Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфофункциональные закономерности хронической интоксикации малыми дозами пестицидов и ее коррекция цитомединами

т

ШНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ ЛЕНИНГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ

ВРАЧЕЙ

На правах рукописи

П/ШКАРЬ Михаил Степанович

МОРФОС-'НКЦИОНАЛЬНЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИИ МАЛЫМИ ДОЗАМИ ПЕСТИЦИДОВ И ЕЁ КОРРЕКЦИЯ ЦИТОМЕДИНАМИ .

й.00.15 - патологическая анатомия

Авторефере т диссертации на соискание ученоП степени доктора медицинских наук

•v / . '

. ' - ,

Сишт-Летербург 1992

Работа выполнена в Винницком ордена "Знак Лэчёта" медицинском институте им. Н.И.Шрогова.

Научный консультант: член-корреопондент АМН,

Заслуженный деятель науки России, д.м.н,, профессор О.К.Хмельницкий.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Е.П.Каданникова ;

доктор медицинских наук Б.М.Аризль; . доктор медицинских'наук И.И.Гринцевич.

Ведущее-учрездение: I Санкт-Петербургский медицинский институт им. И.Л.Павлова.

Защита диссертации ооотоится "__"_____19Ы г.

в "_11 чаоов на заседании специализированного совета

Д 074.16.04 по защите докторских диссертаций при Ленинград-оком государственном инотитуте усовершенствования врачей (Санкт-Петербург, ул.Салтыкова-Шедришд, 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке института.

Автореферат разослан "__"______ 1992 г. ■

. Ученый секретарь специализированного* совета, доктор медицинских наук,

доцент В.Г.Кубась

3.

- ; Актуальность проблемы. Давно известно о влиянии различных факторов'внешней среди на органилм.

.'Неблагоприятным воздействиям, в том числе химических актив-'ных^везеств, подвергаются не только покровы тала или слизистле оболочки дыхательных путе^* и желудочно-киоечного тракта, но и внутренние органы, а т»чже та-сие интегрирую-ле оиотемы, как ней-роэндокринная и иммунная и генетччеокий аппарат.

Значительную дчю химических загрязнителей окружающей среды составляют всевозможные агрохимические средства, в первую очз -редь пестициды (гербициды, акарициды, десиканты, пиретроидч и другие). Так же, как и лекарства, различные промышленные отходы, пищевые добавки, они отнооятся к семейству ксенобиотиков.

Попадая в организм и находясь з различных тканях и органах, ксенобиотики оказывают не только первичное токсическое действие, но подвергаются ,,аспаду и инактивации или патологическому синтезу, в результате чего образуется соединения, превосходящие по токсичности первичные вещества. При этом, как отмечают эксперта 303, самые тяжелые заболеЕзнкя э результате отравления пестицида-1И наблюдаются не столько среди сельскохозяйственных рабочих, жолько у лиц, потребляющих пищевые продукты, загрязненные эти-!и веществами.

В литературе иироко представлены сведения об экспериментальна исследованиях, посвященных воздействию пестицидов на организм. )днако авторы редко обращают внимание на взаимоотношения между юбой различных систем оргенизма в условиях патогенного прессин-'а химс.ескнх факторов. Между тем, токсические воздействия раз-ичных пестици^в на орглиизм со временем снинаят его защитнее или, наруиая имчуногкнез, подривая механизмы регуляции гомео-таэа и, следовательно, коипсноаторно-приспособчтолыше потенции целом (Л.И.Медведь, 1972, 197В; Ю.С.Коган, 1956, 1930, 1963; .Й.СапоцкиП, 1980; 0.Г.Алексеева, Л.Л.Цуева, 1978, 19П2: Б.М. табскип, 11Т)Т; И.М.Трахтечберг, 1937; Н.Л.Ьайда, 1981; Н.Ф.Мо-уэинскмй, 1981, 1°РВ; Л.Д.Николаев и соазт.,1988; В.Л.Яблокоп, 908; Я.Д.?ер<5шю, 1990 '.I чр.).

Кз скопанного поаптие необходимость комплеконих иосмсдова-к Г» опгпякз1'ч, подвергшего яги подпсргпвкегоой длительней хи-кч'ской "Лоу.Спргнровкс" ;; эидо мккродоэ псстиц-лдоз. При это;: чс,-;".? ««чонт». •ис;:г.г',г,'.тп 'ы:о цоип т использование систсмкогй 'л (О.'¡'.:;:'1Г",!Л, '°83; Т.И.ТЬпакевзкп*. пп«д"-

k.

сматриваюцего анализ взаимодействия многих составляющих в панораме адаптационных, компенсаторных и патологических изменений. Большой интерес также представляет определение степени возможности естественного демонтажа приобретенной патологии после прекращения действия причинного фактора (Й.И.Ку ндпев и соавт.,1983; ¡О.И.Мусийчук, Л.Б.Янно, 1988), а также терапевтической коррекции её.

Исходя из клвчзвой ролл иммунной системы и интегрированной с нее нейроэндокринной, мы предприняли многоплановый токсикологический эксперимент с применением распространенных во вези мире высокоэффективных гербицидов из различных химических классов.

Цель работы. На основе системного подходи изучить мор^Унациональные изменения, возникающие под влиянием малы" доз пестицидов в организме и разработать возможные способы их коррекции.

Для достижения этой цели и исходя из неё, нами были сформулированы следующие важнейшие задачи:

1. Выявить и изучить морфосункционалыше изменения, развивающиеся npw длительном воздействии палых доз пестицидов в иммуно- , компетентной и нейроэндокринной системах и внутренних органах.

2. Мардду с изучением иммунологического статуса организма и неспецифнческой резистентности при воздействии малых доз г ести— цидов, определить резервные возможности защитных факторов спустя месяц после прекращения введения химических соединений.

3. Обосновать целесообразность коррекции действия на организм малых доз пестицидов биологически актлвыми веществами -цитомединани, применяя для этого ряд имкуномодуляторов (тиналкн, гемалин, тимогомин) и пульмолнн.

Шумная новизна работы. 11а основе системного подхода впервые получены комплеконне прздетахления о степени выраженности и группе маркеров компенсаторно-пр^опосооительных, прадпатож.гмчв-ских и патологических процессов и организме лабораторных крыо линии Вистар в ответ на длительной пароральное воздействие пестицидов различных химических групп в малых дозах$ изменения периферической крзви, факторов неспецифичесжой резистентнооти и механизмов иммуногенеза," соматических органов и ИЗО;

Представлена гипотетическая схема патогенеза хронической интоксикации организма теплокровных пестицидами различных химических групп и свойств в малых дозах. Доказан примат общности в механизмах воздействия малых доз над особенностями структуры этих

[акторов внешней среды. Малые дозы всех пестицидов снижают титр юмплемента, содержание катионных белков в сегментоядерных нейт-юфилах, резко оолабляют их фагоцитарную активность.

Установлено, что з экологической ситуации, моделирующей ре-льное загрязнение биосферы пестицидами, постепенно индуцируется -иммунодефицит второго типа. В механизме его приоритетную роль грают морфологические иь:,енения в паренхиме тимуоа токсического аутоиммунного генеза. обуславливающие дефицит продукции рети-улоэпителиальными клеткам.1 тимччесних гормонов.

Показано, что малые дззы гербицидов, независимо от принад-ежности к определенной группа химических соединений, инициирует ?виги иммунологической реактивности двух типов одноврекенно -1Т и ГЗГ, как при лекарственной аллергии, что манифестируется уфологическими изменениями в органах иммунной системы и резуль-нами биофизическ •: исследований - иммунотермистографии и хеми-)минометрил. Доказано морфологически, что на этом фоне возможно .звитие апараллергических реакций.

Морфологически выявлено образование в клетках тканей и ор-нов новых антигенов, а в иммунной системе - "запретных" клонов мфоцитов, что в совокупности с патологией в тимусе создает агоприятные условия для иммунопатологических процессов универ-льного характера.

Морфологически получены сведения о стадиях реакции ГТНО на отельное действие малых доз пестицидов: стадия "раздражения", чала ислщения компенсаторных возможностей, состояния блокады -тонентов систс ы с явлениями декомпенсации, частичного вооста-эления синтетической и транспортной функций на фоне устойчивых зреждений системы кап "платы за адаптации".

Морфологически и злектрофизиологическн доказаны формироад-! под действием малых доз различных пестицидов состояния гипер-,птоза V. реализация их геронтегенных свойств.

Установлено, что отмена воздействия пестицидов после разви-состояния интоксикации №; приводит в течение меояца к норма-ации показателей неопгцифнеокой резистентности, эстется на жнем уровне Т-иммунодефицит, ье дшевидируютоя и не ослабля1Т-аутоиммунние процессы в органих и геронтогенныо изменения.

Вперлие обнаружено, что применение цнтомг-динов тималина, алшк и тиь.огемичи пли ин'.'окечкаиии малыми дозлмн различних

пестицидов положительно сказывается вв состоянии неспецифической резистентности, иммунологического и эндокринологического сто-туса, однако главный образом в результате превентивного введения препаратов в ходе интоксикации и в меньшей мере по окончании ее.

Научно-практическая ценность работы. На основании проведенных иорфофункциональных исследований представлена гипотетическая модель патогенеза патологии химической этиологии, индуцируемой отдельными пестицидами различных химичебкчх классов в дозах, имитирующих загрязненность такими веществами продуктов питания и воды, Ряд положений работы - факт формирования и обоснование причины Т-иммунодефицита, рэзвитиз морфологических предпосылок для аутоиммунной патологии, о также геронтогенный эффект гпи воздействии на организм теплокровных малых доз различных пестицидов -внедрены в учебные материалы преподавания гигиены и патологической анатомии в медицинских институтах Винницы, Киева, Харькова, Использованные а рабов методические направления внедрены в практическое здравоохранение (Винницкая областная клиническая больница; Винницкий филиал Киевского института экспертизы трудоспособности), а также в методически!: арсенал лаборатории экологической иммунологии НИИ экологии и профилактики инфекционных болезней республики Киргизотан п г.Биккеке,

Индуцируемый малыми дозами пестицидов диквата, спмазина и лииурона тимус-зависимый Т-иммунодефицит с нарушением Т-супрэс-оорной и Т-хелперной иммунорегулнции, образование "запрещенных", клонов лимфоцитов и полиорганныз аутоиммунные процессу формируют в организме интегрированную патологии, пополняющую проблемы терапии внутренних болезней и трансплантации тканей и органов, поскольку при переносе о трансплантатом иутоантигеног, аутоантител и представителей пула "запрещенных" лимфоцитов реципиенту у последнего также возникнет соответствующий аутоиммунный процеоо,.

Экспериментально полученная морфофучк.циональная модель патология химиЧсокой этиологии, отражающая посдедстния резкого ухудшения экологической ситуации, во многом объяоняет сущность профессиональных страданий люлбй, годами контсктирсвавших о малыми количествами пеотицидов. Императивом такого сходстса является иа-отоятельная необходимость организации дли таких лиц систематичен кого иммуномониюринга, а токже неотложная реализация мор по неукоснительному ооблвдении гигиенических норм к правил, иокаючаю-щих возможности превышения допустимых ос:аточных количеств пестицидов в продуктах питания.

В Комитет по науке и технике при Совмине СОСР подана.заявка на изобретение "Метод моделирования вторичного Т-иммунодефи-цита воздействием малых доз резличных пестицидов".

В Центральная институт по изучению гигиены и токсикологии пестицидов (ВНИИГИНТОКС, г.Киев) направлена методические рекомендации "Морфофункциональное обоснование профилактического 'и лечебного действия цитомед ноз при интоксикации малыми дозами различных гербкцидов". •

Сведения о маркерах и результата применения иитокединов могут бить испояьзоваьи кал критерии диагностики и методы профилактики и лечения патологии химической этиологии, центральным 'звеньями которой являются поражения иммунной и нейроэндокринной системы.

Положения, вынооиьые ка защиту:

'I. Пестициды дикват, симазин, ликурон при длительном перо-ральном введении крысам линии Вистар в дозах, имитирующих загрязнение ими пищевых продуктов, обусловливают патологические изменения неспецифической резистентности, базисных структурно-функциональных гомеостатичесяих параметров иммунной, нервной и эндокринной систем, с признаками ускорения реализации генетической программы старения оргаьизма.

2. Вне зависимости от химических особенностей пестицидов диквата, симазина и линурока центральным'звеном патогенеза хронической интоксикации ими крыс является токоикогзнноэ и аутоиммунное поражение паренхимы тимуоа к, как следствие этого, - развитие вторичного тимуо-завистого Т-иммунодефицита и овязанной

о ним дезинтеграции Т-супреосорной и Т-хелперной регуляции иммуногенеза о пояртением кленов "запрещенных" лимфоцитов.

3. В реакции ГТНС на малые дозы пестицидов диквата, оима-зина, линурона на протяжении пести месяцев морфологически определяется последовательная сменг стадий усиления функции иотоде-ния, блокады компонентов систекы и, наконец, компенсации ее с признаками отойких повреждений.

Через месяц поело отмены введения пестицидов у крыо отмечаются низкие цифра титра комплемента, содержания лизоцима и ЦШ, количества лейкоцитов, в том чиоле оегментоядерннх, их фагоцитарной активности. Сохраняется Т~иммунодефицкт. Не оолабляются аутоиммунные процессы во внутренних органах.

5. Цитомвдины тималич, гомилия, тимогвмин л режиме профилактического применения качественно блокирует патогенное воэдейот-

вие пестицидов, ослабляя выраженность морфологических субстратов интоксикации, в том числе аутоиммунного характера, Как лечебные средотва, они менее эффективны.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на УП облаотной научно-практической конференции (Винница, 1985); 1У оъазде патологоанатомов Украины (Донецк, 1986); УШ межинотитутской научной конференции (Челябинск, 1986); У объединенной научной медико-технической конференции (Винница, 1987); Пленуме Проблемной комиосии "Научные основы гигиены и токсикологии пестицидов, полимеров и пластичзских масс" (Винница, 1987. Киев, 1986); I Всесоюзном иммунологическом съезде (Сочи, 1989); УИ Всесоюзном съезде автологоинатомС'в (Тбилиси, 1989); УП объединенной научной медико-технической конференции (Винница, 1989); областном семинаре-совещании "Результаты НИР - в практику здравоохранения" (Винница, 1990); I иммунологическом съезде Белоруссии "Экологические проблемы иммунологии и аллергологии" (Минск,1990), заседании Ленинградского научного общества патологоанатомов (Ленинград, 1990); в школе молодых специалистов и ученых патологоанатомов Украинской и Молдавской ССР (Одесса, 1990); на I Всесоюзной конференции "Эндокринная система организма и вредные факторы окружающей среды" (Иваново,, 1991); расширенном заседании апробационного Совета по морфологическим специальностям винницкого ордена Знак Почета медицинского института им.Н.И.Пиро^ова,

Публикации. По теме диссертации в центральных мурналах, всесоюзных, республиканских и областных сборниках опубликовано 21 научных работ, Подана заявка на изобретение, в центральный НИИ гигиены и токсикологии пестицидов, полимеров и плаоткческих масс направлены Методические рекомендации.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 335 страницах машинописи. Состоит из введение, обзора литературы, пяти глав ооиствениых исследований,. обсуяуйния результатов и выводов. Указатель литературы содержит З'й отечественных и Пэ иностранных источников, Работа иллюстрирована 58 таблицами и 121 рисункам, из которых 108 микрофотограмм.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Материал и методы

В соответствии о целью и задачами настоящего исследования вкопериментально моделировались близкие к реальным условия дли-

тельного употребления людьми пи-дев-« продуктов, загрязненных различными пестицидами. Минимальный уровень такой загрязненности мокет составлять Т/1000-1/2000 среднетокоической дозы (Ю.С. Каган, 1968), что- в нашем эксперименте соответствует 10 МДУ таких песттдидов,каг, диквот, симазин и линурон, Одна МДУ ,-максимально допустимый уровень вреднего химического вещества в I кг пищевого продукта.

Взятые в эксперименты пептицидц дикват, симазин и линурон -это гербицидь, широк;- применявшиеся во всех странах мира для борьбы с сорной растительностью и для предуборочного обезлист-ливания многих сельскохозяйственных культур (К.Федтке, 1985). Дикват-производный дипиридилиевых оснований,хорошо растворим в воде, мало подверкен разложению кииечной флорой, активно всасывается в кровь из ¡келудочно-кипечного тракта. Нумулирует слабо. Среднесмертельная доза (ЛД^д) дикиата для крыс при пероральном введении составллт 281,9 мг/кг.

Симазин - представитель гетероциклических соединений, или производных оимметричных триазинов. Плохо растворим в воде, Ку-мулирует слабо. ЛДзд для крыс гтри пероральном введении составляет 1390 мг/кг.

Линурон - производное мочевой кислоты (мочевины) и гуани-дина. По биологической ектияностн относится к средне- И малоток-оическим соединениям. Плохо растворяется в воде. ДД^р для крыо при пероральном введении составляет 2170 мг/кг. Кумулятивные свойства выражены слабо.

Заслуживают внимания следующие сведения по биохимизму этих пестициов. Дикват способен образовывать супероксидные анионы, токсичные для клеток различных органов, обладает определенной пневмотропностью. Симазин обладает анткфолиевой активностью, индуцирует неправильное построение белков (В.Н.Окунев и соавт, 1968), биологическая значимость которых выливается в отороченную патологию (¡0.С.Каган, 1968). Линурон способен денатурировать белки, приводя теп самым г. пространственному разобщению их фун\-циональных групп с изменением ферментативной активности. Кромз того, он тормозит функцию ИитогидноЯ железы (СЛ.Авдллкина, 1972).

Эксперименты выполнен;! на 530 крысах-оамЦах линии Виствр. Пестициды вводили пероралыю ежедневно п точение пепти йеоягвв в указанной вьчпо дозе. Для диквата ото 0,1'Й мг/кг веоа крысы (1/1С00 ЛД50), для симаяикп - 1,2 мг/кг (.1/1000 ДД50). Для ли-нурона -1,0 мг/чг (Т/2000 ЛД50). В соответствии о гаотаорг.моотьр

ю.

использовали водный раствор диквата и масляные взвеси (подсолнечное масло) симазина и линурона. Все крысы, в том числе контрольные, для•выравнивания условий эксперимента получали воду и масло в том количестве, в котором содержалась соответствующая дозе пестицида (0,1 мл), В расчете доз полагались на сведения о допустимых остаточных количествах диквата, симазипа и линурона в I кг зернобобовых, фруктов и осоцей и на данные о среднесмар-тельных дозах ОЦЦд).

Опираясь на денные научной литература и собственные наблюдения о патогенном влияний пестшмдов на иммунную систему животных и человека, о токкэ ив сведеьия об успешном применении в ме-дицинокой практике и в экспериментах различных иммуномодулято-ров и других цитомединов, и предполагая приоритетность иммунопатологический процессов в патогенезе хронического воздействия пеотицидов, ии провели такие же по характеру опыты для оценки возможности применения указанных фармацевтических средств в целпх профилактики и лечения состояний, именуемых патологией химической этиологии. Для этого крысам и течение 6 месяцев в дозе 10 МДУ ежедневно перорально вводили дикьат, симазин или линурон. В на-челе кавдого месяца по схеме, предложенной В.Н.Анисимовым с соавт. (1980), подкожно вливали 0,2 мг определенного цитомедина нп физрастворе в объеме 0,1 ил. Крысам, подвергавшимся воздействии диквата - пневмотропного пестицида - в одни* озркях вводили имму-номодулятор тималин (Т), в других - пульмолин (П), поскольку изменения в легких могут об.услосЗшвпться иммунологическими реакциями организма в отвэт на дикват или ослаблением этим агентом синтеза в легких медиатора клеточного взаимодействия, каковым является пульмолин. В сериях экспериментов о.оимазином, обладающим отчасти миолотропным действием, одной группе крыо сводили гемалин (Г) как медиатр мешс.еточиого взаимодействия в костном мозге, а другой - смаоь его с тимолином - тимогемин (ТГ). Для профилактики патогенного влияния на организм линурона, имевшего тиротропный эффект, применяли тималин (Т) и тимогемин (ТГ). Отправной мыолыз являлись предположения о возможности выравнивания функции и структуры эндокринных же>1ез путем стимуляции (::ощиты) гиотофиэиологии тимуоа как центрального органа иммунной сиотемч, тесно овяэенной о нойроэндегкринной (С.Б.Першин и соавт., 1985; В.А.Гриневич, В.Ф.Чеботарев, 1989).

Сроки исследований в экспериментах о профилактикой цитоме-динами интоксикации и в сериях без изменения их - 2 недели, один,

1Г.

три, шесть и семь месяцев.

С целыз лечения крыс по зазероении пеотимесячноЛ интоксикации - в течение 14 дней один раз э день в таких жз доз.эх подкожно вводились упомянутые цитсмедины: в опытах с дикватом - тималин и пульмолин, с симазином - гемалин и тиксгемин, с линуроном -тималин и тичогемин. Чсслед' чания осуществляли в конце седьмою месяца.

В качестве дополнительных контролем осуществлены такие эксперименты с введении крысам только цитомединов и эксперименты с введением пестицидов л физраствора го схеме использования цитомединов как профилактических средств.

Поскольку повреждение системы регуляции яучсз всего может выявляться при попадении ормнизма в экстремальные условия, тре-бувЕче дополнительного 'напряжения координации гомеостаза, проводили аналогичные основным серии опытов длительностью б месяцев о последующей трансплантацией еллогенных и сичгешшх лоскутов кожи, имплантацией экспериментальной опухоли Герена, иммунизацией брыянотифозной вакциной. Такие кг манипуляции выполнялись на контрольных крысах.

Измельченную опухоль Герена вводили под колу правой латеральной стороны живота над крылом подвздогной кости в количестве 0,5 мл взвеси, разведенной 1:4 изотоническим раствором хлористого натрия. Ежедневно оледили зэ ростом опухоли в месте прививки на протяжении седьмого месяца. 3 конце отого срока опухолевые узлы измеряли и взЕеаивали, исследовали гистологически.

В экспериментах с пересадкой коки пользовались методом трансплаьгации о хвосте на хвост (Э.Зиглъ, 1957) под гег.сенало-вчч наркозом. Одинаковые по размерам аллотрансплантатн брали о одинаковых мест xeoctob "капяионных" крыс. Сингенные лоскуты вырезали у ттактных крыс линии Вистар, В качестве контроля ча хвостах реципиентов (линия Вистар) меоду "окном" о аллотрансп-лантатом и "окном" о сиигенным лоскутом делали третье "окно", оставляя на месте срезанный лоскут кожи, но повернув его в горизонтальной плоскости на КЮ°. Геностаз и подсушивание краев ран производили стерильными салфетками, пр'офилактировали инфицирование и одновременно фиксировали трансплантаты аптечным клеем Б5-6. Лоскуты кожи, взятгз при подготовке "окон" для трансплантации на хвостах крио'Зисар, которые б меояцез были под пео-гицвдноГ! негрузкой, пересаживали в качестве сингенных интактнш

крыоем одноименной линии, наряду о пересадкой им аллогенно-го и аутолоскута. В течение седьмого месяца следили за реакцией отторжения, пользуясь шкалой оценки Э.Зигль (1987). Места трансплантации изучали гистологически.

Для функционального "зондирования" В-системы иммунитета применяли гипериммунизацио животных, используя брюшнотифозную вакцину. Вакцину вводили под кожу жиьота в первый день начала седьмого месяца, потом на 7-й и 14-й. Титр антител измеряли в конце месяца методом преципитации.

Изучали поведение показателей неспецифической резистентности и иммунологической реактивности: лейкоцитарную формулу, фагоцитарную активность сегментоядерных нейтрофилов и титр гетерофильных. агглютининов по Е.Ф.Чернушенкэ, Л.С.Когосовий (1981), бактерицидную активность креви - по мзтоду Г.К.Палия и соавт., 598% содержание лизоцима в сыворотке крови (В.Д.Дорофейчук, 1968), содержание в лейкоцитах катионных белков - путем окраски мазков кроя и бромфеноловым синим (М.Г.Щубич, 1967), с вычислением среднего цитохимического коэффициента (В.Е.Иигаревский, 1978), титр комплемента - по методу Л.С.Резникозой (1967); определяли содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) о ПЭГ-бООО - по методу Л.А.Гринешч и А.Н.Алферова (1981); проводили реакцию торможения миграции лейкоцитов (РШЛ) с пестицидами и органными антигенами в пятиканальных плоских капиллярах Перфильева-Габе по методу А.Г.Артемовой и соав-,,1 (1974). Использовали биофизические методы ■• иммунотермиотографию (ИТГ) и хенилюминометрию (ХЛМ), - указывающие соответственно на наличие в'организме реакций ГНТ и ГЗТ (Ю.Г.Зели)*ская, Л.А.Куликова,1970; Б.М.Пухлик, 1989).

В мазках к^угви„определяли количество Т-, В- и "нулевых" лимфоцитов по кислой фосфдтпзе, как мьркору Т-клетск, которую выявляли методом азосочетиния в модификации Д.Н.Н&рцисзова (1970), используя нафтол- Аз - В| «фосфат и диазотированный парароза-нклин, с последующей доокраской мазков «етиленовым голубым инди-ваторои (Л.А.Иганова соавт., 1975, 1979).

В конце шестого месяца интоксикации пестицидами у части крыо .исследовала электрическую активность кори полушарий мозге, гиппокоыпа и гипоталамуса. Под генееналовш наркозом производили трепанации черепа на расстоянии 0,4 мм кзади от брегмы и на 1,5 мм латеральное саггитального шва. Крыоу фиксировали в стерео-

таксической уотановке СЭЧС-4 и, ориентируясь по параметрам з стерео-таксическом атлвсе,с помощьп биполярного нихромового электрода, снимали электрическую активность коры, гиппокампа и латерального ядре гипоталамуса на четырехк.анальном олектроэнцефалографе ЗЭт4»-02. Латеральное ядро исследовали как отдел гипоталамуса наибольших размеров, что обеспечивает стопроцентное попедание в неге кончиком электрода. Кроме ~ого, так™ подходом предполагали получить суммационный потенциал гипоталамуса i-обще. Анализ полученных электрокортико-, гиппокампо-, и гипоталамограмм производили, используя мете пересечения (Е.А.Войтинский, З.А.Прянишников, 1968), позволяющий зценить одновременно изменения как амплитуды, так и Частоты электрической активности.

Морфологические исследования зключали гистологическое, элект-ронномикроскопическое изучение органоз и морфометрию. Эвтаназию крыс производили методом декапитации. Фиксацию тканей в зависимости от целей производили в 10$ водном растворе нейтрального формалина, смеск\{арнуа, жидкости Буэнв»

Парафиновые срезы органов иммунной системы - тимуса, селезенки, лимфатических узлов окрашивали гематоксилин-эозином, азур П-эозином, метилгрюн-пиронмном. Кроме традиционного описания и:: структуры, проводили также морфометрическ.ий анализ.

В тимусе подсчитывали митотичеокий индско, клеточный состав в условной единице площади коры, дегенеративны? формы лимфоцитов коры долек. Методом точечного счета с помощью окулярной стереометрической сетки Э.Взйбеля изучали соотношение относительных площадей корн и мозгового слоя долек. На морфоплоие 1 Интеграл-2МТ" измеряли площадь ядер ретикулоэпчтзлиальных клеток коры.

В -елезенке измеряли соотношение площадей белой и красной пульпы, количество фолликулов со светлыми центрами, диаметры фол- ' ликулов и светлых центров, диаметр Т-зависимых зон, выборочно (в сериях с введением оимазина) изучали клеточный состав маргинальной и трабекулярной зон красной пульпы (О.Д.Ягмуров, 1985).

В лимфатических узлах оценивали соотношение ширины' корн и паракортикального слоя. В костном мозге подсчитывали количество миелокариоцитов в I мг ткани С».С.Суханов. I9BI) в конце третьего я шестого месяцев экспериментов.

Парафиновые среза легких, сердца, печени и почек окрашивали гематоксилин-эозином, выборочно по. Ван Гизок, но мегахромлэии толуидиновым синим.

.В этих органах (выборочно у крае из серий экспериментов с симазином) изучали коррелятивную зависимость между полиморфно-ядерными, палочкоядерными нейтрофилами, тучными, плазматическими клетками, макрофагами, моноцитами, эозицофилами и лимфоцитами, т.е. клотками-эффекторами, имеющими значение в развитии реактивных, адаптационных и воспалителы-шх процессов (М.Г.Рыбакова, 1920).

Срезы головного мозга окравивали гематоксилин-оозином, то-луидиновым синим по Нисслю. Гипоталамус и гипофиз - паральдегид-фуксином по Гомори-Гобу о доокраской азаном по Гайденгайну. Измеряли объем ядер клзток в СОЯ и ГШ.

Срезы щитовидной железы окрашивали гематокоилин-эозином, измеряли объем ядер тироцитов.

Срезы надпочечников опрашивали гематоксилин-эозином и но липиды - Суданом III. Измеряли ширину зон кори.

Для олектронномикроскопкчоского иоолздоингия брали тимус, гипоталамус (в области супраоптического и пэравентрикулярного ядер), гипофиз и щитовиднуи келезу. Кусочки объемом 1-2 им3 фяк-* сироьали в 2,5* глютаральдегидс на фосфатном буфере '1-12 часов (pH 7,4), постфиксировали в Ii зибуференном растворе осмия, заливали в смесь эпоксидных смол. Полутонкие и ультратонкие срезы изготовляли на ультрсмикротоме KB III. Полутонкие окрашивали толуцдиновым синим - пиронином. Ультратонкие - насиненным водным раствором уранилацетата и нитрата свинца, изучали ь электронном микроскопе ЭМЗ-100.

Ультрамикроскопические исследования гипофиза и ыгговидной келйзи в экспериментах с воздействием па организм малых доз лину-рона выполнены совместно о соискателем, ныне кандидатом медицинских наук М.М.Якубовским.

С целью не пропустить доказательства предполагавшихся иммунопатологических изменений ь органах >з виде отложения иммушшх комплексов применяли основной метод иммуноморфзлогии (В.И.Исффо, 1972; В.Б.Серов, А.Б.Шехтер, 1981). Такие исследования быии проведены .ча партфиновь1;' (fjJ4) £п е. f>t otn 5, , IOt'il)', ситовидной келези, тимуса, легких, сердца, пгчеии, почек. В кичестпе меченной антисыворотки применяли люминесцентную иммунную сыворотку кролика против гамма-глобулинов крысы. Таким образом, проводили прямув пробу Кунса (Ю.й.ЗубжицкиЧ, I9'>4;5tozz 1!., 1ЭДЗ) под люминесцентным микроскопом ЛЮМАМ-РВ о соответствующим контролем.

Числовые результаты исследований обрабатывал-! методом вариа-

ционной статистики на ЭВМ £0-1045. Проводили корреляционный анализ соотношения клеток-эффекторов во внутренних органах и селезенке по уравнения Пирсона на персональном компьютере 1ВМ РС АТ. Применяли полуколичественннй метод.

2, Результаты исследований

2.1, Об изменениях, факторов неспеци-риче кой резистентности на протяжении иести месяцев воздействия пестицидов и через меся- после отмени введения

Фракция лизоцима в первые сроки введения гербицидов не отли-'чается от контроля. К концу третьего месяца превосходит уровень последнего в 10 раз, в конце шестого месяца - в 2-2,4 раза.

Титри агглютининов через две недели достоверно выие контрольных показателей у крыс, получавших симазин и линурон. Это соотношение сохраняется и через месяц. К концу третьего и шестого месяцев во всех основных группах животных титры агглютининов достоверно превосходят таковой у контрольных крыс.

Изучение титра комплемента обнаруживает в ближайшие сроки исследования достоверное снижение его в крови крыс под воздействием диквата и симазкна и повышение - под действием линурона. В конце третьего месяца титры комплементов животных всех основчых групп выше контрольных. Однако к исходу шестого месяца и дикват, и симазин, и линурон обусловливают существенное снижение их.

В течение месяца содержание циркулирующих иммунных комплексов почти одинаково е крови животных всех экспериментальных групп, в том ч-'сле и контрольных. Чрезвычайно высоких значений - 136 и 94 .ед, (в контроле 39) - достигает содержание ЦИК у животных в сериях с диквагом и симаэицом, превышая контрольный уровень в 3,5 (дикват) и 2,4 (симазин) раза. Влияния линурона выражено намного слабее. К концу шестого месяца содержание ЦИК в крови крыс, находившихся в течение этог'о времени под действием гербицидов, ниже такового у контрольных' животных.

Тест реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ), поставленный с антигенами сердце, печени, почек, легких и щитовидной железы, выявляет начало аутосеьсибилизации к собственным тканям уже через месяц. 3 этот ерэк она виракенз очень слабо: в экспериментах с дилватом - с интигенами легких и сердца, с симазином - с антигенами сердца, печени л почек, с линуроном - с антигенами печени, почек и еце меньше цлтовидной железы. При этом развичастоя

16.

сенсибилизация к каждому гербициду! в наименьшей степени к лину-рону, в значительной - к диквату и в наибольшей - к симаэину. Под влиякием диквата определенно продуцируются аутоантитела к антигенам сердца, легких и, в меньшей степени, печени.

Нет аутооенсибилизации к почкам к щитоеидной железе. Симазин обуславливает развитие сенсибилизации к антигенам сердца, легких (умеренно-слабая степень РТМЛ), печени и почек. Под действием линурона организм аллергизируетоя собственными антигенами сердца, печени, почек и щитовидной железы. •

П помощью биофизических методов - иммунотермистографии и хе-мияюминометрии изучалось наличие антител (ГНТ) и сенсибилизированных лимфоцитов (ГЗТ). Через три месяца ГНТ определяется у 60% крыо, которым вводился дикват, у 80$ жияотних, получавших симазин или линурон. Несколько раже в каждой группе обнаруживалась реакция ГЗТ: соответственно в Э0£ и Б конце шестого меояца ГКТ в группе диквата выявлялась у 60.^ животных, с той же частотой в группе' с линуроном, а симазин вызывал ГНТ у 60! крыс по-прежнему. Столь же часто обнаруживалась ГЗТ.

Факты аллергизации пестицидами организма людей, а также аутооенсибилизации широкб представлены в литературе (Э.М.Семенчеза, 1967} В.М.Шубин, 1976} А.И.Николаев и соавт., 1988} Н.Д.Мухтарова, 1990 и др.). .

При изучении результат»» подсчета популяций лейкоцитов в абсолютных и относительных величинах установлено следующее. Черег месяц под влиянием каждого гербицида численность лейкоцитов в единице объема крови воэрцотает. К ко ходу шестого месяца число лейкоцитов воех популяций у крыс, получевших Дикваг, снова достигает значения, равного наблюдавшемуся в этой группе крыо в конце первого месяца. У крыс, хоторцц пводили окьазин и линурон, уровень белых клеток превобходкт мнеовой у контрольных крыс почти на 20#„ В разные периодм у крыо различных серий экспериментов наблю-'даются подъемы и опади вовинофилов и сегмзнтоядерных лейкоцитов.

Наблюдается сунеот'икнов увеличение к концу первого месяце численности лимфоцитов и ооойенно моноцитов у крыс всех основных групп. Для трех меояцев характерно также оникение количества лимфоцитов у крыс из групп симазина и линурона.

В таблице 2,1.1. отражена результаты изучения основных популяций Лимфоцитов - Т, В и ''нулевых". В .конце третьего месяца цифры .В прямом онколе начинает менятьоя местами: заметно сокращается ко-

Таблица 2.1.1.

Процентное содержание (округленные значения без средней ошибки) Т-, В- и "нулевых" лимфоцитов в периферической крови крыс в различные сроки воздействия пестицидов

Сроки Содержание популяций лимфоцитов у крыс различных серий набяюд. экспериментов

__Т^______В-___"нулевые"

X Д С Л" К Д С Л К Д С Л

2 нед. 57 34 36 • 37 36 58 49 50 7 8 15х 13*

Г мес. 52 31 30 35 34 59 56 45 14 10 14 20х

3 мес. 59 29 31 34 30 50 57 52 II 21х 12 14

5 мес. 58 31 23 27 59 59 58 8 10 13х 15х

шчество Т-лимфоцитов, наблюдается прирост числа В-лимфоцитов, тчти не меняется оодеруание "нулевых" клеток. В конце шестого 1есяца наблюдается рез:сое падение численности популяций Т-лимфо-1итов ниже исходного уровня В-лимфоцитов. Значительно вырастает удержание В-лимфоцитов, почти достигая первоначального уровня Т-имфоцитов. Обогащается популяция "нулевых" клеток. Отличия от онтроля всех показателей Т- и В- и обозначенных "х" "нулевых" имфоцитов у крыс, бывших под нагрузкой пестицидов, достоверны р < 0,001 я р < 0,05).

Через месяц после прекрая'.ения введения пестицидов не наблю-ается положительной динамики реабилитации факторов общей и спе-ифической защиты: не восстанавливается фагоцитарная активность вйтрофилов и содержание в них катионных белков. Как и в конце эстогг. месяца, низки цифры Т-лимфоцитов в периферической крови габл. 2.1.2.),- положительна РГМЛ с антигенами органов. Практи-;ски не менялась и мало отличилась от контрольного уровня бакте-щидная активность крови как на протяжении шести месяцев введе-1Я пестицидов, так и через месяц после прекращения введения.

Аналогичные изменения в популяциях лимфоцитов наблюдали А.Каценович и соавт. (Т981) и Л.А.^едорина у больных людей с 1токсикацией пестицидами (1981).

Таблица 2.1.2.

Процентное содержание (округленные значения без средней ошибки) Т-, В- и "нулевых" лимфоцитов в периферической кроьи крыс через месяц после прекращения введения пестицидов

Популяции лимфоцитов Серии экспериментов и сроки исследования

Контроль Дикват Симазин Линурон

6 мое, 7 мес. б мес. 7 мае . б мес. 7 мес. б мес. 7 м-ес,

Т 58 56 31 20 28 20 27 18

в . 34 35 64 73 59 70 58 72

"нулевые" 8 9 10 7 13 10 15 10

2.2. Динамика изменений неспецифической резистентности и иммунологической реактивности в условиях профилактики и лечения цитомединами интоксикации пестицидами

В сериях с профилактикой интоксикации у всех крыс уровень ли-доцима сыворотки крови по сравнении с контролем, вырастает но 3872$ к концу опытов. '

Титры гетерофильных гемагглютиичнов, в отличие от серий без применения цитомедкнов, подиимагтся дважды; к концу первого и шестого месяцев. Титры комплемента как правило ниже контроля в 1,52 раза.

Пик ЦИК наблюдается в ксице третьего месяца. Но уро-

вень его здесь гораздо нике, чем у крыс без профилактики цитомединами. 1 ■

Изучением колебаний фагоцитарной активности лейкоцитов и среднего цитохимического коэффициента (кагионные белки) отмечено, что повсюду имеется тенденция приближения обоих показателей к значениям их у контрольных крыс,

Бактерицидная активность сыворотки высокая у крыс всех серий опытов.

' Снижается интенсивность и частота ГНТ и ГЗТ. Реакции торчо-кения миграции лейкоцитов также слабее, чем у крыс без защиты цитомединами.

Во второй половине сроков экспериментов, т.е. после третьего яесяца, ткмалин возбуждает продукцию лейкоцитов. И, больше всего за счет сегмантоядерных лейкоцитов и эозинофилов. Наибольшая ак-

тивность тимогемина проявляется в юнца третьего месяца увеличением количества сегментоядерных клеток, зозинофилов и моноцитов. Количество лимфоцитов под действие тималина и тимогемина следует по линии контроля.

В суммарной популяции лимфоцитов периферической крови доля Т-клеток сохраняется на до' таточно внооком уровне на всем протяжении экспериментов (те.'л. 2.2.1.), причем е-о сохранность наибольшая у крыо из группы симазина, интоксикация которым профилак-тировалась гемалином'и т»могемином. Отличия от контроля всех значений Т-, В- и обозначенных "х" :'нулевых" лимфоцитов у крыс, быв-'пих под нагрузкой пестицидов достоверна (р <0,01 и р <0,05).

Таблица 2.2.1.

Процентное содержание (округленные значения без средней ошибки) Т—, В- и "нулевых" лимфоцитов в периферической крови крыс,'получавиих профилактически цитомедины тима-лин, гемалин, тимогомин, пульмолин в течение всего срока интоксикации пестицидами

Популя- Сроки

ции наблга-

лимфо- дений

цитов _

Серии экспериментов

Дп

Сг

Стг

Лт Лтг

Т-

лимфоциты

2 нед. I мес.

3 мес. 6 мес.

2 нед. В- I мес. лимфоциты 3 мес.

6 мес.

2 нед. "Нулевые" I мес. лимфоциты 3 мес.

б мес.

57 52 59

58

35 34 30 У\

7

14 II

8

30

чг

38

39

50 52 50

46

12

6

15

36

ад

■■32 29

53

ад

53 61

11

12 15 10

32 36

36

56 54 51

37

12+ 10 13 19+

35 35 39 43

.50. 54 4В 42

12+ II

го*

16

42 37 30 32

47 49 56 53

II 14 14 .14

37 32 34 46

52 56 46

38

11

12 20+ 16

Сокращения: К - контроль; ДТ - дикват: тималин; ДП - дикват: пульмолш; СГ - оимазин: гемалин; СТГ - оимазин: тимогем.ш; ЛТ - линуроп: тималин; Лтг - линурон: тимогеи.ш.

К

Д

Через месяц после прекращения введения пестицидов у крыс с профилактикой цитпмединвми интоксикации сохраьяютоя положительные отличия практически всех показателей общей и специфической защиты от таковых у крыс без воздействия цитомединами.

Примзнение Цитомедчнов в качестве средств лечения крыс с индуцированной пестицидами дикватом, симазином и линуроном патологией не стимулирует подъема в сыворотке крови лизоцима и комплемента, мозаично усиливают синтез агглютининов, положительно сказывается на фагоцитарной активности сегментоядерных лейкоцитов и содержании в них кптионных белков. Наибольшая активирующая способность отмечена у тималина и тиногемина. Под действием гемалина возрастает концентрация циркулирующих иммунных комплектов в сыворотке крови. Вое препараты поддерживают на высоком уровне бактерицидную активность сыворотки, хотя и без них в конце рассматриваемого срока экспериментов ото? показатель неспецифической резистентности на уступает таковому У контрольных крыс. Наблюдается относительное затухание иммунных реакций в виде ослабления РТМЛ с антигенами органов и уменьшение частота развития ГНТ и ТЗТ.

В крови крыс из группы диквита, леченных тималином и-пульмо-лином снижаются все показателя лейстграммы. У крыс из групп:; сима-зина под влиянием генэ1Инв и тимогемина повышается содержание лейкоцитов и в Частности моноцитов и лимфоцитов. В опыта;: с лиГ:уроком тимплин обусловливает подъем всех показателей лейкогпаммы. Тимлге-мин в определенной мере снижает таковые. Все цитомедины во всех сериях экспериментов крайня мало корригируют состояние Т-иммуно-дефицита при сравнении с таковым у нелеченных крыс как в конце оедьмого месяца, так и еще меньие по сривнению о аналогичными результатами конца шестого месяца.

2.Э. Морфофункционалщыс изменения в органах иммунной системы под влиянием пестицидов

Б начальные сроки интоксикации пестицидами в тимусе наблюдается разрежение коры, гипертрофия ретик.уло-эпителия, оживляется фагоцитоз, нарастает число пикнотизировонных лимфоиитов, умеренно сникаетоя митотичеокий коэффициент - о 3,03#о в контроле до 2,(>Ъ% у крыо из группы диквато, до 2,33%о у крыс из группы линурона. Появляются дополнительные фокуоы формирования тимических телец. Расширяются сосуды микроциркуляторного русла. Соединительная ткань в составе гематотимичеокого барьера отечна. Имеет мости исчезнове-

ние знр штелъной протяженности контактов ретикулоэпителия с лимфоцитами.

С нарастанием сроков интоксикации усиливается аффект разрежения коры, главним образом, за счет убыли тимоцитов. Вместе с тем увеличигается на единицу условной плотности количество макроФагов и ретикулоэпителиальных клеток. Чаще обнаруживается отек перикат!ллярноя ткани в коре тимуса. Характерно появление дополнительна количестча микрососудов наряду с запустением их предшественников. Наблюдается соседство погибших и функционально активных ретикулоэпителиальных клеток (симазин и линурон). В коре тимуса Нормируются эпителиально меточные пласты (дикват) и дополнительные тельца Гассаля с умеренно и слабо выраженным фагоцитозом. Ene чаще обнаруживается нарушение контактов межклеточного взаимодействия и дистрофические изменения в ретикулоэпителиальных клетках. Мистический коэффициент существенно ниже контроля.

К исходу шестого месяца продолжается дегенерация и пролиферация ретикулоэпителиальных клеток, что документируется на светооп-тическом и электронномикроскопическом уровнях. ¡3 коре долек появляются разрастания липоцитоа, участки склероза. Между клетками коры выявляются [ибробласти, пучки коллагеновых волокон. Митоти-ческий коэффициент в два раза ниже контроля.

В мозговом слое долек нередко Обнаруживаются железистоподоб-ные структуры. По данным А.К.Агеева (1973, 1986), это явный признак аутоиммунных процессов в организме. Иммунафлюоресцентным методом выявляется отложение иммунных комплексов з долькпх и строме железы.

В частности, вполне возможно отложение аутоантител на ретику-лоэпителии, имеющем антигенное сходство о клетками эпидермиса (А.^.Блвгер, -Х.М.Векслер, 1987; И.М.Лямперт, I9b8; Vías, Jf 1900; Зисрел Т-eé 1983). А в условиях аутоиммунной патологии в

процесс может вовлекаться любой орган; а т.ч. и кожа.

В лимфатических узлах з разное по длительности время от начала экспериментов обнаруживаются признаки активации (фолликулов и снижение цитогенности паракорти*ального слоя. Под действием каждого из пестицидов происходит расширение синусов. Первотельно в них обнаруживаются в небольших количествах малые лимфоциты, бласты. Позже - плазматические клетки, гистиоциты. Последние - особенно к концу шестого месяца. Наряду с разрешением в области плато и пара-кортикальной зоны, стенки посткапиллярных венул инфильтрируются

лимфоцитами, что отражает процесс репопулкции клеток соотБетствую-иих зон.

К исходу третьего и шестого месяцев как правило заметно напряжение гуморального звена иммунитета, хотя постоянно присутствуют и признаки ГЗТ.

Изменения 'в селезенке характеризуются также реакцией ретикулярной ткани, умеренным постепенным усилением активности 3-эави-симых зон, периодическим разрежением и даже опустошением Т-зави-симых вон. Почти постоянным следует считать гиперемию синусов, сосудов маргинальной зоны, о также расширение последней. Проведенный только на изучении действия симазина корреляционный анализ взаимоотношений различных эффекторних клеток маргинальной и тра-бекулярной зон красной пульпы селезенки обнаруживает следующее. Токсическое влияние на организм крыс симазина обусловливает перегруппировку взаимодействующих элементов, образуюгг.'х в маргинальной зоне пульпы селезенки в два раза длиннее цепь отрицательных и положительных связей, чем их имеется н этой зоне пульпы селезенки у контрольных крыс. В два раза больше тесных сильных связей образуется также между эффекторами требекулярной зоны по сравнению с таковой у контрольных животных. Центральной фигурой здесь является плазматическая клетка. Оба факта могут свидетельствовать о напряжении функций клеток компенсаторно-приспособительного характера. -

2.3.1. О результатах спонтанной реабилитации органов иммунной системы через месяц пооле прекращения введения пестицидов

Обнаружен необратимый характер разЕйвяихся в течение шести месяцев воздействия пестицидов изменений, в тикусе. В коре - гиа-линоз сосудов, участки склероза и опустошения. Ультрамикроскэпи-чески выявляются дегенеративные изменения стенок капилляров коры и мозгового слоя долек, больше всего - под действием симазина. 3 ретикулоэпителиальных клетках коры - явления дистрофии и парциального некроза, нарушение контактов межклеточного взаимодействия. Повышен распад лимфоцитов, а между клетками электронномикроскопи-ческ.и видны скопления коллагеновых волокон.

В лимфатических узлих в'это время уже нет зон выраженного опустошения лимфоидной ткани. Но есть явления гистиоцитоза синусов и плазматияации И-зависимых зон. Улучшается состояние Т-зявисимых зон в селезенке.

2Л. Морфологические изменения в органах иммунной системы на фоне профилактики интоксикации - цитомединами и в ■ варианте лечения последними

При11 мнение цитомединов, главным образом, тимэлина и тимоге-мина, с щэофилактическо'/, здлью обусловлиэает достаточно высокую сохранность структуры кори долек тимуса, уровень митотической активности, хорошее соотнопение площадей коры ч мозгового слоя долек. глекгронномикроскопичес<и в ретикулозпителии поизнаки функционального напряжения преобладают над явлениями альтерации. Оживлены акткнность макротагов (под действием всех цитомединоз) и властная реакция лимфоцитов. Иногда отмечается миграция волны бластообризования внутрь дольки (серия с дикватом, профилактика тималином). Нет грубых изменений в стенках капилляров. Наоборот, отмечается активное состоянии их эндотелия. Нет интенсивного обогащения пгриваскулярных пространств волокнистыми структурами.

Прямим флюоресцентным анализом выявляется отложение иммунных комплексов в строме между дольками и в зоне сосудов.

В селезенка отмзчается хорошая сохранность цитогенкости в Т-зпвисимнх зонах. Положительно трансформируйте.! .взаимоотношения аффекторных клеток з маргинальной и храбскулярной зонах.

И лимфатических узлах заметны признаки гуморального и клеточного ответов с преобладанием последнего.

Б тимусе крыс из серий экспериментов, в которых цитомедины применялись уже по окончании всего периода воздействия дикпата, симааина, линурона, изменения очень близки к исходным, установленным у крыс основных групп в конце шестого месяца. На светооп-тическом уровне определяются признаки глубоких поражений коры, а ультрамикроскопически - патологических изменений ретикулоэг.ителия и сосудов, с участками склероза. 3 мозговом слое долек можно видеть знакомые уте железистоподобные образования. Заметно однако оживление Ьпгэцитврной активности в клетках тимических теяец.

Зажно отметить, ч-^о сравнение различных цифровых показателей состояния иммунной системы крыс в конце седьмого месяца без воздействия ЦИ70МР.ДИП0П и с применением их в режиме профилактики интоксикации и лечения обнпружиаает все-таки примат токсического воздействия пестицидов, что проявляется в .-."сползании" цифровых показателей конца шестого месяца и сериях с профилактическим использованием цитомединов к исходу седьмого месяце (последние болыяе уже не применялись) часто почти на уровень значений таких

2ц.

же показателей у крыс, не подучаваих цитомединов, через месяц после прекращения их введения, т.е. в конце периода спонтанной реабилитации.

2.5. О результатах экспериментов, провоцирующих напряжение Т- и 3- систем иммунитета

Для этих целей применялась пересадка кожных лоскутов с хвоста на хвост, имплантация опухоли Герена, иммунизация брюшнотифозной вакциной. В результате проведенных экспериментов доказано развитие под действием пестицидов вторичного Т-иммунодефицита, е результате которого садерживалось естественное отторжение алло-генных трансплантатов. Отторжение у иммунодефицктных крыс синген-•ннх.лоскутов кожи свидетельствует о появлении в их иммунной системе "запрещенных" клонов лимфоцитов. Отторжение у контрольных крыс сингенных лоскутов кожи от иммунодефицитныу крыс свидетельствует об образовании б коже последних чужеродных антигенов.

Об иммунодефиците свидетельствует также ускоренный рост привитой опухоли у крыс, перенесших интоксикацию пестицидами. Малочисленные зоны некрозов в опухолях у иммуиодефицитных крыс и неглубокий характер их, незначительное накопление клеток-эффекторов может означать ингибицию пестицидами продукции факторов некроза различными клетками и нев- раженность позднего иммунного воспаления.

Достаточно высокий титр противобрюшнотифозных антител у всех крыс основных групп доказывает сохранность функции Т-хелперов. Ускоренный же рост опухолей свидетельствует о расстройстве регуляции Т- и В-клеточного взаимодействия з виде полома супрессорных механизмов.

2.6. Об изменениях в нейроэндокринноЛ системе под действием пестицидов, а также в условиях профилактики и лечения

. цитомединнми. 'Электрофизиологические и морфологические исследования коры, гиппокампа и гипоталамуса

Малые дозы диквата, симаэиьа и линурона при длительном перэ-рельком воздействии на организм, оказывают токсическое влияние на различные структурные образования головного мезга, обусловливая развитие в них существенных морфофункпионалышх сдвигов.

Очень чувствительна к их воздействии гипоталамо-гипофизарно-нсйрисекреторная система (ГТНС). Реакция крупноглеточных ядер (СОН и ЮТ) переднего гипотпломусн, гипофиза характеризуется четко

выраженной стадийностьо, Сначала очевидны явления "раздражения" системы: увеличение количества активно секретирующих нейрсцитов, их гипс атрофия, капилляры раоиирены и полнокровны.

Воздействие препаратов в течение месяца приводит ГГНС в состояние функционального истощения. Кроме активно секретирующих ней-роцнтов, появляются векуолизированкые клетки и дегенеративные формы - темные- пикноморфныо клетки, скудное содержание РНП подтверждает высокую напряженность Функциональных механизмов системы. Трвнспо.тгные компоненты системы, содержат небольшое количество НОВ.

Тр ¡хмесячное воздействие гербицидов формирует состояние частичной декомпенсации сиотеми, выражающейся в блокаде многих ее составляющих. Значительное количество НСЗ как в перикарионах ней-роцитов, ток и в гипоталамо-нейрогипофизарном тракте, уменвшение объема |дер нейроцитов, уваличение содержания РНП указывает на резкое снижение функциональной активности системы, ее синтетических потенций. Явно также торможение эвакуаторной функции: застойные явления в срединном зозвншении и ненрогипсфиэе. Много вакуо-лизировинных и пикноморфних клеток в СОЯ и ГШ.

К исходу шестого месяца наблюдается некоторое увеличение количества активно секретирующих клеток. Однако по-прежнему много вакуолизированичх и пикноморфных клеток. По тому, что секретирую-щие клетки гипертоофировакы, можно заключить, что это компенсация явно ущербного типа. Структура пейрогипофиза свидетельствует о неполной компенсации транспортной возможности системы.

Изменения, обнаруживаемые в электрической активности коры полушарий мозга, гиппокампа и латерального гипоталамуса, неоднозначны для всех областей и зависят от особенностей гербицида. Относительно "мягкое" воздействие оказывает линурон. Во всех отведениях влияние его характеризуется усилением высокочастотных биопотенциалов 'с выраженным ростом их е.мплитуды. Действие диквата и симазина приводит к возникновению и медленных биопотенциалов. Таким образом, дикват и симазин имеют более существенную нейротропность, чем линурон.

Оценивая особенности действия каждого из трех гербицидов на ризннсз отделы головного мозга, следует указать, что все они наиболее интенсивно влияют hei кору больших полушарий и еще больие на структуры гипоталамус». Уместно отметить, что появление медленных волн характерно для энцефалитов с поражением гипоталамусе (С.А.Сар-киссв, [964) у людей. Аналогичны клинические наблюдения людей о

интоксикацией пестицидами (Н.Д.Мухтарова >: соавт., 1990).

Профилактическое применение цитомединов на фоне длительного воздействия гербицидов обусловливает d начальные сроки умеренное повышение функциональной актиЕНОсги ГГНС. Позже функциональная активность попыиена, но без морфологических признаков декомпенсации, в конце третьего месяца набходается выравнивание активности секретирующих нейронов, количестю дегенеративных форм клеток небольшое. Нормализуется эвакуаторнвя способность системы, отсутствуют застойные явления в'нейрогипофизе. В конце шестого месяца состояние ГТНС близко к контролю, хотя все-таки встречаются вакуо-лизированные и -сморщенные клетки.

Функциональная активность щитовидной келезы имеет также некоторую закономерность. 3 самом начале опытов она возрастает, затем падает ниже контрольного-уровня (судя по объему ядер тироци-тов), и такое состояние ее затягивается Д1> конца шестого месяца. Профилактическое поименение цитомединов притормаживает рост функциональной активности железы в ответ на токсическое воздействие гербицидов. Однако потом, когда чисто под влиянием гербицидов активность ее идет на убыль, под прикрытием цитомединов функция железы поднимается, хотя и не достигает контрольных значений. Лечебный эффект от цитомединов несколько ниже профилактического.

В надпочечниках выяь .яются слабо заметные закономерности возбуждения и торможения их функции. Усиление происходит в течение первого месяца, к кенцу третьего'она падает, а к исходу шестого месяца близка к контролю. Цитомедины с самого начала умеряют реакцию надпочечников на патогенное действие гербицидов, делая ее олабее, чем в контроле, т.е. экономной. К исходу шестого месяца происходит выравнивание с контролем. Почти такой же эффект нормализации реакции надпочечников на шестимесячное воздействие гербицидов наблюдается в случае использования цитомединов в качестве лечебных средств. Об этом свидетельствуют как цифры относительных весов, так и гистоструктура.

2.7. Об изменениях в легких, миокарде, печени и почках под действием пестицидов, а также на фоне профилактики и при лечении цктэмединами

Во внутренних органах в начальные сроки экспериментов под действием всех пестицидов развивается рпзличной степени нарушение кровообращения в виде зистойного полнокровия, перипаскуляр-iiux и субзндотелиалышх отеков, точечных геморрпгий. В легких

активизируются клетки лимфоидних перибронхиальних скоплений, к исходу мюяца, инфильтрирующие иногда даже слизистую оболочку.

К исходу месяца и трех месяцев наблюдаются очаги межуточного воспаления в легких. Гемэдинамические изменения уступают,ослабляются. Замзтны явления метахромазии в перкваскулярной ткани легких, зндо- и млокарде. 3 легкие развиваются ыаскулиты, ведущие к облитерации многих вртериол. В миокарде не часто, а в печени часто заметны признаки ауюагрессии лимфоцитов против собственных кле-* ток. кмеегся различная степень альтерации паренхиматозных элементов, в том числе некротические изменения. Прямой иммунофлюоресцен-цией выявляется отложение иммунных комплексов в стенках сосудов и межальвеопярннх перегородках легких, в стенках сосудов и часто на сарколемме кардиомиоцитов, в стрсме и паренхиме печени, в стенках сосудов, частично петлях капилляроз клубочков.

Корреляционный анализ функциональных взаимоотношений в легких, печени и. сердце клеток-эфЫчкторов выявляет мобилизацию дополнительных сильнмх связей между ними в ответ на воздействие пестицидов, в частности симззина.

Через месяц после отмены введения пестицидов в конце шестого месяца наолпдается некоторое ослабление дистрофических изменений в паренхиматозных органах. Зое другие изменения ге убывает.

Применение цитомедикоа, главным, образом, иммуномодуляторов тикалина, сечолича и тимогечина, в режиме профилактики интоксикации в целой положительно сказывается на состоянии органов, уменьшая значительно напряженность аутоиммунных и альтеративных изменений. 3 лечебном режиме применение цитомединов не имеет той эффективности .

Корреляционный анализ Функциональных взаимоотношений клеток -эффекторов в легких, сердце, печени и почек обнаруживает более тсснир к многочисленные сильные связи при впадении гемалина. Эти связи нзеког.ько облегчаются при введении тимогемика (серии экспериментов с сичазиксм).

Таким образом, дгдтельиоо пероральное воздействие малых доз пестицидов дика эта, счмпэшт, лчнурона в малых доза;: формируют з организме крыс комнлекешп патологцчеекчн процесс. Его оснсвопола-гпйщим мехоиизмои ящявтел индукция аутоиммунных процессов с повреждением структуры и Функции ппрпнхнмн шмуса и развитием вторичного тимуо-зпвиелмого Т-икмунодефлчита. Аутоиммунные изменения гуморального и клеточного характера претерпевавт и внутренние органы.

ГИПЭТЕТИЧЕСНАЙ СХЕМА OGHOEI ЦАТОГШЗА ХРОНИЧЕСКОЙ ИНГШКЖШ.

крыс тт mam nscxwwioe аиквата, сидоим, лл^ронд

Пзстици^ц

Пестициды

Об «ЯП метаболизм

X

Усиление пзпг-кисного окно-) ления лигщов|

С

Клетки

оргенои 1Г

'Первичное шз-реиданис к*в-fo'iHux мекарз*

—у,-------

Бглки крики 1

хронический химический I

Иммунная

U

Ферментная дезорганизация .

Ферментемия.

7®загрегацня| белков. Обраэо-satiné конъьга-тоэ F,rantBH- I белок !

_L

Метаболические нарушения

Метаболическая иммунодспрео-сия

[¿давление активности Т-супресс.о-ров

Формирование склонности к парааллерги-чеоким реакциям

Канъвгацня пестицидов и Их метаболитов с мембранами. " Возникновение 'клеток-мишеней','

Яимфгциты крови

Тииус

Аутоиммунные процессы в органах! иммуна-комплексные и по Trttí» oííap-явния транс-

шантате -*

Дистоофичео-кие йзкеиения в органах

Аутссенаиби-лиэация

•Ьлчорганные i антитела с патологической функцией

(Явления аутоагреосин

от популяции системы иммунитета. (Iodu ВЕНИе ее ах-»ивноотк

ГЬвгзпнай акцидентная инволвция

Инверсия слоев. Снижение числа тимоци-toB-стреосо-гемного характера.

Лролифер&ция ретикулярных клеток.

йнволеция и разрастание сосудов V Раэмноквние липоцитов.

Оцагозай склероз«

И-ИК

ы-| ¡

Клонирование

ir:

ирование запрещенных аутопгрессивных В-лймфоЦи-?ой и цитотоксичес£и>, Т-клеток

Отторжение у иитактных животных синтенных трансплантатов крыс.перенесших интоксикации пестицидами

Отторжение оингеннэго кожного трансплантата интакт-ных животных у токсифицн-рованных крыс _

I Расстройство Т-супрес-—I сорной и Тег»-лге-

Продолжение схемы

Пестициды

Пестициды

1

стресс

Аутоиммунный | тимит |

система

лоитныя мозг

Поступление Т-лим-фоцитов из тимуса

Стимуляция ■миелоген^за

Гипермиело-кариоцитоз

оэлезенка, лимф, узлы

Признаки усиления функции В-системы как маркер ГНТ

Гистиоцитоз синусов как маркер ГЗГ

Дистрофические и

парциальные некротические изменения в ретикулозпятвлии

Дефицит синтеза тихичсских гормонов

Лимфоциты ти-нуса:актива-, ц.чя синтеза | терминальной! дезоксинукле-отидилтранс-ферада,ускоренная реализация генетической программы гибе ' ли тимоци-Юв

.1

Н е й

ро эндо к ри нна система I

Дистрзфические.дегенеративнцЕ и гипертсофические изменения нейроцитов коры мозга, гиппо-кампа и гипоталамуса

Злектрофизиологический маркер - появление электрических мед ленных волн с высокой амплитудой__

Оживление функции цитоаидной хелезы и ЛШДЩечн,.

Нарушение функ ции гипоталанс гипофизарной регуляции

"Атро-фичес-кие измен, в щит, меле-зе и надпочечниках

Гипер

тро-

фия

ТОО ¡1С

цитов адено-гиао-физа

Повышение ги-потиламическо-го пороги чувствительности к регулятор-ным сигналам

Т-иммунодефицит Т-иммунодефицит Т-пммунодефицит

Сегментоядерные нейтроф., макрофаги, лимфоциты и _ад.кл^__

Замедление отторжения кояных алло-трансплантатов __

Ослабление синте за фактора некро за опухоли

/V

Ускорение ооста привитой опухоли

Примечание.

ГЬд знаками ^ приведены изменения, доказывающие геронтогмный эффект длительного воздействия данных пестнцицчп в малых дозах.

Патологические процессы в тимусе к ГГНС свидетельствуют о том, что все три пестицида в мелях дозах ускоряет реализацию генетической программы старения организма.

Выводы

1. Пестициды дикват, симазик, яинуроа при длительном перо-ральном введении крыоам линии Вистар в дозах, имитирующих загрязнение ими пищевых продуктов, обусловливают изменения базисных структурно-функциональных гомеостзтических параметров неспецкфи-ческой и иммунологической резистентности, нервной и эндокринной систем с признаками неустойчивой адаптации и.компенсации, переходящей на грань патологических процессов.

2. Отмечен примет одинаково малой дозы и одинакового срока действия пестицидов диквата, симазина, линурона над особенностями их структурной организации и биотоксического потенциала, что выражается в преобладании однотипности морфофункциональнкх изменений в иимунокомпетентной, нейроэндскриннэй системах и сходной их направленности.

3. Под действием малых /">з диквага, симазина, линурона на протяжении ыеоти месяцев процессы адаптации сменяются к концу экспериментов явлениями декомпенсации, о чем свидетельствуют снижение титров комплемента, агглютининов, нарастание дефицита катионннх белков в сегнентоядерных кейтрофилах « прогрессирующее снижение их фагоцитарной активности. Бактерицидная активность сыворотки крови редко уступает контрольному уровню и чаще превосходит его, что обеспечивается, по-видимому, высокой концентрацией лизоцима и сохранением на достаточной уровне других факторов общей резистентности.

4. Главный орган иммунной системы - вйлочковая келега - реагирует на длительное систематическое воздействие малых доз пестицидов диквата, симазике, линурона углубляющейся акцвдентальной инволюцией. С увеличением сроков яэаимодейсгвия организма с пео-тицидами, особенно симаэикок и линуроштя, нарастают признаки функционального напряжения и альтерации ретйкулоэпителиальных клеток. Опустошаются митохондрии, нарушаются межклеточные контакты и функциональная связь эпителия с тимоцитани, что усугубляется пролиферацией между ними фиброблястов с образованием' пучков коллеге-

■ ногих волокон, элементами старения сосудов, и существенно из-менте7 взаимоотношения, ухудшая уоловия для межклеточных коопераций.

5. Вне зависимости от особенностей химической структуры каждого из трех пеотицидов диквата, оимазина, линурона, малые дозы их постепенно индуцируют прогрессирующий Т-иммунодефицит, причиной которого скорее всего является нарушение фенотиди-чесчой диф])еренцировки тимоцитов вследствие недостаточности синтез.! тимических гуморальных факторов дегенеративно измененными ратакулоэпителиальными клетками и ослабления фагоцитарной активности тимических макрофагов.

6. На фоне развивающегося состояния Т-иммунодефицита, индуцируемого влиянием малых доз диквата, оимазина, линурона, наблюдается ускорение роста имплантируемой опухоли Герена. Поверхностный жэ характер некроза в ней и малое количество клеток-оф-фекторов свидетельствупт об ингибиции продукции фактора некроза опухоли и слабо выражением иммунном воспалении.

7. Состояние Т-клеточной иммунной недостаточности у крыс, получавиих в теченио шести месяцев малые дозы пестицидов диквата, симаэина, линурона, документируется также замедлением отторжения у них кожных лллотраноплантатов. Отторжение у них ке оин-генных трансплантатов от интвятных крыс демонстрирует факт клонирования ''запрещенных" лимфоцитов, а отторжение у чнтактных крыо оингенных лоскутов от Т-иммунодефнцитнкх яивотных означает изменение р ятой ткани под действием пестицидов ее специфических антигенов.

8. Индуцируемый малыми дозами пеотицидов диквата, симаэина, линурона тимуо-завиоимый Г-имм.унодефицит сочетается о падением

'в конце третьего меояца интоксикации численности оегментоядер-ных нейтроФилов на пике образования ЦИК. Нормируется своеобразная патология химичсокой этиологии, сопровождающаяся выраженными изменениями в периферических органах иммуногенеза, нейроэн-дочрлнной системе и внутренних органах,

9. В лимфатических узлах, ке.ряду с явлениями опустошения

в межфолликулярных зонах и сужением паракортикальной зоны, наблюдается расшнрзние светлых центров фолликулов коры и образование такезнх в мозговых тян.ах, что докчментирует напряженный В-имму-ногенеэ. Раэзивается и гистиоцитоз оинусос, свидетельствующий о

'J2>.

наличии ГЗТ. В селезенке под действием малых лоз пестицидов симазина, линурона, диквата суживается Т-зависимые зоны, фолликулы претерпевают прогрессивную трансформацию о ростом светлых центров и преобладанием в них средних лимфоцитов. Красная пульпа обогаиается плазматическими клетками.

Ю. В реакции ГГНС на малые доэы пестицидов диквата, сима-зина, линурона на протяжении шести месяцев морфологически определяются четыре стадии: стадия усиления функциональной активности; стадия напряжения функции с признаками истощен/я компенсаторных возможностей; состояние блокады компонентов системы и явления декомпенсации; стадия частичного восстановления Функции на фоне стойкого, морфологически документируемого повреждения системы как "платы за адаптацию".

11. Развитие в итоге длительного воздействия на организм крыо малых доз пестицидов дикв.ата, симазина, линурона гипертрофии нейроцитов СОЯ и ГВЯ гипоталамуса на фоне альтерации клеток коры полушариГ, гиппокампа и гипоталамуса, появление в электрической активности гипоталамуса и гиппокампа патологических медленных волн высокой частоты соответствует морфофуикциональ-ному содержанию возрастного состояния гиперадаптеза, с повышением порога возбудимости '■ипоталамуса и дезинтеграцией функций эндокринных желез, что может катализировать генетическую программу старения.

12. Щитовидная желе.зя при ежедневном пероральнсм воздействии не организм малых доз пестицидов диквата, симазина, линурона реагирует на протяжении трех меояцев нарушением кровообращения (полнокровие, отек, диапедезные кровоизлияния) и дистрофических процесооЕ. Имеет место разрушение фолликулов, некроз тироцктов, появление обломков последних в капиллярах, набухе-ние их бвзальной мембраны. В поздние сроки убнваьт гемодпнеми-ческие расстройстза, стабилизируются компенсатосно-приспс-соби-тельные процессы в ядре и цитоплазме тирацитов. На коллагеми-зировави:хся мембранах капилляров локализуются электронноплот-ные депозиты, выявляемые также методом пряной имиунофляорйсиен-ции.

13. Морфофушщиокальным изучением реакции кадпочечних налез крыс в ответ на ежедневное в течение шести месяцев перораль-kor поотупленио н организм пестицидов диквата, счмазнме, дину-

рона в малых дозах .обнаружена смена кратковременной гиперфункции стадией стабилизации (уменьшение объема ядер, накопление липкдов ч кортикоцитах клубочковой и сетчатой зон, образование аденоматозных узелков) л далее - стадией истощения (сужение клубочкодЮй зсны, дистрофия и некроз клеток, участки полного цитолиза б пучковой и сетчатой зонах) к исходу шестого месяца.

14. В условиях патогенной ситуации, развивающейся в организме крыс под влиянием малых доз пестицидов дикзата, оимазина, линурона. в легких, сердце, печени и почках нарушается гемодинамика, иаэвиваются мукокдние изменения в стенках сосудов и строме, •) легких гиперплазируется личфоидная ткань и утолщаются межальвеолярние перегородки (больше воегэ в сериях с диква-том и спазином), изменения в сосудах легких напоминают продуктивный ьаскулит. Во всех органах выявляются отложения иммунных комплексов и признаки аутоагрессивных процессов, больше всего в печени.

15. Пооле прекращения полугодового ежедневного воздействия на организм крыс пестицидов диквата, симазина, линурона в малых дозах на уровне контроля устанавливается бактерицидная активнооть, но ниже нормы титр комплемента, содержание лизоцима и ЦИК, количество лейкоцитов, и в частности сегиентоядерннх нейтрофилов, фагоцитарная активность которых резко ослаблена. Сохраняется

Т-иммунодефицит и В-яимфоцитоз, положительна о органными антигенами и п^отицидами РТМЛ, определяются реакции ГНТ и ГЗТ. Нет восстановительной динамики в изменениях тимуса и ГГНС. Нэ ослабляются аутоиммунные процессы п органах.

16. Применение цитомединов гечалина, тнмалина, тимогемина, пульмолнна в режиме профилактики интоксикации малыми дозами пестицидов дикватя, оимазина, линурона выявляет охранительный эффект в отношении механизмов иммунной и иммунно-нейроэндокринной регуляции процессов гомпостаза. При морфологическом исследовании тимуса дегенеративные изменение ретикулоопителия представляются менее выраженными, отмечается более выраженная активность макро-фагои, а в крови - высокий уровень Т-лммфоцитов. Невыраженный характер имеют и морфологические признаки аутоиммунных процессов, мало отличается от контроля структуры ГГ!1С, щитовидной железы и надпочечников. Наиболее эффективными иммуномодуляторами являются тималин и тимогемин.

17. Цитонедины, применяемие в качестве лечебных средств для коррекции уже развившейся у крыс патологии химической этиологии, индуцированной длительные воздействием малых доз пестици-до'в диквато, симазина, линуронс, встречаются с уже продт;икутиии морфологическими изменениями в тимусе « поэтому не могут "реанимировать" ткмоцитогенез. Содержание тимоцитов з периферической крови не зыше, чем у крыс бзз лечения. Серологические и морфологические признаки аутоиммунных процессов ослабляется, но не существенно. Вместе с тем несколько улучшается функционально-морфологическая характеристика ГГНС, не достигая, однако, эффекта профилактики.

18. Итоги проведенной экспериментальной работы составляет иорфофункциональнув модель, близкую к широко распространенной среди людей патологии, возникающей вследствие длительного вынужденного профессионального контакта с малыми дозами различных пестицидов. Она позволила выявить наличие при указанных условиях серьезных системных поврекдениИ, которые могут провоцировать ускорение генетической программы старения организма. Вместе с тем она дает возможность обосновать профилактику и лечение патологических состояний, индуцируемых длительным воздействием пестицидов диквате, симазина, линурона в малых дозах, медиаторами межклеточных взаимодействий - цитомединечи.

Список робот, опубликованных по теме диссертации

1. Морфологические проявления аллергических реакций при воздействии ядохимикатов// У Международный конгресс по сельской медицине. Резюме, докл. - София, 1972.- С.127-128 (соавт.Е.И.Маковская, Н.Н.Григорьева).

2. Морфологические и некоторые гистохимические изменения

в ЦНС животных при отравлении ядохимикатами дикватом и параква-том// Гигиена изменения, токсикология пестицидов и клиника отравления.- Сб.каучн.тр.- М.: Медицина, 1973.- С.295-299 (соавт. Е.И.Маковская, Я.А.Мацедонская, И.Я. Бритван).

3. Структурные выражения адаптации надпочечников и щитовидной железа при воздействии различных ядохимикатов// Вопросы патологии эндокринной системы: Тез.докл. УП областной научно-практической конференции.- Винница, 1985.- С.29-30 <соавт. Е.И.Мп-ковокая, В.Т.Рауцкиене). •

Ц. Морфофункциональныз изменения гиотогематогенного барьера легких и печени при воздействии некоторых ядохимикатов// Тез. докл. I/ съезда п/а Украины. Донецк, 19Э6.- С.168-169 (соавт. Е.И.Маковская, В.Т.Реуцкиене, Н.Г.Ъорейко).

5. Гистопатология тимуса и надпочечников и показатели неспе-цифнческой резистентности организма при воздействии некоторых пеотицидов// Фактсры клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических я патологических состояниях: Тез.докл. к УИ ие«институтской конференции. Челябинск, 1986,- С.115-115 (соавт. Г.К.Палий, В.О.Беньяминов, М.М.Якубовский).

6. Иммунологическое влияниэ некоторых пестицидов// Тез.докл. У объединенной научной медико-технической конференции. Винница, 1937.- 0.69-71 (соазт. В.О.Беньяминов, Б.М.Пухлик, С.В.Зайков, С.Мазай-к).

7. К проблеме морфофункциональных изменений в организме при интоксикации пестицидами// Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов,- Сб.научи.тр,- Вып.18,- Киев, 1988.- С.Ш-152 (соавт. Е.И.Маковская).

8. ймнуномодуляторы в коррекции систем защити при интоксикации гербицидом линуроном// I Всесоюзный иммунологический съезд: Теэ.докя. Москва, 1989, т.1,- С.360 (соавт. Н.И.Якубовский).

9. Неспецифическая резистентность и иммунная система при воздействии пестицидов //УТЛ Всесоюзный о.езд патологоанатомов: Тез.докл. Тбилиси, 1989,- С.235-235.

10. Структура нзйро?ндок.ринной системы- и вилочкоэой железы при хронической интоксикации гербицидом симазинсм //УП объединенная научная медико-техничеокая конференция: Тез,докл. Винница, 1909.- С.70-71 (соавт. М.М.Якубовский, А.В.Р'/чко, Н.В.Кульчаково-кая| ?.Л.Бескаравайная, А.Ю.Иваненко, В.О.Беньяминэв).-

11. Гипофизарно-тиреокдная система при воздействии ксенобиотиков //Результаты НИР - в практику здравоохранения: Тез.докл. областного семинара-совещания. Винница, 1969.- С,49-50 (ооавт. М.М.Пкубозскк!1, А.П.Король, Г.П.Пескун).

12. Норфофункционалыше изменения в иммунной и нейроэндо-кринной системах, обусловленниз малимн дозами пестицидов /'/Актуальные вопроси токсикологии, гигиены применения пестицидов и полимерных материалов в народном хозяйстве: Гез.докл. Воесоизн. научи,конф. Киев, 1990.- С.88 (соавт. Е.И.Максвская, В.Г.Козлов, Н.Р.БореИко и др.).

13. Морфофункциопальные закономерности хронической интоксикации пестицидами в малых доз^х и ее коррекция цитомединами// УШ объединенная научная медико-"ехническая конференция. Тез .докл. Винница, 1990.- С.69-70.

14. Выявление индуцированной пестицидами иммунодепрессии методом имплантации экспериментальной опухоли Герена// УШ объединенная научная медико-техническая конференция. Тез.докл. Винница, 1990.- С.70-71 (соавт. В.Г.Козлов, З.Ч.БелошицкиИ, Л.В. Порошин, В.Г.Григорьянц).

15. Иммуноморфологичеокпя характеристика длительного воздействия гербицида линурона/7 Врачебное дело,- 199С, № 7.-

С.97-99 (соавт. Г.К.Палий, Ю.А.Барштейн, Ю.В.Персидский, О,В. Беньяминов).

16. Профилактический оффект применения цитомединов в условиях длительной интоксикации Малыми дозами пестицидов. Мсрфо-функциональные параллели .//Иммунные дисфункции. Алма-Атинский институт усовершенствования врачей. Алма-Ата, 1990.- С.20-25.

17. Иммуноморфологический анализ очаговой стафилококковой инфекции, развившейся на фоне длительного введения линурона// I иммунологический съез? Белорусски. "Экологические проблемы иммунологии и аллергологии". Тез.докл. Минск, 1990.- С.51 (соавт. В.0.Беньяминов, Ю.В.Персидский, М.И.Якубовский).

18. Протективный эффект применения тималина и тимагемина э отношении эндокринной системы при неизбежности поражения ее в условиях интоксикации пестицидами// I иммунологический съезд Белоруссии. "Экологические проблемы иммунологии и аллергологии". Тез.докл. Минск, 1990.- С.95 (соавт. М.И.Якубовский, В.Г.Козлов).

19. Ультраструктурные изменения в аденогипофизарно-тирео-идной системе при хроническом отравлении гербицицен линуроном// "Архив патологии", 1991, т.53, й I.- С.27-30 (соавт. М.М.Якубовский, Ю.Н.Зукарджа, 0.К.Хмельницкий, В.0.Беньяминов).

20. Морфофункциональные изменения в иммунной и нейроэвдо-кринной системах, обусловленные малыми дозами пестицидов// Актуальнее 2?пр°сн токсикологии, гигиены применения пеотицвдов и полимерных материалов в народном хозяйство. Тез.докл. Всесоюзной научной конференции. Киев, 1990.- С.08 (соавт. Е.И.Маковская; В.Г.Козлов, И.Р.Борейко, В.Т.Рауцкиене, К.В.Кульчиковская, А.В.Рычко, З.С.Федорченко).

■ 21. Иммунонорфалогическая характеристика очаговой стафилококковой инфекции на фона длительного воздействия малых доз си-маэина //' Микробиологич. курн. - 1991. - Т. 53. - й 2. - С.62-68 (соавт. Г.К.Калий, Й.А.Барзтейн, й.В.Персидский, В.О.Бэньяминов, ¡l„H. Якубовский).

22. Элекгрофизиологкчеокиз корреляты морфологических изменений з sope, гшшкамле и гипоталамусе яри воздействии палых доз пестицидов // П Всеооюз. хонф, "Эндокринная система организ ма и вредные факторы окруяащей среды": Таз. докл. - Ленинград, ÍS9I. - С, 154 (соазт. О.В.Ечасенхо, ¡ЬВ.Азлтуховекий, О.В.'Лев-чук, Э.И.Сопун).

23. ГГНС np:i воздействии малых доз пестицидов // /I Бсеоооз. ;;онф. "Эндокринная система организма и вредные факторы о к рука я-г;ей среды": Таз. докл. - Ленинград, X99I. - С. 241 (соавт. З.К.Л.чзль'.'ицкий, А.З.Рычко, М.Н.Якубовский).

24. функциональная морфолвгня хронической интоксикации пзд воздействием пестицидов // Труды Ленинградского обг,естга патологоанатомов. - Лзнингр'.д. - IS9X. - Вии. 32, - G. 58-6').