Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Нейроиммуноэндокринные механизмы формирования хронической сердечной недостаточности у людей пожилого возраста

На правах рукописи

Болховитина Ольга Александровна

НЕИРОИММУНОЭНДОКРИННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

14.03.03 — патологическая физиология 14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005050765

Москва-2013

21 МАР 2013

005050765

Работа выполнена на кафедре патологии и кафедре внутренних болезней №2 медицинского факультета ФГАОУ ВПО" Белгородский государственный национальный исследовательский университет"

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Павлова Татьяна Васильевна доктор медицинских наук, профессор Прощаев Кирилл Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии, гериатрии и апитерапии Факультета последипломного образования МГМСУ Конев Юрий Владимирович

доктор медицинских наук, профессор кафедры общей патологии и патологической физиологии медицинского факультета РУДН Демуров Евгений Аркадьевич.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «13» марта 2013 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д. 212. 203. 06 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан «12» февраля 2013 г. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Дроздова Галина Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность научного исследования

Актуальность. В XXI веке хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из важнейших проблемных разделов современной медицины и имеет огромное социальное значение в связи с широкой распространенностью, неуклонно прогрессирующим, прогностически неблагоприятным течением и высокими экономическими потерями (Беленков Ю.Н. и соавт., 2011). Характерной чертой сегодняшнего состояния этой проблемы является значительное увеличение числа больных с ХСН. Это обусловлено большей выживаемостью больных после острого инфаркта миокарда, созданием более эффективных методов лекарственной терапии ХСН и увеличением числа пожилых людей.

По данным эпидемиологических исследований, распространенность ХСН составляет 3,9% у лиц старше 55 лет, увеличиваясь до 10% среди лиц старше 60 лет и до 13% - от 75 до 84 лет. В европейской части РФ 65,5% больных ХСН в возрасте от 60 до 79 лет (Фомин И.В., 2010). Смертность от ХСН остается очень высокой и, независимо от причины и функционального класса относительно постоянной, составляя 10% в течение одного года. Средний срок выживаемости при ХСН составляет 1,7 лет у мужчин и 3,2 года у женщин. Учитывая сохраняющуюся тенденцию к росту данной заболеваемости и ее высокую социальную значимость, особо актуальной видится ранняя диагностика хронической сердечной недостаточности, что имеет важное практическое значение (Поскребышева А. С., 2013).

В последние несколько лет изменились взгляды на патогенетические механизмы развития и прогрессирования ХСН. Особое внимание уделяется участию в патологических процессах нейроиммуноэндокринной системы (Темникова Е. А., 2012). Описаны нейрогуморальные маркеры (ренин, эндотелии-1, натрийуретические пептиды, цитокины) определение которых может быть использовано для уточнения риска и прогноза ХСН (Егорова Е. Н., 2011). Есть все основания полагать, что сигнальное молекулярное

взаимодействие и оксидативные процессы являются вовлеченным в механизмы формирования полиморбидности. При этом следует подчеркнуть, что сигнальное молекулярное взаимодействие осуществляется в рамках нейроиммуноэндокринной системы (Косарев M. М., 2011).

Однако «воспалительная концепция» ХСН только начинает развиваться и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока остаются «белыми пятнами» (Ольбинская JI. И., 2007). Не изучены пусковые факторы повышения провоспалительных цитокинов при ХСН, их повреждающее действие на миокард и механизмы взаимодействия с нейрогуморальными системами. Неясной остаётся прогностическая ценность повышения уровня цитокинов. На сегодняшний день в литературе все еще небольшое количество работ затрагивает такую важную проблему, как нейроиммуноэндокринные взаимодействия и качество жизни при сердечнососудистой патологии у лиц пожилого возраста. Практически отсутствуют работы, в которых были бы освещены корреляции состояния нейроиммуноэндокринного дисбаланса, клинических и клинико-социальных характеристик. Учитывая приведенные выше данные, можно сделать заключение о том, что целый ряд вопросов, касающихся проблем патофизиологии ХСН у больных пожилого возраста, остаются недостаточно освещенными. Ответы на эти вопросы представляют большой научный и практический интерес и могут способствовать оптимизации ведения пожилых больных с ХСН с целью улучшения их клинического состояния, качества жизни и прогноза.

Цель работы: изучить механизмы развития хронической сердечной недостаточности во взаимосвязи с состоянием нейроиммуноэндокринной системы и клинико-социальными аспектами заболевания у пожилых больных.

Задачи исследования

1. Изучить уровень содержания нейроиммуноэндокринных маркеров: эндотелина-1 (ЕТ-1), мозгового натрийуретического пептида (BNF),

N-концевого фрагмента предсердного натрийуретического пептида (N-pro-ANF), фактора некроза опухоли - а (ФНО-а), интерлейкина-6 (ИЛ-6), иммуноглобулинов M и G (IgM и IgG) в сыворотке крови людей пожилого возраста, страдающих ХСН, и у здоровых людей этого возраста.

2. Сопоставить уровень указанных молекул в сыворотке крови людей среднего возраста, страдающих ХСН, и их содержание у здоровых людей этого возраста.

3. Дать сравнительный возрастной анализ уровням указанных нейроиммуноэндокринных маркеров в сыворотке крови больных, страдающих ХСН.

4. Уточнить роль сигнальных молекул и особенностей оксидативного статуса в процессах прогрессирования ХСН у лиц пожилого возраста.

5. Выявить влияние нейроиммуноэндокринных механизмов формирования ХСН на клинические и клинико-социальные характеристики ХСН в пожилом возрасте.

Научная новизна исследования

Данная работа содействует расширению фундаментальных представлений о нейроиммуноэндокринных механизмах развития ХСН. Комплексное изучение состояния нейроиммуноэндокринного статуса у здоровых и больных ХСН лиц пожилого возраста позволило подтвердить теорию иммунного воспаления при сердечной недостаточности и выявить взаимосвязи с нейроиммуноэндокринными нарушениями. Определена роль гуморального иммунитета, а именно иммуноглобулинов (IgM и IgG) в прогрессированйи ХСН у пациентов пожилого возраста. Установлены особенности оксидативного статуса при ХСН, заключающиеся в увеличении прооксидантных процессов при нарастании ФК и степени полиморбидности. В исследовании использован комплексный подход к оценке выраженности ХСН с учетом концентрации в крови ряда сигнальных молекул. Показано, что высокий уровень ЕТ-1, BNF, N-pro-ANF, IgM и IgG при ХСН сопровождается достоверным усугублением тяжести состояния больных.

Изучение количественных параметров содержания ряда сигнальных молекул в сыворотке крови позволило выделить маркеры более тяжелого течения ХСН. Впервые изучены корреляции между состоянием нейроиммуноэндокринного статуса людей пожилого возраста, страдающих ХСН и клинико-социальными характеристиками этого заболевания.

Практическая значимость

Расширено представление о диагностической и прогностической значимости активации цитокинов, иммуноглобулинов, натрийуретических пептидов и ЕТ-1. Определены маркеры тяжести течения ХСН, которые можно рационально использовать для улучшения диагностики, оценки прогноза и эффективности лечения ХСН при работе с пожилыми пациентами. Использование результатов диссертационного исследования в практике терапевтической, кардиологической и гериатрической служб будет способствовать повышению качества помощи пожилым больным, страдающим ХСН. Полученные данные могут использоваться в лечебных учреждениях терапевтическогопрофиля, в деятельности научно-исследовательских подразделений, занимающихся проблемами нейроиммуноэндокринологии и патофизиологии, а также в учебном процессе в учреждениях дипломного и последипломного образования врачей. В настоящее время данные исследования используются в научной и педагогической деятельности Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Положения, выносимые на защиту

1. Усугубление нейроиммуноэндокринных изменений сопоставимо не только с клинической выраженностью заболевания, но и со снижением качества жизни пациентов, страдающих ХСН.

2. Повышение уровней ^ М и ^ И свидетельствует о важной роли иммунной активации в патогенезе ХСН.

3. Пожилой возраст является самостоятельным фактором риска возникновения и усугубления течения ХСН, что связано с постепенным

снижением функции сердца и наличием множественной сопутствующей патологии.

4. Определение константы и динамики таких сигнальных молекул, как ЕТ-1, BNF и N-pro-ANF может служить для комплексной оценки состояний больных с ХСН, а также для оценки прогноза и эффективности лечения.

5. Тяжесть ХСН в пожилом возрасте достоверно выше коррелирует с нарастанием напряженности нейроиммуноэндокринного гомеостаза в сравнении с лицами средних лет.

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования вошли в доклады, сделанные на конференциях:«Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2008), II Российской научно-практической конференции с международным участием «Высшее сестринское образование в системе Российского здравоохранения» (Ульяновск, 2008), 36-й конференции молодых ученых Смоленской государственной медицинской академии (Смоленск, 2008), 3-й международной Пироговской студенческой научной конференции студентов и молодых ученых-медиков (Москва 2008), Геронтологических чтениях - 2008, 2009, 2011 (Белгород, 2008, 2009, 2011), Весенней геронтологической конференции (Белгород, 2009), а также на 5-й Международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения -2012»(Белгород, 2012). По материалам диссертации опубликована 22 научных работы, из них 7 статей - в журнале из перечня ВАК Минобразования РФ, 15 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации представлен на 133 страницах. Работа состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Текст диссертации содержит 32 таблицы и 16 рисунков. Библиографический список включает 208 источников, из них 118 отечественных и 90 работ иностранных авторов.

7

Материалы и методы исследования

Настоящее исследование проводилось в два этапа. Первый этап представлял собой изучение нейроиммуноэндокринного молекулярного взаимодействия и особенностей оксидативного статуса у пациентов среднего и пожилого возраста, страдающих ХСН. Целью являлось выявление нейроиммуноэндокринных особенностей течения ХСН в сравнительном возрастном аспекте. Второй этап представлял собой выявление клинико-патофизиологических и клинико-социальных корреляций при ХСН у лиц пожилого возраста. Цель данного этапа - доказать взаимосвязь между тяжестью течения ХСН, качеством жизни пожилых пациентов и их нейроиммуноэндокринным статусом.

Исследование проведено на базе кафедры патологии и кафедры внутренних болезней № 2 медицинского факультета Белгородского государственного национального исследовательского университета. Клиническими базами исследования явились муниципальная городская клиническая больница № 1 г. Белгорода с поликлиникой № 1 и муниципальная городская клиническая больница № 2 г. Белгорода с поликлиникой №7. Частично биохимическая часть исследований проводилась в лаборатории клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН. Исследование проходило в течение 2008-2011 гг. Часть исследования выполнена в рамках гранта федеральной аналитической ведомственной целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы (20092011 годы) » № 2.1.1/12806 «Разработка нового метода оценки биологического возраста человека» и гранта AHO «НИМЦ «Геронтология» № 2012/2 «Нейроиммуноэндокринология старения».

Всего в исследование включено 258 пациентов. Все они были разделены на 2 группы. Первую группу (основную) составили люди пожилого возраста. В нее было включено 127 человек (мужчин - 78, женщин - 49) в возрасте от 60 до 74 лет; средний возраст обследуемых составил 64,8+2,9 года.

Вторую группу (контрольную) составили люди среднего возраста. В нее было включено 129 человек (мужчин - 74, женщин - 55) в возрасте от 40 до 49 лет; средний возраст обследуемых больных ХСН составил 45,2+2,8 года. В зависимости от ФК ХСН в рамках каждой группы было выделено по 4 подгруппы. В группе пациентов пожилого возраста, страдающих ХСН 1-Н ФК, причинами данного заболевания явились: ИБС у 7 человек, ИБС + АГ у 14 человек, АГ у 3 человек, кардиомиопатии и пороки сердца у 6 и

I человека соответственно. У пожилых лиц, страдающих ХСН III ФК, причинами заболевания явились: ИБС у 11 человек, ИБС + АГ у 12 человек, АГ у 3 человек, кардиомиопатии и пороки сердца у 4 и 2 человек соответственно. У пожилых больных ХСН IV ФК причинами развития заболевания явились: ИБС у 10 человек, ИБС + АГ у 12 человек, АГ у 1 человека, кардиомиопатии и пороки сердца у 5 и 4 человек соответственно.

В группе пациентов среднего возраста, страдающих ХСН 1-Н ФК, причинами данного заболевания явились: ИБС у 10 человек, ИБС + АГ у 14 человек, АГ у 11 человек, кардиомиопатии и пороки сердца у 5 и 3 человек соответственно. У пациентов средних лет, страдающих ХСН III ФК, причинами заболевания явились: ИБС у 10 человек, ИБС + АГ у

II человек, АГ у 2 человек, кардиомиопатии и пороки сердца у 6 и 5 человек соответственно. У больных ХСН IV ФК причинами заболевания явились: ИБС у 10 человек, ИБС + АГ у 10 человек, АГ у 1 человека, кардиомиопатии и пороки сердца у 7 и 3 человек соответственно.

Наличие ХСН было подтверждено результатами стационарного обследования пациентов на основании общепринятых критериев. Для оценки выраженности клинических проявлений ХСН использовали разделение по функциональным классам, предложенным Нью-Йоркской ассоциацией кардиологов (ЫУНА, 1964, VII пересмотр, 1999) в модификации Российского общества специалистов сердечной недостаточности (ОССН, 2002). Качество жизни пациентов оценивали по стандартизированному опроснику БР-Зб, который предполагает изучение параметров по следующим шкалам: общего

здоровья (GH), ролевого функционирования (RP), боли (Р), физического функционирования (PF), жизнеспособности (VT), психологического здоровья (МН), ролевого эмоционального функционирования (RE) и социального функционирования (SF).

Определение содержания ЕТ-1, BNF, N-pro-ANF, ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови осуществляли иммуноферментным методом с использованием тест-систем с учетом на фотометре «MultiskanPlus» при длине волны 450 нм. Для исследования иммунологических показателей кровь из локтевой вены брали утром, натощак, в первые сутки поступления в стационар в объеме 10 мл в две пробирки, одна из которых была предварительно смочена гепарином (200 ед/мл.) и высушена в термостате при 37° С. Уровни показателей оксидативного стресса (МДА, SH-группы) определяли ферментативным методом с использованием стандартных реактивов на биохимических автоанализаторах FP-901 «Labsystem» (Франция), «Harizon» (Канада).

Статистическую обработку материала выполняли на персональном компьютере типа IBM PC (программы MicrosoftExcel, Statistica 6.0). При статистическом анализе материала производили расчет интенсивных и экстенсивных показателей средних величин, определяли достоверность различий средних и относительных величин по критерию Стьюдента, проводили корреляционный анализ по методу Аптона. Достоверными считали различия при р<0,05.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОСБУЖДЕНИЕ Возрастные особенности нейроиммунного статуса при развитии хронической сердечной недостаточности

Выявлено, что в группе пациентов пожилого и среднего возраста без выраженной соматической патологии уровень ФНО-а в сыворотке крови значительно не отличался, (р>0,05). У пациентов пожилого возраста, страдающих ХСН I-II ФК, этот показатель был достоверно выше по сравнению с уровнем здоровых людей пожилого возраста и больных ХСН I-II ФК среднего

ю

возраста 126,8 р^т1 (р<0,05). Достоверно отличался уровень ТОТ-а у пациентов среднего и пожилого возрастов, страдающих ХСН III ФК, -99,1+1,9 р§/т1 (р<0,05) и 126,1+3,2 рв/т1 (р<0,05) соответственно (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика содержания ТОТ-а у пациентов пожилого и среднего возраста

Возраст пациентов Средние значения ЮТ-а (р&'ті)

здоровые ХСН І-ІІ ФК ХСН III ФК ХСН IV ФК

Средний 74,3+1,2 78,2+1,2 99,1+1,9* 100,3+2,4*

Пожилой 76,7+1,6 126,8+2,8*,** 126,1+3,2*,** 129,6+4,0*,**

*р<0,05 по сравнению со здоровыми людьми

**р<0,05 между пациентами различного возраста

При этом степень повышения данного показателя у пожилых людей была достоверно выше. У людей среднего возраста при увеличении тяжести ХСН до ФК IV не происходило дальнейшего нарастания ТОТ-а - 100,3+2,4 р$*/т1 по сравнению со здоровыми и по сравнению с пациентами, страдающими ХСН ФК III. Такая же закономерность прослеживалась и у пожилых пациентов с ФК IV, однако у них уровень ТОТ-а был достоверно выше, чем у таких же пациентов среднего возраста, и составил 129,6+4,0 ря/ш1 (р<0,05).

Изучение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови пожилых пациентов показало следующее. У здоровых лиц пожилого возраста содержание ИЛ-6 составил 2,7±0,2 пг/мл. При ХСН 1-П ФК имело место достоверное увеличение содержания ИЛ-6 в сыворотке крови: - 3,6±0,2пг/мл (р<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми). При ХСН III и ^ФК уровень содержания сигнальной молекулы был еще более высоким и соответственно составлялЗ,9±0,1 и 4,3±0,3 пг/мл (р<0,05 по сравнению со здоровыми пожилыми людьми и р<0,05 по сравнению с пациентами с ХСН 1-2 ФК).

Установлено, что механизмы развития цитокинового дисбаланса при ХСН в пожилом возрасте реализуются в большей мере. При этом сама ХСН

усугубляет уже имеющийся цитокиновый дисбаланс. Повышение продукции ЮТ-а и ИЛ-6 у пожилых больных, связанное с активацией нейроиммуноэндокринной системы имеет огромное значение в формировании сердечно-сосудистого континуума при ХСН.

Изучена роль гуморального иммунитета при прогрессировании ХСН, а именно содержание иммуноглобулинов в и М) у пациентов пожилогои среднего возраста в зависимости от тяжести ХСН. (табл. 2).

Таблица 2

Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови пациентов пожилого возраста, страдающих ХСН

Средние значения Группы обследованных

здоровые ХСН 1-П ФК ХСН III ФК ХСН IV ФК

в г/л 11,28 ±0,31 13,4±0,56* 15,1+0,82*,** 17,5+0,49*,**

^ М г/л 1,27+0,04 1,41+0,03* 1,57+0,04* 1,63+0,06*,**

*р<0,05 по сравнению со здоровыми людьми **р<0,05 по сравнению с ХСН 1-П ФК

Отмечено увеличение содержания и ^М с нарастанием ФК ХСН. Максимальная выраженность изменений обнаружена у больных с ХСН 4 ФК. Возрастных отличий не выявлено. Следует отметить высокий уровень ^ крови у больных ХСН, осложненной ожирением и гиперлипидемией 18,8±0,48 г/л; ^М 1,79±0,04 г/л). Известно, что увеличение содержания ассоциируется с прогрессированием эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях и может служить маркером прогрессирования сосудистых поражений, связанных с ХСН. Таким образом, исследования показали, что у больных ХСН имеют место нарушения иммунного статуса, характеризующиеся увеличением содержания ^М и ^О.

Возрастные особенности оксидативного статуса у пожилых людей В пожилом возрасте имелась тенденция к увеличению концентрации МДА: в нашем исследовании этот показатель увеличился с 33,2±1,3 мкмоль/л

у людей среднего возраста до 39,2±1,1 мкмоль/л у людей пожилого возраста. Это свидетельствовало об увеличении прооксидантного потенциала в пожилом возрасте по мере старения, несмотря на отсутствие заболеваний. Также была отмечена тенденция к снижению содержания маркеров прооксидантовБН-групп с 318,6±10,6 мкмоль/л у людей среднего возраста до 292,5±7,4 мкмоль/л у людей пожилого возраста, (р<0,05). Соответственно, происходило снижение суммарного коэффициента БН/МДА, характеризующего оксидативный статус. Так, у лиц среднего возраста его значение составило 9,91±0,3, у здоровых лиц пожилого возраста - 7,08±0,3, (р<0,05). Согласно полученным данным, у пожилых людей без сердечнососудистой патологии наблюдается более выраженное снижение маркеров антиоксидантной защиты и увеличение содержания малонового диальдегида по сравнению с лицами среднего возраста. Пожилой возраст является фактором изменений в обеспечении функционирования антиоксидантной системы. Наблюдается снижение функциональной зависимости иммунной системы, что приводит к нарушению обмена веществ, снижению активности и содержания ферментов, биологически активных веществ, увеличению числа нарастающих хронических процессов, нечёткости симптоматики и атипичности клиники многих заболеваний, их склонности к обострению и осложнениям, длительному периоду восстановления.

Возрастные особенности эндотелиального статуса при хронической сердечной недостаточности У пациентов пожилого возраста, страдающих ХСН 1-П ФК, уровень ЕТ-1 в сыворотке крови достоверно повышался по сравнению со здоровыми людьми - 17,8+2,9 рв/ш1 (р<0,05).С нарастанием тяжести ХСН до III ФК не наблюдалось достоверного увеличения ЕТ-1 - 21,0+0,3 рд/ш1 (р>0,05), а при ХСН IV ФК уровень данного показателя в сыворотке крови достоверно повышался, по сравнению со здоровыми людьми до 21,2+2,0 pg/ml (р<0,05). При этом, если у пожилых пациентов с ХСН ФК 1-П уровень ЕТ-1 был достоверно выше, чем в среднем возрасте (р<0,05), то при ФК III и IV уровни были одинаково высокими и не отличались между собой (р>0,05).

13

Установлено, что у людей пожилого возраста имеются достоверно высокие уровни ЕТ-1 ещё до развития ХСН, в отличие от лиц среднего возраста. Это свидетельствует о начальной «скомпрометированности» нейроиммуноэндокринных взаимоотношений в организме пожилого человека как вследствие возраста, так, вероятно, и наличия сопутствующей патологии.

Изучение содержания натрийуретических пептидов при хронической сердечной недостаточности

Выявлено, что в группе здоровых пациентов пожилого и среднего возраста уровень М-рго-А№ в сыворотке крови существенно не различался, (р>0,05). У пациентов, страдающих ХСН 1-П ФК, уровень К-рго-АОТ в сыворотке крови достоверно повышался (р<0,05) по сравнению с уровнем здоровых людей 190,1+8,6 рто1/1 у лиц среднего возраста и до 221,3+9,2 рто1Л уровня у пожилых пациентов. Возрастных отличий у пациентов 1-П ФК выявлено не было (р>0,05). При ХСН ФК III повышался уровень >}-рго-А№ у пациентов среднего возраста - 249,8+6,0 рто1/1 (р<0,05 по сравнению со здоровыми людьми и с пациентами с ФК 1-П) и у пациентов пожилого возраста - 301,2+5,7 рто1/1 (р<0,05 по сравнению со здоровыми людьми и с пациентами с ФК 1-П), (рис. 1).

461,9*.

*р<0,05 по сравнению со здоровыми людьми **р<0,05 между пациентами различного возраста #р<0,05 по сравнению с предыдущим ФК

Рис. 1. Сравнительная характеристика содержания М-рго-А№ у пациентов пожилого и среднего возраста.

Причем, у пожилых больных уровень этой сигнальной молекулы был достоверно выше, чем у пациентов средних лет (р<0,05). С дальнейшим нарастанием ФК ХСН закономерно повышался уровень N-pro-ANF и у пациентов среднего возраста (р<0,05 по сравнению со здоровыми людьми и с пациентами с ФК III), и у пациентов пожилого возраста - 461,9+7,8 pmol/1 (р<0,05 по сравнению со здоровыми людьми и с пациентами с ФК III). Достоверно выше уровень этой сигнальной молекулы был у пожилых больных, чем среди среднего возраста (р<0,05).

Уровень BNF в сыворотке крови пациентов среднего возраста страдающих ХСН I-II ФК достоверно повышался по сравнению с уровнем у здоровых людей до - 76,1+3,8 pmol/1 и до 130,2+5,6 pmol/1 у пожилых больных. При этом у пожилых лиц уровень BNF был достоверно выше, чем у пациентов среднего возраста (р<0,05). При ХСН III ФК повышался уровень BNF и у пациентов среднего возраста - 153,4+8,1 pmol/1 (р<0,05 по сравнению с уровнем здоровых людей и пациентов с ФК I-II), и у пожилых пациентов - 200,8+6,2 pmol/1 (р<0,05 по сравнению со здоровыми людьми и с пациентами с ФК I-II). У пожилых лиц уровень BNF был достоверно выше, чем у пациентов средних лет (р<0,05). При ХСН IV ФК уровень BNF еще больше повышался - и у лиц среднего возраста - 243,4+7,0 pmol/1 по сравнению с уровнем здоровых людей и с ХСН III ФК, и у пожилых лиц -242,6+5,1 pmol/1 (р<0,05) в сравнении с показателями здоровых людей и пациентов с ФК III. Показано, что профиль нейрогормональной активности при усугублении тяжести ХСН характеризовался повышением концентрации натрийуретических пептидов в плазме периферической крови.

Взаимосвязь клинических и клинико-социальных характеристик хронической сердечной недостаточности в пожилом возрасте

Сравнительный возрастной анализ качества жизни больных пожилого и среднего возраста при хронической сердечной недостаточности показал, что по всем показателям уровни снижения качества жизни в пожилом возрасте были достоверно более значимыми, чем в среднем возрасте (р<0,05).

Проведен анализ корреляций между основным критерием опросника SF-36 «Общее здоровье», фактом наличия ХСН всех ФК и уровнями исследуемых сигнальных молекул. Динамика снижения КЖ, связанная с усугублением ХСН, коррелировала с высоким уровнем таких молекул, как BNF, N-pro-ANF во всех возрастных группах (р<0,05) (табл.3).

Таблица 3

Корреляции между динамикой снижения КЖ по основному критерию опросника 8Р-36 «Общее здоровье» в зависимости от степени выраженности ХСН и повышенными уровнями исследуемых сигнальных молекул

Возрастные группы Сигнальные молекулы

TNF-a N-pro-ANF BNF ЕТ-1

Средний возраст - (р=0,1187) + (р=0,0218) + (р=0,0289) +(р=0,0251)

Пожилой возраст - (р=0,0705) + (р=0,0067)* + (р=0,0116)* +(р=0,1003)*

«+»- достоверная корреляция

«-» - отсутствие достоверной корреляции

* - р<0,05 между возрастами

Оказалось, снижение КЖ при ХСН коррелировало с высоким уровнем таких молекул, как ЕТ-1, BNF, N-pro-ANF и не коррелировало с цитокинемией по значению TNF-a. Возрастных отличий в степени корреляции выявлено не было (р>0,05). Степень корреляции в пожилом возрасте была достоверно более значимой (р<0,05). В среднем возрасте, помимо того, была выявлена корреляция в отношении ЕТ-1. В пожилом возрасте такой корреляции выявлено не было.

Обоснование возрастных отличий нейроиммуноэндокринных взаимосвязей на основании теории иолиморбидности

Средняя длительность ХСН у пожилых пациентов составила 10,7 лет. Самыми частыми жалобами пациентов были: быстрая утомляемость 94 %, одышка 92%, учащенное сердцебиение 70%, боли в области сердца - 60%, наличие кашля и ортопноэ соответственно у 34% и 32% респондентов. У 15,3% пожилых больных отмечено сочетание факторов риска

неблагоприятного прогноза ХСН, включавших сахарный диабет, АГ и гипертрофию ЛЖ. Анемический синдром выявлялся у 10,8% больных с ХСН в пожилом возрасте (критерии ВОЗ - уровень гемоглобина 130 г/дл и ниже у мужчин и 120 г/дл и ниже - у женщин). Выявлено, что высокая частота дефицита железа обусловлена диетическими факторами, которые могут влиять на статус железа у лиц пожилого возраста с сопутствующей патологией (поражение желудочно-кишечного тракта у одной трети больных), а также длительным приёмом ацетилсалициловой кислоты в связи с ИБС. В структуре полиморбидности у 90,4% выявлялась АГ, 21,4% перенесли ИМ, 15,4% имели сахарный диабет 2 типа. Патология ОПД отмечена почти у половины больных - 47,6% человек, в том числе в виде остеохондроза у 34,5% человек и ДОА у 13,0% человек. Ожирение отмечено у 33,3% человек. У 39,2% отмечено нарушение ритма и проводимости; наиболее частым нарушением ритма сердца была мерцательная аритмия, существовавшая в виде постоянной формы у 23,8% пациентов. Заболевания ЖКТ отмечены у 42,8% человека, из них у 25,0% человек - хронический панкреатит, у 11,9% - ЖКБ, у 5,9% человек - ЯБЖ и ДПК. Заболевания органов дыхания: у 15,3% человек - хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), у 5,9% человек - бронхиальная астма. Наиболее распространенными формами полиморбидности у пожилых пациентов были: АГ и ИБС - у 83,3% человек, ГБ и ЖКТ у 35 41,6% человек, ИБС, ГБ и СД -у 15,4% человек, ИБС, ГБ и ХОБЛ - у 19,0% пациентов, ЗМС с АГ - у 7,1% человек, сочетание заболеваний ЖКТ и ГБ отмечено у -28,5% пожилых пациентов. В то же время, у женщин достоверно чаще выявлялась комбинация ИБС и СД, а также АГ и ИБС, АГ и СД. У мужчин достоверно чаще регистрировались сочетания ХОБЛ с ГБ и ХОБЛ с ЖКБ.

В пожилом возрасте основным механизмом развития полиморбидности является ее формирование при заболеваниях, имеющих единый патогенез. В основе этого процесса лежит дисбаланс цитокинового и нейроиммуноэндокринного статуса. При нарастании ФК ХСН у лиц

пожилого возраста наблюдаются наибольшие сдвиги сигнального молекулярного взаимодействия, что свидетельствует о напряженности нейроиммуноэндокринного статуса и может служить фоном для развития других соматических заболеваний и усугубления полиморбидности. В свою очередь сопутствующие заболевания существенно влияют на течение и прогрессирование ХСН, приводя к снижению качества жизни и ограничению адаптационно-компенсаторных возможностей. По данным нашего исследования высокий ФК ХСН, наличие множественной сопутствующей патологии и анемический синдром повышают вероятность декомпенсации заболевания и связанной с ней госпитализации пожилых больных. ХСН ухудшала качество жизни пациентов как за счет патологических процессов, связанных непосредственно с патологией сердечно-сосудистой системы, так и за счет ухудшения течения имеющейся соматической патологии. Поэтому с медико-социальной точки зрения, она являлась значимым фактором, снижающим адаптацию пожилых пациентов к основным компонентам жизнедеятельности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хроническая сердечная недостаточность в пожилом возрасте изначально коррелирует с определенными нейроиммуноэндокринными нарушениями и способствует реализации других при развитии патологии (рис. 2).

В результате формируются «порочные» круги, что ведет к повышению вероятности развития новой патологии и, следовательно, к формированию полиморбидности на основе ХСН. Если сама по себе ХСН сопровождается нейроиммуноэндокринными нарушениями, то в пожилом возрасте механизмы развития цитокинового и эндотелиального дисбаланса реализуются в большей мере, чем в среднем возрасте. В итоге, с клинической точки зрения, в пожилом возрасте отмечается более тяжелое течение ХСН, а с медико-социальной - происходит снижение показателей, характеризующих качество жизни лиц пожилого возраста.

Рис.2. Патофизиологические, клинические и клинико-социальные параллели при ХСН в пожилом возрасте.

ВЫВОДЫ

1. При ХСН наблюдается высокий уровень цитокинемии по показателю ТОТ-а как у людей среднего (40-49 лет), так и пожилого (60-74 года) возраста. При этом, нарастание цитокинемии более выражено в пожилом возрасте: при 1-П ФК - в 1,6 раза, при III ФК - в 1,3 раза, при IV ФК - в 1,3 раза.

2. ХСН характеризуется нарушением иммунного статуса, что сопровождается увеличением содержания Ig M и Ig G. Выраженность указанных изменений определяется тяжестью заболевания и наличием сопутствующей патологии. .

3. У пожилых людей без сердечно-сосудистой патологии наблюдается более выраженное снижение маркеров антиоксидантной защиты (по показателю содержания SH-групп в сыворотке крови) и увеличение содержания малонового диальдегида по сравнению с лицами среднего возраста.

3. Натрийуретические пептиды N-pro-ANF и BNF задействованы в процессах усугубления ХСН, причем, степень напряженности нейроиммуноэндокринного статуса по эти показателям достоверно выше в пожилом возрасте.

4. Как у людей среднего, так и пожилого возраста эндотелиальная дисфункция задействована в формировании, закреплении и усугублении ХСН. Однако ее взаимоотношения с развитием ХСН имеют возрастные отличия. Если в среднем возрасте процессы начала ХСН и эндотелиальная дисфункция практически совпадают по времени и взаимоотягощают друг друга в равной степени, то у пожилых людей имеются изначальные проблемы с состоянием эндотелия. Однако, в итоге, при тяжелых степенях ХСН эндотелиальная функция нарушена в равной степени у больных всех возрастов.

6. Динамика снижения КЖ, связанная с усугублением ХСН, коррелирует с высоким уровнем таких молекул, как BNF nN-pro-ANF, во всех возрастных группах, причем степень корреляции в пожилом возрасте достоверно более значима.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные могут быть интерполированы как в практическом здравоохранении, так и в экспериментальной медицине с целью дальнейшего изучения патогенеза ХСН и разработки способов ее коррекции. В

клинической практике у пациентов пожилого возраста, страдающих ХСН, наряду с клинико-инструментальными данными целесообразно определять BNF и N-pro-ANF в сыворотке крови для оценки прогрессирования ХСН, а также для прогнозирования тяжести течения заболевания и проведения оценки эффективности терапии. Определение уровней ЕТ-1 и TNF-a можно использовать для оценки общего состояния больных с ХСН как итога полиморбидного континуума. Кроме того, значение TNF-a и ИЛ-6 может служить прогностическим иммунным маркером в изучении возрастных изменений при ХСН, что представляет собой одно из основных направлений развития современной иммунологии, патофизиологии и геронтологии. Целесообразно внедрение в клиническую практику системы комплексной оценки состояния больных пожилого возраста с хронической сердечной недостаточностью. В рамках этой системы, помимо определения функционального класса ХСН, рекомендуется исследование концентрации мозгового натрийуретического пептида в плазме крови. В повседневной практике врачу терапевтического профиля целесообразно определять качество жизни у пожилых больных ХСН как с целью более полной и всесторонней оценки клинического и функционального статуса пациента, так и в качестве критерия для дифференцированного назначения лечения и определения его эффективности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Статьи в журналах из перечня ВАК

1. Болховитина O.A. Геронтологическая помощь: Сопоставление позиций населения и медицинских работников / Киселевич М.М., Прощаев К.И., Варавина Л.Ю., Ильницкий А.Н., Медведев Д.С. // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2009. -№4. -С. 461-465.

2.Болховитина O.A. Медико-организационные принципы реабилитационно-профилактической работы с пациентами пожилого возраста / Совенко Г:Н., Фесенко В.В., Борисов O.A., Перелыгин К.В.,

Медведев Д.С., Гурко Г.И., Куницына Н.М. // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация.-2010.-Т. 12.-№22(1).-С. 10-12.

3. Болховитина O.A. Оценка эффективности применения препаратов железа у пациентов пожилого возраста, страдающих ишемической болезнью сердца и железодефицитной анемией / Чижова М.А., Совенко Г.Н., Брянцева О.В, Жернакова H.H. // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. - Вып. 13/1. - С. 96-101.

4. Болховитина O.A. Закономерности формирования оксидативного статуса у пациентов пожилого возраста с полиморбидной патологией (ишемической болезнью сердца и железодефицитной анемией вследствие заболеваний желудочно-кишечного тракта) / Чижова М.А., Грабежев A.JL, Козлов Л.В., Совенко Г.Н., Жернакова Н.И. // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. -2011.-Вып. 13/1.-С. 101-106.

5. Болховитина O.A. Клиническая нейроиммуноэндокринология хронической сердечной недостаточности у людей старших возрастных групп. / Прощаев К.И., Павлова Т.В., Мурсалов С.У., Совенко Г.Н., Поляков В.И. // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 6.

6. Болховитина O.A. Значение эндотелина-1 в генезе патологических процессов при хронической сердечной недостаточности у пожилых больных / Павлова Т.В., Поляков В.И. // Современные проблемы науки и образования. -

2011. Л« 6.

7. Болховитина O.A. Молекулярные основы развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности в пожилом и старческом возрасте /Прощаев К.И., Ильницкий А.Н., Бессарабов В.И., Павлова Т.В.,Кветная Т.В., Позднякова Н. М. // Молекулярная медицина. -

2012. - № 6. - С.60-63.

Тезисы докладов

8. Федюшина O.A. Структурно-функциональные показатели левого желудочка сердца у больных хронической сердечной недостаточностью

22

II функционального класса / Сердюкова A.B., Осипова O.A., Афанасьев Ю.И. // Успехи современного естествознания - 2007. - № 12. - С. 473.

9. Федюшина O.A. Ремоделирование миокарда левого желудочка сердца после реваскуляризации у больных хронической сердечной недостаточностью // Осипова O.A., Афанасьев Ю.И., Сердюкова A.B. // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 12. - С. 297.

10. Федюшина O.A. Содержание альдостерона у больных I функционального класса хронической сердечной недостаточности с постинфарктным кардиосклерозом / Сердюкова A.B., Осипова O.A., Афанасьев Ю.И.// Фундаментальные исследования. - 2007. - № 12. - С. 461.

11.Федюшина O.A. Норадреналин у больных хронической сердечной недостаточностью I функционального класса с постинфарктным кардиосклерозом \ Осипова O.A., Афанасьев Ю.И., Сердюкова A.B. // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 12 - С. 503.

12. Федюшина O.A. Атеросклероз и гипертоническая болезнь. Заболеваемость в Белгородской области. Факторы риска, диагностика и рекомендации по профилактике / Сердюкова A.B., Осипова O.A. // Вестник СНО: сб. студ. науч. раб. - Белгород: Изд-во БелГУ, 2007. - Ч. I. - С. 368.

13. Федюшина O.A. Тактика ведения больных ИБС после аорто-коронарного шунтирования / Сердюкова A.B., Осипова О.А // Вестник СНО: сб. студ. науч. раб. - 2007. Вып. XI, часть III - С. 327

14 Федюшина O.A. Оценка качества жизни больных мерцательной аритмией и стабильной формой стенокардии напряжения. / Герасименко Д.В. // Взаимодействие медицинской науки и практики: материалы очно-заочной конф. - Новополоцк; Смоленск; Белгород, 2007. - С. 13.

15. Федюшина O.A. Сравнительная оценка качества жизни больных мерцательной аритмией и ИБС / Герасименко Д.В. // Сборник материалов 60-й науч. студ. конф. мол.уч. СГМА. - Смоленск, 2008. - С. 226-227.

16. Федюшина O.A. Ремоделирование миокарда левого желудочка после АКШ / Сердюкова A.B. // Сборник материалов 60-й науч. студ. конф. мол.уч. СГМА. - Смоленск, 2008. - С. 202.

17. Федюшина O.A. Изучение качества жизни пациентов пожилого возраста, страдающих мерцательной аритмией / Старокожева А.Я., Прощаев К.И. // Человек и его здоровье-2008, посвященной 80-летию образования СНО: материалы 81-й конференции. - СПб. 2008. - С. 285.

18. Федюшина O.A. Изменение структурно-функциональных показателей левого желудочка после аортокоронарного шунтирования. / Сердюкова A.B., Осипова O.A. // Человек и его здоровье-2008, посвященной 80-летию образования СНО: материалы 81-й конференции. - СПб. 2008. -С. 251.

19. Федюшина O.A. Сравнительная характеристика качества жизни больных мерцательной аритмией и больных стабильной формой стенокардии напряжения / Герасименко Д.В., Макотрова Т.А. // материалы 3-й Международной Пироговской студ. науч. конф. студ. и мол.ученых-медиков // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2008. - № 2 - (61). - С.253.

20. Болховитина O.A. Оценка влияния хронической сердечной недостаточности на качество жизни пациентов пожилого возраста // Геронтологический журнал им. В.Ф. Купревича. - 2010 г. - № 2. - С. 33.

21. Болховитина O.A. Уровень содержания предсердного натрийуретического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью / Павлова Т.В., Совенко Г.Н., Аксенов Д.В. // Российский семейный врач. - 2011. - Т. 15(4). - С. 91.

22. Болховитина O.A. Нейроиммуноэндокринология: фокус на воспаление в генезе сердечно-сосудистой патологии у людей пожилого и старческого возраста / Ильницкий А.Н., Прощаев К.И., Совенко Г.Н., Чижова М.А., Башук В.В., Медведев Д.С. // Геронтологический журнал им. В.Ф. Купревича. - 2011. - Т. 2. - № 1. - С.7.

Резюме

Нейроиммуноэндокринные механизмы формирования хронической сердечной недостаточности у людей пожилого возраста Болховитина О.А.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - это заболевание с высокой распространенностью в старших возрастных группах, которое развивается в результате постепенного снижения функции сердца при нормальном старении, возрастзависимой патологии, прогрессирующих болезнях сердца на определенном этапе сердечно-сосудистого континуума. В работе рассмотрены вопросы изучения роли ЕТ-1в генезе патологических процессов при хронической сердечной недостаточности у пожилых больных. Рассмотрены вопросы изучения нейроиммуноэндокринного статуса у людей старших возрастных групп во взаимосвязи с клиническим течением ХСН. Проведен анализ данных о содержании ФНО-а, ИЛ-6, N-pro-ANF, BNF, Ig М, Ig G в сыворотке крови пациентов пожилого возраста.

Summary

Neyroimmunoendokrinnye mechanisms of chronic heart failure the older people Bolkhovitina O.A.

Chronic heart failure (CHF) is highly prevalent among older age groups. The disease develops due to decreasing of heart function during normal aging process, age-related pathology and progressive heart diseases on certain stage of the cardiovascular continuum. The problems of scrutiny endothelin's-l(ET-l) role in the genesis of pathological processes in chronic heart failure in the middle age are considered in the work. The problems of serutinyneuroimmunoendocriny stat in the correlasion with the chronicity of the heart failure amond people in the middle age are considered. There was carried out the data analisis of the content of TNF-a, IL-6, N-pro-ANF, BNF, Ig M, Ig G in blood serum of the patients in the middle age.

Подписано в печать 29.01.2013. Гарнитура Times New Roman. Формат 60x84/16. Усл. п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 32. Оригинал-макет подготовлен и тиражирован в ИД «Белгород» НИУ «БелГУ» 308015 г. Белгород, ул. Победы, 85