Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Грибковая инфекция у больных атопическим дерматитом

На правах рукописи

ГУРБАНОВА Махри Гуртбаевна

ГРИБКОВАЯ ИНФЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ

14.01.10 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-1 АВГ 2013

Санкт-Петербург - 2013

005531857

005531857

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Официальные оппоненты:

Королькова Татьяна Николаевна, доктор медицинских наук профессор, заведующая кафедрой косметологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Сухарев Алексей Владимирович доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры кожных и венерических болезней Федерального государственного казенного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится 21 октября 2013 года в 10-00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д215.002.01 на базе Федерального государственного казенного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научный руководитель:

Разнатовский Константин Игоревич

доктор медицинских наук, профессор

Автореферат разослан « ' »

2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Пономаренко Геннадий Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Атопический дерматит (АтД) одно из наиболее часто встречающихся заболеваний кожи в практике врача дерматолога. Удельный вес АтД в структуре аллергических заболеваний достигает 50-76%. Заболеваемость среди населения разных стран составляет не менее 5-10%, в индустриально развитых государствах - около 20%, а у детей АтД является лидирующей патологией (Lawrence F., et al., 2012; Lee L., 2008; Susan V., 2011). Особенно высокий рост заболеваемости отмечается в последние десятилетия. Среди детей, рожденных до 1960 г. АтД отмечался в 1,2-3,1%, среди рожденных в 1960-1970 гг. - в 3,3-8,8%, в 1970-1980 гг. - в 20,4%, в 1980-90 гг. - 20-25% (Barnes Е, 2010; Баткаев Э.А. с соавт., 2007).

Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии и Американская академия аллергии, астмы и иммунологии в 2006 г. приняли согласительный документ, в котором сказано: «Атопический дерматит -хроническое воспалительное заболевание кожи, развитие которого связано с комплексным процессом, включающим взаимодействие генетических факторов, факторов окружающей среды, дефектов барьерной функции кожи и иммунологического ответа» (Akdis С., et al., 2006; Beck L., et al., 2011; Ellis С., et al., 2003; Conde-Taboada A„ et al., 2008; Johansson S„ 2009). В МКБ-10, раздел L20, атопический дерматит классифицируется как хроническое воспалительное заболевание кожи, сопровождающееся зудом, возрастной морфологией высыпаний, стадийностью, частым инфицированием.

В современных условиях АтД характеризуется ранним началом, упорным рецидивирующим течением, развитием осложнений и с трудом поддается лечению. Одним из факторов, приводящим к утяжелению течения АтД, является грибковая инфекция, которая наряду с пищевыми и ингаляционными аллергенами играет важную роль в поддержании хронического инфекционного и аллергического воспалительного процесса в коже. Грибковая инфекция при АтД учавствует в патогенезе заболевания за счет индукции аллерген-специфических IgE, развития сенсибилизации и дополнительной активации дермальных лимфоцитов (Nissen D., et al., 1998; Peck Y., et al., 2011).

В настоящее время установлена важнейшая роль нарушения функции иммунной системы при АтД, показан дисбаланс в системе Тх1 и Тх2 лимфоцитов в сторону увеличения последних, а также синтеза ими ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13, что приводит к переключению B-лимфоцитов на продукцию IgE (Friedmann Т., et al., 1995; Johansson S„ et al., 2009; Leung D„ et al., 2000; Susan V., et al., 2011; Дрынов Г.И. с соавт., 2007; Гамаюнов Н.Г. с соавт., 2007; Феденко Е.С., 2004). Для реализации IgE-зависимого иммунного ответа и появления клинических симптомов АтД необходимо воздействие различных неблагоприятных внешних и внутренних факторов, называемых триггерными факторами (Потекаев Н.С., Сергеев Ю.В. с соавт., 2006; Кубанова A.A. с соавт., 2010; Смирнова Г.И., 2006; Дубровина JI.H., 2008). Важное значение в формировании АтД имеют функциональные нарушения и хронические болезни желудочно-кишечного тракта, наличие очагов хронической инфекции, нарушения интегративной

функции нервной системы, вегето-сосудистые нарушения, частые респираторные заболевания, наличие у больных очагов хронической инфекции в носоглотке и полости рта и т.д. (Смирнова Г.И., 2006; Феденко Е.С. с соавт., 2006). Эти болезни способствуют формированию бактериальной и грибковой сенсибилизации и обусловливают гиперпродукцию IgE (Баткаев Э.А. с соавт., 2007), что в свою очередь, способствует упорному, рецидивирующему течению АтД (Феденко Е.С., 2001). Однако детальный анализ сопутствующих заболеваний и факторов риска при АтД, осложненным грибковой инфекцией до сих пор не проводился.

Патогенез АтД и характер морфологических изменений кожного покрова при АтД способствуют колонизации на коже бактериальной и грибковой микробиоты, что приводит к развитию инфекционных осложнений (Akdis С., et al., 2006; Nakashima Т., et al., 2011; Бишарова A.C. с соавт., 2011; Запольский М.Э. с соавт., 2008). В то же время, как бактерии, так и грибы могут выступать в роли триггеров, вызывать обострение АтД, обуславливать тяжелое рецидивирующее течение АтД (Ishibashi Y., et al.,2009; Leung D„ et al., 2000; Wong W„ et al., 2008; Короткий A.A. с соавт., 2010; Катина М.М. с соавт., 2010; Хатиашвили М. с соавт., 2007). В терапии АтД нередко используют иммуносупрессивные препараты, которые способствуют развитию грибковой инфекции (Jacob S., et al., 2011; Пампура А.Н. с соавт., 2008). Часто эта инфекция длительное время остается нераспознанной, т.к. приобретает нехарактерные для нее клинические проявления (Railis Е„ et al., 2008; Yasuki Т., et al., 2004). Ряд исследователей указывают, что присоединение грибковой инфекции при АтД может не только осложнять клиническое течение АтД, но также вызывать и поддерживать аллергическое воспаление кожи по IgE-зависимому типу аллергических реакций (Nissen D., et al., 1998). Более всего в настоящее время изучена роль дрожжевых грибов родов Candida (Faergemann J., 2002; Leibovici V., et al., 2008; Sonesson A., et al., 2007) и Malassezia (Darabi K., et al., 2009; Gaitanis G., et al., 2006; Lange L., et al., 2008; Sugita Т., 2005) в патогенезе АтД, в меньшей степени - роль дерматомицетов (Baker В., 2006; Klein P.A., et al., 1999). Информация о грибах при АтД носит противоречивый характер. Несмотря на последние достижения в изучении этиологии и патогенеза АтД, ясного представления о влиянии грибковой инфекции, а также сопутствующей внутренней патологии на течение этого заболевания нет. Вопросы лечения данного дерматоза при сочетании с грибковой инфекцией окончательно не разработаны и требуют дальнейшего изучения.

Степень разработанности темы исследования. Вопросами развития грибковых осложнений у больных АтД занимались многие исследователи (Потекаев Н.С., Сергеев Ю.В. с соавт., 2006; Кубанова A.A. с соавт., 2010; Феденко Е.С., 2006; Akdis С., et al., 2006; Beck L„ et al., 2011;). В работах изложены основные принципы диагностики грибковой инфекции при АтД и методы лечения, которые оказывают положительный лечебный эффект.

Однако, до сих пор остается неясен механизм развития грибковой инфекции при АтД. Недоказанным остается факт влияния грибковой инфекции на тяжесть течения и распространенность поражений кожи при АтД. Также не в полной мере раскрыта роль сопутствующей патологии, как фактора риска развития грибковых

осложнений при АтД. Отсутствие ответов на эти вопросы, как в отечественной, так и в зарубежной литературе определили цель данной работы.

Цель исследования. Изучить этиологические и патогенетические особенности развития грибковой инфекции у больных атопическим дерматитом и обосновать алгоритм их диагностики и лечения. Задачи исследования.

1. Определить распространенность грибковой инфекции у больных атопическим дерматитом;

2. Изучить спектр возбудителей грибковой инфекции у больных атопическим дерматитом;

3. Провести сравнительный анализ тяжести течения и площади поражений кожи при атопическом дерматите, осложненном грибковой инфекцией и без грибковой инфекции;

4. Проанализировать ведущие факторы риска и патогенеза развития грибковой инфекции у больных атопическим дерматитом;

5. Разработать алгоритмы диагностики и лечения грибковой инфекции у больных атопическим дерматитом;

6. Оценить эффективность наружных методов комбинированной антифунгальной терапии грибковых осложнений у больных атопическим дерматитом.

Научная новизна исследования.

Определено, что у 66% больных АтД выявляются осложнения грибковой инфекцией. Возбудителями грибковой инфекции при АтД являются Malassezia spp. - 66%, Candida spp. - 30%, Trichophyton rubrum - 1%, Rhodotorula mucilaginosa - 3%.

Выявлено, что развитие грибковой инфекции при АтД коррелирует с тяжестью течения АтД (г=0,83) и распространенностью поражений на коже (1=0,73).

Проведен детальный анализ сопутствующих заболеваний при АтД с грибковой инфекцией. Установлено, что ведущим фактором риска развития грибковой инфекции при АтД являются заболевания желудочно-кишечного тракта (OR=3,5) и вегето-сосудистые нарушения (OR=2,7). Развитию грибковой инфекции у больных АтД также способствуют сочетанная кожная патология (OR=l,9), доброкачественные опухоли различной локализации (OR=l,8), патология сердечно-сосудистой системы (OR=l,5), патология центральной нервной системы (OR=l,5), артериальная гипертензия (OR=l,4), хронические воспалительные заболевания уха, горла и носа (OR=l,3).

Выявлено, что предикторами развития грибковой инфекции у больных АтД являются: эозинофилия (р<0,001), повышение уровня IgE (р=0,004), тенденция к повышению абсолютного количества B-лимфоцитов (р<0,05), а также повышенная сенсибилизация к аллергенам коровьего молока (р=0,02), домашней пыли (р=0,04), клещей Dermatophagoides pteronyssinus (р=0,02), и Dermatophagoides farinae (р=0,03).

Показано, что применение наружных методов комбинированной антифунгальной терапии при АтД, осложненном грибковой инфекцией, более

эффективно (уменьшение индекса SCORAD на 71% и более) (р<0,001), чем применение наружной глюкокортикоидной терапии (уменьшение индекса SCORAD на 57%). Комбинированная антифунгальная терапия сокращает сроки разрешения кожного процесса и уменьшает частоту рецидивов у больных АтД.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Установлено, что грибковая инфекция утяжеляет течение АтД. Это определяет необходимость включения наружных антифунгальных средств в программу комплексной терапии пациентов АтД, осложненным грибковыми инфекциями.

Высокая этиологическая частота встречаемости грибковой инфекции у больных АтД, обосновывает необходимость проведения всем больным АтД микологических исследований до начала наружной терапии с целью выявления грибковой инфекции.

Разработана патогенетически обоснованная методика наружной комбинированной антифунгальной терапии у больных АтД с грибковой инфекцией.

Обосновано комплексное обследование больных АтД для выявления заболеваний желудочно-кишечного тракта и вегето-сосудистых нарушений, а также другой сопутствующей патологии и их терапия для первичной профилактики осложнений грибковой инфекцией.

Выявлена связь развития грибковой инфекции при АтД с воздействием домашней пыли и содержащимися в ней клещами, что диктует необходимость проведения элиминационных мероприятий, уменьшающих контакт с данными аллергенами.

Разработан алгоритм комплексной диагностики, терапии и профилактики осложнений грибковой инфекцией у больных АтД, который заключается в раннем выявлении грибковой инфекции и сопутствующей патологии у больных АтД, назначении наружной комбинированной антифунгальной терапии при обнаружении грибковой инфекции, соответствующей терапии сопутствующей патологии и элиминации аллергенов для уменьшения сенсибилизации больных АтД.

Методология и методы исследования. Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного рандомизированного открытого проспективного клинического исследования с параллельными группами. Использовались клинические, инструментальные, лабораторные, аналитические, статистические методы исследования. Положения, выносимые на защиту.

1. Осложнения грибковой инфекцией у больных АтД возникают в 66% случаев, преимущественно у женщин, средний возраст больных - 31,6±12,6 лет. Возбудителями грибковой инфекции у больных АтД являются грибы рода Malassezia spp. - 66%, Candida spp. — 30% Осложнение грибковой инфекцией при АтД коррелирует с тяжестью течения АтД и распространенностью поражений кожи.

2. Предрасполагающими факторами развития грибковых осложнений у больных АтД являются заболевания желудочно-кишечного тракта и вегето-

сосудистые нарушения. Предикторами развития грибковой инфекции у больных АтД являются: эозинофилия и повышение 1|>Е, тенденция к повышению абсолютного количества В-лимфоцитов, а также повышенная сенсибилизация к аллергенам коровьего молока, домашней пыли, клещей Dermatophagoid.es р1егопуззтш и Dermatophagoides farinae.

3. При использовании наружных методов комбинированной антифунгальной терапии наблюдается более выраженная положительная динамика клинической картины и снижение индекса БСОЯАЕ) (71%) у больных АтД с грибковой инфекцией, чем при применении наружной глюкокортикоидной терапии (57%).

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности полученных результатов проведенных исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок и обследованных пациентов с использованием современных методов исследования. Методы статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа значительного объема выборок обследованных пациентов и результатов выполненных разноплановых исследований.

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на: на Научно-практической конференции по медицинской микологии - XV Кашкинские чтения «Актуальные проблемы микробиологии и клинической микологии» (Санкт-Петербург, 2012); Научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической медицины - 2012» (Санкт-Петербург, 2012); VI Российской научно-практической конференции «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2012); заседании Санк-Петербургского научного общества дерматовенерологов имени В.М. Тарновского (Санкт-Петербург, 2013).

Результаты исследования внедрены в научно-_учебную и лечебно-диагностическую работу на клинических базах кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова МЗ РФ: Санкт-Петербургском ГУЗ «Городской кожно-венерологический диспансер», дерматологическом отделении НИИ Медицинской Микологии им. П.Н. Кашкина, Ленинградском областном кожно-венерологическом диспансере. Результаты научного исследования внедрены в педагогический процесс кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова МЗ РФ.

По материалам диссертационного исследования опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных изданиях ВАК РФ.

Личное участие автора в получении результатов. Автором научно обоснована методика обследования больных АтД, осложненным грибковой инфекцией, проанализированы клинико-лабораторные показатели, характеризующие течение этой ассоциированной патологии.

Автор осуществлял планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовал проведение всех лабораторно-инструментальных исследований, самостоятельно

выполнял большинство манипуляций, осуществлял дальнейшее динамическое наблюдение. Автор самостоятельно провел аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, выполнил статистический анализ полученных данных, сформулировал выводы и практические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и иллюстрирована 16 таблицами и 27 рисунками. Библиографический указатель содержит 255 наименований, из которых 140 отечественные и 115 иностранные.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Настоящее исследование было открытым, рандомизированным, проспективным клиническим исследованием с параллельными группами. В исследование были включены пациенты, находящиеся на лечении в дерматовенерологическом отделении НИИ Медицинской Микологии им. П.Н. Кашкина, у которых был диагностирован атопический дерматит. Протокол исследования был утвержден на заседании локального этического комитета ГБОУ СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Обязательным условием включения в исследование было подписание пациентом информированного согласия.

Критерии включения: 1) мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет; 2) подтвержденный диагноз атопический дерматит, с давностью установления не менее 6 месяцев; 3) информированное согласие пациента. Критерии исключения: 1) возраст моложе 18 лет; 2) беременные и кормящие женщины, а также женщины, не использующие эффективных методов контрацепции; 3) алкогольная и наркозависимость; 4) участие в других клинических испытаниях 5) применение системных глюкокортикостероидов менее, чем за 6 месяцев до исследования, топических глюкокортикостероидов менее, чем за 1 месяц до исследования.

Число скринированных пациентов составило 324 человека. Для исследования было отобрано 150 больных АтД (из них 90 (60%) женщин и 60 (40%) мужчин), в возрасте от 18 до 73 лет (средний возраст 32,1±13,1 лет; медиана - 27 лет). Из них у 99 (66%) больных АтД был осложнен грибковой инфекцией, у 51 (44%) больных грибы обнаружены не были.

Для оценки тяжести течения АтД и определения эффективности проводимого лечения использовалась шкала SCORAD (scoring atopic dermatitis). Тяжесть течения АтД по SCORAD оценивалась в баллах. Учитывалась интенсивность шести объективных симптомов: эритема, отек/папулезные элементы, корки/мокнутие, экскориации, лихенификация/шелушение, сухость кожи. Расчет индекса SCORAD производили по формуле: SCORAD = А/5+7В/2+С, где: А - распространенность поражения кожи, В - сумма уровней интенсивности клинических симптомов АтД, С - сумма оценок субъективных нарушений по визуальной аналоговой шкале. Степень тяжести процесса учитывали по сумме баллов, полученных при расчете по формуле. Степень тяжести процесса считали легкой или 1 степени при сумме баллов меньше 25, средней степени или 2 степени - от 25 до 50 баллов и 3 степени или тяжелой

степени при сумме баллов больше 50 (Friedmann J., et al„ 1995; Oranje P., et al., 2007; Коростовцев Д.С. с соавт., 2000)

Обследование больных АтД включало сбор анамнеза заболевания, клинические, микологические, инструментальные исследования, и статистическую обработку результатов. У всех больных АтД выявлялись сопутствующие заболевания. Для осуществления полного обследования привлекались специалисты других специальностей (терапевт, хирург, отоларинголог, окулист, инфекционист, эндокринолог, невропатолог, психиатр, онколог, гинеколог, гастроэнтеролог, иммунолог, аллерголог).

У всех больных было проведено микологическое исследование кожных чешуек, ногтей, длинных и пушковых волос, с целью выявления грибковой инфекции. Для микроскопии патологического материала использовали: 10% раствор КОН с добавлением 400 мл/л «димексида» (DMSO); 0,001% метиленового синего и 600 мл/л дистиллированной воды. Препараты вначале просматривали в световом микроскопе, затем - в люминесцентном, добавляя к вышеупомянутому раствору флюоресцентный маркер - калькофлюор белый. Видовую идентификацию возбудителей осуществляли с помощью культурального исследования. Посев производили на агар Сабуро с 2% раствором глюкозы и хлорамфеникола (40 мг/л). Для идентификации грибов рода Malassezia spp. посев патологического материала производили на специальную среду Leeming &Notman agar (LNA). Исследования проводили в НИЛ молекулярно-генетической микологии НИИ Медицинской Микологии им. П.Н.Кашкина.

Субпопуляционный состав лимфоцитов CD3, CD8, CD4, CD16, CD20 и CD25 определяли иммуноцитохимическим методом с использованием моноклональных антител «DAKO» (Дания). Содержание IgA, IgM и IgG определяли иммунотурбодиметрического методом с использованием наборов «ВИТАЛ» (Россия). Оценку реакции проводили на спектрофотометре СФ-26 (ЛОМО, Россия) при длине волны 450 нм. Уровень общего IgE определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов «Полигност». Определение специфических IgE в сыворотке крови проводили иммунохемилюминесцентным методом с применением MAST-панелей на 36 аллергенов (Hitachi Diagnostics, США). Содержание гормонов в крови определяли при помощи радиоиммунного анализа и иммунорадиометрического анализа для определения концентрации гормонов в сыворотке и плазме крови на установке для радиоиммунохимических исследований «Ариан», Россия.

Для оценки эффективности наружных методов комбинированной антифунгальной терапии грибковой инфекции у больных АтД выполняли процедуру рандомизации при помощи программы генератора случайных чисел (Statistica 5,5). 65 больных АтД с наличием Malassezia spp., распределяли в одну из исследуемых групп: в группу исследования, в которую вошло 33 человека и в группу сравнения -32 человека. Всем больным в обеих группах проводили стандартную медикаментозную терапию, которая включала антигистаминные и десенсибилизирующие препараты, наружные увлажняющие и смягчающие средства. В группе исследования (п=33) всем больным, кроме стандартной терапии назначались комбинированные наружные препараты содержащие в своем составе

антифунгальное средство - клотримазол (10 мг), антибактериальное средство -гентамицин (в форме сульфата, 1 мг), кортикостероид - бетаметазон (в виде бетаметазона дипропионата, 0,64 мг). Оценка эффекивности разработанного метода терапии проводилась в сравнении с группой больных (п=32), где больные также получали стандартные методы терапии, но наружно применяли только бетам етазон (в виде бетаметазона дипропионата, 0,64 мг). Данные препараты назначались 1-2 раза в сутки в течение 14 дней.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались с использованием программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5). В ходе исследования применяли следующие методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; оценка соответствия закону нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова; оценка значимости различий количественных показателей в независимых выборках по U-критерию Манна-Уитни. Из непараметрических методов применяли критерий Хи-квадрат Пирсона, двусторонний точный тест Фишера. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

У 99 (66%) больных АтД, осложненным грибковой инфекцией, средний возраст составил 31,6±12,6 лет, женщин было 60% (59 человек), мужчин - 40% (40 человек). Среди 51 (34%) больных АтД, неосложненным грибковой инфекцией, женщины составили 61% (31 человек), мужчины - 39% (20 человек), средний возраст был 33,1±14,0 лет,

При микологическом исследовании грибы рода Malassezia spp. были выделены у 65 больных (66%), Грибы Candida spp. идентифицировали у 30 больных (30%), Trichophyton rubrum - у 1 больного (1%), Rhodotorula mucilaginosa - у 3 больных (3%).

Сезонность АтД определялась на основании анамнестических данных о связи обострений со сменой времен года. У всех групп больных отслеживалась четкая связь обострения АтД в осенний период времени.

При сравнительном анализе тяжести течения АтД по шкале SCORAD было выявлено, что при АтД, осложненном грибковой инфекцией, процесс протекал тяжелее, чем без грибковой инфекции (р<0,001). У пациентов с АтД и наличием грибковой инфекции индекс SCORAD (медиана и интерквартильный размах) составил 61,0 баллов (55,5; 68,3), минимальные и максимальные значения варьировали от 37,0 до 91,8 баллов. Также была характерна большая площадь поражений кожи (р<0,001), которая составила 54% (44; 66), минимальные и максимальные значения были от 15 до 99%. У больных АтД без грибковой инфекции индекс SCORAD был 45,3 баллов (38,6; 54,8), минимальные и максимальные значения - от 13,8 до 75,0 баллов. Площадь поражений кожи составила 25% (18; 40) минимальные и максимальные значения - от 4 до 67%.

Было установлено, что развитие грибковой инфекции у больных АтД коррелирует с тяжестью течения АтД (г=0,83) и распространенностью поражений на коже (г=0,73).

При оценке групп по степени тяжести течения процесса различия были также статистически значимыми (р<0,001). В группе больных АтД, осложненном грибковой инфекцией она составила 2,86±0,04, без грибковой инфекции 2,33±0,07. В группе больных АтД с грибковой инфекцией больные со средней степенью тяжести процесса составили — 14% (14 человек), с тяжелой степенью — 86% (85 человек), с легкой степенью течения заболевания больных не было. В группе больных АтД без грибковой инфекции больные со средней степенью тяжести процесса составили - 63% (32 человека), с тяжелой степенью - 35% (18 человек), легкой степенью течения заболевания больных было 2%.

Выявлена положительная корреляция с грибковой инфекцией при следующих клинических симптомах АтД: эритема (г=0,96), отек/папулы (г=0,43), корки/мокнутие (г=0,44), экскориации (г=0,72), лихенификация (г=0,72), сухость (г=0,49), зуд (г=0,77) и нарушение сна (г=0,59).

При сравнении групп установлено, что у больных АтД, осложненном грибковой инфекцией, объективные и субъективные клинические симптомы более тяжело выражены, чем у больных без грибковой инфекции и имеются статистически значимые различия в сравниваемых группах. В группе больных с АтД, осложненным грибковой инфекцией были более выражены эритема (2,21±0,04 баллов, р<0,0001), отек/папулы (1,65±0,05, р=0,02), корки/мокнутие (1,54±0,05, р=0,02), экскориации (1,92±0,05, р<0,001), лихенификация (1,95±0,04, р<0,001), зуд (5,86+0,14, р<0,001) и нарушение сна (5,32+0,15, р<0,001). В группе больных без грибковой инфекции были следующие значения: эритема (1,77±0,06 баллов), отек/папулы (1,41±0,08), корки/мокнутие (1,29±0,07), экскориации (1,43+0,08), лихенификация (1,49+0,09), зуд (4,08±0,17) и нарушение сна (3,88±0,19).

Анализ сопутствующей патологии показал, что в группе больных АтД с грибковой инфекцией заболевания желудочно-кишечного тракта встречаются у 92% больных, заболевания уха, горла и носа у 44% больных, заболевания дыхательной системы у 21% больных, эндокринные нарушения у 19% больных, патология центральной нервной системы у 18% больных, сочетанные кожные заболевания у 17% больных, заболевания мочевыделительной системы у 16% больных, гинекологические заболевания у 16% женщин, гипертоническая болезнь у 13% больных, сердечно-сосудистая патология у 11% больных, доброкачественные опухоли различной локализации у 10% больных, патология органов зрения у 9% больных, заболевания позвоночника у 8% больных, анемия у 6% больных, вегето-сосудистые нарушения у 5% больных.

У больных АтД без грибковой инфекции наблюдалась следующая картина сопутствующией патологии: заболевания желудочно-кишечного тракта — у 76% больных, заболевания уха, горла и носа у 37% больных, заболевания дыхательной системы у 21% больных, эндокринные нарушения у 33% больных, патология центральной нервной системы у 12% больных, сочетанные кожные заболевания у 10% больных, заболевания мочевыделительной системы у 16% больных, гинекологические заболевания у 16%женщин, гипертоническая болезнь у 10% больных, сердечно-сосудистая патология у 8% больных, доброкачественные опухоли различной локализации у 6% больных, патология органов зрения у 10%

больных, заболевания позвоночника у 10% больных, анемия у 10% больных, вегето-сосудистые нарушения у 2% больных.

У больных АтД, осложненным грибковой инфекцией сопутствующая патология встречалась чаще и в более тяжелой форме, чем у больных без грибковой инфекции.

Были проанализированы отношения рисков развития грибковой инфекции в сравниваемых группах и выявлены заболевания, которые существенно влияли на течение АтД, как факторы риска развития грибковой инфекции. Все заболевания при которых относительный риск был выше 1 (СЖЕИ) мы относили к факторам риска осложнения грибковой инфекцией, со значениями ниже единицы (СЖЛ1) к таким факторам не относились.

Было установлено что, при наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта вероятность развития грибковой инфекции при АтД составляет 70%, при отсутствии - 40%, относительный риск развития грибковой инфекции у больных АтД возрастает, СЖ=3,5. Корреляционный анализ также показал положительную связь между развитием осложнения АтД грибковой инфекцией и заболеваниями желудочно-кишечного тракта (г=0,7, р<0,001). При вегето-сосудистых нарушениях вероятность развития грибковой инфекции достигает 83%, при отсутствии 65%, а относительный риск развития осложнения ОК=2,7. Относительно высокий риск развития грибковой инфекции имели больные АтД с наличием в анамнезе сочетанной кожной патологии (011=1,9), доброкачественных опухолей различной локализации (011=1,8), с патологией сердечно-сосудистой системы (011=1,5), больные с патологией центральной нервной системы (011=1,5), больные с артериальной гипертензией (014=1,4), с хроническими воспалительными заболеваниями уха, горла и носа (011=1,3). Риск развития грибковой инфекции был низким при заболеваниях мочевыделительной системы (СЖ=1), гинекологических заболеваниях (ОЯ=1), заболеваниях дыхательной системы (014=0,9), при патологии органов зрения (011=0,9), заболеваниях позвоночника (011=0,8), при анемии (011=0,6), при эндокринных нарушениях (014=0,5).

При наличии у больных АтД сердечно-сосудистой патологии частота развития грибковой инфекции составляла 73%, при отсутствии 65%. При наличии в анамнезе доброкачественных опухолей различной локализации частота развития грибковой инфекции составляла 77%, при отсутствии 65%. У больных АтД с сочетанной кожной патологией частота развития грибковой инфекции была 77% и при отсутствии этой патологии 64%, при наличии артериальной гипертензии -72% и 65% при отсутствии, при наличии хронических воспалительных заболеваний уха, горла и носа - 70% и 63% при отсутствии. У больных АтД при сопутствующей патологии центральной нервной системы частота развития грибковой инфекции составляла 75% и 64% при отсутствии этой патологии.

Частота развития грибковой инфекции при наличии у больных АтД заболеваний мочевыделительной системы была 66%, при отсутствии 67%, при наличии гинекологических заболеваний 66%, при отсутствии 67%, при наличии заболеваний дыхательной системы 66%, при отсутствии также 66%, при наличии патологии органов зрения 64%, при отсутствии 66%, при заболеваниях

позвоночника 62%, при отсутствии 66%, при анемии 55%, при ее отсутствии 67%, при эндокринных нарушениях 53%, при отсутствии 70%.

При исследовании результатов общего анализа крови у больных АтД с грибковой инфекцией во многих показателях были статистически значимые различия, по сравнению с группой больных без грибковой инфекции. У больных АтД с грибковой инфекцией отмечались более низкие уровни гемоглобина 131,5 (123; 149) г/л, (р<0,05), большее количество лейкоцитов 6,4 (5,6; 7,4)х10/л, (р<0,005), лимфоцитов 36 (31; 41)%, (р<0,004), моноцитов 4 (3; 6)%, (р<0,001), эозинофилия 7 (4; 13)%, (р<0,001), и более ускоренное СОЭ 7 (5; 12) мм/с, (р<0,05), чем в группе без грибковой инфекции. В группе больных АтД без грибковой инфекции уровень гемоглобина составил 139 (131; 155) г/л, количество лейкоцитов 5,8 (5,0; 6,7)х109/л, лимфоцитов 29 (25; 37)%, моноцитов 4 (2; 4)%, эозинофилия 3,5 (2; 7)%, и СОЭ 5 (4; 10) мм/с.

Медиана значений всех этих показателей, кроме эозинофилии, были в пределах нормальных значений, и поэтому мы можем говорить только о тенденциях повышения значения этих показателей в группе больных АтД с грибковой инфекцией. В показателях общего анализа крови предиктором развития грибковой инфекции у больных АтД можно назвать эозинофилию выше 7%. Показатели эозинофилов в группе больных с грибковой инфекцией варьировали от 1 до 32%, среднее значение было 8,8±0,7%. В группе больных без грибковой инфекции значения эозинофилов были от 0 до 17, среднее значение составило 4,9±0,6%. В показателях эритроцитов, тромбоцитов, базофилов, сегментоядерных и палочкоядерных лимфоцитов статистически значимые различия в сравниваемых группах выявлены не были (р>0,05).

При исследовании биохимичеких анализов крови в группе больных с грибковой инфекцией были установлены более высокие уровни глюкозы крови 4,8 (4,5; 5,2) ммоль/л, (р<0,001), билирубина 11,9 (9,0; 13,6) мкмоль/л, (р<0,001), АЛТ 23 (17; 33) МЕУл, (р<0,001), АСТ 25 (19; 31) МЕ/л, (р<0,001), креатинина 80 (67; 90) мкмоль/л, (р<0,001), триглицеридов 0,87 (0,69; 1,16) ммоль/л, (р=0,01) по сравнению с группой без грибов. Во всех этих показателях различия в исследуемых группах были статистически значимыми. В группе больных без грибковой инфекции уровни глюкозы крови составили 4,5 (4,2; 4,8) ммоль/л, билирубина 10,5 (8,7; 11,8) мкмоль/л, АЛТ 19 (15; 24) МЕ/л, АСТ 19 (17; 24) МЕ/л, креатинина 67 (58; 80) мкмоль/л триглицеридов 0,67 (0,52; 0,92) ммоль/л.

Следует отметить, что значения всех различающихся показателей были в пределах нормы и в этом случае мы можем говорить только о тенденциях повышения этих показателей при АтД, осложненном грибковой инфекцией. В показателях амилазы, мочевины, щелочной фосфатазы, общего белка, холестерина в сравниваемых группах различия были статистически незначимы (р>0,05).

Нами был проведен статистический анализ уровня гормонов щитовидной железы, кортизола (утром и вечером) и адренокортикотропного гормона у больных АтД с грибковой инфекцией и без нее. Значения показателей всех гормонов были в пределах нормы и статистически значимых различий в сравниваемых группах не было (р>0,05). Так, в группе больных АтД с

грибковыми осложнениями наблюдались следующие показатели гормонов: тиреотропный гормон - 1,8 (1,5; 3,1) МЕ/л, трийодтиронин (ТЗ) - 1,8 (1,6-2,4) нмоль/л, тироксин (Т4) - 15,3 (14,4; 18,2) пмоль/л, антитела к тиреоглобулину -11,5 (8,0; 25,5) ME/мл, антитела к тироидин-пероксидазе - 7,5 (4,0; 9,0) МЕ/мл, кортизол утро - 454,2 (310,5; 572,9) нмоль/л, кортизол вечер - 110,3 (92,3-315,3) нмоль/л, адренокортикотропный гормон - 16,6 (12,9; 20,4) пг/мл.

В группе больных АтД без грибковых осложнений были следующие показатели гормонов: тиреотропный гормон - 2,1 (1,6; 3,2) МЕ/л, трийодтиронин (ТЗ) - 1,7 (1,5; 2,0) нмоль/л, тироксин (Т4) - 57,9 (16,3; 108,5) пмоль/л, антитела к тиреоглобулину - 13,0 (3,0; 29,8) ME/мл, антитела к тироидин-пероксидазе - 9,0 (6,0; 12,0) ME/мл, кортизол утро - 456,2 (294,8; 526,3) нмоль/л, кортизол вечер -212,6 (125,1; 300,0) нмоль/л, адренокортикотропный гормон - 13,5 (9,5; 28,4) пг/мл.

Однако было выявлено, что значения показателей гормонов щитовидной железы при АтД с грибковой инфекцией имеют тенденцию к снижению. При сравнении уровня кортизола и адренокортикотропного гормона, также отмечается тенденция к снижению значения этих показателей у больных АтД с грибковой инфекцией. Это можно объяснить тем, что у больных АтД изменения в гормональном статусе могут рассматриваться как проявления дезинтеграции в системе нейроэндокринной регуляции вследствие истощения компенсаторных механизмов при тяжелом течении АтД, выражающееся в виде снижения продукции гормонов, что впоследствии приводит к осложнению грибковой инфекцией.

С целью изучения влияния грибковой инфекции на характер иммунологических изменений периферической крови у больных АтД нами был проведен сравнительный анализ показателей гуморального и клеточного иммунитета у больных АтД с грибковой инфекцией и без грибковой инфекции.

Иммунологическое обследование позволило установить - повышение абсолютного числа B-лимфоцитов (CD20) в группе больных АтД, осложненном грибковой инфекцией (р<0,05). В этой группе больных значение В-лимфоцитов составило 0,32 (0,25; 0,43)х10%. В группе без грибковой инфекции показатели В-лимфоцитов были 0,24 (0,20; 0,46)х107л.

Степень общей сенсибилизации в группе с грибковой инфекцией был достоверно выше (р=0,004), чем в группе без грибковой инфекции. В группе больных АтД с грибковой инфекцией показатели IgE составили 770 (139; 988) Ед/мл. В группе больных АтД без грибковой инфекции - 278 (27; 850) Ед/мл.

При сравнительном анализе специфических IgE на 36 аллергенов в группе больных АтД с грибковой инфекцией по сравнению с группой без грибковой инфекции, повышение специфического IgE на коровье молоко (0,73±0,12 баллов, р=0,02 ), домашнюю пыль (2,49±0,19 баллов, р=0,04), клещи Dermatophagoides pteronyssinus (1,80+0,17 баллов, р=0,02) и Dermatophagoides farinae (1,85±0,16 баллов, р=0,03) было статистически значимым. Значения этих аллергенов в группе без грибковой инфекции были: коровье молоко 0,62±0,17 баллов, домашнюю пыль 1,74±0,33 баллов, клещи Dermatophagoides pteronyssinus 1,09+0,22 баллов и Dermatophagoides farinae 1,21 ±0,21 баллов.

На основании проведенных клинико-лабораторных исследований и статистического анализа полученных результатов можно сделать вывод, что предикторами развития грибковой инфекции у больных АтД являются: эозинофилия, повышение уровня общего 1{»Е, тенденция к повышению абсолютного количества В-лимфоцитов, а также повышенная сенсибилизация к аллергенам коровьего молока, домашней пыли, клещей Dermatophagoides р1егопу5$тт и Derгnatophagoides /аппае.

Для оценки эффективности наружной комбинированной антифунгальной терапии грибковой инфекции при АтД больные были распределены в 2 группы: группа исследования, в которую вошло 33 человека и группа сравнения - 32 человека. Обе группы не отличались по полу, возрасту и тяжести течения АтД по шкале БСХЖАВ. Эффективность терапии оценивали после окончания курса лечения, основываясь на динамике индекса БСХЖАО. За клиническое выздоровление принимали уменьшение индекса БСОКАО более чем на 90%, за значительное улучшение - снижение индекса БСОКАО на 70-90%, за умеренное улучшение — снижение индекса 8СО!1АЕ) на 10-69%, отсутствие эффекта констатировали при динамике индекса БСОКАО менее чем 10%. Всем больным в обеих группах проводили стандартную медикаментозную терапию, которая включала антигистаминные и десенсибилизирующие препараты, наружные увлажняющие и смягчающие средства.

Препаратом выбора наружной терапии в группе исследования стал комбинированный препарат, содержащий в своём составе антифунгапьное средство - клотримазол (10 мг), антибактериальное средство - гентамицин (в форме сульфата, 1 мг), кортикостероид - бетаметазон (в виде бетаметазона дипропионата, 0,64 мг). В группе сравнения применялся препарат, который содержал только кортикостероид - бетаметазон (в виде бетаметазона дипропионата, 0,64 мг). Данные препараты назначались 1-2 раза в сутки в течение 14 дней.

В группе исследования у больных на фоне стандартных методов лечения в сочетании с наружным применением комбинированных антифунгальных препаратов снижение средних значений индекса БСОКАО через 14 дней после начала лечения составили с 64,1±1,9 баллов до 18,0±0,9. В группе сравнения у больных, которые получали стандартные методы терапии и наружно применяли только бетаметазон снижение средних значений индекса БСОЯАО через 14 дней после начала лечения составили с 63,9±1,9 баллов до 27,8±1,3.

В группе исследования у 19 больных (58%) наблюдалось значительное улучшение и у 14 больных (42%) отмечалось умеренное улучшение течения дерматоза. У этой группы больных уменьшение индекса 8СОЯАО составило 71%. Это иллюстрирует высокую эффективность комбинированной наружной антифунгальной терапии в сочетании со стандартными методами лечения (р<0,001).

В группе сравнения у подавляющего большинства пациентов констатировано только умеренное улучшение - 30 человек (94%) и только у 2 больных (6%) значительное улучшение клинических симптомов. Уменьшение

индекса SCORAD составило 57%. Это показывает недостаточную эффективность наружной глюкокортикостероидной терапии, проводимой в этой группе.

В результате лечения, в группе исследования на фоне наружного антифунгального лечения снижение интенсивности зуда на 50% и более регистрировалось на 2-4 день терапии, а полное исчезновение субъективных ощущений на 3-5 день, что отражает выраженный противовоспалительный эффект комбинированных методов наружного лечения. В группе сравнения интенсивность зуда снизилась на 50% и более к 7 дню от начала лечения, а полное его разрешение наступило на 14 день лечения. Больные, получавшие наружную антфунгальную терапию, отмечали быстрое в начале лечения снижение интенсивности зуда, который не возобновился после окончания терапии. У больных группы сравнения зуд возобновился сразу после окончания терапии. У больных в группе исследования, за счет уменьшения зуда, отмечалось более быстрое восстановления сна на 3-4 сутки, чем в группе сравнения, у которых сон начинал восстанавливаться только на 6-7 сутки.

Таким образом, анализ полученных результатов исследования позволил нам сформулировать алгоритм комплексной диагностики, терапии и профилактики осложнений грибковой инфекцией у больных АтД, который заключается в раннем выявлении грибковой инфекции и сопутствующей патологии у больных АтД, назначении комбинированной антифунгальной терапии при обнаружении грибковой инфекции, соответствующей терапии сопутствующей патологии и элиминации аллергенов для уменьшения сенсибилизации больных АтД.

ВЫВОДЫ

1. У 66% больных АтД возникает осложнение грибковой инфекцией. 60% из них составляют женщины. Средний возраст больных - 31,6±12,6 лет.

2. У 66% больных АтД возбудителями грибковой инфекции являются Malassezia spp., 30% - Candida spp., у 1% - Trichophyton rubrum, у 3% -Rhodotorula mucilaginosa.

3. АтД, осложненный грибковой инфекцией протекает тяжелее, чем без грибковой инфекции (р<0,001) и с большей площадью поражений на коже (р<0,001).

4. Ведущим фактором риска развития грибковой инфекции у больных АтД является наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта и вегето-сосудистых нарушений. Предикторами развития грибковой инфекции при АтД являются: эозинофилия, повышение уровня общего IgE, тенденция к повышению абсолютного количества B-лимфоцитов, а также повышенная сенсибилизация к аллергенам коровьего молока, домашней пыли и содержащимся в ней клещам.

5. Алгоритм ранней диагностики и лечения грибковых осложнений при АтД включает микологический анализ кожи пациентов и при их обнаружении назначение наружных методов комбинированной антифунгальной терапии, выявление сопутствующих заболеваний (желудочно-кишечного тракта, вегето-сосудистых нарушений и др.) и их коррекцию, а также проведение элиминационных мероприятий, уменьшающих контакт с воздействием выявленных аллергенов.

6. Применение наружных методов комбинированной антифунгальной терапии при АтД, осложненном грибковой инфекцией, более эффективно (уменьшение индекса 8ССЖАО на 71% и более), чем применение наружной глюкокортикоидной терапии (уменьшение индекса ЗССЖАЕ) на 57%). Комбинированная антифунгальная терапия сокращает сроки разрешения кожного процесса и уменьшает частоту рецидивов у больных АтД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо всем больным АтД проводить микологические исследования до начала наружной терапии с целью выявления грибковой инфекции.

2. При выявлении грибковой инфекции, в дополнение к стандартным методам лечения АтД целесообразно применение наружного комбинированного антифунгального препарата содержащего в своём составе: антифунгальное средство - клотримазол (10 мг), антибактериальное средство - гентамицин (в форме сульфата, 1 мг), кортикостероид - бетаметазон (в виде бетаметазона дипропионата, 0,64 мг).

3. Всем больным АтД надо проводить комплексные обследования для выявления заболеваний желудочно-кишечного тракта и вегето-сосудистых нарушений, а также другой сопутствующей патологии и их терапию для первичной профилактики грибковой инфекции.

4. Необходимо проведение элиминационных мероприятий, уменьшающих контакт с воздействием домашней пыли и содержащимися в ней клещами для уменьшения сенсибилизации больных АтД данными аллергенами и профилактики осложнения грибковой инфекцией.

5. Алгоритм комплексной диагностики, терапии и профилактики осложнений грибковой инфекцией у больных АтД заключается в раннем выявлении грибковой инфекции и сопутствующей патологии у больных АтД, назначении комбинированной антифунгальной терапии при обнаружении грибковой инфекции, соответствующей терапии сопутствующей патологии и элиминации аллергенов для уменьшения сенсибилизации больных АтД. *

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ Перспективы дальнейшей разработки темы лежат в исследовании корреляционных взаимосвязей клинических проявлений АтД, осложненным грибковой инфекцией с уровнем интерлейкинов в периферической крови, в сравнении иммунологических показателей крови с иммуногистохимическими показателями в коже у больных АтД.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гурбанова, М. Г. Характер влияния грибковых инфекций у больных атопическим дерматитом на уровень сенсибилизации / М. Г. Гурбанова, М. Д. Гулордава, А. В. Моисеенко // Материалы научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». - СПб., 2011. - С. 126.

2. Гурбанова, М. Г. Сенсибилизация к грибковой инфекции у больных атопическим дерматитом / К. И. Разнатовский, М. Г. Гурбанова // Санкт-

Петербургские дерматологические чтения / Тез. V Российской научно-практической конференции с межд. участием. - СПб., 2011. - С. 45-47.

3. Котрехова, JI. П. Три составляющие эффективной терапии микоза стоп / JI. П. Котрехова, И. В. Пиотровская, М. Г. Гурбанова, О. Э. Полухина // Проблемы медицинской микологии. - 2011. - Т. 13, №2. - С. 85.

4. Гурбанова, М. Г. Роль грибковой инфекции при атопическом дерматите / М. Г. Гурбанова, М. Д. Гулордава // Материалы научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической медицины» - СПб., 2012. - С. 22.

5. Разнатовский, К. И. Клинико-иммунологические особенности атопического дерматита, осложненного грибковой инфекцией / К. И. Разнатовский, JI. П. Котрехова, М. Г. Гурбанова, Е. В. Фролова // Проблемы медицинской микологии. - 2012. — Т. 14, №2. - С. 121.

6. Гурбанова, М. Г. Изменения в клинике и некоторых иммунологических показателях у больных атопическим дерматитом, осложненным грибковой инфекцией / М. Г. Гурбанова, К. И. Разнатовский, JI. П. Котрехова, Е. В. Фролова // Санкт-Петербургские дерматологические чтения / Тез. VI Российской научно-практической конференции с межд. участием. - СПб., 2012. - С. 42.

7. Гурбанова, М. Г. Клинические особенности атопического дерматита, осложненного микозами кожи / М. Г. Гурбанова, М. Д. Гулордава, Г. А. Чилина, JI. П. Котрехова, К. И. Разнатовский // Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Т. 14, №4. - С. 43-46.

8. Учеваткина, А. Е. Иммунопатогенез атопического дерматита и роль грибов-комменсалов кожи / А. Е. Учеваткина, Л. П. Котрехова, К. И. Разнатовский, М. Г. Гурбанова // Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Т. 14, №4. - С. 11-20.

9. Гурбанова, М. Г. Клинико-лабораторные предикторы атопического дерматита, осложненным дерматомикозами / М. Г. Гурбанова, К. И. Разнатовский // Материалы Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященная 85-летию профессора E.H. Дормидонтова. - Ярославль, 2013. - С. 68.

10. Гурбанова, М. Г. Влияние дерматомикозов на течение атопического дерматита / М. Г. Гурбанова, К. И. Разнатовский // Материалы VI Междисциплинарной научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения кожных заболеваний и инфекций, передаваемых половым путем». - Казань, 2013. - С. 58-61.

11. Гурбанова, М. Г. Сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей у больных атопическим дерматитом, осложненным микозами кожи и оптимизация их лечения / М. Г. Гурбанова, К. И. Разнатовский, Л. П. Котрехова, М. Д. Гулордава // Проблемы медицинской микологии. - 2013. - Т. 15, №1. - С. 29-33.

Подписано в печать 27,06.13 Формат 60x84/3 6 Обьем 1 пл. _ Тираж 100 экз._Заказ №419

Типография.ВМА им. С.М. Кирова 194044, (Шб., ул. Академика Лебедева, б