Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изыскание средств с актопротекторной активностью в ряду тиетанилбензимидазолов

На правах рукописи

рП5 од

14 ММ 200?

ЧЕРНЕНКО ОЛЕГ ВАЛЕРИАНОВИЧ

ИЗЫСКАНИЕ СРЕДСТВ С АКТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В РЯДУ ТИЕТАНИЛБЕНЗИМИДАЗОЛОВ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград - 2002

Работа выполнена в Волгоградской Государственной медицинской академт

Научный руководитель:

профессор, доктор биологических наук С.А.Сергеева Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, профессор, доктор

медицинских наук A.A. Спасов:

Профессор, доктор медицинских наук В.А. Мышкин.

Ведущая организация: Российский Государственный медицинский университет

Защита состоится «_»_ 2002 г. в_часов на заседании с:

циализированного совета Д 208.008.02 при Волгоградской Государственной 1 дицинской академии (400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке В( гоградской Государственной медицинской академии.

Автореферат разослан « »_2002 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

доктор медицинских наук, профессор А.Р.Бабаева

РДШ

\

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Деятельность современного человека осуществляет-в условиях возрастания интенсивности и продолжительности действия неблаго-иятных э ко лого-профессиональных факторов - колебаний барометрического дав--шя, температурных нагрузок или изменений парциального давления газов вды-;мого воздуха, интенсивных шумов и вибраций, гипергравитации или невесомо-i,' угловых ускорений, негативных информационно-семантических и других факсов среды. Сочетание, одновременное или последовательное действие нескольких кторов ведет к взаимному отягощению их влияния на организм человека. Выпол-чие в этих условиях задач профессиональной деятельности, особенно связанных с зическими и психоэмоциональными нагрузками обуславливает дополнительное тряжение функции организма и может вызвать быстрое истощение физиологиче-ix резервов человека. В ответ на воздействие определенной дозы (интенсивности угательности) неблагоприятных эколого-профессиональных факторов могут раз-заться состояния предельного напряжения механизмов адаптации с обратимыми чениями дезадаптации, которые обозначаются термином экстремальные. Особен-высок риск развития экстремальных и критических состояний у ликвидаторов ;ледствий аварий и катастроф, участников военных конфликтов, подводников, золазов, десантников, летного состава, космонавтов (Лосенок A.M., 1995; Рябин И.Ф., 1973; Новиков B.C. и соавт., 1998; Козлов Н.Б., 1992; Чудаков А.Ю., 1999; гстопалов С.С., 2000).

Задача сохранения дееспособности человека в опасной среде химического за-кения (выход за пределы очагов химических аварий, ликвидация их последствий, ом числе работа спасателей, уничтожение запасов боевых отравляющих веществ) iaeT необходимым изучение возможностей регуляции работоспособности людей, ввергающихся опасности поражений, а также пораженных различной степени тя-сти (Козин C.B., 1999; Лешневский A.B., ¡994; Колчин A.A., 1999; Назаров П.В., ?7; Галимов Ш.Н., 2000).

Таким образом, разработка средств и методов коррекции экстремальных со->яний актуальна как для медицины труда (военной, авиакосмической, морской и ;р1ивний медицины, unйены труда и профпатологии, Медицины —катастроф), так

и для клинической медицины (Азизов А.П., 1998; Косолапов В.А., 1995; Курен Л.А., 1998; Сочень Е.Т., 1998; Сергеева С.А., 1993).

Перспективной в качестве средств коррекции экстремальных состояний че века является группа фармакологических препаратов, которые стимулируют ÄBt тельную активность и работоспособность организма в осложненных (экстрема ных) условиях (Бобков Ю.Г. и соавт., 1984; Иванова Т.Г., 1995; Сергеева С.А., 19 Колбасов В.В., 1998; Курочка A.B., 1995; Морозов И.С. и соавт., 1998; Мьнш В.А., 1998). Среди них важное место занимают производные бензимидазола — ак протекторы бемитил и этомерзол (Нигарова Э.А., 1989; Питкевич Э.С., 1997; См нов A.B., 1993; Шустов Е.Б., 1998; Ягупов П.Р., 1997), поэтому представляв' весьма перспективным дальнейший поиск и создание новых актопротекторных п паратов среди производных этого химическох о класса.

Работа выполнена в рамках НИР «Механизмы фармакологической коррекг функционального состояния организма и работоспособности при адаптации к Д( ствию экстремальных факторов среды обитания и деятельности» по планам Науч] го Совета при Президиуме РАМН (№ гос. регистрации 01.960.008092).

к Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось и: екание новых соединений, производных тиетанилбензимидазола, обладающих щитными эффектами и повышающих физическую работоспособность в экстрема, ных условиях.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучение влияния производных тиетанилбензимидазола на уровень физическ работоспособности мышей в условиях нормотермии, гипертермии и гипоп мии.

2. Исследование спектра антигипоксическои активности производных тиеташ бензимидазола на моделях острой гипобарической гипоксии, гипоксии с гипс капнией в гермообъеме, острой гемической гипоксии, острой гистотоксическ гипоксии.

3. Изучение влияния производных тиетанилбензимидазола на восстановление ф зической выносливости после тяжелых интоксикаций фосфорорганическш соединениями.

. Изучение влияния в восстановительном периоде наиболее активного соединения из ряда производных тиетанилбензимидазола на процессы перекисного окисления липидов при интоксикации карбофосом. . Исследование корреляционных взаимосвязей между дозозависимыми фармакологическими эффектами производных тиетанилбензимидазола. Научная новизна работы. Впервые изучено влияние семи новых производных ганилбензимидазола на физическую работоспособность мышей в обычных усло-к, а также в условиях гипертермии и гипотермии.

Впервые проведено изучение антишпоксических свойств производных тиета-бензимидазола.

Впервые изучено влияние производных тиетанилбензимидазола на восстановив физической выносливости у мышей, отравленных антихолинэстеразным ядом [рбофосом. Выявлено высокоэффективное соединение - калиевая соль 2-[1-(1,1-ксотиетанил-3) бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты (К-134), обладающее гобностыо ускорять физическую реабилитацию, нарушенную интоксикацией форорганическим соединением. Показано, что одним из механизмов реализации итных эффектов соединения К-134 является ингибировапие процессов перекис-з окисления липидов.'

С помощью методов интегральной фармзкокинетики впервые исследованы эеляциопные связи между различными фармакологическими эффектами иссле-шных химических соединений.

Научно-практическая значимость работа. Обоснована перспективность Ьпсйшсго доклинического изучения калксвок сслн —-дь^-дцоксотястаипл-^) шмидазолил-2-тио] уксусной кислоты (К-134), обладающей антигипоксантными, токсидантными и актопротекторными свойствами в качестве средства ускоряю-о восстановление физической выносливости после тяжелых отравлений фосфо-ганическими соединениями. I -

Полученные экспериментальные данные расширяют существующие представая о фармакологических свойствах производных тиетанилбензимидазола и слу-экспериментальиой основой для дальнейшего поиска новых эффективных

средств коррекции функционального состояния организма в чрезвычайных ситуа1 ях.

Основные положения работы используются в учебном процессе со студента и слушателями факультета усовершенствования врачей (ФУВ): на кафедрах фарр кологии, клинической фармакологии и интенсивной терапии, а также фармаколог и биофармации ФУВ Волгоградской медицинской академии.

Полученные в ходе настоящего исследования результаты используются на ; федре военной токсикологии и медицинской защиты Государственного инстит; усовершенствования врачей МО РФ в учебном процессе и науч. исследовательской работе.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Изучение влияния однократного введения новых производных шеганилиек мидазола выявило наличие у данных соединений актопротекторного действи:

2. Курсовое введение соединения К-134 значительно ускоряет восстановление ( зической работоспособности после тяжелых отравлений ФОС.

3. Соединение К-134 оказывает ингибирующее влияние на процессы перекиси« окисления дипидов и проявляет мембпаностабилизиоуюшие свойства.

4. Перспективен дальнейший синтез и поиск средств, обладающих защитны эффектами в экстремальных условиях среди производных тиетанилбензими зола.

5. Использование методов интегральной фармакокинетики для корреляцион прогностического анализа профиля связей всей совокупности фармакологи ских эффектов создает основу для решения многих теоретических и прикл ных проблем современной фармакологии на новом методологическом и каче венно обоснованном уровне.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всероссийской учной конференции «Экология, здоровье, человек» (Шиханы, 1998); V, VI, VI VIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1S 1999, 2000, 2001); Второй Всероссийской конференции «Гипоксия: механиз! адаптация, коррекция» (Москва, 1999); конференции кафедры авиационной

(ческой медицины РМАПО МЗ РФ «Актуальные вопросы медицинского обес-[ия полетов» (Москва, 1999).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 203 страницах [полисного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литерату-лисание материалов и методов исследования, 7 глав собственных исследова-заключение, выводы, список литературы, содержащий 307 источников, из них >течественный и 56 зарубежных, а также приложение. Диссертация, иллюстри-w 23 рисунками и содержит 20 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Экспериментальные исследования проведены на 2500 белых беспородных мы-самцах, массой 18-22 г и 150 белых беспородных крысах-самцах, массой 200-содержащихся на ^стандартной диете вивария в условиях свободного доступа к

В качестве объекта исследования использовали 7 производных тиетанилбензи-зола. Синтез соединений проведен в Башкирском Государственном медицин-университете к. ф. п. В.А.Катаевым. В качестве препаратов сравнения исполь-;;; а;с;хжротехторь; — производные бензимилазола — бемитил и этомерзол, я так-, нтиоксидант эмоксипин.

Влияние исследуемых соединений и препаратов сравнения на физическую ра-способность мышейв условиях нормотермии оценивали по гесту предельного [ени плавания в воде it - 27+0,5°С (Рылова М.Л., 1964; Бобков Ю.Г. и соавт., ) и грузом 5% от массы животного. Тепловая устойчивость животных оценива-по тесту предельного плавания в воде t = 40+0,5°С и грузом весом 5% от массы ш (Новиков B.C. и соавт., 1998). Для оценки фригопротекторной активности со-гений и их влияния на работоспособность использована модель острой иммер-

шой гипотермии (плавание в воде t = 4°С без груза) (Чудаков А.Ю. и соавт., >)•

Модель острого отравления антихолинэстеразными ядами создавали внутри-шинным введением мышам карбофоса в дозе OJSLDsq. ' ' •

В скрининговых исследованиях соединения и препараты сравнения вводил однократно внутрибрюшинно за 1 час до эксперимента. Контрольной группе ввод! ли эквиобъемное количество дистиллированной воды.

Спектр антигипоксической активности производных тиетанилбензимидазо; исследовали в соответствие с Методическими рекомендациями по экспериментал: ному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качеси антигипоксических средств (1990).

Острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) моделировали в проточной барок; мере при внешней температуре +20°С, путем «поднятия» мышей со скоростью ? м/сек на высоту 11 ООО м. Время гибели регистрировали визуально по наступлени: атонального дыхания на фоне судорог. Оценивали время жизни (резервное время) i «высоте» у каждой мыши. Острую гемическую гипоксию (ОГеГ) моделировали bbi дением под кожу спины 4% раствора нитрита натрия в дозе 400 мг/кг. Острую ги< тотоксическую (01ТГ) моделировали введением 1% раствора нипрутона (нитрс пруссид натрия) внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. Острую гипоксию с гиперкапш ей (ОГсГК) моделировали путем помещения мыши в стеклянный герметично закрь взьощинся с<ууд О б Ъ 5 M G ï\

Уровень диеновых копъюгатов определяли гравиметрическим методом (Ma Н.Е., Reed DJ., 1973; Tappe! А .К., 1973).

Концентрацию препаратов в крови, мозге и жировой ткани определяли метод; ми высокоэффективной жидкостной и газовой хроматографии.

Статистический анализ проводили с помощью персонального компьютера н базе процессора Intel Pentium III 733 с использованием статистических пакетов St: tistica - V. 5.0, Pharmacologic Calculation System - V. 4.1, а также с помощью прс грамм, реализованных в среде электронных таблиц «Quattro Pro» и «MS Excel 5.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В современных условиях совершенствование медикаментозного лечения с ци лью сокращения периода реабилитации после воздействия экстремальных факторо осуществляется как путем изучения уже известных лекарственных средств, так и з счет целенаправленного поиска новых биологически активных веществ.

Таблица 1.

•мико-токсикологическая характеристика производньгх тиетаншбензпмидазола ^ —К,

>единение или препарат Я! пХ £/>59, в/бр (мг/кг)

15 О, —N НС1 488

>8 -О -О НС1 338

75 ч> 2НС1 270

)2 -о -б-си,-с 286

19 гО 216

23 НС1 666

34 ■С? V* Ч о / -з-сн.-с ч ок 1988

штил 650

омерзол 800 |

С учетом патогенеза экстремальных состояний и возможных механизмов вос-новления функций организма исследуемые средства должны обладать следую-ми свойствами:

обладать актопротекторным действием в осложненных условиях, не нарушая (или повышая) при этом дееспособность в нормальных жизненных ситуациях;

3) ускорять процессы реабилитации после некоторых патологических состояли возникающих в результате воздействия физических, химических, температу] ных и других факторов.

При выборе экспериментальных подходов к решению поставленной задачи и пользовался плавательный тест экспериментальных животных для проведен! скрининга исследуемых производных тиетанилбензимидазола и препаратов сравн ния с целью выявления их влияния на процессы сохранения физической вынослив! сти в условиях воздействия экстремальных факторов (переохлаждение, перегрев; ние, интоксикация фосфорорганическими соединениями) или восстановления физ! ческой работоспособности в период реабилитации после экстремального воздейс вия, в частности после интоксикации антихолинэстеразными ядами.

Избранные критерии отбора и последующею изучения соединений являют»: интегральными. Правомерность выбора именно этих интегральных критериев с< стоит в следующем:

1)с их помощью можно сразу же получить ответ на основной вопрос о то» пригоден ли препарат (или новые соединения) для решения главной задачи сохранение или увеличение физической выносливости при экстремальных во: действиях, а также ускорение восстановления дееспособности после действи экстремального фактора на упрощенных экспериментальных моделях физич« ской выносливости, которая в сумме у человека лежит в основе трудоспособно сти - этот подход позволил сразу же сделать скрининг целенаправленным;

2) интегративность модели состоит в том, что практически любые серьезны нарушения функции какого-либо органа, системы обязательно понижают физи ческую выносливость, а коррелирующее влияние на этот критерий препарато или соединений возможно лишь при нормализующем (восстанавливающем влиянии их на нарушенные функции...

В условиях иммерсионной гипотермии изучена возможность фармакологиче ской коррекции физической выносливости экспериментальных животных. Актопро текторьг- производные берзимвдазол^.бемитил цзтрмерзрл не.проявляют фриго протекторной активности в ледяной (+4°С) воде. Этомерзол не влияет на уровен

телыгостЬ плавания мышей на 16,63% (Р<0,05). Фригопротекторная активность изводных тиетанилбензимидазола при однократном введении в эффективных до-зависит от химической структуры, наиболее эффективны соединения, содержа: анион 2-[1-(1,1-ДИ0Кситиетанил-3) бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты, динение К-134 обладает наибольшей фригопротекторной активностью и повы-:т уровень физической работоспособности мышей в условиях плавания в ледяной е на 21,33% (Д - 100 мг/кг, Р<0,05).

Анализ результатов изучения термопротекторкой активности исследуемых изводных тиетанилбензимидазола и препаратов сравнения (длительность плава-мышей с грузом в горячей воде +40°С) позволил установить, что наибольшей явностью обладают соединения, содержащие в положении R.! структуры бензи-1азола тиетановый цикл со степенью окисления атома S2+. Наибольшей термо-тективной активностью в условиях острого перегревания обладают следующие синения: К-115 (увеличивает длительность плавания мышей на 75,52%), К-62 утачивает длительность плавания на 40,87%), К-58 (увеличивает длительность вания на 29,23%). Бемитил не проявлял термопротекторной активности в усло-s острого перегревания, этомерзол в условиях гипотермии сокращает длитель-гь плавания мышей на 43,69%.

Исследование спектра антигипоксической активности производных тиетанил-зимидазола показало, что в условиях жестких моделей гипоксических воздейст-(ОГБГ, ОГсГК, ОГеГ, ОПТ) исследуемые соединения проявляют разнонаправ-иые эффекты, включающие умеренно выраженное антигипоксическое действие, (большей антигипоксической активностью в условиях. ОГБГ обладает K-i34,. в з ]0 мг/кг соединение увеличивает длительность жизни мышей на 64,44% 0,05); в дозе 50 мг/кг и 100 мг/кг на 20,21% и 48,67% соответственно. Этомерзол пгиоксидант эмоксипин не оказали защитных эффектов в исследуемых условиях )00 м). Бемитил в эффективной дозе удлиняет продолжительность жизни мышей ¡5,12% (Р<0,05).

Антипшоксическая активность производных тиетанилбензимидазола в услови-ЛГсГК увеличивается в ряду: К-62 (5 мг/кг) < К-134 (50 мгкг) < К-58 (5 мг/кг) < 14 ПО мг/ктЛ < V-&2 ПО \rr!vvS < К-П5 С5 мг/тяЛ < ТС-65 П 5 мг/кт> < К-35 (25

мг/кг) К-119 (1 мг/кг). Бемитил, этомерзол и эмоксипин в условиях ОГсГК не об дают выраженной ангигипоксической активностью.

В условиях ОГеГ препараты сравнения проявляют выраженную антигипою ческую активность. Бемитил увеличивает длительность жизни мышей на 42/ (Р<0,05); этомерзол на 39,68% (Р<0,01); эмоксипин на 29,71% (Р<0,05). Из про водных тиетанилбензимидазола наибольшей активностью обладают К-58 (10 мг/f К-35 (5 мг/кг) и К-115 (15 мг/кг). Только соединение К-115 в дозе 15 мг/кг проявлю антигипоксическую активность сравнимую с змоксипином (увеличивает длите, ность жизни мышей на 24,67%). Остальные соединения не обладают антигипо» ческой активностью в. условиях ОГсГ.

В условиях ОГТГ.-эмоксипин, беляши и этомерзол проявляют антигипокси скую активность и увеличивают длительность жизни мышей на 33,04%, 30,1 i (Р<0,05) и 19,74% соответственно. Соединения К-123 в дозе 10 мг/кг, К-62 в доз-мг/кг и К-35 в дозе,5 мг/кг,,увеличивают длительность жизни мышей в услов! ОГТГ на 14,68%, 13,51% и, 13,36% (Р<0,05) соответственно, эффекты сравнимь этомерзолом.

- . иреди исследуемыл производных тиетанйлбекзкмидазола выявлены высо; эффективные соединения способные сохранять физическую работоспособность г интоксикации фосфорорганичсскими. соединениями (карбофос). Стимулируюп влияние производных тиетанилбензимидазола на физическую работоспособно! затравленных мышей увеличилось в ряду: К-62 (Д = 10 мг/кг) < К-123 (Д = 10 мг/ (Д = 5 мг/кг) < К-35 (Д = 5 мг/кг) < К-58 (Д = 5 мг/кг) < К-115 (Д = 10 мг/: <К-134 (Д = 100 мг/кг) < К-62 (Д = 15 мг/кг) < К-58 (Д = 15 мг/кг) < К-119 (Д = мг/кг) < К-35 (Д - 25 мг/кг) < К-115 (Д = 15 мг/кг) < К-58 (Д = 10 мг/кг).

Соединения К-58 (Д= 10 мг/кг), К-119 (Д = 1 мг/кг), К-35 ОД =25 мг/кг) и К-1 (Д =, ¡Л 00 мг/кг) при однократном введении не только полностью восстанавлива физическую работоспособность экспериментальных животных, отравленных кар( фосом в отличие от препаратов сравнения - актопротекторов бемитила и этомер: ла, но и увеличивают длительность плавания затравленных мышей по сравнении группрй интактных мышей на 12,48%, 14,68%, 28,97% и 44,4% соответственно.

Фармакокинетический анализ позволил создать специальные методы и приемы [ичественного сопоставления величин фармакодинамических эффектов (Дорохов !., Холодов Л.Е., 1985; Colbum W.A., 1987; Sergeeva S.A. et al., 1994; Хоронько 5. и соавт., 1997). Они позволяют использовать компартментное моделирование i одновременного описания динамики развития двух фармакологических эффек-

Для статистического оценивания в расчётах был использован подход, который [егчает и ускоряет процесс решения многих задач в этой области. Использование »грамм обеспечивает обработку как исходных,;так и расчётных параметров, среди : - метод линейного и нелинейного регрессионного анализа (алгоритм построен в тветствии с разработками Muir К.Т., 1980 и Реклейтис Г. и соавт., 1986), вклго-эщий корреляционные и регрессионные зависимости, воплощённый в программы личной и последующей обработки данных (автор Хоронько В.В.).

Графическое изображение исследованных корреляционных взаимосвязей пред-влено на рис. 1-4, прямая (положительная) зависимость - сплошная линия, об-ная (отрицательная) зависимость - контурная линия; толщина линии характери-

- .. .. — л'"1МТ1.пплгтгтч'И II r.r I г. . r/lr'í I', .>.' I Л1Т J I I I» i . 1 Т ■ 1/л,1ЛПД!Т(Г1ПШ XX ОТД.

I AC^IAU^ID Ъалоч-П, wwrwiuojivrinjtu UVJlW-iJlUWIl .IVVJ'W.IH"^.!... . . J J ~ . . > . . .. I' -

[ью достоверности. Использование методов интегральной фармакинетики позво-[О выявить корреляционные связи высокой степени достоверности.

В результате проведения корреляционного анализа (рис. 1 А) выявлена высокая южительная связь между дозозависимыми фармакологическими эффектами сопения К-35 (2-морфолино-1-(тиетанил-3)-бензимидазола гидрохлорид): продол-гельность жизни мышей в условиях ОГБГ - ОГеГ (г=0,9916; Р<0,05); ОГБГ -ГГ (г=0,902; Р<0,05); ОГеГ - ОПТ (г=0,9602; Р<0,05). Менее значимая положи-ьная связь между влиянием К-35 на продолжительность плавания мышей в усло-х нормотермии и гипотермии (г=0,77У; Р<0,05); длительностью плавания мышей, равленных карбофосом и продолжительностью жизни животных в условиях гГК (г=0,6013).

Высокая отрицательная связь выявлена между следующими дозозависимыми >макологическими эффектами соединения К-35: длительность плавания мышей в

Рис. I. Корреляционные зависимости между длительностью жизни мышей в условиях острой гипобарической гипоксии (ОГБГ), острой гемиче-ской I ипоксии (ОГ'еГ), острой гипоксии с гиигркалнией (ОГсГК), острой гистотоксической гипоксии (ОГТГ); продолжительностью плавания мышей и условияХнормотермии (ФР НТ), гипотермии (ФР ГТ) и длительяостью плавания затравленных карбофосом мышей (ФР ФОС) после однократного внутрибрюшинного введения соединений: А) К-35 в дозах 5, Юн 25 мг/кг; Б) К-123 в дозах 5,10 и 30 мг/кг.

Примечание: *Р<0,05; ПР<0,01 ; •

г= - 0,9805; Р<0,05); длительность плавания в условиях нормотермии и продолжи-ельность жизни животных в условиях ОГБГ (г= - 0,9748; Р<0,05); длительность шавания мышей в условиях нормотермии и продолжительность жизни животных в словиях ОГеГ (г= - 0,9377; Р<0,05). Менее значимые отрицательные связи между [родолжительностью жизни мышей в условиях ОГсГК - ОПТ (г= - 0,7847; Р<0,05); уштельностыо плавания мышей в условиях нормотермии и продолжительностью шзни животных в условиях ОПТ (г= - 0,7828; Р<0,05); продолжительностью жизни [ышен в условиях ОГБГ и длительностью плавания мышей з условиях гипотермии е= - 0,6194); продолжительностью жизни мышей в условиях ОГеГ и длительностью лавания животных в условиях гипотермии (г= - 0,5127); длительностью плавания [ышей в условиях нормотермии и длительностью плавания животных, затравлен-[ых карбофосом (г= - 0,6405); продолжительностью жизни мышей в условиях )ГсГК - ОГеГ (г- - 0,5525).

Окисление атома серы тиетанового цикла (52+) в положении Н( в 1,1 диоксотие-ановый (86+), без изменения структуры бензимидазола и заместителя в положении 2 (соединение К-123), сопровождается изменением по сравнению с К-35 величин ээффициентов корреляции между исследуемыми парами параметров (рис. 1Б).

Из пяти значимых положительных связей, характерных для соединения К-35, у -123 сохраняется только связь между продолжительностью плавания мышей в ус-)виях нормотермии и гипотермии (г=0,9935; Р<0,05). Низкая положительная связь :жду влиянием К-35 на продолжительность плавания, затравленных карбофосом

и ГПН11и14|.ММ>1 _ I / , ("• 1МИ1

Л, П Г» 1 \

Для соединения К-123 сохраняется сходная отрицательная связь, характерная я К-35: время плавания мышей в условиях гипотермии - ОГеГ (г= -0,5134); ОГсГК ЭГТГ (г= -0,9615; Р<0,05). Низкая отрицательная связь между влиянием К-35 на одолжительность плавания мышей в условиях гипотермии - ОГсГК, в случае со-шения К-123 значительно возрастает (г= -0,931; Р<0,05). Появляется значимая от-датсльная связь между длительностью плавания мышей в условиях нормотермии )ГсГК (г= - 0,9664; Р<0,05).

Следует отметить интересный эффект инверсии, когда высокая положительная рицательиая) корреляция между исследуемыми парами, выявленная для одного

соединения, при изменении химической структуры в однородном ряду, становит« отрицательной (положительной), сохраняя при этом высокую степень связи. Для с< единения К-123 сохраняются высокие связи, выявленные для К-35, однако знак з висимости изменяется на противоположный: время плавания затравленных карб( фосом мышей — время плавания мышей в условиях гипотермии (г=0,7888; Р<0,05 время плавания затравленных карбофосом мышей - время плавания в условия нормотермии (г=0,8535; Р<0,05); время плавания мышей в условиях нормотермии ОПТ (г=0,858б; Р<0,05). Низкая отрицательная связь, между влиянием К-35 на пр< должительность плавания мышей в условиях гипотермии - Ol 11, в случае соед! нения К-123, становится значимой положительной (г=0,7948; Р<0,05). Следует отм( тить, что положительная корреляция между этими параметрами характерна тольк для соединения К-123, для остальных исследуемых соединений знак зависимое! изменяется на противоположный. Для соединения К-123 сохраняются высокие св* зи, выявленные для К-35, однако знак зависимости изменяется на противополож ный: ОГБГ - ОГеГ (г= -0,9317; Р<0,05); длительность плавания затравленных кар бофосом мышей - ОГсГК (г= - 0,9588; Р<0,05).

Исследование корредащиршшх взаимосвязей между дозозависимыми фармакс логическими эффектами соединения К-58 (замена в положении R2 2-морфино-1 (тиетанил-3) бензимидазола гидрохлорида (соединение К-35) морфолино группы н гексаметиленимино радикал) показало, что по сравнению с К-35 величины коэфф* циентов корреляции между исследуемыми парами характеристик состояния испь тывают изменения, которые приводят к уменьшению или даже к исчезновению ев: зи (если г становится меньше 0,5), либо, остается на прежнем уровне (рис. 2 А).

Из пяти значимых положительных связей, характерных для соединения К-35, К-58 сохраняется только значимая связь между продолжительностью плавания Mi шей в условиях нормотермии и гипотермии (¡=0,6422). Низкая положительная свя: между влиянием К-35 на продолжительность плавания затравленных карбофосо мышей - ОГеГ (г=0,3338) в случае соединения К-58 значительно возраста! (г=0,9987; Р<0,05). Появляется также положительная связь ОГБГ - ОГеГ (г=0,5177).

А) ■-■ Б)

+ и» .. _ ===== г = 0,5-0,7

Рис. 2. Корреляционные зависимости между длительностью жизни мышей в условиях острой пшобаричсской гипоксии (ОГБГ), острой гемиче-ской гипоксии (ОГеГ), острой гипоксии с пшеркапнией (ОГсГК), острой гистотоксической гипоксии (ОГТГ); продолжительностью плавания мышей в условиях нормотермии (ФР НТ), гипотермии (ФР ГГ) и длительностью плавания затравленных карбофосом мышей (ФР ФОС) после однократного внутрибрюшинного введения соединений: А) К-58 в дозах 5, 10 и 15 мг/кг; Б) К-115 в дозах 5, 10 и 25 мг/кг.

Примечание: * Р<0,05; *" Р<0,01

Для соединения К-58 сохраняется сходная отрицательная связь, характерная и для К-35: время плавания мышей в условиях гипотермии - время плавания мышей, затравленных карбофосом (г= - 0,7626; Р<0,05); время плавания в условиях гипотермии - ОГеГ (г= - 0,795; Р<0,05); время плавания в условиях нормотермии - ОПТ (г= - 0,9905; Р<0,05). Появляются следующие значимые отрицательные связи: время плавания мышей в условиях гипотермии — ОПТ (г= - 0,5308); время плавания мышей в условиях нормотермии - ОГсГК (г= - 0,8641; Р<0,05); время плавания затравленных мышей - ОГБГ (i= -0,9999; Р<0,01).

Для соединения К-58 сохраняются высокие связи, выявленные для К-35, однако знак зависимости изменяется на противоположный: ОПТ - ОГсГК (г=0,9251; Р<0,05); время плавания мышей в условиях гипотермии - ОГБГ (г=0,7557; Р<0,05);

__________________________________________ ЛГ.РТ/1 /_ А САО^\. ЛГТГ1 ЛГ.Г /_

ьрсмл ила&аппл ¿си^авлспмыл лиатлишл — ci iv vi— " их JJ>I — VJX CI --

0,9981;P<0,05).

Из пяти значимых положительных связей, характерных для соединения К-58, у К-115 (в положение R2 2 гексаметиленимино-1-(тиетанил-3)-бензимядазола гидрохлорида (соединение К-58) вместо радикала гексаметиленимина введен фрагмент пинеразина) сохраняются четыре (рис. 2Б): время плавания мышей в условиях нормотермии и гипотермии (1=0,9975; Р<0,05); ОГБГ - ОГсГК (г=0,9996; Р<0,05); ОГсГК - ОПТ (г=0,7559); длительность плавания затравленных мышей - ОГеГ (г-0,9999; Р<0,01). Низкая положительная связь между влиянием К-58 на продолжительность жизни мышей в условиях ОГБГ - ОПТ (r=0,154), в случае соединения К-115 значительно возрастает (^0,7747; F^O,05), аналогичная зависимость хаоактетзпа и для соединения К-35. Положительная связь ОГБГ - ОПТ в различной степени значимости, характерная для К-35 и К-58, в случае К-115 сохраняется (г=0,7747; Р<0,05).

Для соединения К-П5 сохраняется отрицательная связь, характерная для К-58: ОГБГ - ОГеГ (г= - 0,7679; Р<0,05); время плавания мышей в условиях гипотермии -ОГеГ (г= - 0,8299; Р<0,05), аналогичная зависимость характерна и для К-35 (рис 1А); длительность плавания затравленных карбофосом мышей - ОГБГ (г= - 0,76 Р<0,05); длительность плавания затравленных мышей — длительность плавания мы

шей в условиях гипотермии (г= - 0,8367; Р<0,05), аналогичная зависимость ха

■

ктерна и для К-35; время плавания затравленных карбофосом мышей - ОГсГК (г= ),7786; Р<0,05); длительность плавания мышей в условиях нормртермии - ОГеГ. = - 0,7885; Р<0,05), аналогичная зависимость характерна и для К-35; ОГсГК -"еГ (г= - 0,7862; Р<0,05). Отрицательная связь между длительностью плавания лшей в условиях нормотермии и ОГТГ, характерная для К-35 и К-58 в случае,К-5 сохраняется, однако значимость её уменьшается (г= - 0,4543).

Проведение корреляционного анализа позволило выявить следующие высокие шожительные связи (рис. ЗА) между дозозависимыми фармакологическими эф-:ктами соединения К-62 (калиевая соль 2-[1-(тиетаяил -3)-бензимидазол?2-тно] :сусной кислоты): продолжительность жизни мышей в условиях ОГТГ — ОГеГ =0,5); продолжительность плавания мышей в условиях нормотермии - ОГТГ. =0,5915); продолжительность плавания мышей в условиях гипотермии -ОГсГК =0,8802; Р<0,05). Для К-62 выявлена высокая положительная связь между : детальностью плавания затравленных животных - ОГсГК (г = 0,9823; =0,05), следует отметить, что подобная закономерность, характерная для К-62, К-.9 и К-35, а для всех остальных изученных соединений знак зависимости измепя-ся на противоположный. Для соединения К-62 выявлена высокая пилилшгельнйя ¡язь между длительностью плавания затравленных животных и длительностью гавания мышей в условиях гипотермии (г=0,9535; Р<0,05), данная закономерность [рактерна только для К-62 и К-123, для всех других изученных соединений знак зисимости изменяется на противоположный. . .. ;

В результате проведения корреляционного анализа выявлены высокие отрица-тьные связи между дозозависимыми фармакологическими эффектами соединения 62. ОГсГК - ОГеГ (г= - 0,9925; Р<0,05), аналогичная зависимость характерна для гдинений К-35, К-58, К-115. Длительность плавания мьппей в условиях гипотер-и — ОГТГ (г= - 0,9088; Р<0,05), аналогичная зависимость характерна для ооедине-й К-35, К-58, К-115, К-119. Длительность плавания затравленных карбофосом шей - ОГеГ (г= - 0,9521; Р<0,05), следует отметить, что данная зависимость ха-стерна только для калиевых солей тиоуксусных кислот, содержащих тиетановый <л различных степеней окисления (К-62 и К-134), для остальных исследуемых со-щений знак зависимости изменяется на противоположный. Длительность шш-

вания мышей в условиях нормотермии - ОГБГ (г= - 0,983; Р<0,05), аналогичная зависимость характерна для соединений К-35, К-58, К-119 и К-134. ОГБГ - ОПТ (г= -0,7295; Р<0,05), данная зависимость характерна только для соединений К-62 и К-123, для остальных исследуемых соединений знак зависимости изменяется на противоположный. Длительность плавания затравленных карбофосом мышей -ОПТ (г = - 7408; Р < 0,05), аналогичная зависимость характерна для соединений К-58 и К-115. Длительность плавания мышей в условиях гипотермии - ОГеГ (г= -0,8157; Р<0,05); ОГсГК-ОПТ (г=-0,6019).

Замена катиона калия (соединение К-62) на штеридшшевый (соединение К-119) сопровождается изменением профиля корреляционных связей, ряд связей утрачивает свою значимость, другие подвергаются инверсии (рис. ЗБ). Из значимых положительных связей, характерных для соединения К-62, у К-119 сохраняется только значимая связь между продолжительностью плавания затравленных карбофосом мышей и продолжительностью жизни мышей в условиях ОГсГК (г=0,9393; Р<0,05). Для соединения К-119 выявлены следующие высокие положительные связи между дозозависимыми эффектами: ОГБГ - ОГсГК (г=0,9687; Р<0,05); длительность плавания мышей в условиях нирмотсрМйй и гипотермии (г—0,9987; Р<С,С5); длительность плавания затравленных карбофосом мышей - ОГБГ (г=0,8247; Р<0,05).

Для соединения К-119 сохраняются сходные отрицательные связи, характерные для К-62: длительность плавания мышей в условиях нормотермии -ОГБГ (г= - 0,928; Р<0,05); длительность плавания мышей в условиях гипотермии - ОПТ (г= - 0,9523; Р<0,05). Для соединения К-119 выявлены следующие высокие отрицательные связи длительность плавания мышей в условиях гипотермии - ОГБГ (г= - 0,9456; Р<0,05) длительность плавания мышей в условиях нормотермии - длительность плаванш затравленных карбофосом мышей (г= - 0,5546); длительность плавания мышей в ус ловиях Нормотермии - ОГсГК (г= - 0,8064: Р<0.05).

Ряд корреляционных связей, характерных для соединения К-62 при изменени] химической структуры подвергаются инверсии (рис. ЗБ): ОГБГ - ОГТГ (г—0,8012 Р<0,05); ОГсГК - ОПТ (i=0,6274); длительность плавания затравленных карбофс сом мышей - ОГеГ (г=0,5511); длительность плавания мышей в условиях гипоте Mim - öi ci К (г= - ö,835i; P<ü,ü5); СЛс! — üxü (i— - 0,oi£J), -дштедькСкаь ¿шш»

ОГсГК

ФРФОС

ОГсГК

Ф ГТ

ОГеГ "

ФР нт

ОГТГ

ОГеГ

ФР НТ

ОГТГ

А)

Б)

г = 0,5 -0,7 г = 0,7-0,9 г > 0,9

Рис. 3. Корреляционные зависимости между длительностью жизни мышей в условиях, острой гипобаричесхой гипоксии (ОГБГ), острой гемиче-сксй гипоксии (ОГеГ), острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГК), острой гистотоксической гипоксии (ОГТГ); продолжительностью плавания мышей а условиях нормотермии (ФР НТ), гипотермии (ФР ГТ) и длительностью плавания затравленных карбофосом мышей (ФР ФОС) после однократного внутрибрюшиннсто введения соединений: А) К-62 в дозах 5, 10 и 25 мг/кг; Б) К-119 в дозах 1, 5 и 10 мг/кг.

Примечание: * Р<0,05

- ¿и -

ОГБГ

ОГсГК

ФРФОС

ОГсГ

ФР ИТ

+ нмн - ===== г = 0,7 - 0,9

+ шшшшшт _ == Г >0,9

Рис. 4. Корреляционные зависимости между длительностью жизни мышей в условиях острой гипобариче-ской гипоксии (ОГБГ), острой гемичеекой гипоксии (ОГеГ). острой гипоксии с гиперкапнисй (ОГсГК), острой гистотокскчсской г-,;покС;;к (ОПТ); г:рсдсл;к:ггсг.^::ост^:с плат;»::::- мь:шей г ¡-сяагкхх кормотер-мии (ФР НТ), гипотермии (ФР ГТ) и длительностью плавания затравленных карбофосом мышей (ФР ФОС) после однократного внутрибрюшинного введения соединения К-134 в дозах 10, 50 и 100 мг/кг.

Примечание: * Р<0,05

ния мышей в условиях нормотермии - ОГТГ (г= -0,9665; Р<0,05); врем;? плавания мышей в условиях гипотермии - время плавания, затравленных мышей (1=-0,5958)

Окисление атома серы тистановоги цикла (3") соединении К-62 ъ диилсотиета-новый (Б6+) цикл (соединение К-134) при сохранении структуры бензимидазола, заместителей и катиона сопровождается изменением величин коэффициентов корреляции между исследуемыми парами параметров (рис. 4). Низкие положительные связи, выявленные для соединения К-62, в случае соединения К-134 значительнс усиливаются: ОГБГ - ОГеГ К-62 г=0,2277; К-134 г=0,5878; длительность плаванш мышей в условиях нормотермии - длительность плавания затравленных карбофоол, мышей К-62 г=0,1032; К-Щг=0,6145.

Две высокие отрицательные связи, выявленные для соединения К-62, в случае оединения К-134 уменьшаются: длительность плавания мышей в условиях нормо-ермии - ОГБГ К-62 г= - 0,983; К-134 г= - 0,6359; длительность плавания затравлен-:ых мышей - ОГеГ К-62 г= - 0,9521; К-134 г= - 0,6614. ОГсК - ОПТ К-62 г=- -,6019; К-134 г= - 0,5244.

Низкая отрицательная связь, выявленная для соединения К-62 между длитель-остыо плавания мышей в условиях нормотермии - ОГеГ, в случае соединения К-3'4 значительно усиливается г= - 0,9981; Р<0,05.

Все остальные корреляционные связи, характерные для соединения К-62 при зменении химической структуры подвергаются инверсии: ОГБГ - ОПТ (г=0,7376; <0,05); ОГсГК - ОГеГ (г=0,9051; Р<0,05); длительность плавания затравленных ышей - ОГТГ (г=Ю,8193; Р<0,05), длительность плавания затравленных карбофо-ом мышей - ОГсГК (г= - 0,9175; Р<0,05); длительность плавания мышей в условиях ормотермии - ОГсГК (г= - 0,8775; Р<0,05).

Важность использования корреляционного анализа для установления связей ежду фармакодинамическими эффектами заключается в том, что он позволяет не 5лысс выявить тс пары значении (характеристик), которые наиболее динамично йз-еняются, но также и оценить степень выраженности этих эффектов и направление 4 изменений.

Анализ результатов, полученных в ходе настоящего исследования, позволяет верждать, что применение методов интегральной фармакокинетики, то есть ком-ексного Подхода к анализу всей совокупности фармакодинамических данных, здаёт основу для решения многих теоретических и прикладных проблем совре-нной фармакологии на новом методологическом и количественно обоснованном эвне. : ' ~

Анализ результатов проведенных скрининговых исследований позволил вьт-.ть перспективное соединение К-134 для углубленного изучения в качестве среда восстановления физической работоспособности в период реабилитации после гелых отравлений антихолинэстеразными ядами. К-134 менее токсичен, чем бе-ил и этомерзол (иэ50 бемитил = 650 мг/кг; ТБ50 этомерзол = 800 мг/кг; 1ЛЭ5о К-

¿. > ¿»¿ж / у ¿1 V I иилишСг"! 1 иТ1 А 1 С} ДСЙС1ПЙЛ. 1 ¿О

своим психофармакологическим характеристикам (тест «открытое поле») соединение К-134 в дозах 50 и 100 мг/кг при однократном введении обладает более активирующим действием, чем бемитил и этомерзол.

В неосложненных экспериментальными факторами условиях (плавание мышей с грузом в условиях нормотермии) оптимальный курс для повышения физической работоспособности: для бемитила - два пятидневных курса; для этомерзола - пятидневный курс; для соединения К-134 - трехдневный и пятидневный курсы. Таким образом, для достижения максимального эффекта соединение К-134 вводится более коротким курсом, чем бемитил и этомерзол.

Подобно актопротекторам - производным бензимидазола (бемитил и этомерзол) К-134 интенсивно проникает через гематоэнцефалический барьер и накапливается в ткани мозга. Бемитил, этомерзол и К-134 при введении отравленным карбофосом крысам коротким курсом полностью нормализует содержание диеновых конъюгатов в полушариях мозга через 24 часа и приводит к достоверному снижению уровня ДК на 35,22%, 39,37% и 38,74% соответственно на 14 сутки постинтоксикационного периода (табл. 2).

Кесмотрл на выявленные различия в липофидьности исследуемые гтрр.пярятм бемитил, этомерзол, а также соединение К-134 оказывают сравнимое влияние ш уровень ДК в мозге крыс.

При поиске синтетических антигипоксантов необходимо учитывать, что ош должны обладать комплексом свойств: во-первых, иметь коэффициент распределе ния между полярной и неполярной фазами соответствующий оптимальному взаимо действию с водорастворимыми и липофильными свободными радикалам, во-вторы> эффективно взаимодействовать с радикалами без образования активных радикал! ных форм ингибитора, способных пролонгировать ПОЛ, в-третьих, обладать дост; точно высокой подвижностью в бислое для обеспечения взаимодействия молеку антиоксидантов с центрами радикалообразования.

Лекарственные препараты - производные имадазола и, в частности, бензимид зола сравнительно быстро метаболизируются в организме экспериментальных ж вотных и человека (Marchant В. et al., 1992; Yasuda S. et al., 1995). Метаболиты бе

Jiir."n^ctiUJiOD Oujid^Ujtv.»i CviGoTBSHÎIOii v-riv'--^-.. АКТИВНОСТЬЮ (в "^CTTTTCrCTIT С

радикальной и ангиоксидантной) и вносят свой вклад в спектр фармакологиче-ой активности исходных соединений (Gottshall D.W. et al., 1990; Хайбуллина З.Г., •94; Черненко И.В., 1999).

Таблица 2.

шяние бемитила, этомерзола и соединения К-134 на содержание диеновых конъю-?атов в головном мозге при отравлении крыс карбофосом (относит, единицы оп-тич. плотности, мг/липида, п-8)

Препараты, группы животных Время после отравления

24 часа 14 сутки

Интактные животные 0,20310,017 (100,0%) 0,20310,017 (100,0%)

Контроль (карбофос) 0,350±0,030у (172,4%) 0,60210,0314 (296.0%)

Бемитил 0,24710,018* 0,390Ю,022*'7

% от КФ % от Инт. % от КФ % от Инт.

70,57% ! 121,67% 64,78% 192,12%

Этомерзол 0,23410,017у 0,365+0,032*'v

% от КФ % от Инт. %отКФ % от Инт.

66,86% 115,27% 60,63% | 179,8%

0,18010,01 (100,0%) 0,18010,01 (100,0%)

Контроль (карбофос) 0,280+0,01У (155,55%) 0,55510,02v (308,33%)

Соединение К-134 0,17010,01* 0,340+0,04*-'

% от КФ % от Инт. % от КФ % от Инт.

60,71% 94,44% 61,26% 188,89%

гимечание: отличия достоверны: * - Р<0,05 (от группы ФОС)

4 - Р<0,05 (от группы интактных животных)

Сочетание таких свойств соединения К-134, как накопление в жировой ткани и гибирование процессов ПОЛ, подразумевает у К-134 мембраностбилизирующие шства, характерные для актопротекторов бемитила и этомерзола, в частности за :т стабилизации липидного слоя мембраны (рис. 5).

Мембраноактивные антиоксиданты являются перспективными средствами, по->льку они могут оказывать непосредственное влияние на физико-химические

Л П фу |] ?' • у.•~ " .Т Т. 7ТУЮ ттр^ГГ^^Г^Г.-ТТ'^ "./.^М^Г^ТТ РГ!^ 7Т{аЙГ,,ТТ,Л/Я' НЙ

«цепторную функцию и активность мембраносвязанных ферментов и проявлять яирокий спектр биологического действия.

Результаты исследования влияния соединения К-134 при курсовом введении 1азличной длительности на физическую работоспособность мышей отравленных ;арбофосом выявили высокую реабилитационную активность К-134. Введение К-34 затравленным экспериментальным животным коротким 3-х дневным курсом юлностью восстанавливало работоспособность мышей до уровня интактных жи-¡отных. Дальнейшее введение К-134 затравленным животным сопровождалось рос-ом уровня физической работоспособности на 30,61% при 5-дневном введении и на ¡5,43% при двух 5-дневных курсах по сравнению с группой интактных мышей.

Экспериментальные данные, полученные в результате проведенного исследо; ¡ания обосновывают перспективность изыскания новых высокоэффективных соеди-!ений в ряду тиетанилбензимидазолов с целью создания средств коррекции функционального состояния организма в чрезвычайных ситуациях.

ВЬГЧЛГГТ-Г

1 » 1*1 I' V/,' ^ » . »

1. Химический ряд оригинальных производных тиетанилбензимидазола перспективен для изыскания новых высокоэффективных соединений повышающих физическую выносливость в экстремальных ситуациях и ускоряющих процессы реабилитации после воздействия экстремальных факторов с целью создания средств коррекции функционального состояния организма в чрезвычайных ситуациях.

2. Фригопротекторная активность производных тиетанилбензимидазола зависит от химической структуры, наиболее эффективны соединения, содержащие анион 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3) бензимидазолил-2-тио| уксусной кислоты.

3. Наибольшей термопротекторной активностью обладают соединения К-58, К-115 и К-62, содержащие в структуре бензимидазола тиетановый цикл со степенью окисления атома S2<\

-264. Среди исследованных производных тиетанилбензимидазола выявлены соединения (К-58, К-119, К-35, К-134), которые восстанавливают физическую работоспособность экспериментальных животных после тяжелых отравлений ФОС. 5 Применение соединения К: 134 с целью фармакологической , коррекции постинтоксикационных нарушений стимулирует сопротивляемость организма и приводит к более раннему восстановлению физической работоспособности экспериментальных животных по сравнению с бемитилом и этомерзолом при остром отравлении харбофосом. '"' 6. Ускорение процессов восстановления физической работоспособности после тяжелых ¿травлений карбофосом на фоне лечения бемитилом, этомерзолом и соединением К-134 Сопровождается нормализацией процессов перекисного окисления линадов. Выраженность актиохсядантных свойств яктопротекторов -производных бензимидазола модифицируется в зависимости от их липофилыю-сти. '""'••-

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Перспективы изыскания средств с актопротекторной активностью в ряду производных тиетанилбензимидазола./,Тез', докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1998.-С.613 (в соавт. с Садыковым Р.Ф., Сергеевой С.А., Черненко И.В).

2. Влияние бемитила на физическую работоспособность при остром отравлении хлорофосомУ/Тез. докл. Всероссийской научной конференции, посвященноГ 70-летию военного полигона г. Шиханы «Экология, здоровье, человек».. Щиханы.-1938.-С.63 (в соавт. с Курочкой A.B., Лосевы;.; A.C., Сергеевой С.А. Куприяновым В.Е., Садыковым Р.Ф.).

3. Тиетазол (К-134) - новый перспективный актопротектор класса бензимидазо лов.//Тез. докл. Всероссийской научной конференции «От Materia medica к со временным медицинским технологиям».- С.-Петербург.-1998.-С.147 (в соавт. Садыковым Р.Ф., Сергеевой С.А., Черненко И.В., Катаевым В.А., Халиуллины ФА.).

. Иммуномодулятор тиетазол как антиоксидант.//Тез. докл. V Международный конференции «Биоантиоксидант».-М.-1998.-С.78-79 (в соавт. с Сергеевой С.А., Катаевым В.А., Черненко И.В., Халиуллиным Ф.А.). . Антигипоксическая активность тиетанилбензимидазолов.//Тез. докл. V Международной конференции «Биоантиоксидант».-М.-1998.-С.13б (в соавт. с Ивановой Т.Г., Сергеевой С.А., Самойловым H.H., Садыковым Р Ф. Черненко И.В.). . Проницаемость тиетазола через гематоэнцефалический барьер.//Тез. докл. VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1999.-С.67 (в соавт. с Сергеевой С.А., Черненко И.В., Садыковым Р.Ф., Двалишвили Э.Г., Курочкой A.B., Атрошенко О.Н.). . Фармакокинетики тиетазола в крови крыс.//Тез. докл. VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1999.-С.67 (в соавт. с Сергеевой С.А., Черненко И.В., Садыковым Р.Ф., Двалишвили Э.Г., Атрошенко О.Н., Курочкой A.B.).

. Изучение психотропной активности тиетазола по тесту «открытое поле».//Тез. докл. VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-Ivl.-I999.-C.i3 (в соавт. с Атрошенко О.Н., Атрошенко И.В., Сергеевой С.А.. Курочкой A.B., Лосевым A.C., Садыковым Р.Ф., Двалишвили Э.Г.). . Влияние тиетазола на индивидуальное поведение мышей после острого отравления ФОС.//Тез. докл. VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.- 1999.-С. 13 (в соавт. с Атрошенко О.Н., Сергеевой С.А., Курочкой A.B., Лосевым A.C., Садыковым Р.Ф., Атрошенко И.В., Двалишвили Э.Г.). ).Защитная эффективность новых производных тиетанилбензимидазола при острой гемической гипоксии.//Тез. докл. VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1999.-С.45 (в соавт. с Курочкой A.B., Сергеевой С.А., Лосевым A.C., Атрошенко O.Ii., Садыковым Р.Ф-, Дваяишвили ') Г.) .Изучение защитных свойств эмоксипина и хлодантана при экспериментальной нитритной интоксикации.//Тез. докл. VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1999.-С.26 (в соавт. с Двалишвили Э.Г., Курочкой A.B., Сергеевой С.А., Атрошенко О.Н., Садыковым Р.Ф., Лосевым A.C.).

12.Перспективы использования производных 2-меркаптобензимидазола для реше нйя задач реаниматологии и медицины катастрофу/Материалы Международной симпозиума посвященного 90-летию со дня рождения академика РАМ!

B.А.Неговскосо «Теоретические и клинические проблемы современной реанима тологии».-М.-1999.-С,87 (в соавт. с Курочкой A.B., Лосевым A.C., CeprecBOi

C.А., Садыков,ырл Р.,Ф.). ,

13.Распределение тиетазола и его метаболитов по органам и тканям крыс.//Ж. Здра воохранение/Башкортостана.-1999.-№i.-C.38-49 (в соавт. с Сергеевой С.А., Черненко И.В.. Садыковым Р.Ф., Катаевым В.А., Курочкой A.B., Атрошенко О Н.).

14.Фармакокинетика и метаболизм иммуномодуляторов - производных имидазо-ла.//Ж. Здравоохранение Башкортостана.-1999.-№2-3 .-С. 110-127 (в соавт. с Сергеевой С.А.„.Черненко И.В., Садыковым Р.Ф., Катаевым В.А., Курочкой A.B. Атрошенко Q.H.). ■ •--(, -

15.Влияние производных тиетанилбензимидазола на индивидуальное поведение мышей после отравления карбофосом.//Материалы Второй Всероссийской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция».-М.: БЭБиМ.-1999.-С.£ (в соавт. с Атрошенко О.Н.. Сергеевой С.А., Курочкой A.B.. Петруниным КМ) Садыковым Р.Ф., Перцевым М.Г., Елькиным А.И., Атрошенко И.В., Лосевым A.C., Куприяновым В.Е., Ереминым К.О.).

¡6. Изучение антигипоксических свойств производных тиетанилбензимидазо . ла.//Материалы Второй Всероссийской, конференции «Гипоксия: механизмы адаптация, коррекция»,-М.: БЭБиМ.-1999.-С.39 (в соавт. с Курочкой A.B., Сер геевой (J.A., Атрошенко U.H., Лосевым A.C., Куприяновым В.Е., Елькиным А.И.

. Петруниным К.Б., Садыковым Р.Ф., Перцевым М.Г., Атрошенко И.В., Дорощу: А.Д.).

17.Сравнительное изучение влияния бемитила, этомерзола и гиегазола на индивиду альное поведение мышей по тесту «открытое поле».//Тезисы докладов конферег

. ции, посвященной 60-летию кафедры авиационной и космической медицин! РМАПО ЦЗ РФ «Актуальные вопросы "медицинского обеспечения полетов».-М 1999.-С.17-18 (в соавт. с Атрошенко О.Н., Курочкой A.B., Сергеевой С.А., Садь ковым Р-Ф. Чепненко PT.R.V

8.Защитное действие актопротекторов различных химических групп при острых гипоксических воздействиях./ЛГезисы докладов конференции, посвященной 60-летию кафедры авиационной и космической медицины РМАПО МЗ РФ «Актуальные вопросы медицинского обеспечения полетов».-М.-1999.-С.84-85 (в соавт. с Курочкой A.B., Атрошснко О.Н., Сергеевой С.А., Лосевым A.C., Куприяновым В.Е., Черненко И.В., Садыковым Р.Ф.).

9.Влияние бемитила, этомерзола и тиетазола на индивидуальное поведение мы-шей.//Ж. Здравоохранение Башкортостана.-1999.-№4.-С.53-58 (в соавт. с Атро-шенко О.Н., Лосевым A.C., Садыковым Р.Ф., Сергеевой С.А., Курочкой A.B.).

0. Влияние производных тиетанилбензимидазола на физическую работоспособность при острой имерсионной гипотермии./АГезисы докладов VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-2000.-С.514 (в соавт. с Курочкой A.B., Двалишвили Э.Г., Сергеевой С.А., Садыковым Р.Ф., Лосевым A.C., Елъкиным А.И., Атрошенко О.Н., Дорощук А.Д.).

¡.Исследование липофильности бемитила, этомерзола и соединения К-134 и их проницаемости через гематоэнцефалический барьер.//Тезисы докладов VIII Рос-гийгь'пгп ка1ТТ*очэльного конгресса «Человек и лерсарстЕО)).-^.* -2001 -С 4S9 (в соавт. с Сергеевой С.А., Сорокиной Е.А., Черненко И.В., Курочкой A.B.).

Подписано в печать 05.02.02r. Формат 60x80/16 Тираж 1000 экз. Бумага писчая №1. Заказ N»1402

Отпечатано типографией №1, г. Уфа, ул. Буревестника, 14