Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Хориоидальная неоваскуляризация различного генеза: клинико-иммунологическая характеристика, состояние регионарной гемодинамики
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.08
Автореферат диссертации по медицине на тему Хориоидальная неоваскуляризация различного генеза: клинико-иммунологическая характеристика, состояние регионарной гемодинамики
На правах рукописи
ТОНКИХ Наталья Александровна
ХОРИОИДАЛЬНАЯ НЕОВАСКУЛЯРИЗАЦИЯ
РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, СОСТОЯНИЕ РЕГИОНАРНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ
14.00.08 — глазные болезни 14.00.36 - аллергология, иммунология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Челябинск - 2004
Диссертация выполнена на кафедре офтальмологии в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования МЗ РФ (г. Челябинск)
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Панова Ирина Евгеньевна доктор медицинских наук, профессор Теплова Светлана Николаевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Коротких Сергей Александрович доктор медицинских наук, профессор Федоров Игорь Анатольевич
Ведущая организация - Всероссийский центр глазной и пластической хирургии, г. Уфа
Защита диссертации состоится ^г.Г^.'г^У.г^р^?:^. 2004 г. в_час.
на заседании диссертационного совета К280.019.01 при ГОУДПО Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования МЗ РФ (454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУДПО Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования МЗ РФ по адресу: 454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287
Автореферат разослан «^еУ» ¿Т^хчг^^Д^С^ 2004 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
А. И. Кузин
Z005-4 i НПЗ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследований
Актуальность изучения хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) в настоящее время определяется ростом и полиморфизмом заболеваний, приводящих к данному осложнению - возрастная макулодегенерация, миопия, ангиоидные полосы, хориоидиты, хориоретиниты и др. [Белый Ю.А., Терещенко А.В., Володин П.Л., 2002; Мамбетов Е.К., Имантаев М.Б., Билялова А.Н., 2002; Laatikanen L., Hirvela H., 1995].
Проблема ХНВ является одной из важнейших для офтальмологов в связи с многообразием причин, лежащих в ее основе, хроническим медленно прогрессирующим течением и высокой частотой инвалидизации пациентов [Либман Е.С., 1976; Кацнельсон Л.А. с соавт., 1990; Максимов И.Б. с соавт. 2002].
В публикациях, посвященных ХНВ, довольно подробно рассмотрены этиология заболевания, представлены диагностические критерии, описаны общие клинические проявления данной патологии [Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я., 1990; Писаренко С.Л., Никонова Т.Д., 2000; Измайлов А.С., Балашевич Л.И., 2001; Тарасова Л.Н., Панова И.Е., 2001; Мизгерева А.П., 2002; Федоров А.А., Столяренко Г.И., Сдобникова СВ., 2002; Prost M., 1993; Dastgheib К., Green W.R., 1994; Wu L., 2001].
В доступной литературе мы не встретили исследований, посвященных анализу общих механизмов патогенеза ХНВ разной этиологии, а также изучению особенностей клинического течения ХНВ разного генеза, что может иметь принципиальное значение для оптимизации диагностики и патогенетически ориентированного лечения данного осложнения.
Прогресс и внедрение современных методов диагностики в офтальмологии, в том числе ангиографических, допплерографических и иммунологических, определяют интерес офтальмологов и перспективы для совершенствования диагностики и глубокого анализа патогенеза данного осложнения, встречающегося при многих заболеваниях.
В отдельных публикациях представлены данные о патогенетическом значении изменений кровотока и общего иммунитета при различных патологических состояниях, приводящих к данному осложнению [Теплинская Л.Е., 1991; Зайцева Н.С., 1994; Стукалов С.Е., Щепетнева М.А., Куролап С.А., 1995; Панова И.Е., Теплова С.Н., 1998; Харлап СИ., Шершнев В.В., 1998; Киселева Т.Н., 2001; Сломова О.В., Ласкаржевская М.А., Ласкаржевский Ю.М., 2002; Чудинова О.В., Хокканен В.М., 2004; Amin R., 1994; Reddy V.M., Zamora R.L., Kaplan H.J., 1995; Wu L., 2001].
Однако детальному исследованию не подвергалось изучение гемодинамики на основе внутривенной флюоресцеиновой ангиографии и ультразвуковой допплерографии у больных с ХНВ различного генеза. Остается не изученным спектр вазоформных и апоптогенных цитокинов,
гос. национальная!
БИБЛИОТЕКА i
itsTS&Ü
роль нарушений баланса позитивной и негативной активации иммуноцитов в патогенезе ХНВ.
Цель исследования: совершенствование диагностики хориоидальной неоваскуляризации дистрофического,
поствоспалительного и идиопатического генеза на основе изучения клиники, инструментальной оценки регионарной гемодинамики и анализа состояния иммунного гомеостаза.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
1) изучить особенности клинического течения и флюоресцеиновую ангиографическую картину у больных с хориоидальной неоваскуляризацией дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза;
2) на основе триплексного сканирования сосудов глаза и орбиты исследовать гемодинамические параметры кровотока органа зрения при хориоидальной неоваскуляризации различного генеза;
3) провести анализ изменения количества вазоформного и апоптогенного цитокинов, состояния процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов при хориоидальной неоваскуляризации дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза;
4) на основе клинико-инструментальных и иммунологических исследований оценить общие, патогенетически и диагностически значимые гемодинамические и иммунные изменения при хориоидальной неоваскуляризации дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза.
Научная новизна работы
На основе обследования 130 пациентов (172 глаза) изучены частота встречаемости клинических симптомов и характер ангиографических изменений, позволяющих установить особенности клинического течения ХНВ разного генеза: дистрофического, поствоспалительного и идиопатического.
Впервые с помощью допплерографических исследований сосудов глаза и орбиты установлено достоверное снижение скоростных показателей в ГА, ЦАС, ЦВС, ЗКЦА повышение Ш и Pi в ГА при ХНВ дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза.
Впервые установлено повышение базового уровня вазоформного цитокина (VEGF-B) и снижение апоптогенного цитокина (TNFa) в сыворотке крови при ХНВ дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза. В соответствии с двукратным снижением уровня TNFa установлено падение количества клеток в циркуляции с морфологическими признаками апоптоза.
Новыми являются факты о существенном росте соотношений CD25/CD95 и CD71/CD95, отражающих превалирование процессов позитивной активации лимфоцитов над негативной, высокий пролиферативный потенциал иммуноцитов.
Теоретическое значение работы определяется уточнением гемодинамических и иммунологических аспектов патогенеза ХНВ дистрофического, поствоспалительного и идиопатического этиологии, которые в работе представлены в виде схемы.
Практическая значимость
Выявленные особенности клинического течения и ангиографические изменения, установленные гемодинамические нарушения при ХНВ дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза способствуют ранней клинической диагностике различных по этиологии форм изучаемого заболевания и обосновывают необходимость включения современных ангиографических методов и триплексного сканирования сосудов глаза в комплексное обследование данной категории пациентов.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в клиническую практику фтизиоофтальмологического центра ОПТД г. Челябинска, офтальмологического центра ГКБ №1 г. Челябинска, глазного отделения ОКТГВВ, МНТК «Микрохирургия глаза», г. Екатеринбурга, а также в учебный процесс кафедры офтальмологии ГОУДПО УГМАДО.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Хориоидальная неоваскуляризация дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза возникает в различных возрастно-половых группах, отличается сопутствующей общей и офтальмологической патологией, остротой зрения, флюоресцеиновой ангиографической картиной, а также типом (моно- и билатеральным) поражения.
2. Хориоидальная неоваскуляризация дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза сопровождается общими гемодинамическими нарушениями, верифицированными с помощью ультразвуковой допплерографии сосудов органа зрения, в виде замедления скорости кровотока в глазничной артерии, центральной артерии и вене сетчатки, задних коротких цилиарных артериях и повышения периферического сопротивления в глазничной артерии, способствующих ишемизации оболочек глаза.
3. Для развития хориоидальной неоваскуляризации дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза характерны: рост ЦИК, нарушение баланса цитокинов с увеличением уровня вазоформного фактора (VEGF-B) и снижением количества апоптогенного цитокина (TNR)l) в циркуляции, уменьшением числа лимфоцитов с готовностью к апоптозу и с морфологически выраженными признаками программированной клеточной смерти, ростом числа лимфоцитов с маркерами пролиферации (СБ71).
4. Внедрение ультразвуковой допплерографии, ангиографических и иммунологических методов исследования при ХНВ дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза способствует совершенствованию диагностики заболевания и уточнению гемодинамических и иммунологических аспектов патогенеза данной патологии.
Апробация работы и публикации
Диссертация апробирована на межкафедральном совещании сотрудников ГОУДПО Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования, Челябинской государственной медицинской академии. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Ш Евроазиатской конференции (Екатеринбург, 2003), конференции «Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования» (Челябинск, 2003), межрегиональной научно-практической конференции офтальмологов «Воспалительные заболевания органов зрения» (Челябинск, 2004), на заседаниях научного общества офтальмологов (Челябинск, 2004).
По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 103 страницах и включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель использованной литературы. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 10 рисунками. Список использованной литературы включает 189 источников, из них 135 — отечественных и 54 — иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Клинические исследования проведены у 130 пациентов (172 глаза) с хориоидальной неоваскуляризацией различного генеза (43 мужчин, 87 женщин), находившихся на лечении в офтальмологических отделениях и центрах г. Челябинска. У 81 пациента (101 глаз) возникновение ХНВ
происходило на фоне возрастной макулодегенерации, у 19 (34 глаза) -миопии средней и высокой степени, у 4 (8 глаз) — дистрофии Гренблад-Страндберга, у 14 (15 глаз) - в исходе хориоретинита туберкулезной и токсоплазмозной этиологии; у 12 пациентов (14 глаз) установлена идиопатическая форма ХНВ. Возраст пациентов варьировался от 16 до 87 лет, средний возраст-64,9± 16,2 лет.
У всех пациентов проведено клинико-инструментальное офтальмологическое обследование, которое включало: визометрию, периметрию, биомикроскопию, прямую и обратную офтальмоскопию, осмотр глазного дна с линзой Гольдмана.
Регионарная гемодинамика оценивалась с помощью триплексного сканирования глазного яблока и орбиты (применяли сочетание серошкального сканирования, импульсной допплерографии и цветного допплеровского картирования).
Допплерографическое исследование сосудов глаза проводилось на базе кафедры ультразвуковой диагностики ГОУДПО УГМАДО с помощью многоцелевой диагностической системы «Acuson Aspen», производства США. Использовался линейный датчик с рабочей частотой 7,5 МГц в импульсном режиме. Выполнено 35 исследований (19 пациентов).
С помощью триплексного сканирования глаза и орбиты исследовались показатели гемодинамики в глазничной артерии (ГА), центральной артерии (ЦАС) и вене (ЦВС) сетчатки, задним коротким цилиарным артериям (ЗКЦА) при хориоидальной неоваскуляризации.
Оценивались: максимальная систолическая скорость минимальная диастолическая скорость (Vm¡n), усредненная по времени скорость Kp0B0T0Ka(Vmcd), в см/с; индекс периферического сопротивления (Ri=Vmax-Vmin/Vmax); пульсационный индекс Гослинга (Pi=Vmax-Vmin/Vmcd); систоло-диастолическое отношение (S/D=Vmax/Vmm)- В ЦВС определялась только Vmcd.
Внутривенная флюоресцеиновая ангиография проводилась у 42 пациентов (50 глаз) с ХНВ различного генеза с использованием фундус-камеры PRO III, фирмы KOWA, производства Японии.
Иммунологические методы исследования выполнены у 38 пациентов (912 исследований) с помощью определения в периферической крови:
- количества популяций и субпопуляций лимфоцитов путем идентификации CD-молекул, экспрессированных на мембране клеток, методом непрямой иммунофлюоресценции с моноклональными CD-антителами. Использована модель МКА производства НИИ «Препарат» Н. Новгорода, которая содержала диагностические сыворотки, позволяющие выявить рецепторы CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, CD25, CD71, HLA-Dr, CD95;
- содержания иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini et al. (1964) с помощью моноспецифических сывороток производства НИИ эпидемиологии и микробиологии (Н. Новгород);
- уровня общей активности комплемента в сыворотке крови методом титрования по 50% гемолизу [Л.С. Резникова, 1967; Е. Кэбот, М. Мейер, 1968];
- уровня активности компонентов классического пути активации комплемента (С1-С5) методом молекулярного титрования [А.П. Красильников и соавт., 1984; S. Tanaka et al., 1986];
- концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови [В. Гашкова, 1978];
- количества туморнекротического фактора-а (TNFa) иммуноферментным методом с тест-системой производства Института особо чистых биопрепаратов (С.-Петербург);
- количества васкулоэндотелиального фактора (VEGF) иммуноферментным методом с тест-системой «БиоХимМак» (Москва);
- апоптоза лимфоцитов методом градиентного центрифугирования по A. Boyum (1968).
Для статистической обработки результатов использовались стандартные методы параметрической и непараметрической статистики (Колмогорова-Смирнова, Манна-Уитни, Уолта-Вольфовит), а так же корреляционный анализ в рамках программы STATISTICA vers. 6.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности клинического течения хориоидальной неоваскуляризации дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза
Наблюдение за больными позволило нам изучить особенности ХНВ различного генеза. С учетом основного заболевания пациенты были разделены на 3 группы. В первую группу вошли больные с ХНВ, развивающейся на фоне дистрофических процессов в сосудистой оболочке и сетчатке (104 человека, 143 глаза). Ко второй группе были отнесены пациенты, у которых ХНВ возникала на фоне хориоретинитов туберкулезной и токсоплазмозной этиологии (14 человек, 15 глаз). Третью группу составили больные с идиопатической формой ХНВ (12 человек, 14 глаз)
Распределение больных по возрасту представлено на рисунке 1.
старше
Рис.1. Возрастной состав больных с хориоидальной
неоваскуляризацией различного генеза
(* - достоверность различий в группах, р<0,05)
Согласно полученным данным, ХНВ чаще наблюдается у больных от 60 до 79 лет (53%), реже - в других возрастных группах. При этом, наиболее частым для ХНВ дистрофического генеза является возрастной диапазон 60-79 лет (средний возраст - 68,5+12,6 лет) - 67% (р<0,05), поствоспалительного - 20-59 лет (72%), идиопатического - 20-39 лет (75%) (р>0,05).
В наших исследованиях, ХНВ преимущественно наблюдалось у женщин (87 - 68,2%), реже - у мужчин (43 - 31,8%). Сравнительный анализ в группах показал, что поствоспалительная и идиопатическая ХНВ достоверно чаще развивались у женщин в возрастной группе от 20 до 39 лет (средний возраст - 37,4+12,9 и 32,7+8,4 лет, соответственно) - 40 и 78%.
Мы изучили частоту одно- и двустороннего поражения при различных формах ХНВ (рис. 2).
Рис. 2. Частота моно- и билатерального поражения при ХНВ различного генеза
(* - достоверность различий в группах, р<0,05)
Из рисунка 2 следует, что при ХНВ поствоспалительного и идиопатического генеза достоверно чаще встречался монолатеральный процесс (94 и 83%, соответственно).
Частота снижения остроты зрения при ХНВ различной этиологии отражена на рисунке. 3.
Рис. 3. Острота зрения у пациентов с хориоидальной
неоваскуляризацией различного генеза
(* - достоверность различий в группах, р<0,05)
Изучение частоты сопутствующей офтальмологической патологии при ХНВ различной этиологии (рис. 4) показало, что у больных с ХНВ дистрофического генеза достоверно чаще встречалась хроническая ишемическая нейропатия (65,2%) и гиперметропия (13,9%).
Рис.4. Частота сопутствующей офтальмологической патологии у больных с хориоидальной неоваскуляризацией различного генеза (* - достоверность различий в группах, р<0,05)
При изучении сопутствующей соматической патологии у больных с ХНВ нами достоверно установлено, что ХНВ дистрофического генеза у 60% больных сопровождалась патологией сердечно-сосудистой системы (ишемической болезнью сердца: стенокардией, инфарктом миокарда, аритмиями; гипертонической болезнью).
Результаты исследований частоты встречаемости офтальмологических симптомов у пациентов с различными формами ХНВ представлены в таблице 1.
Таблица 1
Частота клинических офтальмологических симптомов у пациентов с ХНВ
Симптомы Всего п=172 (абс.ч.-%+т) Хориоидальная неоваскуляризация
дистрофического генеза п=143 (абс.ч.-%±т) поствоспалительного генеза п=15 (абс.ч.-%±т) идиопати-ческого генеза 11=14 (абс.ч.-%+т)
Локализация: субфовеальная юкстафовеальная экстрафовеальная
36-20,9+1,56 32-22,4+1,83* 2-16,7+4,18 2-14,3+3,69
63-36,6+2,75 56-39,2+3,24* 3-20,0±5,03 4-28,6+7,51
73-42,5+3,20 55-38,4+3,17 10-63,3±16,2* 8-57,1+15,1*
Друзы на глазу с ХНВ на парном глазу
101-58,7+4,44 10170,6+5,86* - -
43-25,0+1,87 43-30,1±2,47* - -
Транссудативная отслойка ПЭ НЭ
165-95,9+7,27 136-95,1±7,91 15-100 14-100
142-82,6±6,26 113-79+6,56 15-100 14-100
Геморрагическая отслойка ПЭ 165-95,9±7,27 136-95,1+7,91 15-100 14-100
Ретинальные геморрагии: мелкие средние, крупные 104-60,5±4,58 85-59,4+4,93 5-33,3±8,47 14-100*
61-35,5+2,67 48-33,6±2,77 1-6,7±1,59 12-85,7±22,8*
43-25,0±1,87 37-25,9+2,12* 4-26,7±6,76 2-14,3+3,69
Изменения артерий вен
148-86,1+6,53 138-96,5±8,03* 12-80,0±20,5 4-28,6±7,51
141-81,9±6,21 100-69,9±5,80 12-80,0±20,5* 8-57,1±15,1
Атрофические очаги 155-90,1+6,83 130-90,9±7,56 15-100 10-71,4±18,9
Примечание: * - достоверность различий в группах (р<0,05)
Нами установлено, что ХНВ дистрофического генеза достоверно чаще локализовалась суб- и юкстафовеально, а поствоспалительная и идиопатичес- кая - экстрафовеально. Обращает на себя внимание, что при ХНВ дистрофического генеза достоверно чаще встречались друзы (70,6%), при этом на парном глазу они обнаруживались у 30,1% пациентов, средние и крупные ретинальные геморрагии (25,9%), изменения артериального русла сетчатки (96,5%). При поствоспалительной форме ХНВ у 80% больных диагностирован ретинальный васкулит, при идиопатической -констатированы мелкие ретинальные геморрагии (85,7%).
Мы изучили частоту классического и скрытого вариантов ХНВ при различных этиологических формах данного патологического процесса с помощью внутривенной флюоресцеиновой ангиографии (рис. 5 ).
Дистрофического генеза Идиопатического генеза
Поствоспалительного генеза
□ Классическая □ Скрытая
Рис.5. Частота встречаемости классического и скрытого вариантов
хориоидальной неоваскуляризации
(* - достоверность различий в группах, р<0,05)
Установлено, что при поствоспалительной и идиопатической ХНВ достоверно чаще обнаруживался классический, а при ХНВ дистрофического генеза - скрытый вариант неоваскуляризации (21%). Обращает на себя внимание, что при возрастной макулодегенерации скрытый вариант ХНВ встречался в 26%, при миопии - в 18%.
Характеристика гемодинамических показателей у пациентов с хориоидальной неоваскуляризацией
В соответствии с поставленными задачами мы провели допплерографическое исследование сосудов глаза и орбиты.
Полученные результаты представлены в таблице 2.
Нами установлено достоверное снижение значений Vmax в ГА и ЦАС, Vmi„ в ГА, ЦАС и ЗКЦА, S/D в ЗКЦА, Vmcd во всех исследуемых сосудах на фоне достоверного повышения показателей Ri и Pi в ГА. Увеличение Ri, вероятно, происходит вследствие ишемии сетчатки и сосудистой оболочки,
что приводит к компенсаторному ремоделлингу сосудов хориоидеи и появлению зон неоваскуляризации.
Выявленные нами гемодинамические изменения в сосудах глаза при ХНВ различного генеза позволяют предполагать, что на фоне длительно существующего уменьшения скорости кровотока происходит редукция просвета сосудов, снижение тонуса сосудистой стенки, что приводит к вторичной ее гипоплазии - «порочный круг» замыкается, усугубляя ишемию сосудистой оболочки и сетчатки, увеличивается количество недостаточно кровоснабжаемых зон.
Таблица 2
Показатели гемодинамики, см/с Хориоидальная неоваскуляризация Контроль п=32
n=35
Глазничная артерия
V v max 29,0±8,9* 36,6±9,0
V ■ * mm 7,1±4,0* 10,6±1,9
^med 14,2±5,7* 19,3±3,9
Ri 0,76+0,09* 0,7+0,03
Pi 1,65+0,55* 1,34+032
S/D 4,9+2,14 4,44±1,5
Центральная артерия сетчатки
V * max 8,6+2,8* 13,8±3,9
V ■ * mm 2,7+1,1* 4,1+0,7
Vincd 4,8+1,7* 7,9+2,3
Ri 0,72±0,16 0,67+0,09
Pi 1,34+0,48 1,16+0,24
S/D 3,44+1,28 4,62+2,04
Центральная вена сетчатки
Vmed 3,7+1,1* 5,3+1,0
Задние короткие цилиарные арте рии
V v max 8,7±3,2 11,3±3,9
V • * min 2,6+0,14* 3,4±0,2
Vmcd 5,0+2,0* 6,7+1,8
Ri 0,69±0,1 0,7±0,11
Pi 1,25 ±0,32 1,18+0,2
S/D 3,38±1,04 5,49+2,16
Примечание: * - достоверность различий в группах (р<0,05)
Характеристика состояния иммунного гомеостаза у пациентов с хориоидальной неоваскуляризацией
В соответствии с целями и задачами настоящего исследования, мы исследовали состояние клеточного и гуморального иммунитета, а также проследили взаимосвязь между ними в условиях формирования данного осложнения (таблица 3).
Таблица 3
Показатели системного иммунитета при хориоидальной неоваскуляризации
Иммунологические показатели Обследуемая группа п=38 Контроль п=30
Лейкоциты (х109/л) 5,4+1,4 6,01+0,27
Лимфоциты отн, % 31,2+0,8* 34,9±1,5
абс, (х1()7л) 1,61+0,06* 2,1 ±0,05
СЭЗ отн, % 59,7±2,9 54,0±2,6
абс, (х10'7л) 0,99+0,04» 1,16±0,08
СБ4 отн, % 35,1±3,9 31,6±1,23
абс, (х109/л) 0,58+0,02 0,62+0,03
СБ8 отн, % 22,7±3,1 20,6±2,5
абс, (х107л) 0,36+0,05 0,44±0,06
С04/С08 (усл. ед.) 1,54+0,14 1,6+0,1
СБ16 отн, % 22^+3,9* 11,4±1,4
абс, (хЮ'/л) 0,34+0,04* 0,25+0,03
СБ22 отн, % 18,6±0,9* 13,6+1,0
абс, (х109/л) 0,31+0,06* 0,29±0,02
СБ25 отн, % 8,4+0,14* 15,2±0,12
абс, (х10у/л) 0,12±0,08* 0,33+0,03
СЭ71 отн, % 9,9+0,4* 5,0±0,2
абс, (х107л) 0,15±0,09* 0,13±0,02
НЬАОг отн, % 20,6±2,5 19,5 ±0,5
абс, (х107л) 0,36±0,09 0,3±0,03
С095 отн, % 5,9±0,3* 23,0±0,4
абс, (х107л) 0,1±0,08* 0,48±0,05
Апоптоз отн, % 7,6+0,8 5,9+0,5
абс, (х109/л) 0,13±0,01* 0,16+0,03
С025/С095 1,6±0,05* 0,66±0,03
С071/С095 1,9±0,08* 0,21 ±0,04
ИРА, % 107,6+6,4* 34,0±2,8
Активность СН50 63,4+2,1* 66,2±2,0
Активность С1 (хЮ8ЕД эфф.мол.в 1мл) 63,6+3,7* 67,4±2,8
Активность С2 (х108ЕД эфф.мол.в 1мл) 57,5±1,8 57,1±1,3
Активность СЗ (х108ЕД эфф.мол.в 1мл) 54,4+3,4* 65,1±4,7
Активность С4 (х108ЕД эфф.мол.в 1мл) 56,2+3,1* 72,5±5,0
Активность С5 (х10кЕД эфф.мол.в 1мл) 49,9+1,1* 69,7±2,8
Иммуноглобулины (г/л) | А 1,6±0,08 1,76±0,09
М 1,7±0,09* 0,99±0,07
11,4±1,6* 8,04±0,32
VF.Gr (пг/мл) 43,7±0,9* 18,2±0,4
ТЫ Ра (пг/мл) 11,1±0,9* 28,1 ±0,5
ЦИК Количество (усл. ед.) 61,2±2,0* 58,5 ±5,3
Размер 1,21±0,02 1,19+0,01
Примечание: * - достоверность различий в группах (р<0,05) Как видно из таблицы, при ХНВ различного генеза, установлено изменения со стороны клеточного звена иммунитета в виде уменьшения числа Т-лимфоцитов и их субпопуляций (СБ3, СБ25, СБ95), рост СБ 16, СБ22, СБ71 в кровотоке , а также со стороны гуморального звена в виде роста ЦИК и иммуноглобулинов М и в, снижения общей активности комплемента и ее компонентов (С1, СЗ, С4, С5).
При ХНВ различного генеза установлен существенный рост отношения СБ25/СБ95 и СБ71/СБ95, что отражает увеличение количества клеток с маркерами ранней и поздней позитивной активации над клетками с признаками негативной активации, в сопоставлении с контрольной группой условно здоровых лиц того же возраста, и свидетельствует о высоком пролиферативном потенциале лимфоцитов при данной патологии.
Установлено достоверное падение в крови относительного и абсолютного числа клеток с готовностью к апоптозу и, соответственно, снижение числа клеток с реализованной программой апоптоза на фоне достоверного снижения ТКБа, который, как известно, существенно влияет на инициацию процесса программированной клеточной смерти. Снижение ТКБа в циркуляции может предположительно влиять также на апоптоз не только иммунных клеток, но и эндотелиоцитов, определять превалирование пролиферативных процессов над апоптотическими на уровне сосудов сетчатки и сосудистой оболочки глаза. Анализируя полученные данные, мы можем предположить, что рост индекса реализации апоптоза - это компенсаторный процесс, который препятствует накоплению клонов аутореактивных лимфоцитов, формирующихся в патологическом очаге.
Нами обнаружено изменение гуморального иммунитета, которое характеризовалось достоверным повышением ЦИК при ХНВ различного генеза. Возможно, это связано с ростом антигенемии на фоне нарушения процессов элиминации комплексов. Повышение иммуноглобулинов М и в косвенно подтверждает наше предположение об увеличении количества антигенов в крови при ХНВ различного генеза.
Установленное нами достоверное снижение общей активности комплемента (СН50) и его компонентов С1, СЗ, С4, С5 при ХНВ, скорее всего, отражает дефект элиминации ЦИК, так как повышенное потребление белков комплемента циркулирующими иммунными комплексами приводит к снижению показателей общей гемолитической активности. Увеличение количества ЦИК и длительное их персистирование способствует отложению
иммунных комплексов на базальных мембранах сосудов, в том числе и сосудах органа зрения, что ведет к локальной активации комплемента, усилению миграции лейкоцитов и лимфоцитов в зону патологического очага и увеличению продукции цитокинов клетками эндотелия сосудов и иммуноцитами.
В результате проведенных исследований, нами показано достоверное повышение базового уровня васкулоэндотелиального фактора (VEGF) у больных с ХНВ. По данным литературы, васкулоэндотелиальный фактор продуцируется различными типами клеток и активно участвует в процессах неоваскулогенеза. Он повышает проницаемость сосудистой стенки, в результате чего нарушаются гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры [М.М Архипова, А.Ф. Ванин, 2001; V.M. Reddy, R.L. Zamora, H.J. Kaplan, 1995; L. Wu, 2001].
Таким образом, полученные данные о характере иммунологических, ангиографических, допплерографических изменений, позволили уточнить некоторые механизмы патогенеза хориоидальной неоваскуляризации, представленные на рис. 6. В предлагаемой схеме подчеркнуто, что ХНВ имеет различную этиологию. Причинный фактор (дистрофия, воспаление и др) приводит к повреждению мембраны Бруха, следствием повреждения мембраны становится прорастание новообразованных сосудов под пигментный эпителий и сетчатку, что можно зафиксировать с помощью ангиографии и оптической когерентной томографии (Измайлов А. С., Балашевич Л.И., 2001; Pantelis V., Lafaut В.А., 1997; Wu L., 2001).
В генезе данного осложнения имеют значение гемодинамические изменения, выявленные нами с помощью триплексного сканирования: снижение скорости кровотока и периферического сопротивления в сосудах органа зрения, приводящие к ишемизации тканей. На процессы неоангиогенеза могут оказывать существенное воздействие изменения со стороны иммунного гомесстаза, к которым относятся рост ЦИК, уровня иммуноглобулинов, состояние активности системы комплемента, участвующих в элиминации антигенов, влияющих на синтез цитокинов макрофагами, эндотелиальными клетками. Неоваскуляризация, в значительной степени, может быть связана с изменением баланса цитокинов, в частности с ростом продукции васкулоэндотелиального фактора-В, установленного в наших исследованиях, а также снижением базового уровня проапоптогенного цитокина в крови - TNFa. Изменения цитокинового фона оказывают влияние на соотношение процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов, способствуют росту пролиферативного потенциала клеток. Представленные на схеме данные способствуют уточнению общих гемодинамических и иммунных механизмов патогенеза развития ХНВ разной этиологии.
Рис. 6. Некоторые механизмы патогенеза хориоидальной неоваскуляризации различной этиологии
ВЫВОДЫ
1. Хориоидальная неоваскуляризация дистрофического генеза, осложняющая течение возрастной макулодегенерации, миопии, возникает у больных, средний возраст которых составляет 68,5+12,6 лет, на фоне сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь). Сопровождается низкой (до 0,1) остротой зрения (76,2%), поражением парного глаза (37,5%), наличием сопутствующей офтальмологической патологии (хронической ишемической нейропатии, гиперметропии), друз (70,6%), ангиосклероза (96,5%), средних и крупных ретинальных геморрагий. Ангиографически определяется суб- и юкстафовеальная (61,6%) локализация, скрытый вариант неоваскуляризации (21%).
2. Идиопатическая и поствоспалительная ХНВ (вследствие хориоретинитов туберкулезной и токсоплазмозной этиологии) возникает у женщин в возрасте от 20 до 39 лет, отличается монолатеральным поражением, экстрафовеальной локализацией процесса (63,3 и 57,1%, соответственно), достоверно более высокой остротой зрения, превалированием в 99% классического варианта хориоидальной неоваскуляризации. Для поствоспалительной хориоидальной неоваскуляризации характерно наличие ретинального васкулита, для идиопатической - мелкие ретинальные геморрагии.
3. Гемодинамические изменения при хориоидальной неоваскуляризации различного генеза в сосудах глаза, по данным триплексного сканирования, представлены достоверным снижением скоростных показателей кровотока в глазничной артерии, центральной артерии сетчатки, задних коротких цилиарных артериях, а также в центральной вене сетчатки, и достоверным повышением периферического сопротивления и пульсационного индекса Гослинга в глазничной артерии.
4. Нарушения клеточного иммунного гомеостаза при хориоидальной неоваскуляризации характеризуются изменением популяционного и субпопуляционного спектра лимфоцитов крови, формированием дисбаланса процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов в результате превалирования клеток с маркерами пролиферации (СБ71), существенного снижением количества лимфоцитов с готовностью к апоптозу и с реализованной программой клеточной гибели.
5. У пациентов с хориоидальной неоваскуляризацией установлено нарушение баланса цитокинов в циркуляции, влияющих на процессы пролиферации и апоптоза клеток: значительное повышение базового уровня васкулоэндотелиального фактора-В и снижение уровня туморнекротического фактора-
6. В гуморальном звене иммунитета у больных с хориоидальной неоваскуляризацией различного генеза происходит рост числа В-лимфоцитов, увеличение количества циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов М и G, снижение активности системы комплемента и ее компонентов (С1, СЗ, С4, С5).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Диагностика ХНВ дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза должна проводиться с учетом выявленных особенностей клинического течения, характера флюоресцеиновой ангиографической картины и гемодинамических изменений в сосудах органа зрения.
2. Комплексное обследование больных с хориоидальной неоваскуляризацией различного генеза должно включать ультразвуковую допплерографию сосудов глаза и орбиты, позволяющую установить характер гемодинамических нарушений, а также флюоресцеиновую ангиографию.
3. В сложных случаях в диагностике хориоидальной неоваскуляризации могут быть использованы иммунологические маркеры, главными из которых являются васкулоэндотелиальный фактор-В (43,7±0,9 пг/мл) и туморнекротический фактор-а (11,1 ±0,9 пг/мл).
4. Полученные данные по патогенезу хориоидальной неоваскуляризации - характер гемодинамических изменений в сосудах глаза и орбиты, дисбаланс показателей системного иммунитета - необходимо учитывать при разработке патогенетического лечения данной патологии.
СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Клинические особенности заднего токсоплазмозного увеита //Сб. мат. X науч.-практ. конф. Екатеринбургского центра МНТК «Микрохирургия глаза».-Екатеринбург, 2002 -с. 61-62 (соавт. И.Е. Панова, Е.Б. Лапина Н.Г. Варнавская, И.Г. Савинова).
2. Системный иммунитет при хориоидальной неоваскуляризации различного генеза //Сб. мат. X науч.-практ. конф. Екатеринбургского центра МНТК «Микрохирургия глаза».-Екатеринбург, 2002 -с. 133-134 (соавт. И.Е. Панова, Л.В. Куколева, Е.Б. Лапина Н.В. Бухтиярова).
3. Иммунологические исследования при хориоидальной неоваскуляризации различного генеза //Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования: Сб. мат. V Уральской науч.-практ. конф.-Челябинск.-2003.-с. 204 (соавт. И.Е. Панова, Л.В. Куколева, Е.Б. Лапина, Н.В. Бухтиярова).
4. Осложнения заднего токсоплазмозного увеита //Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования: Сб. мат. V Уральской науч.-практ. конф.-Челябинск.-2003.-с. 187-188 (соавт. И.Е. Панова, Е.Б. Лапина Н.Г. Варнавская).
5. Клинико-иммунологические особенности заднего токсоплазмозного увеита //Мат. докл. III Евро-азиатской конференции по офтальмохирургии 26-29 апреля 2003 - Екатеринбург.-2003.-с. 7 (соавт. И.Е. Панова, Е.Б. Лапина, Н.Г. Варнавская).
6. Хориоидальная неоваскуляризация различного генеза: особенности клиники и системного иммунитета //Мат. докл. III Евро-азиатской конференции по офтальмохирургии 26-29 апреля 2003 -Екатеринбург.-2003.-с. 77-78 (соавт. И.Е. Панова, Л.В. Куколева, Е.Б. Лапина, Н.В. Бухтиярова).
7. Озонотерапия в лечении больных с центральной инволюционной дистрофией сетчатки //Мат. докл. III Евро-азиатской конференции по офтальмохирургии 26-29 апреля 2003 - Екатеринбург.-2003.-с. 81 (соавт. И.Е. Панова, Н.В. Бухтиярова, Н.В. Базарова, С.А. Бастрон).
8. Изменение популяционного спектра лимфоцитов при хориоидальной неоваскуляризации //Актуальные проблемы офтальмологии: Сб. мат. Межрегиональной науч.-практ. конф. посв. 80-летию офтальм. службы Удмуртии.-Ижевск.-2003.-с. 306-308 (соавт. И.Е. Панова, С.Н. Теплова, Л.В. Куколева).
9. Характеристика гуморального иммунитета при хориоидальной неоваскуляризации различного генеза //Сб. мат. XI науч.-практ. конф. Екатеринбургского центра «Микрохирургия глаза».-Екатеринбург,-2003.-е. 138-139 (соавт. И.Е. Панова, С.Н. Теплова, Л.В. Куколева, Е.Б. Лапина, А.В. Гусева).
10. Характеристика гуморального иммунитета у пациентов с задним токсоплазмозным увеитом //Сб. мат. XI науч.-практ. конф. Екатеринбургского центра «Микрохирургия глаза».-Екатеринбург. -2003.-е. 56-58 (соавт. И.Е. Панова, С.Н. Теплова, Е.Б. Лапина, Н.Г. Варнавская).
11. Апоптоз иммуноцитов при хориоидальной неоваскуляризации //Rassian Journal Immunology.-2004.-T.95, №1.-С. 360 (соавт. С.Н. Теплова, И.Е. Панова, Л.В. Куколева, Е.Б. Лапина, А.В. Гусева).
12. Характеристика иммунитета у больных с задним токсоплазмозным увеитом //Russian Journal of Immunology.-2004.-T.95, №1.-C. 168 (соавт. С.Н. Теплова, И.Е. Панова, Е.Б. Лапина, Н.Г. Варнавская).
13. Особенности клинического течения хориоидальной неоваскуляризации дистрофического генеза //Воспалительные заболевания органа зрения: Сб. мат. Межрегиональной науч.-практ.
конф. офтальмологов, Челябинск.-2004.-с. 198-200 (соавт. И.Е. Панова, С.Н. Теплова, Л.В. Куколева).
Список использованных в автореферате сокращений
ГА - глазничная артерия
ГБ - гипертоническая болезнь
ГКБ - Городская клиническая больница
ГОУДПО УГМАДО - Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования
ЗКЦА - задние короткие цилиарные артерии ИБС — ишемическая болезнь сердца ИРА - индекс реализации апоптоза НЭ - нейроэпителий
ОКТГВВ - Областной клинико-терапевтический госпиталь ветеранов войн
ОПТД - Областной противотуберкулезный диспансер
ПЭ - пигментный эпителий
УЗДГ - ультразвуковая допплерография
ХНВ - хориоидальная неоваскуляризация
ЦАС - центральная артерия сетчатки
ЦВС — центральная вена сетчатки
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
ЮУЖД - Южно-уральская железная дорога
Ri - индекс периферического сопротивления
Pi - пульсационный индекс Гослинга
S/D - систоло-диастолическое соотношение
TNF - туморнекротический фактор
YEGF - васкулоэндотелиальный фактор
Vmax - максимальная систолическая скорость
Vmcd - усредненная по времени скорость кровотока
Vmin - минимальная диастолическая скорость
На правах рукописи
ТОНКИХ Наталья Александровна
ХОРИОИДАЛЬНАЯ НЕОВАСКУЛЯРИЗАЦИЯ
РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, СОСТОЯНИЕ РЕГИОНАРНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ
14.00.08 - глазные болезни 14.00.36 - аллергология, иммунология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Челябинск - 2004
Набрано и отпечатано в издательском центре НТЦ НИИОГР, г. Челябинск. Лицензия ИД №00365 от 29.10.99г. Принято в печать 23.09.2004г. Объем 1 п.л. Формат 64*64. Гарнитура «Ариал». Бумага белая «Снегурочка», 80 мг/м2. Тираж 100 экз.
1И 80 35
РНБ Русский фонд
2005-4 14189
Оглавление диссертации Тонких, Наталья Александровна :: 2004 :: Челябинск
ОГЛАВЛЕНИЕ 2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ 4
ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Хориоидальная неоваскуляризация различного генеза, определение, патогенез, клиника, флюоресцеиновая ангиографическая картина 11
1.2. Особенности гемодинамики при хориоидальной неоваскуляризации различного генеза 18-21 1.3. Современные представления о характере изменения системного иммунитета при хориоидальной неоваскуляризации 21
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Дизайн исследования
2.2. Инструментальные методы
2.2.1. Ультразвуковая допплерография сосудов глаза и орбиты 28
2.2.2. Внутривенная флюоресцеиновая ангиография 30
2.3. Иммунологические методы исследования
2.3.1. Определение популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов 32
2.3.2. Определение количества иммуноглобулинов
2.3.3. Определение активности комплемента 34
2.3.4. Определение активности компонентов комплемента (С1-С5) 35
2.3.5. Определение количества циркулирующих иммунных комплексов и их размеров
2.3.6. Определение количества туморнекротическогофактора-а
2.3.7. Определение количества васкулоэндотелиального фактора-В
2.3.8. Морфологическое определение апоптоза лимфоцитов 2.4. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. КЛИНИКА, ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ФЛЮОРЕСЦЕИНОВАЯ АНГИОГРАФИЧЕСКАЯ КАРТИНА ХОРИОИДАЛЬНОЙ НЕОВАСКУЛЯРИЗАЦИИ ДИСТРОФИЧЕСКОГО, ПОСТВОСПАЛИТЕЛЬНОГО И ИДИОПАТИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА
3.1. Особенности клинического течения хориоидальной неоваскуляризации дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза 40
3.2. Хориоидальная неоваскуляризация дистрофического генеза 49
3.3. Хориоидальная неоваскуляризация поствоспалительного генеза 58
3.4. Хориоидальная неоваскуляризация идиопатического генеза 61
3.5. Результаты внутривенной флюоресцеиновой ангиографии 64
3.6. Характеристика гемодинамических показателей при хориоидальной неоваскуляризации 66
ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ С ХОРИОИДАЛЬНОЙ НЕОВАСКУЛЯРИЗАЦИЕЙ
Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Тонких, Наталья Александровна, автореферат
Хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) -ангиоидный ответ тканей на ишемию. В возникновении этого ответа играют роль различные этиологические факторы: дистрофия, воспаление, травма, опухоли, неустановленные.
Впервые хориоидальную неоваскуляризацию описали Т. Holloway и F. Verhoeff (1928) [35] при возрастной макулодегенерации. Позднее, J. Gass (1967) [35, 149] пришел к выводу, что ХНВ может наблюдаться при различных патологических процессах в сосудистой оболочке и сетчатке и представляет собой продолжение хориоидальных сосудов. ХНВ характеризуется ростом новообразованных сосудов через дефекты мембраны Бруха под сетчатку или пигментный эпителий.
Актуальность проблемы хориоидалыюй неоваскуляризации определяется разнообразием состояний, которые сопровождаются возникновением новообразованных сосудов: возрастная макулодегенерация, миопия, ангиоидные полосы, хориоидиты и хориоретиниты, гистоплазмоз, саркоидоз, меланома хориоидеи, гемангиома, хориоидальные разрывы, лазерная коагуляция, хирургические операции [58, 110]. Встречается также идиопатическая форма ХНВ [187].
В литературе в последние годы представлены отдельные аспекты патогенеза ХНВ, так установлена роль некоторых иммунологических и биохимических факторов (дисбаланс Т- и В-лимфоцитов, повышение количества ЦИК, иммуноглобулинов первичного и вторичного иммунного ответа, оксида азота) [6, 33, 95, 152]; разработаны и внедрены современные методы диагностики (оптическая когерентная томография, ангиография с индоцианином зеленым) и различные варианты лечения, ведется поиск новых эффективных лекарственных препаратов.
Несмотря на большое количество исследований, многие вопросы ХНВ изучены неполно: так, не описаны особенности клинического течения ХНВ при различных этиологических факторах, недостаточно полно представлен характер нарушений системного иммунитета, лежащих в основе иммунопатогенеза заболевания, представляет научный и практический интерес исследование гемодинамических изменений в сосудах глаза при данной патологии.
Цель исследования: совершенствование диагностики хорнондалыюй неоваскуляризации дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза на основе изучении клиники, инструментальной оценки регионарной гемодинамики и анализа состояния иммунного гомеостаза.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
1) изучить особенности клинического течения и флюоресцеиновую ангиографическую картину у больных с хориоидальной неоваскуляризацией дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза;
2) на основе триплексного сканирования сосудов глаза и орбиты исследовать гемодинамические параметры кровотока органа зрения при хориоидальной неоваскуляризации различного генеза;
3) провести анализ изменения количества вазоформного и апоптогенного цитокинов, состояния процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов при хориоидальной неоваскуляризации дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза;
4) на основе клинико-инструментальных и иммунологических исследований оценить общие, патогенетически и диагностически значимые гемодинамические и иммунные изменения при хориоидальной неоваскуляризации дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза.
Научная новизна работы
На основе обследования 130 пациентов (172 глаза) изучены частота встречаемости клинических симптомов и характер ангиографических изменений, позволяющих установить особенности клинического течения ХНВ разного генеза: дистрофического, поствоспалительного и идиопатического.
Впервые с помощью допплерографических исследований сосудов глаза и орбиты определено достоверное снижение скоростных показателей в ГА, ЦАС, ЦВС, ЗКЦА повышение Ri и Pi в ГА при ХНВ дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза.
Впервые установлено повышение базового уровня вазоформного цитокина (VEGF-B) и снижение апоптогенного цитокина (TNFa) в сыворотке крови при ХНВ дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза. В соответствии с двукратным снижением уровня TNFa выявлено падение количества клеток в циркуляции с морфологическими признаками апоптоза.
Новыми являются факты о существенном росте соотношений CD25/CD95 и CD71/CD95, отражающих превалирование процессов позитивной активации лимфоцитов над негативной, высокий пролиферативный потенциал иммуноцитов.
Теоретическое значение работы определяется уточнением гемодинамических и иммунологических аспектов патогенеза ХНВ дистрофической, поствоспалительной и идиопатической этиологии, которые в работе представлены в виде схемы.
Практическая значимость
Выявленные особенности клинического течения и ангиографические изменения, установленные гемодинамические нарушения при ХНВ дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза способствуют ранней клинической диагностике различных по этиологии форм изучаемого заболевания и обосновывают необходимость включения современных ангиографических методов и триплексного сканирования сосудов глаза в комплексное обследование данной категории пациентов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Хориоидальная неоваскуляризация дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза возникает в различных возрастно-половых группах, отличается сопутствующей общей и офтальмологической патологией, остротой зрения, флюоресцеиновой ангиографической картиной, а также типом (моно- и билатеральным) поражения.
2. Хориоидальная неоваскуляризация дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза сопровождается общими гемодинамическими нарушениями, верифицированными с помощью ультразвуковой допплерографии сосудов органа зрения, в виде замедления скорости кровотока в глазничной артерии, центральной артерии и вене сетчатки, задних коротких цилиарных артериях и повышения периферического сопротивления в глазничной артерии, способствующих ишемизации оболочек глаза.
3. Для развития хориоидальной неоваскуляризации дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза характерны: рост ЦИК, нарушение баланса цитокинов с увеличением уровня вазоформного фактора (VEGF-B) и снижением количества апоптогенного цитокина (TNFa) в циркуляции, уменьшением числа лимфоцитов с готовностью к апоптозу и с морфологически выраженными признаками программированной клеточной смерти, ростом числа лимфоцитов с маркерами пролиферации (CD71).
4. Внедрение ультразвуковой допплерографии, ангиографических и иммунологических методов исследования при ХНВ дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза способствует совершенствованию диагностики заболевания и уточнению гемодинамических и иммунологических аспектов патогенеза данной патологии.
Заключение диссертационного исследования на тему "Хориоидальная неоваскуляризация различного генеза: клинико-иммунологическая характеристика, состояние регионарной гемодинамики"
ВЫВОДЫ
1. Хориоидальная неоваскуляризация дистрофического генеза, осложняющая течение возрастной макулодегенерации, миопии, возникает у больных, средний возраст которых составляет 68,5±12,6 лет, на фоне сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь). Сопровождается низкой (до 0,1) остротой зрения (76,2%), поражением парного глаза (37,5%), наличием сопутствующей офтальмологической патологии (хронической ишемической нейропатии, гиперметропии), друз (70,6%), ангиосклероза (96,5%), средних и крупных ретинальных геморрагий. Ангиографически определяется суб- и юкстафовеальная (61,6%) локализация, скрытый вариант неоваскуляризации (21%).
2. Идиопатическая и поствоспалительная ХНВ (вследствие хориоретинитов туберкулезной и токсоплазмозной этиологии) возникает у женщин в возрасте от 20 до 39 лет, отличается монолатеральным поражением, экстрафовеалыюй локализацией процесса (63,3 и 57,1%, соответственно), достоверно более высокой остротой зрения, превалированием в 99% классического варианта хориоидальной неоваскуляризации. Для поствоспалителыюй хориоидальной неоваскуляризации характерно наличие ретинального васкулита, для идиопатической - мелкие ретинальные геморрагии.
3. Гемодинамические изменения при хориоидальной неоваскуляризации различного генеза в сосудах глаза, по данным триплексного сканирования, представлены достоверным снижением скоростных показателей кровотока в глазничной артерии, центральной артерии сетчатки, задних коротких цилиарных артериях, а также в центральной вене сетчатки, и достоверным повышением периферического сопротивления и пульсационного индекса Гослинга в глазничной артерии.
4. Нарушения клеточного иммунного гомеостаза при хориоидальной неоваскуляризации характеризуются изменением популяционного и субпопуляционного спектра лимфоцитов крови, формированием дисбаланса процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов в результате превалирования клеток с маркерами пролиферации (CD71), существенного снижением количества лимфоцитов с готовностью к апоптозу и с реализованной программой клеточной гибели.
5. У пациентов с хориоидальной неоваскуляризацией установлено нарушение баланса цитокинов в циркуляции, влияющих на процессы пролиферации и апоптоза клеток: значительное повышение базового уровня васкулоэидотелиального фактора-В и снижение уровня туморнекротического фактора-а.
6. В гуморальном звене иммунитета у больных с хориоидальной неоваскуляризацией различного генеза происходит рост числа В-лимфоцитов, увеличение количества циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов М и G, снижение активности системы комплемента и ее компонентов (С1, СЗ, С4, С5).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Диагностика ХНВ дистрофического, поствоспалительного и идиопатического генеза должна проводиться с учетом выявленных особенностей клинического течения, характера флюоресцеиновой ангиографической картины и гемодинамических изменений в сосудах органа зрения.
2. Комплексное обследование больных с хориоидальной неоваскуляризацией различного генеза должно включать ультразвуковую допплерографию сосудов глаза и орбиты, позволяющую установить характер гемодинамических нарушений, а также флюоресцеиновую ангиографию.
3. В сложных случаях в диагностике хориоидальной неоваскуляризации могут быть использованы иммунологические маркеры, главными из которых являются васкулоэндотелиальный фактор-В (43,7±0,9 пг/мл) и туморнекротический фактор-а (11,1±0,9 пг/мл).
4. Полученные данные по патогенезу хориоидальной неоваскуляризации — характер гемодинамических изменений в сосудах глаза и орбиты, дисбаланс показателей системного иммунитета - необходимо учитывать при разработке патогенетического лечения данной патологии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Тонких, Наталья Александровна
1. Аветисов Э.С. Близорукость. М.: Медицина, 1986.-239 с.
2. Актуальные проблемы офтальмологии /Под ред. М.М. Краснова, А.П. Нестерова, С.М. Дыбова.-М.: Медицина, 1981, 304 с.
3. Антиагрегационное и фибринолитическое действие новых доноров оксида азота in vitro у больных с сосудистыми заболеваниями глаз /В.В. Нероев, М.М. Архипова, А.Ф. Ванин и др. //Сб. мат. Всероссийской науч.-практич. конф.-М.-2000.-с. 273-274.
4. Апоптоз в системе крови /В.М. Погорелов, С.А. Луговская, И.М. Федорова, Г.И. Козинец //Клинич. медицина.-1997.-№4.-с. 64.
5. Апоптоз кератоцитов при кератоконусе /Е.Н. Севостьянов, Р.У. Гиниатуллин, Е.Н. Горскова, С.Н. Теплова //Вестн. офтальмол.-2002.-№4.-с. 36-38.
6. Архипова М.М. Патогенетические принципы терапии ишемии сетчатки при некоторой сосудистой патологии глазного дна на основе изучения роли оксида азота /М.М. Архипова, Ванин А.Ф. //Вести. офтал ьмол.-2001.-№ 1.-е. 51-53.
7. Астахов Ю.С. О патогенетически ориентированном хирургическом лечении макулярных изменений при осложненной близорукости /Ю.С. Астахов, Г.Н. Логинов, М. Аль-Али //Сб. мат. VI съезда офтальмологов России.-М.- 1994.-е. 119.
8. Барышников А.Ю. Fas/APO-1-антиген молекула, опосредующая апоптоз /АЛО. Барышников, Ю.В. Шишкин //Гематол. и трансфузиол.-1995.-Т. 40, №6.-с. 35-38.
9. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. //Рос. онкол. журн.-1996.-№ 1.-е. 58-61.
10. Белый Ю.А. Хирургическое лечение субретинальной неоваскуляризации с использованием полимерных эластичных магнитных имплантатов /Ю.А. Белый, А.В. Терещенко, П.Л.
11. Володин //Новые лазерные технологии в офтальмологии: Сб. мат.-Калуга.-2002.-с. 94-95.
12. Березинская Д.И. Сосудистая патология при дистрофических процессах в области желтого пятна /Д.И. Березинская, J1.C. Байтерякова//Сосудистая патология органа зрения.-М.-1965.-е.55.
13. Березинская Д.И. Основы офтальмоскопической диагностики. М., 1957.-е. 107-109.
14. Березинская Д.И. Сложные офтальмоскопические изменения и их диагностика /Д.И. Березинская, О.Б. Ченцова, J1.C. Байтерякова., М.-1965.-е. 61-72.
15. Бернет Ф. Клеточная иммунология. М.: Мир, 1971.
16. Борисова С.А. Ультразвуковая допплерография в офтальмологии /С.А. Борисова //Вестн. офтальмол.-1997.-Т. 113, №6.-с.43-45.
17. Бунин А.Я. Микроциркуляция глаза /А.Я. Бунин, J1.A. Кацнельсон, А.А. Яковлев., М.: Медицина.-1984.-176 с.
18. Вериго Е.Н. Флюоресцентная ангиография и световая коагуляция в дифференциальной диагностике и комплексном лечении центральных хориоретинальных дистрофий. Автореф. дис. . канд. мед. наук, 1973.
19. Винькова Г.А. Ультразвуковая допплерография глазничной артерии при проникающих ранениях глаза /Г.А. Винькова, А.В. Гоголевская //Сб. мат. IV научно-практической конференции.-Екатеринбург.-1997.-е. 3-5.
20. Водовозов A.M. Исследование дна глаза в трансформированном свете. М., 1986.-е. 172-178.
21. Водовозов A.M. Инволюционный офтальмоэндотоксикоз как причина инволюционного витреоретинального синдрома /A.M. Водовозов //Вестн. офтальмол.-1996.-Т. 112, №2.-с. 35-37.
22. Возрастные и дистрофические изменения сетчатой оболочки глаза /Под ред.Н.Э. Темирова и др., Ростов-на-Дону, 1992.-126 с.
23. Вопросы клинической офтальмологии /Под ред. Т.Н. Брошевского, Куйбышев, 1980.-114 с.
24. Вопросы этиологии и патогенеза центральных хориоретинальных дисковидных дистрофий /JI.A. Кацнельсон, М.С. Агранович, Л.И. Иванова, Н.В. Иванова //Вестн. офтальмол.-1982.-№1.-с. 19-21.
25. Гемодинамическая характеристика кровотока в сосудах глаза и орбиты по данным триплексного ультразвукового исследования /B.C. Рыкун, Е.А. Катькова, О.В. Солянникова и др. //Сб. мат. VII науч.-практич. конф.-Екатеринбург.-1999.-е. 69-71.
26. Гмурман В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика. М., 1998.-400 с.
27. Диагностический ультразвук. Офтальмология /Под ред. А.В. Зубарева,//Практическое руководство, 2002.-122 с.
28. Доссе Ж. Иммуногематология. М.: Медгиз, 1959.
29. Елисеева Э.Г. Результаты лечения солкосерилом центральных хориоретинальных дистрофий /Э.Г. Елисеева, Н.В. Астафьева, O.K. Воробьева //Сб. мат. Всероссийской научно-практической конференции.-М.-2000.-е. 241 -242.
30. Елисеева Э.Г. Исследование гемодинамики ретинальных сосудов методом флюоресцентной ангиографии при высокой близорукости /Э.Г. Елисеева, Н.В. Астафьева //Сб. мат. VI съезда офтальмологов России.-М.-1994.-с. 139.
31. Елисеева Э.Г. Лазертерапия сенильных дисциформных хориоретинальных дистрофий /Э.Г. Елисеева //Вестн. офтальмол.-1979, №3.-с. 43-47.
32. Журавлева JI.В. Ключевые аспекты диагностики возрастной макулодистрофии /Л.В. Журавлева //Брошевские чтения: Сб. мат.-Самара.-2002.-с. 286-288.
33. Зайцева Н.С. Патология глазного дна /Н.С. Зайцева, Е.О. Саксонова, О.С. Слепова и др., М.-1986.
34. Измайлов А.С. Хориоидальная неоваскуляризация /А.С. Измайлов, Л.И. Балашевич, СПб.: СП6МАПО.-2001.-38 с.
35. Ингибиторы и стимуляторы клеточной пролиферации при неоваскуляризации сетчатки /В.Ю. Махмутов, Т.В. Артемова, В.И. Сидельникова, Т.И. Махмутова //Сб. мат. VI съезда офтальмологов России.-М.-1994.-с. 172.
36. Кацнельсон Л.А. Увеиты (клиника, лечение) /Л.А. Кацнельсон, В.Э. Танковский, М.: 4-й филиал Воениздата.-1998.-207 с.
37. Катькова Е.А. Тактические аспекты комплексного ультразвукового исследования при объемных образованиях глазного яблока. Дис. . канд. мед. наук, 2000.-150 с.
38. Кацнельсон Л.А. Достижения в научном и практическом использовании флюоресцентной ангиографии /Л.А. Кацнельсон //Сб. мат. III Всероссийского съезда офтальмологов.-М.-1975.-с. 423.
39. Кацнельсон Л.А. Классификация атеросклеротических и наследственных дистрофий хориоидеи и сетчатки /Л.А. Кацнельсон //Вестн. офтальмол.-1973.-№6.-с. 14.
40. Кацнельсон JI.А. Клинический атлас патологии глазного дна /Л.А. Кацнельсон, B.C. Лысенко, Т.И. Балишанская, М.: ГЭОТАР Медицина.-1998.-е. 74-77.
41. Кацнельсон Л.А. Реография глаза. М., 1977.-366 с.
42. Кацнельсон Л.А. Флюоресцентная ангиография при некоторых заболеваниях сетчатки и зрительного нерва /Л.А. Кацнельсон //Актуальные проблемы офтальмологии: Сб. мат.-М.: Медицина.-1981.-с. 254-276.
43. Кацнельсон Л.А. Сосудистые заболевания глаза /Л.А. Кацнельсон, Т.И. Форофонова, А.Я. Бунин, М.:Медицина.-1990.-270 с.
44. Кацнельсон Л.А. Криптоновая красная лазеркоагуляция субретинальных неоваскулярных мембран /Л.А. Кацнельсон, Т.И. Форофонова//Вестн. офтальмол.-1985.-№4.-с. 33-36.
45. Кацнельсон Л.А. Псевдотуморозные поражения центральной зоны глазного дна и их дифференциальная диагностика /Л.А. Кацнельсон, Т.И. Форофонова, И.А. Розенфельд //Сб. мат. Всесоюзной конференции.-M.-1990.-c. 120-122.
46. Кетлинский С.А. Иммунология для врача /С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина, СПб.: ТОО Издательство «Гиппократ».-1998.-156 с.
47. Киселева Т.Н. Цветовое доплеровское картирование в офтальмологии /Т.Н. Киселева//Вестн. офтальмол.-2001.-№6.-с. 5052.
48. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике /Под ред. В.В. Митькова, М.-1997.-Т. 4.-388 с.
49. Колен А.А. Многотомное руководство по глазным болезням /Под ред. В.Н. Архангельского.-М, 1962.-Т. 3, Кн. 1.-е. 51-52.
50. Коновалова Н.А. Доплерографические исследования в практике офтальмолога /Н.А. Коновалова, Л.П. Маринина, В.А. Коновалова //Сб. мат. VII науч.-практич. конф.-Екатеринбург.-1999.-с.26-28.
51. Корниенко В.Н. Клиническое обоснование роли иммунных процессов, эффективности различных видов иммунокоррекции при лазерном лечении заболеваний сетчатки. Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Ростов-на-Дону, 1999.-20 с.
52. Красильников А.П. Методы изучения бактерицидных свойств сыворотки крови и фагоцитов /А.П. Красильников, Л.П. Титов, Л.Г. Борткевич //Методические рекомендации.-Минск., 1984.-24 с.
53. Краснов М.Л. Элементы анатомии в клинической практике офтальмолога. М., 1952.-106 с.
54. Кулаичев А.П. Методы и средства анализа данных в среде Windous.STATISTICA 6,0. М., 1996.-257 с.
55. Кэбот Е. Эксперементальная иммунохимия /Е. Кэбот, М, Майер.-М.: Медицина, 1968.-е. 140-247.
56. Лазерные методы лечения и ангиографические исследования в офтальмологии /Под ред. С.Н. Федорова, А.Д. Семенова //Сб. науч. трудов, М.-1983.-284 с.
57. Лысенко А.Я. Токсоплазмоз. М., 1980.-64 с.
58. Малюта Г.Д. Особенности гемодинамики при атеросклеротической хориоретинальной дистрофии /Г.Д. Малюта, М.А. Каган //Сб. мат. V Всесоюзного съезда офтальмологов.-М.-1979.-с. 104-106.
59. Малюта Г.Д. Оценка информативности новых методов ультразвуковой визуализации в офтальмологии /Г.Д. Малюта //Новые методы применения ультразвука в офтальмологии: Сб. мат.-М.-1985.-е. 62-66.
60. Мамбетов Е.К. Сосудистая офтальмопатология в гериатрическом аспекте /Е.К. Мамбетов, М.Б. Имантаева, А.Н. Билялова //Ерошевские чтения: Сб. мат.-Самара.-2002.-с. 304.
61. Марголис М.Г. Заболевания сетчатой и собственно сосудистой оболочек в гериатрическом аспекте /М.Г. Марголис /Юфтальмол. журн.-1978.-№6.-с. 457.
62. Мармур Р.К. Ультразвук в офтальмологии. Киев, 1987.-152 с.
63. Мизгерева А.П. Локализация развития субретиналыюй неоваскулярной мембраны /А.П. Мизгерева //Брошевские чтения: Сб. мат.-Самара.-2002.-с. 306-307.
64. Мизгирева А.П. Ретинальная неоваскуляризация /А.П. Мизгерева //Сб. мат. VI съезда офтальмологов России.-М.-1994.-с. 173.
65. Мизгирева А.П. Транссудативная макулопатия при высокой близорукости /А.П. Мизгерева //Вестн. офтальмол.-1984.-№2.-с. 4650.
66. Мирошникова Л.М. К патогенезу склеротических макулодистрофий /Л.М. Мирошникова, Л.Е. Смидович /Юфтальмол. журн.-1978.-№3.-с. 167.
67. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва /Под ред. A.M. Шамшиновой //Руководство для врачей, М.: Медицина.-2001.-532 с.
68. Нестеров А.П. Сенильная макулярная дистрофия /А.П. Нестеров, Е.И. Сидоренко //Физиология и патология внутриглазного давления.-М.-1982.-с. 123-127.
69. Низкоинтенсивное лазерное излучение в комплексном лечении центральных дистрофий сетчатки /В.В. Нероев, М.М. Архипова, Е.В. Ахмеджанова, Е.И. Шапиро //Новые лазерные технологии в офтальмологии: Сб. мат.-Калуга.-2002.-с. 87-88.
70. Новохатский А.С. Клиническая периметрия. М.: Медицина, 1973.132 с.
71. Особенности развития инволюционной макулодистрофии у больных с осложненной миопией и подходы лазерного лечения /А.Д.
72. Семенов, Ф.А. Ромашенков, А.В. Дога и др. //Новые лазерные технологии в офтальмологии: Сб. мат.-Калуга.-2002.-е. 55-56.
73. Офтальмогериатрия /Под ред. Н.А. Пучковской //АМН СССР, М.: Медицина.-1982.-302 с.
74. Панова И.Е. Иммунологические исследования при заболеваниях зрительного нерва и задних увеитах /И.Е. Панова, Н.Г. Варнавская //Сб. мат. VI съезда офтальмологов России.-М., 1994.-е. 90.
75. Панова И.Е. Пути оптимизации диагностики и лечения туберкулеза глаз.-Дисс. Док-pa мед. наук.-Челябинск, 1998.-259 с.
76. Панова И.Е. Популяционный спектр лимфоцитов периферической крови и содержание интерлейкина-4 при туберкулезе глаз различной локализации /И.Е. Панова, С.Н. Теплова, JI.H. Тарасова //Russian Journal of Immunology.-1998.
77. Пасечникова Н.В. Транспупиллярная термотерапия классических хориоидальных неоваскулярных мембран /Н.В. Пасечникова, А.С. Тесленко //Новые лазерные технологии в офтальмологии: Сб. мат.-Калуга.-2002.-с. 75.
78. Пеньков М.А. Циклоскопические исследования у лиц с дистрофическоми процессами сетчатой оболочки /М.А. Пеньков, Н.М. Аврущенко, С.Ф. Зубарев //Тез. науч.-практ. конф.-Ростов-на-Дону.-1992.-е. 14-16.
79. Писаренко С.Л. Сообщение о 7 больных с ангиоидными полосами сетчатки /С.Л. Писаренко, Т.Д. Никонова //Вестн. офтальмол.-2000.-№3.-с. 43-44.
80. Плотникова Ю.А. Анализ результатов допплерографии центральной артерии сетчатки в норме и при различной глазной патологии /Ю.А. Плотникова, А.Д. Чупров, А.К. Тарловский //Вестн. офтальмол.-1999.-№5.-с. 17-19.
81. Покровский А.В. Клиническая ангиология. М.: Медицина, 1979.-368 с.
82. Пучковская Н.А. Иммунология глазной патологии /Н.А. Пучковская, Н.С. Шульпина, М.Г. Минев, Р.К. Игнатов, М.: Медицина.-1983.-208 с.
83. Резникова JI.C. Комплемент и его значение в иммунологических реакциях/Л.С. Резникова.-М.: Медицина, 1967.-272 с.
84. Результаты экспериментально-клинического изучения препарата трентал /Л.А. Кацнельсон, Н.А. Михайлова, Е.Е. Гуртовая, А.А. Яковлев//Вестн. офтальмол.-1980.-№ 1.-е. 41-44.
85. Розовская С.Б. Лечение гепарином старческой дегенерации желтого пятна при миопических поражениях его /С.Б. Розовская //Офтальмол. журн.-1964.-№3.-с. 181.
86. Самойлов А.Я. Ретинальный отек при заболеваниях глаза. М., 1950.
87. Селицкая Т.И. Центральная атеросклеротическая хориоретинопатия. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1985.-114 с.
88. Сепиашвили Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза /Р.И. Сипиашвили //Аллергол. и иммунолог.-2003.-Т. 4, №2.-с. 5-14.
89. Слепова О.С. Актуальные вопросы патологии сетчатки и зрительного нерва /О.С. Слепова, Т.В. Муравьева, А.Г. Рысаева, М.-1982.
90. Сломова О.В. Опыт изучения интракраниальной гемодинамики методом ультразвуковой допплерографии при глазных заболеваниях различной этиологии /О.В. Сломова, М.А. Ласкаржевская, Ю.Н.
91. Ласкаржевский //Ерошевские чтения: Сб. мат.-Самара.-2002.-с. 638639.
92. Степанова Л.И., Маслюк Н.И. //V Всесоюзный съезд офтальмологов: Тез. докл.-М.-1979.-Т. З.-с. 142-143.
93. Стукалов С.Е. Иммунологические исследования в офтальмологии. Воронеж: Изд-во Воронеж, ун-та, 1975.-е. 74-84.
94. Стукалов С.Е. О роли аутоиммунных процессов в патогенезе заболеваний сосудистого тракта и сетчатки /С.Е. Стукалов //Вестн. офтальмол.-1969.-№3.-с. 3-6.
95. Стукалов С.Е. Опыт клинико-иммунологических и эпидемиологических исследований при дистрофиях сетчатой оболочки различного генеза /С.Е. Стукалов, С.Л. Писаренко, М.А. Щепетнева //Актуальные проблемы медицины: Сб. мат.-Воронеж, 1993.-е. 88-91.
96. Стукалов С.Е. Клинико-иммунологические и эпидемиологические исследования при высокой осложненной миопии /С.Е. Стукалов, М.А. Щепетнева, С.А. Куролап //Вестн. офтальмол.-1995.-№2.-с. 1618.
97. Судакевич Д.И. Архитектоника системы внутриглазного кровообращения. М.: Медицина, 1971.-112 с.
98. Тарасова Л.Н. Глазной ишемический синдром /Л.Н. Тарасова, Т.Н. Киселева, А.А. Фокин, М.: Медицина.-2003.-176 с.
99. Тарасова Л.Н. Иммунологические варианты течения туберкулезного увеита /Л.Н. Тарасова, И.Е. Панова, Екатеринбург.-1995.-17 с.
100. ЮО.Тарасова Л.Н. Туберкулезное поражение глаз: патогенез, новые пути повышения эффективности диагностики и лечения /Л.Н. Тарасова, И.Е. Панова, Челябинск.-2001.-136 с.
101. Теплинская Л.Е., Калибердина А.Ф., Кацнельсон Л.А., Гуртовая Е.Е. //Вестн. офтальмол.-1991.-№3.-с. 44-48.
102. Терапевтическая офтальмология /Под ред. проф. M.JI. Краснова, проф. Н.Б. Шульпиной,-М.:Медицина.-1985.-562 с.
103. ЮЗ.Трутнева К.В. Патогенез наследственных и артериосклеротических заболеваний сетчатой оболочки и вопросы их патогенетического лечения /К.В. Трутнева, Л.А. Кацнельсон, А.И. Богословский //Сб. мат. IV съезда офтальмологов СССР.-М.-1973.-е. 211 -237.
104. Трутнева К.В. Методы исследования в диагностике дистрофических заболеваний сетчатки /К.В. Трутнева, Л.А. Кацнельсон, А.И. Богословский //Актуальные вопросы офтальмологии: Сб. мат.-Киев.-1967.
105. Трутнева К.В. Геронтологические аспекты сосудистых поражений сетчатки /К.В. Трутнева, Н.А. Михайлова //Старение и глаз. М, 1976.-е. 126-127.
106. Юб.Туманова А.Л. Эпидемиология и клиника центральных хориоретинальных дистрофий в Таджикистане. Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М.-1988.-23 с.
107. Умовист Н.М. Состояние окислительно-восстановительных процессов у больных атеросклеротической дистрофией желтого пятна Н.М. Умовист //Кислородный режим тканей. Киев.-1974.-е. 132.
108. Умовист Н.М. Взаимосвязь между общим состоянием организма и клиническим течением склеротических макулодистрофий /Н.М. Умовист //Врачебное дело.-1976.-№6.-с. 116.
109. Умовист Н.М. Клинико-биохимическая диагностика и обоснование комплексного лечения атеросклеротических дистрофий желтого пятна. Автореф. дис. канд. мед. наук, Харьков.-1978.
110. Ю.Федоров А.А. Патогистологическое исследование субпигментно-эпителиальной новообразованной ткани у больных с сенильноймакулярной дистрофией /А.А. Федоров, Г.Е. Столяренко //Вестн. офтальмол.-1998.-№5.-с. 51-55.
111. Ш.Федоров С.Н. Флюоресцентная ангиография глаза и ее роль в офтальмохирургии /С.Н. Федоров, В.Я. Кишкина, А.Д. Семенов, М.: «Красный пролетарий».-1993.-304 с.
112. Физика визуализации изображений в медицине /Под ред. С Уэбба, М„ 1991.-Т. 2.-408 с.
113. НЗ.Фридман Ф.Е. Эхоофтальмография /Ф.Е. Фридман //Ультразвук в офтальмологии.-М.-1989.-с. 30-121.
114. Форофонова Т.Н., Ахмеджанова Е.В. //Вестн. офтальмол.-1989.-№3.-с. 56-59.
115. Хамидова М.Х., Левченко О.Г. //Офтальмол. журн.-1972.-№8.-с. 583-586.
116. Пб.Харлап С.И. Кровоснабжение глаза приатеросклеротическом поражении сонных артерий по данным ультразвуковых методов исследования /С.И. Харлап //Визуал. в клинике.-1996.-№9.-с. 1-7.
117. Хирургическое лечение идиопатических макулярных разрывов /Д.О. Шкворченко, И.Х Шарафетдинов, В.Л. Тимохов и др. //Сб. мат. II Евро-азиатской конф. по офтальмохирургии.- Екатеринбург.-2001.-с. 158.
118. Цапенко И.В. Ритмическая электроретинография: физиологические особенности и роль в диагностике заболеваний сетчатки. Автореф. дисс. канд. биол. наук.-М.-1996.-28 с.
119. Центральные инволюционные дистрофии: клиника и лечение. /Под ред. J1.A. Кацнельсона и др., М., 1990.-14 с.
120. Чернушенко Е.Ф. Иммунология и иммунопатология заболеваний легких /Е.Ф. Чернушенко, J1.C. Когосова, «Здоров'я», 1981.-208 с.
121. Чудинова О.В. Характер течения туберкулезных увеитов и их зависимость от местной гемодинамики /О.В. Чудинова, В.М. Хокканен //Клинич. офтальмол.-2004.-Т. 5, №2.-с. 73-74.
122. Шамшинова A.M. Локальная электроретинограмма в клинике глазных болезней. Дис. докт. мед. наук.-1989.-334 с.
123. Шамшинова A.M. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва /A.M. Шамшинова //Руководство для врачей, М.: Медицина, 2001.-528 с.
124. Шатилова Р.И. Клинико-эпидемиологические и иммунологические аспекты хронических увеитов /Р.И. Шатилова, Л.А. Бархатова, С.С. Пуртокене //Офтальмол. журн.-1982.-№1.-с. 6-10.
125. Шевров Н.Н. /Юфтальмол. журн.-1968.-№ 1.-е. 63-65.
126. Шершевская С.Ф. Диагностика и течение склеротической дистрофии желтого пятна /С.Ф. Шершевская /Юфтальмол. журн.-1972.-№ 1.-е. 3-7.
127. Шершевская С.Ф. К биомикроскопической характеристике первичных и вторичных дистрофий желтого пятна /С.Ф. Шершевская //Сб. мат. III съезда офтальмологов СССР.-Волгоград.-1966.-Т. 2.-е. 185-187.
128. Шершевская С.Ф. Клиника и классификация первичных и вторичных дистрофий желтого пятна /С.Ф. Шершевская /Юфтальмол. журн.-1969.-№1.-с. 5-10.
129. Шершевская С.Ф. К характеристике ползучего перипапиллярного (географического) хориоидита /С.Ф. Шершевская, Ф.Г. Левина //Тез. докл. науч.-практ. конф., 26-27 апр.-М.-1988.-с. 147-148.
130. Шершевская С.Ф. Состояние ретинальных и хориоидальных сосудов и их роль в патогенезе различных форм склеротических дистрофий желтого пятна /С.Ф. Шершевская //Старение и глаз. М-1976.-е. 120.
131. Шершевская О.И., Старков Г.Л., Шершевская С.Ф. Старение глаза. М.: Медицина.-1970.-с. 100-107.
132. Шпак Н.И., Гокова А.П. //Офтальмол. журн.-1973.-№7.-с. 517-520.
133. Шульпина Н.Б. Биомикроскопия глаза. М.: Медицина, 1974.-266 с.
134. Шульпина Н.Б. Дистрофические заболевания сетчатой оболочки /Н.Б. Шульпина, К.В. Трутнева //Сб. мат. V Всесоюзного съезда офтальмологов.-М.-1979.-с. 93-101.
135. Amin R. Growth factor localization in choroidal neovascular membranes of age-related macular degeneration /R. Amin, J.E. Puklin, R.N. Frank //Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-1994.-Vol. 35, №8.-P. 3178-3188.
136. Bonne С., Muller A., Villain M. //Gen. Pharmacol.-1998.-Vol. 30.-P. 275-280.
137. Bressler N. Age-related macular degeneration /N. Bressler, S. Bressler, S. Fine //Surv. Ophthal.-1988.-Vol. 32, №6.-P. 375-413.
138. Bucci M., Quaranta L., Ripandelli G. et al. //Ibid.-№7.-P. 807.
139. Cesarone M.R., Laurora G., Steigerwalt R., Bercaro G. //Vasa.-1992.-Bd. 21.-P. 163-166.
140. Chang G.Q. Apoptosis: final common pathway of photoreceptor death in rd, rds, and rhodopsin mutant mice /G.Q. Chang, Y. Hao, F. Wong //Neuron.-1993.-Vol. 11.-P. 595-605.
141. Cohn E.J., Sandager G.P., Benjamin M.E. //J. Vase. Surg.-1999.-Vol. 29, №4.-P. 665-671.
142. Coleman D.J. Ultrasonography of the Eye and Orbit /D.J. Coleman, F.L. Lizzi, R.L. Jack, Philadelphia.-1977.-P. 42-47.
143. Curton B. The myopias. Philadelphia: Harper and Row.-1985.-495p.
144. Dastgheib К. Granulomatous reaction to Bruchs membrane in age-related macular degeneration /К. Dastgheib, W.R. Green //Arch. Ophthalmol.-1994.-Vol. 112, №6.-P. 813-818.
145. Duke-Elder S. System of Ophthalmology. London.-1964.-Vol. 9.-575 p.
146. Duvall E., Wyllie A.H. //Immunol. Today.-1986.-Vol. 7.-P. 115-119.
147. Flahartty P.M., Lieb W.E., Sergott R.C. et al. //Arch. Opthalmol.-1991.-Vol.-109.-P. 522-526.
148. Gass J.D.M. Pathogenesis of disciform detachment of the neuroepithelium /J.D.M. Gass //Am. J. Ophthalmol.-1967.-Vol.-63, №3, II.-P. 573-586, 617-659.
149. Gass J.D.M. Adult vitelliform macular detachment occurring in patients with basal laminar drusen /J.D.M. Gass, S. Jallow, B. Davis //Am. J. Ophthalmol.-1985.-Vol. 99.-P. 445-459.
150. Guthoff R. Ein Leitfaden fur die Praxis /R. Guthoff//Ultraschall in der Ophthalmologishen Diagnostik.-Stuttgart.-1988.
151. Honda Y. //Nippon Ganka Zasshi.-1996.-Vol. 100.-P. 937-955.153.1mai N.,Tsuyama Y. et al. //Ibid.-1997.-Vol. 101, №8.-P. 639-643.
152. Jacobson M.D., Burne J.F., Raff M.C. //EMBOJ.-1994.-Vol. 13.-P. 18991905.
153. Kelly E.B. Достижения в исследовании механизмов апоптоза /Е.В. Kelly //Аллергол. и иммунолог.-2002.-Т.З, №1.-с. 204-207.
154. Killingsworth M.C. Angiogenesis in early choroidal neovascularization secondary to age-related macular degereration /М.С. Killingsworth //Greafes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.-1995.-Vol. 233, №6.-P. 313-323.
155. Klein M.L. Heredity and age-related macular degereration: observation in monozygotic twins /M.L. Klein, W.M. Mauldin, V.D. Stoumbos //Arch. Ophthalmol.-1994.-Vol. 112.-P. 932-937.
156. Klein R. Prevalence of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Stuady /R. Klein, B.E.K. Klein, K.L.P. Linton //Ophthalmology.-1992,-Vol. 99.-P. 933-943.
157. Kornzweig A.L. The Eye in Old Age /A.L. Kornzweig //Am. J. Ophthalmol.-1965.-Vol. 60, №5.-P. 835-843.
158. Lam T.T. //Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol.-1997.-Vol. 95.-P. 241-252.
159. Laatikanen L. H. Prevalence and visual consequences of macular changes in a population age 70 years and older /L. Laatikanen, H. Hirvela //Acta Ophthalmol. Scan.-1995.-Vol. 73, №2.-P. 105-110.
160. Mancini G., Carbonara A.O., Heremans J.F. //Int. J. Immunochem.-1965.-Vol.2.-P. 235-254.
161. Manzoni O., Prezeau L. et al. //Neuron.-1992.-Vol. 8.-P. 653-662.
162. Maumenee A.E. Clinical manifestations /А.Е. Maumenee //Arch. Ophthalmol.-1967.-Vol. 78.-P. 151-165.
163. Mendivil A. Ocular blood flow velocities in patients with proliferative diabetic retinopathy and healthy volunteers: a prospective study /А. Mendivil, V. Cuartero, M. Mendivil //Br. J. Ophthalmol.-1995.-Vol. 79, №5.-P. 413-416.
164. Michelson G., Groh M.J., Groh M.E., Grundler A. //Ger. J. Ophthalmol.-1995.-Vol. 4, №1.-P. 21-24.
165. Moncada S. et al. //Pharmacol. Rev.-1991.-Vol. 43, №2.-P. 109-142.
166. Murphy R.P. Age-related Macular Degeneration /R.P. Murphy //Ophtalmology.-July, 1986.-№7.-P. 969-971.
167. Peschenes J. Activated T-lymphocyte in uveitis /J. Peschenes, D.H. Char, S. Kalota //Br. J. Ophthalmol.-1988.-Vol. 72, №2.-P. 83-87.
168. Prost M. //Klin. Oczna.-1993.-Vol. 95,№8.-P. 306-309.
169. Ranking S., Walman В., Buckley A. et al. //Am. J. Ophthalmol.-1995.-Vol. 119, №6.-P. 685-693.
170. Reddy V.M. Distribution of growth factor in subfoveal neovascular membranes in age-related macular degeneration and presumed ocular histoplasmosis syndrome /V.M. Reddy, R.L. Zamora, H.J. Kaplan //Am. J. Ophthalmol.-1995.-Vol. 120, №3.-P. 291-301.
171. Rochels R. Ultraschalldiagnostik in der Augenheilkunde: Lehrbuch und Atlas. Munchen, 1986.
172. Rojanapongpun P., Drance S.M., Morruson B. //Br. J. Ophthalmol.-1993.-Vol. 77, №1.-P. 25-29.
173. Roth S. //Clin. Neurosci.-1997.-Vol. 4, №5.-P. 216-223.
174. Evolution of geographic atrophy of the retinal pigment epithelium /J. Sarks, S. Sarks, M. Killingsworth //Eye.-1988.-Vol. 2.-P. 552-577.
175. Scharz H. Atrophic macular degeneration: rate of spread of geographic atrophy and visual loss /Н. Scharz, H.R. McDonald //Ophthalmology.-1989.-Vol. 96.-P. 1541-1551.
176. Schildber P. Die fokale hemarrhagishe Chorioidatis //P. Schildber, A. Messing //Klin. Mbi. Augenheilk.-1975.-Bd. 165, №5.-P. 651-659.
177. Suegical removal of an extrafoveal fibrotic choroidal neovascular membrane with foveal serous detachment in age-rclatcd maculardegeneration /Т.В. Connor, M.D. Wolf, E.L. Arrindell et al. //Retina.-1994.-Vol. 14, №2.-P. 125-129.
178. Tabandeh H. Choroidal neovascularization following macular hole surgery /Н. Tabandeh, W.E. Smiddy //Retina.-1999.-Vol. 19.-P. 414-417.
179. Talido de Abren M. T-lymphocyte subsets in the aqueous humor and peripheral blood of patients with acute intreated uveitis /М. Talido de Abren, R. Belfort, P.S. Matheus //Am. J. Ophthalmol.-1984.-Vol. 98, №1.-P. 62-65.
180. The relationship of ocular factors to the incidence and progression of age-related maculopathy /R. Klein, B.E. Klein, S.C. Jensen et al. //Arch. Ophthalmol.-1998.-Vol. 116.-P. 506-516.
181. Vander J.F. Growth rate of subretunal neovascularization in age-related macular degeneration /J.F. Vander, C.M. Morgan, H. Schatz //Ophthalmology.-1989.-Vol. 96,№9.-P. 1422-1429.
182. Wu L. Neovascularization, Choroidal /L. Wu //Inst. De Ciruga Ocular.-Costa Rica.-2001.
183. Wu M.X., Daley J.F., Rasmussen R.A. et al. //J. Cell. Biochem.-1995.-Vol. 198.-P. 306.
184. Yang H., Wu Z. //Yen Ко Hsueh Pao.-1993.-Vol. 9, №4.-P. 208-212.