Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Оптимизация сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки и рецидивов рака яичников с химиотерапией в терапевтической режиме

На правах рукописи

ГОРБУНОВА Валентина Витальевна

ОПТИМИЗАЦИЯ СОЧЕГАННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ И РЕЦИДИВОВ РАКА ЯИЧНИКОВ С ХИМИОТЕРАПИЕЙ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ РЕЖИМЕ

14.00.19-лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14-онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 2002

Работа выполнена в Российском научном центре рентгенорадиологии МЗ РФ (директор-академик РАМН, профессор В.П.Харченко) и Омской государствнной медицинской академии(ректор- профессор А.И.Новиков)

Научные консультанты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.П.Харченко, доктор медицинских наук, профессор В. А.Титова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А. В. Бойко доктор медицинских наук, профессор Л. А. Марьина доктор медицинских наук, профессор Э. К. Возный

Ведущее учреждение-

Медицинский радиологический научный центр РАМН

Защита диссертации состоится

« »_ 2002 г. в час.

на заседании диссертационного Совета (Д 208.081.01) при Российском научном центре рентгенорадиологии МЗ РФ (117837, Москва ул. Профсоюзная д. 86)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РНЦРР МЗ РФ Автореферат разослан « »_2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Е.М.Политова

Р^вЪ У /*. 2 А** ~ .Г ^

л) \г~ а а .У/С" ^ Ас->г гг'л

Актуальность проблемы

Исследуя возможности сочетания лекарственной терапии в условиях использования современных фармакологических препаратов (платина, таксаны) с автоматизированной лучевой терапией при местно-распространен-ном раке шейки матки и яичников в первую очередь определили цели проведения внутриполостной и дистанционной гамма-терапии при рассмтриваемых заболеваниях.

Современная цитостатическая терапия, обладая высокой эффективностью и демонстрируя хорошие терапевтические результаты при использовании необходимого числа курсов, адекватного подбора препаратов/курсовых доз и соблюдения сроков их введения, обеспечивает полную регрессию и стабилизацию более чем у половины больных, например, раком яичников (С.А.Тюляндин, 2002, Т.В.Харитонова, 2001; Alberts D.S. et al.1996; Berek J.S. et al.1999,Seymour M.T. et al.1994 и др.).

Однако поздняя обращаемость или агрессивное течение гинекологических опухолей часто являются объективными причинами, которые не позволяют адекватно реализовать традиционно рекомендуемое для рака шейки матки и яичников лечение:

-хирургическое (по показаниям, органосохраняющее) при локализованном раке 0-1 а стадии;

-комбинированное при инвазивных формах рака без клинического внеоргаиного распространения опухоли;

-комплексное в тех случаях, когда необходимо сочетать органное воздействие с системной терапией.

Для лучевой терапии осуществляется, как правило, «отрицательный отбор», т.е. на лечение направляются больные с неоперабельными по распространенности формами опухоли или женщины, имеющие противопоказания для хирургического лечения по сопутствующим заболеваниям (кардиоваскулярная, эндокринно-обменная патология и др.).

В настоящем научном исследовании в основу разработки програм комплексного лечения были положены современные принципы планирования проведения собственно лучевого компонента с учетом того сравнительн небольшого объема отечественных исследований по использованш полихимиотерапии при раке шейки матки в свете научных достижени последних лет и вновь предпринимающиеся попытки использовани современной лучевой терапии при распространенном раке яичнико) эффективность комплексного лечения реззистентных форм которого сегодня н превышает 25-35% (С.А.Берзин с соавт.1997, Л.А.Воронина, 199' В.В.Горбунова,2001,Л.В.Демидова с соавт.Ю.М.Крейнина. 1999,С.Я.Максиме с соавт.2000 Н.И.Сыченкова,2001, Л.Е.Юркова,2000). Мы так» руководствовались собственным клиническим 20-летним опыто традиционного комбинированного и сочетанного лучевого лечения больны местно-распространенным раком шейки матки и комплексного лечения раь яичников, анализируя причины неудач в каждом конкретном случае, что был основовполагающим в осознании необходимости привлечения современно полихимиотерапии и в связи с этим разработки новой стратеги индивидуального планирования лучевой терапии для снижения рись токсических осложнений и обеспечения необходимого качества жизни больны при ее продлении.

Изучение отечественного опыта применения полихимиотерапии в курсг сочетанного лучевого лечения местно-распространенного рака шейки матк приоритетные исследования в рамках изучения ее радиосенсебилизирующе! влияния (сниженные разовые и курсовые дозы) в сочетании с режима,\ динамического фракционирования дистанционной лучевой терапи использование индукционной полихимиотерапии и сочетанной лучевс терапии у женщин репродуктивного возраста, а также - разработанных метод* лучевой терапии при распространенном раке яичников, которые с успехе реализуются в ВОНЦ РАМН, МНИОИ им. П.А.Герцена, Москва, ЦНИРРИ IV

РФ и НИИ онкологии им. H.H. Петрова, С-Петербург, МРНЦ РАМН, Обнинск и др. научных и практических учреждениях России, позволяет считать это научное направление весьма перспективным и социальна значимым.

Идеологическими принципами настоящего научного исследования в отличие от научных направлений, реализуемых в упомянутых высоких учреждения были:

1.Разработка индивидуальных принципов планирования и проведения радикальной сочетанной лучевой терапии рака шейки матки с объемом опухоли более 50 куб. см на основе оптимизации радиобиологических и радиадиционно-физических параметров терапевтических изодозных распределений («объем- РОД/СОД-ВДФ-ВЛО») и их динамической коррекции в соответствии с изменениями объема опухоли при сохранении уровней суммрных поглощенных доз, соответствующих радикальным программам

2.Использование оптимизированной лучевой терапии при рецидивах рака яичников с объемом опухоли более 30 куб.см у больных, не имеющих перспективы для повторных циторедуктивных операций и женщин с токсическими проявлениями предшествующего лечения цитостатиками и требующих перерыва в курсах химиотерапии.

3. Проведение химиотерапии в терапевтических режимах в сочетании с радикальной оптимизированной лучевой терапией без риска увеличения частоты осложнений тяжелой степени.

*РОД - разовые очаговые дозы,

СОД - суммарные очаговые дозы,

ВДФ - время-доза-фракционирование,

BJIO - вероятность лучевых осложнений.

В свете изложенного выше была сформулирована ЦЕЛ ИССЛЕДОВАНИЯ:

-повышение эффективности и улучшение качественных характеристик жизн больных с местно-распространенным раком шейки матки и с рецидивами раь яичников благодаря оптимизации радикальной сочетанной лучевой терапии условиях химиотерапии в терапевтических режимах

Для ее выполнения были поставлены и решены следующие задачи:

1-разработать методические принципы планирования и реализаци высокомощностной внутриполостной гамма-терапии местн< распространенного рака шейки матки и, по показаниям, рецидивов pai яичников в условиях химиотерапии в терапевтическом режиме.

2-индивидуализировать методики дистанционной гамма-терапии местн< распространенного рака шейки магки и рецидивов рака яичников в условие химиотерапии в терапевтическом режиме.

3-изучить динамику регрессии опухолей шейки матки и яичников nj традиционной лучевой терапии, индукционной химиотерапии и химиолучевс лечении на основе динамического определения объема опухоли.

4-оценить эффективность комплексного лечения, частоту осложнений качество жизни больных с местно-распространенным раком шейки матки и рецидивами рака яичников в условиях сочетания оптимизированно облучения и химиотерапии в терапевтическом режиме.

Новизна исследования

Разработаны, клинически апробированы и внедрены научные принципы оптимизации радикальной сочетанной лучевой терапии, основанные на учете реальных объемов визуализируемых опухолей и их прецизионной коррекции с терапевтическим изодозным контуром на основе математической модели «объем-доза-фактор ВДФ». Проведена оценка эффективности традиционной сочетанной лучевой терапии местно-распространенного рака шейки матки и оптимизированной лучевой терапии у больных с объемами опухоли более 30 куб.см в сочетании с химиотерапией в терапевтическом режиме. Определены рациональные подходы к использованию лучевой терапии после 6-12 курсов химиотерапии при рецидивах рака яичников объемами более 30 куб.см и показана возможность подведения СОД 50 Гр в режиме оптимизации даже при наличии «токсического постхимиотерапевтического синдрома» Научно-практическая значимость работы

Систематизация научных подходов к сочетанному использованию нормодозной химиотерапии и сочетанной лучевой терапии в условиях оптимизации радиационно-физических и радиобиологических параметров расширяет возможности радикального лечения прогностически неблагоприятного контингента больных с местно-распространенным раком шейки матки и с рецидивами рака яичников большого объема после комплексного лечения. Положения, выносимые на защиту

1 .Разработана методология индивидуального радиационно-физического планирования высокомощностной внутриполостной гамма-терапии на основе индивидуального учета объема первичной опухоли и его коррекции в ходе химиолучевого лечения, включая индукционную полихимиотерапию. 2.Индивидуализированы методики дистанционной гамма-терапии местно-распространенного рака шейки матки на основе оптимизационной программы планирования для их сочетания с химиотерапией в терапевтическом режиме.

3.Индивидуализированы методики оптимизированной дистанционной гамм г терапии для визуализируемых неоперабельных рецидивных опухолей яичнико объемом более 30 куб. см, позволившие достигать консолидирующего эффект при СОД 50 Гр в условиях «постхимиотерапевтического токсическог синдрома».

4.Благоприятные результаты лечения без роста тяжелых осложнений улучшение качества жизни больных позволяют расширить клинически показания для оказания эффективной противоопухолевой терапии тяжелом контингенту он ко гинекологических больных.

Апробация работы

Работа выполнялась в рамках основной научной тематики кафедры онкологи С/МА и РНЦРР МЗ РФ.

Основные разделы доложены и обсуждены на научно-практически конференциях на кафедре онкологии и рентгенорадиологии Омскс государственной медицинской академии (1990-1999), Всесоюзных съезд; рентгенологов и радиологов и онкологов (Ростов-на-Дону, Казан Москва,1995-2001); объединенных конференциях с международным участие «Медицинская физика-1995,1997), Москва, Обнинск. По теме диссертации опубликованс\2в печатной работу. Материалы исследования представлены в методических рекомендация утвержденных Министерством здравоохранения РФ «Автоматизированн; сочетанная лучевая терапия в комплексном лечении распространенного ра: матки и яичников» №95/226, Москва 1996.

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе : кафедре онкологии ОГМА, Омск, РНЦРР МЗ РФ и кафедре онкологии рентгено-радиологии Университета дружбы народов, Москва. Объем и структура работы

Диссертация изложена на 152 страницах машинописи. Состоит из введеш обзора литературы и 4 глав собственных исследований, заключения, выводе

библиографического указателя, включающего 274 отечественных и зарубежных источника. Работа содержит 11 таблиц, иллюстрирована 26-ю рисунками. Содержание работы Материал и методы

Работа основана на наблюдении за пятьюстами девяносто одной (591-й) больной раком шейки матки 1-Ш клинической стадии и ста тридцатью (130-ю) больными с рецидивами рака яичников после комплексного лечения опухолей III-1У клинической стадии с визуализируемыми опухолями с линейными размерами более 6-10 см (Таблица 1).

Таблица 1.

Распределение больных раком шейки матки и яичников по клинической стадии

Кл.диагноз/Стадия заболевания Число больных %

Рак шейки матки

1в ст. 50 7

II в ст. 302 41,9

Ш ст. 239 33,1

Рак яичников*

III ст. 98 13,6

IV ст. 32 4,4

Всего 721 (100%)

* - рецидивы

Ср. возраст больных раком шейки матки составил 59 лет и раком яичников-56 лет. Среди больных раком шейки матки прогностически неблагоприятные формы (низкодифференцированный плоскоклеточный рак, железисто-плоско клеточный рак) составили 41%.

У 54 (41%) больных раком яичников опухоль имела строение серозной цистоаденокарциномы умеренной и у 76 (59%) - низкой степени дифференштровки (Таблица 2).

У одной трети больных имели место смешанные формы роста первично: опухоли: у больных раком шейки матки - экзо-эндофитные, у больных рако! яичников- солидно-кистозные.

Как показали наши данные, у большинства больных объем опухоли варьирова в диапазоне 50-135 куб. см, что превышало показатель возрастной нормы в 2 20 раз. При этом, по мнению профессора Г.В.Голдобеноко, возможное!-излечения опухолей с таким объемом только лучевым методом -сомнительна.

Таблица 2

Морфологическое строение опухоли

Гистологический диагноз/ Стадия ФИГО Рак шейки матки Рак яичников Всего 721

1ст., 50 II ст., 302 III ст., 239 III ст., 98 IV ст., 32

Плоскоклет.неороговевший 5 122 91 218

Шюскоклет. Ороговевший 82 47 129

Низкодифференцирован. 45 98 59 202

Железисто-плоскоклеточн. 42 42

Серозн.ЦАК умереннодиф. 30 24 54

Серозн.ЦАК низкодиф. 68 8 76

Это подтверждается первичной неизлеченн остью у 20%, локальным рецидивами у 32% и отдаленными метастазами у 18% леченных, среди которы по результатам КТ имелись признаки распространения на матку, лимфоузл! таза и парааортальной группы.

Клинически у большинства больных с рецидивами рака яичнико персистирующие опухоли имели солитарный характер у 41%, множественный у 44% , были подпаяны к сигмовидной кишке -14% больных.

У 112 больных раком яичников, которым КТ/МРТ проводили в рамка диагностической и топометрической программы- солитарные опухоли ограниченным асцитом были у 36 (32,1% ) больных; множественные -в магта тазу и брюшной полости- 18 (16,1%); в заднем дугласовом пространстве 26(23,2%) и диссеминированные формы-у 32 (28,6%) леченных(Таблица 3).

Таблица 3.

Данные КТ/МРТ исследования больных раком яичников

Локализация опухоли Число больных %

Солитарные опухоли в брюшной полости, ограниченный асцит 36 32,1

Множественные опухоли в брюшной полости/малом тазу, разлитой асцит 18 16,1

Опухоль в заднем дугласовом пространстве 26 23,2

Диссеминация по брюшине, напряженный асцит 32 28,6

Всего 112 100

Значения опухолевого маркера Са-125 до начала лучевой терапии у половины больных раком яичников превышали 500 нг/мл(Рис.1).

В Число больных а %

Рис.1.Схема уровней Ca 125 у больных до начала лечения (нг/мл) Оптимизированная лучевая терапия в сочетании с химиотерапией в рамка> настоящего исследования была проведена -91 больной раком шейки матки изучения ее влияния на объем опухоли в виде:

- 2 курсов индукционной полихимиотерапии 5-ФУ-лом+цисплатином /карбоплагином (последний у больных с гидронефрозом) -25 больных;

терапевтического режима монохимиотерапии 5-фторурацилом I парэнтерагтьной формой введения или капецитабином (кселода) перорально как препаратов с мощным эффективным фактором дезагрегации ДНК усиливающим действие ионизирующего излучения -50 больных и, наконец, -терапевтического режима полихимиотерапии таксотером и производным! платины (цисплатин), как наиболее перспективного сочетания фармпрепаратов 16 больных (Рис.2).

При этом в основу был проложен принцип использования ИМЕННС терапевтических режимов химиотерапии с радикальными программами (п< объему облучения и дозам) лучевой терапии в условиях радиобиологической 1 радиационно-физической оптимизации параметров облучения.

Решение первой задачи исследования по оптимизации высокомощностно] внутриполостной гамма-терапии было основано на разработанной стратеги: динамической коррекции радиационно-физических параметров облучения н основе прецизионной привязки объема терапевтического изодозного контур по значению РОД к реальному объему очага. Это было обусловлено, прежд всего, невозможностью подведения радикальных доз (50Гр) о внутриполостного метода (ШЖ) к объемам опухоли более 50 куб. см без риск увеличения частоты и тяжести осложнений из-за включения больших объемов (более 1/3) нормальных органов в зону интенсивного лучевого воздействия.

Химиотерапия была привлечена также для изучения степени ее влияни непосредственно на первичный очаг.

Было показано, что при использовании только сочетанной лучевой терапи после СОД 40 Гр кратность уменьшения объема опухоли составляла большинства больных 1,2 раза -60% и 1,3 раза -у 25% и не превышала 1,5 раз у 15% больных, сохраняя те же показатели при СОД 70 Гр (Рис.3).

Дизайн исследования

25 больных

ис.2.Противоопухолевыве препараты и схемы их введения при местно-аспространенном раке шейки матки

V см3

шейка матки

20Гр

40Гр

20Гр 40Гр Доза, Гр

Рис.3. Уменьшение объема первичной опухоли шейки матки под влиянием традиционной лучевой терапии при раке шейки матки.

При сочетании облучения с препаратами 5-фторурацила или капецитабина, кратность уменьшения объема несколько увеличивалась, достигая полутора -реже 3 раз . Наибольшая кратность уменьшения объема была достигнута при проведении оптимизированной лучевой терапии с полихимиотерапией таксанами и производными платины- объем опухоли уменьшился в 3 раза у 35% больных и в 5-10 раз- у 65% (Рис.4).

При планировании внутриполостной гамма-терапии объем терапевтического изодозного контура, символизирующего значение РОД соответствовал реальному объему первичного очага, а соответствующая степень регрессии опухоли была учтена по изменению визуализируемого объема. При этом за уменьшением объема опухоли следовало уменьшение объема терапевтическогс изодозного контура, что способствовало снижению поглощенных доз е полостных органах на 20-25%.

Рис.4. Уменьшение объема опухоли при химиолучевом лечении.

Исследуя в рамках второй задачи возможности дистанционной гамма-терапии в условиях химиотерапии в терапевтическом режиме констатировали:

-традиционный подход с использованием статических вариантов на область всего таза и параметрии при раке шейки матки и область таза и брюшную полость методом смещающихся полос при раке яичников- в сочетании с «нормодозной» химиотерапией - недопустим из-за больших объемов нормальных органов и тканей, вовлекаемых в терапевтический объем, характеризующийся отсутствием гомогенности, высокой интенсивностью радиационного влияния именно на те анатомические структуры, которые испытывают токсическое влияние химиотерапии (тонкая/толстая кишка, мочевыделительная система).

Таким образом, в развитии сформулированных нами ранее подходов к внутриполостной гамма-терапии (НБЯ) и дистанционной гамма-терапии, в рамках решения первой и второй научной задач была разработана система

индивидуального радиационно-физического и радиобиологическог планирования сочетанной лучевой терапии на базе построения гистограм «доза-объем», впервые исследованная нами при самостоятельной сочетанна лучевой терапии местно-распространенного рака шейки матки (В.В.Горбуног ,1997).

При разработке стратегии оптимизированной сочетанной лучево терапии использовали накопленный в отечественной практике опь

клинического применения различных видов гамма-излучения; смешанно! гамма-нейтронного излучения (НОЯ, МОЯ, ЫЖ).

Анализ подтвердил целесообразность формулирования индивидуальнь клинических показаний к различным видам излучения, как реальны радиационно-физическим способам преодоления радиорезистентноа опухоли, что, в первую очередь, касается контингента больных, включенных настоящее исследование с местно-распространенными формал-гинекологического рака, характеризующимися морфологическс гетерогенностью и вариабельной радиочувствительностью. При этом м обращали внимание на то, что сам переход от низкомощностной (ЬБЯ) высокомощностной (ШЖ) внутриполостной лучевой терапии рака шей: матки уже сопровождается ростом частоты поздних лучевых осложнений I 5% по сравнению со среднемощностной и на 8% по сравнению низкомощностной внутриполостной лучевой терапией (С.В.Канаев, 2000, 200 Высокая частота осложнений регистрируется при использован: динамического фракционирования и значений РОД, превышают разработанный профессором К.Н.Костроминой (РМАПО), клиничес подтвержденный и ставший традиционным режим фракционирован внутрштолосгной гамма-терапии, ШЖ-РОД 5 Гр /СОД 50 Гр по ЮС изодозному контуру. Стремление к повышению СОД от внутриполостн гамма-терапии при опухолях большого объема для обеспечения их полн резорбции не только не повышает показатели выживаемости, но и способно

снизить.Считаем необходимым подчеркнуть, что далее в условиях оптимизации низкомощностной гамма-нейтронной внутриполостной терапии у больных местно-распространенным раком шейки матки, частота лучевых осложнений в виде везико-вагинальных свищей достигает 7,2%, а поздних лучевых циститов и ректитов-10,9% и 14,5% соответственно (Е.Л.Разумова,2001). Это подтверждает правильность избранной нами стратегии оптимизации внутриполостного и дистанционного компонентов в условиях их сочетания с нормодозной полихимиотерапией. Профессором К.Н.Костроминой констатировано, что повышение частоты лучевых осложнений при высокомощностной гамма-терапии может быть обусловлено превышением па 8-10% толерантности критических органов (прямой кишки и мочевого пузыря) при режимах фракционирования РОД свыше 5 Гр.

Эти данные также подтверждают правильность нашего решения о радиобиологически обоснованном снижении значений СОД при большом объеме облучения в соответствии с факторами ВДФ и учете не только количественных характеристик программы облучения (математическое определение значений биологически эквивалентных доз), но и собственно дозовых распределений и соответствующих им гистограмм «доза-объем».

Поэтому в основу настоящего исследования и был положен анализ результатов клинической гистерометрии и динамическое определение объемов опухоли по данным современных методов визуализации (УЗИ, КТ/МРТ).

По материалам МНИОИ им. П.А.Герцена нетрадиционные режимы ДГТ успешно сочетаются с полихимиотерапией в режиме радиомодификации сниженными дозами (Л.В.Демидова, А.В.Бойко, В.И.Борисов, Т.А.Телеус, 2000).

Очевидно, что при сохранении стандартных принципов планирования радикальной сочетанной лучевой терапии с химиотерапией в терапевтических режимах риск роста частоты и тяжести осложнений - неизбежно возрастет.

При привлечении химиотерапии в качестве радиомодифицирующег фактора (сниженные дозы монохимиотерапии) в комбинированном лечени рака шейки матки 1в -Ш стадии, осложнения в виде лейкопении и анеми были отмечены у половины больных и катарального ректита у четверг леченных (С.Я.Максимов с соавт. 2000). Именно это и стало побудителыш .мотивом для проведения одного из разделов настоящего научног исследования в рамках разработки оптимизированных программ радикально лучевой терапии местно-распространсшюго рака шейки матки

химиотерапией в терапевтических режимах.

Что касается рака яичников, то в настоящее исследования был включены больные с объемом рецидивных опухолей более 30 куб.см после 6-1 курсов полихимиотерапии, которые не имели перспективы достижещ положительного терапевтического эффекта даже при привлечени химиотерапии новыми препаратами, а также те пациентки, которым в дан не время из-за токсических реакции в продолжении химиотерапии было отказан Такой контингент больных составляет в онкогинеколошческой практике 2: 30% от всех больных раком яичников. Для решения задачи эффективно! использования внутриполостной гамма-терапии с высокой мощностью доз излучения в условиях химиотерапии (т.е. сочетания двух токсических методоЕ была привлечена возможность определения линейных размеров и объем« анатомической зоны, подлежащей контактному воздействию с помощью УЗ' КТ/МРТ в дополнение к традиционной гистерометрии. Определение объема осуществляли после курса индукционной ПХТ, СОД 30-40 Гр и пос. окончания лечения.

Наши данные показали, что для опухолей объемом более 30-50 куб. см : -при индукционной (вводной) химиотерапии, включающей препара-илатины, полная регрессия достигает 20%, частичная 68%.

-эти показатели для сочетанной лучевой терапии в услови радиосенсебилизирующего действия 5-фторурацила достигают 18% и 40%.

-наиболее высокие показатели полной-37,5% и частичной регрессии опухоли - 50% демонстрирует сочетанная лучевая терапия в условиях полихимиотерапии препаратами платины и таксанами (Таблица 4).

Таблица 4.

Непосредственный эффект лучевой терапии в условиях химиотерапии

Метод лечения, число б=ных Степень регрессии опухоли, абс.число больных (%)

1 2 3 4 *

ИПХТ, 25 5 (20%) 17(68%) 3 (12%) 0

СЛТ+5ФУ,50 9(18%) 20(40%) 17(34%) 4(8%)

СЛТ+ПХТ,16 платина-* такса ны 6(37,5%) 8(50%) 2(12,5%) 0

ВСЕГО,91 (100%) 20(22%) 45(49,5%) 22(24,2%) 4(4,3%)

* 1-полная регрессия была достигнута у 22% больных,

2-частичнавя регрессия-49,5% больных и

3-стабилизация - у 24,2 % больных.

4-прогрессирование - у 4,3% больных.

Таким образом, при использовании оптимизированных вариантов радикальной сочетанной лучевой терапии и химиотерапии непосредственный эффект полной и частичной регрессии достигается уже более чем у 70% больных, а стабилизация у 24% леченных, т.е. общий процент неудач составил всего 6%. При самостоятельной лучевой терапии рака шейки матки с объемом опухоли более 50 куб. см общий процент неудач превысил 25%.

Обобщая результаты динамического определения объемов опухоли при раке шейки матки, констатировали:

- при сочетанной лучевой терапии кратность уменьшения объем; первичной опухоли после СОД более 40 Гр составляет 1-1,2 у 60% больных 1,3 раза - у 25% и 15% больных не превышает 1,5 раз.

- при индукционной полихимиотерапии еще до начала лучевой терапи; возрастает от 1,6 до 3 раз у 70% больных после первого курса и достигает 3, раз после второго курса.

-наибольшее уменьшение объема опухоли, отмечено пр оптимизированной сочетанной лучевой терапии в условиях химиотерапии уж при СОД 40 Гр , т.к. у 35% больных объем опухоли уменьшался в 3 раза, а 65%-в 5-10 раз.

Были разработаны клинические показания для внутриполостной гамм; терапии рецидивов рака яичников после комплексного лечения :

-наличие вторичного поражения культи шейки матки после НАМ, культ влагалища или стенок влагалища с преобладанием экзофитного роста опухол! сопровождающегося симптомом кровотечения из половых путей ил контактные посткоитальные кровянистые выделения.

-необходимость подведения за счет внутриполостного облучен1 дополнительной дозы в условиях облучения солитарных опухоле расположенных в зоне, доступной для размещения и фиксации эндостатичес^ устройств (вопрос об использовании внутритканевой лучевой терапии I рассматривается, хотя такая возможность в радиологическом отделении долж! быть предусмотрена).

При планировании внутриполостной гамма-терапии у больных рецидивами распространенного рака яичников после многократных курс ПХТ нами учитывались следующие параметры:

1-локализация, плоскостные размеры и объем опухолевого оча! подвергающегося внутриполостному облучению. Это, прежде всего, связанс закономерностями распределения энергии ионизирующего излучения введенных в эндостаты источников - падение мощности дозы излучения по

квадрату расстояния. Это требует строго учета глубины, на которую планируется подвести необходимую РОД (СОД), предварительно оценив объем облучаемой опухоли и условия взаимного размещения источников излучения

2-функциональное состояние смежных органов и тканей с позиции токсического влияния на них предшествовавшей операции (например, травма мочевого пузыря, десерозирование ректосигмоидного отдела толстой кишки при подрастании опухоли яичника) или ПХТ (нефротоксичность, кардиотоксичность, гематологические нарушения и др.).

Таким образом, при реализации внутриполостной гамма-терапии объем терапевтического изодозного контура, символизирующего значение РОД, должен строго соответствовать реальному объему опухоли, а соотвествуюшая степени регрессии опухоли динамическая коррекция объема тканей, заключаемого в терапевтический изодозный контур, способствует снижению поглощенных доз в полостных органах на 20-25%

Эта стратегия планирования контактного облучения позволяла применять терапевтические уровни СОД в условиях химиотерапии без риска увеличения частоты осложнений.

В рамках второй задачи исследования был обоснован отказ от традиционных принципов планирования и методик дистанционной статической гамма-терапии (как компонента сочетанной лучевой терапии) ввиду неблагоприятного радиационного влияния на нормальные органы, поглощенная доза в которых превышала РОД с учетом токсического влияния химиотерапии в терапевтическом режиме были разработаны:

- программы для одновременного облучения первичного очага и параметриев, основанные преимущественно на оптимизированных вариантах программируемой ротации пучками различного размера, методология которой позволила при соблюдении критериев гомогенности и конформности

терапевтического изодозного распределения минимизировать дозы органах риска (топкая/толстая кишка, мочевой пузырь) в сочетании полихимиотерапией

-для больных с визуализируемыми метастазами в лимфоузлах таза бол( 30 куб.см методики дистанционной гамма-терапии на лимфоузлы таза сочетании с внутриполостным облучением на первичный очаг) в режм статического 4-х польного облучения 5-6 см х18 см РОД 2Гр с дополнительны локальным воздействием на пораженные лимфоузлы («буст» или «сандвич; ОД 0,2 Гр (суточная доза на лимфоузлы 2,2 Гр) в сочетании с химиотерапией.

- методика комплексного лечения для больных с метастазами лимфоузлы таза объемом менее 30 куб см и первичной опухолью более 4 куб.см с включением на первом этапе индукционной химиотерапии, в процесс которой реализуется дистанционное профилактическое облучение СОД 40 Г на интактные лимфоузлы парааортальной группы.

Для персистируюпдах рецидивных опухолей яичников объемом более 3 куб.см у больных после 6-12 курсов химиотерапии были разработаны:

1-принципы объемного ЗБ КТ-планирования на основе пространственно реконструкции очага поражения с учетом объема визуализируемой опухоли его динамической коррекцией в процессе облучения

2-программы одно-многоуровневой оптимизированной однс многоцентровой ротации, обеспечивающей строго локализованное в очаг гомогенное дозное распределение с минимизацией поглощенных доз окружающих органах.

Анализ динамики регрессии опухоли у больных с рецидивами рак яичников показал, что при подведении СОД в диапазоне 30-50 Гр объер опухоли уменьшается минимально в 2,8 раза ( 40% больных) и максимально-3,6 раза (60% больных)-рис.5.

Таким образом, достижение консолидирующего эффекта при больши: остаточных опухолях яичников с помощью оптимизированной дистанционно!

лучевой терапии возможно и расширяет возможности дальнейшего эффективного использования полихимиотерапии.

В рамках решения четвертой задачи настоящего научного исследования был проведен анализ результатов лечения, частоты осложнений и качественных характеристик жизни (таблицы 5, 6).

Рис.5. Динамика уменьшения объема визуализированной опухоли под влиянием лучевой терапии (130 больных).

Результаты 5-летнего излечения для традиционной сочетанной лучевой терапии составили при раке шейки матки 1в стадии-96,7+3%; Пв стад и и-82+2.2% и Ш в стадии- 67,1+3,4%. Для комплексного лечения показатели составили 95+5%; П в стадии - 85,7+7,8% и Ш в стадии-62+6,9%.

\',СМ3 160 140 120 100 80 60 40 20 10 о

ДоЛТ

После ЛТ

40Гр ГР

Таблица 5

Результаты лечения больных раком шейки матки

Метод лечения Стадия ФИГО 1 год 3 года 5 лет

Сочетанная лучевая терапия 500 больных (100%о)

I в, 30 30 (100%) 30 (100%) 29 (96,7+3%)

II в, 281 241 (86, ¡+2,1%) 235 (83,6+2,2%) 230 (82+2,2%)

III в, 189 142 (75,1 +3,1%) 139 (73,5+3,2%) 127 (67,2+3,4%)

Оптимизированная сочетанная лучевая терапия + химиотерапия 91 больная (100%)*

1в, 20 19(95+5%) 19 (95 +5%) 19(95+5%)

II в, 21 19(90,4 +6,6%) 19 (90,4 ±6,6%) 18(85,7+7,8%)

III в, 50 39 (78+5,9%) 34 (68,6+6,6%) (62+6,9%)

* - химиолучевое

Что касается лучевых осложнений и осложнений комплексного ¡метод лечения, то их показатели не имеют резко выраженных отличий (Таблица 6).

Частота циститов составила соответственно 8,8+1,27% при традиционно: сочетанной лучевой терапии и 9,8+3,1% при комплексном лечении; частот ректитов была 9,4+1,3% и 12,1+3,4% соответственно.

Несколько увеличилась частота энтеритов при включении в программ) химиотерапии-9,8+3,1% против 6,2+1,1%.

Незначительно возросли также гематологические-14,3+3,7% против 12,8+1,5° и кардиоваскулярные вторичные проявления-6,6+2,6% против 4,6+0,9%. Наши данные показывают, что применение современных средст сопровождения химиотерапии существенно снижают частоту побочны эффектов.

Таблица 6.

Частота осложнений после сочетанной лучевой терапии

и химиолучевого лечения рака шейки матки

Стадия ФИГО Цистит П-Ш степени Ректит П-Ш степени Энтерит Смешанные/ свищи Гематологические Кардио-васкуляр-ные

*СЛТ, 44 47 31 21 64 23

501 8,8+ 9,4+ 6,2+ 4,2+0,9% 12,8+ 4,6+

(100%) 1,27% 1,3% 1,1% /2,6+0,7% 1,5% 0,9%

**ОСЛТ + ПХТ, 91 (100%) 9 9,8+ 3,1% 11 12,1 + 3,4% 9 9,8+ 3,1% 7 7,7+ 2,8% 13 14,3± 3,7% 6 6,6+ 2,6%

Несмотря на отсутствие статистически достоверного увеличения результатов по сравнению с традиционной сочетанной лучевой терапией, применение при местно-распространенном раке шейки магки современной химитерапии:

-обеспечивает улучшение показателей непосредственного излечения (см. таблицу 4).

-не приводит к росту частоты и тяжести осложнений, благодаря оптимизации внутриполостного и дистанционного компонентов лучевого лечения и улучшает качественные характеристики жизни больных.

Оценка результатов лечения больных с рецидивами рака яичников большого объема после комплексного лечения была проведена в сопоставлении с данными литературы из-за отсутствия возможности формирования контрольной группы (Рис.6)

Рис.6 Непосредственные результаты консолидирующей ДГТ пр^ рецидивах рака яичника.

Продолжительность и качество жизни после консолидирующей лучево{ терапии оказались вполне обнадеживающими (Рис.7,8).

Из 130 больных с рецидивами рака яичников, получавши: оптимизированную дистанционную гамма-терапию СОД 50 Гр живы в течени первых шести месяцев 96% с хорошим качеством жизни.

В течение одного года -живы 46,6% леченных.

Полностью обслуживали себя и были социально активны в течение 1 мес. 22,3% леченных.

Со сроком наблюдения 27 мес. живы 21,5% больных с рецидивами рак яичников объемами более 25 куб. см.

96 96

«-<?

46,4

22,3 - &

21,5

—

3 6 ' 9 12 1? 18 21 24 27 мес.

а

□ 80-70

□ 60 50-40

До лечения

После лечения

Рис.7а,б. Продолжительность и качество жизни больных с рецидивами рака яичников с объемом опухоли более 30 куб.см.

ВЫВОДЫ.

1 .Динамическое определение объема визуализируемых опухолей шейки матк и яичников - необходимый элемент оптимизации лучевой терапии эффективный количественный критерий качества противоопухолевого лечение 2.Оптимизация лучевой терапии на основе корреляции гистограмм «объер. доза-фактор ВДФ»- необходимое условие проведения радикальных програм облучения с терапевтическими режимами химиотерапии без роста частоты тяжести осложнений.

3.Кратность уменьшения объема опухоли при традиционной сочетание лучевой терапии рака шейки матки составляет 1,2 раза, повышается до 3 р, после индукционной химиотерапии и в 5 раз после химиолучевого лечени При раке яичников уменьшение конгломератов зарегистрировано минималы в 2,8 и максимально в 3,6 раза.

4.При эндофитных и экзофитных опухолях шейки матки объемом свыше 30 ср с параметральными инфильтратами и/или метастазами в лимфоузлах та целесообразна индукционная химиотерапия {платина, таксаны) терапевтических дозах для редукции опухолей и улучшения услов проведения радикальной лучевой терапии.

5.Лучевое лечение в режиме оптимизации СОД 50 Гр показано больным пролиферативными формами опухолей шейки матки и с рецидивами ра яичников с объемами опухоли более 50 смЗ при исчерпанных/отсутствующ возможностях химиотерапии.

6.Сочетание нормодозной химиотерапии с радикальными программа оптимизированной сочетанной гамма-терапии улучшает непосредственные ближайшие результаты рака шейки матки при опухолях объемом более 50 а в течение 1 года при раке шейки матки 1В стадии живы 95+5%, П стах 90,4+6,6%, Ш стадии-78+5,9% и в течение 3 лет-95+5%, 90±6,6% и 68+6,6%

7.Лучевое лечение больных с рецидивами рака яичников с объемом 50 с после циторедуктивных операций и 6-12 курсов химиотерапии увеличив

медиану выживаемости в 2 раза, улучшает качество жизни больных и рекомендуется для практического здравоохранения.

Работы, опубликованные по теме диссертации.

¡.В.А.Титова, В.В.Горбунова, И.Н.Бриккер, А.В.Пухликов.Современные тенденции лучевой терапии рака матки и качественные характеристики жизни больных после лечения//Мед.радиология.-1990.-36.-9.-С.58 .

2. В.А.Титова, В.В.Горбунова, Н.Ю.Трифонова.Внутриполостная гамма-терапия на серийных автоматизированных аппаратах АГАТ-ВУ и АГАМжлиническая дозиметрия и радиобиологическое планирование/ЛГез.конф.Мед.физика.- Москва.-!993.-С.33-34.

3. В.В.Горбунова, Н.П.Коршунова,М.В.Десятова, Результаты сочетанного лучевого лечения рака шейки матки по радикальной программе// Сб. тез. Юбилейной научной конф., посвященной 100-летию со дня открытия радиоактивности.-Омск, 1995.-С. 34-35.

4.М.В.Десятова, В.В.Горбунова, Н.П.Коршунова, И.Н.Доничева.

К вопросу лучевой терапии рака вульвы и матки// Сб.тез. Юбилейной научной конф., посвященной 100-летию со дня открытия радиоактивности.-Омск, 1995.-С.32-33.

5В.В.Горбунова,С.Б.Глатко,Н.П.Коршунова. Индивидуализированный подход к лучевому лечению распространенных форм рака шейки матки //Сб. тез. Докл. юбилейной научно-практич. конф., посвященной 100- летию со дня открытия радиоактивности,- Омск, 1995.-С.36-37(соавт.).

6.0.Е.Карпенко, В.В.Горбунова.И.Н.Доничева. Ближайшие результаты лечения рака культи шейки матки, Там же,-С 35-36.

7.Н.П.Коршунова, В.В.Горбунова.М.В.Десятова. Использование фактора ВДФ в планировании лучевой терапии и прогнозировании лучевых осложнений // Сб. тез. докл. юбилейной научно-практической конф., посвященной 100-летию со дня открытия радиоактивности.-Омск, 1995.-С.40-41.

8.И.Н.Доничева, В.В.Горбунова,М.В.Десятова. Лучевая терапия в лечении больных раком яичников// Тез. докл. научно-практической конференции «Вопросы клинической радиологии и онкологии».Омск, 1995 -С.38-39.

9.В.А.Титова, В.В.Горбунова, Ю.Л.Скрыпкин.Возможности трансабдоминальной и трансвагинальной эхографии в индивидуальном планировании внутриполостной гамма-терапии рака матки //Матер.межрегиональной конф.Актуальные вопросы мед.радиологии.-Челябинск,-1997.-С.229-230.

10.В.А.Титова, Н.В.Харченко, В.В.Горбунова, С.В.Короткова. Лекарственная и автоматизированная лучевая терапия в комплексном лечении местно-распространенного рака яичников//Сб, материалов межрегиональной конференции "Актуальные вопросы медицинской радиологии". -Челябинск, 1997,- С.43-44.

П. В.В.Горбунова, В.А.Титова.Индивидуальное планирование сочетаиной лучевой терапии местно-распространенного рака шейки и тела матки//Сб. материалов межрегиональной конференции "Актуальные вопросы медицинской радиологии". - Челябинск, 1997. - С.126-127.

12. В.В.Горбунова, В.А.Титова, Л.Я.Клеппер. Индивидуальное планирование автоматизированной лучевой терапии с учетом реальных объемов тканей. Мед.физика-97.Новые мед. технологии в радиационной медицине. Обнинск, 1997.-с.31-32.

13. В.А.Титова, В.В.Горбунова, Л.Я.Клеппер. Индивидуальное планирование сочетанной лучевой терапии местно-распространенного рака шейки и тела матки на основе факторов ВДФ и ВЛО (вероятности возникновения лучевых осложнений). Мед. физика-97.Новые технологии в радиационной медицине. Обнинск,1997.-с.32.

14.В.А.Титова, Н.В.Харченко, В.В.Горбунова. Современные аспекты пучевой терапии рака матки и яичников //Тез. международной конф.Актуальные вопросы онкологии.-Архангельск.-1997.-С21-22.

15. В.В.Горбунова. Современные возможности и перспективы комплексного лечения местно-распространенного рака матки и яичников //Тез. докл. Пленума правления Всероссийского научного мед. Общества онкологов,-Ростов на Дону.-1999.-С.150-151.

16.В.В.Горбунова, В.А.Титова, Н.В.Харченко, Ю.М.Крейнина.Некоторые аспекты индивидуального радиобиологического планирования автоматизированной лучевой терапии рака матки и яичников //Вопросы энкологии.-1999.-45.-С.92-94.

17.А.Д.Каприн, Г.А.Паньшин, В.А.Титова, В.В.Горбуноава. Автоматизированная дистанционная и внутриполостная гамма-терапия местнораспространенного рака мочевого пузыря //Лечащий врач,1999.-8.-С.16-19.

18. В.А.Титова, В.В.Горбунова, Н.В.Харченко. Современные зозможности лучевой терапии рака матки. Материалы У Всероссийского съезда энкологов «Высокие технологии в онкологии»,- Казань, 2000.-т.2.-С.391-392.

19.В.А.Титова, В.В.Горбунова, Н.В.Харченко. Современные аспекты 1учевой терапии гинекологического рака. Сб. тез. Докл. конф. Радиология->000, Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия. У1.-2000-МОРАГ-ЭКСПО.-с.570-571.

20.В.В.Горбунова. Индивидуализация лучевой терапии рака матки и шчников в условиях химиотерапии. Тез. докл. УШ Всеросс. съезда рентгенологов и радиологов. Челябинск-Москва,2001,- с.13.

21. В.А.Титова, В.В.Горбунова, Н.В.Харченко, Ю.М.Крейнина. Медицинская визуализация в сопровождении лучевой терапии рака яичников // Мед. визуализация, 2001, № 1.-е.37-44.