Фармакологическое изучение кардиоваскулярных свойств 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1) -бутановой кислоты в сравнении с гамма-аминомасляной кислотой

Паршин, Виталий Дмитриевич

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическое изучение кардиоваскулярных свойств 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1) -бутановой кислоты в сравнении с гамма-аминомасляной кислотой

ДИССЕРТАЦИЯ

Фармакологическое изучение кардиоваскулярных свойств 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1) -бутановой кислоты в сравнении с гамма-аминомасляной кислотой - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Паршин, Виталий Дмитриевич Пятигорск 2004 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакологическое изучение кардиоваскулярных свойств 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1) -бутановой кислоты в сравнении с гамма-аминомасляной кислотой

На правах рукописи

ПАРШИН ВИТАЛИЙ ДМИТРИЕВИЧ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ СВОЙСТВ 4-(2,6-ДИМЕТИЛ-5-ФЕНИЛ-4-ОКСО-1,4-ДИГИДРОПИРИМИДИЛ-1)-БУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ В СРАВНЕНИИ С ГАММА-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТОЙ

14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пятигорск 2004

Работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Ивашев Михаил Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Тюренков Иван Николаевич кандидат фармацевтических наук, доцент Рожнова Светлана Александровна Ведущая организация: Пермская государственная фармацевтическая

академия (г. Пермь)

Защита диссертации состоится "12" мая 2004 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного совета при Пятигорской государственной фармацевтической академии / 357533 г. Пятигорск, пр. Калинина, 11/

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармацевтической академии Автореферат разослан "_"_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Неснижающийся рост заболеваемости и смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний являются одним из важнейших факторов формирования тяжелой демографической ситуации в стране. Рост количества заболеваний, характеризующихся повышенным кровяным давлением, приобретает характер эпидемии. Распространенность артериальной гипертонии среди населения России в возрасте от 15 лет и старше составляет 42 млн. Артериальная гипертензия сопровождается нарушением мозгового и коронарного кровообращения, гипоксией, снижением сопротивляемости к эмоциональным стрессирующим воздействиям. Современный подход к лечению артериальной гипертензии - комплексный, так как патогенез заболевания включает различные механизмы.

Приведенные факты говорят о том, что поиск новых сердечно-сосудистых лекарственных средств не потерял актуальности. При этом желательно, чтобы один лекарственный препарат влиял на большее количество механизмов патогенеза, что позволит снизить количество препаратов используемых в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, при воздействии на большее количество звеньев патогенеза, снижается вероятность возникновения эффекта отмены.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА |

могут проявлять ГАМК-эргические свойства. В свою очередь, вещества, избирательно активирующие ГАМК-эргическую систему мозга, могут быть перспективны в роли антигипертензивных средств (Г.В. Ковалев, И.Н. Тюренков, 1989). Преимущество сердечно-сосудистых агентов с ГАМК-эргическим механизмом действия в том, что они могут влиять на разные патогенетические механизмы развития артериальной гипертензии.

Особый интерес в ряду новых производных 4-оксопиримидинов с фрагментом ГАМК в нуклеотидном положении представляет 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бутановая кислота, проявившая высокую биологическую активность в предварительных исследованиях (в дальнейшем по тексту обозначение этого вещества как лаб. шифр №217).

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Изучить влияние 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бутановой кислоты в сравнении с ГАМК на показатели кардиогемодинамики и мозговой кровоток в условиях экспериментальной нормы и патологии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить новые производные 4-оксопиримидина №217, №295 и хиназолинона-4 х-3 на активность в отношении сердечно-сосудистой системы и выявить наиболее перспективное среди них.

2. Изучить влияние вещества №217 на кардиогемодинамику и мозговой кровоток в норме и выявить его эффективную дозу.

3. Изучить возможный механизм действия вещества №217 на кардиогемодинамику у бодрствующих животных.

4. Изучить влияние вещества №217 в сравнении с ГАМК на кардиогемодинамику у бодрствующих животных, в условиях экспериментальной гиперволюмической гипертензии.

5. Изучить влияние вещества №217 в сравнении с ГАМК на кардиогемодинамику и мозговой кровоток в условиях экспериментального ишемического инсульта.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Полученные экспериментальные данные

позволяют предположить, что вещество №217 обладает ГАМК-эргическими свойствами.

Впервые показано, что вещество №217 в дозе 10 мг/кг у бодрствующих животных оказывает кардиопротективное действие при внутриартериальной нагрузке объемом, достоверно уменьшая индекс энергетических затрат сердца.

Установлено, что вещество №217 в дозе 10 мг/кг достоверно снижает максимальное левожелудочковое и конечное диастолическое давление у бодрствующих крыс в условиях экспериментальных гиперволюмической гипертензии и ишемического инсульта. Кроме того, в условиях инсульта, вещество №217 нормализует сократимость миокарда, снижение которой отмечается в контрольных группах.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения вещества с лаб. шифром №217 с целью его возможного внедрения в практическую медицину в качестве гипотензивного лекарственного средства. Проведенные исследования расширяют данные о влиянии ГАМК на кардиогемодинамику у бодрствующих крыс в условиях нормы и при патологических состояниях.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования нашли отражение в информационном письме «Кардиоваскулярные свойства ГАМК и 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бутановой кислоты» (одобрено на заседании Проблемной комиссии ПятГФА 23.01.2004, протокол №5), используются в научно-практической работе врачей ЦГБ г. Ессентуки и научно-исследовательской работе кафедры биологии, физиологии и патологии ПятГФА, на что получены акты о внедрении.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. Вещество №217 в дозе 10 мг/кг:

• оказывает кардиопротективное действие при внутриартериальной нагрузке объемом, достоверно уменьшая индекс энергетических затрат сердца у бодрствующих животных;

• в условиях моделированных гиперволюмической гипертензии и ишемического инсульта вызывает достоверное снижение максимального левожелудочкового и конечного диастолического давления у бодрствующих крыс;

• в условиях моделированного ишемического инсульта нормализует сократимость миокарда, падение которой отмечается в контрольных группах.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные фрагменты диссертационной работы изложены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2003), 2-ом съезде РНОФ (Москва, 2003), 56-й и 57-й региональной конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2001, 2002), 58-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2003).

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них в центральной печати 10 работ.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ПятГФА (№ государственной регистрации 01.2001.12152) в рамках проблемы «Фармация» Ученного совета МЗ РФ секция №38.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Материал диссертации изложен на 123 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирован 40 таблицами и 4 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных результатов исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Указатель литературы содержит 197 источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 1 Экспериментальные исследования проведены на 380 крысах линии МУ^аг массой 180-300 г. обоего пола, 24 крысах - самцах линии Spгague-Dawley массой 360-400 г. и 24 белых мышах массой 20-25 г. обоего пола. Исследовали

производные 4-оксопиримидина и хиназолшюна-4 с лаб. шифрами №217, №295 и х-3. Исследуемые вещества вводили животным однократно внутрибрюшинно в виде суспензий, солюбилизированных твином-80, что было связано с их плохой растворимостью. Контролем для них являлся физиологический раствор с добавлением твина-80. Доя препарата сравнения водорастворимой ГАМК контролем являлся физиологический раствор.

Для решения поставленных задач использовали следующие методики:

• регистрации параметров кардиогемодинамики с помощью компьютерной программы «Bioshell» на бодрствующих животных (Медведев О.С., 1990, Мурашев А.Н. и др., 1992);

• создания модели инсульта с использованием внутрикаротидного введения аутотромбов (Kido et al., 1985);

• регистрации объемной скорости мозгового кровотока с помощью водородного клиренса на наркотизированных животных (Москаленко Ю.Е. и соавт., 1974; Гаевый М.Д. и соавт., 1985);

• моделирования циркуляторной гипоксии мозга путем билатеральной окклюзии сонных артерий (Петров И.Р., 1949);

• изучения поведенческих реакций крыс в «открытом поле» (Hall C.S., 1938)

• моделирования гипертензии путем объемной нагрузки физиологическим раствором и полиглюкином (Мурашев А.Н., 1994, и др.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Согласно компьютерному прогнозу, проведенному на кафедре органической химии ПятГФА, для новых производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 возможна гипотензивная активность. В связи с этим изучали их влияние на среднее артериальное давление (СрАД) с помощью компьютерной программы «Bioshell» на бодрствующих животных с целью исключения влияния наркозных средств.

Гипотензивные свойства были выявлены у производных под лаб. шифрами №217, №295 и х-3. Наиболее выражено снижало СрАД вещество х-3 — максимально на 23%. Примерно в одинаковой степени снижали СрАД вещества

№295 и №217 — на 12-16%. Однако, гипотензивное действие веществ №295 и х-3 продолжалось недолго: 60 и 30 минут соответственно. Вещество №217 оказывало гораздо более пролонгированный гипотензивный эффект - примерно 180 минут.

Вещества №217, №295 и х-3 также уменьшали мозговой кровоток (МК) у наркотизированных животных практически во весь период его регистрации (60 минут). Наиболее выраженное действие оказали вещества №295 и х-3. Под их влиянием МК уменьшался на 30-50% от исходных величин. Вещество №217 снижало МК в меньшей степени — в среднем на 18%.

Следовательно, среди изученных производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4, вещество №217 вызывало наиболее пролонгированную гипотензию, а МК снижало в меньшей степени, чем остальные вещества, что и определило его выбор.

При изучении острой токсичности выявили, что вещество №217 по классификации токсичности при внутрибрюшинном введении (К. К. Сидоров, 1973) является относительно безвредным (1ЛЭ5о>3000 мг/кг).

С использованием методики «открытое поле» были получены данные, свидетельствующие о седативном действии вещества №217 (рис. 1).

Примечание: * - р<0,05 относительно контроля. Рисунок 1 - Влияние вещества №217 в сравнении с ГАМК на крыс в тесте «открытое поле»

Вещество №217 в дозах 10 и 50 мг/кг достоверно уменьшало количество пройденных секторов и увеличивало время нахождения в центре арены. В дозе 50 мг/кг отмечали также снижение количества стоек относительно контроля и количества обследованных отверстий по сравнению с ГАМК, но не в сравнении с контролем. При этом ГАМК только в дозе 50 мг/кг достоверно уменьшала средние значения показателей «сектора» и «стойки», не влияя на остальные показатели. Возможно, что седативное действие вещества №217 обусловлено не только наличием ГАМК в структуре, но и взаимодействием ядра 4-оксопиримидина с бензодиазепиновыми рецепторами

Вещество №217 дозозависимо увеличивало выживаемость крыс в условиях циркуляторной гипоксии мозга (рис.2).

24 часа 48 часов 72 часа

Время после окклюзии

□ физ. р-р ВГАМК-1мг/кг ШГАМК-10 мг/кг ИЗ ГАМК-50 мг/кг

□ В-во №217- 1 мг/кг ЕЭВ-во N8217- 10 мг/кг @В-во №217- 50 мг/кг В физ. р-р ствином-80

Примечание: - р<0,05 относительно контроля.

Рисунок 2 - Влияние вещества №217 в сравнении с ГАМК на выживаемость крыс при циркуляторной гипоксии

Достоверные различия по сравнению с контролем отмечены в дозе 50 мг/кг через 24 и 48 часов после билатеральной окклюзии сонных артерий. В это время выживаемость составила 83,3%. Следует отметить, что выживаемость животных к 72 часу в группе с веществом №217 была выше, чем с ГАМК.

Детальное изучение влияния вещества №217 на СрАД в дозах 1, 10 и 50

мг/кг проводилось в лаборатории фармакологии филиала института биоорганической химии в г. Пущшю и представлено на рис. 3.

-18

О 30 60 90 120 180 240 300

время,мин

----контроль —о-217-10 мг/кг -о-217-50 мг/кг -тСг-217-1 мг/кг

Примечание: 1. & - р<0,05 относительно исходных.данных; 2. $ - р<0,05

относительно контроля.

Рисунок 3 - Влияние вещества №217 на среднее артериальное давление (СрАД) у бодрствующих крыс

Как видно из него, достоверное снижение СрЛД наблюдали только в дозах 10 и 50 мг/кг. При этом гипотензия наступала не сразу, а начиная с 90-120 минуты эксперимента. В дозе 10 мг/кг достоверный гипотензивный эффект продолжался до 180 минуты, а в дозе 50 мг/кг до конца опыта (300 минута). Максимальный эффект снижения СрАД соответствовал дозе 50 мг/кг и достигал 16% к 180 минуте. В дозе 1 мг/кг достоверных изменений не отмечалось. ГАМК только в дозе 50 мг/кг кратковременно снижала артериальное давление (АД) на 8% (5 минута).

Согласно современным требованиям, новые гипотензивные лекарственные средства не должны ухудшать функционального состояния миокарда и кровоснабжения головного мозга. Изучение влияния вещества №217 на кардиогемодинамику миокарда проводилось путем катетеризации левого желудочка сердца крыс с регистрацией данных через 24 часа после операции.

Сразу после введения вещества №217 в дозе 50 мг/кг наблюдали увеличение (максимально на 8%) частоты сердечных сокращений (ЧСС) и контрактильных индексов Верагута, определяющих сократимость миокарда (на 5-12%). С наступлением гипотензии (90 минута) данные эффекты нивелировались. В дозе 10 мг/кг не было отмечено достоверного влияния на индексы сократимости миокарда и ЧСС. Препарат сравнения ГАМК в дозах 10 и 50 мг/кг увеличивал контрактильные индексы Верагута (на 12-20%, 10-20 минуты опыта).

Вещество №217 достоверно снижало МК у наркотизированных крыс только в дозе 50 мг/кг (на 15-20% в течение 120 минут наблюдения). В дозе 10 мг/кг отмечена лишь тенденция к его снижению. При этом ГАМК в дозе 50 мг/кг незначительно, но достоверно повышала МК на 8,7% (5 минута). Исходя из того, что в условиях ишемического инсульта снижение МК неблагоприятно, для изучения вещества №217 на соответсвующей модели патологии была выбрана доза 10 мг/кг, в которой отсутствует достоверное влияние на МК, но сохраняется достоверный гипотензивный эффект.

Учитывая химическую структуру и сходные с ГАМК эффекты на кардиогемодинамику, в механизме действия вещества №217 предполагался ГАМК-эргический компонент. Для его выявления использовали отечественные блокаторы ГАМК-рецепторов бикукулин и гидрастин, полученные и химически стандартизированные в ПятГФА под руководством проф. О.Н. Денисенко. В связи с отсутствием литературных данных, интерес представляло изучение их влияния на параметры кардиогемодинамики у бодрствующих крыс. Под влиянием бикукулина (0,5 мг/кг) и гидрастина (0,4 мг/кг) в течение всего опыта выражено увеличивались максимальное левожелудочковое давление и ЧСС в среднем на 22% и 16% соответственно. Впервые выявлено, что эти вещества увеличивают скорость нарастания систолы (на 20%), силу сердечных сокращений (в среднем на 20%) и индекс энергетических затрат сердца (до 40% от исходного) при неполном диастолическом расслаблении миокарда.

ГАМК-блокирующие свойства отечественных бикукулина и гидрастина

были подтверждены следующим образом. Бикукулин в дозе 0,5 мг/кг (рис. 4) либо гидрастин в дозе 0,4 мг/кг вводили на максимуме гипотензивного эффекта ГАМК, что вело к достоверной инверсии эффекта.

Примечание: * - достоверные отличия между кривыми (р<0,05).

Рисунок 4 - Подтверждение ГАМК-блокирующих свойств отечественного бикукулина

Введение бикукулина или гидрастина в ранее апробированных дозах при наступлении гипотензивного эффекта вещества №217 (90 минута), приводило к инверсии гипотензивного эффекта, что предполагает ГАМК-эргический компонент в механизме действия вещества №217 (рис.5).

Примечание: * - достоверные отличия между кривыми (р<0,05).

Рисунок 5 - Выявление возможного механизма действия вещества №217 с использованием блокатора ГАМК-рецепторов бикукулина

В последнее время появились данные о том, что больше всего генов-кандидатов к развитию гипертонической болезни относятся к солевому гомеостазу (Н.П. Бочков, 2003). В связи с этим приобретает актуальность моделирование гипертензии путем увеличения объема циркулирующей крови. Первоначально для этого использовали внутриартериальную нагрузку объемом физиологического раствора в количестве 3,0% от массы тела животного.

Нагрузка объемом физиологического раствора вела к достоверному росту максимального левожелудочкового давления (на 12,8%). При этом росло конечное диастолическое давление (на 43,7%), что требовало увеличения силы сокращений — повышались скорость нарастания систолы (на 22,3%) и соответственно контрактильный индекс Верагута (на 25,5%) (рис. 6).

мтад кзд сне кив иэзс

□ контроль ЦГАМК-Ю мг/кт 0Вещество №217-10 мг/кг

Примечание: 1. МЛЖД - максимальное левожслудочковое давление, 2. КДД - конечное диастолическое давление, 3. СНС - скорость нарастания систолы, 4. КИВ - контрактильный индекс Верагута, 5. ИЭЗС — индекс энергетичексих затрат сердца, 6*р<0,05 относительно контроля.

Рисунок 6 - Влияние вещества №217 на некоторые параметры кардиогемодинамики у бодрствующих крыс при нагрузочной пробе

объемом

Увеличение сократимости миокарда вело к росту энергозатрат (на 33,5% от исходного уровня). Такие изменения неблагоприятны и ведут к истощению энергетики миокарда.

Выявлено, что в этих условиях вещество №217 в дозе 10 мг/кг оказывало кардиопротекторное действие у бодрствующих животных, уменьшая энергозатраты миокарда на 23%. ГАМК при этом действия не оказала.

Для моделирования пролонгированной гипертензии использовали внутривенное ведение полиглюкина из расчета 0,3 мл/ЮОг массы тела животного. В контрольных опытах в условиях гиперволюмической гипертензии наблюдали почти такую же картину, как при нагрузке объемом физиологического раствора, но изменения параметров кардиогемодинамики отмечались в течение гораздо более длительного времени (130 минут).

Максимальное левожелудочковое давление достоверно увеличивалось в течение всего эксперимента, максимально на 23% и минимально на 13%. Достоверное увеличение ЧСС (на 14-5%) наблюдали более кратковременно (до 50 минуты), с сохранением тенденции до конца опыта. Рост максимального левожелудочкового давления и ЧСС вел к закономерному увеличению индекса энергетических затрат сердца, максимально на 39%, минимально на 16%.

Сразу после введения полиглюкина наблюдали значительное увеличение конечного диастолического давления (на 41-54%), причем его повышенный уровень (на 16-25%) отмечался до конца эксперимента.

Скорость нарастания систолы и контрактильные индексы Верагута достоверно увеличивалась лишь в первые минуты эксперимента (на 8-14%).

В условиях моделированной гиперволюмической гипертензии, вещество №217 в дозе 10 мг/кг достоверно понижало максимальное левожелудочковое и конечное циастолическое давление (на 10%, 90-120 минуты) и индекс энергетических затрат сердца (на 18%, 90 минута). Под влиянием ГАМК в этих же условиях наблюдали только уменьшение конечного диастолического давления (на 13%, 15-20 минуты).

В условиях экспериментального ишемического инсульта, моделируемого

путем внутрикаротидного введения аутотромбов, в контрольных группах у бодрствующих животных фиксировался рост конечного диастолического давления (до 39% от исходного уровня) и уменьшения индексов сократимости миокарда (на 14-16%), что говорило об ухудшении насосной функции сердца. Увеличение конечного диастолического давления может быть связано со снижением сократимости миокарда, по-видимому, обусловленной нарушением центрального контроля деятельности сердца.

Выявлено, что вещество №217 (10 мг/кг) в условиях моделированного ишемического инсульта достоверно уменьшало конечное диастолическое давление на 10% относительно контроля с 90 по 120 минуту, тогда как ГАМК более кратковременно - с 10 по 20 минуту (рис. 7).

О 5 10 15 20 30 40 50 60 90 120

время, мин

-^-ГАМК ---физ. р-р -°-в-во№217--физ.р-рствином-80

Примечание: * - р<0,05 относительно контроля.

Рисунок 7 - Влияние вещества №217 на конечное диастолическое давление (КДД) в условиях экспериментального ишемического инсульта

Кроме того, под влиянием вещества №217 с 60 по 120 минуту эксперимента наблюдали нормализацию сократимости миокарда, что определялось достоверными изменениями контрактильного индекса Верагута. ГАМК действовала аналогично, но очень кратковременно — достоверные

изменения отмечали только на 10 минуте (рис.8).

-20

0 5 10 15 20 30 40 50 60 90 120

время,мин

—л— ГАМ К — физ. р-р -о-в-во №217--физ. р-р с твином-80

Примечание: * - р<0,05 относительно контроля

Рисунок 8 - Влияние вещества №217 на контрактильный индекс Верагута (КИВ) в условиях экспериментального ишемического инсульта

Следовательно, вещество №217 оказывало более длительное кардиопротекторное действие, чем ГАМК в условиях моделированного ишемического инсульта, уменьшая неблагоприятные изменения индексов сердца у бодрствующих крыс.

В условиях моделированного ишемического инсульта под влиянием вещества №217 сохранялся мягкий, но достоверный гипотензивный эффект (90-120 минуты, снижение АД на 8%) и не отмечалось достоверных изменений МК.

Исходя из результатов проведенных экспериментов, можно заключить, что вещество №217 в дозе 10 мг/кг оказывает достоверное гипотензивное действие на изученных моделях патологии, практически не влияя на МК. Учитывая его седативный и антигипоксический эффекты, вещество №217 перспективно для дальнейшего изучения, после чего возможно создание на его основе нового отечественного сердечно-сосудистого лекарственного средства.

ВЫВОДЫ

1. По результатам изучения новых производных 4-оксопиримидина и хиназолшюна-4 на активность в отношении сердечно-сосудистой системы наиболее перспективным выявлено производное 4-оксопиримидина с фрагментом ГАМК - вещество №217.

2. Показано, что вещество №217 в дозах 10 и 50 мг/кг достоверно понижало максимальное левожелудочковое давление у бодрствующих животных, в дозе 50 мг/кг достоверно снижало мозговой кровоток у наркотизированных животных. Его эффективная доза - 10 мг/кг, при которой отсутствует достоверное влияние на мозговой кровоток.

3. На основании проведенных экспериментов предполагается наличие ГАМК-эргического компонента в механизме действия вещества №217 на кардиогемодинамику у бодрствующих животных.

4. Установлено, что вещество №217 в дозе 10 мг/кг в отличие от ГАМК достоверно снижало максимальное левожелудочковое давление и индекс энергетических затрат сердца у бодрствующих крыс с экспериментальной гиперволюмической гипертензией. Кроме того, вещество №217 достоверно понижало конечное диастолическое давление в этих условиях.

5. Вещество №217 в дозе 10 мг/кг в отличие от ГАМК достоверно снижало максимальное левожелудочковое давление в условиях экспериментального ишемического инсульта, оказывая пролонгированное по сравнению с ГАМК кардиопротективное действие и достоверно не влияя на мозговой кровоток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изучение влияния гамма-аминомасляной и аспарагиновой кислот на двигательную активность крыс // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: Материалы Рос. конф. молодых ученых России с международным участием (2; 2428 апр. 2001; Москва)- М, 2001.-Т.2.-С.249.

2. Влияние биологически активных соединений синтетического и природного происхождения на двигательную активность крыс // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (8; 2-6 апр. 2001; Москва) - М., 2001.-С.569. (Соавт. Ивашев М.Н., Диденко А.В., Арльт А.В., Дьяченко В.А., Пужалин А.Н., Морозова

B.Е.)

3. Влияние гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на выживаемость крыс при циркуляторной гипоксии и поведение крыс в открытом поле // Структурно — функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций: Сб.науч.тр.-Ессентуки: Ассоциация мед. центров ЮНЕСКО Юга России, 2001.-Вып.5.- С.75-79.

4. Церебропротекторная активность гамма-аминомасляной кислоты и нового производного 4-оксопиримидина // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (56;2001;Пятигорск): Материалы... - Пятигорск: ПятГФА, 2001.-C.211-212. (Соавт. Арльт А.В., Кодониди И.П., Магонов М.М., Иванов Р.В., Оганесян Э.Т., Ивашев M.IL)

5. Изучение влияния гамма-аминомаслянной и 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бутановой кислоты на двигательную активность крыс методом открытого поля // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (56;2001;Пятигорск): Материалы... - Пятигорск: ПятГФА, 2001.-С. 212-213. (Соавт. Арльт А.В., Кодониди И.П., Магонов М.М., Иванов Р.В.. Оганесян Э.Т., Ивашев М.Н.)

6. Влияние аминокислот на системную гемодинамику у бодрствующих животных // Человек и лекарство: Тез. докл. 9 Рос. нац. конгресса 8-12 апр. 2002г.-М., 2002.-

C.620. (Соавт. Ивашев М.Н., Крикова А.В., Дъяченко В.А., Пужалин A.II.)

7. Влияние гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на сердечно-сосудистую систему крыс. - Пятигорск, 2002.- 24 с. - Деп. В ВНИИТИРАН 11.07.02, №1304-В2002 (Соавт. Оганесян Э.Т., Арльт А.В., Ивашев М.Н.)

8. Cor) dalis caucasica dc. - источник медико-биологического препарата // Актуальные

проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: Материалы международного съезда (6; 4-6 июля 2002; Санкт-Петербург) - Спб., 2002.- С.138-141. (Соавт. Серебряная Ф.К., Денисенко О.Н., Ивашев М.Н.)

9. Влияние гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на системную гемодинамику бодрствующих крыс в условиях экспериментального инсульта мозга // Экология и здоровье: Сб.науч.тр.-Ессентуки: Ассоциация мед. центров ЮНЕСКО Юга России, 2002.-ВЫП.6.-С.161-164.

10. Влияние гамма - аминомасляной кислоты (ГАМК) на системную гемоди намику бодрствующих крыс в условиях водной нагрузки // Экология и здоровье: Сб.науч.тр.-Ессентуки: Ассоциация мед. центров ЮНЕСКО Юга России, 2002.-Вып.6.-С.172-176.

11. Влияние гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на индексы сердца бодрствующих крыс // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (57;2002;Пятигорск): Материалы...-Пятигорск,2002.-С84.

12. Прогноз и синтез производных 4-оксопиримидина с фрагментами карбоновых кислот в положении N-1 ядра пиримидина // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. конгресса (10; 7-11 апр. 2003; Москва). - М..2003.-С.642. (Соавт. Оганесян Э.Т., Кодониди И.П., Магонов М.М., Мальцев Ю.А., Смирнова Л.П., Арльт А.В., Муцуева С.Х., Ивашев М.Н.)

13. Исследование биологической активности соединений синтетического и природного происхождения // Фундаментальные проблемы фармакологии: Тез. докл. съезда РНОФ (2; 21-25 апр. 2003; Москва).-М.,2003.-С.2П. (Соавт. Ивашев М.Н., Лысенко Т.А., Арльт А.В., Сергиенко А.В., Крикова А.В., Карпов А.А., Пужалин А.Н.)

14. Влияние гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на системную гемодинамику бодрствующих крыс в условиях гипертензии // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Материалы межрегион, конф. по фармации и фармакологии (58;2003;Пятигорск).- Пятигорск,2003.-С.354-356.

15. Влияние нового производного хиназолинона на параметры системной гемодинамики бодрствующих крыс. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Материалы межрегион, конф. по фармации и фармакологии (58;2003;Пятигорск).- Пятигорск,2003.-С.364-365. (Соавт. Ротенко А.А., Арльт А.В.. Магонов М.М., Кодониди И.П.)

2о £- 65 2 1

Фармакологическое изучение кардиоваскулярных свойств 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигадропиримидил-1 )-бутановой кислоты в сравнении с гамма-аминомасляной кислотой

Паршин Виталий Дмитриевич

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано в печать 23.0}.04 формат бумаги 60x84 1/16.

Бумага кн.- журнальная. Печать ротапринтная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 80 экз. Заказ №

Пятигорская государственная фармацевтическая академия 357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11.

Оглавление диссертации Паршин, Виталий Дмитриевич :: 2004 :: Пятигорск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Системная гемодинамика.

1.2. Особенности мозгового кровообращения.

1.3. Фармакологическая характеристика исследуемых веществ.

1.3.1. ГАМК.

1.3.2. Производные 4-оксопиримидина и хиназолинона-4.

1.3.3. Антагонисты ГАМК бикукулин и гидрастин.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методика регистрации параметров кардиогемодинамики с помощью компьютерной программы «Bioshell» на бодрствующих животных.

2.2. Методика создания модели инсульта с использованием внутрикаротидного введения аутотромбов.

2.3. Методика регистрации объемной скорости мозгового кровотока с помощью водородного клиренса на наркотизированных животных.

2.4. Циркуляторная гипоксия мозга.

2.5. Методика «открытое поле».

2.6. Материалы и объекты исследования.

2.7. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ОКСОПИРИМИДИНА И ХИНАЗОЛИНОНА-4 НА АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ.

3.1. Влияние производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 на артериальное давление и частоту сердечных сокращений у бодрствующих крыс

3.2. Влияние производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 на мозговой кровоток у наркотизированных крыс.

3.3. Острая токсичность вещества №217.

3.4. Изучение влияния вещества №217 в сравнении с ГАМК на двигательную активность крыс методом «открытого поля».

3.5. Влияние вещества №217 и ГАМК на устойчивость животных к циркуляторной гипоксии мозга.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ВЕЩЕСТВА №217 В СРАВНЕНИИ С ГАМК НА КАРДИАЛЬНУЮ И ЦЕРЕБРАЛЬНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ НОРМЫ.

4.1. Влияние вещества №217 в сравнении с ГАМК на параметры кардиогемодинамики у бодрствующих животных.

4.2. Влияние вещества №217 в сравнении с ГАМК на скорость мозгового кровотока у наркотизированных крыс.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ВЕЩЕСТВА №217 С ПОМОЩЬЮ БЛОКАТОРОВ ГАМК-РЕЦЕПТОРОВ.

5.1. Влияние блокаторов ГАМК-рецепторов бикукулина и гидрастина на кардиогемодинамику у бодрствующих крыс.

5.2. Подтверждение ГАМК-блокирующих свойств отечественных бикукулина и гидрастина.

5.3. Изучение механизма действия вещества №217 с помощью блокаторов ГАМК-рецепторов.

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ВЕЩЕСТВА №217 В СРАВНЕНИИ С ГАМК НА КАРДИОГЕМОДИНАМИКУ В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ПАТОЛОГИЙ.

6.1. Влияние вещества №217 в сравнении с ГАМК на кардиогемодинамику у бодрствующих животных при проведении нагрузочной пробы объемом.

6.2. Влияние вещества №217 в сравнении с ГАМК на кардиогемодинамику у бодрствующих животных с моделированной гиперволюмической гипертензией

6.3. Влияние вещества №217 и ГАМК на кардиальную и церебральную гемодинамику животных с моделированным инсультом.

6.3.1. Влияние вещества №217 в сравнении с ГАМК на кардиогемодинамику у бодрствующих крыс с моделированным ишемическим инсультом.

6.3.2. Влияние вещества №217 в сравнении с ГАМК на скорость мозгового кровотока у наркотизированных животных с моделированным ишемическим инсультом.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Паршин, Виталий Дмитриевич, автореферат

Неснижающийся рост заболеваемости и смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний являются одним из важнейших факторов формирования тяжелой демографической ситуации в стране. Рост количества заболеваний, характеризующихся повышенным кровяным давлением, приобретает характер эпидемии. Распространенность артериальной гипертонии среди населения России в возрасте от 15 лет и старше составляет 42 млн. [78]. Частота гипертензий в общей популяции составляет около 15%, а вместе с лицами с пограничной артериальной гипертензией, доля населения планеты с повышенным артериальным давлением составляет около 25% [7].

Артериальная гипертензия сопровождается нарушением мозгового и коронарного кровообращения [131], гипоксией [22], снижением сопротивляемости к эмоциональным стрессирующим воздействиям [55] и другими патологическими изменениями. Современный подход к лечению артериальной гипертензии - комплексный, так как патогенез заболевания включает различные механизмы [95].

В настоящее время расширены представления о взаимозависимости кардиальной и церебральной патологии [82]. Изменения в работе сердца при артериальной гипертензии участвуют в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения, в первую очередь ишемического инсульта.

Приведенные факты говорят о том, что поиск новых сердечно-сосудистых средств не потерял актуальности. При этом желательно, чтобы один препарат влиял на большее количество механизмов патогенеза, что позволит снизить количество препаратов используемых в комплексной терапии сердечнососудистых заболеваний. Кроме того, при воздействии на большее количество звеньев патогенеза, снижается вероятность возникновения эффекта отмены [39].

Один из наиболее рациональных путей создания новых лекарственных средств - это целенаправленный синтез веществ, близких по своей структуре к естественным метаболитам организма. Особое внимание привлекают производные пиримидинового ряда, обладающие широчайшим спектром фармакологического действия, что объясняется их структурной схожестью с основаниями ДНК и РНК [11]. Среди них интерес представляют 4-оксопиримидины и хиназолиноны-4 с фрагментами ГАМК в нуклеотидном положении, целенаправленный синтез которых проводится на кафедре органической химии Пятигорской государственной фармацевтической академии (ПятГФА) под руководством проф. Э.Т. Оганесяна [47]. Не исключено, что данные производные могут проявлять ГАМК-эргические свойства. В свою очередь, вещества, избирательно активирующие ГАМК-эргическую систему мозга, могут быть перспективны в роли антигипертензивных средств [39]. Преимущество сердечно-сосудистых агентов с ГАМК-эргическим механизмом действия в том, что они могут влиять на разные патогенетические механизмы развития артериальной гипертензии [38].

Особый интерес в ряду новых производных 4-оксопиримидинов с фрагментом ГАМК в нуклеотидном положении представляет 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бутановая кислота (в дальнейшем по тексту диссертации обозначается как вещество лаб. шифр №217). Препаратом сравнения для данного вещества была выбрана ГАМК.

Цель; Изучить влияние 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бутановой кислоты в сравнении с ГАМК на показатели кардиогемодинамики и мозговой кровоток в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Для реализации поставленной цели мы сочли целесообразным решение следующих задач:

3. Изучить возможный механизм действия вещества №217 на кардиогемодинамику у бодрствующих животных.

4. Изучить влияние вещества №217 в сравнении с ГАМК на кардиогемодинамику у бодрствующих животных в условиях экспериментальной гиперволюмической гипертензии.

Научная новизна работы.

Полученные данные позволяют предположить, что вещество №217 обладает ГАМК-эргическими свойствами.

Практическая значимость работы.

Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения вещества с лаб. шифром №217 для целей его возможного внедрения в качестве гипотензивного средства. Проведенные исследования расширяют данные о влиянии ГАМК на кардиогемодинамику у бодрствующих крыс в условиях нормы и при патологических состояниях.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования нашли отражение в информационном письме «Кардиоваскулярные свойства ГАМК и 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бутановой кислоты», используются в научно-исследовательской работе кафедры биологии, физиологии и патологии ПятГФА. Информационное письмо по применению ГАМК в качестве кардиопротективного средства рассмотрено на конференции врачей ЦГБ г. Ессентуки.

Положения, выносимые на защиту.

Вещество №217 в дозе 10 мг/кг: оказывает кардиопротективное действие при внутриартериальной нагрузке объемом, достоверно уменьшая индекс энергетических затрат сердца у бодрствующих животных; в условиях моделированных гиперволюмической гипертензии и ишемического инсульта вызывает достоверное снижение максимального левожелудочкового и конечного диастолического давления у бодрствующих крыс; в условиях моделированного ишемического инсульта нормализует сократимость миокарда, падение которой отмечается в контрольных группах.

Апробация работы.

Основные фрагменты диссертационной работы изложены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2003), 2-ом съезде РНОФ (Москва, 2003), 56-й и 57-й региональной конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2001, 2002), 58-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них в центральной печати 10 работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствие с планом научно-исследовательских работ ПятГФА (№ государственной регистрации 01.2001.12152) в рамках проблемы «Фармация» Ученого совета МЗ РФ, секция №38 «Фармация».

Объем и структура диссертации.

Материал диссертации изложен на 123 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирован 40 таблицами и 4 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных результатов исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Указатель литературы содержит 197 источников, из них отечественных 118.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакологическое изучение кардиоваскулярных свойств 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1) -бутановой кислоты в сравнении с гамма-аминомасляной кислотой"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. По результатам изучения новых производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 на активность в отношении сердечно-сосудистой системы наиболее перспективным выявлено производное 4-оксопиримидина с фрагментом ГАМК - вещество №217.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью данной работы явилось изучение влияния 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бутановой кислоты (вещества с лаб. шифром №217) на кардиогемодинамику и мозговой кровоток.

Вещество №217 было выбрано для детального изучения после фармакологического исследования некоторых новых производных 4-оксопиримидина и его бензанелированного аналога хиназолинона-4, целенаправленный синтез которых был проведен на кафедре органической химии Пятигорской государственной фармацевтической академии (ПятГФА) под руководством проф. Э.Т. Оганесяна. При этом особый интерес представляли вещества, вызывающие длительное и постепенное снижение артериального давления, без особых изменений мозгового кровотока и низкотоксичные.

В дозе 50 мг/кг вещества с лаб. шифрами №295, х-3 и №217 снижали среднее артериальное давление и мозговой кровоток. Вещество №217, имеющее фрагмент ГАМК в структуре, вызывало наиболее пролонгированную гипотензию, а мозговой кровоток снижало в меньшей степени, чем остальные вещества, что и определило его выбор.

Влияние эмоционального перевозбуждения на развитие гипертензии, а также роль гипоксии в ее патогенезе общеизвестны. Вещество №217 оказывало более выраженное, чем препарат сравнения ГАМК, седативное и антигипоксическое действие (на модели циркуляторной гипоксии мозга). Седацию в открытом поле можно объяснить как действием фрагмента ГАМК, так и возбуждением бенздиазепиновых рецепторов ядром 4-оксопиримидина. Угнетение ЦНС под влиянием вещества №217, а также возможная блокада каких-либо из Н-, М-, агадренорецепторов и ангиотензинконвертирующего фермента, показанная в компьютерном прогнозе для 4-оксопиримидинов, может в какой-то мере объяснить его гипотензивное действие.

Учитывая, что фармакотерапия гипертензии требует одновременного и пожизненного применения многих препаратов, вопрос их токсичности немаловажен. Для вещества №217 определена низкая токсичность (LD50>3000 мг/кг).

Согласно современным требованиям, вещества, оказывающие гипотензивный эффект, не должны ухудшать функционального состояния миокарда и кровоснабжения головного мозга. Поэтому было изучено влияние вещества №217 на кардиогемодинамику и мозговой кровоток. Снижение конечного диастолического давления можно объяснить снижением артериального давления или (и) увеличением сократимости миокарда. ГАМК оказывала аналогичный эффект только в дозе 50 мг/кг и очень кратковременно. Практически сразу после введения вещества №217 в дозе 50 мг/кг и в течение часа наблюдали рост частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда. С наступлением гипотензии данные эффекты нивелировались. В дозе 10 мг/кг подобных изменений отмечено не было. Препарат сравнения ГАМК в дозах 10 и 50 мг/кг на нормотензивных животных кратковременно увеличивал сократимость миокарда, что подтверждает целесообразность его применения при инфаркте миокарда. При внутрибрюшинном введении вещества №217 и ГАМК наблюдали в основном сходную направленность изменений индексов сердца у бодрствующих крыс, что может быть объяснено реализацией действия через одни и те же рецепторы. При этом вещество №217 обладает гораздо более пролонгированным действием в отношении деятельности сердца, чем ГАМК. Достаточно поздние сроки наступления эффекта свидетельствуют по всей вероятности об участии вещества №217 в метаболической регуляции деятельности сердца. Кроме того, в процессе метаболизма могут происходить изменения химической структуры вещества №217, при этом, возможно, образуются активные метаболиты, проявляющие то или иное действие.

Учитывая, что в дозе 50 мг/кг наблюдали выраженное снижение мозгового кровотока, что неблагоприятно в большинстве клинических случаев, а в дозе 10 мг/кг его достоверных изменений не фиксировалось —последняя доза вещества №217 наиболее эффективна при возможном использовании его как гипотензивного средства при условии нормального или пониженного мозгового кровотока. В случае если гипертензия будет сопровождается выраженным увеличением мозгового кровотока, возможно применение более эффективной (в данном случае) дозы 50 мг/кг.

Учитывая химическую структуру и сходные с ГАМК эффекты на ряд параметров кардиогемодинамики, в механизме действия вещества №217 предполагался ГАМК-эргический компонент. Для его выявления использовали отечественные блокаторы ГАМК-рецепторов. Эти вещества были получены и химически стандартизированы в ПятГФА под руководством проф. О.Н. Денисенко. Под влиянием блокаторов ГАМК-рецепторов бикукулина в дозе 0,5 мг/кг и гидрастина в дозе 0,4 мг/кг выражено увеличивались максимальное левожелудочковое давление и частота сердечных сокращений. Они также увеличивали скорость нарастания систолы и силы сердечных сокращений со значительным повышением энергозатрат и неполным диастолическим расслаблением миокарда.

ГАМК-блокирующие свойства отечественых бикукулина и гидрастина были подтверждены следующим образом. Бикукулин в дозе 0,5 мг/кг либо гидрастин в дозе 0,4 мг/кг вводили на максимуме гипотензивного эффекта ГАМК и получали достоверную его инверсию в гипертензию.

Введение бикукулина или гидрастина в ранее апробированных дозах, обеспечивающих блокаду ГАМК-рецепторов, при наступлении гипотензивного эффекта вещества №217, также приводило к инверсии эффекта, что предполагает наличие ГАМК-эргических свойств у вещества №217.

При этом нельзя не отметить разноправленность действия исследуемых веществ на церебральную гемодинамику. Как известно, ГАМК увеличивает мозговой кровоток, незначительно уменьшая системное артериальное давление, за счет снижения сопротивления сосудов мозга. Можно предположить, что вещество №217, снижая артериальное давление и мозговой кровоток, увеличивает сопротивление сосудов мозга. Возможно, такие различия можно объяснить тем, что ГАМК-эргический компонент действия вещества №217 реализовывается в основном на периферии.

Логическим завершением наших исследований было исследование вещества №217 в выбранной оптимальной (эффективной) дозе 10 мг/кг в условиях моделированных патологических состояний.

Гипертензию моделировали путем увеличения объема циркулирующей крови у бодрствующих животных. Первоначально для этого использовали внутриартериальную нагрузку объемом физиологического раствора. Она вела к достоверному росту максимального левожелудочкового давления. При этом росло конечное диастолическое давление, что требовало увеличения силы сокращений — повышались скорость нарастания систолы и соответственно контрактильный индекс Верагута. Увеличение сократимости вело к росту энергозатрат сердца. Такие изменения неблагоприятны и ведут к истощению энергетики миокарда.

Вещество №217 в дозе 10 мг/кг оказывает кардиопротективный эффект при нагрузочной пробе объемом у бодрствующих животных, уменьшая энергозатраты миокарда. ГАМК в данных условиях действия не оказала.

Для моделирования пролонгированной гиперволюмической гипертензии использовали внутривенное ведение полиглюкина. В контрольных опытах в условиях гиперволюмической гипертензии наблюдали почти такую же картину, как при нагрузке объемом физиологического раствора, но с более длительными изменениями. Вещество №217 в дозе 10 мг/кг достоверно понижало максимальное левожелудочковое и конечное диастолическое давление, что облегчало работу миокарда и снижало его энергозатраты. Под влиянием ГАМК наблюдали уменьшение конечного диастолического давления, но не наблюдали гипотензии.

Заключительным этапом явилось изучение исследуемых веществ на модели ишемического инсульта, которую создавали путем введения аутотромбов во внутреннюю сонную артерию. В условиях моделированного инсульта в контрольных группах у бодрствующих животных наблюдали рост конечного диастолического давления и уменьшения индексов сократимости миокарда, что говорило об ухудшении насосной функции сердца. Такие явления, возможно, связаны с ухудшением центрального контроля сердечнососудистых функций в условиях экспериментального инсульта.

Вещество №217 оказывало защитное влияние на кардиогемодинамику у бодрствующих животных в условиях экспериментального ишемического инсульта, уменьшая вышеуказанные явления. ГАМК действовала аналогично, но очень кратковременно. Можно предположить, что исследуемые вещества улучшали кардиогемодинамику, непосредственно воздействуя на миокард, или восстанавливая нарушенный центральный контроль сердечно-сосудистой функции за счет нормализации мозгового кровообращения.

В условиях моделированного инсульта сохранялся мягкий, но достоверный гипотензивный эффект вещества №217 и не было отмечено достоверных изменений мозгового кровотока.

Исходя из проведенных экспериментов, можно заключить, что вещество №217 в дозе 10 мг/кг оказывает мягкое, но достоверное гипотензивное действие без особых изменений мозгового кровотока и кардиодепрессии. При этом оно оказывает кардиопротективное действие у бодрствующих крыс в условиях экспериментального ишемического инсульта и нагрузочной пробы объемом. Учитывая седативные, антигипоксические свойства и низкую токсичность вещества №217, оно перспективно для дальнейшего изучения, после чего возможно создание нового отечественного сердечно-сосудистого лекарственного средства.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Паршин, Виталий Дмитриевич

1. Акопян, В.П. Нейроактивные аминокислоты и мозговое кровообращение: Автореф. д-ра .мед. наук. /В.П. Акопян. Казань, 1997.- 24 с.

2. Акопян, В.П. Об особенностях действия ГАМК-ергических средств на микроциркуляцию мозга в условиях двигательной активности и гиподинамии / В.П. Акопян, JI.C. Балаян, К.В. Мелконян // Фармакология и токсикология.-1991.-№5.-С. 17-20.

3. Акопян, В.П. Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения / В.П. Акопян, JI.C. Балян Тбилиси, 1988.-С.8.

4. Алипов, Н.Н. Сравнительная характеристика индексов расслабимости сердца / Н.Н. Алипов, И.М.Израильтян, JI.B. Соколов // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-№5.-С.495-500.

5. Алипов, Н.Н. Хронотропный и дромотропный компоненты кардиальных рефлексов у кролика / Н.Н. Алипов, О.В. Сергеева, Д.Г. Ижогин // Бюл.Vэксперим. биологии и медицины.- 2003.-№5.- С.484-488.

6. Антиоксидантная активность фенольных производных 4-оксопиримидина / Е.Г. Доркина, Э.Т. Оганесян, И.П. Кодониди и др. // Человек и лекарство: Тез. док. 8 Рос. нац. конгр. 2-6 апреля 2001г. М., 2001.- С. 561.

7. Артериальные гипертензии / С.Б. Шустов, В.А. Яковлев, В.Л. Баранов, В.А. Карлов. СПб.: «Спец. Лит.», 1997.-320 с.

8. Беленький, М.П. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд., перераб. и доп. / М.П. Беленький - Л.: Медицина, 1963.-149 с.

9. Биологически активные производные хиназолина / JI.H. Яхонтов, С.С. Либерман, Г.П. Жихарева и др. // Хим.- фармац. журн. 1977. - Т. 11, № 5. - С. 14-26.

10. Бородина, Ю.В. Предсказание активности пролекарств с помощью компьютерной системы PASS / Ю.В. Бородина, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Хим.- фармац. журн. 1996.-Т.30, №12. - С. 39-42.

11. Бороян, Р.Г. Влияние гамма-амномасляной и бета-окси гамма-амномасляной кислот на коронарное кровообращение и рефлексы с различныхрецепторных зон: Автореф. дис. . канд. мед наук. / Р.Г. Бороян. Ереван,1968.-17 с.

12. Введение в биомеханику пассивного миокарда / В.Я. Изаков, B.C. Мархасин, Г.П. Ясников и др.- М.: Наука, 2000.-208с.

13. Влияние некоторых новых производных 4-оксопиримидина на мозговой кровоток / И.П. Кодониди, А.В. Арльт, М.М. Магонов и др.// Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (55;2000;Пятигорск): Материалы . Пятигорск, 2000.-С.197-198.

14. Влияние новых производных 4-оксопиримидина на формирование иммунного ответа / В.А. Макаров, Г.С. Гутенева, Л.П. Сизякина и др. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (47; 1992; Пятигорск): Материалы.- Пятигорск, 1992. С. 82-83.

15. Возможна ли независимая регуляция сократимости и скорости диастолического расслабления сердца / Н.Н. Алипов, А.В. Соколов, Л.В. Трубецкая и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2003.-№4.- С.386-389.

16. Волков, B.C. Лечение и профилактика гипертонической болезни / B.C. Волков, Ю.М. Поздняков. М.: Анко, 1999.-191с.

17. Гаевый, М.Д. Фармакология мозгового кровообращения / М.Д. Гаевый

18. М.: Медицина, 1980.-190 с.

19. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура М.: Иностр. лит., 1974.- С. 103-105.

20. Гипоксии. Адаптация, патогенез, клиника / Под ред. Ю.Л. Шевченко -СПб.: ООО «ЭЛБИ-СПб», 2000. 384 с.

21. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин М., 1997.- 400 с.

22. Демченко, И.Т. Измерение органного кровотока с помощью водородного клиренса / И.Т. Демченко // Физиол. журн.-1981.-Т.67, №1.-С. 178-183.

23. Евсевьева, М.Е. Стрессорная перестройка миокарда / М.Е. Евсевьева // Бюл. эксперим. биологии и медицины -2000.-Т.130, Вып.10. -С.378-381.

24. Зайчик, А.Ш. Основы общей патологии: Учеб. пособие для студентов мед. ВУЗов: В 2 т. / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. - СПб.: ЭЛБИ, 2000.-Т.2.-С.379-380.

25. Закусов, В.В. Фармакология производных гамма-амномасляной кислоты. / В.В. Закусов, Р.У. Островская, А.П. Сколдинов Тарту, 1983.-С.54-55.

26. Ивашев, М.Н. Изучение центральной гемодинамики с использованием компьютерной программы «ВЕАТ» / М.Н. Ивашев, Т.А. Лысенко, В.А. Коршунов // Человек и лекарство: Тез. докл. 4 Рос. нац. конгр. 2-6 апр. 1997г.-М, 1997.- С.263.

27. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник / Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров Л.: Медицина, 1977. - С. 196-197.

28. Израильтян, И.М. Подбор оптимальной системы для измерения кровянного давления / И.М. Израильтян, О.Л. Лепетюх, Н.Н. Алипов // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1989.-Т.10, №11.- С.526-528.

29. Индексы сократимости миокарда как средство изучения инотропных реакций различнх камер сердца в компьютерном эксперименте / Н.Н. Алипов, И.М. Израильтян, Т.Е. Кузнецова и др. // Физиол. журн. СССР.-1991.-Т.77, №1.-С.82-88.

30. Ишемический инсульт (инфаркт мозга): Сосудистые заболевания нервной системы / Под ред. Е.В. Шмидта.- М., 1975.-С.308-338.

31. Кабанова, JI.A. Гемодинамические нарушения при мозговом инсульте и их коррекция / JI.A. Кабанова // Вопросы цереброваскулярной патологии. -Саратов, 1983.-С.54-57.

32. Каркищенко, Н.Н. Производные пиримидина, психотропные свойства и молекулярные механизмы центрального действия / Н.Н. Каркищенко, Ю.С. Масляков, Б.В. Страдомский // Фармакология и токсикология. 1990. - Т. 53, N 4. -С. 67-72.

33. Каркищенко, Н.Н. Психоунитропизм лекарственных средств / Каркищенко Н.Н.- М.: Медицина, 1993.- 217 с.

34. Каркищенко, Н.Н. Психофармакологические свойства эндогенных пиримидиновых нуклеозидов / Н.Н. Каркищенко, Б.В. Страдомский // Хим.-фармац. журн. 1991. -Т. 25, N 6. - С. 4-6.

35. Ковалев, Г.В. Фармакология и клиника гамма- аминомасляной кислоты и ее аналогов / Г.В. Ковалев Волгоград, 1979.- С. 11-25.

36. Ковалев, Г.В. ГАМК-ергическая система и регуляция кровообращения / Г.В. Ковалев, И.Н. Тюренков // Фармакология и токсикология.-1986.-№3.-С. 1122.

37. Ковалев, Г.В. Поиск веществ, активирующих ГАМК-ергическую систему, новое направление в создании антигипертензивных средств / Г.В. Ковалев, И.Н. Тюренков // Фармакология и токсикология.-1989.-№1.-С.5-11.

38. Косицина, А.Ф. Изучение действия ГАМК и ее новых производных на системное и региональное кровообращение и механизмы сосудистой регуляции: Автореф. дис. .канд. мед наук. / А.Ф. Косицына.- Л., 1978. -19с.

39. Кресюн, В.И. Фармакология производных гамма амномасляной кислоты / В.И. Кресюн - Тарту, 1983.-С.74-75.

40. Лапин, И.Н. Фармакологические различия между кинурениновыми и коразоловыми судорогами (участие ГАМКв-рецепторов и дофамина) / И.П. Лапин // Эксперим. и клинич. фармакология.- 1998.- Т.61.- №2.- С. 20-22.

41. Липовецкий, Б.М. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть: Факторы риска, предвестники, профилактика / Б.М. Липовецкий СПб.: «Спец. Лит.», 1997. -191с.

42. Лищук, В.А. Математическая теория кровообращения / В.А. Лищук М.: Медицина, 1991.-255с.

43. Лобжанидзе, П.В. Церебральная гемодинамика при острых нарушениях мозгового кровообращения ишемического характера: Автореф. дис. .канд. мед. наук / П.В. Лобжанидзе. СПб., 1993.-22 с.

44. Лукьянова, Л.Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Л.Д. Лукьянова М., 1989.-С.11-44.

45. Магонов, М.М. Синтез и биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами карбоновых кислот в нуклеотидном положении: Дис. . канд. фарм. наук / М.М.Магонов -Пятигорск, 2002.-117 с.

46. Мазуров, И.В. Нормы показателей сердечно-сосудистой системы лабораторных животных (крысы) / И.В. Мазуров, В.Н. Власов, Н.Ю. Рощевская // Гигиена и санитария.-1989.-№2.-С.84-86.

47. Макарова, Н.В. Статистика в Excel: Учеб. пособие / Н.В. Макарова, В.Я. Трофимец М.: Финансы и статистика, 2002. - 368 с.

48. Маркель А.Л. Метод комплексной регистрации поведенческих и вегетативных реакций у крыс при проведении теста "открытое поле" / А.Л. Маркель, Р.А. Хусаинов // Журн. высш. нервн. деятельности.-1976.-Т.31, вып. 6. -С.345-353.

49. Маркель, А.Л. К оценке основных характеристик поведения крыс в тестеоткрытое поле" / A.JI. Маркель // Журн. высш. нервн. деятельности.-1981.-Т.31, вып. 2. -С.433-443.

50. Маркель, A.JI. Факторный анализ поведения крыс в тесте открытого поля / A.JI. Маркель, Ю.К. Галактионов, В.М. Ефимов // Журн. высш. нервн. деятельности им. Павлова.-1988.-Т.ЗЗ, вып.5.-С.855-863.

51. Маслова, М.Н. Фармакологические эффекты гамма- аминомасляной кислоты / М.Н. Маслова, И.А. Сытинский // Фармакология и токсикология.-1961-№5.-С.625-630.

52. Меерсон, Ф.З. Динамика и физиологическое значение активизации ГАМК-системы в головном мозге и сердечной мышце при эмоционально-болевом стрессе / Ф.З. Меерсон, Р.И. Лифшиц, В.И. Павлова // Вопр. мед. химии.- 1981.-Т.27, вып. 1.- С.35-39.

53. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон М.Д984.-С.121.

54. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств // Ведомости фармакол. ком. 1998.-№ 1.-С. 27-32.

55. Механизм действия баклофена на сократительную активность миокарда и сосудов / Даринский Ю.А., Егоров В.А, Смирнова Т.А. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1988.-№10.- С.436-438.

56. Механика кровообращения / К. Каро, Т. Педли, Р. Шротер и др.: Пер. с англ. М.: Мир, 1981.- 624с.

57. Мирзоян, С.А. Влияние ГАМК на мозговое кровообращение и кислородное напряжение в мозгу / С.А. Мирзоян, В.П. Акопян // Фармакология и токсикология. -1967.- №5.- С.572-574.

58. Многократные измерения параметров системной гемодинамики у бодрствующих крыс / О.С. Медведев, А.Н. Мурашев, Ф.Е. Меерцук и др.// Физиол. журн. СССР.-1986.-Т.72, №2.- С.253-256.

59. Морман, Д. Физиология сердечно-сосудистой системы / Морман Д., Хеллер Л.: Пер. с англ.- Спб.: Питер, 2000.-250с.

60. Мурашев, А.Н. Гемодинамические эффекты синтетических атриопептидов у бодрствующих крыс в условиях объемной нагрузки / А.Н. Мурашев, М.Д. Сметанина, С.А. Давыдова // Эксперим. и клинич. фармакология -1994.-Т.57, №5.-С.18-19.

61. Мурашев, А.Н., Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения. / А.Н. Мурашев, О.С. Медведев, С.А. Давыдова Саратов: Изд-во Саратов, ун-та, 1992.-42с.

62. Мчедлишвили, Г.И. Механизмы регуляции мозгового кровообращения / Г.И. Мчедлишвили // Успехи физиол. наук. 1980. - Т.12, №3.-С.75-83.

63. Новиков, В.Е. Фармакологический анализ противоотечного действия ГАМК- и опиоидергических средств при черепно-мозговой травме / В.Е. Новиков, В.В. Яснецов // Эксперим. и клинич. фармакология-1995.-Т.58, №6.-С. 67-69.

64. Нормальная физиология / Под ред. К.В. Судакова.-М.: МИА.1999. С. 193197.

65. Общая патология человека: Руководство для врачей: В 2 т. -2-е изд., перераб. и доп. / Под. ред. А.И. Струкова и др.- М.: Медицина, 1990. Т.1.-С.284-297.

66. Общий курс физиологии человека и животных: В 2 т.: Учебник для биол. и мед. спец. Вузов / Под ред. А.Д. Ноздрачева-М.: Высш. шк, 1991.- Т.2.-512с.

67. Осадчий, Л.И. Влияние барорецепторных рефлексов на эффекты быстрых изменений объема крови у крыс / Л.И. Осадчий, Т.В. Балуева, И.В. Сергеев // Физиол. журн.-1994.-Т.80, №Ю.-С.53-59.

68. Основы физиологии человека: В 2 т. / Под ред. Б.И. Ткаченко.- СПБ, 1994,-Т.1.-566 с.

69. Основы физиологии человека: Учебник / Под ред. Н.А. Агаджаняна. М.: Изд-во Рос. ун-та дружбы народов, 2000.-408с.

70. Палеев, Н.Р. Исследование центрального и периферического кровообращения: Руководство по кардиологии: В 2 т. / Н.Р. Палеев, И.М.

71. Каевицер // Методы исследования сердечно-сосудистой системы М.: Медицина, 1982.-Т.2.-С.22-55.

72. Палец, Л.Д. Реакции кровообращения на введение адреналина в условиях покоя, физической нагрузки и наркоза / Л.Д. Палец, О.И. Лиссова // Физиол. журн. СССР.- 1978.- №6. С.785-794.

73. Пат.2179974РФ. Производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и имунотропной активностью / Оганесян Э.Т, Кодониди И.П., Рябухин Ю.Н и др. (РФ). №2000105253; Заявлено 02.03.2000; Опубл. 27.02.2002. -Зс.

74. Патологическая физиология: В 2т. / Под ред. А.И. Воложина, Г.В. Порядина. М.: МЕДпресс, 2000.- Т.2. - 528 с.

75. Петров, В.И. Фармакология и клиническое применение нейроактивных аминокислот и их аналогов. / В.И. Петров, С.Г. Власов Волгоград, 1985.-С.47-52.

76. Поповьян, М.Д. Нарушения гемодинамики в острой стадии головного инсульта / М.Д. Поповьян, Л.А. Кабанова // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-1981.-№1.-С.27-31.

77. Профилактическая фармакология в кардиологии / Под ред. В.И. Метелицы, Р.Г. Оганова. М.: Медицина, 1988.-384 с.

78. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, факторы риска,эффективность многофакторной профилактики / М.С. Тожиев, Д.Б. Шестов, A.M. Воробьев и др.// Здравоохранение Рос. федерации.-2000.-№3.-С.6-9.

79. Регуляция мозгового кровотока при раздражении вестибулярного аппарата / А.И. Бекетов, М.Г. Гук, О.С. Штепа и др. // Вопросы нервной регуляции мозгового кровообращения. -Кишенев, 1983.-С.64-66.

80. Роль ГАМК-эргической системы в механизме стресс-регулирующего действия фенибута / Г.В. Ковалев, А.А. Спасов, Н.А. Богачев и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1987.-№11.-С.588.

81. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисенко и др.- М.: ИАА «Ремедиум», 2000.- С. 220-224.

82. Саенко, Н.Ю. Психофармакологический анализ антидепрессивных свойств эндогенных пиримидиновых нуклеозидов: Автореф. дис. . канд. мед. наук. / Н.Ю. Саенко-Ростов-н/Д, 1994.- 18 с.

83. Сергеев, П. В. ГАМК-рецепторы и сердечно-сосудистая система / П. В. Сергеев, Л. А. Валеева, Н. Л. Шимановский // Эксперим. и клинич. фармакология- 1998.- Т. 61, № 3.- С.81-85.

84. Сергиевский, С.Б. Состояние церебральной и центральной гемодинамики у больных ишемическим инсультом. / С.Б. Сергиевский, Е.М. Бурцев // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1992.-Т.92, № 1.-С.11-13.

85. Серебряная, Ф.К. Фармакогностическое исследование сырьевых источников бульбокапнина и D-P-гидрастина: Автореферат дис. .канд. фарм. наук / Ф.К. Серебряная. Пятигорск, 2003.- 23с.

86. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии. / Л.Н. Сернов, Гацура В.В. М., 2000.-352 с.

87. Сидоров, К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ / К.К. Сидоров // Токсикология новых промышленных хим. веществ. -М.: 1973.-Вып. 13.-С.47-51.

88. Синтез и антиоксидантная активность фенольных производных4.оксопиримидина / И.П. Кодониди, Э.Т. Оганесян, М.М. Магонов и др.// Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (55;2000;Пятигорск): Материалы.- Пятигорск, 2000.-С.20.

89. Синтез и кардиотоническая активность производных 6,7-диметоксихиназолина / В.П. Моргалюк, В.А. Азимов, В.А. Бондаренко и др. // Хим.- фармац. журн. -1991.- Т. 25, N 1. С. 28-32.

90. Синтез и психотропная активность 4-оксо-1-(гидроксиацетокси) фенил-1,4-дигидропиримидинов / Ю.А. Жданов, И.В. Ведерникова, Ю.Н. Симкин и др.// Хим.-фармац.журн.-1989.-Т. 24, № 5.-С.557-561.

91. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии // Клинич. фармакология и терапия.- 1999.-№3.- С.5-6.

92. Страдомский, Б.В. Психотропные свойства эндогенных производных пиримидина: Автореф. дис. .канд. биол. наук / Б.В. Страдомский М., 1987.24 с.

93. Страдомский, В.В. Молекулярные механизмы психотропного действия триметидона / В.В. Страдомский, Е.С. Климонтова, Ю.И. Рябухин // Химико -фармац. журн.- 1997.-Т. 28, N. 1.-С. 9-10.

94. Судаков, К.В. Артериальная гипертензия при эмоциональном стрессе: нервные и гуморальные механизмы ее пролонгирования / К.В. Судаков // Физиол. журнал им. Сеченова.-1993.-Т.78,№3.-с.22-23.

95. Сытинский, И.А. Гамма амномасляной кислота — медиатор торможения / И.А. Сытинский - Л., 1977.-C.il.

96. Сытинский, И.А. Гамма амномасляной кислота в деятельности нервной системы: Биохимия, фармакология, физиология, клиника / И.А. Сытинский1. Л., 1972.-С.21.

97. Ташаев, Ш.С. Об адаптивной функции симпатической иннервации мозговых сосудов при быстрых изменениях системного артериального давления. / Ш.С. Ташаев // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1980.-№ 11.543 с.

98. Теплов, С.И. Нейрогенная регуляция кровоснабжения сердца и головного мозга / С.И. Теплов -Л.: Наука, 1980.-131 с.

99. Титов, С.А. Роль оринтеровочного и оборонительного компонентов в поведении белых крыс в условиях «открытого поля» / С.А. Титов, А.А. Каменский // Журн. высш. нервн. деятельности им. Павлова.-1980.-Т.30, вып.4.-С.704-708.

100. Ткаченко, Б.И. О соотношении венозного возврата крови к сердцу и давления в правом предсердии. / Б.И. Ткаченко, В.И. Евлахов, И.З. Поясов // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-№5.-С.501-503.

101. Ткаченко, Б.И. Об отсутствии взаимосвязи в изменениях давления в правом предсердии и центрального венозного давления / Б.И. Ткаченко, В.И. Евлахова, И.З. Поясов // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2002.-№10.-С.371-373.

102. Тюренков, И.Н. Антиаритмические свойства ГАМК и активаторов ГАМК-ергической системы / И. Н. Тюренков, В. Н. Перфилова // Эксперим. и клин, фармакология.- №1 .-2002.-С.77-80.

103. Тюренков, И.Н. Лекарственные гипертензии и гипертонические кризы / И.Н. Тюренков //Клиническая медицина.- 2002.- № 9.- С. 18-21.

104. Тюренков, И.Н. Средства современной фармакотерапии гипертонической болезни. / Тюренков И.Н., Тихонов В.П. М., 1993.- 154 с.

105. Тюренков, И.Н. Фармакологическое исследование вазоактивных свойств аналогов ГАМК: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / И.Н. Тюренков Казань., 1987.-21 с.

106. Тюренков, И.Н. Фармакология и клиника гамма аминомасляной кислотыи ее аналогов / И.Н. Тюренков. Волгоград, 1979.- С. 116-119.

107. Угрюмов, В.М. Регуляция мозгового кровообращения / В.М. Угрюмов, С.И. Теплов, Г.С. Тиглиев- Л.: Медицина, 1984.-С.9-34.

108. Фатенков, В.Н. Биомеханика сердца в эксперименте и клинике / В.Н. Фатенков М.: Медицина, 1990-15 8с.

109. Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. / Под ред. Сперелакиса Н.: Пер. с англ. М., 1990. - Т.2.-130 с.

110. Фомин, Н.А. Физиология человека / Н.А. Фомин М.: Просвещение, В лада, 1995.- 416 с.

111. Хамдамов, И.К. К фармакологии d-, гидрастина / И.К. Хамдамов // Фармакология алкалоидов и их производных: СБ. научн. тр. Ташкент, 1971.-С.207-210.

112. Широков, Е.А. Коррекция нарушений центральной гемодинамики -важнейший компонент экстренной терапии ишемического инсульта. / Е.А. Широков, А.В. Поткин, Б.С. Виленский // Неврологич. вестн. -1993.-Т.25, №2.-С.45-47.

113. Шмидт, Е.В. Сочетанная патология сердца и мозга: Сосудистые заболевания нервной системы / Е.В. Шмидт М.: Медицина, 1975.-С. 348-357.

114. Яковлев, Г.М. Типы кровообращения здорового человека: нейрогуморальная регуляция минутного объема кровообращения в условиях покоя / Г.М. Яковлев, В.А. Карлов // Физиология человека-1992.-Т. 16, №6.-С.86-108.

115. A method for repeated high-fidelity micromanometer measurement of intracardiac pressures / Fanton J.W., Lott L.E., Lott K.A. et al. // J. Invest. Surg. -1996. N.3.- P. 167-173.

116. A novel procedure for daily measurements of hemodynamical, hematological, and biochemical parameters in conscious unrestrained rat / Blouin A., Molez S., Pham D. et. al. // J. Pharmacol. Toxicol. Methods.- 2000.- N.3.-P.489-505.

117. An animal model of cerebral infarction homologous blood clot emboli in rats

118. Kido M., Aoyama A., Ichimori S. et al. // Stroke-1985.-Vol.l3.-N.4.-P.505-508.

119. Bicuculline actions on isolated rat atria, mouse vas-deferens and guinea-pig ileum are unrelated to GABA A receptor blockade / Bartolini A., Giotti A., Giuliani S. et. al. // Gen. Pharmacol.- 1990.-N.21(3).-P.277-284.

120. Blood sample analysis and monitoring of hemodynamic parameters and renal function in the conscious rat / Hohenfellner M., Schmausser U., Klein H.G. et al. // J. Invest. Surg. 1992.-N.4.-P.383-387.

121. Bosso, F.J. Myocardial work load is a major determinant of norepinephrine-induced left ventricular dysfunction / Bosso F.J., Allman F.D., Pilati C.F. // Am. J. Physiol.-1994.-N.2.-P.531-539.

122. Brennan, T.J. GABAergic inhibition of hypertonic saline induced vasopressin - dependent hypertension / Brennan T J., Haywood J.R. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1985.-N.3.-P.663-671.

123. Cardiac dysfunction during status epilepticus in the neonatal pig / Young R.S., Fripp R.R., Yagel S.K. et al. // Ann. Neurol. 1985.- N.3.-P.291-297. :

124. Cardiovascular effects of intracerebroventricular bicuculline in rats with absence seizures / Karson A.B., Aker R, Ates N. et al. // Epilepsy Res.-1999-N.2-3-P.231-239.

125. Central GABAergic mechanisms are defective in salt-induced hypertension in borderline hypertensive rats / Momohara M., Imaizumi Т., Endo T. et al. // Hypertens. Res.- 1995.-N.4.-P.285-293.

126. Central type benzodiazepine receptor and cerebral blood flow in experimental chronic brain infarction evaluation using a double-tracer autoradiography technique / Matsuda H., Tsuji S., Kuji I. et al. // Kaku Igaku.-1993.-N.6.-P.643-650.

127. Cerebrovascular evidence for a GABAergic modulation of the cholinergic vasodilatatory basalocortical system in the rat / Barbelivien A., Noel C., MacKenzie E.T. et. al. // Brain Res.-1999.- N.1-2.-P.223-227.

128. Collins, R. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risk of stroke and coronary heart disease / Collins R., MacMahon S. // Br. Med. Bull.-1994.1. N.50.-P.277-298.

129. Czajka, R. Central effects of endogenous and exogenous GABA / Czajka R. // Acta Physiol. Pol.-1978.-N.3 .-P. 193-205.

130. DeFeudis, F.V. Gamma-Aminobutyric acid and cardiovascular function DeFeudis F.V. // Experientia. -1983.-N.8.-P.845-849.

131. Diazepam potentiates the positive inotropic effects of histamine and forskolin in guinea-pig papillary muscles / Нага Y., Kaigo H., Minami I. et al. // J. Vet. Pharmacol. Ther.-1998.-N.5.-P.375-379.

132. Effects of bicuculline-induced seizures on cerebral metabolism and circulation of rats rendered hypoglycemic by starvation / Blennow G., Folbergrova J., Nilsson B. et. al. // Ann. Neurol.-1979.-N.2.-P.139-151.

133. Effects of changes in preload, afterload and inotropic state on ejection and isovolumic phase measures of contractility in the conscious dog / Mahler F., Ross J. Jr., O'Rourke R.A. et al. // Am. J. Cardiol. -1975.- N.5.-P.626-634.

134. Effects of haemorrhage and volume expansion on portal-systemic collateral vascular resistance in conscious portal hypertensive rats / Koshy A., Sekiyama Т., Cereda J.M. et al. // Clin. Sci. (Lond).-1990 -N.2-P.193-197

135. Effects of hydrastine derivatives on dopamine biosynthesis in PC 12 cells / Kim S.H., Shin J.S., Lee J.J. et al. // Planta Med. -2001.-N.7.-P.609-613.

136. Effects of intravenous anaesthetics on function and metabolism in the isolated rat heart-lung preparation / Nonaka A., Kashimoto S., Nakamura T. et al. // Eur. J. Anaesthesiol—1994.-N.3 .-P.-213-219.

137. Endogenous GABAergic mechanisms in the medulla and the regulation of blood pressure / Willette R.N., Barcas P.P., Krieger A.J. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1984. — N. 1. -P.3.

138. Enhanced gamma-aminobutyric acid-mediated responses in nucleus tractus solitarius of hypertensive rats / Sasaki S., Lee L.C., Iyota I. et al. // J. Hypertens. Suppl. -1986. -N.3.-P.171-180.

139. Florentino, A. Mechanism of the cardiovascular effects of GABAB receptoractivation in the nucleus tractus solitarii of the rat / Florentino, A., Varga K., Kunos G. // Brain Res.-1990.-N.2.-P.264-270.

140. Functional and biochemical evidence for diazepam as a cyclic nucleotide phosphodiesterase type 4 inhibitor / Collado M.C., Beleta J., Martinez E. et al. // Br. J. Pharmacol. -1998.- N.6-P. 1047-1054.

141. GAB A neurons provide a rich input to microvessels but not nitric oxide neurons in the rat cerebral cortex: a means for direct regulation of local cerebral blood flow / Vaucher E., Tong X.K., Cholet N. et al I I Сотр. Neurol. 2000.-N.2.-P.161-171.

142. GABAA receptor-mediated positive inotropism in guinea-pig isolated left atria: evidence for the involvement of capsaicin-sensitive nerves / Maggi C.A., Giuliani S., Manzini S. et al. // J. Pharmacol.- 1989.-N.1.-P.103-110.

143. GABAergic contribution to rat bladder hyperactivity after middle cerebral artery occlusion / Kanie S., Yokoyama O., Komatsu K. et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol.-2000.-N.4.-P. 1230-1238.

144. GABA-ergic stimulation attenuates hypertension and hypothalamic hyperactivity in spontaneously hypertensive rats / Sasaki S., Lee L.C., Iyota I. et al. // Hypertension. 1993.-N.6.-P.819-825.

145. Gamma-aminobutyric acid and taurine antagonize the central effects of angiotensin II and renin on the intake of water and salt, and on blood pressure in rats / Abe M., Tokunaga Т., Yamada K. et. al. // Neuropharmacology.-1988.-N.3.-P.3 09318.

146. Giuliani, S. Differences in cardiovascular responses to peripherally administered GABA as influenced by basal conditions and type of anaesthesia / Giuliani, S., Maggi C.A., Meli A. // Br. J. Pharmacol.-1986.-N.3.-P.659-670.

147. Gordon, F.J. Spinal GABA receptors and central cardiovascular control / Gordon F.J. //BrainRes.-1985.-N.l.-P.165-169.

148. Grossman, W. Cardiac catheterization, angiograpy and intervention / Eds. by W. Grossman, D.S. Baim.-Baltimore, 1996.-P.333.

149. Guo, L.J. Effects of arterial blood pressure change on release of GABA in the posterior hypothalamus conscious of freely moving rats / Guo L.J., Philippu A. // Yao Xue Xue Bao.-1994.-N.6.-P.401-405.

150. Hernandez, J. The negative inotropic effect of diazepam in rat right ventricular strips / Hernandez J. // J. Pharm. Pharmacol. 1991.- N.12.-P.879-881.

151. Huang, J.H. (+)-Hydrastine, a potent competitive antagonist at mammalian GABAA receptors / Huang, J.H., Johnston G.A. // Br. J. Pharmacol.-1990.-N.4.-P.727-730.

152. Hypothalamic and medullary GABAA and GABAB-ergic systems differently regulate sympathetic and cardiovascular systems / Takenaka K., Sasaki S., Nakamura K. et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -1995. -N.22.-P.48-50.

153. Increased cardiovascular responsiveness to GABAergic stimulation in DOCA-salt hypertensive rats / Magri V., Trimarchi G.R., Quattrone G. et al. // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. -1984.-N.1.-P.107-118.

154. Increased regional cerebral blood flow but normal distribution of GABA(A) receptor in the visual cortex of subjects with early-onset blindness / Mishina M., SendaM., KiyosawaM. etal. //Neuroimage.- 2003.-N.l.-P. 125-131.

155. Inhibition of the centrally induced increases in myocardial oxygen demand in rabbits by chronic treatment with baclofen, a selective GABAB agonist / Tibirica E., Catelli M., Lessa M.A. et al. // Br. J. Pharmacol. -1995.-N.7.-P. 1331-1335.

156. Injection of muscimol into posterior hypothalamus blocks stress-induced tachycardia / Lisa M., Marmo E., Wible J.H. et al. // Am. J. Physiol.-1989.-N.2.-P.246-251.

157. Jacob, M.K. Diazepam, gamma-aminobutyric acid, and progesterone open К (+) channels in myocytes from coronary arteries / Jacob M.K., White R.E. // Eur. J.

158. Pharmacol-2000-N.3-P.209-219.

159. Kimura, M. Involvement of gamma-aminobutyric acid (GABА) В receptors in the hypotensive effect of systemically administered GABA in spontaneously hypertensive rats / Kimura, M., Hayakawa K., Sansawa H. // Jpn. J. Pharmacol.-2002.- N.4.-P.388-394.

160. Lee, C.M. Effects of neuroactive agents on the isolated heart activities of marine bivalve Meretrix lusoria / Lee C.M., Lin J.T., Tsai T.S. // Chin. J. Physiol. 1993.-N.3.-P. 165-170.

161. Li, Y.F. Paraventricular nucleus of the hypothalamus and elevated sympathetic activity in heart failure: the altered inhibitory mechanisms / Li Y.F., Patel K.P. // Acta Physiol. Scand. 2003.- N.1.-P.17-26.

162. Maggi, C.A. The effect of peripherally administered GABA on noradrenaline-induced reflex vagal bradycardia in urethane anaesthetized rats / Maggi C.A., Giuliani S., Meli A. // Gen. Pharmacol.-1985.-N.6.-P.579-584.

163. Marin, J. Diazepam potentiates the effects of endogenous catecholamines on contractility and cyclic AMP levels in rat ventricular myocardium / Marin J., Hernandez J. //Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.-2002.-N.4.-P.260-268.

164. Martin, D.S. Cardiovascular responses to bicuculline in the paraventricular nucleus of the rat / Martin D.S., Segura Т., Haywood J.R. // Hypertension.- 1991.-N.1.-P.48-55.

165. Mechanism of the negative inotropic effect of midazolam and diazepam in cultured foetal mouse cardiac myocytes / Nonaka A., Kashimoto S., Imamura M. et al. //Eur. J. Anaesthesiol. -1997.-N.5.-P.481-487.

166. Modifications of gamma-aminobutyric acidA receptor subunit expression in rat neocortex during tolerance to diazepam / Impagnatiello F., Pesold C., Longone P. et al. // Mol. Pharmacol. -1996.-N.5.-P.822-831.

167. Nazar, M. Benzodiazepine-GABAA receptor complex ligands in two models of anxiety / Nazar M., Jessa M., Plaznik A. // J. Neural. Transm.-1997.-N.6-7-P.733-746.

168. Negative inotropic effect of diazepam in isolated guinea pig heart / Hara Y., Kobayashi H., Ooshiro S. et al. // J. Vet. Med. Sci.- 2001.- N.5.-P. 135-43.

169. Nitrogen at raised pressure interacts with the GABA(A) receptor to produce its narcotic pharmacological effect in the rat / David H.N., Balon N., Rostain J.C. et al. // Anesthesiology.-2001 .-N.4.-P.921 -927.

170. Ono, N. Microcirculation in the brain, viewpoint of autoregulation / Ono N. // Nippon Yakurigaku Zasshi.-1999.-N.4.-P.203-210.

171. Overexpression of eNOS in the RVLM causes hypotension and bradycardia via GAB A release / Kishi Т., Hirooka Y., Sakai K. et al. // Hypertension.- 2001.-N.4-P.896-901.

172. Pharmacology of peripheral type benzodiazepine receptors in the heart / Le Fur G., Mestre M., Carriot T. et al. //Prog. Clin. Biol. Res.-1985.-N.192.-P.175-186.

173. Post-training injection of GABAergic antagonists into the striatum produces retrograde amnesia / Chavez M.E., Salado-Castillo R., Sanchez-Alavez M. et al. // Neurobiol. Learn Mem.- 1995.-N.3.-P.296-300.

174. Qian, H. Pharmacology of novel GAB A receptors found on rod horizontal cells of the white perch retina / Qian H., Dowling J.E. // J. Neurosci.-1994.-N.7.-P.4299-4307.

175. Regional distribution of the anticonvulsant and behavior effects of bicuculline injected into the pontine reticular formation of rats / Shehab S., Guadagno J., Ferguson K. et al. // Eur. J. Neuroscience.-1997.- N.9.- P.-1875-1884.

176. Relaxant effects of Hydrastis canadensis L. and its major alkaloids on guinea pig isolated trachea / Abdel-Haq H., Cometa M.F., Palmery M. et. al. // Pharmacol. Toxicol.-2000.-N.5.-P.218-222.

177. Ro 5-4864 and PK 11195, but not diazepam, depress cardiac function in an isolated working rat heart model / Edoute Y., Giris J., Ben-Haim S.A. et al. // Pharmacology. 1993.-N.4.-P.224-230.

178. Robinson, S.E. A GABA cardiovascular mechanism in the dorsal raphe of the rat / Robinson S.E., Rice M.A., Davidson W. // Neuropharmacology.-1986.-N.6.1. Р.611-615.

179. Role of GABAergic mechanisms in the central regulation of arterial pressure / DiMicco J.A., Abshire V.M., Shekhar A. et al. // Eur. Heart J.-1987.- N.8.-Suppl.B.-P.133-138.

180. Saleh, T.M. Inhibitory effect of 17beta-estradiol in the parabrachial nucleus is mediated by GABA / Saleh T.M., Saleh M.C. // Brain Res. -2001.-N.2.-P.116-124.

181. Sanders, S.K. Priming of experimental anxiety by repeated subthreshold GABA blockade in the rat amygdala / Sanders S.K., Morzorati S.L., Shekhar A. // Brain Res.- 1995. -N.2.-P.250-259.

182. Sanford, L.D. GABAergic regulation of the central nucleus of the amygdala: implications for sleep control / Sanford L.D., Parris В., Tang X. // Brain Res.-2002.-N.2.-P.276-284.

183. Souza, J.D. Blockade of bicuculline-induced pressor and tachycardic responses by forebrain administration of muscimol / Souza J.D., Quest J.A.; Gillis R.A. // Neuropharmacology.-1984.-N. 11 .-P. 1343 -1346.

184. Sun, A.Y. Stress-induced changes of central GABA- ergic function in rats / Sun A.Y., Li D.X., Wang Y.L. // Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao. 1991.-N.5.-P.387-390.

185. Takemoto, Y. Central depressor effects of amino acids in conscious normotensive and two-kidney, one-clip renovascular hypertensive rats / Takemoto Y. // Jpn. J. Physiol. -1991. -N.5. P.717-724.

186. Takemoto, Y. Effects of gamma-aminobutyric acid on regional vascular resistances of conscious spontaneously hypertensive rats / Takemoto Y. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -1995. -N.22-P.102.

187. The effect of chronic diazepam treatment on hypoxia-induced alterations in functional activity of guinea pig myocardium / Ujfalusi A., Cseppento A., Antal K. etal. // Acta Physioho Hung. -1996.-N.CT.345-346.

188. The release of serotonin in rat spinal dorsal horn and periaqueductal gray following carrageenan inflammation / Zhang Y.Q., Gao X., Zhang L.M. et al. // Neuroreport.- 2000.-N.16.-P.3539-3543.

189. Wible, J.H. Hypothalamic GABA and sympathetic regulation in spontaneously hypertensive rats / Wible J.H., DiMicco J.A., Luft F.C. // Hypertension. 1989. -N.6. - P.623-628.

190. Widespread and long-lasting alterations in GABA(A)-receptor subtypes after focal cortical infarcts in rats: mediation by NMDA-dependent processes / Redecker C., Wang W., Fritschy J.M. et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. -2002.-N.12.-P.1463-1475.

191. Zeegers, A. Cardiac effects of benzodiazepine receptor agonists and antagonists in the isolated rat heart: a comparative study / Zeegers A, van Wilgenburg H, LeeuwinRS.//Life Sci.-1998.-N.16.-P.1439-1456.

192. Zhang, K. Reduced endogenous GABA-mediated inhibition in the PVN on renal nerve discharge in rats with heart failure / Zhang K., Li Y.F., Patel K.P. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol.- 2002.- N.4.-P.1006-1015.

Оглавление диссертации Паршин, Виталий Дмитриевич :: 2004 :: Пятигорск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Паршин, Виталий Дмитриевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Паршин, Виталий Дмитриевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций