыворотке крови больных с диабетической полинейропа-тией (* - р<0,05 по отношению к значениям до лечения; о- р<0,05 по сравнению к традиционному лечению).

Сравнительная оценка результатов терапии больных с диабетической по-линейропатией с применением ксимедона с таковыми у пациентов, леченных только традиционной терапией позволила установить значимую разницу их воздействия на биохимические показатели липидного обмена в сыворотке крови. Об эффективности антидиабетической терапии судили по результатам исследования в сыворотке крови гликозилированного гемоглобина.

В обеих группах больных с ДГТН, концентрация его была равна в среднем 8,53±О,18% (первая группа) и 8,46±0,51% (вторая группа). После завершения курса терапии больных с диабетической полинейропатией традиционными средствами и с включением ксимедона содержание гликозилированного гемоглобина составило 8,52±0,47% и 8,17±0,52% соответственно. Результаты анализа этих данных указывают, что как средства традиционной терапии при изолированном назначении, так и их совместное применение в сочетании с ксимедо-ном не оказывало влияния на уровень этого метаболита. Мы полагаем, что проводимая антидиабетическая терапия была адекватной.

Таким образом, курс лечения ксимедоном в сочетании с традиционной терапией приводил к нормализации исследуемых показателей липидного обмена у больных с диабетической полинейропатией.

Показатели периферической крови; активность ферментов: алани-наминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы; содержание общего белка; общего билирубина и креатннина в сыворотке крови больных с диабетической полинейропатией, получавших ксимедон в сочетании с

традиционной терапией. Содержание гемоглобина у больных с диабетической полинейропатией

до начала терапии и после проведенного курса лечения ксимедоном в сочетании с традиционной терапией статистически не были значимо изменены и составили 126,1 ±4,9 и 126,8±5,4 ^/л. Применение курса терапии исслед>емого препарата совместно с традиционной терапией также не меняло число лейкоцитов в периферической крови больных с диабетической полинейропатией, если количество их до лечения составило 5,59±0,48*109/л, то после завершения -6,30± 0,52*109/л. Скорость оседания эритроцитов у больных с диабетической полинейропатией до начала лечения равнялась 5,9±0,9 мм/ч и после лечения ее показатели составили 6,8±0,8 мм/ч. Результаты этих лабораторных исследований и их оценка не выявили статистически значимых изменений. Удельный вес мочи больных с ДПН до лечения и после курса терапии с ксимедоном также не отличались и были равны 1015,0± 1,8 и 1015,0±1,6 соответственно.

Для оценки функциональной активности функций печени и почек были оценены наиболее интегральные биохимические показатели, характеризующие состояние жизненно важных органов у обследуемых нами больных.

Результаты биохимических исстедований показали, что активность ферментов аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови у больных, страдающих диабетической полинейропатией, не отличались от таковых показателей здоровых лиц Курс терапии как традиционными средствами, так и с включением ксимедона не оказывал влияния на активность этих ферментов. У исследуемых больных с диабетической полинейропатией не было зарегистрировано значимого изменения концентрации креатинина в сыворотке крови.

Исследование азота мочевины в сыворотке крови показало отсутствие существенной разницы в содержании этого метаболита у больных с диабетической полинейропатией до и после проведения терапии в обеих исследуемых

группах и их значения составили 5,60±0,05ммоль/л и 4,65±0,35ммоль/л соответственно. Содержание общего белка в сыворотке крови пациентов с ДПН не претерпевало значимых изменений при проведении курса терапии традиционными средствами и абсолютные величины его составили 68,6±2,3г/л и 70,5 ±2,1 г/л; с включением ксимедона-69,0±2,0 г/л и 70,0±2,0 г/л соответственно.

Количество общего билирубина в сыворотке крови больных первой группы в начале исследования составило 9,23±0,19 мкмоль/л, после окончания курса терапии 9,75±0,86 мкмоль/л. В группе больных, принимавших в составе комплексной терапии ксимедон, содержание общего билирубина до и после терапии составило 10,26± 1,71 мкмоль/л и 8,55± 1,71 мкмоль/л соответственно.

На основании результатов исследований можно сделать заключение о наличии протективных свойств ксимедона при курсовом введении на нарушенный обмен липидов у больных с диабетической полинейропатией.

Больные с ДПН переносили прием ксимедона совместно с традиционной терапией хорошо, жалоб и отказов с их стороны не было зарегистрировано. Введение ксимедона не оказывало влияния на режим сахароснижающей терапии, способствующей у исследуемых групп пациентов эугликемии.

Таким образом, на основании клинических наблюдений за общим состоянием больных с диабетической полинейропатией, а также базируясь на результатах оценки интегральных показателей периферической крови, сыворотки и мочи можно заключить, что включение ксимедона в комплекс традиционной терапии не вызывает у пациентов нежелательных лекарственных реакций.

ВЫВОДЫ

1. Диабетическая полинейропатия сопровождается изменением вибрационной чувствительности у пациентов в зависимости от степени тяжести диабета. Курс терапии ксимедоном в сочетании с традиционной терапией корригирует нарушения вибрационной чувствительности у больных диабетической поли-нейропатией.

2. Ксимедон при курсовом введении в сочетании с традиционной терапией снижает восприятие болевой чувствительности, повышенную при диабетической полинейропатии.

3. Диабетическая полинейропатия характеризуется снижением скорости распространения возбуждения по двигательным волокнам периферических нервов. Курс терапии ксимедоном оказывает нормализующее действие на этот процесс.

4. Курс лечения ксимедоном в сочетании с традиционной терапией приводит к снижению начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов и повышает активность антиоксидантных ферментов, измененных при диабетической полинейропатии.

5. Ксимедон при курсовом введении проявляет гиполипидемическое действие и не вызывает побочных эффектов у пациентов с диабетической поли-нейропатей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

а) регистрация вибрационной чувствительности на верхних и нижних конечностях в процессе лечения в динамике;

б) оценка результатов клинического обследования больных с диабетической полинейропатией с привлечением визуальной аналоговой шкалы (ВАШ).

2. Рекомендуется включение в комплексную терапию больных с диабетической полинейропатией отечественного препарата «ксимедон» в дозе 0,5 г три раза в день, оказывающего улучшение вибрационной, болевой, температурной чувствительности, способствующего нормализации нарушенной скорости распространения возбуждения по периферическим нервам и корригирующего процессы перекисного окисления липидов, повышенные при диабетической поли-нейропатии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Фармакотерапия диабетической полинейропатии // Вертеброневроло-гия. - 2001. - № 3-4. - С.71-75 (соавторы: Есин Р.Г., Хафизьянова Р.Х.).

2. Диагностика и лечение диабетической полинейропатии: Учебное пособие. - Казань: Медицина, 2002. - 32 с. (соавторы: Хабиров Ф.А., Хафизьянова Р.Х., Есин Р.Г., Кочергина О.С., Валеева Ф.В., Веретенникова Н.Н.).

3. Ксимедон в лечении диабетической полинейропатии // Тез. докл. науч-но-практ.конференции молодых ученых. - Казань, 2002. - С. 180-181.

4. Комплексное лечение диабетической полинейропатии с включением ксимедона //Тез. докл. научно-практ. конференции молодых ученых. - Казань, 2002. - С.65-66.

5. Клинико-биохими-ческие аспекты действия ксимедона у больных с диабетической полинейропатией // Тез. докл. научно-практ. конференции, посвященной 40-летию образования ЦНИЛ: Современные методы исследования в медицине и фармации. - Казань, 2002. - С.72-73 (соавторы: Хабиров Ф.А., Ха-физьянова Р.Х.).

6. Эффективность лечения диабетической полинейропатии препаратом ксимедон по результатам электромиографического исследования // Тез. докл. X Российскому национальному конгрессу «Человек и лекарство». - М., 2003. -С.501 (соавторы: Девликамова Ф.И., Хабиров Ф.А., Хафизьянова Р.Х.).

7. Ксимедон в коррекции диабетической полинейропатии // Тез. докл. межгородской конференции молодых ученых: Актуальные проблемы патофизиологии. - С-Петербург, 2003. - С. 126.

Формат 60x84. Печать офсетная, усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз.

Заказ №29. Подписано к печати: Ротапринт Казанской государственной медицинской академии 420012, г. Казань, ул. Муштарн, 11 (38-50-55)

p.-553

РНБ Русский фонд

2004-4 25947

Оглавление диссертации Кадырова, Лидия Ринадовна :: 2004 :: Казань

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Современное состояние проблемы диабетической полинейропатии.

1.2. Патогенез повреждения нервной системы при сахарном диабете.

1.3. Методы клинической и инструментальной клинической диагностики диабетической полинейропатии.

1.4. Современные методы лечения неврологических осложнений сахарного диабета.

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические методы исследования.

2.2.2. Психологический метод исследования.

2.2.3. Нейрофизиологические методы исследования.

2.2.4. Биохимические методы исследования.

2.2.5. Методы статистической обработки.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Оценка терапевтической эффективности ксимедона при полинейропатии у больных сахарным диабетом.

3.1.1. Клинические изменения при полинейропатии у больных сахарным диабетом, получавших ксимедон в сочетании с традиционной терапией.

3.1.2. Исследование электромиографических показателей и вызванных кожных симпатических потенциалов у больных с диабетической полинейропатией, получавших ксимедон в сочетании с традиционной терапией.

3.1.3. Изучение влияния ксимедона в сочетании с традиционной терапией на показатели перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов у больных с полинейропатией, страдающих сахарным диабетом.

3.1.4. Оценка некоторых параметров углеводного, липидного обмена у больных с диабетической полинейропатией.

3.1.5. Показатели периферической крови; активность ферментов: аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы; содержание общего белка; общего билирубина и креатинина в сыворотке крови больных с диабетической полинейропатией, получавших ксимедон в сочетании с традиционной терапией.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Кадырова, Лидия Ринадовна, автореферат

Актуальность исследования. Диабетическая полинейропатия (ДПН) является широко распространенным осложнением сахарного диабета. Количество больных сахарным диабетом увеличивается во всем мире, и, по данным ВОЗ оно уже превышает 150 млн. человек, а к 2010 г. прогнозируется увеличение этого показателя до 220 млн. В РФ по данным обращаемости зарегистрировано более 2 млн. больных сахарным диабетом, из которых около 300 тыс. приходится на больных с инсулинзависимой и около 1700000 - с инсулиннезависимой формой.

Сахарный диабет (СД) - клинический синдром, характеризующийся нарушением углеводного обмена и приводящий к ранней инвалидизации и смерти, что обусловлено его поздними сосудистыми осложнениями: микроангиопатией (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатией (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатией.

Выраженные клинически диабетические полинейропатии на момент установления диагноза у больных сахарным диабетом проявляются в 8% случаев, через 20 лет болезни они увеличиваются более чем у 40% пациентов, а через 25 лет - примерно у 50%.

Дистальная полинейропатия влияет на качество жизни больных, приводя к снижению трудоспособности и к инвалидизации вследствие формирования синдрома диабетической стопы, а при наличии вегетативных нарушений ухудшает прогноз в отношении продолжительности жизни больного. Известно, что наличие диабетической полинейропатии в 1,7 раза увеличивает риск ампутации конечности, в 12 раз - риск развития деформации стопы, также обусловленных ДПН, в 39 раз — риск развития язв стопы [Кудрякова С.В., Сунцов Ю.И., Рыжкова С.Р., 1995].

Патогенез диабетической нейропатии сложен, и поздние осложнения сахарного диабета являются результатом взаимодействия многочисленных генетических и внешних факторов, к которым относятся различные метаболические, сосудистые, аутоиммунные нарушения, и как результат, хронической гипергликемии.

Социально-экономические потери, связанные с ДПН, чрезвычайно высоки, что предопределяет актуальность создания новых фармакологических средств для коррекции нарушений диабетической полинейропатии, сочетающих высокую эффективность и низкую токсичность.

Одним из перспективных классов лекарств для поиска являются соединения пиримидинового ряда, усиливающие регенераторные процессы [Лазарев Н.В., Хромов-Борисов Н.В., Русаков В.И. и др., 1979], обладающие иммунокоррегирующими свойствами и не проявляющими побочных свойств [Билич Г.Л., Колла В.Э., 1979; Слабнов Ю.Д., Черепнёв Г.В., Цибулькин А.П. и др., 1997].

В широкую клиническую практику внедрено несколько лекарственных препаратов из производных пиримидина - метилурацил, пентоксил, оротат калия и ксимедон [Машковский М.Д., 1998]. Ксимедон синтезирован в институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КФАН СССР. Препарат разрешен Фармакологическим Комитетом МЗ СССР к промышленному производству и применению в медицинской практике как лекарственное средство для лечения глубоких и обширных ожогов и выпускается в таблетках по 0,25 КПФХО «Татхимфармпрепараты».

На кафедре фармакологии КГМУ проведена экспериментальная работа по морфо-функциональной оценке влияния ксимедона на регенерацию периферического нерва. Показано, что под влиянием ксимедона уменьшаются сроки восстановления двигательной и чувствительной функции нерва после травмы, происходит стимуляция регенерации миелиновых волокон [Хафизьянова Р.Х., Рагинов И.С., Вафин А.Ю. и др., 1996; Челышев Ю.А., Хафизьянова Р.Х., Рагинов И.С. и др., 2000; Рагинов И.С., 2000], снижается объём популяции нейронов спинномозговых узлов, вступающих в посттравматический апоптоз. Г.Н. Алеевой (2002) было показано, что при тяжелом течении экспериментального диабета, ксимедон снижал процессы перекисного окисления липидов, нормализовывал нарушения ЦНС и функции печени у больных аллоксановым диабетом крыс, то есть корригировал нарушения углеводного, белкового и липидного обменов.

Таким образом, экспериментальные исследования, проводимые в последние десятилетия на кафедре фармакологии КГМУ, обосновали возможность клинического исследования ксимедона в качестве средства, способного корригировать функцию периферических нервов при диабетической полинейропатии.

Цель исследования. Обоснование применения ксимедона в лечении больных с диабетической полинейропатией на фоне традиционной терапии. Задачи исследования:

2. Изучить влияние ксимедона и традиционной терапии на нейрофизиологические параметры у больных с диабетической полинейропатией.

3. Оценить влияние ксимедона и традиционной терапии на концентрацию начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови, пациентов, подвергнутых терапии ксимедоном в сочетании с традиционной терапией.

4. Исследовать изменение активности антиоксидантных ферментов в плазме крови больных с диабетической полинейропатией при терапии их ксимедоном в сочетании с традиционными средствами лечения.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное клиническое исследование влияния ксимедона и традиционной терапии на показатели углеводного, белкового, липидного обмена и на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных с диабетической полинейропатией.

Установлено,, что ксимедон в сочетании с традиционной терапией способствует коррекции нарушений проведения по моторным, сенсорным волоконам периферических нервов у больных с диабетической полинейропатией.

Практическая значимость работы. Результаты настоящего исследования обосновывают возможность расширения показаний к клиническому применению ксимедона. Новые сведения о нейропротекторных свойствах ксимедона могут быть использованы как в амбулаторной сети, так и в стационарных условиях специализированных неврологических и эндокринологических клиник при терапии больных с диабетической полинейропатией. Отсутствие побочных эффектов данного препарата, позволяет расширить контингент пациентов с диабетической полинейропатией, включая больных с соматической патологией.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования были внедрены в практику работы Республиканской клинической больницы восстановительного лечения МЗ РТ, эндокринологического отделения городской больницы №7. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре вертеброневрологии и мануальной терапии, кафедре неврологии и рефлексотерапии КГМА. Основные результаты работы изложены в учебном пособии для неврологов, эндокринологов, интернистов, студентов медицинских ВУЗов «Диагностика и лечение диабетической полинейропатии», выпущенное издательством «Медицина» г. Казани в 2002 году.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Ксимедон, по данным исследования вибрационной чувствительности, способствует улучшению функционального состояния афферентных нервных волокон при диабетической полинейропатии.

2. Ксимедон оказывает стимулирующее действие на скорость распространения возбуждения по двигательным волокнам периферических нервов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Применение ксимедона при полинейропатиях у больных сахарным диабетом"

ВЫВОДЫ

5. Ксимедон при курсовом введении проявляет гиполипидемическое действие и не вызывает побочных эффектов у пациентов с диабетической полинейропатией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для диагностики полинейропатии у больных сахарным диабетом рекомендуется в стационарных и амбулаторных условиях использовать в комплексе нейрофизиологических тестов определение: а) регистрация вибрационной чувствительности на верхних и нижних конечностях в процессе лечения в динамике; б) оценка результатов клинического обследования больных с диабетической полинейропатией с привлечением визуальной аналоговой шкалы (ВАШ).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Кадырова, Лидия Ринадовна

1. Алеева Г.Н. Клеточные механизмы развития гипергликемии и ее фармакологическая коррекция при аллоксановом диабете. . Автореф. дис. . канд. мед. наук,- Казань, 2002.-17 с.

2. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали // Проблемы эндокринологии.-2002.- Т.48.- №3.- С.31-37.

3. Аметов А.С., Петрова Н.В., Виницкая Н.Л., Топчиашвили В.З. Атерогенность липидного спектра плазмы крови на фоне сахароснижающей терапии у пациентов с ИНЗСД // Проблемы эндокринологии.-1995.-№3.-С. 1317.

4. Анциферов М.Б., Галстян Р.Г., Токмакова А.Ю. Алгоритмы диагностики, лечения и профилактики синдрома диабетической стопы // Лечащий врач.-1989.-№2.-С.7-10.

5. Анциферов М.Б., Майоров А.Ю. Современные аспекты контроля обмена веществ у больных сахарным диабетом // Лечащий врач.-1999.-№1.-С.22-26.

6. Андреева А.П., Левина А.А. Диагностическое значение гликозилированного белка при сахарном диабете // Советская медицина.-1987.-№2.-С.22-25.

7. Андреева Л.Н., Кожемякин Л.А., Кишкун А.А. Модификация метода определения перекиси липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой // Вопросы медицинской химии.-1989.-№5.-С.41-43.

8. Бадалян Л.О., Дунаевская Г.Н., Скворцов И.А. О клинической систематизации и диагностике полиневропатий // Журнал неврологии и психиатрии.-1983.-№3.- С.321 -329.

9. Бадалян Л.О., Скворцов И.А. Клиническая электронейромиография. М.: Медицина, 1986.- 368 с.

10. Байкушев С.Т., Манович З.Х., Новикова В.П. Стимуляционная электромиография и электронейрография в клинике нервных болезней.- М.: Медицина, 1974.-143 с.

11. Балаболкин М.И. Диабетология. -М.: Медицина, 2000,- 672 с.

12. Балаболкин М.И., Исламбеков P.P. Диабетическая полинейропатия // Клиническая медицина.-1989.-№4.-С.135-140.

13. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Диабетическая невропатия // Журнал неврологии и психиатрии.-2000.-№ 10.-С.57-64.

14. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Проблемы эндокринологии,-2000.-Т.46- № 6-С.29-34.

15. Балаболкин М.И., Мкрутмян A.M., Хасанова Э.Э. и др. Применение Мильгамма —100 для лечения диабетической нейропатии // Клиническая фармакология и терапия.- 1998.-№1.-С.52-54.

16. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика, классификация, лечение. Учебно-методическое пособие. Ижевск, 2001.-36 с.

17. Баринов А.Н., Строков И.А., Яхно Н.Н. Клинические проявления и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Материалы съезда неврологов. — Казань, 2001-С.123.

18. Бергер М., Старостина Е.Г., Йоргенс В. Практика инсулинотерапии. Berlin Heidelberg Springer-Verbag, 1995.-365 с.

19. Билич Г.Л., Колла В.Э. Пиримидиновые производные и их применение в биологии и медицине. Межвузовский сборник. Йошкар-Ола.-1979.-169 с.

20. Богданов Э.И., Талантов В.В., Мухаметзянов Р.З. Неврологические осложнения при сахарном диабете. Часть 1. Методическое пособие для студентов, ординаторов, аспирантов, слушателей ФПК и врачей. — Казань, 1999 -25 с.

21. Бусалаева Е.И. Использование вибротермотестирования у больных с диабетической полинейропатией. Автореф. дис. . канд. мед. наук,- М., 1999.23 с.

22. Валеева И.Х., Зиганшина Л.Е. Биохимические методы исследования общих механизмов повреждения и воздействия ксенобиотиков / Методическое руководство. — Казань, 1998.-34 с.

23. Вейн A.M., Данилов А.Б. Диагностическое значение вызванных кожных симпатических потенциалов // Журнал невропатологии и психиатрии им.С.С.Корсакова.-1992.-Т.92.-Вып.5.-С.З-8.

24. Вейн A.M. Болевые синдромы в неврологической практике. М.: МЕД пресс-информ, 2001.- 368 с.

25. Воскресенский О.Н. Липиды в организме животных и человека. М.:Медицина, 1974.- 137 с.

26. Галстян Р.Г., Анциферов М.Б. Лечение дистальной диабетической полинейропатии // Русский медицинский журнал.-2000.-Т.8.-№4.-С. 9-12.

27. Галенок В.А., Диккер В.Е. Гипоксия и углеводный обмен. Новосибирск: Наука, 1985.-193 с.

28. Галенок В.А., Диккер В.Е., Гостинская Е.В. и др. Спектр свободных жирных кислот и реологические свойства эритроцитов у лиц с нарушением толерантности к глюкозе и больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии.-1991 .-№2.-С. 17-20.

29. Гаспарян Э.Г., Нерсесян С.А. О значении фруктозамина в ранней диагностике нарушения углеводного обмена // Актуальные вопросы клинической диабетологии: Научные труды.-Казань,1994.-Т.З.-С.17-20.

30. Германюк Л.JI. Гликозилированные белки крови при сахарном диабете // Клиническая медицина.-1982-№10.-С. 17-21.

31. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография. Л.: Наука, 1990.-229 с.

32. Гехт Б.М., Бжилянский М.А., Меркулова Д.М. О механизмах нарушения функций вегетативной нервной системы при миастеническом синдроме Ламберта-Итона // Журнал невропатологии и психиатрии.-1987.-Т.87.-№ 11 .-С. 1625-1629.

33. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний / Таганрог: Изд-во ТРТУ.- 1997.-370 с.

34. Гилмуллина Ф.С. Естественный ингибирующий фактор в патогенезе иммунных дисфункций при роже и их коррекция ксимедоном: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Казань, 1997.-23 с.

35. Горбунов С.М., Измайлов С.Г. Результаты экспериментальных исследований ксимедона // Ксимедон. Научный сборник материалов экспериментальных и клинических испытаний. Казань, 1986.-С.26-30.

36. Горбачева Ф.Е., Зиновьева О.Е., Королева Т.В. и др. Опыт применения препарата тиогамма (а-липоевая кислота) в терапии диабетической невропатии // Неврологический журнал.- 2000.- Т.5.- №1.- С.47-49.

37. Горбачева Ф.Е., Зиновьева О.Е., Парфенов В. А. К оценке информативности комплексного ЭМГ и иммунологического обследования больных диабетической нейропатии // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова.- 1991 .-Т.91 .-№4.-С.20-22.

38. Горбачева Ф.Е., Зиновьева О.Е., Щекина Р.В. и др. Роль демиелинизирующего фактора в развитии диабетической невропатии // Материалы Съезда неврологов.-Казань-2001.-С.134.

39. Даутова Г.С., Косых В.А., Камбург О.В. и др. Влияние ксимедона на метаболизм холестерина и экспериментальный атеросклероз у кроликов // Экспериментальная Клиническая Фармакология. -1995.-Т.58.-№1.-С.25-29.

40. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения // Сахарный диабет.-1998.-№ 1.-С.7-21.

41. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю. Синдром диабетической стопы. Клиника, диагностика, лечение и профилактика.- М.:Медицина-1998.-143 с.

42. Дедов И.И., Горелышева В.А., Смирнова О.М. и др. Влияние антиоксидантов на состояние перекисного окисления липидов и функцию Р~ клеток у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии.-1995,т.41.-№5.-С.16-20.

43. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. и др. Гос.регистр СД: распространённость инсулин-зависимого диабета и его осложнений // Проблемы эндокринологии.-1997.-№6.-С 10-13.

44. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию: Руководство для врачей.- М.: Берег, 1998.-200 с.

45. Древаль А.В. Сахарный диабет и другие эндокринопатии поджелудочной железы. Часть 1 // Российский медицинский журнал.-2000.-№3.-С.31-34.

46. Древаль А.В. Сахарный диабет и другие эндокринопатии поджелудочной железы. Часть 2 // Российский медицинский журнал.-2000.-№4.-С.42-46.

47. Древаль А.В. Гипербарическая оксигенация и сахарный диабет: Информационное письмо для эндокринологов и терапевтов.-М.:Медицина, 1994.-34 с.

48. Дривотинов Б.В., Клебанов М.З. Поражения нервной системы при эндокринных болезнях. -Минск: Беларусь, 1989.-205 с.

49. Дубинина И.И., Матюхина А.В. Вибрационная чувствительность в ранней стадии диабетической полинейропатии // Сахарный диабет.-1999.-№2(3).-С.10-11.

50. Егоров Д.Ю., Козлов А.В. Природа продуктов ПОЛ, определяемая в сыворотке крови по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой. М.:1988.- С.3-13.

51. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. Диагностика сахарного диабета // Лабораторная диагностика.-1998.-№ 4.-С.З-8.

52. Ефимов А.С., Ткач С.Н. Электрофизиологическая характеристика диабетической поли нейропатии // Советская медицина.-1988.-№8.-С.З-5.

53. Збарский И.Б., Дедов С.С. Химия и биохимия нуклеиновых кислот.-Л.:Медицина, 1968.-432 с.

54. Звершхановский Ф.А., Жулкевич И.В., Данилишина B.C., Жулкевич Г.Д. Показатели липидного обмена и их связь с нарушениями микроциркуляции при сахарном диабете // Проблемы эндокринологии.-1987.-Т.ЗЗ .-№4.-С. 15-18.

55. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней.- М.: Медицина, 1991.-639 с.

56. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах // Успехи современной биологии.-1993.-Т.ПЗ.-ВЫП.З.-С.286-296.

57. Зиганшина Л.Е., Хазиахметова В.Н., Салихов И.Г. Клиническая фармакология гиполипидемических средств: Методическое руководство.-Казань, 2001.- 44 с.

58. Зиновьева О.Е., Горбачева Ф.Е., Парфенов В.А. К оценке функционального состояния периферического нейромоторного аппарата у больных сахарным диабетом // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова, 1991 -Т.91 .-№4.-С. 18-20.

59. Ибрагимов О.Б. Экспериментальное обоснование применения ксимедона в качестве антиатеросклеротического лекарственного средства. Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Казань, 1994.-21 с.

60. Измайлов Г.А., Эвранова Г.Б. Использование ксимедона в лечении трофических язв нижних конечностей // Вестник хирургии им. И.И. Грекова.-1993.-Т.7- № 12-С.43-46.

61. Измайлов С.Г. Антимикробное действие ксимедона // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Казань, 1996.-Ч.2.-С.73.

62. Измайлов С.Г., Измайлов Г.А., Аверьянов М.Ю., Резник B.C. Ксимедон в клинической практике / Изд-во Нижегородской гос. мед. академии. Н.Новгород, 2001.-188 с.

63. Казаров С.В., Богданов Э.И., Талантов В.В. Применение электростимуляции в лечении диабетической полинейропатии // Материалы Съезда неврологов. -Казань, 2001.-С. 144.

64. Камилов Ф.Х., Лазарева Д.Н., Плечев В.В. Пиримидины и их применение в медицине.- Уфа: Изд-во БГМИ, 1992.- 156 с.

65. Клиническая эндокринология / Руководство под редакцией Н.Т.Старковой.- СПб., 1996.-570с.

66. Козлов Ю.П. Липиды в организме животных и человека.-М.1974.119 с.

67. Козлова Н.А. Эффективность а-липоевой кислоты в лечении больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 2000.-23 с.

68. Королюк М.А., Иванова Л.М., Майорова И.Г., Токарев Е.В. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело.-1988.-№1.-С.16-19.

69. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М., Медицина, 2000,- 232 с.

70. Кравченко И.Э. Клинико-иммунологический статус и его коррекция при ангине. Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Казань, 1998.-23 с.

71. Красильникова Е.И., Алмазов В.А., Благосклонная Я.В. Хроническая передозировка инсулина, гиперинсулинемия, атеросклероз // Клиническая медицина.-1996.-№ 74(8).-С.40-43.

72. Кудрякова С.В., Сунцов Ю.И., Рыжкова С.Р. Распространенность осложнений сахарного диабета по данным регистра // Проблемы эндокринологии.-1995.-№4.-С.8-11.

73. Лазарева С.П., Мазовецкий А.Г. Функция нейромоторного аппарата у больных сахарным диабетом в зависимости от компенсации метаболизма. // Проблемы эндокринологии.- 1981.-Т.37.- № 5.-С.24-28.

74. Ланкина В.З., Поляков В.М., Гуревич С.М. Липиды. Структура, биосинтез, превращения и функции.-М.:Медицина, 1977.- 257 с.

75. Ляйфер А.И., Солун М.Н. Система ПОЛ АО защита и роль ее нарушений в патогенезе сахарного диабета и ангиопатии // Проблемы эндокринологии.-1993 .-№ 1 .-С.57-60.

76. Маджидов Н.М. Диабетические поражения нервной системы / Клиника и лечение заболеваний периферической нервной системы. Под ред. Н.М.Маджидова, М. Мамаджанова, Р.А.Амасьянц.-Ташкент:Медицина,1984.-С.157-162.

77. Маньковский Б.Н., Науменко Б.Г., Мельник И.М., Карабун П.Н. Принципы патогенетической терапии диабетической нейропатии // Сахарный диабет: Сб. науч. тр./ Сарат. гос. мед. ин-т.- Саратов,1990.-С.138-142.

78. Машковский М.Д. Лекарства XX века.- М.: ООО Изд-во «Новая Волна», 1998.- 320 с.

79. Меньшиков В.В., Дедов И.И., БолыпаковаТ.Д. Гликозилированный гемоглобин и фруктозамин в диагностике сахарного диабета // Лабораторное дело.-1998.-№8.-С.8-12.

80. Мисиков В.Н. Невропатическая боль. Патофизиологические механизмы и принципы терапии // Русский медицинский журнал.-2001.-Т.9.- № 7-8.-С.318-321.

81. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований.- М.: Медицина, 2002.- 544 с.

82. Науменко В.Г. Берлитион в лечении диабетической нейропатии // Украинский Медичный ЧАСОПИС, 1999.- № 6(14).-С37-39.

83. Неретин В.Я., Котов С.В., Петина JI.B. Клинико-электронейрофи-зиологическое состояние нервно-мышечной системы у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов // Журнал невропатологии и психиатрии. -1997.-№2.-С.34-38.

84. Новиков А.В., Яхно Н.Н. Невропатическая боль. Патофизиологические механизмы и принципы терапии // Русский медицинский журнал.-2001 .-Т.9.- № 7-8.-С.318-321.

85. Нурмухаметова Э.Б. Клинико-экспериментальное обоснование применения ксимедона при ревматизме. Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Казань, 1993.-16 с.

86. Орехович В.Н. Современные методы в биохимии / Метод определения,- М.: Медицина, 1977.-392 с.

87. Патент 2063752. РФ.МКИ А 61 К 31/505. Средство для лечения старческих, диабетических и лучевых длительно не заживающих ран /Г.А.Измайлов, С.Г.Измайлов, В.С.Резник /РФ/. Заявлено 08.06.93 г. Опубликовано// Изобретения.- 1996.- №20.

88. Пилипенко П.И., Вострикова Е.В. Диабетическая полинейропатия-клинико-электрофизиологические сопоставления // Тез. докл. Российской научно-практ. конференции «Патологическая боль». Новосибирск, 1999,-С.26.

89. Погорельцев В.И. Клинико-экспериментальное изучение фармакокинетики и фармакодинамики ксимедона. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М. -1991.-22 с.

90. Подопригорова В.Г., Козлов А.В., Азизова О.А. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы церулоплазмин — трансферрин у доноров // Лабораторное дело.- 1989.-№1.-С.13-15.

91. Попелянский Я.Ю. Болезни периферической нервной системы.-М.: Медицина, 1989,- 464 с.

92. Попов Т.Л., Нейковска Л. Метод определения пероксидазной активности крови // Гигиена и санитария.-1971.-№10.-С.89-91.

93. Прихожан В.М. Поражения нервной системы при сахарном диабете (основы нейродиабетологии). АМН СССР.-второе изд., перераб. и доп.-М.:Медицина, 1981.-296 с.

94. Рагинов И.С. Морфофункциональная оценка влияния ксимедона на регенерацию периферического нерва. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Казань, 2000.-22 с.

95. Райхель Г. Клинические и патогенетические аспекты симметричной диабетической полинейропатии // Журнал невропатологии и психиатрии.-1987-№ 11 .-С. 1646-1649.

96. Райхель Г., Фишер В. ЭМГ исследование в клинике.-Тбилиси.-1978.-С.137-138.

97. Рахимова Г.Н., Акбаров З.С., Туракулов Я.Х. Значение исследования гликированного фибриногена при сахарном диабете // Клиническая лабораторная диагностика.-1999.-№2.-С. 18-20.

98. Рудакова А.В., Хвещук П.Ф. Современная фармакотерапия: доказательства эффективности.- СПб.: ВмедА, 2002.- 256 с.

99. Сазонова О.В., Голдобина Ю.В., Деггярь Н.С., Ласовская Т.Ю. Оценка качества жизни больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет.-2002.-№ 1.- С.54-56.

100. Сидоров П.И., Соловьёв А.Г., Новикова И.А. Социально-психологические аспекты качества жизни больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии.-2002.- № 1.-С. 10-13.

101. Сидоров П.И., Соловьёв А.Г., Панков М.Н. и др. Особенности течения сахарного диабета при злоупотреблении алкоголем // Проблемы эндокринологии.-1999-№ 6-С.10-13.

102. Слабнов Ю.Д. Механизмы системного иммуномодулирующего действия ксимедона: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Казань, 1998. - 42 с.

103. Слабнов Ю.Д., Гилев А.В., Черепнёв Г.В. Профилактическое действие ксимедоновой мази при острых лучевых повреждениях кожи после дистанционной у-терапии у больных злокачественными опухолями головы и шеи // Каз. мед. журнал, 1996.-Т.77.- № З-С.182-184.

104. Слабнов Ю.Д., Черепнёв Г.В., Цибулькин А.П., Гараев Р.С. Механизмы системного иммуномодулирующего действия пиримидиновых производных // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1997.-Т.60.-№3.- С.65-67.

105. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз. М.:Медицина 1996.-308 с.

106. Солун М.Н., Ляйфер А.И. Акупунктура в лечении диабетической ангиопатии нижних конечностей // Проблемы эндокринологии.-1991.-№4.-С.20-23.

107. Строков И.А. Фармакотерапия диабетической полинейропатии: реальность и перспективы // Неврологический журнал.-2001.- №5.- С.4-8.

108. Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии // Русский медицинский журнал.-1998.-Т.6.- №12.-С.797-801.

109. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Неврологический журнал.-2001 .-Т.6.-№6.-С.47-54.

110. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Лечение диабетической полиневропатии // Русский медицинский журнал.-2001.-Т.9.-№7-8.-С.314-317.

111. Строков И.А., Новосадова М.В., Баринов А.Н., Яхно Н.Н. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии // Неврологический журнал.-2000.- №5.-С.15-19.

112. Талантов В.В. К проблеме сахарного диабета в РТ. Казань,-1997.158 с.

113. Талантов В.В., Фатихов Р.Г., Глушаков А.И. Расходы и потери республики Татарстан, обусловленные сахарным диабетом // Тез. докл. I Рос. диабетологического конгресса.- М.-.Медицина, 1998.- С.67-68.

114. Тен Э.В. Экспресс-метод определения активности церулоплазмина в сыворотке крови // Лабораторное дело.-1981.-№6.-С.334-335.

115. Тихонова Е.Л., Павлюченко Р.В. Диабетические ангиопатии нижних конечностей (клиника, диагностика, лечение) // Проблемы эндокронологии.-1987.-№6.-С.88-89.

116. Токмакова А.Ю. Диабетическая нейропатия // Современные концепции клинической эндокринологии: материалы 1-го Московского съезда эндокринологов.-М.:Медицина, 1997.-С.62-72.

117. Токмакова А.Ю., Юшков П.В., Ульянова И.Н. и др. Оценка состояния костной ткани у больных с синдромом диабетической стопы // Проблемы эндокринологии.-2002.-Т.48.-№4.-С.31-35.

118. Удовиченко О.В., Курцева Т.Г. Эффективность препарата Мильгамма в лечении болевого синдрома и трофических язв при диабетической полинейропатии // Сахарный диабет.-1999,-№2(3).-С.32-34.

119. Улумбеков Э.Г., Резвяков Н.П. Нейротрофический контроль фазных мышечных волокон // Нервный контроль структурно-функциональной организации скелетных мышц. Л.:Наука, 1980.-С.84-104.

120. Улумбеков Э.Г., Челышев Ю.А. Гистология: введение в патологию. М.: ГЭОТАР, 1997.-947 с.

121. Фролов К.В., Миркин А.С., Машанский В.Ф. и др. Вибрационная биомеханика. Использование вибрации в биологии и медицине.-М.: Наука, 1989.- 142 с.

122. Хамитов Х.С., Валимухаметова Д.А., Цибулькин А.П. и др. К механизму действия ксимедона // Ксимедон. Научный сборник материалов экспериментальных и клинических испытаний. Казань, 1986.-С.9-25.

123. Хасанова М.И. Ксимедон при лечении поллиноза. Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Казань, 1999.-25 с.

124. Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания.- М.: Медицина, 1990.- 208 с.

125. Чевари С., Андял Т., Штренгер Я. Определение антиоксидантных параметров крови и их диагностическое значение в пожилом возрасте // Лабораторное дело.-1991 .-№ 10.-С.9-13.

126. Челышев Ю.А., Хафизьянова Р.Х., Рагинов И.С., Вафин А.Ю. Стимуляция регенерации периферического нерва лекарственными средствами // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2000.- Т.63.- №4.-С.17-19.

127. Черепнёв Г.В. Механизмы реализации биологической активности пиримидиновых производных в иммунокомпетентных клетках. Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Казань, 1994.-20 с.

128. Чернов Ю.Н., Пашков А.Н., Васин М.В: и др. Особенности патогенеза и возможные пути фармакологической коррекции инсулинзависимого сахарного диабета // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1999.-Т.62.-№3 .-С.60-66.

129. Чугунова Л.Г., Дубинина И.И. Показатели перекисного окисления липидов и активность лизосомальных ферментов у больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии.-1994,Т.40.-№5.-С.9-11.

130. Шестакова М.В. Дислипидемия при сахарном диабете: лечение статинами повышает выживаемость больных // Терапевтический архив.-1999.-№1.-С.67-69.

131. Abuaisha В.В., Costanzy I.B., Boulton A.J. Acupuncture for the treatment of chronic painful peripheral diabetic neuropathy: a long-term // Diabet. Res. Clin. Pract.- 1998.- Vol.39.-P. 115-121.

132. Agripopulos C.J. F-wave and M-response conduction velocity in diabetes mellitus // Electromyography.-1979.-Vol. 19.- № 5-P.443-457.

133. Alin Stirban, Burak Salgin, Theodor Koschinsky et al. Differential Role of Type 2 Diabetes and Cardiovascular Autonomic Neuropathy in Impaired Control of Skin Microcirculation // Abstract 848-P, 63-th Session ADA, 2003.

134. American Diabetes Association. Economic Costs of Diabetes in the U.S. in 2002. Annual report // Diabetes Care.-2003-Vol.26.-P.917-932.

135. American Diabetes Association. Preventive foot care in people with diabetes. Position Statement // Diabetes Care.-1999.-№22.-P.54-55.

136. Andrew J.M. Boulton. Current and emerging treatments for the diabetic neuropathies // Diabetes Reviews- 1999-Vol.7.-№ 4-P.379-386.

137. Androne L., Gavan N.A., Veresiu I.A., Orasan R. In vivo effect of lipoic acid on lipid peroxidation in patients with diabetic neuropathy // In Vivo.-2000.-Vol.14- № 2-P.327-330.

138. Anne L. Carrington, John E. Litchfield. The aldose reductase pathway and nonenzymatic glycation in the pathogenesis of diabetic neuropathy: a critical review for the end of the 20th century // Diabetes Reviews-1999-Vol.7-№ 4-P.275-299.

139. Anne L. Carrington, Jonathan E. Shaw, Andrew J.M. Boulton et al. Can Motor Nerve Conduction Velocity Predict Foot Problems in Diabetic Subjects Over a 6-Year Outcome Period? // Diabetes Care.-2002-Vol.25-P.2010-2015.

140. Boulton A.J.M. Why bother educating the multi-disciplinary team and the patient: the example of prevention of lower extremity amputation in diabetes (Review) // Patient Educ Couns.-l 995.-№26.P. 183-188.

141. Boulton A.J.M., Gries F.A., Jervell J. Guidelines for the diagnosis and out-patient management of diabetic peripheral neuropathy // Diabet Med.-1998.-Vol.15.-P.514.

142. Boulton A.J.M., Malik R.A. Diabetic neuropathy // Med. Clin. N. Am.-1998.-Vol.82.-P.29.

143. Bril V. Current treatment of diabetic neuropathy // Can. J. Diabetes Care.-2000.№24 (Suppl.2).- P67-75.

144. Bril V., Ellison R., Gries F.A. et al. Electrophysiological monitoring in clinical trials: Roche Neuropathy Study Group // Muscle Nerve.-1998.-№21.-P. 1368— 1373.

145. Bruce A. Perkins, David Olaleye, Bernard Zinman et. al. Simple screening tests for peripheral neuropathy in the diabetes clinic // Diabetes Care.-2001.-№24.- P.250-256.

146. Capsaicin Study Group. Effect of treatment with capsaicin on daily activities of patients with painful diabetic neuropathy // Diabetes Care.-1992-№ 15-P.159-165.

147. Cherveny J.D., Leder R.D., Weart C.W. Issues surrounding tight glycemic control in people with type 2 diabetes mellitus // Ann. Pharmacother.-1998.- Vol.32.- P.896-905.

148. Clark C.M., Lee D.A. Prevention and treatment of the complications of diabetes mellitus //N. Engl. J. Med.-1995.-№332.- P.1210-1217.

149. Coffey Т., Brandle M., Zhou H. et al. Valuing Health-Related Quality of Life in Diabetes // Diabetes Care.-2002-Vol.25.-P.2238-2243.

150. Cuong N. Dang, Didier Mesangeu, Pall Ferrnyhough et al. Characteristics of the Sensory Nerve of the Type 1 Diabetic Minipig // Abstract 826-P, 63-th Session ADA, 2003.

151. DCCT Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development of progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med.-1993- № 329.- P.979-986.

152. DCCT Research Group: The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann. Intern.Med.-1995-№122.- P.561-568.

153. De Los Rios M.G. Pathophysiology of diabetic neuropathy // Diabetography-1999-Vol. 13-P.2-5.

154. De Myer W. Neuroanatomy.-National Medical Series, Baltimore: Williams A. Wilkins, 1988.-63 p.

155. De Sonnaville J., Colly J., Heimans J.J. et al. The prevalence and determinants of foot ulceration in type II diabetic patients in a primary health care setting // Diabetes Res. Clin. Pract.-1997.- №35.-P.149-156.

156. Dinesh Selvarajah, Iain D. Wilkinson, Jonathan E. Shaw et al. Involvement of the Spinal Cord in Early Diabetic Peripheral Neuropathy: Implications for Pathogenesis and Treatment // Abstract 844-P, 63-th Session ADA, 2003.

157. Drvota V. Effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the in vivo synthesis of thromboxane and prostacyclin in humans // Adv. Prost. Throm. and Leuk. Res.-1990.-Vol.21 A.-P. 153-156.

158. Dyck P.J., Karnes J.L., Daube J. et al. Clinical and neuropathologic criteria for the diagnosis and staging of diabetic neuropahy // Brain.-1985.-Vol.108.-P.861-880.

159. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study // Neurology.-1993.-Vol.43:817826.

160. Dyck P.J., Melton L.J., O'Brien P.S. Approaches to improve epidemiological studies of diabetic neuropathy: insights from the Rochester Diabetic Neuropathy Study // Diabetes.-1997.-Vol.46 (Suppl.2).-P.5-8.

161. Dyck P.J., Thomas P.K. Diabetic Neuropathy 2-nd ed. / Ed. W.B. Saunders, Philadelphia, 1999.-575 p.

162. Egger M., Smith J.D., Stettler C., Diem P. Risk of adverse effects of intensified treatment in insulin-dependent diabetes mellitus: a metaanalysis // 1997.-№14.- P.919-928.

163. Eric C.M. Ho, Karen S.L. Lam, Service F.J. et al. Aldose Reductase-Deficient Mice Show Attenuated Activation of JNK1 in the Sciatic Nerve under Diabetic Condition //Abstract 17-OR, 63-th Session ADA, 2003.

164. Eva L.Feldman, Martin J.Stevens, Douglas A.Greene. Contemporary Endocrinology: Clinical Management of Diabetic Neuropathy / Ed.A.Veves, Humana Press Inc., Totowa, NJ, 1998.-274 p.

165. Ellenberg M. Current Status of diabetic pathients relation to metabolic control // Metabolism.-1973 .-V.22.-P.657-662.

166. Emanuele N., Emanuele M. Diabetic neuropathy: Therapies for peripheral and autonomic symptoms // Geriatrics.-1997.- № 52-P.40-49.

167. Feldman E., Stevens M.J., Greene D.A. Pathogenesis of diabetic neuropathy // Clinical Neuroscience.-1997.-№4.-P.365-370.

168. Frank R. The aldose reductase controversy // Diabetes.-1994.-№ 43-P. 169-172.

169. Franklin G.M. Sensory neuropathy in non-insulin-depended diabetes mellitus: the San-Luis Valley Diabetes Study // American Journal of epidemiology.-1990.-V.133.-P.633-643.

170. Jan-Willem G. Meijer, Eelke Bosma, Johan D. Lefrandt et al. Clinical Diagnosis of Diabetic Polyneuropathy With the Diabetic Neuropathy Symptom and Diabetic Neuropathy Examination Scores // Diabetes Care.-2003.-Vol.26-P.697-701.

171. Gary L. Pittenger, Niculina Burcus, Patricia MCnulty et al. Intraepidermal Nerve Fibers Are Indicators of Small Fiber Neuropathy in Both Diabetic and Non-Diabetic Patients // Abstract 21-OR, 63-th Session ADA, 2003.

172. Gerry Rayman, MD. Diabetic neuropathy and microcirculation // Diabetes Reviews.- 1999.-Vol.7- № 4-P.261-274.

173. Greene D.A. Diabetic complications: neuropathy, pathogenetic considerations // Diabet Care.-1992.-V.15.-P. 1902-1925.

174. Greene D.A., Arezzo J.C., Brown M.B. Zenerestat Study Group. Effect of aldose reductase inhibition on nerve conduction and morphometry in diabetic neuropathy // Neurology, American Academy of Neurology.-1999.-№53-P.580.

175. Hannah R. Shotton, Simon Clarke, Jill Lincoln. The Effectiveness of Treatments of Diabetic Autonomic Neuropathy Is Not the Same in Autonomic Nerves Supplying Different Organs // Diabetes.- 2003.-Vol.52.-P. 157-164.

176. Harati Y: Review, Diabetic peripheral neuropathies // Ann. Intern. Med.-1987.-№107.-P.546-559.

177. Harati Y., Gooch C., Brown M.B. et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy // Neurology.-1998.-Vol.50.-№6.-P. 1842-1846.

178. Harman A.W., Fischer L.J. Alloxan toxicity in isolated rat hepatocytes and protection by sugars // Biochem. Pharmac.- 1982.- Vol.31.- P.3731-3736.

179. Henning Andersen, Johannes Jakobsen. Motor function in diabetes // Diabetes Reviews.-1999-Vol.7-№ 4-P.312-325.

180. Hideki Kamiya, Jiro Nakamura, KeikoNaruse et al. Effect of bFGF on Diabetic Neuropathy // Abstract 835-P, 63-th Session ADA, 2003.

181. Hounsom L., Greene D.A., Melton L.J. et al. a-Lipoic acid-gamma-linolenic acid conjugate is effective against multiple indices of experimental diabetic neuropathy // Diabetologia.-1998.-Vol.41-№7-P.839-843.

182. Humaira Lateef, Justin Schroeder, Martin Stevens et al. Diabetic Human Skin Responds to All-Trans Retinoic Acid in Organ Culture // Abstract 2Ю6-РО, 63-th Session ADA, 2003

183. Irena Scaron, Kamelija Zarkovic, Ante Barada et al. Advanced Glycation Endproducts in Peripheral Nerve in Type 2 Diabetes with Neuropathy // Abstract 840-P, 63-th Session ADA, 2003.

184. Ishii Sh., Limura Y., Sakusafayashi J., Kawai T. Clinical significance of serum fructosamina measurement as a screening test for diabetes mellitus // J. Japan Diabetes Society.-1988.-Vol.31.-№ 3.-P.222.

185. Jackie Elliott, Satyan Rajbhandari, Solomon Tesfaye et al. HbA.c Levels Can Predict Nerve Conduction Velocities and Thermal Discrimination Thresholds in Type I Diabetic Subjects over a 9-Year Study Period // Abstract 828-P, 63-th Session, ADA, 2003.

186. James W. Russell, Rita Cowell, Andrea M.Vincent et al. Inhibition of Neuronal Nitric Oxide Synthase Regulates Glucose-Induced Nitrosative Injury in Sensory Neurons // Abstract 843-P, 63-th Session ADA, 2003.

187. Jill Lincoln, Hannah R. Shotton, Ashok Adams. Effect of Aminoguanidine treatment on Diabetes-Induced Changes in the Myenteric Plexus of Rat Ileum // Abstract 838-P, 63-th Session ADA, 2003.

188. Jittima Jirasetpatana, Adriana Strimbu, Maria P.Solano et al. Evaluation of a Patient Self-Administered Monofilament Test for Diabetic Foot Problems // Abstract 833-P, 63-th Session ADA, 2003.

189. Karin Ekberg, Tom Brismar, Bo-Lennart Johansson, Bjorn Jonsson, Per Lindstrom, John Wahren. Amelioration of Sensory Nerve Dysfunction by C-Peptide in Patients With Type 1 Diabetes // Diabetes.-2003.-Vol.52.-P.536-541.

190. Kimiko O., Koji N., Hirofumi Sh.et aL Ratio of motor nerve conduction velocity to F-wave conduction velocity in diabetic neuropathy // Diabetes Care.-1997.-Vol.21-P.615.

191. Kimura J. Electrodiagnosis in diseases of nerve and muscle: principles and practice.- Philadelphia.- 1989,- 710 p.

192. Kimura J. Consequences of peripheral nerve demyelination: basic and clinical aspects // Canadian J. Neurol. Sci. 1993.- Vol.20.- P.263-270.

193. Kumar D., Marshal H.J. Diabetic peripheral neuropathy: amelioration of pain with transcutaneous electrostimulation // Diabetes Care.-1997.-Vol.20-P. 17021705.

194. Laakso M., Pyorala K. Adverse effects of obesity on lipid and lipoprotein levels in insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes // Metabolism.- 1988.-Vol.39.- P.l 17-122.

195. Li-Shan Yeon, Satyan M. Rajbhandari et al. Does QT Dispersion Predict the Future Development of Cardiac Autonomic Nephropathy in Type 1 Diabetes? // Abstract 2114-PO, 63-th Session ADA, 2003.

196. Low P.A., Martin Stevens, Melton L.J. et al. The roles of oxidative stress and of antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy // Diabetes.-1995.-Vol.46-Suppl.2.-P.3 8-42.

197. Malik R.A., Tesfaye S., Thompson S.D. et al. Transperineurial capillary abnormalities in the sural nerve of patients with diabetic neuropathy // Microvascular Resorse.-1994-№ 48-P.236-245.

198. Martin Stevens, Justin Schroeder, David Raffel et al. Impaired Myocardial Blood Flow Regulation Complicates Asymptomatic Type 2 Diabetes // Abstract 847-P, 63-th Session ADA, 2003.

199. Mary A. Cotter, T. Michael Gibson, Melanie E.Inkster et al. Effects of the Angiotensin ATi Receptor Antagonist, Candesartan, on Large and Small Nerve Fiber Function and Vascular Endothelium in Diabetic Rats // Abstract 20-OR, 63-th Session ADA, 2003.

200. Masson E.A., Boulton A.J.M. Aldose reductase inhibitors in treatment of diabetic neuropathy. A review of the rational and clinical evidence // Drugs.-1990-№39.-P. 190-202.

201. Max M.B., Culnane M., Shafer S.C. et al. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood // Neurology.- 1987.-Vol.37.-P.589-596.

202. Mayfield J.A., Reiber G.E., Sanders L.J. Technical review: preventative foot care in patients with diabetes mellitus // Diabetes Care.-1998.-Vol.21.P.177.

203. Meltzer S., Leiter L., Jannisse D. et al. Clinical practice guidelines for the management of diabetes in Canada // C.M.A.J.-1998.-№159 (Suppl.8).-P.l-29.

204. Mohanty P., Hamouda W., Garg R. et al. Glucose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes // Journal of the Clinical Endocrinology Metabolism.-2000.-Vol.85- № 8-P.2970-2973.

205. Ochoa J. Positive sensory symptoms in neuropathy: mechanisms and aspects of treatment / In Peripheral Nerve Disorders, 2nd ed. Asbury A, Thomas P, Eds. Oxford, U.K., Butterworth-Heinemann.-1995.-P.44-58.

206. Olmos P., Cataland S., Pogach L. et al. The Semmes-Weinstein monofilament as a potential predictor of foot ulceration in patients with noninsul independent diabetes //Am. J. Med. Sci.-1995.-Vol.309.-P.76-82.

207. Packer L., Witt E.H., Tritschler H.J. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic. Biol. Med.- 1995.- Vol.19.- P.227-250.

208. Page J.C., Chen Eric Y. Management of Painful Diabetic Neuropathy. A Treatment Algorithm // Journal of the American Podiatric Medical Association. -1997.-№ 87-P.370-379.

209. Paul Fernyhough, David R. Tomlinson The therapeutic potential of neurotrophins for the treatment of diabetic neuropathy // Diabetes Reviews- 1999-Vol.7.-№ 4-P.300-311.

210. Peter J.Dyck, Peter K. Thomas. Diabetic Neuropathy, 2-nd ed. / Philadelphia: W.B.Saunders, 1999.-575 c.

211. Peth J.A., Kinnick T.R., Youngblood E.B. Effects of a unique conjugate of alpha-lipoic acid and gamma-linolenic acid on insulin action in obese Zucker rats // American Journal of Physiology.-2000-Vol.278-№2-P.453-459.

212. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: A prospective study of 4 400 patients observed between 1947 and 1973 // Diabetes Care.-1978.-Vol. 1 .-P. 168-188.

213. Purewal T.S., Watkins P.J. Postural hypotension in diabetic autonomic neuropathy: review // Diabetic Med. 1995 .-№2.- P. 192-200.

214. Rayaz A. Malik. Pathology and pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes Reviews- 1999-V7.- № 4-P.253-260.

215. Reiber G.E., Vileikyte L., Boyko E.J., Aguila M., Boulton A.J.M. Causal pathways for incident lower-extremity ulcers in patients with diabetes from two settings // Diabetes Care.-Vol.21.-P.162.

216. Rendell M.S., Katims J.J., Richter R. et al. A comparision of nerve conduction velocities and current perception thresholds as correlates of clinical severity of diabetic sensory neuropathy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.-1989.-Vol.52.-P.502-511.

217. Rith-Najarian S., Branchaud C., Smith D.G. et al. Reducing lower-extremity amputations due to diabetes: application of the staged diabetes management approach in a primary care setting // J. Family Pract.-1998.-№47.-P.127-132.

218. Rodica Pop-Busui, Aaron Kellogg, Dennis Larkin et al. Cox-2-Knock-Out Mice Are Protected from Nerve Conduction Velocity Slowing in Experimental Diabetes // Abstract 842-P, 63-th Session ADA, 2003.

219. Rosen P., Nawroth P.P., King G. et al. The role of oxidative stress in the onset and progression of diabetes and its complications // Diabetes Metab Res Rev, 1001, 17, 189-212.

220. Rosenberg J.M., Harrell C., Lavery L.A. et al. The effect of gabapentin on neuropathic pain// The Clinical Journal of Pain.-1997-№13-P.251-255.

221. Rudich A., Tirosh A., Potashnik R. et al. a-Lipoic acid protects against oxidative stress induced impairment in insulin stimulation of protein kinase В and glucose transport in 3T3-L1 adipocytes // Diabetologia.-1999.-Vol.42-№8-P.949-957.

222. Rull J.A., Quibrera R., Gonzalea-Millan, Castaneda O.L. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (Tegretol): Double-blind crossover trial // Diabetologia.-1969.-№5-P.215-218.

223. Saudek C.D., Werns S, Reidenberg M.M. Phenytoin in the treatment of diabetic symmetrical polyneuropathy // Clin. Pharmacol. Ther.-1977.-№22.-P.196-199.

224. Shahani B.T., Halperin I.I., Boulu P., Cohen I. Sympathetic skin respons a method of assessing unmyelinated axon disfunction in peripheral neuropathies // J.Neurol. Neurosurg.Psychiat.-1984.-V.47.-P.536-542.

225. Shaw K. Diabetic complications / New-York, Humana Press Inc., 1996.275 p.

226. Smieja M., Hunt D., Boulu P. et al. Clinical examination for the detection of protective sensation in the feet of diabetic patients: International Cooperative Group for Clinical Examination Research // J. Gen. Intern. Med.-1999.-№14.-P.418-424.

227. Soren H. Sindrup, Troels S. Jensen. Pharmacologic treatment of pain in polyneuropathy // Neurology, American Academy of Neurology.-2000.-№55-P.915-920.

228. Stevens M.J., Tritschler H.J., Henriksen E.J. et al. Osmotically-induced nerve taurine depletion and the compatible osmolyte hypothesis in experimental diabetic neuropathy in the rat // Diabetologia.-1993-Vol.36-№7-P.608-614.

229. Stephen M. Setter, Anthony Paton, Keith Campbell. Future Therapies of Diabetic Neuropathy, 2001, http//www.uspharmacist.com/NewLook/.

230. Stevens M.J., Dananberg J., Feldmann E.L. The linked roles of nutric oxide, aldose, and (Na, K)-ATP-ase in the slowing of nerve conductionin in the streptorotocin diabetic rat // J. of Clinical Invest.-1994.-Vol.94.-P.853-859.

231. Taylor B.V., Dyck P.J. Classification of the diabetic neuropathies // Diabetic Neuropathy / Eds P.J. Dyck, P.K.Thomas.-2-nd Ed.- Philadelphia: W.B. Saunders,1999.-P.407-414.

232. The SYDNEY Trial Authors. The Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With uf-Lipoic Acid // Diabetes Care.-2003.-Vol.26-P.770-776.

233. Tkac I., Bril V. Glycemic control is related to the electrophysiologic severity of diabetic peripheral sensorimotor polyneuropathy // Diabetes Care.-1998.-Vol.21 -P. 1749-1752.

234. Tomas P.K. Classifications, differential diagnosis and staging of diabetic peripheral neuropathy // Diabetes.-1997-Vol.46.-P.54-57.

235. Tomas P.K. Diabetic peripheral neuropathies: their cost to patient and society and the value of knowledge of risk factors for development of interventions // European Neurology.-1999.-Vol.41.-P.35-43.

236. Tomlison D. "Aldose reductase inhibitors in treatment of diabetic polyneuropathy" in Diabetic Neuropathy, 2-nd ed. by Dyck P.J and Thomas P.K. / WB Saunders, Philadelphia, 1999.-432 p.

237. Tymms D.J., Tooke J.E. The effect of continues subcutaneous insulin infusion (CSII) on microvascular blood flow in diabetes mellitus // International Journal Microcirculation.-!988.- Vol.7.-P.347-356.

238. UKPDS Research Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes // Lancet, 1998- №352, P.837-853.

239. UKPDS Group. Glycaemic control with diet, sulphonylureas, metphormine or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus .-progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49) // JAMA.-1999.-Vol.281.-P.2005-2012.

240. Umeh L., Wallhagen M., Nicoloff N. Identifying diabetic patients at high risk for amputation // Nurse Pract.-1999.-Vol.24.-P.56,63-66,70.

241. Vera Bril, Bruce A. Perkins. Validation of the Toronto Clinical Scoring System for Diabetic Polyneuropathy // Diabetes Care.-2002-Vol.25-P.2048-2052.л

242. Veronica Asnaghi, Chiara Gernarainger, Todd Hoehn, Abidemi Adeboje. A Role for the Polyol Pathway in the Early Neuroretinal Apoptosis and Glial Changes Induced by Diabetes in the Rat // Diabetes.-2003.-Vol.52-P.506-511.

243. Vinic A. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy (Review) // Am. J. Med. Suppl.-1999.-№ 107.-P. 17-26.

244. Vinic A., Leichter S.B., Pittenger G.L. et al. Phospholipid and glutamine acid antibodies in diabetic neuropathy // Diabetes Care.- 1995.- Vol.l8.-P.1225-1232.

245. Watkins P.J., Thomas P.K. Diabetes mellitus and the nervous system // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat.-1998.-Vol.65.-P.620-632.

246. Young M.J., Breddy J.L., Lorenzi M. et al. The prediction of diabetic neuropathic foot ulceration using vibration perception thresholds: a prospective study // Diabetes Care.-1994.-№17.-P.557-560.

247. Ziegler D., Hanefeld M., Ruchau K.J. and the ALADIN study group. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid //Diabetologia.- 1995.- Vol.38.- P.1425-1433.

248. Zhang H., Zdolsek J., Brunk U. Effects of alloxan and reducing agents on macrophages in culture // APMIS.-1991.-Vol.99.- P. 1038-1048.