Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинико-биохимическая оценка антиоксидантной терапии у больных сахарным диабетом 1 типа

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН

О 8 ДВГ На правах рукописи

УДК 616.379-008.64-085:612.015.11

ЕРЖАНОВА Шолпан Акановна

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ I ТИПА

(14.00.03 - Эндокринология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1994

Работа выполнена в Карагандинском государственном медицинском институте

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор М. К Балаболкин

Научный консультант: кандидат медицинских наук, с. н. с. В. И. Корчин.

Официальные аппоненты: академик РАМН, профессор, доктор медицинских наук Л. И. Дедов; профессор,

доктор медицинских наук И. М. Кахновский

Ведущая организация - Московский областной

научно-исследовательский институт им. Владимирского

у//" 1994г. в ч

Защита состоится '¡7- ' " <} МАЛ1994г. в с / часов

на заседании специализированного совета (К-074,. 05.02.) при Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова (119881,г. Москва,ул. Б. Пироговская,2/6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Мэсковской спедицинской академии.

1994 г.

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских'наук,профессор

В. П. Фисенко.

Обэдя хар.ъстер;:оти:а работы.

Дстуальностъ проблем* В современной диабетологии проблема па эгенеза коротаний сосудов, свойственных сахарному диабету (СД), относится к числу одной из наиболее важных и нерешенных. Актуальность исследований в этом вправлении определяется тем. что сосудистые поражения при СД являются основной причиной высокой инвалидизацпи и смертности больных сахарным диабетом. Так, по данным К'. И. БзлаСохкина и Л. И. Гаврилки (1983); Б. Б Салтыкова и соавт., (1986); А. С. ЕфпмоЕа (1989); Ггепге1, Ке1г'ссЬпе1ае1 (1983) сосудистые повреждения обусловливают смерть больных в 65-80% случаев, тогда как от диабетической комы ушраьт не более IX лиц, страдающих сахарным диабетом.

При этом обычные методы лечения СД (инсулинотералия, диетотерапия, пероральные сахароснижавщке препарахы) не позволяют добиться нормализации метаболических нарушений и предупредить развитие сосудистых повреждений.

Несмотря на большое количество работ, посвященных исследованию механизмов развития диабетических ангиопатий, вопроси их генеза изучена ясшо недостаточно. Установлено, что в механизме развития диабетических ангиопатий принимают участие метаболические, гормональные, гемореологические, аутоиммунные нарушения. При этом перспективным направлением в исследовании патогенетических .¡еханизмов диабетических ангиопатий является выяснение молекулярных и клеточных нарушений, приводящих к развитию заболевания. В последнее время большое внимание исследователей привлекает изучение системы перекисного окисления липпдов и анти-оксицантной зажгы (П0Л-А03). Нарушения системе П0Л-А03 могут Еыступать не только в качестве одного из патогенетических механизмов СД, но и служить одной из причин характерных для него осложнений (П. Н. Боднар, Д. М. Приступюк,1984; С. Ефимов, 1985,1989, Л. Я. Суханова и ссавт. , 1938: Д. М. Геворкян,1989; СоШг et а] , 1990: МШагкеу е1 а1., 1990; 0Ьег1еу Р., 1988; М. К. Балабол-кин, Г. Г. Мамаева и соавт. 199?; И. И. ДедоЕ, В. А. Горелышева и соавт. 1992;).

Учитывая, что ионотерапия инсулином ке устраняет метаболических нарушений и не позволяет добиться его стойкой компенсации, целесообразно использовать в комплексном лечении СД препараты, сбладаюгдае антиоксидантной и иммуномодулирующей ак-

тившстью.

Однако вопросы выбора и оптимального соотношения антиокси-дантов, а тага? целесообразности их сочетания с иммуномодуля-торами у больных СД с различной степенью тяготи сосудистых повреждений остается малоизученными.

Цель кссяэдоианкя. Изучить состояние системы ПОЛ-АОЗ, клеточного иммунитета, выявить роль их нарушений в механизмах развития и прогрессировать диабетических ангиопатий, провести сравнительную оценку влияния различных сочетаний антиоксидантов и иммуномодулятора тактивина в комплексном лечении инсулинзависи-мого сахарного диабета (ИЗД).

Задачм г.селсдоЕазгля:

1. Изучить состояние систем ПОЛ-АОЗ в крови больных ИЗД с сосудистыми повреждениями различной степени тяжести.

'¿. Изучить состояние клеточного иммунитета в периферической крови больных ИЗД с сосудистыми повреждениями различной степени тпжости.

3. Изучить динамику изменений и системе ПОЛ-АОЗ, клеточного иммунитета крови больных ИЗД с сосудистыми повреждениями различной степени тяжести в процессе монотерапии препаратами инсулина различного происхождения.

4. Изучить динамику изменений в системе ПОЛ-АОЗ и клеточного иммунитета в крови больных КЗД с сосудистыми повреждениями различной степени тяжести на фоке включения различных сочетаний антиоксидангов и иммуномодулятора тактивина.

Научная новизна:

Вперкш у больных КЗД с сосудистыми повреждениями различной степени тяжести был применен комплексный подход к ■ исследованию системы ПОЛ-АОЗ к показателями клеточного иммунитета крови.

Рпервые установлена взаимосвязь между степенью тяжести сосудистых нарушений и состоянием системы ПОЛ-АОЗ у больных ИЗД. Впервые установлено наличие еысокой коррелятивной взаимосвязи меаду изменениями в системе ПОЛ-АОЗ и показателями клеточного иммунитета у больных ЯЗД с сосудистыми нарушения:,:,! различной степени тяжести.

Показано, что у больных ИЗД с сосудистыми повреждениями, мо-нотералия инсулином, несмотря на положительный клинический эф-

фект не приводит к нормализации екстеш П0Л-А03 и клеточного иммунитета в крови.

Выявлено, что включение з терапию больных ИЗД с сосудистыми повреждениями инсулинов человека генной инженерии оказывает благоприятный эффект, снижая частоту аллергизации, нормализуя углеводный обмен, но не оказывает сильного влияния на показатели системы П0Л-А03 и клеточного иммунитета.

Включение в терапию больных ИЗД с микроангиопатиями аскорбиновой кислоты в суточной дозе 300 мг, никотинамида в суточной дозе 75 мг и альфа-токоферола ацетата в суточной дозе 100 мг на протяжении всего периода стационарного лечения нивелирует нарукение в системе П0Л-А03 и клеточного иммунитета, способствует снижению дозы вводимого инсулина, более быстрой коррекции углеводного и лнпидного обменов, сокращению сроков стационарного лечения и удлинению сроков ремиссии, а также к регрессу и снижению тяжести сосудистых осложнений.

Включение в терапию больных ИЗД с макроангиопатиями анти-оксидантов: аскорбиновой кислоты в суточной дозе 300 мг, никоти-намида з суточной дозе 75 мг к алыра-токоферола ацетата в суточной дезе 100 кг па протяжении всего периода стационарного лечения целесообразно в сочетаниии с иммуномодулятором тактивином в сеточкой дозе 50 мкг, выявило отчетливую тенденцию к нормализации процессов ПОЛ-ЛОЗ и иммунного статуса, улучшению магистраль-нсго крпотока, снижению тяжести сосудистых поражений, коррекции углеводного обмена и улучшению клинического состояния больных.

Теоретзмеская и практическая знащагостъ.

Применение предложенного комплекса АО для лечения больных сахарным диабетом на фоне монотерапии инсулином, основанной на знании патогенеза метаболических нарушений, которые приводят к развитию стойкого патологического состояния позволило добиться регресса и снижения тяжести сосудистых осложнений, а также сформулировать гипотезу об участии нарушений в системе П0Л-А03 в патогенезе развития и прогрессировали диабетических ангиопа-тий при СД.

Реализация результатов исследования.

Предложенный и апробированный способ комплексного лечения

больных ИЗД с использованием антиоксидантоа и иммуномодулятора тактивина внедрен в эндокринологическом отделении БСМП, в терапевтическом отделении МСЧ строителей и автомобилистов, что позволило при малых экономических затратах и нешлвазивных методах лечения повысить общие результаты комплексной терапии, сократить время пребывания на стационарном лечении.

Результаты проведенного исследования используется в педагогическом процессе при чтении курса "эндокринологии" на кафедре факультетской терапии КГМИ, а также при проведении семинаров с практическими врачами.

Основные положения, шкосимью на загрзту:

Диабетические ангиопатии сопровождаются активацией процессов ПОЛ, дисбалансом системы АОЗ и нарушением клеточного иммунитета в крови больных ИЗД.

Выраженность карушэний в системе ПОЛ-АОБ зависит от степени тяжести сосудистых нарушений СД и коррелирует с изменением показателей клеточного иммунитета.

Монотерапия инсулином больных ИЗД с использованием инсули-нов различного происхождения не обеспечивает нормализации в системе ПОЛ-АОЗ и клеточного иммунитета.

Включение в терапию больных ИЗД с микроангиопатиями анти-оксидантов: аскорбиновой кислоты, никотинамида и альфа-токоферола ацетата на протямзниц всего периода стационарного лечения нивелирует ■ нарушение в системе ПОЛ-АОЗ, способствует снижению дозы сахароенижаюздх препаратов, быстрой коррекции углеводного и липидного обменов, сокращению сроков стационарного лечения и удлинению периода ремиссии, улучшению клинического состояния больных.

У больных ИЗД с макроангиопатиями наиболее оптимально включение в терапию антиоксидантов на протяжении всего периода стационарного лечения и тактивина, спос бствующих проявлению тенденции к нормализации П0Л-А03 и иммунного статуса, 'снижению доз сахароснижаюадах препаратов, улучшению магистр а льного кровотока и улучшению клинического состояния больных.

Апробация работы. •

Основные положения диссертации доложены на областных на-уч-ных конференциях молодых ученых и специалистов (1989, 1990,

1991гг.); Республиканской научной конференции патофизиологов (Алматы, 1990); Всесоюзной конференции по клинической витаминологии (Москва, 1991); Международном симпозиуме по аллергологии и кл..нической иммунологии (Алматы, 1992); Научно-практический конференции молодых ученых и специалистов (Караганда, 1993); Между- -народной конференции стран СНГ (Караганда, 1993); Мевдународной научно-практической конференции по организации работы диагностических центров (Караганда, 1993).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 10 работ.

Объем и струютура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах мавтанописи, из которых собственно текст работы занимает 85 страниц. Работа содержит 25 таблиц, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 144 источника литературы, из них 94 - отечественных и 50 - иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Объектом исследования послужили 205 больных инсулингависи-мым сахарным диабетом средней степени тяжести в стадии декомпенсации, имеющие сосудистые поражения на нижних конечностях и глазном дне в возрасте от 30 до 45 лет. Среди обследованных больных было 122 женщин и 83 мужчин. Длительность заболевадия составила 1-11 лет. Контролем служила кровь 25 практически здоровых лиц - первичных доноров аналогичной возрастной группы.

Для изучения кровообращения на глазном дне оценивали состояние сосудов по данным прямой офтальмоскопии, сосуды конъюнктивы изучали биомикроскопически с помощью щелевой лампы. Состояние сосудов оценивали по классификации Л. М. Краснова и М. Г. Марго-лиса (1966).

О состоянии магистрального кровотока и микроциркуляции нижних конечностей судили по реовазсграфии, пробам Самуэлса и Олпе-ля.

Согласно современной классификации диабетических ангиопатий (А. С. Ефимов, 1989), по форме и локализации микроангиопатии были представлены ретинопатиями, микро- и макроангиопатиям и нижних ко-

чечностей. Клиническая характеристика больных приведена в таблице 1, 2.

Всех больных лечили препаратами инсулина животного происхождения отечественного и зарубежного производства.

Всем больным проводили витаминотерапию поливитаминным комплексом "Ревит" в течение всего курса лечения. Ташке всем больным проводилась общеукрепляющая, симптоматическая терапия, физиолечение на фоне диеты N9.

Группа из 40 больных ИЗД получала только монотеоапию инсулинами животного происхождения. 25 человек получали ионотерапию инсулинами человека генной инженерии фирм "NOVO" (Дания) и "Lilly" (США). 45 человек на фоне монотерапии инсулинами получали комплекс антиоксидантов (альфа-токоферола ацетат - 100 мг, никотинамид - 75 мг в сутки).

Больные IY-й группы (40 чел.) на фоне монотерапии инсулинами получали комплекс антиоксидантов (альфа-токоферола ацетат 1 100 мг в сутки, никотинамид 75 мг в сутки, аскорбиновая кислота 300 мг в сутки) в течение всего времени пребывания в стационаре.

Больные 5-й группы (25 чел.) получали на фоне монотерапии инсулинами кроме комплекса АО (никотинамид 75 мг в сутки, альфа-токоферола ацетат 100 мг в сутки, аскорбиновая кислота 300 мг в сутки в течение всего времени пребывания в стационаре), тактивин 50 мкг в сутки в течение 5 дней.

YI группу составили больные ИЗД с макроангиопатиями, которые на фоне монотерапии инсулинами получали комплекс антиоксидантов (никотинамид 75 мг в сутки, альфатокоферола ацетат 100 мг в сутки, аскорбиновая кислота 300 мг в сутки), местное лечение трофической язвы, а также под контролем иммунограмм в лечение был включен тактивин в дозе 50 мкг в сутки в течение 5 дней.

О состоянии системы ПОЛ-АОЗ судили по уровню диеновых конь-югат (ДК) в плазме крови (А.Е. Гаврилов, М. И. Мешкорудная, 1983) гидроперекисей липидов (ГГШ) - по Л. П. Романовой и И. Д. Стальной (1977); малонового диальдегида (МДА) - по 3. IL Коробейниковой (1989).

О состоянии системы АОЗ судили по активности супероксид-дисмутааы (СОД) по R Г. Ыхитаряну, Г. Е. Бадаляну (1978), каталазы (КТ) - Л1еЫ et al: (1S68), глутатионредуктазы (ГР) - по Г. Г. Кругликовой и И М. Шгутману (1976) в модификации Л. Е. Муравлевой и соавт. (1987), церулоплазмина (ЦП) - по Э.КТен (1981). А

Таблица 1

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА, ЧАСТОТЫ ДИАБЕТИЧЕСКИХ РЕТИНОПАТИИ И ДИАБЕТИЧЕСКИХ МИКРОАНГИОПАТИЯ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Клиническая характеристика Всего больных Стадия ретинопатий Микроангиопатии ног,стадии

I II 7. I ¡1 III абс 7.

Пол: муж. 74 19 17

жен. Возраст: 30-40 лет 106 77 42 25 35 14 32,7 37 29 13 79 41,7'

41-50 лет 103 35 аз б^.З 9 45 57 101 58,3

абс 61. 52 46 74 60 180

Beere % 54 46 100 25,6 41,1 33,3 100 100

Клиническая Форма: средняя Длительность болезни: до 1 года 180 12 3 12 6 1

1-5 лет 35 7 2 20 17 14

6-10 лет 74 13 18 14 22 19

от 11 и выше ¡¿асса тела норма 59 166 38 31 29 36

ожирение I ст 14

Таблица 2

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА, ЧАСТОТЫ ДИАБЕТИЧЕСКИХ РЕТИНОПАТИЯ И ДИАБЕТИЧЕСКИХ МАКРОАНГИОПАТИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Клиническая характеристика Всего б-ных Стадии ретино- Макроангиопатии нижних конечностей, стадии

I II III Язвенно-некротич. Некробиоз

Пол: мужской 9 3 6

' женский 16 4 8

Возраст: 30-40 лет 4 2 3 7

41-50 лет 21 5 11 18 1

Длительность б-ни: до 1 года . 0

1-5 лет 0

6-10 лет 7 5 2 3

> 10 лет 18 2 12 22 1

1,!асса тела: норма 20

Ожирение I степени 5

также определяли средние молекулы (СМ) в плазме крови по В. К. Осипович и соавт. (1987) и устойчивость эритроцитов к переписному гемолизу по Yager (1968).

Определение уровня глюкозы в крови проводили ортотолуидино-вым методом с применением стандартных тест-наборов отечественного производства.

Для характеристики липидного обмена в плазме крови определяли содержание обеих липидов тест-наборами фирмы "Lacheina" (Чехословакия), общего холестерина по методу Илькя (R Г. Колб, В. С. Камышников, 1976) и бета-липопротеидов - турбидиметрическим методом по Бурнитейну и Самот (В. Г. Колб, В. С. Камышников, 1975).

Для характеристики состояния иммунной системы крови проводились следующие исследования: определение фагоцитарной активности нейтрофилов экспресс-методом розеткообразования (И.Д. Поня-кина и соавт. 19b3); определение общей популяции Т-лимфоцитов (И. Д. Понякина и соавт. , 1983), уровень иммуноглобулина & методом радиальной иммунодиффузии (Manchini et al., 1985), определение функциональной активности лимфоцитов в периферической крови по реакции бластной трансформации с фитогемагглютинином (В. В. Хоробрых и соавт. , 1983).

Результаты проведенных исследований обрабатывали методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ COECTBEHHNX ИССЛЕДОЗАШШ.

При исследовании крови больных ИЗД с микроангиопатиями выявлены нарушения в системе П0Л-А03, липидного обмена и дисбаланс в параметрах иммунной системы. Так, в плазме крови больных ИЗД (до лечения) установлено достоверное нарастание уровня общих липидов и бета-липопротеидов, а также холестерина, что свидетельствует о достаточно высоком уровне гиперлипидемии. Одновременное исследование параметров ПОЛ в плазме крови (табл.3) выявило достоверное увеличение продуктов ПОЛ, образующихся на разных участках перекисного каскада (ДК, ГПЛ, ВДА), при этом преимущественно накапливались первичные продукты: ДК (в 5,4 раза) и ГПЛ (в 3,8 раза) по сравнению со здоровыми людьми. Кроме того, усиливались процессы протеолиза, что документировалось

достоверным увеличением уровня средних молекул, являющихся конечным продуктом белковой деградации. Активация ПОЛ в крови сопровождалась дисбалансом ключевых ферментов антирадикальной и антиперекионой защиты и ферментов обмена глутатиона. Выявлено резкое снижение активности ЦП - основного фермента плазмы, утилизирующего супероксиданисны, при одновременном нарастании активности КТ, разрушающей перекись водорода, В эритроцитах крови установлено снижение активности ГР (на 40%), при одновременном увеличении активности СОД (на 80%) по сравнению со здоровыми. Активация ПОЛ и дисбаланс в системе АОЗ крови сопровождается нарастанием процессов мембранодеструкции эритроцитов, что документируется снижением устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу и является косвенным свидетельством снижения содержания витамина Е в мембранах эритроцитов и, как следствие - активация на них ПОЛ.

В результате изучения иммунологических параметров было установлено, что у больных отмечается достоверное снижение общей популяции Т-лимфоцитов и угнетение их пролиферативной активности в РБТ с ФГА, достоверное снижение уровня сывороточного иммуноглобулина G, повышение адгезионной активности нейтрофилов (Е-РОН) и отмечалась тенденция к повышению фагоцитарной активности нейтрофилов.

ПАТОГЕНЕЗ ДИАШИЧЕСИК АШЮПАТШ.

Таким образом, по нашему мнению нарушение в системе П0Л-А03 может выступать в качестве одного из патогенетических механизмов развития сосудистых нарушений при ИЗД. У лиц с предиабетом, на фоне относительно спокойной метаболической картины обнаружено снижение транспорта и утилизации кислорода, что приводит к переключению использования кислорода с оксидазного на оксигеназ-иый и, соответственно к активации ПОЛ (Ф. 3. Меерсон, 1986; А. С. Едрлиов, 1989). При недостатке собственного антиоксидантного статуса, причинами которого может явиться прежде всего гиповита-миноаное состояние из-за ограниченного поступления витаминов -антиоксидантов, нарушение ПОЛ может иметь негативные последствия, К их числу следует отнести атаки бета-клеток поджелудочной железы дериватами ПОЛ, изменение рецепторного аппарата эритроцитов и других инсулинзависимых тканей, структурные

перестройки в липидном бислое форменных элементов крови и, наконец, повреждения сосудистого эндотелия (на уровне микроциркуляции). Принципиальная возможность последнего показана в работе Slater (1985). Указанные эффекты активации ПОЛ могут быть одной из причин сосудистых повреждений до развития и прогрессирования диабета При развившемся диабете причинами активации ПОЛ могут быть недостаток инсулина, влияющий на общий гормональный фон. в том числе приводящий к избытку катехоламиноа, продукты неполного окисления которых способны усиливать реакгчи ПОЛ (Ф. 3.- Меерсон,

1986), а также повышение содержания глюкозы, которая в избыточных количествах проявляет прооксидантные свойства. В качеств^ других факторов активации ПОЛ при ОД следует назвагь гиперлипи-демшо, а также хроническое стрессовое воздействие (В. КХ Куликов и соавт., 1988) этого заболевания на организм. Образовавшиеся продукты ПОЛ оказывают негативное воздействие на состояние биомембран клеток, вызывая их структурную дезорганизацию, нарушение проницаемости, изменение функции клеток. Токсичные дериваты ПОЛ принимают участие и в перекисно-кндуцированном протеолизе, результатом которого является увеличение уровня СМ. СМ, в свою очередь, обладая высокой функциональной активностью, -угнетают мембранный транспорт, . процессы глюконеогенеза, нарушают микроциркуляцию и тканевое дыхание (А. С. Владыко и соавт.,

1987)., что также можно рассматривать как один из механизмов патогенеза с сосудистой пагологией при СД.

Помимо этого, АФК и токсичные метаболиты ПОЛ могут индуцировать реакции липопероксидоции в других клетках и тканях, а по данным Slater (1985) АФК вызывают расстройства микроциркуляции.

К тому же активация ПОЛ на мембранах форменных элементов крови влияет на их суммарный электрический заряд, способствуя тем самым изменению их агрегацяонных характеристик.

. Несбалансированная активация ПОЛ, иммунодепресия, гормональные и метаболические нарушения создают условия для дальнейшего прогрессирования сосудистых повреждений при ИЗД. •

Таким образом, полученные нами данные показали, что в крови больных ИЗД с сосудистыми нарушениями наравне с гииерлипидемией и гипергликемией имеет место стойкое нарушение в системе ПОЛ-АОЗ и иммунного статуса.

Монотерапия инсуликами проводилось как с использованием

инсулшюв животного происхождения, так и препаратов инсулина человека генной инженерии.

По окончанию лечения у больных ИЗД с сосудистыми нарушениями, отмечалось улучшение общего состояния, исчезли сухость, жажда, полиурия, уровень глюкозы в кроьи снизился с 16,1+1,01 до 6,2+0,76 ммоль/л, в моче с 38+2,Зг/л до 4,3+0,Иг/л, у 17% отмечается улучшение магистрального кровотока на нижних конечностях, у 39% на глазном дне. Средняя продолжительность стационарного лечения составила 27+3 дня. Доза вводимого инсулина снизилась с 56 до 38 ед.

Анализ показателей системы ПОЛ в крови больных, получавши монотерапию инсулинами не выяеил отчетливых различий по сравнению с результатами, полученными у этой группы лиц до лечения (табл.3,)

Положительное влияние монотерапии инсулинами на показатели системы АОЗ обусловлено глазным образом коррекцией углеводного обмена и последующей некоторой нормализацией метаболических процессов,

В группе больных, получавших комплекс антиоксидантов (альфа-токоферола ацетат 100 мг в сутки, никотинамид 75 мг в сутки) йаблюдалось улучшение общего состояни", через 15 дней исчезли явления декомпенсации диабета, уровень глюкозы к концу лечения состаьил 6 2+0,56 ммоль/л, в моче 0,83+0,037г/л. Доза вводимого инсулина снизилась с 55 до 34 ед. Улучшение микроциркуляции на глазном дне у 58%, магистрального кровотока на нижних конечностях у 41%.' Сократилась на 2 дня средняя продолжительность стационарного лечения.

В группе больных, получавших (альфа-токоферола ацетат 100 мг в сутки, никотинамид 75 мг в сутки, аскорбиновая кислота 300 мг в сутки) улучшилось общге самочувсхвие, отмечалось значительное уменьшение болей в нижних конечтостях, уровень глюкозы в крови снизился до 6,95+0,42 ммоль/л, в моче 0,2±0,003г/л. улучшение микроциркуляции на глазном дне у 69%, магистрального кровотока нижних конечностей у 55%. Доза вводимого инсулина снизилась с 57 ед до 33 ед.

Группа больных из 25 человек, аналогичная предыдущей получала кроме комплекса антиоксидантов в течение 5 дней тактивин 50 мкг в/и N5 Каких либо существенных различий в результатах лечений не выявлено/

Таблица 3

ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ П0Л-А03 У БОЛЬНЫХ ИЗД С МИКРОАНГШПАТИЯШ НА СОНЕ ИОНОТЕРАПИИ ИНСУЛИНАМИ ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ И С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНСЫЛ1ШОВ ЧЕЛОВЕКА ГЕННОЙ ЖКЕНЕРШ СМщ)

1 1 Группы | обсле-( ДОВЗН. | лиц Число наблюдений Исследуемые показатели

ДК. нМ/мл ГПЛ. ед. опт.пл КТ.икМ Н2О2. мл.пл.НИН. СОД. усл.ед. мл.эр/пин ГР.нкМ. НАД1-Н /мл.эр/мин ЦП. ед. опт. пл 1 пл/пл ПГЭ. 7.

Здор. ли-[ца. пер; вичные ¡ДС/НОРЫ 25 0,75*0.15 0.131*0.003 0.012610.С009 252,8*19.6 171.0*8.54 75.3*3,33 2.05*0,77

| Боль и. ИЗД 'с ИИКРО-" ¡ангиоп.го ¡лечения 40 4,01*0. 45 Р1-2<0.и01 0,50*0.15 р1-2«0.05 0,05310.004 Р^2<0.001 452,27127,03 Г'1-2< 0.001 23,31*7,10 Р1-2< 0.001 20. 5512, 47 ' Р1-2< 0,001 Ю,64*2,2 Р1-2<0, 001

(ьольн.ИЗД ¡с ,т:кро-¡ангч&пат. | после лечения 30 3.810.43 р>г<о.оо: 0.4510.14 Рх5< 0,05 О.ОЗО1О.ООЗ РКЗ<0,001 Р53<0.001 360.20*21,92 Р>6<С.001 Ргз<о. 05 134.6415.26 Рк5< 0.001 РЗЗ<0.001 24.31*1.31 Р1-3< 0.001 5.63*0.91 РН5< 0, 01

.... Больн.ИЗД с пикро-1 антоп. по ¡еле лечен |чел. инсул 30 3,1310.21 Рм<0,001 0,2710,13 0,02310.003 Р2-1< 0,001 329.70122.1 Р2И<0. 001 Р1-К 0. 05 - 146,53*5.31 Р2-4<0,001 23.12*1.89 Р?>и0.05 4.23*0.27 ?24<0.01 Р14.<0.01

Анализ состояния показателей ПОЛ в плазме крови больных диабетом, получавших на фоке монотерапии инсулинами комплексы АО (табл.4) показал отчетливую тенденцию к снижению ДК в 1,7 и 1,9 раза по сравнению с контролем и полную нормализацию таких показателей, как ГИЛ и МДА. Паралельно в плазме крови больных выявлено снижение уровня СМ по сравнению с результатами контроля. Установлено снижение активности ЦП, а также в эритроцитах сншке-лие ГР до значений, практически здороеых людей, а устойчивость эритроцитов к перекисному гемолизу достоверно отличалась от контроля. Происходит достоверное снижение уровня СОД и КТ.

Сопоставление эффективности действия двух комплексов АО на фоне монотерапии инсулинами у больных ИЗД с микроангиопатиями показало, что в целом оба изучаемых комплекса АО обладают схожим по выраженности эффектом, но тем не менее, включение апьфа-токо-ферола ацетата, кикотинамща, аскорбиновой кислоты качественно более позитивно влияет на показатели системы П0Л-А03.

Так как полученные нами данные показали, что ИЗД сопровождается не только метаболическими нарушениями в организме боль-пых, ко и типологическими сдвигами.

В связи с этим нами было проведено изучение влияния включения в схему лечения кроме комплекса АО - иммуномодулятора тактивина.

Анализ полеченных данных при сравнении с результатами, полученными при изучении системы ПОЛ, показателей липидного обмена и уровня СМ больных ИЗД с ыккроангиопатиями, получавших на фоне монотерапии инсулином комплекс АО (табл.4), не выявил какого-либо преимущества от дополнительного включения тактивина, ье произошло существедяых изменений и в иммунной системе.

Таким образом, проведенное нами исследование влияния различных режиМо лечения на процессы П0Л-А03, липидного обмена и уровня СМ убедительно доказало преимущество от включения в комплексную терапию антиоксидантов: альфа-токоферола ацетат, НА, АСК

Включение тактивина не привело к каким-либо существенным изменениям в системе ПОЛ-АОЗ, но оказало некоторое положительное воздействие на иммунную систему, на клиническое состояние.

Группа больных ИЗД средней степени тяжести в стадии декомпенсации с макроачгиопатияш гнойно-воспалительного характера получала комплекс АО, состоящий из альфа-токоферола ацетата 100

Тааблица 4

ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ ПОЛ-АОЗ У БОЛЬНЫХ ИЗД С МИКРОАНГИОЛАТИЯМИ НА ФОНЕ МОНОТЕРАПИИ ИНСУЛИНАМИ С ПРИМЕНЕНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ СОЧЕТАНИЙ АНТИОКСИДАНТОВ СМ±тЗ

N л/п Группы обследованных Число наблюл. Исследуемые показатели

ДК. нМ/пл ГПЛ. ед. опт.пл КТ. ПКИ Н202 ПЛ. ПЛ. НИН. СОД. усл.ел. пл. ЗР/ПИН ГР.икМ.НАДФ-Н /кл.ЗР/МИН ЦП.ед. опт. пл 1 нл/нл ПГЭ. /.

1. Здор.лица. перв. ЛОНОРЫ 25 0.75±0.15 0.131*0.003 0.012610.0009 252.0±19.8 171.0t8.54 75.3*3.33 2.05*0.77 1

2 Больн. ИЗД с пикро-ангиоп.после лечен Схонтроль) 40. 3.8*0.43 Р1-2< 0.001 0. 45*0.14 ?1-2< 0. 05 0.030*0.003 Р1-2< 0.001 360.20*21.92 ?1-2< 0.001 !34.64*5.26 Р1-2< 0.001 24.31*1,91 ?!,?< 0.001 5.69*0.92^ РгЗ<0.01

Т V» ! Больн.ИЗД с иикр.по еле леч. 45 2.27*0.24 Р23<0.01 0.10*0.02 Р33<0.05 0.023*0.002 267.40*11.21 Р23<0.001 135.32*7.16 Р23<0.001 33.0 *3,07 Р£3<0.05 4.29*0.38

4 Больн.ИЗД ' С МЦКР.по еле леч.АО Л-ТФ+НА АСК . 40 2.05*0.21 Р2-4< 0.001 0.09*0,02 Р2&<0.05 0.01310.002 Р2а<0.01 271,40±11.66 Р2-4<0.001 175.53*6.23 Р2Л<0.0010 34.89*3,1 Р24<0.01 4,36*0.89

» Бол. ИЗД по еле лечен. Нй* Пит. Е+ ЙСК-так-тиеин 25 1.9510.20 Р25< 0.001 о.ое4*о.о1 Р2^<0.05 й.016*0.00~ Р2-Б< 0.001 273. 90*11 Р25<0.01 176.34*6.30' Р2-3< и, 001 3-1.33*3.1 Р2С<0.01 • 4.30*0.90

мг в сутки, никотинамида 75 мг в сутк , аскорбиновой кислоты 300 мг в сутки на фоне монотерапии инсулинами. Больным, у которых не было положительной тенденции в показателях иммунного статуса, а напротив произошло снижение всех иммунологических параметров под контролем индивидуальных иммунограмм был применен тактивин 50 мкг в сутки N5-

При поступлении больные предъявляли жалобы на сухость, жажду, полиурию, зуд кожи, ухудшение общего состояния, боли в конечностях, состояние ухудшалось наличием на нижних конечностях ран, которые локализовались в области нижней трети голени, на стопе, подошве, пальцах. Края раны с явлениями воспаления, часто с гнойным налетом. Конечность отечна, кожа сухая, отмечается атрофия мягких тканей, на коже заметны темные точки, снижена пульсаци., на a. dorsalis pedis,при поднятии конечностей отмечается побледнение стоп,при спуске на пол покраснение в связи с увеличением венозного 'аполнения.

Результаты исследования системы ПОЛ-АОЗ до лечения у этой наиболее тяжелой группы (табл. 5) , . сопровождаются Еыраженными нарушениями в системе ПОЛ-АОЗ. Это документируется достоверным накоплением в плазме крови ДК (в 7,5 раза), МДА (в1,4раза) и ГПЛ (в 6,3 раза) по сравнению с контролем.

Возросла интенсивность протеолиза, активность Кт при анги-батнсм снижении активности ЦП. В эритроцитах больных выявлено уменьшение активности ГР при параллельном увеличении активности СОД и достоверном снижении устойчивости эритроцитов к ПГЭ.

По-видимому^ более выраженные нарушения в системе ПОЛ-АОЗ у больных с макроангиопатиями обусловлено наличием воспалительного процесса, связанного-с прогрессированием хирургической инфекции. Инфекциойно- воспалительный процесс сопровождается усилением генерации активных форм кислорода и свободных радикалов, которые индуцируют нарушение ПОЛ.

Комплексное использование антиоксидантов и иммуномодулятора тактквина в лечении больных ИЗД с макроангиопатиями (табл.5) результируетса в известной степени торможением активации ПОЛ, индукцией собственной системы АОЗ, а также стабилизацией биомембран, что доказано повышением устойчивости эритроцитов к перекиснаму гемолизу, а также способствовало повышению общей популяции Т-лимфоштов, значительному повышению фагоцитарной активности нейтрофилов, что по нашему мнению оказывает положитель-

Таблица 5

ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ ПОЛ-нОЗ У БОЛЬНЫХ ИЗД С ИАКРОАКГИОПАТИЯМИ. ПОЛУЧАВШИХ НА ¿СНЕ МоНОТЕРАПИИИ ИМСУЛМНАМН КОМПЛЕКС АО И''ТЙКТНВНН С Htm)

N и/п Группы обследованных Число наблю дений Показатели, единицы изперений

ДК. нМ/пл ГПЛ. ел. опт.пл KT.MiH.H202-пл. пл. пин. СОД. усл. ед. пл. зр/иин ГР.икМ. НАД*- H /пл.эр/мин ЦП.ед. опт.лл 1 ил/пл ПГЗ. 7.

1 Здоровые 25 О.75*0.15 0.131±0.0C3 0.0126x0.СООЭ 252.8x19.6 171.0x3.54 75.3x3.33 2.05x0.77

1 Больные ИЗД 2 ; с пакроанг. | до лечения 25 о.К4х0.78 Pl 2<0. Ol 0.82x0. 27 Pi-2< 0.05 0.058x0.004 Pl-2< 0, Ol £47.3x32.81 Pl-2< 0. Ol 92.44x6.02 Pi-2< 0.001 18.83x2.05 Pi-2< 0.001 10,97x2.34 Pl-2< 0. Ol

о Больные ИЗД с какроанг. после леч. {НА-ВМ-т. Е+АСК на тонр монотер. >:ксу.1ин<апи, ) 25 5,12x0. 49 Pi-3< 0, OOi 0.71x0.13 Pi-3<0.01 0.046x0.004 445.7x29.63 P«5< 0.001 125.47x6.15 Рнз< 0.00t Рзз< 0.001 23.64x1.58 Pi-3< 0.001 S.35x1.03' Pi-3<0.01

4 Больные ИЗД с макросшг. после леч . СНА. вит.Е.АСК+ 7активик) 25 4.23*0.38 Pw< 0.001 0.58 ±0.17 Pl-4< 0, 05 0,041x0.003 Рм<0, 001 395.6i25.12 Pl^c0.001 Р34<0.001 132.18x7.92 Pl-4<0.01 Р24; 0.001 25.37x2.02 t4<0.001 P-W<0.05 6.75x0.96 Pl-.< 0,01

ное воздействие на состояние иммунной системы, опосредованное влияние на состояние системы ПОЛ-АОЗ и в целом оказывает благоприятный эффект на клиническое состояние больного.

После проведенного лечения раны уменьшились в размере, дно очистилось, уменьшились явления воспалительного характера.

У 21% наблюдались положительные изменения на глазном дне, у 29% улучшение магистрального кровотока, уровень глюкозы в крови к концу лечения 7,3±0,58 ммоль/л, в моче 1,9+0.21 г/л.

вшода

1. Инсулинэависимый сахарный диабет сопровождается активацией процессов ПОЛ, о чем свидетельствует накопление его продуктов С диеновых коньюгатов, гидроперекисей липидов и малонового диальдегида) в плазме крови Сольных с сосудистыми повреждениями.

2. Активации процессов ПОЛ при инсулинзависимом сахарном диабете с сосудистым" повреждениями сопутствует дисбаланс в системе АОЗ в виде нарастания активности СОД в эритроцитах и ка-галазы з плазме крови при угнетении активности глутатионредукта-зы в эритроцитах к церулоплазмина в плазме. Дисбаланс в системе АОЗ сопровождается снижением устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу.

3. Степень нарушения в системе ПОЛ-АОЗ коррелирует с вырахенносгью обменных ,нарушений, иммунологическими сдвигами, процессами интоксикации, оцениваемой по уповню средних молекул и зависит от степени тяжести сосудистых поражений у больных, инсу-линзависимым сахарным диабетом.

4. В процессе современной терапии больных инсуликзависимым сахарным диабетом с микрсангкопатиями, вкльчасдей как животные иксулинь,, так и инсулины человека генной инженерии, сопровождающейся клиническим аффектом, изменения в системе ПОЛ-АОЗ и в иммунном статусе обнаруживает линь умеренно выраженную тенденцию к нормализации. .

5. Применение антиоксидантов различного механизма действия (альфа-токоферол ацетат, никотинамид, аскорбиновая кислогг) в сочетании с монотерапией инсулинами больных инсулинзависимнм сахарным диабетом с микроангиопатиями результируется выраженным клиническим эффектом, нормализует процессы ПОЛ-АОЗ и иммунный статус, нивелирует нарушения в углеводном и липвдном обменах, сокращает сроки стационарного лечения, удлиняет период ремиссии,

способствует регрессу и снижению тягости сосудистых осложнений.

6. У больных ИЗД с макроангиопатиями сочетанное применение антиоксидантов (альфа-токоферола ацетат, никотинзчид, аскорбиновая кислота) иммуиомодулятора талтивина сопровождалось хорошим клиническим эффектом, отчетливой тенденцией к нормализации процессов ПОЛ-АОЗ и иммунного статуса, коррекции углеводного обмена, улучшении магистрального кровотока, снижению степени тяжести сосудистых поражений и улучшению клинического состояния больных

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕЗ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Ерханова 111 А., Черкешева Б. С. Применение антиоксидантов ачьфа-токоферола ацетата и никотннамида У больных с иноулшшеза-висимым сахар'ым диабетом // Свободнорадшкиьное окисление в эксперименте и клинике. - Караганда, 1989. - С. 37-99.

2. Ерглнсва Ш. А. , Муравлева Л. Е. , Щербакова И. В. и соавт. Состояние свобойнсрадикляьного окисления и антиоксидангной зачда-ты крови при некоторых патологические состояниях /'/ Актуальные проблем] профилактической и клинической медицины. Караганда. -1990. - С. Î2',:-123.

3. Ерканова II А. -, Корчпн В. И. , Медведей В. И. и соавт. Роль липидной пероксидации в механизме повреждения панкреатических бета-клеток и корригирующее влияние антиоксидантов на их морфо-фупчцноналыюе состояние // Мстуальные проблемы профилактической и клинической медицины. Караганда, - 1990,- С. 160-161.

4. Ер.чанот;а Ш. А. , ■ Корчкн В. И. , Муравлева JL Е. и ооавг. Динамика изменения показателей перекиского окис нения липидов, ан-тиоксидантной и ммунной систем у белькам сахарным диабетом при лечении антисжсидантами // Актуальные вопросы патофизиологии в современной медицине. - Алматы. - 1990.- С. 65

5. Ер;'аноза 111 А. Ечияние комплексного лечения, ■ включающего использование биоантиоксидантов, на показатели перекксного окисления липидов (ПОЛ) и систему антзюксидантной заглты (ЛСС) у больных сахарным диабетом ! типа // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины.- Караганда.- 1991. -С. 309-310.

6. Ерканова UL А., ЕалаСолккн M И. , Корчин В. И. к соавт. Корригируют влияние витамина Е и накотинеамида на течение са-

харного диабета в эксперименте и клинике // Клиническая витаминология. - Москва. - 1991. - С. 309-310.

7. Ержаноза I1L а. , Корчин В. К. , Лхметова Н. Ш. и соавт. Изучение иммунного статуса и процессов перекисного окисления лили-дов у больных сахарным диабетом в условиях комплексног лечения антиоксидантами // Международный симпозиум по аллергологии и клинической иммунологии. - Алм.гты. - 1992. • С. 168.

8. Ержанова 111 А. , Лустина Е. К. Использование антиоксидантов в комплексной терапии сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом ! типа // Экология, труд и здоровье населения центрального Казахстана. - Караганда. - 1993. - С. 54.

9. Ержанова Ш. А. Роль витаминов антиоксидантного действия в лечении сосудистых осложнений инсуликзависимого сахарного диабета // Коррекция и управление функциональным состоянием в процессе трудоеой деятельности - Караганда.- 1993.- С. 68.

10. Ержанова 11L А. Лустина Е. К. Роль антиоксидантов в комплексной терапии больных сахарным диабетом I типа // Организация работы в диагностических центрах. - Караганда. - 1993. - С. 104.

Clinic» - Mochcaical estimtian of antioxidant therapy in patients vith diabstes type 1.

Erjanova Sh. A.

The effect of antioxidant therapy on lipid peroxidation and antioxidant'protection system status was studied in patients with diabetes type 1.

it was found that insulin monotherapy cf diabetes compensates carbohydrate metabolism but fails to normalize metabolic disorders whic! contribute to the development. of vascular damages.

Several groups of diabstes type 1 patients vith micro- and nacroangiopathies were studied, who received antioxidants of various mechanisns of action ( -tocoferol acetate, nicotinamide, ascorbic acid), inmunomcdulator tact ivin on the background of insulin monotherapy.

The addition of antioxidants normalizes the process of lipid peroxidation and antioxidant protection contributing not only to tho compensation of carbohydrate and lipid metabolism and tho improveTient of the clinical state of patients but also to the release of severe vascular complications.