Автореферат и диссертация по медицине (14.01.28) на тему:Дифференцированный подход в ведении пациентов с алкогольным гепатитом

На правах рукописи

005537520

Комкова Инна Игоревна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД В ВЕДЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С АЛКОГОЛЬНЫМ ГЕПАТИТОМ

14.01.28 - гастроэнтерология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 НОЯ 2013

Москва - 2013

005537520

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Маевская Марина Викторовна

Официальные оппоненты:

Абдурахманов Джамал Тинович - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры терапии и профболезней лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Плюснин Сергеи Вениаминович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий 16-м гастроэнтерологическим отделением ФГКУ «3 Центральный военный клинический госпиталь им. A.A. Вишневского» Министерства обороны Российской Федерации

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится ^^Я^У/У1^' 2013 г. в «_» часов

на заседании диссертационного совета Д.20^040.10 в ГБОУ ВПО Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М.Сеченова по адресу: 119991, г.Москва, ул.Трубецкая, дом 8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Первого Московского государственного университета имени И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат медицинских наук, доцент

Чебышева Светлана Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Употребление спиртных напитков - один из важных аспектов нашей

культуры и стиля жизни. Однако чрезмерное употребление алкоголя зачастую приводит к возникновению тяжелой соматической и психиатрической патологии. Вклад связанных с употреблением алкоголя летальных исходов в общую смертность составляет в мире 3,7%. Следует добавить, что пик связанной со злоупотреблением алкоголя смертности приходится на молодой, трудоспособный возраст (исследователи указывают диапазон от 15 до 29 лет). Если исключить смертность, связанную с несчастными случаями/самоубийствами, алкоголь-ассоциированная смертность в Соединенных Штатах Америки в 2006 году составила 22073. Из них 13000 смертей были связаны непосредственно с алкогольной болезнью печени. Хорошо известно, что при систематическом употреблении алкоголя в гепатотоксических дозах, в печени происходят патологические изменения, приводящие к развитию алкогольной болезни печени. Это заболевание проявляется тремя последовательными стадиями: стеатозом, гепатитом и циррозом. В 2010 году смертность от алкогольного цирроза печени в Российской Федерации составила 50 человек на 100.000 населения и наблюдается отчетливая тенденция к росту этого показателя.

В настоящее время разработан ряд прогностических индексов и шкал, таких как MELD, Maddrey, GASH, ABIC для выделенения группы лиц с алкогольным гепатитом тяжелого течения из общей когорты пациентов с алкогольной болезнью печени. Жизненный прогноз таких пациентов оценивается как неблагоприятный и, согласно международным рекомендациям, этим пациентам оправдано назначение преднизолона. Известно, что применение системных глюкокортикостероидов сопряжено с целым рядом побочных эффектов, а эффективность их ограничена.

Таким образом, все вышеизложенное определяет актуальность дальнейшего изучения данного вопроса, поиск альтернатив в терапии с целью повышения ее эффективности и снижения частоты побочных эффектов.

Цель научного исследования

Оценить эффективность и безопасность применения будесонида в сравнении с преднизолоном в лечении алкогольного гепатита тяжелого течения.

Задачи научной работы

1. Оценить ответ на терапию и краткосрочную выживаемость.

2. Сравнить эффективность по динамике воспаления и функциональных печеночных проб.

3. Сравнить безопасность препаратов.

4. Определить факторы, влияющие на ответ на терапию, а также факторы, влияющие на жизненный прогноз пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения.

Научная новизна

В исследовании впервые в мировой практике применен будесонид в лечении алкогольного гепатита тяжелого течении.

Выявлена взаимосвязь между индексом массы тела и отсутствием ответа на терапию, а также летальным исходом у пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения.

Выявлено достоверное различие в развитии гепаторенального синдрома на фоне приема будесонида и преднизолона, что позволяет думать об эффективности будесонида в предотвращении развития данного осложнения и может быть обоснованием к дальнейшим исследованиям.

Результаты исследования позволили предложить применение будесонида в лечении алкогольного гепатита тяжелого течения, а также считать его препаратом выбора у пациентов с сопутствующим нарушением толерантности

к глюкозе, а также у пациентов с инфекциями и развитием гепаторенального синдрома на фоне алкогольного гепатита.

Практическая значимость работы На основании полученных данных мы показали, что краткосрочная выживаемость, а также частота ответа на терапию среди пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения на фоне приема будесонида и преднизолона сравнимы. При этом нежелательные явления в целом при назначении будесонида встречались достоверно реже, чем при назначении преднизолона. Также на фоне терапии преднизолоном достоверно чаще развивался гепаторенальный синдром. Различие в развитии гипергликемии, присоединении инфекции оказалось на пороге значимости.

Отсутствие ответа на лечение ГКС ассоциировано с более высокими цифрами индексов MELD и ABIC, тяжестью печеночной энцефалопатии, более высоким исходным уровнем общего билирубина.

К независимым факторам, влияющим на жизненный прогноз, относятся: уровень глюкозы крови, индекса Lille, общего билирубина на 7-е сутки от начала терапии ГКС.

К независимым факторам, влияющим на краткосрочную выживаемость методом Каплан-Майер, относятся: гипергликемия, наличие инфекции.

Учитывая вышеуказанные факты, нами предложено использование будесонида для терапии алкогольного гепатита тяжелого течения наряду с преднизолоном. При наличии у пациента с алкогольным гепатитом тяжелого течения сопутствующих признаков нарушения толерантности к глюкозе, инфекций, ГРС нами предложено считать будесонид препаратом выбора для лечения таких пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту диссертации 1. Выживаемость пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения в ближайшие 40 дней от момента постановки диагноза и начала лечения на фоне терапии будесонидом сравнима с краткосрочной

выживаемостью пациентов на фоне терапии преднизолоном.

5

2. Частота ответа на терапию будесонидом среди пациентов алкогольным гепатитом тяжелого течения сравнима с таковой при использовании преднизолона.

3. В группе пациентов, леченных будесонидом, осложнения встречались в 23,5% случаев, в группе пациентов, леченных преднизолоном - в 70% случаев. Различия статистически достоверны. Достоверно чаще в группе преднизолона встречался ГРС.

4. К факторам, влияющим на ответ на терапию глюкокортикостероидами, относятся уровень индекса MELD, ABIC, тяжесть печеночной энцефалопатии, исходный уровень общего билирубина.

5. К предикторам летального исхода в ближайшие 40 дней от момента постановки диагноза и начала лечения относятся уровень индекса Lille, уровень общего билирубина на 7-е сутки от начала терапии ГКС, наличие инфекций, наличие исходной гипергликемии, а также развитие ее на фоне терапии ГКС.

6. Повышение индекса массы тела коррелирует с отсутствием ответа на терапию ГКС, а также с фатальным исходом алкогольного гепатита тяжелого течения.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автор принимала непосредственное участие в физикальном и лабораторно-инструментальном обследовании пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения, самостоятельно проводила забор крови для определения протромбинового времени, международного нормализованного отношения с использованием аппарата CoaguChek (Roche). В течение последующих 40 дней осуществляла наблюдение за включенными в исследование больными с целью регистрации нежелательных явлений и оценки уровня краткосрочной выживаемости.

Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании кафедры

пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого

6

МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации 17 июня 2013 года.

Материалы диссертации доложены на 18-ой Всероссийской конференции "Гепатология сегодня" (март 2013 г., Москва). Тезисы проведенной работы представлены на 23-м ежегодном конгрессе Азиатско-Тихоокеанской Ассоциации по изучению печени (APASL) в июне 2013 г., на конгрессе Hepatology Live в мае 2013 года в Афинах.

Внедрение результатов в практику Полученные результаты исследования использованы в педагогическом и научно-исследовательском процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, в лечебно-диагностической работе в УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, а также в учебном процессе профессиональной переподготовки врачей по специальности «гастроэнтерология» на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы, все в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации Материалы диссертации изложены на 152 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 4 главы, выводы, практические рекомендации, приложения. Библиографический указатель содержит 143 источника литературы (29 отечественных и 114 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 27 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В анализ были включены 472 пациента с хроническими заболеваниями печени различной этиологии, находившихся на обследовании и лечении в трех медицинских центрах (клиника пропедевтики внутренних болезней,

гастроэнтерологии и гепатологии имени В.Х. Василенко первого МГМУ имени И.М. Сеченова, ФГУ "3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского Минобороны России", ГКБ № 20 города Москвы) за 2010 по 2012 год включительно. Из них 179 больных имели алкогольную природу заболевания печени. 37 соответствовали критериям алкогольного гепатита тяжелого течения и были включены в настоящее рандомизированное проспективное исследование.

Критерии включения:

- злоупотребление алкоголем в анамнезе (более 40 г/сутки для мужчин и более 20 г/сутки для женщин в пересчете на этиловый спирт) согласно определению ВОЗ;

- результаты скрининг-тестов AUDIT (8 баллов и более) и CAGE (3 балла и более), определяющие наличие признаков злоупотребления алкоголем;

- соответствие критериям алкогольного гепатита тяжелого течения (32 и более баллов по индексу Maddrey, более 18 баллов по шкале MELD, более 9 баллов по ABIC);

- возраст старше 18 лет;

- пациенты мужского и женского пола;

- наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения:

- пациенты с установленным диагнозом гепатоцеллюлярной карциномы или опухоли другой локализации;

- больные, принимавшие индукторы синтеза глутатиона непосредственно перед текущей госпитализацией (S-аденозилметионин), препараты урсодезоксихолевой кислоты, пентоксифиллин;

- несоблюдение абстиненции на время проведения лечения;

- хронические заболевания органов и систем в стадии декомпенсации (декомпенсированная почечная, сердечная, дыхательная недостаточность и др.);

- психиатрические заболевания в анамнезе;

8

- инфекционные заболевания;

- наличие у пациента другого хронического заболевания печени (вирусный, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, гемохроматоз, болезнь Вильсона);

- употребление наркотических средств.

Диагноз ЦП устанавливался на основании данных физикального, лабораторного и инструментального обследования пациентов. Алкогольный анамнез изучался с помощью опроса пациентов и их ближайших родственников. Пациентам было предложено заполнение стандартизированных опросников CAGE и AUDIT. Также выяснялась дневная доза алкоголя, длительность злоупотребления алкогольными напитками, тип предпочитаемых напитков и стиль их употребления. Доза алкоголя в миллилитрах пересчитывалась в граммы с помощью формулы Widmark:

Об. % х 0,8 = количество алкоголя в граммах на 100 мл алкогольного напитка.

Употребление > 40 г чистого этанола в день для мужчин и > 20 г - для женщин считалось опасным.

37 отобранных для исследования пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения были рандомизированы в 2 группы методом конвертов. Группа А - пациенты исследуемой группы, получавшие будесонид в дозе 9 мг в сутки перорально. Группа Б - группа контроля, пациенты которой получали преднизолон в дозе 40 мг в сутки перорально, согласно международным рекомендациям от 2012 года. Пациенты соблюдали режим абстиненции в течение всего исследования. При наличии соответствующих показаний пациенты получали симптоматическую терапию (антисекреторные, ферментные препараты, калийсберегающие диуретики, альбумин, лактулозу, L-орнитин-Ь-аспартат и др.). Как минимум, трижды выполнялись клинический и биохимический анализы крови: при поступлении после рандомизации (тогда же тяжесть алкогольного гепатита оценивалась с помощью индексов Maddrey,

MELD, ABIC), через 7 дней от начала терапии, когда с помощью индекса Lille оценивался эффект проводимого лечения и через 28 дней от начала лечения.

Инструментальное обследование включало проведение УЗИ органов брюшной полости с оценкой размеров и структуры печени, селезенки, диаметра сосудов портальной системы, эзофагогастродуоденоскопию с оценкой состояния вен пищевода и кардиального отдела желудка с целью диагностики портальной гипертензии. В ряде случаев проводилась компьютерная томография органов брюшной полости и, при отсутствии противопоказаний, пункционная биопсия печени.

Обработка данных проводилась с помощью статистического пакета "SPSS", Ver. 17.0. Применялись параметрические и непараметрические статистические методы: t - критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни, критерий Вилкоксона, критерия у\ Выживаемость больных оценивали с помощью метода Каплан-Майер с оценкой значимости по Breslow и LogRank. Предикторы отсутствия ответа на терапию, предикторы летального исхода определялись с помощью метода регрессии Кокса. За уровень достоверности статистических показателей принято р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В группу А (будесонид) вошли 17 пациентов (двое впоследствии были исключены). В группу Б (преднизолон) — 20 пациентов. В табл. 1 и 2 представлены их исходные демографические и лабораторные данные.

Таблица 1. Основные демографические показатели и прогностические индексы у пациентов двух групп.

Показатели Группа А(п=17) Группа Б (п=20) Уровень значимости (р) Уровень значимости (Р)

Пол (м/ж) 7/10 16/4 0,014 (критерий у2) 0,018 (точный

критерий Фишера)

Средний возраст (лет) 46,53 46,75 0,954* 0,867**

ИМТ (кг/м2) 28,6 27,8 - 0,905

Количество алкоголя 88 70,55 0,188* 0,152**

в сутки (грамм)

Длительность 13,41 16,85 0,367* 0,361**

злоупотребления

алкоголем (лет)

AUDIT (баллы)

Индекс Маддрея 16,82 13,85 0,160* 0,106**

MELD (баллы) 65,22 58,11 0,454* 0,394**

ABIC (баллы) 23,6 23,2 0,761* 0,784**

21,7 25,4 0,468* 0,737*

* (-критерий Стьюдента ** U-тест Манна-Уитни

Из таблицы видно, что группы статистически достоверно различались по полу. В группе А преобладали женщины, а в группе Б - мужчины. Однако, если для дозы принимаемого алкоголя и длительности его употребления показано достоверное различие между полами (женщинам требуется достоверно меньшая доза ежедневно принимаемого алкоголя и меньшая длительность его употребления для развития алкогольной болезни печени по сравнению с мужчинами), то в плане эффективности и безопасности терапии ГКС данных о различиях между полами нет. Поэтому выявленное отличие никак не влияет на результат исследования.

По остальным признакам, включая тяжесть алкогольного гепатита, которую мы оценивали с помощью прогностических индексов Maddrey и MELD, ABIC достоверных отличий получено не было.

Таблица 2. Основные клинико-демографические показатели у пациентов двух групп.

Показатели Группа А Группа Б t-критерий U-тест

(п=17) (п=20) Стьюдента Манна-Уитни

Эритроциты (х10|2/л) 3,09 2,97 0,584 0,583

Гемоглобин (г/л) 111,54 104,45 0,339 0,446

Лейкоциты (х 109/'л) 13,54 12,88 0,788 0,648

Тромбоциты (х109/л) 196,24 167,39 0,361 0,361

Цветовой показатель 1,09 1,07 0,453 0,273

АЛТ (ед/л) 52,76 54,25 0,888 0,843

ACT (ед/л) 147,29 121,55 0,296 0,615

ЩФ (ед/л) 145,76 138,26 0,666 0,924

ГГТ (ед/л) 242,41 244,75 0,966 0,692

Альбумин (мг/дл) 2,34 2,78 0,054 0,053

О. билирубин (мг/дл) 11,65 14,91 0,365 0,474

Креатинин мг/дл) 1,04 1,74 0,164 0,428

Глюкоза (мг/дл) 83,76 105,07 0,076 0,128

Протромбиновое время 25,72 22,58 0,200 -

(сек)

При сравнении лабораторных показателей также статистически достоверных отличий нет.

Практически все пациенты группы А имели класс С ЦП по шкале СЫЫ-Pugh, среди пациентов группы Б у двоих острый алкогольный гепатит развился без ЦП, среди остальных пациентов также преобладал класс С цирроза. Достоверных различий по этому признаку получено не было (рис. 1, 2).

Группа А (Буцееонид) Группа Б (Преднизолон)

п= 1,5,9% ......А= 2 (10%) и Пациенты

без цирроза 'J t3"""'ne4eHl,

С

Рисунки 1, 2. Распределение пациентов обеих групп по классам ЦП с использованием шкалы Child-Pugh (р = 0,195, критерий %2).

Итак, исходные данные двух групп оказались сопоставимы по основным параметрам.

Согласно существующим международным рекомендациям через 7 дней от начала лечения мы рассчитывали индекс Lille. Ответ на терапию ГКС наблюдался в 71,4% случаев (у 25 из 35 пациентов). Количество пациентов, не ответивших на лечение, в группе А равнялось трем (20%), в группе Б — семи (35%). Как видно на рис. 3, достоверных отличий в ответе на терапию этими препаратами не получено.

Рисунок 3. Ответ на терапию ГКС (р = 0,730, U-тест Манна-Уитни).

В ходе анализа лабораторных данных отсутствовали достоверные различия в динамике таких показателей, как AJIT (р = 0,492, U-тест Манна-Уитни) ACT (р = 0,551, U-тест Манна-Уитни), ГГТ (р = 0,129, U-тест Манна-

Уитни), уровень общего билирубина (р = 0,899, U-тест Манна-Уитни) (рис. 4-

7).

200 180 160 140 120 $100

800 700 600 500

5:400

ш

300 200 100 0

(р = 0,492) Г

__

ш

Хш^Ян ■а

Будесонид Преднизалон

АЛТ

(р = 0,129)

Будесонид Преднизолон

уГГ

200 180 160 140 ч 120 4100 ш 80 60 40 20 0

Ш =0,551) _______________________

7

ШїШші

........4-,-,

--- ------ . -------------------

Будесонид Преднизолон

ACT

#25 1 20 15 10

5 0

.(p.= 0,S99)

Будесонид

Преднизо/іон О. билирубин

Рисунки 4-7. Основные лабораторные показатели в группах на момент окончания терапии (28 день).

По нашим данным летальность составила 13,5%, что соответствует данным, описанным в литературе. Из 35 больных, завершивших лечение, умерли четверо (двое в группе А и двое в группе Б), что соответствовало 13,4% в группе А и 10% в группе Б. Проанализировав их жизненный прогноз, мы не получили статистически достоверной разницы в краткосрочной выживаемости (р = 0,810, Log-Rank; р = 0,857, Breslow) (рис. 8).

Выживаемость

Время (дни)

Группа 1редмизолон 5удесонид 1реднизолон-Лймзуриро в энные 5удесонид-цвнзуриров анные

Рисунок 8. Вероятность выживания больных с алкогольным гепатитом тяжелого течения в ближайшие 40 дней (метод Каплан-Майер).

Частым осложнением ЦП, в том числе алкогольной этиологии, является ГРС, что оценивается, в первую очередь, по уровню креатинина сыворотки. Перед началом лечения этот показатель не отличался в двух группах, однако уже спустя неделю отмечалось достоверное различие по его уровню. К концу терапии различие не только сохранялось, но и несколько возрос уровень значимости различий (рис. 9-11), что дает основания считать, что будесонид эффективен в предотвращении развития ГРС.

4

3.5 3

2.6

1.5 1

0.5 О

(р = 0,428)

_---_

Будесонид Преднизалон

Креетинин [дены]

■ 1]-тест Манна-Уитни

2,5

I 2 [

1,5

0.5 О

(р = 0,004)

£ 2 I

1.5

(р 0,003)

Будесонид Преднизолон

Креатинин(день 7)

Будесонид Преднизолон

Креатинин (день 28}

Рисунки 9-11. Динамика уровня креатинина в двух группах в процессе лечения ГКС.

Наряду с уровнем креатинина рассчитывалась скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрафта-Голта. Значимость различий по данному показателю увеличивалась к концу терапии (наблюдалась тенденция к увеличению этого показателя в группе будесонида и уменьшению его в группе преднизолона), составив в 1 день: р = 0,652, на 7-е сутки от начала терапии: р = 0,094, на 28-й день: р = 0,061. Однако значимость различий не достигла статистической достоверности, что, по нашему мнению, связано с небольшим количеством включенных в исследование пациентов. Наглядно результаты представлены на рис. 12.

160 -I...........................

140 4———ш

120 I

100 4——-—-80 4-——

бо "•'"''

40 4----

20 ,

0 4—-—Г"..................................1........—

День 1 День 7 День 28

Рисунок 12. Динамика уровня скорости клубочковой фильтрации (мл/мин) в двух группах на фоне лечения ГКС.

—♦—Будесонид

Преднизолон

В нашем исследовании мы столкнулись с такими нежелательными явлениями, как развитие гипергликемии, присоединение инфекций, развитие ГРС, появление геморрагических эрозий пищевода и желудка. Наглядно нежелательные явления представлены на рис. 13.

0,001)

Будесонид ■ Преднизолон

обложнения

Рисунок 13. Нежелательные явления терапии преднизолоном и будесонидом.

Анализируя полученные результаты, можно отметить, что различия в развитии гипергликемии находятся на пороге достоверности (р = 0,0735, критерий %2). В группе будесонида у двоих пациентов зафиксировано стойкое повышение уровня глюкозы крови на фоне терапии, которое, однако, не потребовало коррекции. В группе преднизолона у 7 пациентов зафиксировано повышение уровня глюкозы крови: в двух случаях у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом II типа, что потребовало увеличения дозы сахароснижающих препаратов. Различия в присоединении инфекции, как видно из графика, также находятся на пороге значимости (р = 0,077, критерий %2). В группе будесонида у одного пациента выявлена внутрибольничная двусторонняя полисегментарная бронхопневмония. В группе преднизолона у двух пациентов развилась внутрибольничная двусторонняя полисегментарная бронхопневмония; два случая микоза пищевода и обострение хронического бронхита с фебрильной лихорадкой и большим количеством гнойной мокроты. По такому признаку как наличие геморрагических эрозий желудка и

70 60 50 40 30 20 10 0

-46,5%

Гп = 0 07354

_ 9 3.3% (Р = 0,077)

(р = 0,22)

■

1 11 В

ГАпергаике™^~Йнфекции1 Эрозии Г^паторенТсиЕдром Все

двенадцатиперстной кишки достоверных различий не получено (р = 0,19, критерий у2). Получены достоверные различия по частоте развития ГРС (р = 0,003, критерий уХ). На фоне приема будесонида не было зафиксировано ни одного случая развития данного осложнения, тогда как в группе преднизолона ГРС развился у четверых пациентов. При суммарной оценке всех побочных явлений, получены различия с высоким уровнем значимости (р = 0,011, критерий у2, р = 0,034, точный критерий Фишера), что говорит о большей безопасности применения будесонида по сравнению с преднизолоном.

Для оценки факторов, влияющих на ответ на терапию глюкокортикостероидами мы использовали модель регрессии Кокса. Полученные данные отражены в табл. 3.

Таблица 3. Независимые факторы, влияющие на эффективность терапии

(программа SPSS).

В Стд.Ошибка Вальд ст.св. Знч. Ехр(В) 95,0% CI для Ехр(В)

Нижняя Верхняя

Энцефалоиатия( 1) -14,415 590,288 ,001 ,981 ,000 ,000

Энцефалопатия(2) -3,835 1,426 7,231 ,007 ,022 ,001 ,354

Энцефалопатия(З) -2,491 1,179 4,464 ,035 ,083 ,008 ,835

ABIC ,106 ,042 6,390 ,011 1,112 1,024 1,207

ПВ ,076 ,098 ,598 ,439 1,079 ,890 1,309

DF -,016 ,026 ,379 ,538 ,984 ,936 1,035

MELD ,114 ,050 5,167 ,023 1,121 1,016 1,237

Обилирубин ,100 ,042 5,855 ,016 1,106 1,019 1,199

Лейкоциты ,126 ,071 3,181 ,075 1,134 ,988 1,303

Тромбоциты -,010 ,005 3,675 ,055 ,990 ,979 1,000

Таким образом, независимыми факторами, влияющими на эффективность

терапии, являются: уровень печеночной энцефалопатии, исходный уровень

общего билирубина, значение индексов MELD и ABIC. Пограничная

значимость показана для уровня лейкоцитов и тромбоцитов.

18

При использовании модели Кокса для выявления независимых факторов, влияющих на жизненный прогноз, получены следующие результаты (табл. 4):

Таблица 4. Независимые факторы, влияющие на жизненный прогноз (программа SPSS).

В Стд. Ошибка Вальд ст.св. Знч. Ехр(В) 95,0% CI для Ехр(В)

Нижняя Верхняя

О.билирубин ,008 ,056 ,019 1 ,891 1,008 ,904 1,123

Обелок -,443 ,771 ,331 1 ,565 ,642 ,142 2,908

Глюкоза ,024 ,010 5,655 1 ,017 1,024 1,004 1,045

Lille 9,550 4,021 5,642 1 ,018 1,019 1,002 1,036

О.билирубин! ,191 ,088 4,738 1 ,030 1,211 1,019 1,439

Как видно из таблицы, статистически значимыми факторами, влияющими на жизненный прогноз, являются исходный уровень глюкозы крови, значение индекса Lille, уровень общего билирубина через 7 дней от момента начала терапии.

ИМТ пациентов обеих групп превышали верхнюю границу нормы (27,3 -среднее значение показателя в группе А, 28,0 - в группе Б). С помощью метода четырехполевой корреляции для дихотомических переменных была выявлена средняя положительная корреляция между повышенным ИМТ и отсутствием ответа на терапию ГКС (коэффициент корреляции - 0,519), а также связь между повышенным ИМТ и летальным исходом (коэффициент корреляции - 0,630). Результаты отражены в табл. 5. Негативное влияние избыточной массы тела на жизненный прогноз пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения уже было показано другими исследователями, однако данных о влиянии этого фактора на ответ на лечение ГКС в литературе в настоящее время нет.

Таблица 5 . Четырехполевая корреляция.

мера Расселла и Рао

Повышенный ИМТ Ответ на ГКС Летальность

Повышенный ,704 ,519 ,630

ИМТ

Ответ на ГКС ,519 ,741 ,741

Летальность ,630 ,741 ,852

Анализируя клиническую картину умерших и выживших пациентов, мы провели анализ с помощью метода Каплан-Майер с использованием основных нежелательных явлений терапии ГКС: инфекционных осложнений, гипергликемии. Оценить влияние ГРС и кровотечений из геморрагических эрозий пищевода и желудка на краткосрочную выживаемость в нашем исследовании не представлялось возможным в связи с недостаточным количеством наблюдений (не зафиксировано ни одного летального исхода от вышеперечисленных причин).

Рисунок 14. Краткосрочная выживаемость больных алкогольным гепатитом тяжелого течения в зависимости от уровня глюкозы крови.

Выживаемость

Сэхэр

>—»норма повышен

__норма-

ценэурироввнные

ЦеПЭурЙроВОнПЫе

Время (дни)

Хи-квадрат Ст.Св. Знач.

Log Rank (Mantel-Сох) Breslow (Generalized Wilcoxon) 7,694 7,652 1 1 ,006 ,006

Уровень глюкозы крови с высоким уровнем значимости влияет на краткосрочную выживаемость (р = 0,006 Log Rank, р = 0,006 Breslow).

Рисунок 15. Краткосрочная выживаемость больных алкогольным гепатитом тяжелого течения в зависимости от наличия инфекции.

Выживаемость

m

Время (дни)

инф

■■¡"''нет ■ "есть

нет-ц&нзуриро в энные -г- есть-ц/гнэурирае&мные

Хи-квадрат Ст.Св. Знач.

Log Rank (Mantel-Сох) Breslow (Generalized Wilcoxon) 9,479 9,521 1 1 ,002 ,002

Таким образом, наличие инфекционного процесса при алкогольном

гепатите тяжелого течения на фоне иммуносупрессивной терапии также

21

статистически достоверно влияет на краткосрочную выживаемость (р -0,002 Log Rank, р = 0,002 Breslow).

Выводы

1. Краткосрочная выживаемость на фоне терапии будесонидом при алкогольном гепатите тяжелого течения сравнима с краткосрочной выживаемостью пациентов на фоне терапии преднизолоном при оценке методом Каплан-Майер (р = 0,810 Log-Rank, р = 0,857 Breslow, р = 0,834 Tarone-Ware).

2. При анализе безопасности терапии выявлены следующие различия: в группе пациентов, леченных будесонидом, осложнения встречались в 23,5% случаев (у 4 из 17 пациентов), в группе пациентов, леченных преднизолоном -70% (у 14 из 20 пациентов), (р = 0,011, критерий х2)- Достоверно чаще во второй группе встречался ГРС (р = 0,033, критерий частота развития гипергликемии (р = 0,0735, критерий х2) и присоединения инфекции (р = 0,077 критерий х2) находятся на пороге значимости.

3. К факторам, оказывающим влияние на ответ на терапию ГКС, определенным с помощью метода регрессии Кокса, относятся уровни индексов MELD (р=0,009) и ABIC (р = 0,011), тяжесть печеночной энцефалопатии (р = 0,035), исходный уровень общего билирубина (р=0,016). Пороговые значения достоверности показаны для исходных уровней тромбоцитов (р=0,055) и лейкоцитов (р=0,075).

4. К факторам, влияющим на жизненный прогноз пациентов в ближайшие 40 дней от момента постановки диагноза и начала лечения относятся уровень индекса Lille (р=0,018) (метод регрессии Кокса), уровень общего билирубина на 7-е сутки от начала терапии ГКС (р=0,030) (метод регрессии Кокса), наличие инфекций (р = 0,002) (метод Каплан-Майер), наличие исходной гипергликемии (р = 0,017) (метод регрессии Кокса), а также развитие ее на фоне терапии ГКС (р = 0,006) (метод Каплан-Майер).

5. Выявлена средняя положительная корреляция между повышенным ИМТ и отсутствием ответа на терапию ГКС (коэффициент корреляции - 0,519), а также связь между повышенным ИМТ и летальным исходом (коэффициент корреляции - 0,630) (метод четырехполевой корреляции для дихотомических переменных).

Практические рекомендации

1. Для оценки тяжести течения алкогольного гепатита и, соответственно, определении показаний к назначению ГКС целесообразно наряду с дискриминантной функцией использовать еще, как минимум, один из существующих прогностических индексов (MELD, GASH, ABIC и др.). Целесообразным представляется сочетание индекса Maddrey со шкалой MELD, поскольку они наиболее выгодно зарекомендовали себя в мировой практике. Таким образом, сочетание индекса Maddrey > 32 и значения шкалы MELD более 18 будут говорить в пользу тяжелого течения алкогольного гепатита

2. Учитывая равную эффективность преднизолона и будесонида при лечении алкогольного, последний также может быть рекомендован для лечения алкогольного гепатита тяжелого течения.

3. Согласно результатам проведенного исследования рекомендовано считать будесонид препаратом выбора для лечения алкогольного гепатита тяжелого течения на фоне нарушения толерантности к глюкозе, при сопутствующих инфекционных заболеваниях, при развитии ГРС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Комкова И.И, Жаркова М.С., Маевская М.В. Новые направления в изучении алкогольной болезни печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - Т.21. - №6. -с.33-41.

2. Комкова И.И., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Будесонид в лечении алкогольного гепатита тяжелого течения: результаты рандомизированного исследования. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т.23. - №4 - с.37-44.

3.Комкова И.И., Ткаченко П.Е., Маевская М.В. Поиск новых решений в лечении алкогольной болезни печени. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2013. - № 4. — с.27-34.

Список сокращений

AJIT - аланиновая трансаминаза

ACT - аспарагиновая трансаминаза

ГГТ - гамма-глутамилтранспептидаза

ГКС - глюкокортикостероиды

ГРС — гепаторенальный синдром

ИМТ - индекс массы тела

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

УЗИ - ультразвуковое исследование

Заказ № 87-Р/10/2013 Подписано в печать 23.10.13 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

Т^'Л 000 "Дифровичок", тел. (495) 797-75-76 www.cfr.ru ; є-таіІ:іп]'о@ф-.ги