Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Современная лекарственная и автоматизированная лучевая терапия местнораспространенных и диссеминированных форм рака яичников

На правах рукописи

О 1 СЕН №5 ¿00

с

КРЕЙНИНА Юлия Михайловна

СОВРЕМЕННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ И АВТОМАТИЗИРОВАННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫХ И ДИССЕМИНИРОВАННЫХ ФОРМ РАКА ЯИЧНИКОВ.

(14. 00. 19 - лучевая диагностика, лучевая терапия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 1999 год

Работа выполнена в Российском научном центре рентгенорадиологии МЗ РФ.

Научные руководители:

Лауреат Государственной премии СССР, заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.П. ХАРЧЕНКО Доктор медицинских наук В.А. ТИТОВА

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Э.К. ВОЗНЫЙ

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В.П. КОЗАЧЕНКО Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Ю.И. ВОРОБЬЕВ

Ведущее учреждение: Медицинский радиологический научный центр РАМН.

Защита диссертации состоится « » ИАА-Ш^Л^_ 1999 год;

на заседании диссертационного совета Д 0840701 при Российском научно! центре рентгенорадиологии МЗ РФ (117837, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РНЦРР.

Автореферат разослан «.

1999г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

ГО,

Е.М. Политов;

Актуальность проблемы.

Лечение местпораспространенного и дисссмшгаровашгого рака яичников остается одной из важных проблем онкогинекологии. По данным многих авторов (Я.В. Бохмаи с соавт., 1994, Н.Н.Трапезников, 1997, Broso Р., 1997, Priestman Н., 1998 и др.), более, чем у 65% больных раком яичников при первичном обращении диагностируются распространенные формы рака III - IV клинической стадии, и только 8-15% из них переживают 5-летний рубеж (Н.И. Переводчикова, 1996, H.H. Трапезников, 1997, Strnad М., 1997, McGuire, 1998).

Кроме того, при раке яичников, как и при других опухолях женской репродуктивной системы, сегодня наблюдается существенное "омоложение" контингента заболевших, со сдвигом пика заболеваемости па трудоспособный, социально и физиологически активный возраст, что делает проблему распространенного рака яичников не только медицинской, но и социально значимой (В.Л. Винокуров, 1994, J.T. Thigpen, 1998).

Повсеместно признан приоритет комплексного метода лечения рака яичников (до 70% леченых) с главенствующей ролыо в нем химиотерапии (Н.И. Переводчикова, 1996, Lind М., 1997 и др.). Этот метод, несмотря на постоянное совершенствование терапевтических программ, не привел, тем не менее, к кардинальному снижению показателей заболеваемости и смертности от рака яичников, устойчиво достигающих соответственно 13,7 и 12 на 100 ООО населения России в год (Я.В. Бохман, 1987, В.В. Двойрин, 1996).

Особые надежды в лечении больных раком яичников возлагались на применение препаратов платины и таксанов. Накопление в мире значительного клинического материала продемонстрировало высокую эффективность их сочетания в качестве препаратов первой и второй линии (Н.И.Переводчикова, 1996, H.H. Трапезников, 1996, Орел Н.Ф., 1998, Broso Р.,1997, Мс Guire J., 1996, Coeffic С., 1997 и др.). Однако, в сообщениях

последних 3-х лет все чаще встречаются сведения о значительном чиа пациентов с признаками прогрессирования рака яичников на фоне тераш препаратами платины и таксанами ( Н.И. Сыченкова, 1997, Фенелли Д., 199 Fajak А., 1996, Hanai А., 1997). Реальные пути преодоления эп "устойчивости" и тактика последующей терапии до последнего време1 являются предметом дискуссии, хотя имеются сообщения как о попьгпс применения новых препаратов - модуляторов лекарственной устойчивост разработанных на основе генной инженерии ( Aberie HL, 1997, Eisenhauer I 1998), так и о монотерапии более высокими дозами таксола с ииьв режимами введения (Фенелли Д., 1996, Swenerton S., 1997).

Результаты применения при раке яичников других hobi химиопрепаратов, в частности, навельбина, гемзара, топотекана, к препаратов III линии, пока разрознены и неоднозначны, и принадлеж преимущественно зарубежным исследователям ( Bertelsen К., 1997, Cuilli D., 1997, Piccart М., 1998, Terret С., 1998 и др.), а в отечествен» онкологической практике ведутся первые исследования в данном направлен; (Я.В. Шпарик, 1998 и др.).

Анализ современного состояния проблемы позволяет признать, ч сегодня формируется весьма значительный контингент больш распространенным раком яичников, для которого возможности эффективно специального лечения с обеспечением приемлемого качества жизни в рамк традиционных методов весьма ограничены и быстро исчерпываются. Э обуславливает необходимость поиска новых подходов к терапии таких больш с рациональным использованием всех возможных компонент противоопухолевого воздействия, в том числе - существенным повышена роли лучевой терапии, на долю которой при раке яичников приходит менее 1,5% среди всех видов противоопухолевого лечения (Кононов B.I 1997, Л.А. Воронина, 1998, Элвайзер А., 1996).

Следует подчеркнуть, что арсенал клинической радиологии последних десятилетий существенно расширился за счет внедрения в практику новых технологий, в том числе автоматизироваппой гамма - терапии - метода, основанного на компьютерном планировании и реализации оптимизированных многопараметровых программ облучения (A.C. Павлов с соавт., 1987, IO.X. Саркисян с соавт., 1991, В.А. Титова с соавт., 1996). Этот метод сегодня не только аппаратурно, дозиметрически и методически подкреплен, но и имеет прецедент успешного использований в группах больных с факторами неблагоприятного прогноза при опухолях других локализаций - рака эндометрия, шейки матки (В.А. Титова, 1988, К.Н. Кос'тромина с соавт., 1995).

Это определило наш научный интерес к применению автоматизированной внутриполостной (АВГТ) и дистанционной (АДГТ) гамма-терапии в программах лечения больных с различными формами местнораспространенного и диссеминированного рака яичников, у которых предшествовавшая полихимиотерапия не имела положительного эффекта.

Научный поиск был направлен на решение актуальных вопросов, имеющих важное практическое медицинское и социальное значение - на устранение наиболее тягостных проявлений местнораспространенпого и диссеминированного рака яичников, определяющих низкое качество жизни больных, а также - на достижение положительной динамики в течении самого опухолевого процесса после неуспеха предшествовавшей полихимиотерапии.

Исходя из этого была сформулирована цель настоящего научного исследования - повышение эффективности комплексного лечения и улучшение качества жизни больных местнораспространенным и диссеминированным раком яичников.

Для достижения этой цели были поставлены и решены следующи задачи:

1. Изучить клинико-диагностические характеристики опухоли разработать показания к автоматизированной гамма-терапии nocí полихимиотерапии препаратами двух линий, включая препарат; платины и таксаны, у больных местнораспространеным диссеминированным раком яичников.

2. Разработать методику автоматизированной внутршюлостной дистанционной гамма-терапии у больных местнораспространеным диссеминированным раком яичников.

3. Разработать программу совместного использовани автоматизированной лучевой терапии и полихимиотерапии препаратам платины и таксонами в рамках единого курса пр местнораспространенном и диссеминированном раке яичников.

4. Оценить непосредственные результаты и качественнъ характеристики жизни больных местнораспространенным диссеминированным раком яичников после химиолучевого лечения. Положения, выносимые на защиту:

1.Определение клинической формы распространения опухоли долже являться основой дифференцированного подхода к терапии цитостатиками облучению при местнораспространенном и диссеминированном pai яичников.

2.Признаки прогрессирования местнораспространенного

диссеминированного рака яичников после полихимиотерапии препаратами дв; линий, включая препараты платины и таксаны, являются показаниями назначению автоматизированной гамма- терапии.

3. Методики автоматизированной дистанционной и внутриполостной гамма-терапии при местнораспространенном и диссеминированном раке яичников индивидуализированы в сооветствии с формой распространения опухоли.

4. При сочетании местного распространения рака яичников с диссемпнацией по брюшной полости после полихимиотерапии препаратами двух линий, включая препараты платины и таксаны, хпмиолучевос лечение реализуется в рамках единого курса.

5. Проведение химиолучевого лечения увеличивает продолжительность п улучшает качество жизни больных местнораспрострапенным и диссеминированным раком яичников.

Научная новизна

В работе проанализированы современные возможности консервативных методов протавооопухолевого воздействия при местнораспространепных и диссемшгарованных формах рака яичников, устойчивых к традиционной лекарственной терапии.

В работе впервые:

1 - изучены клинико-диагностические характеристики и систематизированы клинические формы местнораспространенного и диссеминировапного рака яичников как основа дифференцированного подхода к выбору программ химиолучевого лечения;

2 - проведен анализ результатов полихимиотерапии препаратами платины и таксанами при изученных формах местнораспространенного и диссемпнированного рака яичников и разработаны клинические показания к применению автоматизированной гамма-терапии.

3 - разработаны методические подходы к автоматизированной внутриполостной и дистанционной гамма-терапии у больных меегаораспространенным и диссеминированным раком янчников на основе индивидуального планирования облучения;

4 - разработана программа совместного применения автоматизирование лучевой терапии и поли химиотерапии препаратами платаны и таксапами рамках единого курса у больных раком яичников с сочетанием местнот распространения и диссеминации опухоли.

5 - изучены непосредственные результаты и качественнь характеристики жизни больных после проведенного химиолучевого лечения сформулированы рекомендации по эффективному сочетанию этих виде противоопухолевого воздействия у больных местнораспространенным диссеминированным раком яичников.

Практическая значимость

Разработаны и внедрены в клиническую практику новые подходы комплексному лечению местнораспространенного и диссеминированного ра] яичников на основе сочетания современной полихимиотерапии, включ; препараты платины и таксаны, и автоматизированной гамма-терапи Достигнутое при этом улучшение качественных характеристик жизни болып при увеличении ее продолжительности позволяет рекомендовать настоящ] научные разработки к широкому внедрению в практику работы онко радиологических учреждений России.

Апробация работы

Состоялась на научно-практической конференции отделения лучев( терапии Российского Научного Центра Рентгенорадиологаи 26 марта 19!

года.

Основные научные положения и результаты настоящего исследования:

• изложены в методических рекомендациях "Автоматизированн; лучевая терапия в комплексном лечении местнораспространенного ра] матки и яичников", 1996 год.

• доложены на научной конференции молодых ученых в МНИ диагностики и хирургии, 1997 год.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 'fS3 страницах машинописного текста п состоит из введения, V глав, заключения, выводов и библиографического указателя (252 источника, из них 105 отечественных и 147 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 8 таблицам, 36 рисунками и схемами -диаграммами.

Содержание работы

В основу настоящей работы положены собственные клинические наблюдения за 110 больными раком яичников I-IV стадии FIGO с месшораспространенными и диссеминировапными формами опухоли, получавшими лечение в рамках разрабатываемых программ в отделениях комплексных методов лечения злокачественных новообразований и комбинированных методов лечения гинекологических заболеваний Российского Научного Центра Рентгенорадиологии МЗ РФ в 1993 - 1998 гг.

Возраст больных варьировал в диапазоне от22 до 79 лет (Рис.1), при этом у трети из них (30,1%) опухоль была обнаружена в репродуктивном возрасте или в период перименопаузы.

Опухоли были диагностированы преимущественно в III - IV стадии заболевания по FIGO (72,7%). Больные с I стадией рака яичников были включены в исследование при наличии признаков местного распространения или диссеминации опухоли после первичного лечения.

По морфологическому строению абсолютное большинство- 67,3%-опухолей представляли собой серозную цистаденокарциному (ЦАК) различной степени дифференцировки. Значительно реже опухоль имела строение муцинозной ЦАК (24,5%), эндометриоидной карциномы (6,4%) и недифференцированной карциномы (1,8%).

Рисунок 1

МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ ОПУХОЛИ

ВОЗРАСТ БОЛЬНЫХ

Ш 20-29 лет ЕЭ 30-39 лет В 40-49 лет П 50-59 лет В 60-69 лет 0 70 и более лет "

В Серозная ЦАК С 1

Ш Серозная ЦАК в 2

00 Серозная ЦАК С 3

Б Муцинозная ЦАК

Эндометриоидпая карцинома Б! Недифференцированная карцинома

Таким образом, в отличие от традиционных представлений о раке яичников как о болезни пожилых, более половины пациенток (53,6%) находились в репродуктивном возрасте или перименопаузе. Однако, при этом у большинства больных имели место тяжелые местные и общие симптомы распространенного рака яичников, что создавало реальные трудпости в реализации как полихимиотерапии, так и лучевой терапии.

I. В качестве первой была сформулирована и решена задача изучения клинико-диагностических характеристик местнораспространенного и диссеминированного рака яичников с анализом эффективности полихимиотерапии (ПХТ) препаратами двух линий, включая препараты платины и таксаны, в группах больных определенной формой местнораспространенного и диссеминированпого рака яичников, что явилось основой для формирования показаний к последующей АГТ.

В соответствии с данными интегрированного клинико-инструментального исследования (УЗИ, КТ, МРТ, диагностическая лапароскопия), предварявшего проведение полихимиотерапии, нами были выделены следующие клинические формы местнораспространенного п диссеминированного рака яичников:

1- опухоль значительного размера ( > 5 см в диаметре) в малом тазу -38 больных ( 34,5%).

2 - обширная мелкоочаговая диссеминация опухоли по брюшине с формированием асцита - 31 больная ( 28,2%).

3 - мультифокальные очаги опухоли > 3 см в диаметре в малом тазу и брюшной полости, в том числе в подкожно- жировой клетчатке и сальнике -16 больных ( 14,5%). \

4 - солитарный опухолевый конгломерат > 5 см в диаметре в брюшной полости - 15 больных ( 13,6%).

5 - солитарная опухоль > 3 см в диаметре, локализованная в культ влагалища / шейки матки, прямокишечно-маточном углублении (задне] Дугласовом пространстве) - 10 больных ( 9,1 %).

Наш опыт проведения ПХТ препаратами платины в сочетании адриамицином, циклофосфаном (схема САР/ СР) и таксолом (схема ТР), также - монотерапии таксолом (схема Т) у больных с вышеописанным формами распространения рака яичников ( Табл.1) показал, что несмотря в основную роль ПХТ современными фармпрепаратами (в 87,3% случаев препаратами платины и таксанами) при раке яичников и возможность е реализации в полном объеме ( при условии активного ведения пациентов в этапе подготовки, в процессе ПХТ и раннем периоде реабилитации) в групл соматически отягощенных больных мести ор аспростр ап епным дассеминпрованным раком яичников, по окончании ПХТ двумя линиям препаратов у 49,3 % больных имелись признаки прогрессирования опухоли.

Таким образом, больпые с неблагоприятным течением опухолево! процесса составили группу, малоперспективную в отношении успе? дальнейшей терапии в рамках традиционных методик, что позволил сформулировать показания к назначению АГТ при местнораспространенном диссеминированномраке яичников:

• остаточная опухоль > 5 см в малом тазу с признакам прогрессирования после ПХТ препаратами двух линий, включая препарат платины и таксаны,

•обширная диссеминация опухоли по брюшине с формированием асцит в случаях, когда проведение ПХТ препаратами платаны и таксанами кг препаратами двух линий не дало стойкого "осушающего" эффекта,

• мультафокальные очаги опухоли > 5 см в малом тазу и брюшнс полости, в том числе в подкожно- жировой клетчатке, сальнике, по ходу

Таблица 1

Непосредственные результаты хпмполсчсннн больных местпораспросграисиным н

диссешшнроваппым раком яичников.

Эффект Число Полная Частичная Стабилизация Прогрессирование

Форма больных регрессия регрессия Рост объема Нарастание Новые Общее

распространения опухоли асцита очаги число б-х

Опухоль >5см 38 3 6 8 16 3 2 21

в малом тазу 100% "(7,9%) (15,8%) (21,1%) - (55,3%)

Диссемдаация по 31 4 8 8 3 5 3 11

брюшине с асцитом 100% (12,9%) (25,8%) (25,8%) (35,4%)

Мультифокальные 16 1 2 4 3 1 5 9

очаги опухоли 100% (6,3%) (12,4%) (25,0%) (56,3%)

Солитарный конгломерат 15 1 4 4 4 - 2 6

в брюшной полости 100% (6,7%) (26,7%) (26,7%) (40,0%)

Узел в области культи 10 - 1 2 3 1 3 7

влагалища, ш/м, заднем

Дугласовом пространстве 100% (10,0%) (20,0%) (70,0%)

Всего 110 9 21 26 54

100% 8,2%±0,25 19Д%±0,96 23,6%±1,9 49,1%±2,3

и

влагалищной трубки, с признаками прогрессирования после ПХТ препаратам двух линий, включая препараты платины и таксаны,

® солитарный опухолевый конгломерат в брюшной полости с признакам прогрессирования после ПХТ препаратами двух линий, включая нрепарап платины и таксаны,

• солитарный очаг опухоли, локализованный в культе влагалища/ шейк матки, прямокишечно-маточном углублении (заднем Дугласово пространстве), обнаруживаемый после ПХТ препаратами двух лини включая препараты платины и таксаны.

Развившиеся при проведении ПХТ препаратами двух линий, включа препараты платины и таксаны, побочные эффекты у больрых с признакам местного распространения и диссеминации рака яичников был прогнозируемыми, имели преимущественно I - II степень тяжести, усиешв поддавались коррекции и ни у одной больной не явились препятствием дг дальнейшей реализации автоматизированной гамма-терапии.

II. В рамках второй задачи нами были исследованы формирукящ возможности автоматизированной внутриполостной (АВГТ) и дистанционно гамма-терапии (АДГТ) для облучения больных раком яичников, у которых I фоне проведенной ранее ПХТ было отмечено прогрессирование опухол сопровождавшееся увеличением ее размеров, нарастанием асцита, болево1 синдрома, появлением новых очагов опухоли, кровотечением I распадающихся опухолевых узлов.

Клиническими показаниями к АВГТ в данной группе больных раке яичников мы считали наличие :

❖ солитарных опухолевых очагов < 4 см в диаметре, локализованнь непосредственно в куполе культи влагалища или шейки матки,

солитарных или мультифокальных очагов опухоли, локализованных подслизистом слое влагалищной трубки,

❖ фиксированного опухолевого узла в заднем Дугласовом пространстве < 4 см в диаметре у больных с культей влагалища или шейки матки, когда требовалось дополнительное локальное облучение в дозе 10-15 Гр, а проведение дистанционного облучения в полном объеме было ограничено из-за риска развития выраженных осложнений со стороны прямой кишки и мочевого пузыря.

АВГТ осуществляли на аппарате АГАТ-ВУ дискретно перемещаемыми малогабаритными источниками Со-60 на основе разработанной для мультифокальных мишеней методики синхронного облучения культи влагалища и собственно влагалищной трубки по длиннику. При этом, учитывая высокую степень радиационного риска для тканей, подвергавшихся ранее воздействию цитостатиков и предотвращения комбинированных осложнений применили методику индивидуального определения с помощью сонографии объемов тканей, заключаемых в терапевтический изодозный контур по значению разовой очаговой дозы ( РОД).

В соответствии с реальным значением объема опухоли, заключаемой в терапевтический изодозный контур, определяли оптимальные уровни суммарных очаговых доз (СОД). Суточную дозу при этом подводили мультифракционно, до СОД 30 Гр, что позволяло быстро достигать симптоматического- гемостатического, анальгезирующего - эффекта, а в 66,7% случаев-уменьшения объема облучаемых опухолевых очагов.

Формирующие возможности АДГТ, проводившейся на аппарате РОКУС-АСПЕКТ, основывались на компьютерном выборе планов многопараметровой оптимизации облучения в условиях многоцентрового статического и подвижного облучения с использованием терапевтических пучков различного размера. Это позволяло достигать максимального соответствия терапевтического изодозного контура форме и о&ьему облучаемой опухоли. Так,

=> для мишеней большой протяженности, имевших форму правильного овала были разработаны варианты одноцентрового облучения пучками различно! высоты и ширины, что позволяло получать суммарные дозные распределена округлой и овальной формы;

=> в тех случаях, когда мишень имела большую протяженность в поперечно! направлении, для формирования дозного распределения в форме овала большим эксцентриситетом были использованы варианты подвижноп облучения с несколькими центрами вращения, локализованными в одно] плоскости;

=>для мишеней сложной геометрической конфигурации суммарное дозно распределение формировали на принципах многоуровневого облучения использованием нескольких центров вращения.

При всех вариантах облучения индивидуально для каждой больно определяли приоритеты защиты (прямая кишка, мочевой пузырь, тонка кишка), в направлении которых задавали автоматическое снижени поглощенной дозы в соответствии с математической программой оптамизацик => для облучения перитонеальной поверхности при диссеминированны формах рака яичников с развитием асцита, а также при метастатическо] поражении передней брюшной стенки, в том числе в области введени троакаров и дренажных трубок, была разработана методика тангенциально ротации, которая обеспечивала необходимые уровни доз в проекции передне брюшной стенки и париетальной брюшины, тогда как поглощенные дозы центральных структурах брюшной полоста были снижены в 3 раза, чт позволяло проводить облучение без тяжелых реакций со сторош висцеральных органов даже на фоне химиотерапии.

Суммарные поглощенные дозы составили в среднем на солитарны опухолевые очаги, расположенные в центре таза - 30-40 Гр, на передаю] брюшную стенку и париетальную брюшину - 20 - 30 Гр, на множественны

эчаги ояухоли > 3 см в малом тазу и брюшной полости, а также - на конгломераты протяженностью > 6 см, эксцентрично расположенные в брюшной полости - 20 - 30 Гр.

III. Третья задача настоящего исследования предусматривала изучение возможности использования ПХТ и АГТ в едином курсе у больных местнорзспространенным и диссеминированпым раком яичников из группы с неблагоприятным течением опухолевого процесса после ПХТ препаратами цвух линий, включая препараты платаны и таксаны, в частости, при наличии у больных опухоли > 5 см в малом тазу, сочетающейся с диссеминацией по брюшине, асцитом и формированием очагов метастазирования > 3 см в межпетлевом пространстве, латеральных и верхнем отделах брюшной полости. ^

При этом химиолечение по схемам CAP/CP, Т и TP рассматривали в качестве основного, а лучевое воздействие играло консолидирующую роль, что и определило сравнительно небольшой .диапазон величин СОД (20-40 Гр от АДГТ и 20-30 Гр от АВГТ). РОД подводили мультифракционно, по 1,2 -1,3 Гр при АДГТ и по 5- 8 Гр при АВГТ дважды в день с интервалом в 4 часа на фоне интенсивной дезинтоксикационной и необходимой симп'шматической коррегирующей терапии.

Одновременно с этим проводили ПХТ по указанным схемам в нетрадиционных режимах, с равномерным дроблением суммарной курсовой дозы таксола на три еженедельных введения и дроблением курсовой дозы препаратов платаны для дополнительного внутрибрюшинного введения 1/3 суммарной курсовой дозы через 7-10 дней после основпого курса с одновременным дистанционым облучением области введения.

Сочетанное применение лучевой терапии и ПХТ в рамках единого курса у больных распространенным раком яичников с наличием одновременно и местного поражения большой протяженности, и обширной разнохарактерной

диссеминации опухоли по брюшной полости, позволило добиты положительного результата у 65,2% больных, которым традиционно I данном этапе проводится симптоматическое лечение, в том числе у 17,4' удалось достичь частичной регрессии опухоли, у 47,8% - стабилизации.

Побочные эффекты, развившиеся в ходе единого курса химиолучево] лечения, несмотря на большую ( в среднем на 13,1%) частоту по сравнепи с последовательным курсом химиолучевого лечения, существенно I отличались по характеру от таковых, сопровождавших предшествовавшу полихимиотерапию. Они были прогнозируемыми, имели у 88% 1-Н степе! тяжести и успешно поддавались коррекции общепринятыми методами.

IV. Оценивая в рамках четвертой задачи результаты проведенно] химиолучевого лечения (Табл.2), мы констатировали, что оно име; положительный результат - достижение полной/ частичной ремиссии стабилизации - у 76,6% больных месшораспространенным диссеминированным раком яичников с признаками прогрессирования опуха после Г1ХТ препаратами двух линий, включая препараты платины и таксаны. Кроме того, несмотря на дальнейшее прогрессирование опухоли поа химиолучевого лечения у 14 больных, его проведение дало у 11 из а (78,5%) положительный симптоматический эффект в виде достижеш устойчивого гемостаза у 4 больных с кровоточащими опухолями в стад! распада и уменьшения интенсивности болевого синдрома до 1-2 степе! по шкале ВОЗ у 7 больных с мультифокальными очагами опухоли малом тазу и брюшной полости и солитарным опухолевым конгломератом брюшной полости, что позволило существенно снизить дозы и кратное введения анальгетиков, а в двух случаях - отказаться от применен! наркотических анальгетиков.

Включение лучевого компонента в спектр противоопухолево: воздействия у больных местнораснространенными диссеминированным раког

Таблица 2

Непосредственные результаты химиолучевого лечения больных местнораепространенным и диссеминированным раком яичников.

Эффект Лечение Полная ремиссия Частичная ремиссия Стабилизация Прогрес-сирование

Химиолучевое лечение, последовательный курс (37 больных) 2 9 20 6

Химиолучевое лечение, единый курс (23 больных) - 4 11 8

Всего

60 больных 2 13 31 14

100% 3,3%±0,25 21,7% ±0,85 51,7%±0,75 23,3%±2,2

яичников не привело, по нашим данным, к развитию осложнений тяжело! характера, способных усугубить тягостные проявления болезни и служи1: причиной отказа от дальнейшего проведения лечения. У всех 60 больных, чьи программы входила лучевая терапия, лечение было реализовано запланированном объеме.

Наиболее часто у больных, получавших химиолучевое лечени развивались (Табл. 3) осложнения со стороны желудочно- кишечного тракт в том числе тошнота/рвота - у 83,3% , диарея - у 38,3%, угнетение гемопоэз в том числе: анемия - у 71,7%, лейкопения - у 73,3%, тромбоцитопения -41,6% леченых, нарушение функции почек - у 41,7% больных, в том числе 65,2% леченых в рамках единого курса химиолучевой терапии.

Частота побочных эффектов, развившихся при последовательно применении ПХТ и АОТ, была ниже таковой при едином курс химиолучевого лечения.

Развившиеся осложнения были преимущественно I-II тяжести и уснешв купировались общепринятыми способами. Так, при анемии применял пероральное/парентеральное введение препаратов железа, фолиевой кислоте аскорбиновой кислоты. У 10% больных с показателями Нв ниже 85 г/л дл купирования анемиии применяли также переливания эритроцитарной массы введение зритропоэтина 150 ME/кг подкожно через день до нормализаци показателей Нв (не ниже 130 г/л).

При миелодепрессии II и III степени ( лейкопении ниже 2,9 х л -20% и 8,3%, тромбоцитопении ниже 75 х у 10% и 1,6% больнь:

соответственно) применяли GM-CSF (Leucomax ) или G-CSF ( Neupogen) дозе 5 мкг/кг/сут в течение 10 дней. В целом, CSF при проведепи химиолучевого лечения применялись у 28,3% больных, нреимущественн при проведении химиолучевого лечения в рамках единого курса.

Таблица 3

Побочные эффекты химиолучевого лечения у больных местпораспространенным

и диссемшшровапным раком яичников.

Эффект и степень токсичности Химиолучевое лечение Гематологические Желудочно-кишечные Функции почек Цистит

Гемоглобин Лейкоциты Тромбоциты Тошнота рвота Энтероколит

I II Ш IV I II Ш IV I II Ш IV I II Ш IV I II Ш IV I II Ш IV I II Ш IV

Последовательный курс 37 больных 100% 17 б 2 14 7 3 8 4 26 4 8 2 7 2 1 3 2 1

25 67,7% 24 64,9% 12 32,4% 30 81,0% 10 27,0% 10 27,0% б ] 6,2%

Единый курс 23 больных 100% 10 4 3 1 12 5 2 1 10 3 2 14 4 2 5 1 9 6 2 2 1

18 78,3% 20 87,0%) 65 15 2% 20 87,0% 6 26,0% 15 652% 3 13,0%

Всего 60 больных 100% 43 71,7%±1,3 44 73,3%±2,7 27 45,0% ±3,8 50 83,3% ±0,7 16 26,7 %±0,2 25 41,7%±3,4 9 15,0%±0,4

Для профилактики и купирования тошноты и рвоты рекомендовав всем пациенткам с началом лучевой терапии повышенный питьевой режим ( 2 л жидкости в сутки) на фоне применения йоносберегающих диуретиков пероральный прием метоклопрамида. Больным, получавшим хнмиолучев! лечение в рамках единого курса, потребовалось назначение бол интенсивных антиэметиков - блокаторов 5-НТЗ рецепторов - на фо] интенсивной дезинтоксикационной терапии, что обуславливалось в перв> очередь особенностями вводившихся химиопрепаратов.

При появлении симптомов энтероколита у 23 больных (38,3%

N

имевшего 1-И степень тяжести, назначали щадящую диету, микроклизмы отваром ромашки, 5% раствором димексида и пероральный прием имодиума При наличии реакции I - II степени со стороны мочевого пузьц: имевшей место у 9 человек (15%), проводили инсталляции 10-20% раство дамексида в мочевой пузырь в сочетании с приемом уросептаков (фурадош 5-НОК, палин, монурал) для профилактики инфекций мочевыводящих пути Ни у одной больной не отметили развития осложнений тяжелой - III - ] степени со стороны мочевого пузыря, прямой кишки, тонкой кшш связанных с применением лучевой терапии, в частаосш, мы не наблгодалв наших больных свищей, язвенных циститов, ректатов, случаев перфорац кишки.

Хотя в задачи нашего научного исследования не входила оцен отдаленных результатов применения химиолучевого лечения у болып распространенным раком яичников, для чего необходимы рандомизированш исследования в данном направлении, вместе с тем предварительный анал материалов текущего исследования продемонстрировал отчетлив увеличение продолжительности жизни больных местнораспространеннъ» диссеминировапным раком яичников, прослеженной в ближайшие 24 меся после химиолучевого лечения, по сравнению с наиболее высокими

«ученных нами показателей выживаемости для подобной категории больных госле традиционного (операция + химиотерапия) лечения, приведенными У1сСшге, 1996. ( Рис.2).

Так, в группе больных распространенным раком яичников, получавших 1учевую терапию в рамках нашего исследования в 1996 - 1998 гг., через 3 десяца после лечения были живы 57 больных (95%), через 6 месяцев - 36 эольных (60%), через 9 месяцев - 24 больных (46,7%), через 12 месяцев ■ 20 больных ( 33,3%) , через 18 месяцев - 16 больных (26,7 %) и через 24 лесяца - 11 больных (18,3%). При традиционном фармакологическом 1ечении подобной группы больных через 3 месяца были живы 87 % больных, > месяцев - 54%, 12 месяцев - 31,6% и через 24 месяца - 11,4%.

Оценка качества жизни больных до и после проведенного шмиолучевого лечения была одним из важнейших этапов данной работы, гак как даже улучшение состояния больных с распространенным опухолевым 1роцессом, дающее им возможность находиться в домашних условиях, самостоятельно обслуживать себя и вести привычный образ жизни при отсутствии значительного объективного эффекта, делает применение такого зида лечения оправданным (РпеяЩшп Т.1., 1998)

Больные местнораспространенным и диссеминированпым раком шчников с признаками прогрессирования процесса после ПХТ препаратами щух линий, у которых и проводили химиолучевое лечение, имели до его 1ачала весьма низкие показатели качества жизни (Рис.3). Так, осуществляли ; усилием нормальную деятельность и сами о себе заботились (80-70% истинности по шкале Карновского, I степень нарушения состояния по ЕСОв) только 4 % пациенток; 34% больных нуждались периодически в помощи, но 5ыли способны удовлетворять большую часть своих потребностей и проводили з постели менее 50% дневпого времени (60% активпости по шкале Карновского, II степень нарушения состояния по ЕСОО), а 62% больных

Рис. 2. Динамика выживаемости больных местнораспространенным и диссеминированным раком яичников после комплексного лечения.

0 Динамика выживаемости больных, получавших лучевое лечение.

В Динамика выживаемости больных, не получавших лучевое лечение (по МсвЫге, 1996).

ы

месяцы

Рис. 3. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ДО И ПОСЛЕ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ

(по шкале КагпоГяку и ЕС ОС)

нуждались в значительной помощи и частом медицинском обслуживанив проводили в постели более 50% дневного времени (50-40% активности шкале Карновского, III степень нарушения состояния по ЕСОО).

Проведение химиолучевого лечения по разработанным нами методик позволило 36% больных вернуться к выполнению социальных и семейн обязанностей, сопоставимых с таковыми до болезни, а 54% пациею позволило практически полностью самостоятельно обслуживать себя отказаться от проведения большей часта дневного времени в постели. Толь у 10% леченых улучшить качественные характеристики их жизни не удалое

Выводы.

1. Определение клинических форм распространения опухоли ( опухоль > 5 в в малом тазу, обширная мелкоочаговая диссеминация опухоли по брюшин асцитом, мультифокальные очаги опухоли > 3 см в малом тазу и брюшг полости, солитарный опухолевый конгломерат > 5 см в брюшной полос солитарный очаг опухоли в культе влагалища / шейки матки, прямокишеч] маточном углублении), является основой дифференцированного подхода терапии местнораспространенного и диссеминированного рака яичниког включением в программы автоматизированной гамма-терапии.

2. Признаки прогресспрования местнораспространенного диссеминированного рака яичников после полихимиотерапии препарате двух линий, включая препараты платины и таксаны, являются показаниями назначению автоматизированной гамма-терапии как метода, обеснечивающ< локальное противоопухолевое воздействие, индивидуализированное соответствии с формой распространения опухоли.

3. При высокомощностной АВГТ, применяемой у больных с солитарны мультифокальными очагами рака яичников < 4 см в культе влагалища/ ше! матки и прямокишечно-маточном углублении, оптимальным следует счит режим мультифракционного подведения РОД 8-10 Гр, как обеспечиваюи

[еобходимый, в том числе гемостатаческий и анальгезируфщий, эффект без >азвития осложнений тяжелой степени.

к Для дистанционного облучения солитарных конгломератов опухоли >вальной формы целесообразно применение одноцентрового подвижного >блучення пучками различной ширины, а для овала с большим жсцентриситетом - подвижного облучения с несколькими центрами ¡ращения, расположенными в одной ¡плоскости.

). Для дистанционного облучения мультифокальных опухолей сложной геометрической конфигурации целесообразно применение разноуровневого лногоцентрового подвижного или многопольного статического облучения. 5. При асцитных формах рака яичников и метастатическом поражении зрюшной стенки целесообразно применение АДГТ в режиме тангенциальной дотации.

7. У больных с прогрессированием рака яичников после ПХТ препаратами рух линий, включая препараты платины и таксаны, при наличии опухоли >5 :м в диаметре в малом тазу с диссеминацией по брюшине, асцитом и очагами метастазирования > 3 см в диаметре в межпетлевом пространстве, латеральных и верхнем отделах брюшной полости, необходимо проведение единого курса химиолучевого лечения - с дроблением суммарной курсовой цозы цитостатиков (таксола - для трех еженедельных введений, препаратов платаны - для дополнительного внутрибрюшинного введения 1/3 суммарной курсовой дозы) и использованием индивидуализированного варианта АГТ в интервалах между введениями цитостатиков - как обеспечивающего эффективное системное и локальное противоопухолевое воздействие у 65,2% леченых без развития осложнений III-IV степени.

8. Химиолучевое лечение, включающее АГТ и ПХТ препаратами платины и таксанами, дало положительный результат (полную/частичную ремиссию и стабилизацию) у 76,6% больных местаораспростраленньш и

диссеминированным раком яичников, имевших признаки прогрессировал] опухоли после ПХТ препаратами двух линий, включая препараты платаны таксаны, что увеличило продолжительность и улучшило качественш характеристики жизни у 36%леченых до 80-70% активности по шка Карповского Я степени нарушения состояния по ЕСОО и у 54% - до 60 активности по шкале Карновскош/ II степени нарушения состояния : ЕССЮ.

Предложения в практику.

1. У больных местаораспространенными диссеминированным раком яичник при прогрессировании опухоли после ПХТ препаратами двух линий, включ препараты платины и таксаны, оправдано проведение автоматизировали внугриполостной и дистанционной гамма-терапии по методика индивидуализированным в соответствии с формой распространения опухоли

2. При сочетании местного распространения рака яичников с диссеминаци по брюшине, асцитом и очагами метастазирования > 3 см в межкишечи пространстве, латеральных и верхних отделах брюшной полости после ГО препаратами двух линий, включая препараты платины и таксаны, показа проведение единого курса химиолучевого лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Автоматизированная лучевая терапия в комплексном лечен распространенного рака матки и яичников. Методические рекомендации Москва, 1995г. - 12 с. ( соавт. Титова В.А., ПономаренкоГ.А.).

2. Постменопауза - проблемы опкологии и гинекологии // Сб. материала съезда онкологов стран СНГ.- Москва, 1996. - С. 445-446 (соавт. Ашрас£ Л.А., Харченко Н.В. и др.).

3. Информативность сонографии при метастазировании рака эндометрия яичники // Сб. тез. докл. научно-практической конференции молодых учен

" Актуальные вопросы онкологии и радиационной медицины"- Москва, 1997.-С.12-14.

4. Стандартизация автоматизированной внутриполостной и дистанционной гамма -терапии при раке эндометрия и яичников с факторами неблагоприятного прогноза.Методические рекомендации.-Москва,1998 (соавт. Титова В.А. и др.)