Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Морфо-функциональное состояние миокарда при эндогенном гиперкортицизме: роль в прогнозе тромбоэмболий

На правах рукописи

ООЗ165608

Жимирикина Марина Леонидовна

МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА ПРИ ЭНДОГЕННОМ ГИПЕРКОРТИЦИЗМЕ: РОЛЬ В ПРОГНОЗЕ ТРОМБОЭМБОЛИИ.

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2008 г.

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий

(директор - Член-корреспондент РАМН, профессор Галина Афанасьевна

Мельниченко)

Научные руководители:

Член-корреспондент РАМН, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение:

Галина Афанасьевна Мельниченко Андрей Алексеевич Александров

Валерий Владимирович Кухарчук Михаил Борисович Анциферов

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «___»__2008 г в 14 00 на заседании

диссертационного совета Д 208 126 01 в ФГУ Эндокринологическом научном центре Росмедтехнологий по адресу 117036, Москва, ул Дм Ульянова, д 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический научный цешр Росмедтехнологий

Автореферат разослан_2008 г

Ученый секретарь диссертационного Совета

Доктор медицинских наук

Т В Семичева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы.

Эндогенный гиперкортицизм (ЭГ) - термин, объединяющий ряд заболеваний, клинические проявления которых являются результатом повышенной секреции кортазола клетками пучковой зоны коры надпочечников [Гончаров Н П., 2002] До настоящего времени эти заболевания остаются одними из самых тяжелых и при отсутствии лечения приводят к смерти пациента

Болеют в основном лица трудоспособного возраста (от 20 до 40 лет), что представляет собой достаточно значимую медико-социальную проблему Причинами смертельных исходов у более половины больных с эндогенным гиперкортицизмом являются сердечно-сосудистые осложнения [АгпакЬ О, 2004] В период развития заболевания риск смерти особенно велик, умирает каждый 9-10 нелеченный больной Основными причинами летальных исходов являются тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и сосудов головного мозга, острая сердечная недостаточность, отек легких Частота случаев ТЭЛА на фоне гиперкоагуляционного синдрома у данной когорты больных в 4 раза выше, чем в соответствующей по возрасту популяции [Воэсага М., 2002]

Внедрение в медицинскую практику новых эффективных методов диагностики и лечения (лучевого, хирургического, химиотерапевтического) эндогенного гиперкортицизма привело к снижению кардиоваскулярных осложнений Однако, через 5 лет после радикального лечения и нормализации уровня кортизола в плазме крови, избыточный вес у данной когорты больных сохраняется у 73% больных, нарушение углеводного обмена - у 60%, артериальная гипертония (АГ) - у 40-90%, гиперлипидемия - у 27% пациентов [Со1ао А, 1997] . Указанные нарушения являются факторами риска развития ишемиче-ской болезни сердца и прогрессирования атеросклеротических процессов, в связи с чем, причинами большинства случаев смертельных исходов в этот период являются ИБС, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда

Анализ литературы свидетельствует, что проблема кардиоваскулярных нарушений при эндогенном гиперкортицизме далека от разрешения [ЕзйаЬе I., 1994; \У1п^огЙ13 А, 2000] Большинство комплексных исследований сердечнососудистой системы проведены на небольшой группе больных, что не позволяет в достаточной мере судить о патогенезе кардиоваскулярных расстройств, о роли гиперкортицизма в формировании прогноза сердечно-сосудистой патологии, о факторах риска развития тромбоэмболий [1дпсШо1т 1, 2001, Мапаш Т, 2004]

Нашей задачей было обследовать репрезентативную группу пациентов с эндогенным гиперкортицизмом для выделения особенностей структурно-функционального состояния миокарда, гемостаза и липидного обмена

Цель исследования.

Оценить влияние гормональных нарушений при эндогенном гиперкортицизме на формирование морфо-функциональных изменений миокарда и факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Задачи исследования.

1. Провести ретроспективный анализ частоты встречаемости факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом, проходивших лечение в Эндокринологическом научном центре с 1982 по 2002 годы, в зависимости от длительности заболевания

2 Оценить суточный ритм секреции кортизола, альдостерона и ренина и их количественные показатели у пациенток с впервые выявленной болезнью Иценко-Кушинга (БИК)

3. Установить связь выявленных гормональных нарушений на показатели суточного профиля артериального давления, на структурно-функциональное состояние миокарда в покое и на фоне физической нагрузки, на морфологические и функциональные изменения магистральных сосудов

4. Оценить влияние структурно-функциональных нарушений сердца и показателей свертывающей системы крови на риск развития тромбоэмболий

5. Выявить особенности липидного спектра при болезни Иценко-Кунпгага

Научная новизна.

Впервые в России для изучения сердечно-сосудистой системы репрезентативной группе пациентов с эндогенным гиперкортицизмом проведено комплексное обследование сердечно-сосудистой системы, включающее суточное мониторирование артериального давления, трансторакальное и стресс-эхокардиографическое исследования, чреспищеводную эхокардиографию, ультразвуковую допплерографию брахиоцефальных артерий Исследования позволили оценить особенности суточного профиля артериального давления, нарушения геометрии миокарда левого желудочка и его диастолическую функцию, изменения показателей внешнего дыхания и функциональных возможностей миокарда, внутрипредсердные факторы риска развития тромбоэмболии Оценена роль кортизола, альдостерона и ренина при эндогенном гиперкортицизме в формировании выявленных структурно-функциональных изменений миокарда на ранних этапах развития заболевания. Изучено влияние гормональных нарушений на особенности гемостаза и липидного обмена при эндогенном гиперкортицизме

Выявлены факторы, ухудшающие сердечно-сосудистый прогноз1 концентрический тип ремоделирования левого желудочка, развитие диастолической дисфункции правого и левого желудочка по I типу, нарушение адекватного кровоснабжения миокарда на фоне нарастающей физической нагрузки Изменения в системе гемостаза и снижение скорости кровотока в предсердиях, тесно коррелирующие с повышенным уровнем свободного кортизола, являются факторами риска развития тромбоэмболии у пациенток с болезнью Иценко-Кушинга

б

Практическая значимость.

Изучена частота развития дислипидемии, нарушения углеводного обмена, избыточного веса и артериальной гипертонии при эндогенном гиперкортицизме до радикального лечения и в различные сроки после него

Разработана концепция по оптимизации диагностики, лечения и профилактики кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с эндогенным гиперкорти-цизмом

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены в виде стендовых докладов на VI Европейском конгрессе эндокринологов (26-30 апреля 2003 года, Франция), на Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология от центра к регионам» (12-14 октября 2004, Томск, РФ), в виде устного доклада на Российском национальном конгрессе кардиологов (18-20 октября 2005, Москва, РФ)

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 - в зарубежной печати Диссертация апробирована на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (декабрь 2007года).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 58 отечественных и 159 зарубежных источников Работа содержит 27 таблиц, 9 схем, 23 рисунка

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Дизайн исследования.

Настоящее исследование включало 2 этапа

1 На первом этапе осуществлялось проведение ретроспективного исследования историй болезни пациентов с эндогенным гиперкортицизмом до радикального лечения и в различные сроки после него с целью изучения частоты развития факторов риска сердечно- сосудистых осложнений у данной когорты больных Нами было проанализировано 73 истории болезни пациентов,

проходивших лечение на базе нейроэндокринологического отделения ЭНЦ с 1982 по 2002 г г Среди них 68 больных с БИК и 5 больных с синдромом Иценко-Кушинга (61 женщина, 12 мужчин, средний возраст - 41+10,8 года)

2 На втором этапе осуществлялось одномоментное (поперечное) обследование женщин с впервые выявленной болезнью Иценко-Кушинга с целью определения влияния гормональных нарушений на развитие факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Комплексное клинико-гормональное, биохимическое и инструментальное обследование сердечно-сосудистой системы было проведено 48 больным. Основную группу составили 30 женщин с впервые выявленной БИК (средний возраст 29,5+8,54) Группу сравнения составили 18 женщин с абдоминальным типом ожирения (средний возраст 32,31+6,86) Все обследуемые были разделены на 2 подгруппы Основным критерием деления являлся уровень артериального давления Пациентки с болезнью Иценко-Кушинга. не страдающие АГ (п=12),

страдающие АГ (п=18) Женщины с абдоминальным ожирением не страдающие АГ (п=10),

страдающие АГ (п=8) Клинико-лабораторные методы исследования.

1 Общеклиническое обследование (сбор анамнеза, жалобы, осмотр больного, антропометрические измерения);

2 Лабораторные методы исследования

• Определение уровня кортизола в плазме крови и концентрации свободной фракции кортизола в суточной моче проводилось методом хемилюми-несценции с помощью автоматизированной системы «V it.ro э ЕсЬ> компании «1опзоп&1ошоп», Великобритания Ритм секреции АКТГ, ренина, альдостерона в плазме крови в 8 00 и 23 00 определялся на радиоиммунологических наборах «Сш-Ью Ьйегпайопа]», Франция (лаборатория гормонального анализа ЭНЦ, заведующий проф. Гончаров Н П ) Всем пациенткам осуществлялось проведение малой и большой дексаметазоновых проб (по Лиддлу)

s

• Исследование уровня общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглице-ридов, уровня гликемии натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой в сыворотке крови проводилось ферментативным способом с использованием биохимического анализатора "Spectrum II", Abbott, США (биохимическая лаборатория ЭНЦ, заведующий Ильин AB)

• Оценка показателей свертывающей системы крови (фибриногена, протромбинового времени, тромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, антитромбина III) проводилась на аппарате STA «Compact» Diagnostica stago, Франция Уровень фибриногена определялся методом по Клауссу (коагулометрический) (биохимическая лаборатория ЭНЦ, заведующий Ильин AB).

Инструментальные методы исследования.

1 Топическая диагностика объемных образований гипофиза и надпочечников проводилась на MP- томографе «Magnetom» напряженностью магнитного поля 1 Т1 в двух режимах (Т1-, Т2- взвешенных изображениях), в трех проекциях с толщиной среза 3 мм (отделение лучевой диагностики ЭНЦ, заведующий д м н. Воронцов AB)

2 Обследование сердечно-сосулистой системы (отделение кардиологии ЭНЦ, заведующий проф. Александров АнА) ЭКГ в покое на аппарате «Philips», США; трансторакальное эхокардиографическое исследование сердца на аппарате «HDI-5000cv» фирмы ATL, США с использованием датчика Р4-2 в М- и B-режимах, стресс-спироэхокардиографическое исследование (тредмил-тест) на ультразвуковой диагностической системы с интегрированным стресс-пакетом тредмила «Wood Way EXO 43», США с автоматизированным управлением и с многофункциональной ЭКГ-станцией, спирометрического модуля «Cardiovit CS-100», «Schiller», Швейцария, чреепшцеводное эхокардиографическое исследование на аппарате «HDI-5000cv», ATL, США с помощью многопланового датчика 5-7,5 МГц после стандартного трансторакального исследования с записью на видеопленку, суточное мониторирование артериального давления проводилось монитором «SL 90207 Spacelabs Medical», США

Статистический анализ.

Описательная статистика, вычисления достоверности, корреляционный анализ, построение графиков и расчетных таблиц проводились в программном обеспечении пакета Statistica 6,0 фирмы StatSoft, США, с использованием параметрических и непараметрических методов Для сравнения двух независимых групп использовался критерий Манна-Уитни Частота бинарного признака в двух несвязанных группах оценивалась по критерию Фишера Количественные показатели представлялись в виде средних значений (М) ± стандартное отклонение (SD) Для описания взаимосвязи количественных или порядковых признаков использовался метод непараметрического корреляционного анализа -ранговой корреляции по Спирмену. Результаты оценивались с уровнем значимости р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Данные ретроспективного анализа историй болезни пациентов с эндогенным гиперкортицизмом.

Ретроспективный анализ 73 историй болезни позволяет утверждать, что встречаемость ЭГ среди женщин значительно выше, чем среди мужчин (5 1), наибольшая частота заболеваемости выявлена в четвертую декаду жизни. По данным клинико-гормонального исследования через 1 год после радикального лечения, ремиссия диагностирована у 81% (у 59 пациентов из 73 обследованных) больных, через 5 лет наблюдения - у 92% (у 44 пациентов из 48 обследованных) больных, через 10 лет - у 90% (у 20 пациентов из 22 обследованных) больных, через 15 лет - у 91% (у 8 пациентов из 9 обследованных) больных По результатам физикального обследования и заключения кардиолога, артериальной гипертонией на момент постановки диагноза страдало 85% больных, однако уже через год после начала ремиссии количество таких пациентов уменьшилось вдвое (44%), а через 10-15 лет артериальной гипертонией страдало 25% больных До лечения заболевания избыточный вес и ожирение наблюдались в 92% случаев (ИМТ =34,41+4,56), через год после начала ремиссии (ИМТ = 32,18+ 3,98) процент тучных больных уменьшился в 2 раза (55%), и в

дальнейшем (сроки наблюдения 5, 10 и 15 лет) их количество существенно не менялось (67%- 65%-58% соответственно) Дислипидемия, по результатам биохимического анализа крови, исходно наблюдалась у 63% обследуемых, в дальнейшем, через 1 год и 5 лет после начала ремиссии заболевания, количество больных с нарушением липидного профиля (53%-62% соответственно) существенно не менялось, а через 10-15 лет возрастало на 15% и 12% соответственно. Нарушение углеводного обмена, установленное на основании перо-рального глюкозотолерантного теста, гликемического профиля и уровня гликированного гемоглобина было выявлено до лечения у 29% больных, через год после начала ремиссии заболевания количество пациентов уменьшилось в 2 раза (15%), однако через 5 и 10 лет процент больных с нарушением углеводного обмена возрос на 5% и 7% соответственно В таблице 1 приведены результаты сравнительного анализа факторов риска ИБС.

Таблица 1

Динамика частоты факторов риска ИБС до и после коррекции эндогенного __гиперкортицизма._

Факторы риска развития ИБС До лечения Длительность наблюдения после лечения

п=73 1 год п=73 5 лет п=48 10 лет п=22 15 лет п=9

Артериальная гипертония 62 (85%) 32(44%)* 18(38%)* 6(26%)* 3(30%)*

Избыточный вес 67 (92%) 40(55%)* 32(67%)* 14(65%)* 5(58%)*

Дислипидемия 46 (63%) 39(53%)* 30(62%)* 17(78%)* 7(75%)*

Нарушение углеводного обмена 21 (29%) 11(15%)* 10(20%)* 5(22%)* 2(22%)*

* - р<0,05 при сравнении с соответствующими показателями до лечения заболевания Наши данные позволяют утверждать, что ишемическая болезнь сердца че-

рез год после начала ремиссии заболевания выявлялась только у 3% больных, через 5 лет количество таких пациентов возросло в 3,7 раза, а через 10-15 лет - в 5,7 раза

Клиническая характеристика обследованных больных.

Клиническая характеристика пациенток с БИК и с абдоминальным ожирением представлена в таблице 2

Таблица 2

Клиническая характеристика женщин с БИК и с абдоминальным ожи-____рением _

Пациентки без АГ Пациентки с АГ

Параметры БИК 11=12 ожирение п=10 БИК п=18 ожирение п=8

Возраст, лет 29,67±9,47 30,2±7,16 29,39±8,15 31,83±6,0

Длительность заболевания, годы 3,17±1,68 4,05±1,71 ЗД±=1,29 4,83+1,72

Вес, кг 80,25± 17,71 89,9±12,97 74,5±14,4 86,83+10,32

ИМТ, кг/м2 30,02±4,97 32,55±2,31 29,56±4,37 32,28±2,52

ОТ, см 100,67±17,4 101,0±14,85 99,33±11,49 91,83±12,92

ОБ, см 106,17=1=14,02 118,0±13,06 99,86±14,38 95,92±14,9

ОТ/ОБ 0,95=1=0,09* 0,85+0,0 1,0±0,06* 0,88±0,068

САД, мм рт. ст. 122,34±13,07 120,16+1 1,47 155,54±14,41 159,39±10,74

ДАД, мм рт. ст 75,77±10,45 70,89±11,74 96,05±13,61 93,50±9,91

* - р<0,05 при сравнении с соответствующей группой с абдоминальным ожирением

Статистически значимые различия были выявлены лишь по отношению ОТ/ОБ, у лиц с БИК показатель статистически значимо превышал таковой при абдоминальном ожирении (р<0,05)

Особенности гормонального статуса.

У всех больных с БИК средние значения кортизола плазмы крови и суточной экскреции превышали норму, был нарушен суточный ритм секреции кортизола и АКТГ при сравнении с абдоминальным ожирением, таблица 3

Таблица 3.

Средние показатели уровня кортизола в суточной моче и в плазме крови

Пациентки без АГ Пациентки с АГ

Параметры БИК п =12 ожирение п =10 БИК п=18 ожирение п=8

Свободный кортизол, нмоль/мл 1563,54+375,39* 171,6±18,53 1674,34+481,76* 179.1+45,77

Кортнзол крови 8.00, нмоль/мл 795,74±186,82* 369,5+129,53 954,36+197,11* 305,0+93,36

Кортизол крови 23 00, нмоль/мл 754,15+131,77* 160,3+15,86 997,62+165,13* 145,83+42,63

АКТГ 8.00, пг/мл 67,44+10,79* 14,44+5,96 78,61+17,53* 26,3+8,12

АКТГ 23.00, пг/мл 66,89+9,78* 6,52+1,43 73,27+21,55* 6,47+1,98

* - р<0,001 при сравнении с соответствующей группой с абдоминальным ожирением

Характерной особенностью суточного ритма секреции альдостерона является «парадоксальное» повышение уровня гормона в вечернее время как у больных с БИК без АГ, так и с АГ Динамика альдостерона в 8 00 и 23 00 была сопоставима с содержанием кортизола в плазме крови в утреннее и вечернее время, однако статистически значимой корреляционной связи между этими показателями выявлено не было (г=0,01, р>0,05) и (г=0,01, р>0,05) соответственно Активность ренина плазмы также возрастала (в большей степени при БИК и АГ) и напрямую коррелировала с уровнем кортизола в суточной моче как у лиц с БИК и АГ в 8 00 (г=0,47, р< 0,01) и 23 00 (г=0,57, р< 0,01), так и у лиц с БИК без АГ в 8 00 (г=0,79, р< 0,01) и 23.00 (г=0,88, р< 0,01), таблица 4

Таблица 4

Средние показатели уровня альдостерона и ренина в плазме крови.

Пациентки без АГ Пациентки с АГ

Параметры БИК п=12 ожирение п=10 БИК п=18 ожирение п=8

Альдостерон 8.00, пмоль/л 757,72+96,42* 308,97+101,95 836,21+106,36* 372,41+56,54

Альдостерон 23 00, пмоль/л 787,36+94,70* 345,83+92,67 853,93+91,44* 371,63+77,12

Ренин 8.00, нг/мл/час 6,67+2,15** 3,63+1,69 8,81+3,33** 6,23+1,62

Ренин 23.00, нг/мл/час 4,07+2,76 4,43+1,54 7,78+3,45 7,31+1,11

* - р<0,01, ** - р<0,05 при сравнении с соответствующей группой с абдоминальным ожирением

Особенности суточного профиля артериального давления.

Анализ суточного ритма АД показал, что по среднесуточным, среднедневным, средненочным и показателям пульсового давления статистически значимых различий в сравниваемых группах выявлено не было (р>0,05), таблица 5

Таблица 5

Показатели суточного мониторирования артериального давления.

Пациентки без АГ Пациентки с АГ

Параметры БИК в—12 ожирение п=10 БИК п=18 ожирение п=8

Среднесуточное САД, мм рт.ст. 119,23±13,07 115,6±10,83 152,22±11,5 150,83±10,11

Среднесуточное ДАД, мм рт.ст. 72,17±9,98 73,4±11,41 99,06±8,99 97,89±7,76

Среднедневное САД, мм рт.ст. 111,42±8,07 108,4±10,46 135,22±8,5 133,17±5,27

Среднедневное ДАД, мм рт.ст. 72,17±5,98 70,8+6,65 95,06±3,99 80,0±5,25

Средненочное САД, мм рт.ст. 105,75±Ю,65 102,7±10,2 130,28±8,59 124,67±3,72

Средненочное ДАД, мм рт.ст. 73,5±6,34 62,0±9,96 85,0±4,14 81,5±5,09

Среднесуточное пульсовое АД, мм рт.ст. 40,0±5,29 42,2±2,97 36,33±10,62 43,17±4,26

Нагрузка давлением оценивалась дополнительно по индексу времени ги-пертензии (процент времени, в течение которого величина АД превышала критический уровень) Несмотря на нормальные средние уровни систолического и диастолического АД у женщин с БИК без АГ, индекс времени гипертен-зии у них был повышен- у САД суточного в 22% случаев, у ДАД суточного - в 33%, у САД дневного - в 11% случаев, у ДАД дневного - в 33%, у САД ночного - в 11% случаев, у ДАД ночного - в 22% случаев, таблица 6

Таблица 6

Показатели индекса времени гипертензии.

Пациентки без АГ Пациентки с АГ

Параметры, % БИК п=12 ожирение п=10 БИК п=18 ожирение п=8

ИВ САД суточного 25,13±3,32* 11,32±6,53 31,59±5,95 30,01±4,88

ИВ ДАД суточного 33,7±2,99* 16,68±3,24 42,19±1,87 40,54±3,45

ИВ САД дневного 11,49±4,41 13,64±6,05 22,07±5,35 19,39±6,76

ИВ ДАД дневного 10,31±4,66 9,97±5,51 41,47±4,02* 21,67±9,54

ИВ САД ночного 8,03±4,15 7,87±3,08 32,58±6,93* 9,64±6,05

ИВ ДАД ночного 7,72±1,88 5,34±2,88 34,8±4,88* 15,34±2,88

* - р<0,01 при сравнении с соответствующей группой с абдоминальным ожирением

Для оценки суточного ритма артериального давления использовался суточный индекс. В зависимости от типа суточной кривой АД при БИК без АГ в 22% случаев регистрировался суточный ритм с недостаточным снижением АД ночью, при БИК и АГ в 100% отмечалось недостаточное снижение АД ночью («нон-дипперы»).

Корреляционный анализ гормональных показателей и показателей суточного мониторирования АД при БИК выявил значимые положительные корреляционные связи между уровнем альдостерона и индексом времени гипертен-зии САД суточного, САД дневного, САД ночного, а также суточным индексом систолического и диастолического АД, схема 1.

г=0,58

СИ САД

Альдостерон 23.00

г=0,52

СИ САД

Корреляционные связи при БИК без АГ Корреляционные связи при БИК с АГ

Схема 1. Корреляционная взаимосвязь уровня альдостерона и показателей суточного мониторирования АД при БИК.

Проведенное исследование свидетельствует, что ожирение, как при болезнью Иценко-Кушинга, так и при абдоминальном ожирении, является определяющим фактором развития артериальной гипертонии Только проведение суточного мониторирования АД позволило выявить характерные для эндогенного гиперкортицизма особенности индекса времени гипертензии и суточного индекса артериального давления, на показатели которых, доминирующее влияние, очевидно, оказывает гиперальдостеронизм

Особенности эхокардиографических показателей геометрии сердца при болезни Иценко-Кушинга.

Результаты трансторакального эхокардиографического исследования

Анализ результатов трансторакального эхокардиографического исследования при БИК, выявил статистически значимо более высокие показатели толщины задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки, массы миокарда ЛЖ и индекса массы миокарда ЛЖ, индекса конечно-диастолического размера ЛЖ, отношения конечного диастолического объема ЛЖ к массе миокарда Значения фракции выброса и ударного объема у лиц с БИК были статистически значимо ниже при сравнении с соответствующими группами с абдоминальным ожирением, таблица 7

Таблща7

Результаты трансторакального эхокардиографического исследования.

Пациентки без АГ Пациентки с АГ

Параметры БИК п=12 ожирение п=10 БИК п=18 ожирение п=8

Толщина ЗС ЛЖ, мм 9,83±2,25* 8,58±0,66 10,56±1,82* 9,15±1,18

Толщина МЖП, мм 10,63±2,72* 8,85±1,73 11,92±2,26* 9,08±0,89

КДР ЛЖ, мм 46,94±5,73 44,17±4,67 47,42±3,6* 44,6±3,5

ИКДР, мм/м2 25,45±3,37* 22,74±2,23 26,21±4,38* 22,64±1,52

КСО ЛЖ, мл 36,83±8,46 37,4±5,8 37,06±8,6 36,67±9,05

КСР ЛЖ, мм 29,0±2,09 27,67±3,44 30,33±2,71 29,4± 1,18

КДО ЛЖ, мл 81,06±9,68 92,33±8,87 84,25±13,63 94,0±16Д6

ФВ, % 56,42±5,76* 60,67±7,2 56,11±7,05* 59,9±4,84

ОТС, усл. ед. 0,43±0,1 0,4±0,02 0,48±0,09 0,41 ±0,08

ММЛЖ, г 189,08±78,52** 129,5±33,49 198,83±70,84** 140,7±26,03

ИММЛЖ, г/м2 99,89±38,73** 65,89±14,01 109,5±37,22** 71,13±13,27

Ударный объем, мл 47,33±7,87* 55,67±5,82 44,0±9,21* 56,6±13,44

* - р<0,05, ** - р<0,001 при сравнении с соответствующей группой с абдоминальным ожирением

Изучение взаимосвязи между уровнем кортизола, альдостерона, ренина и эхокардиографическими показателями свидетельствует об усилении гипертрофических процессов и геометрической перестройки ЛЖ на фоне вышеуказанных гормональных нарушений при БИК, схема 2,3

Схема 2 Корреляционная взаимосвязь гормональных и эхокардиографических показателей при БИК без АГ

щршш 8.00 г=0,53

23.00 1=0,58 1 ршщш

1

Альдостерон

Ренин 8.00

Схема 3. Корреляционная взаимосвязь гормональных и эхокардиографических показателей при БИК с АГ.

Таким образом, выявленные изменения индивидуальных показателей левого желудочка у пациенток с БИК, позволяют предположить, что на процессы ремоделирования при эндогенном гиперкортицизме оказывают влияние повышенные уровни кортизола, альдостерона и ренина.

Особенности геометрии сердца.

Анализ структурно-функциональных показателей ЛЖ показал, что при БИК и АГ частота нарушений геометрии сердца была выше (в 83% случаев), чем при БИК без АГ (в 42% случаев). Кроме того, у пациенток с БИК и АГ выявлено концентрическое ремоделирование ЛЖ (в 22% случаев), что прогностически более неблагоприятно, рис. 1, 2.

■ нормальная геометрия сердца

§эксцентрическое

ремоделирование ЛЖ □ эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ

■ концентрическая гипертрофия ЛЖ_

Рис. 1. Типы геометрии сердца при БИК без АГ.

■ нормальная геометрия сердца

Ш концентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ

□ эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ

■ концентрическая гипертрофия ЛЖ

Рис. 2. Типы геометрии сердца при БИК и АГ.

При абдоминальном ожирении без АГ, в 100% выявлена нормальная геометрия сердца, у женщин с абдоминальным ожирением и АГ в 32% случаев диагностировано концентрическое ремоделирование ЛЖ, рис. 3.

Анормальная геометрия сердца

Шконцентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ

Рис. 3. Типы геометрии сердца при абдоминальном ожирении и АГ.

Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о том, что у больных с БИК на процессы ремоделирования миокарда оказали влияние не только гормональные нарушения, но и артериальная гипертония.

Особенности функционального состояния миокарда Функциональное состояние левого желудочка при БИК определялось наличием диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ по I типу в группе без артериальной гипертонии - в 8,3% случаев, с артериальной гипертонией - в 100% случаев Для оценки тяжести диастолических нарушений использовалось соотношение максимальной скорости раннего пика диастолического наполнения (Е) к максимальной скорости трансмитрального потока во время систолы предсердий (А) У лиц с БИК без АГ в 56% случаев, а у лиц с БИК и АГ в 83% случаев соотношение Е/А было уменьшено, что характерно для «псевдонормального» трансмитрального спектра, таблица 8

Таблица 8

Значения показателей трансмитрального диастолического спектра.

Пациентки без АГ Пациентки с АГ

Параметры БИК п=12 ожирение п=10 БИК п=18 ожирение п=8

Е, см/с 61,7±13,3* 86,4±18,4 55,6±12,0* 78,0±21,1

А, см/с 65,2±11,4* 68,2=1=19,9 62,0±13,2* 65,1±22,0

Е/А 0,98±0,2* 1,21 ±0,26 0,94±0,27* 1,18±0,32

Время замедления пика Е, мс 19б,5±24,6* 17б,2±35,4 205,3±36,0* 150,2±30,1

* - р<0,05 при сравнении с соответствующей группой с абдоминальным ожирением

Показатели трансмитрального диастолического спектра тесно коррелировали с уровнем кортизола и альдостерона, таблица 9

Таблица 9

Оценка взаимосвязи между уровнем гормонов и показателями трансмитрального диастолического спектра._

Параметры БИК без АГ БИК и АГ

Свободн. кортшол Альдосте-рон 8.00 Альдсте-рон 23.00 Свободн. кортизол Альдосте-рон 8.00 Альдосте-рон 23.00

Е/А г=0,41 р< 0,05 1=0,47 р< 0,05 г=0,46 р< 0,05 г=0,46 р< 0,05 г=0,49 р< 0,05 г=0,48 р< 0,05

Время замедления пика Е, мс 1=0,44 р< 0,05 г=0,55 р< 0,05 г=0,49 р< 0,05 г=0,41 р< 0,05 г=0,43 р< 0,05 г=0,41 р< 0,05

Таким образом, на диастолическую функцию левого и правого желудочков

при болезни Иценко-Кушинга оказывают влияние как выявленные гормональные нарушения, так и артериальная гипертония

Особенности стресс-спироэхокардиографических показателей.

Анализ стресс-спироэхокардиографического исследования показал, что работоспособность миокарда при БИК снижена по сравнению с лицами с абдоминальным ожирением: отмечалось увеличение альвеолярно-артериальной разницы кислорода и ранний анаэробный порог, о чем свидетельствовал неадекватный прирост ЧСС при нарастании физической нагрузки, уменьшение потребления кислорода в минуту, уменьшение кислородного пульса и увеличение дыхательного коэффициента, величина метаболического эквивалента была низкой. Статистически значимой разницы между показателями у женщин с БИК без АГ и с АГ выявлено не было, схема 4.

г=-0,45 1 1 Свободный ! кортизол г=-0,44

Метаболический эквивалент 1 Кислородный пульс

1 г--0.42

/ \ ^ ч

Корреляционные связи при БИК без АГ Корреляционные связи при БИК с АГ

Схема 4. Корреляционная взаимосвязь стресс-спироэхокардиографических показателей и уровня свободного кортизола при БИК.

Таким образом, в условиях гиперкортизолемии, вне зависимости от уровня АД, функциональные возможности миокарда снижены.

Результаты чреспищеводной эхокардиографии.

Эффект спонтанного эхоконтрастирования, определяемый лишь при чреспищеводной эхокардиографии, является маркером снижения скорости кровотока в полости левого предсердия и тесно ассоциирован с повышенным риском тромбоэмболий. У пациенток с БИК без АГ эффект спонтанного эхоконтрастирования полости левого предсердия был выявлен в 92% случаев, рис. 4.

□ норма

@ эффект спонтанного эхоконтрастирования

92%

Рис 4. Эффект спонтанного эхоконтрастирования полости левого предсердия при БИК без АГ.

Эффект спонтанного эхоконтрастирования полости левого предсердия при БИК и АГ был выявлен в 89% случаев, рис.5.

□ норма

@ эффект спонтанного эхоконтрастирования

Рис 5. Эффект спонтанного эхоконтрастирования полости левого предсердия при БИК и АГ.

У женщин с абдоминальным ожирением эффект спонтанного эхоконтрастирования не наблюдался ни в одном случае. Корреляционный анализ показал наличие статистически значимой положительной связи между уровнем свободного кортизола и вышеописанным эффектом при БИК (без АГ: г=0,5634, р<0,01; с АГ:г=0,473,р<0,01).

11%

Особенности показателей свертывающей системы крови.

Анализ показателей гемостаза у женщин с БИК выявил повышенные уровни протромбинового времени, антитромбина Ш и фибриногена. Сравнивая параметры свертывающей системы крови при БИК в зависимости от наличия АГ, мы определили статистически значимо более высокие показатели уровня фибриногена и протромбинового времени у больных с АГ (р<0,05) При абдоминальном ожирении изменения выявлены лишь в группе с АГ (у 17% больных был повышен уровень фибриногена), остальные показатели свертывающей системы крови сохранялись в пределах нормальных значений, таблица

Таблица 9

Средние показатели свертывающей системы крови._

Пациентки без АГ Пациентки с АГ

Параметры БИК п=12 ожирение п=10 БИК п=18 ожирение п=8

Фибриноген, мг 307,28±94,54 329,9±22,45 423,0±145,71* 349,5±67,81

Протромбиновое время, %. 101,5±16,18* 85,83±8,04 113,75±25,14* 89,6±7,17

Тромбиновое время, сек. 17,92±2,33 17,29±1,56 22,25±б,18 17,85±2,19

Активированное частичное тромбо-пластиновое время,сек. 29,23±5,47 33,03±2,17 30,15±3,98* 33,98±2,05

Антитромбин 1П,% И8,28±16,63* 99,17±7,52 121,0±24,51* 101,7±6,18

* - р<0,05 при сравнении с соответствующей группой с абдоминальным ожирением

Показатели фибриногена и протромбинового времени тесно коррелировали с уровнем кортизола, таблица 10.

Таблица! 0

Оценка взаимосвязи между уровнем кортизола и показателями гемостаза

Параметры БИК без АГ БИКиАГ

Свободный кортизол 8.00 свободный кортизол 8.00

кортизол кортизол

Фибриноген г=0,66 г=0,4б г=0,53 Г=0,48

р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,05

Протромбиновое г=0,44 г=0,42

время р<0,05 р<0,05

Особенности липидного обмена.

При оценке липидного обмена при БИК без АГ и с АГ выявлены, соответственно, следующие нарушения: гиперхолестеринемия - в 72%-90% случаев, гипертриглицеридемия - в 22-42%, повышенное содержание ЛПНП - в 83-89% случаев. Уровень ЛПВП в 10% случаев был снижен у лиц с АГ, повышенный уровень коэффициента атерогенности отмечался у 25 - 28% больных. Статистически значимое увеличение уровней холестерина и триглицеридов было у больных с БИК и АГ.

При БИК без АГ и с АГ развивается гиперлипидемия тип На в 72-89% случаев соответственно, для которой характерно повышение уровня общего холестерина и ЛПНП. При абдоминальном ожирении такой тип дислипидемии встречался лишь в группе с АГ у 33% женщин, таблица 11.

Таблица 77.

Средние показатели липидного обмена._

Пациентки без АГ Пациентки с АГ

Параметры БИК п=12 ожирение п=10 БИК п=18 ожирение п=8

ОХ, ммоль/л 6,2±1,51* 5,04±1,08 6,59±1,3* 5,22±1,41

ЛПВП, ммоль/л 1,43±0,2 1,49±0,5 1,66±0,55 1,42±0,3

ЛПНП, ммоль/л 4,17±0,94* 3,1 ±0,98 4,36±1,04* 3,32±1,31

ТГ, ммоль/л 1,75±0,94 1,61±0,71 2,35±1,76 1,17±0,37

ЛПНШЛПВП 2,99±0,86* 2,2±0,78 2,84±1,13 2,39±0,93

* - р<0,05 при сравнении с соответствующей группой с абдоминальным ожирением.

Результаты корреляционного анализа, указывают на ведущую роль гипер-кортизолемии в развитии дислипидемии при БИК, схема 5.

Схема 5. Корреляционная взаимосвязь между уровнем свободного кортизола и показателями липидного обмена при БИК.

24

Выводы:

1. Ретроспективный анализ историй болезни показал, что эндогенный гиперкортицизм как до лечения, так и после ассоциирован с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и характеризуется ранним прогрес-сированием атеросклеротических процессов- через 1 год после лечения основного заболевания ИБС выявляется у 3% больных, через 5 лет количество заболевших возрастает в 3,7 раза, через 10-15 лет - в 5,7 раза.

2 Установлена связь между гиперкортизолемией, ренин-ангиотензин-альдостероновой системой и морфо-функциональным состоянием миокарда. Наряду с суточным повышением концентрации кортизола, характерной особенностью при болезни Иценко-Кушинга является нарушение суточной секреции альдостерона. регистрируется «парадоксальное» повышение уровня гормона в вечернее время вне зависимости от развития артериальной гипертонии. Активность ренина плазмы при эндогенном гаперкортицизме возрастает, в большей степени у больных с артериальной гипертонией, и положительно коррелирует с уровнем кортизола

3. Тяжесть кардиоваскулярных осложнений при эндогенном гиперкор-тицизме определяется развитием концентрического ремоделирования, концентрической гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции правого и левого желудочков по I типу

4 Величина метаболического эквивалента, отражающего степень поглощения миокардом кислорода, при болезни Иценко-Кушинга была статистически значимо ниже по сравнению с абдоминальным ожирением, что указывает на ограничение функциональных возможностей сердечно-сосудистой системы при эндогенном гаперкортицизме

5 Болезнь Иценко-Кушинга сопровождается нарастанием тяжести артериальной гипертонии и усилением гипербарического влияния на органы-мишени, включая больных с нормальными среднесуточными показателями систолического и диастолического артериального давления Выявлена взаимо-

связь между показателями индекса времени гипертензии, суточного индекса артериального давления и уровнем альдостерона в 8 00 и 23 00

6. Повышенный риск тромбоэмболии при эндогенном гиперкортицизме ассоциирован- с показателем снижения скорости ьфовотока в полости левого предсердия, который высоко коррелирует с уровнем свободного кортизола и встречается в 89-92% случаев, а также с повышением уровней протромбиново-го времени, антитромбина III и фибриногена Показатели фибриногена и протромбинового времени тесно коррелировали с уровнем свободного кортизола в суточной моче и утреннего кортизола плазмы крови

7. Гиперкортизолемия, висцеральное ожирение и артериальная гипертония являются основными факторами, приводящими к развитию гиперлипидемии Па типа при болезни Иценко-Кушинга.

Практические рекомендации:

1 Полученные результаты доказывают необходимость раннего обследования и коррекции нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и параметров гемостаза у больных с эндогенным гиперкортицизмом

2. С целью уменьшения кардиоваскулярных осложнений при эндогенном гиперкортицизме как до лечения, так и после лечения основного заболевания необходима медикаментозная коррекция артериальной гипертонии, липид-ного обмена и профилактика тромбоэмболических осложнений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Влияние хронической гиперсекреции глюкокортикоидов на сердечно-сосудистую систему// Врач, 2004, №10, с 32-34/ Соавторы Александров Ан А, Марова Е И., Бельченко JIВ

2 Эндогенный гиперкортицизм и сердечно-сосудистые осложнения опыт 15-летнего наблюдения// Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология от центра к регионам» Томск, 1214 октября 2004/Соавторы Мельниченко Г А, Александров А А , Марова Е И, Бельченко JIВ

3 Миокард и глюкокортикоиды предварительные данные//Материалы Российского национального конгресса кардиологов в рамках «Проблемы эндокринной кардиологии», Москва, 18-20 октября 2005/Соавторы Кухаренко С С, Дцрихинская М Н., Дроздова Е Н, Марова Е И., Бельченко Л В , Гончаров Н.П., Колесникова Г.С , Александров А.А

4. Гиперкортицизм заболеваемость, смертность и факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний// Врач, 2007, спец выпуск, май, с 1416 / Соавторы Александров Ан А., Марова Е.И, Бельченко Л В

5 The Results of retrospective evalution the treatment at Gushing Disease of different methods// Abstracts of 6th European Congress of Endocrinology, 26-30 apr. 2003, P498/Co-authors LV.Belchenko, EI Marova, O.V Manchenko, TF Bre-chunenko

6 Glucocorticoids and geometry of heart// Abstracts of Congress Europre-vent 2006, Athens, Greece, 11-13 may, Р2345/ A A. Alexandrov, S S. Kucharenko, M N. Iadrichinskay, E.N Drosdova, N.P Goncharov, G.S Kolesmkova.

Список сокращений

АГ

Артериальная гипертония Артериальное давление Адренокотикотропный гормон Болезнь Иценко-Кушинга Диастолическое артериальное давление Задняя стенка левого желудочка Ишемическая болезнь сердца

Индекс конечно-диастолического размера левого желудочка Индекс массы миокарда левого желудочка Индекс массы тела Индекс времени гипертензии Конечно-диастолический объем левого желудочка Конечно-диастолический размер левого желудочка Конечно-систояический объем левого желудочка Конечно-систолический размеры левого желудочка Левый желудочек

АД

АКТГ

БИК

ДАД

ЗСЛЖ

ИБС

ИКДРЛЖ ИММЛЖ

ИМТ

ив

кдолж

КДРЛЖ

ксолж КСРЛЖ

лж

лпвп Липопротеиды высокой плотности

лпнп Липопротеиды низкой плотности

Е Максимальная скорость раннего пика диастолического наполнения

А Максимальная скорость траясмитрального кровотока во время систолы

предсердий

ММЛЖ Масса миокарда левого желудочка

МЖП Межжелудочковая перегородка

ОБ Окружность бедер

ОТ Окружность талии

ОТС Относительная толщина стенки

ПЖ Правый желудочек

САД Систолическое артериальное давление

СИ Суточный индекс

ТЭЛА Тромбоэмболия легочной артерии

ФВ Фракция выброса

ЧСС Частота сердечных сокращений

эг Эндменный гиперкортицизм

ЭКГ Электрокардиограмма

Подписано в печать 03 03 2008 г Печать трафаретная

Заказ № 138 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ru