Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Эндокринноклеточные раки толстой кишки (морфологическая характеристика, вопросы гистогенеза и классификации)

РГ6 од

1 i и ин шжтерство здравоохранения р5

2 роргсзриш^дам. друзбы народов медицинский институт

Ка права! рукогасн

ПАСЕЧНИК ДгатрнЗ Гегтадьоппч

зщюкрйнноклеточные раки толстой кшки (мокоюгаческая характеристика,вопросы гистогенеза и классификации).

14.00.15 - Патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание учэпоЯ степэпл кандидата квдищшскех наук

Ростов-па-Дояу - 1993

Л -о .

Работа выполнена в Ростовском ордена Дружбц народов мсдшшнскоы институте.

Научный руководитель - доктор меднциццкш наук,

. профессор И.С.Держалова

(Чицшышв оппоненты

доктор медиционккх наук профессор Е.А.Доцбровска)

кандидат медицинских нау] Г.К. Максимов

Ведущая организация

Учебно-научнцЙ центр Медицинского центра при правительстве Российской федерации

Защита состоится

" СШМЛ 1953 г. в ^

пасов

на заседании специализированного совета К 084.53.01 при Ростоь-ско:,] ордена Цруибы народов медицинском институте • /344?0 V, г.Ростов-на-Дону, пер.ИахичевааскиЙ, 29/.

С диссертацией иошо ознакомиться в библиотеке Ростовского ордена Дружбц народов медицинокотц) института.

Автореферат разослан

«

ибеиь

.1993 г.

УчонцЦ.секретарь специализированного совета, доцент

Е.А.Ставская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Значительное увеличение числа больных раком толстой кишки в промншленно развитых странах стало одной из основных проблем онкологии. В мира ежегодно регистрируется более 500 тысяч случаев с данной патологией (Блинов H.H., Волков Д,П., 1991). Среди причин смерти от злокачественных опухолей рак ободочной и прямой кишок занимает 2-3 место. При этом 5-летняя вы-пиваемость после хирургического лечения новообразований па превышает 50 % и этот показатель последние 25-30 лет не имеет, тенденции к улучшению. Основной причиной высокой смертности от опухолей толстой кишки является поздняя диагностика, из-за чего 70 % больных попадают в стационар о распространенным опухолевым процессом (Власов П.В., Сидоров B.C.,1987).

Таким образом, постоянный роот числа больных раком ободочной п прямой кишок требует новых реиений проблемы раннего выявления п профилактики этой болезни.

В последнее время все большее внимание в развитии злокачественных неоплазм- уделяется особенностям гормонально-метаболичес- " пих сдвигов в организме больного. Наиболее часто выявляются изменения углеводного я липидного обменов. В ряде работ отмечается, что при раке толстой кишки изменяется функция яолез внутрнн-пей секреции (Берштейн Л.М., Дильман В.М. ? др., ). В то

zs время остается неизученной кшэчная эндокринная система,принимающая участие в регуляции мирового и углеводпого обмена прп раке толстой кппкя. До слх пор мало'исследованными являются эн-докрипноклеточные новообразования зтой локализации, не peneir еоггрос о возможной гормональной активности их. Отдельные вопросы этой проблемы освещены в немногочисленных работах зарубекнвх авторов (Gittbs П.,1963; Snlfcn D.cet nl., 19845 snlmoda et al„ 1984; К1аррепЪасЬ R. ot al.,X987{ Iflocca E. ot al., X967i 3taren E, et al., 1988). . .

Остаются неуточненнымн вопроса терминологии, гис то логической классификации, гистогенеза, критерия кэлпгнизацпи, прогноз при этой группо новообразований. ..............

В связи с галогенным нами проведено исследование, целью которого было изучение клнкико-морфологкческих особенностей злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки с эндокринной дифференцировкой, разработка морфологических критериев диагностики и рабочей классификации их, выявление наиболее характерных-

- 4 -

андокринно-обмангшх нарушений по сравнение с раками данной локализации иного генеза.

Задачи исследования

1. Провести скрининг злокачественных эндокринных опухолей толстой кишки при помощи комплекса морфологических методик на валовом операционной и секционном материале.

2. Изучить частоту и юшнико-ыорфологическую характеристику вндокринноклеточных, комбинированных и аыфикринних раков, имеющих в своем составе эндокринный компонент различной степени выраженности, по сравнению с банальными карциномами, особое внимание обратив на эндокршшо-обманныв нарушения и изменения в железах внутренней секреции и поджелудочной железе у больных и умерших.

3. Оценить состояние эндокринного аппарата слизистой оболочки, пограничной с новообразованиями.

4. Разработать рабочую гистологическую классификацию злокачественных опухолей.толстой кишки с выраженным эндокринным компонентом.

Научная ноьизно работы заключается в том, что на основании комплексного морфологического исследования большого операционного и секционного материала впервые проведен скрининг злокачественных опухолей толстой кишки различного генеза и выделены вн-докршгаоклоточные раки данпой локализации. Определено, что они' составляют 43,4 % всех эпителиальных новообразований ободочной и пряыс^ кишок, и большая часть их представлена низкодифференцированиями вариантами, имеющими худший прогноз, чем железистые раки. Дана гистологическая, гистохимичоская, электронномикро-скопическая характеристика рака'толстой кипиш, имеющего в своем составе эндокринный компонент различной степени внравеннос-ти. Впервые изучена и подробно описана группа амфикринных нео-"Плазм толстой кишки, клетки которых сочетают признаки' звдо- и экзокриниой секреции. Впервые проведен клинико-ыорфологический анализ секционных наблюдений с учетом проявлений гормонально-метаболических нарушений и изменений в железах внутренней со1фв-ции при различных гистологических вариантах рака толстой кишки, выделены характерные изменения эндокринно-обменного статуса. Предложена рабочая гистологическая классификация раков толстой кишки, имеющих в своем составе вндокриишй компонент различной степени выраженности.

Практическая значимость

Предлояены и апробированы па практике критерии гистологической п гистохимической диагностики злокачественных эндокринпо-кдоточлых опухолей толстой кишки, легко воспроизводимые в практической работе патологоанатома. Для выявления ам^икринных раков рекомендована комбинированная окраска муцикармином в сочетании с импрегнацией серебром по цг1лсИиз.

Определены наиболее часто встречающиеся нарушения гормопаль-ио-г/отаболического статуса больных при эпдокршшоклеточтшх, комбинированных п амфикринных раках толстой кишки по сравпенпт) со зло-качествешымл эпителиальными опухолями iraoro геиеза, которые необходимо учитывать при диагностике и лечении.

З'недвениэ п практику

Критерии морфологической диагностики; эндокрилнок-леточных опухолей толстой киски внедрены в натологоапзтепгческих отделешшх клинической больницы ГОШМ, городских больниц Й 6, 10, патолого-апатомическом областном бюро.

Основные положения диссертации опублтткованы з 12 рзботах (3 >■3 которых в центральной почат;:), "долохенн на итоговых научных конференциях студентов, молодых-учеких и специалистов РОДНЮ! (IS85,1266,1987,1388,1989,1590 г.г.), 51-й конференции студенческого научного общества Тбилисского' государственного модиципского института (1986), 44-й итоговой студепчоской научной конференции Киевского медицинского института (1989), пленуме всеросспШ« ского научного общества гастроэнтерологов Сг.Ростов-на-Дону, ' ■ 1991), общэствах патологоанатомов, онкологов Ростовской области (1990,1991).

Объем и структура диссертация

Диссертация изложена на 196 страницах машинописи, иллюстрирована 27 тзблпцзид и 19 рисунками в виде нонтаней. Работа. состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований', общего заключения, выводов и списка литературы. Список литература содермт 23G источников, дз них 56 отечественных л 180 зарубежных авторов."

На зякпт? вчносятся следушне положения:

I. Эндокринные клетки принимают большое участие б генезе рака толстой гапзкл и развитии гормонально-метаболических нарушений при пои. Они являвтся составным компонентом'95 % злокачественных колоректалышх новообразований.

- 6 -

2. Опухоли, в которых эндокривоциты занимают более 60 % площади (эндокрияноклзтотаие раки), составляют 43,4 % всех наблюдений. 25 % неоплазм толстой кишки .имеют слогаое строение (комбинированные неоплазмы), один из компонентов которых является индокринноклаточным. Особая группа новообразований - амфикрпн-ные раки, в клетках которых одновременно выявляются слизь и гранулы полипептвдних гормонов и биогенных аминов (8,6 ¡2).

3. Предложены критерии иор^ологической диагностики эндокрин-ноклеточных, комбинированных и амфякринных раков.

4. Наиболее частые эндокринно-обмонные нарушения у больных при раке толстой кишки - ожирение П-Ш степени, кнсулинонезавпсн-ъшй сахарный диабет, длительная стойкая послеоперационная гипер-гликеиия, нарушения сосудистого тонуса (40,1 % наблюдений). Морфологически;.! субстратои втих нарушений являются изменения в ка-лезах внутренней секреции и подюзлудочной келезе, выявляемые у 58,5 % умерших: гиперплазия базофильних клеток аденогипо^ава, фолликулярные аденомы или колловдно-парвнхиматозиый зоб, аденома шш аденоматозная гиперплазия клеток коры надпочечников, гвдер-плазия или атрофия островков Лакгерганса, атрофия экзокрпнной часта подкелудочной ыелезн.

5. Частота гормонально-метаболических нарусшгай при вндокрнн-воклеточных раках в 1,6 раза больше, чей при банальных карциномах, среди них преобладают нарушения углеводного обмена, сочетающиеся с аденоматозной гиперплазией коры падпочечников, атрофией островков Лангергапса.

6. В слизистой оболочке, пограничной с опухолью, в 40,6 % имеется умеренная или значительная гиперплазия эндокринных клеток, в 8,6 % их атрофия. Ь 5,7 '¿ отмечены очагп дисплааип эндокринных клеток крипт.I или II степени.

7. Эвдокррняоклеточный рак - особая грудла новообразований, "обладающих рядом юшнико-иорфологических особенностей, которая долкна быть выделена в существующих гистологических классификациях опухолей толстой кишки.

СОДЕШИШ РАБОТЫ

Материал и методика

Нами исследовано 175 раков толстой юшш различной степени диффаренцироаки и локализации, среди которых выделено 76 эвдо-кринноклеуочннх новообразований.

3-6 кусочков из опухоли фиксировали и заливали в параф,¡ш но

- 7 -

общепринятой методике. Гистологические срезы окрашивались гематоксилином-эозином, пикрофуксином по Ван-Гизон, для выявления муцинов использовали окраску альциановым синим, толуидияовнм синим при pH 1,0 и 2,8, азур-эозином по Ромзновскому-Гктаа,. ШИК-реакцией по Хочклссу. Скрининг ондонринноклеточннх опухолей проводился Еа основании выявления в клетках грайул полггпептщщнх горшнов п биогенных аминов с помощью реакций импрегнации сереб^ рОМ ПО üriEoliU3, Pascual, Ii as зол. в модификации Hamperl ,для. определения амфикрннтпс клеток использовали комбинированную окраску муцикармином и импрегнацию серебром по urimeiiua.

Для подтверждения диагноза эндокринноклеточной опухоли п уточнения гистогенеза часть материала была исследована электронно-кикроскопически. Фиксированный в формалине операционный материал проводился по методу Н.А.Гайдамакина и соавт. (1974). Ультра-T0HKS3 срезы контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца и исследовали в электронном микроскопе JIM-IOO s . Электронно-микроскопическое исследование проводилось в патоморфологическом отделении (зав. - Куцев С.И.) ЦНИЛ РОДНГуШ ( зав. - проф. Г.А. Вялкоз).

Мы попользовали классификации по стадиям, предложенную Колосовым A.B. и соавт. (IS90).

При описании селэзиотых структур проводился подсчет индекса "просват/эпптэлпЗ" по методике, предложенной'Г.Г.Автандиловнм. Во всех случаях определялось количество пптозоз в поле зрения,■ при увеличения микроскопа 400. Для оцнпкз степени зрелости новообразования использовались рекомендации, предложенные в гистологической кляосифнкзцян опухолей кишечника № 15 (ВОЗ).

В срезах выявлялось процентное содержание тех'пли иных"гистологических структур п компонентов" опухоли. Tim строения новообразования определялся по пресбладавщегау (более 60 %). Если кап-дцй ют/лонзпт занимал -10-60 % площади, пеоплазма определялась дак комбинированная.

Интенсивность реакций н/лрегяацил серебром оценивалась по количеству клеток, содержащих грапулн;' а такзо по"количеству гранул в цитоплазме (слабое, умеренное, значительное).

При исследовании слизистой оболочки кншси, пограничной с опухолью,, подочитовалось количество эндокринных" плеток в 3-5 полях зрения при увеличения х400. Оценка производилась полуколичественным методом: одиночные клетки в поле зрончя, умеренная гипвр-

- 8 -

плазия (2-5 клеток в поле зрения), значительная гиперплазия (6-20 клеток в поле зрения).

Оценка степени достоверности различных признаков проводилась с помощью критерия Стьвдента, сопряженность двух признаков анализировалась с использованием критерия соответствия хн-квад-рат Пирсона.

В 137 случаях изучались истории болезни, при всех легальных исходах - протоколы вскрытия.

РЮУЛЬТЛ'Ш ИССЛКДОБАНШ

Установлено, что эндокринные метки были составным компонентом 95 % злокачественных эпителиалышх опухолей толстой юшки. Ь 22,8 % опухолей, преимущественно аденокарщгаомах, они определялись гак одиночные, или в ввдо групп, формируя иногда немногочисленные, характерные для карциноидов, структуры.

Эндокринноклвточные раки, в которых эндокринные клетки занимав! более 60 % площади новообразования, составили 43,4 % всех исследованных наблюдений. В 24,6 % случаев неоплазмы содержали одновременно эндокринный и келезистый компоненты (по 40-60 %). Кроме этого, истратились опухоли, клетки которых одновременно обладали вкзокршшой и ьндокринной секрецией - амфикршшие раки (8,6 %).

Помимо обнаружения эндокриноцитов в самой опухоли, мм выявляли тат> изменения их в слизистой оболочке кишки, непосредственно примыкающей к неоплазме. Так, в 40,6 % наблюдении отмечена умеренней или значительная гиперплазия аргирофильных клеток крипт, а в 12 % - аргентаффинных. Напротив, в 8,6 % случаев имелась их атрофия. Кроме того, у &',7 % болышх в области базаль-1шх отделов крипт встречались очаги дисплазии аргирофильных клеток I и И степени.

, Из всего вииоизлоЕвнного следует, что клетки ДЭС являются постоянным и частым компонентом злокачественных новообразований толстой кийки. Нередким является и изменение эндокринного аппарата слизистой оболочки, непосредственно примыкающей к опухоли. Это позволяет нам высказать положение о значимом участии эндокринных клеток в ген&зв раков данной локализации.

Ыужчины и женщины одинаково часто поражались опухолевым процессом. Однако обращало на себя внимание то, что комбинированные новообразования чаще встречались у кенщин (м/к - 1:2), а амфи-криннне неоплазм - у мужчин (м/ы - 2:1). Средний возраст больных составил 62,4-3,62 года. Новообразования, в том Ч1Йле эндокрин-

нотслеточные, локализовались преимущественно в прямой и сигмовидной кишках (64,7 %)., в то кэ время амфякринные para более часто поракалн слепую юотку.

Клиническая картина била характерной для злокачэствэнпвз неоплазм данной локализации. Преобладали такие симптомы как боли в ■ кивоте или области пряной кишкй, запоры, выделение с калом крови а слизи, похудаиие, аномия.

Обращает внимание преобладание опухолей в Ш-1У стадиях развития (73,7 %), особенно среди раков с эндокринной дифференцировкой. Наши результаты подтзервдавт сообщения ряда авторов (Блипов Н.Нг и соавт.,1991; Власов П.В. п соавт.,1987; йилидченко В.В. "и со-авт.,1990) о поздней диагностике злокачественных неоплазм толстой кишки, когда часто невозможно применить радикальные методы лечения. С этим, возможно, связаны п высокий процпнт послеоперационных осложнений (от 30 до 40 % наблвдепяй при различных гистологических вариантах опухолей), среди которых преобладали гнойно-септж-ческие процессы, п высокий уровень лотальпостл, достигавшей и среднем 24,7 %. .

Наше Есслодовапне подтвердило сообщения ряда авторов (Борштойн Л.М., Дильман IV.M. и др.,) о нередкой сочетании раков толстой --кпшш с эндокргсгао-обметшмл нарушениями. Последние были выявлены п 55 наблюдена« (40,1 %).

Пр" всех опухолях, как с эндокринным компонентом, так и безного, встречалось оглренпо П-Ш степени, а • такта изменения углеводного обмана, яргявивапеся либо апоулииоиозавгежнм сахарный диабетом, ебцчпо легкой п средней степени тлзюсти, либо развитием в послеоперационном периоде (в точепио более 5 дней) стойкой г!шэрглит;омиз, пе хоррегируемой инсулином (табл.1);

В одном наблюдении отмечено развитие гинекомастии одновременно с пояглепием пэрвых клинических признаков рэяа кишки у мужчина 74 лет.

7 3-х больных определялись нарушения сосудистого тонуса в виде падения артериального давления во upe.v' операции и рапно:л . послеоперационном периоде.

Мы пытались выявить материальный субстрат подобных изменений, обратив особое внимание на направленность диф^еренцяровкн теле ток опухоли, изменения гэлез внутренней' секреции па секционном материале .

-Юг

Как било у ев сказано выше, частой гистологической формой злокачественных неоплазм толстой кишки на нашем материале явился эндокринноклеточный рак. Он также был одним из компонентов комбинированных опухолей.

При макроскопическом исследовании эндокринноклеточных раков обнаружено, что внешне они не отличаются от других новообразований данной локализации. Преобладала инфильтративная и инфильтра-тивно-язвенная форма.

Гистологически в части наблюдений бластош имвли типичное для опухолей ДЭС строение: альвеолярное (7,9 %), трабекулярное (6,6?), трабекулдрно-железистоь? (28,9 %). Однако особенностью эндокринноклеточных новообразований толстой кишки являлось большая частота келезистого варианта строения (40,8 %), микроскопически сходного с банальной аденокарциномой.

Для всех раков с эндокринным компонентом характерными били пе-риваскуляркая и периневральная ориентация клеток, отростчатая или полигональная их форма, зернистый характер цитоплазмы. Дифференциально-диагностическим признаком с опухолями другого геназа являлось отсутствие или судная секреция муцинов - 1ШК-полокнтедь-ных, альцигнофильных, азурофильных, окрашивающихся муцпкармнлои и дающих метахромазию с толувдиновым синим, которые встречались лишь па апикальной поверхности отдельных клеток в ыще каймы-или просветах немногочисленных авлез.

Наряду с этим в клетках постоянно определялись секреторные вн-докрннныр0гранулы, которые давали полоаительную аргирофильную реакция по ^дОиеЛДиа, р^зсиа! - в 14,5 % умеренно-, в 84,2 % резко ьыра».анную. Кроме того, в 50 % наблюдений полокительные результаты наблюдались при аргептаффпнной реакции яиг;иог_-Ьа1.рег1. Следует ответить, что при альвеолярном варианте строения она была полоотельной во всех клетках.

* Особенно наглядно различие мааду эццокриннкм и но эндокринным:: компонентами было в комбинированных раках, где они нередко сочетались ьшвду собой. При использовании обычных х'истологичвских окрасок при трабекулярноы и альвеолярном вариантах оно определялось достаточно четко. Напротив, при трзбекулярно-келезистоы и железистом строении необходимо было использование реакций импрегнации серебром. При этом мавду эндокринной и железистой частями • опухоли нередко выявлялись переходные зоны из им^шсринных клеток, или желез, половина меток которых продуцировала муцины, а другая часть содержала эндокринные гранулы.

Подтверэдением эндокринного характера описзшшх ноЕОобразова-нии язились результат электронно-микроскопического исследования, прл котором обнаружены секреторные гракулн биогенных аминов и яоллпентидкых гормонов. Сил отличались по ;1орме, размерам. Среди нпх МН еыдялиля Три ТИПЭ.' ПэрРЬ'Й ккэл округлую или плео>/ор|ную, . ганталевиднув форму, размером от 170 до 340 нм. Зона просветло-птгэ «заду электронно-плотным цэнтром и меубраной отсутствовала. Такое строение гранул характерно для ЕС-клеток, вирабатывзпцих саротояин. Ко второму типу относились круштко округлив гранулы размером от 285 до 500 им с узки.! ободком просветления метду сердцевиной л мембраной, яапомпнаюднэ гранулы Д-клеток, содэржэпшх соматостатян. Гранулы третьего типа - округлыо с эксцентрично расположенным электронно-плотным центром, размера™ от С00 до 450 км, пирина зоны просветления 100-140 км. Они были сходны с гранулами l - клеток, секретирувдих энтероглпкагон.

Помимо экдокринноклеточных раков, на папэм материале обпарухэ-но 15 опухолей, клетки которых одновременно содержали в цитоплазме эндокринные гранулы и слизь (амфикринные). Но внешней форма они были сходны со злокачественными новообразованиями иного гв-неза. По гистологическом!' строению амфикринные неоплазмы не отличались от муцииозных адеиокарцином I и П типов, а такге перстне-видноклеточного рака. Для них, так кэ как для соответствугщих неоплазм, было характерно внутри- н внеклеточное накопление муцинов - !ШК-полою:телышх, альцпанофилькых, азурофильных, окраппгоа1>-цихся куци кармином и дащих метахрешзшэ с толупдтшовнм синим. Однако, пожило слизи, в клетках обязательно' присутствовали аргиро-флльныя, pese аргентаффннные гранулы.

АмфикринныЯ характер данного типа опухолей был подтвержден при электронно-микроскопическом исследовании, выявившем одновременное содержание в клетках вакуолей сллзистнх веществ и эндокринных гранул, соответствующих трем типам, описанным выло.

Таким образом, амфикрикнкэ ракл толстой клики-по формальном гистологическим признакам могут быть отнесены к любому варианту слиззобразупцеД опухоли, с которыми их и необходимо дифференцировать. .

В с грома эядокринноклеточных опухолей также ¡гбпаруклБЗлись типичные изменения, характерные для опухолей диффузной эндокринной системы. Так, отмечались умеренно идя резко выраженный фиброз, гпалппоз, гиперплазия гладкомишэчных клеток, накопление в

- 12 -

мекуточком веществе ГАГ. Кроме того, наблодались признаке, описываемые как карцияовдная ангиопатпя: значительная гипертрофия л гиперплазия гладкомдаечных слоев в артериях, фнброэласгоз внутренней оболочки, развитие в ней своеобразной миксоматоэной ткани, богатой ГАГ. Такхе обнаруживалась гиперплазия нервных стволов и сплетений в окружающих опухоль тканях.

Таким образок, проведенное исследование показывает, что среди раковьи опухолей имеется больвоо число гормонально-активных неоплазм, вероятными продуктами секреции которых являются серо-тонпн, соматостатян, энтероглюкагон.

Ми проьели сраьните51ьные сопоставления выраженности андокран-,но-об«ен1шх нарушений при зааокринноклеточнкх и банальных раках. Общая частота их при опухолях с эндокринным компонентом б 1,6 раза больны, нем При ноэндокринных. Однако отличия в распространенности оглрония в этих группах не отмечено. Напротив, изменения катаболизма углеводов (сахарный диабет, стойкая послеоперационная гипоргликэ:лпя в течение нескольких дней) достоверно чаще (р < С,05) встречались среди эндокринноклеточных неоплазм. Интересен и тот :{акт, что развитие подобных нарупатгё обычно совпадало с появление;.: первых проявлений основного заболевания, или предшествоьало на 3-5 лет.

Для уточнения возиокньх причин гндокрюшо-обк&нных нарушений у 4Гу1'ер;лего проведено сопоставлении клинических данных и морфологических изменена!? в келезах внутренней секреции и подко-лудочноРрЕелвзе. Иодобн«й анализ в доступной паи литературе не встроился, и 24 секционных наблюдениях (58,5 %) обнаружены изменен уя ь эндокринной системе (табл.2).

Изменения в гипофизе, щитовкой аэлс-зе несколько чаще встречались при эндокринноклеточных раках, однако разница эта была статистически недостоверной. Ь гипофизе обычно наблюдалась гиперплазия базофилышх клеток передней доли (12,2 %), в щитовидной келезв выявлялся либо коллоидно-пяренхиштоэкый зоб (9,8 %),либо фолликулярная аденома (9,Б %).

Напротив, яьменвюш в надпочечниках (аденома, адономатозная гиперплазия клеток пучковой зоны коры) встречались в 3,4 раза чаще у больных при опухолях с эндокринной дифференцироькой.

Б 22 (53,6 %) наблюдениях отмечалась перестройка эндокринного аппарата подкелудочной хелезы. Необходимо отметить, что гипвр-

Таблица I

Гормональяо-*етаболгческде нарушения при ендокрииннх 2 не эндокринных' раках толстой кешки

Гистологический вариант !Число ! Частота гор-! Характер гормонаьно-метаболкческих нарушений

!де»чГ! табо^ических' окиРеШ59 шхерный стоЗкая после_гппергликемия

I - -

1.Неэндокркииы£ рак (аденокаршшома ,муци-нозная аденокаршшома, пэрстпевидноклеточЕнИ и не^ийярэнцкрованныЛ рак)

2. Раки с эндокринным кошонзнтом 1эндо-криннокл^точкый, комбинированный, амфпхриняый)

Всего

!

нетапнкий ! абс.ч.

I

ЮБ 137

47

55

27,6.

43,5 40,1

абс.ч.

25 30

абс.ч.

%

абс.ч.

*

17,:

23,1 21,9

16 18

6,9

14,е 13,1

23 27

13,8

21,3 19,7

Изменения в железах внутренней секреция и подкэлудочзой железе при различных гистологических формах рака толстой кишка

Таблица 2

Гистологический вариант !Число !

,наблз>-, •дений 1

Изменения в келезах внутренней секреции и поджелудочной железе_

1, Неэндокринные раки (адекокарданома, му-цимозная адсно-кзрцинома)

2. Раки о эндокринным компонентом (эядо-

1фНЛКО ГЛОТОЧНЫЙ,

комбинированный, дмфикркнный)

Б с е г о

33 41

гиперплазия

базофилов

аденогипофиза

аденома коры надпо ечников

I або.ч.

4

5

аденоматозная гиперплазия клеток коры надпочечников

паренхиматозный зоб

збс.ч. % Йбс.ц. % абс.ч.

12,5

12,1 12,2

6,0 4,9

12 13

12,5

36,3 31,7

а

12,1 9,8

л. I

Цродолкзшзе таблицы 2.

Гистологячоский вариант

I Число !

Изменения б яалвзах внутренней секреции д р.о^удлулочроУ: железе

1. Еээндокринные раки (аденокарцинома, муцикозная адоно-карцинош)

2. Раки с эвдокоиннш компонентой Тэвдо-кринноклаточныП, комбинированный, амфикрикный)

Всего

фолликулярная аденома сйто-видной колезн

гиперплазия о.лакгэрганса, незидпоЗластоз

33 41

3

4

атрофия атрофия экзокрин-островкоз ной паренхимы Лангерганса поджелудочной

_ _кэлозы_

I абс.ч.

абс.ч.

%

абс.ч.

абс.ч.

12,5 2

9,1 9,8

9

II

25

27,3 26,8

10 II

12,5

30,3 26,8

12 13

12,5

36,4 31,7

8

I

- 16 ~

плазея островков Лангерганса, кезидиобластоз выявлялись приблизительно с одинаковой частотой в обоих группах раков,'по при новообразованиях с эндокринным компонентом чаще (р <0,05) имелась атрофия инсулярного 'эпителия. Кроме того, при этом же варианте неоплазмы чаще паблюдалась атрофия экзокрвнной паренхимы поджелудочной железы.

Б результате клнпико-морфологического анализа характера гор-ыонально-штаболичеашх нарушений нам представляется возможным праднолоялть несколько наиболее вероятных механизмов их развития при раке толстой кишки.

Как было сказано выше'", онирение одинаково часто встречалось при эндокрицноклеточлых п банальных карциномах. По-видимому, оно является фоном для развития всех раков этой локализации, независимо от их гистогенеза.

В то ке время, нередко выявляемые при новообразованиях дапной локализации кнсулинонезавискмый сахарный диабет и стойкая послеоперационная гисоргликемия чаще паблвдались (в 2,1 и 1,5 раза соответственно) при опухолях с эндокринным компонентом.

Вопрос о взаимоотношениях нарушений углеводного обмана и эндо-кринлоклвточного рака достаточно слоган. Моеко предположить,что как и окпрепие, сахарный диабет предшествует развитию карцином, в том числе с эндокринной диффоренцлрмзкой. По данным многих авторов, мэкду ожирением и сахарным диабетом существует достаточно четкая патогенетическая связь. Так, для'оашрекил характерна гепарин суланемпя, которая могет сопровокдатвся повышением секрецпп контрянсулярншс гормонов - А1СГГ, глякокортЕкоидов, глакагона, сс-ттостатина, серогопяна (Боюл В.А. п соавт.,1986; Ефимов А.З. к соавт.,IS87). Вследствио этого вероятно опадать гиперплазию клеток, продуцирующих эти вещества - • кортикотрошшоцитов гипофиза, клэток пучковой зопы кори надпочечников, А- п Д-клеток островков Лангерганса п соответствугщнх клвток'ДЗС слизистой оболочки'кишки (ЕС-, Д-, L -клеток). Известно, что знтерогзшкагон, сорото- ■ нин, а таккэ инсулин, помимо регуляции секреторной и моторной -функций SKT, обладают трофическими эффектами, способствуя развитию гиперпластических резкцпй эпителия гсаиси. На нашем кате риале мы обнаружили значительную гиперплазии аргирофильних клетокв слизистой оболочке кшкп, пограшгшой с опухолью, а в 5,7 % дкс-плазгаэ эндокринных клеток крипт.' Можно думать, что гзперпласти-ческие процессы их в-эпителии кнели развиваются как компенсаторная реакция на гнп&рннс^цшемнг. 3 дальнейшем они могут сменять-

- 17 -

ся дисплазией и развитием рака, в генезо которого принимают большоо участие клетки ДЗС. Таким образом, патогенетическую взаимосвязь мевду ожирением, сахарянм диабетом и раком толстой кишки мокло обобщенно представить в схеме I,

Схема I

Патогенетическая связь ожирения, сахарного диабета и рака толстой кишка

Озшрвннв

Гиперплазия

колоноцитоз

Дисплазия Рак

Гиперинсулинеьшя \

гиперп-.азия ондокриновдтоЕ ЖКТ,вырабатывающих контрииоу-ляршэ гормоны

Дпсплазкя

эпдокриноцитов *

Эндокргашо-клоточпьй рак

Иясулинонеззвисишй сахарный диабет

Гиперплазия кортвко-тропиноцитов адено-гипофиза, клеток пуч-

КОЕОЗ ЗОНЫ коры НЭД-пэчечнаков, А- и Д-клеток островков Лаигарганса

Однако при изучении проблемы гормонально-метаболических нарушении, возникающих в организме пациентов со злокачественными новообразованиями, нельзя обойти вопрос о возможной гормональной активности самой опухоли и ее влипши на обман вошвстп. 1:,н уже подчеркивали, что подобные нарушения нерэдко возникали параллельно с появлением первых признаков новообразования, ига продсест-вовзли в тэченпэ 3-5 лет до ее еыявлонпя, что могло соответствовать латентно;.™ росту неоплазмы. Отот факт мо*:ет *ыть косвенным подтверждением гормональной активности карциномы. Очень вакон в этом плане аналлз изменений в гвлэзах внутренней секреции на секционном материале, п в порьуо очередь изменений островкогюго аппарата поджелудочной кэлэзы при зпдокриннонлеточных раках.

У 3-х большх с оанрэнием п сахарным дпзбетсг.1 выявлены гиперплазия базофплышх клеток аденогнпофяза в сочетании с адзнот.ш-тозной гиперплазией клеток пучковой зоны коры падпочачипковозо-бсм и гиперплазией островков Лангефганса. Эти пзменония,вероятно,

- 18 -

можно рассматривать как фоновый процесс для рака толстой кишки.

У 8 умерших определялась аденоматозная гиперплазия клеток пучковой зоны коры надпочечников, ожирение, сахарный диабет и артериальная гипертеязия при отсутствия изменений в аденогипофи-зе. Эти проявления могут быть связаны с кортикотропиновой активностью опухолевых клаток. О возможности этого говорят и сообщения Вапко1с оЪ а1. (1980) о новообразованиях толстой кишки, сэкратирующих АКТГ.

Гиперплазия островков Лангергавса встретилась в 9 наблвденнях неоплазмы с эндокринной диффвранцировкой. Как уке было сказано выше, различие частоты обнарукения этих изменений инсулярного аппарата при раках различного гистогенеза не достоверно. Это позволяет трактовать подобный процесс преимущественно как фоновый для развития новообразовании и явлпсщиися ггроявлпиам гилер-иисулинемизма. Нельзя исключить в отдельных наблюдениях секрецию опухолью энтероглюкагона.

Напротив, атрофия островков Лангергапса в 2,4 раза чаще выявлялась прп эндокринноклеточных неоплазмах. Необходимо отметить, что такое изменение эндокринного аппарата подкелудочной аелазы обнаружено во всех наблвденнях раков, в клетках которых определялись аргвнтаффишше гранулы. Это позволяет высказать прэдполо- " жэпие о том, что атрофия островков мокетбнть связана с секрецией новообразованием серотонина, являющегося ингибитором инсулина.

Однако сочетание атрофии кясулярного эпителия с аргирофпль-воклеточшдш раками у 3 умерших не Есключаот вероятность секреции новообразованием доматостатина. Аналогичные наблюдения* кар-цилоидов толстой ккшки, сопровождающиеся симптомами гиперцродук-цин серотонина, соыатостатина, энтероглзжагона, описаны в литературе (КЗЛг1б®та II. е-Ъ е.1.,1989; 3-йДво<1а Т.еЪ зЛ.,,1984).

Все сказанное свидетельствует о сложном патогенезе изменений в железах внутренней секреции и подкелудочной келезе црн рака толстой кишки. Они могут быть фоновым процессом илн возникать в результате гормональной активности эндокринноклеточных новообразований данной локализации. Для более точной оценки полученных данных необходимо дальнейшее тщательное кллнико-мор$ологяческое изучение их.

Помимо изучения гормонально-метаболических нарушений, мы попытались определить злокачественный потенциал опухолей с эндо-

-19 -

криншш компонентом по сравнению с не эндокринными карциномами. Мы классифицировали ах на высоко-, умеренно- и низкодиффоренццро-вашше (соответственно 2, 30, 44 случая, или в процентном соотношении 2,6 %, 39,5 %, 57,9 %). Проведен сравнительный анализ различных гистологических форм рака толстой книга по степени диф>-ференцировки, глубине поракения стенки кишки, наличию мотастазов, т.е. таи показателям, которые могут иметь прогностическое значо-нзэ. Паия отмочено, что среди эндокршшоклеточних новообразований достоверно чаще (р 0,05) встречались низкодкЕференцнрованпыи неоплазма о глубоким иквазивтш ростом и наличием метастазов.

Наше исследование позволило подтвердить ряд фактов и расширить представления о гистогенезе эпдокритгоклеточнкх опухолей толстой шшнн и эпителиальных новообразований данпой локализации вообще. Мы наблюдали несколько гистогенетических вариантов раков, соответстзущиа линиям диффоренцировки типов клеток нормальной слизистой оболочки кишки:' адонокарщгаома (каемчатый ко-лопоцит), ыуцшюзная ядепокарцинома, перстневидноклеточный рак (бокаловидная, слизво^разутоая клзтка),' эндокринноклеточный рак (огдокринная клетка). Тот факт, что более 2/3 раков имэли сочетание разных по,гистогенезу. компонентов, обпарукенио пмфикрин-иых раков, ииакдшс двойную дифференцпровку в одной и той хе клэтко, дает основание подтвердить полоканае, что источником всех спухолэй толстой кшкл является плюрипотентнал стиоловая клотка, которая мокот дифференцироваться в разных паправлоншгх ( Cos Я.Р. et al.,isajj 3ogi J,,I9ü2).

Гепез амфшршпшх раков остается псяетпл. предполагаем,что данный тип опухолей ;ло:хет возпикать из иозрзлих клеток, располагающихся в основании крипт и обладающих диморфной дпффэренця-ровкой, описанных Ratzenhofeir . На исключена возможность параллельной экспрессии генов, отвечающих за секрецию гормонов и муцинов в процессе канцерогенеза, пли гибридизация эндогсриянпх и кодвзистнх клеток, косвенным подтверждением возмоеиости которой является выявление переходных зон, состоящих из ам|)якршпшх клеток, мегщу эндо1финной п железистой частями в комбинированных раках.

Рабочая гистологическая классификация эпдоирипноклоточних опухолей толстой кишки была нзми построена с учетом содержания в новообразовании компонентов рззличпого гистогенеза, гистоархитек-

- 20 -

тоники неоплазмы к степени ее дифференцировки.

1. Эндокринноклеточный рак

1.1.1. альвеолярный

1.1.2. трабекулярный

1.1.3. трабекулярно-келезистый

1.1.4. железистый

1.1.5. смотанный

1.2.1. с отдельными железами

1.2.2. с группами налез (мукознш компонентом)

2. Комбинированный (с.чокный) рак с эцдокринноклеточным компонентом

3. Лмфикринный рак

По степени дифференцировки: Бнсокодпффоренцпрованныа, уморен-нодяфференцированные, низкодифферонцкроватше.

В заключение мы не .-.¡окот еще раз по отметить необходимость ъыдоленил опухолей с эндокринным компонентом среди прочих эпителиальных новообразований и ззкреплешт этого термина в существующей гистологической классификация опухолей кишечника..Это свя-запо не только с более частым обкарукониег.гпри этой форма новообразований эндокрпнно-обмэпьых нарушений, но и возможно более неблагоприятным течением заболевания.

Выявление гормонально-активных раков толстой кишки и развивающихся нарушений в ызтаболнчоском статусе' позволит по-новому подойти к решению вопросов профилактики п лечеюи этой группы новообразовании. Так, симптомы эндокринных нарушений могут слукить ранним клиническим маркером'опухолей, так'как появление их нередко предаю ствует развитию проявлений основного заболевания. Определение гормонов, вырабативаегдых клеттамя'опухоли, позволит проводить мониторинг развития ее, диагностировать'рецидивы, разработать новые методы 'терапии, коррегнрсшать' предоперационную подготовку п послеоперационное ведение больных'с целью профилактики •■ осложнений, связанных с гормональной активностью новообразований.

Б Ы В О Д Ы

I. Проведенный скрининг злокачественных' зпитолиалънчх опухолей толстой кишки при помощи комплекса гистологических, гистохимических методик и реакций импрегнации' серебром показал, что эндокринные клеткл являются составным компонентом 95 % пеоплззм. 3 22,С? новообразований они немногочисленны, рассеяш в виде отдельных клеток и групп.

- 21 -

2. Эндо кркнно клоточные раки, в которых эндокринные клетки занимают более 60 % площади, составляют 43,4 % всех наблюдений. Среди них чаще встречаются низкодпфференцированные варианты опухолей с глубоким инвазивным ростом и наличием метастазов.

3А 25 % раков толстой кишки имеют сложное строение (комбинированные раки, в которых сочетаются два компонента - железистый и эндокринный, кавдъй из которых занимает 40-60 % площади новообразования). Особую группу опухолей составляют амфикрипные раки (8,6 %), в клетках которых одновременно выявляется слизь я эндокринные гранулы.

4. При электронной микроскопии в клетках эндокринных опухолей обнаружено три типа гранул, сходных по строению с гранулами клеток, секретирующих оеротонин, соматостатин, энтероглюкагон.

5. Особенностью гистоархитектоншш эндокринноклвточных ракоо толстой кишки является преобладание железистого варианта (28,9$), который необходимо дифференцировать о банальными карциномами.

6. Дифференциально-диагностическими признаками опухолей с эндокринной дифференцировкой являются склопность к построению альвеолярных, трабекулярных, периваскулярных структур, отростчатая или полигональная форма клеток, отсутствие или скудная секреция муцинов, положительные результата реакций импрегнации серебром; характерные изменения с громы - выраженная десмошистпческая реакция, гипертрофия о гиперплазия мышечных слоев стенок оооудов, развитие во внутренней оболочке их своеобразной ыжксомэтозпой ткани, богатой ГАГ, гиперплазия нервных стволов.

7. В слизистой, пограничной о опухолью, в 40,6 % наблюдений рака толстой кишка выявлена умеренная или значительная гиперплазия эндокринных клеток, в 12 % - их атрофия, в 5,7 % отмечены очаги дисплазии эндокринных клеток I или П степени.

8. При раке толстой кишки у 40,1 % больных выявлены изменения гормонально-метаболического статуса в ввде окирвния П-Ш степени, ннсулинонезависимаго сахарного диабета П типа, длительной стойкой послеоперационной гиперглинемии и нарушений сосудистого тонуса.

9. 3 железах внутренней секреции и поджелудочной железе в 58,5 % секционных наблюдений отмечены: гиперплазия базофильных клеток аденогшофиза (10,9$), фолликулярные аденомы (8,8$) дли коллоидно-паренхиматозный зоб (10,9$), аденомы или аденоматозная

гиперплазия клеток коры надпочечников /33%/, гиперплазия /30,8£/, или атрофия островков Лангерганса /35,2£/, атрофия экзокринной части поджелудочной железы /81,7£/.

10. Частота гормонально-метаболических нарушений npir эндокрин-ноклеточных раках в 1,6 раза больше, чем при банальных карцино- • мах. Среди них преобладают нарушения углеводного обмена, адено-матозная гиперплазия клеток кори надпочечников, атрофия островков Лангерганса. Они ..:огут быть фоновыми процессами или возникать вследствие гормональной активности новообразований. •

11. Широкое распространение эндокринного компонента различной степени выраженности з раках толстой кишки, сочетание его со структурами иной дифференцировки, существование тфнсринных опухолей доказывает единое гистогенетическое про исходе ние новообразований данной локализации из плюрипотентной стволовой клетки'.

12. Эндокринноклеточный рак - особая группа новообразований, обладающих рядом клиник о-морфологических особенностей, которая должна быть выделена в существующих гистологических классификациях опухолей толстой киши.

РАБОга, ОПУБЛЖОгАШШ ПО ТЕ?ЛЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клшгако-анатомнческие сопоставления при раке толстой кишки// Пригласительный билет, программа и аннотация докладов Дня науки студентов, молодых ученых и специалистов РОДНМИ.- Ростов^-на-Дону, 1986, - С.59. .

2. Роль клеток диффузной эндокринной системы в гистогенезе . рака толстой киажи// Пригласительный бклат, программа и аннотации докладов Дня науки студентов, молодых ученых и специалистов РОДНМИ. - Ростов-на-Дону, 1987. - С.59.

3. Клинико-члорфологическая диагностика эндокринноклеточных . раков /злокачественных апудом/ толстой кипшл// Клиника, диагностика, лечение и профилактика злокачественных опухолей /Тезисы докладов областной научно-практической конф./. - Ростов-на-Дону, 1907. - С.19-21.

4. Особенности метаболических нарушений у больных раком толстой кишки// Пригласительный билет, программа и аннотации докладов Дня науки студентов, молодых ученых и специалистов РОДТШ. - Ростов-на-Дону, 1988. - С. 107-108.

5. Морфологические особенности эндокринных опухолей /злокачественных апудом/ толстой кишки// Материалы докладов 51-й конф.

СНО Тбилисского медицинского института. - Тбилиси,1938. - С.77-78.

6. Об участки зндокршшых клеток в морфогенезе paita толстой кишки// Пригласительный билет, программа и аннотации докладов Дня науки студентов, молодых ученых и специалистов РОДНМИ.-Ростов-на-Дону,1989. - С.106-107.

7. Юшнико-морфологические сопоставления при эндокршшоклеточных опухолях толстой кишки// Пригласительный билет, программа и аннотации докладов Д1Ш науки студентов, молодых учеши и специалистов Р0ДЩЕ1.- Ростов-на-Дону,1990.- С.99.

8. Элактронно-шкроскопичоская диагностика опухолей диффузной эндокринной системы /карциноидов/./Дерижанова И.О..Резникова Г.Л/ - //Областная научно-техническая конф., посвящ. Дню радио. -Ростов-на-Дону,1990. - С.105-106.

9. К вопросу о гормонально-метаболических нарушениях при paite толстой к юлки// Тезисы докладов научно-аракт.конф., поовшд. 60-лети» Р0ДПМИ. - Ростов-на-Дону, 1990. - С.217-218.

10.Морфологические особонности эндокршшоклеточных paitoB толстой кишки./Дерижанова И.О./.-//Архив патологии. -1990. - >ü.-C.ll-lb.

1]. Особенности эндокршшо-обменних нарушений у больных раком толстой киппш// Пленум Всероссийского научного общества гастроэнтерологов. - Ростов-на-Дону,1991. - С.222-223.

Отлея множительной техтши АО институт "Ортюгстрой". Ул. Пу8-кинпкпя 104/32. Объем 1 п.л. Тира* ICO экз. Заказ Jf......