Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Применение нового аналога простагландина F2 альфа травопроста при монотерапии и комбинации с бета-блокаторами в лечении глаукомы

На правах рукописи

ЕГОРОВА Татьяна Евгеньевна

ПРИМЕНЕНИЕ НОВОГО АНАЛОГА ПРОСТАГЛАНДИНА F2 альфа ТРАВОПРОСТА ПРИ МОНОТЕРАПИИ И КОМБИНАЦИИ С БЕТА-БЛОКАТОРАМИ В ЛЕЧЕНИИ ГЛАУКОМЫ

14.00.08-глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена на кафедре глазных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

академик РАМН, доктор медицинских наук профессор НЕСТЕРОВ Аркадий Павлович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук профессор АЛЕКСЕЕВ Владимир Николаевич доктор медицинских наук профессор БРЖЕСКИЙ Владимир Всеволодович

Ведущая организация - Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Защита состоится 21 февраля 2005 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.09 в Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, дом 6) С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова

Автореферат разослан 20 января 2005 года

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА Доктор медицинских наук профессор КИСЕЛЕВ Алексей Сергеевич

Общая характеристика работы. Актуальность темы.

Глаукома является вторым по значимости фактором, ведущим к потере зрительных функций, на её долю приходится около. 15% всех случаев слепоты в мире (Нестеров А.П., 1995; Johnson GJ. et al, 1998). Количество людей, ослепших на оба глаза в результате как первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ), так и первичной закрытоугольной глаукомы (ПЗУГ), составляет около 7,6 миллионов (Quigley H.A, 2002). По расчетным данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируют около 600 000 новых случаев слепоты в результате заболевания глаукомой.

Повышение офтальмотонуса при глаукоме выступает в качестве основного патогенетического механизма, вызывающего специфическую глаукомную оптическую нейропатию и ухудшение зрительных функций (Teng С.С., 1964). В связи с этим, основные медикаментозные, лазерные и хирургические методы лечения глаукомы направлены на снижение ВГД.

Другим фактором, играющим важную роль в патогенезе глаукомы, является состояние внутриглазного кровообращения. Роль сосудистого фактора в развитии симптомокомплекса глаукомы подтверждается нарушением кровоснабжения ДЗН и атрофическими изменениями перипапиллярных сосудов у больных с этим заболеванием (Ernest J.T., 1974).

Следует отметить, что медикаментозная терапия имеет наибольшее значение в лечении глаукомы. Как правило, медикаментозное лечение назначается на длительный период времени, поэтому гипотензивные средства должны обладать не только эффективностью в отношении снижения ВГД, но и хорошей переносимостью, минимумом побочных эффектов, удобством применения.

В настоящий момент активно используются не менее 5 групп гипотензивных препаратов. Если еще 10 лет назад препаратами первого выбора считались миотики (пилокарпина гидрохлорид) и бета-блокаторы (тимолола малеат), то сейчас на первый план выходят другие средства, обладающие большей эффективностью и безопасностью для пациента при длительном применении.

Аналоги простагландина Бга относятся к средствам, приводящим к снижению уровня офтальмотонуса, в основном, за счет активизации оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному или дополнительному (заднему) пути. Высокая эффективность воздействия средств данной группы на уровень ВГД, хорошая переносимость и отсутствие существенных системных побочных эффектов способствуют их всё более широкому применению.

Аналог простагландина Fía латанопрост, прочно вошедший в клиническую практику, вызывает снижение ВГД на 25-35% от исходного по данным различных авторов (Егоров Е.А. и соавт., 1998; Романова О.В., 1999; Попова З.С., Терехина Т.Н., 2000; Mishima H., et al., 1996; Watson P., Stjernschantz J., 1996; Aquino M.V., Lat - Luna M., 1999). Однако латанопрост обладает рядом местных побочных эффектов. Разработки, направленные на

повышение эффективности и безопасности лечения глаукомы, привели к созданию нового аналога простагландина F2a - травопроста.

Травопрост обладает высоким сродством к FP - рецепторам, отвечающим за снижение ВГД. Являясь их полным агонистом, травопрост в большей степени, чем латанопрост влияет на снижение уровня офтальмотонуса (Al-Jazzaf A.M., Desantis L., Netland P.A., 2003). Травопрост поддерживает ВГД на определенном уровне в течение 24 часов и более после однократного закапывания. Остаточный гипотензивный эффект травопроста сохраняется до 84 часов после закапывания. Травопрост также обладает относительно малой способностью вызывать системные побочные эффекты. К достоинствам этого препарата можно отнести более стабильное, чем у латанопроста поддержание уровня ВГД через 48 часов и более после закапывания, приближение амплитуды значений суточной кривой к нормальным (Dubiner H.B., et al, 2004).

Не во всех случаях монотерапия оказывается достаточной. У 27-33% пациентов есть необходимость в назначении дополнительных гипотензивных средств (Mills K.B., 1983). Поэтому использование комбинированной терапии и поиск новых эффективных и безопасных комбинаций остается актуальным направлением.

Препарат ксалаком включает в себя латанопрост и 0,5% раствор тимолола малеата в виде фиксированной комбинации. Такое сочетание дает дополнительное снижение ВГД по сравнению с раздельным применением латанопроста и 0,5% раствора тимолола малеата (Kalamozoo I., 1995).

Учитывая, что использование комбинаций препаратов с доказанной эффективностью позволит значительно улучшить качество лечения глаукомы, в настоящем исследовании предпринята попытка оценить влияние комбинации нового аналога простагландина F^ травопроста с тимололом малеатом на уровень ВГД и безопасность его применения в сравнении с препаратом ксалаком. Также проводилось изучение влияния травопроста на уровень ВГД и переносимость лечения пациентами с ПОУГ как в монотерапии при длительном применении, так и при однократном закапывании в сочетании с другими гипотензивными средствами.

Учитывая важность гемодинамических нарушений в развитии глаукомы, является целесообразным выяснения особенностей воздействия аналогов простагландинов на кровообращение глаза.

Цель и задачи работы.

Целью работы явилось изучение эффективности и безопасности нового аналога простагландина травопроста, возможности его сочетания с другими гипотензивными средствами, оценка влияния на гидро- и гемодинамику глаза как в монотерапии, так и в комбинации с 0,5% раствором тимолола малеата.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Изучить эффективность и безопасность однократных инсталляций нового аналога простагландина Бга травопроста у здоровых добровольцев и больных ПОУГ при ионотерапии, а также в сочетании с 0,5% тимололом малеатом, 0,5% бетаксололом, 1% пилокарпином гидрохлоридом, 2% проксодололом и комбинацией 0,5% тимолола малеата и 1% пилокарпина гидрохлорида.

2. Оценить эффективность и безопасность длительного применения нового аналога простагландина травопроста в монотерапии и в сочетании с 0,5% раствором тимолола малеата у больных ПОУГ по сравнению с комбинированным препаратом ксалаком.

3. Определить влияние травопроста в монотерапии, травопроста в сочетании с тимололом малеатом и ксалакома при длительном применении на кровообращение глаза и электрическую активность слоев сетчатки с использование методов реографии и электроретинографии.

4. Изучить в этих группах больных взаимосвязь между средним уровнем полученного ВГД и динамикой зрительных функций, с учетом рассчитанного уровня индивидуально переносимого ВГД.

5. Оценить динамику толщины слоя нервных волокон ДЗН при длительном применении травопроста в монотерапии с использованием метода сканирующей лазерной поляриметрии.

Научная новизна.

1. Проведена широкая оценка эффективности и безопасности однократного применения травопроста в комбинации с различными гипотензивными средствами. Установлена высокая эффективность комбинации травопроста с 0,5% раствором тимолола малеата.

2. Впервые в отечественной практике проведены сравнительные клинические исследования эффективности и безопасности длительного применения нового аналога простагландина Р2(1 травопроста в сочетании с 0,5% раствором тимолола малеата в сравнении с препаратом ксалаком. Более выраженное влияние на динамику уровня ВГД отмечалось в группе, получавшей лечение травопростом в сочетании с 0,5% раствором тимолола малеата.

3. Выявлено положительное влияние травопроста в монотерапии, травопроста в сочетании с 0,5% раствором тимолола малеата и препарата ксалаком на кровообращение глаза.

4. Впервые был применен метод определения индивидуально переносимого ВГД для оценки корреляции зрительных функций и уровня офтальмотонуса при длительном использовании травопроста.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Травопрост в монотерапии превосходит по эффективности другие гипотензивные средства.

2. Травопрост в сочетании с 0,5% раствором тимолола малеата обладает более выраженным гипотензивным действием, чем комбинированный препарат ксалаком.

3. Травопрост в монотерапии, в сочетании с 0,5% раствором тимолола малеата и препарат ксалаком оказывают положительное влияние на гемодинамику глаза.

4. Улучшение зрительных функций в большей степени наблюдается в случае соответствия среднего уровня полученного ВГД рассчитанному уровню индивидуально переносимого ВГД.

Практическая ценность работы.

Травопрост является эффективным гипотензивным препаратом для лечения пациентов с ПОУГ различных стадий.

Максимум действия после применения травопроста отмечается через 12 часов после закапывания. Гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 часов.

При сочетанном применении травопроста с 0,5% раствором тимолола малеата, 0,5% раствором бетаксолола, 1% раствором пилокарпина, 2% раствором проксодолола, комбинации 0,5% раствора тимолола малеата и 1% раствора пилокарпина наблюдается дополнительное снижение уровня ВГД.

На основании полученных данных выявлена наибольшая эффективность травопроста в сочетании с 0,5% раствором тимолола малеата.

Установлена важность расчета индивидуально переносимого ВГД для стабилизации и улучшения зрительных функций у пациентов с ПОУГ.

Внедрение результатов работы.

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику кафедры глазных болезней лечебного факультета РГМУ, 15 и 13 глазных отделений, лазерного отделения, консультативно-диагностического центра ГКБ № 15 им. О.М. Филатова, Московского городского глаукомного центра.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы были доложены на 2 Всероссийской школе офтальмолога (Москва, 2003), городской научно-практической конференции (Москва, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Глаукома: проблемы и решения» (Москва, 2004), совместных клинических конференциях кафедры глазных болезней лечебного факультета и глазных отделений 15 ГКБ.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 статей, из них в центральной печати- 3, получен 1 патент РФ.

Объем проведенных исследований.

Клинические наблюдения проведены в группе из 205 человек (383 глаза), включавшей здоровых добровольцев и больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) различных стадий.

Содержание работы, методы и материалы исследования.

Для выполнения поставленных задач проведена серия клинических исследований. Исследования проводились в глазной клинике кафедры глазных болезней ГОУ ВПО РГМУ на базе 15 городской клинической больницы им. О.М. Филатова г. Москвы.

Клинические методы исследования.

Все пациенты и здоровые добровольцы, у которых проводилось исследование эффективности и безопасности однократного применения препарата травопрост, проходили определенный ряд обследований, включающих изучение остроты зрения с коррекцией, биомикроскопию, гониоскопию, тонометрию, офтальмоскопию, измерение артериального давления, определение частоты сердечных сокращений.

Пациентам, участвовавшим в длительном исследовании в течение 3-х месяцев, дополнительно проводились периметрия, тонография, сканирующая лазерная поляриметрия, реография, электроретинография, а также расчет уровня индивидуального толерантного внутриглазного давления.

Определение остроты зрения проводили по обычной методике с помощью таблицы оптотипов Головина-Сивцева. Коррекция аномалий рефракции выполнялась субъективным способом с использованием стандартного набора пробных очковых стекол.

Тонометрия проводилась с помощью аппланационного тонометра Гольдмана.

Исследование поля зрения проводилось на автоматическом статическом периметре «Октопус 101» ("Octopus 101"), произведенный компанией INTERZEAG AG (Швейцария).

Анализ показателей гидродинамики глаза проводился с помощью электронного тонографа ТНЦ-100. По данным тонографии рассчитывались истинное внуриглазное давление, коэффициент легкости оттока, показатель продукции внутриглазной жидкости.

Изучение зависимости артериального давления и индивидуально переносимого ВГД.

Для пациентов, принимавших участие в 3-х месячном исследовании, применялась методика расчета индивидуально переносимого или толерантного внутриглазного давления, разработанная на кафедре глазных

болезней лечебного факультета РГМУ (Э.В. Хадикова, Т.Е. Егорова, 2004). Для получения значений индивидуально переносимого ВГД применялась следующая формула: ВГД= 6+0,1 Ср АД,

где

ВГД- внутриглазное давление

Ср АД - среднее артериальное давление

Расчет Ср АД производился с помощью формулы, предложенной Wezler и BogerB 1936 году:

Ср АД=Диаст АД+ 0,42( Сие АД-Диаст АД), где

Диаст АД- значение уровня диастолического АД СистАД- значение уровня систолического АД.

В ходе исследования определяли соответствие полученного значения толерантного ВГД и конечного уровня ВГД, полученного к концу третьего месяца исследования. Степень соответствия рассчитанного толерантного внутриглазного давления и полученного уровня ВГД рассматривалась в соответствии с динамикой зрительных функций и показателей периметрии.

Биомикроскопия переднего отрезка глазного яблока проводилась с использованием щелевой лампы.

Гониоскопия производилась с помощью гониоскопа типа Ван-Бойнингена. Ширина угла и степень пигментации трабекулы оценивалась на основании классификации, предложенной А.П.Нестеровым (1973).

Офтальмоскопия проводилась с целью оценки состояния ДЗН, макулярной области и ретинальных сосудов. При офтальмоскопии использовался ручной электрический офтальмоскоп Welch Allyn.

Сканирующая лазерная поляриметрия. Для получения информации о состоянии ДЗН использовалась лазерная поляриметрия. Для осуществления этого исследования применялся лазерный поляриметр GDx VCC, выпускаемый компанией Laser Diagnostic Technologies, Inc. (США). Программа для обследования больных с глаукомой позволяет с достаточной вероятностью заподозрить изменения диска зрительного нерва. Параметры определяются в соответствии со значениями толщины СНВС вдоль расчетной окружности. Эти параметры автоматически сравниваются с нормативной базой данных, при этом определяется вероятность их соответствия норме.

Электроретинография. Электроретинография и исследование зрительных вызванных корковых потенциалов (ЗВКП) проводились с помощью ретинографа фирмы МБН (Россия).

Реоофталыиография. Для изучения гемодинамики глаза применялся метод реоофтальмографии (РОГ) в виде двухкомпонентного анализа. Регистрация и обработка биосигналов глазного кровотока проводилась с помощью двухканальной реографической приставки для компьютерного анализа РПКА 2-01, программного обеспечения производства НТЦ «МЕДАСС» (Москва) и реофтальмографического датчика, выпущенного

ЭТП ГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им акад. С.Н. Федорова. Использовался биполярный режим зондирования, при котором один и тот же электрод служил для пропускания тока и записи переменной составляющей импеданса.

Методика изучения эффективности и безопасности однократного применения 0,004% раствора травопроста в монотерапии у здоровых добровольцев и больных ПОУГ.

Проводилось определение остроты зрения с коррекцией и биомикроскопия переднего отдела глаза до инсталляции травопроста и через 6 и 24 часа после нее. Измерение офтальмотонуса производилось с помощью тонометра Гольдмана до закапывания травопроста и через 1, 2, 3, 6, 12, и 24 часа после него. Первое исследование ВГД и инсталляция препарата выполнялись в 8 утра.

Также проводилось измерение системного артериального давления, частоты сердечных сокращений, местной переносимости по описанной выше методике.

Методика изучения эффективности и безопасности однократного применения 0,004% раствора травопроста в сочетании с 0,5% раствором тимолола малеата, 0,5% раствором бетаксолола, 2% раствором проксодолола, 1% раствором пилокарпина гидрохлорида, комбинацией 0,5% раствора тимолола малеата и 1% раствора пилокарпина гидрохлорида у больных ПОУГ.

Пациентам с впервые выявленной ПОУГ проводилась тонометрия до начала лечения. Затем назначались препараты: 0,5% раствор тимолола малеата, 0,5% раствор бетаксолола, комбинация 0,5% раствора тимолола малеата и 1% раствора пилокарпина гидрохлорида, 2% раствор проксодолола сроком на 2 недели.

Через 2 недели проводилось однократное закапывание травопроста. Оценка остроты зрения с коррекцией и биомикроскопия переднего отдела глаза до инсталляции травопроста и через 6 и 24 часа после нее. Измерение офтальмотонуса производилось с помощью тонометра Гольдмана до закапывания травопроста и через 1, 2, 3, 6, 12, и 24 часа после него. Первое исследование ВГД и инсталляция препарата выполнялись в 8 утра.

Также измеряли системное артериальное давление, частоту сердечных сокращений, оценивали местную переносимость по описанной выше методике.

Методика сравнительного изучения эффективности и безопасности длительного (3 месяца) применения препаратов ксалакома и комбинации 0,004% раствора травопроста с 0,5% раствором тимолола малеата.

Для длительного исследования эффективности и безопасности препаратов ксалакома и травопроста в сочетании с тимололом малеатом было набрано 60 больных.

После проведения дополнительных методов исследования: электроретинографии, реографии, сканирующей лазерной поляриметрии проводилась рандомизация пациентов по методу случайных чисел. После этого пациентам первой группы назначалась терапия в виде препарата ксалаком 1 раз в сутки утром, а пациентам второй группы - лечение 0,004% раствором травопроста 1 раз в сутки вечером и 0,5% раствором тимолола малеата 2 раза в сутки.

Через 2 недели, во время первого обследования производилась оценка жалоб, визометрия, тонометрия, тонография, офтальмоскопия, измерение АД иЧСС.

Через 6 недель назначалось 2 обследование, во время которого выполнялись визометрия, тонометрия, периметрия, тонография, офтальмоскопия, измерение АД и ЧСС.

Через 10 недель выполнялся комплекс исследований, аналогичный проводимому во время предварительного обследования: визометрия, тонометрия, периметрия, гониоскопия, тонография, офтальмоскопия, измерение АД и ЧСС, электроретинография, реография, сканирующая лазерная поляриметрия.

Методика сравнительного изучения эффективности и безопасности длительного (3 месяца) применения 0,004% раствора травопроста.

Для длительного исследования эффективности и безопасности 0,004% раствора травопроста был набрана группа из 30 больных ПОУГ.

После проведения дополнительных методов исследования: электроретинографии, реографии, сканирующей лазерной поляриметрии пациенту назначалась терапия 0,004% раствором травопроста один раз в сутки вечером.

После назначения препарата повторные обследования проводились в том же объеме и последовательности, что и в предыдущей методике.

Распределение клинического материала.

В клинических исследованиях задействованы 205 человек (383 глаза), из них 149 женщин и 56 мужчин.

В клиническом исследовании участвовали здоровые добровольцы и больные первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) различных стадий. Отдельно выделялась группа больных с глаукомой нормального давления (ГНД). В эту группу вошли 20 пациентов (32 глаза).

Распределение в зависимости от стадии глаукомного процесса было следующим (табл. 1).

Таблица 1.

Распределение пациентов в зависимости от стадии глаукомного процесса.

Стадия глаукомы ВГД

Нормальное (Ро не более 21 мм рт.ст.) Умеренно повышенное (Р, 22-32 мм рт.ст.) Высокое (Ро более 32 мм рт.ст.)

Начальная 66 глаз 69 глаз

Развитая 50 глаз 115 глаз 22 глаза

Далеко зашедшая 8 глаз 11 глаз 2 глаза

Пациенты были распределены на следующие группы:

В первую группу вошли здоровые добровольцы с нормальным уровнем ВГД, у которых проводилось изучение влияния на суточную динамику офтальмотонуса и переносимости однократного применения травопроста.

Во второй группе проведено изучение воздействия на динамику уровня ВГД в течение суток и переносимость однократной инсталляции травопроста у больных ПОУГ различных стадий с повышенным уровнем ВГД.

В третью группу вошли больные, получавшие лечение 0,5% раствором тимолола малеата 2 раза в день в течение 2-х недель. Через две недели оценивалось влияние на уровень ВГД дополнительного однократного закапывания травопроста.

В четвертой группе пациенты с ПОУГ получали лечение 0,5% раствором бетаксолола 2 раза в день в течение 2-х недель. Через 2 недели проводилась оценка влияния на уровень ВГД дополнительного однократного применения травопроста.

Пятая группа включала пациентов с ПОУГ, получавших комбинацию лекарственных средств: 0,5% раствор тимолола малеата 2 раза в день и 1% раствором пилокарпина 3 раза в день в течение 2-х недель. Определение влияния на уровень ВГД дополнительного однократного закапывания травопроста проводилось через 2 недели.

В шестой группе оценивалась эффективность дополнительного однократного применения травопроста у больных с ПОУГ, получавших в течение 2-х недель лечение 2% раствором проксодолола 2 раза в день.

В седьмую группу были включены больные, в течение 2-х недель находящиеся на лечении 1% раствором пилокарпина 3 раза в день. Через 2 недели изучалось влияние на уровень ВГД дополнительного однократного закапывания травопроста.

В восьмую группу вошли пациенты с диагнозом ПОУГ различных стадий с повышенным уровнем ВГД. В течение 3-х месяцев проводилась оценка эффективности и безопасности применения препарата ксалаком. Ксалаком назначался однократно утром.

Девятая группа была сформирована из пациентов с ПОУГ различных стадий с повышенным уровнем ВГД, получавшие в течение 3-х месяцев однократно на ночь препарат травопрост в виде 0,004% раствора. Оценивались эффективность и безопасность его применения.

В десятую группу включались пациенты с различными стадиями ПОУГ с повышенным уровнем ВГД, получавшие в течение 3-х месяцев комбинированное лечение 0,5% раствором тимолола дважды в день и 0,004% раствором травопроста однократно на ночь.

Распределение больных по группам исследования представлено в таблице 2.

Таблица 2.

Распределение пациентов по группам исследования.

Номер группы исследования Характеристика пациентов Применяемый(е) препарат(ы) Количество пациентов чел (глаз)

Группа 1 Здоровые добровольцы Травопрост 0,004% 20 (40)

Группа 2 Больные ПОУГ с повышенным уровнем ВГД Травопрост 0,004% 20 (37)

Группа 3 Больные ПОУГ 0,5% раствор тимолола малеата 0,004% раствор травопроста 18 (36)

Группа 4 Больные ПОУГ 0,5% раствор тимолола малеата; 1% раствор пилокарпина 0,004% раствор травопроста 20 (38)

Группа 5 Больные ПОУГ 1% раствор пилокарпина 0,004% раствор травопроста 10(18)

Группа 6 Больные ПОУГ 0,5% раствор бетаксолола 0,004% расгаор травопроста 15(26)

Группа 7 Больные ПОУГ 2% раствор проксодолола 0,004% раствор травопроста 10(19)

Группа 8 Больные ПОУГ ксалаком 30(55)

Группа 9 Больные ПОУГ 0,004% раствор травопроста 32 (62)

Группа 10 Больные ПОУГ 0,5% раствор тимолола малеата 0,004% раствор травопроста 30 (52)

Результаты исследования.

Результаты изучения однократного применения 0,004% раствора травопроста у здоровых добровольцев.

Начальное снижение ВГД было зафиксировано через 1 час после инсталляции 0,004% раствора травопроста и составило 7,8% (0,7 мм рт.ст.) от исходного уровня. На максимуме действия препарата через 12 часов снижение ВГД от исходного уровня было равно 23,2% или 2,7 мм рт.ст. Через 24 часа остаточное действие препарата дало сохранение гипотензивного эффекта в виде 2,0 мм рт. ст. (17,2%) снижения ВГД от исходного уровня (табл.3).

Таблица 3.

Суточная динамика ВГД при однократном применении 0,004% раствора травопроста у здоровых добровольцев.

Сроки измерения До закапывания 1 ч 2ч Зч 6ч 12ч 24ч

Уровень ВГД (мм рт.ст.) 11,6 ±3,4 10,7±2,5 9,9±2,0б 9,8± 2,9 9,1±2,3 8,9±2,3 9,6±2,6

% снижения от исходного уровня (мм рт.ст.) 7,8% (0,9) 14,6% (1,7) 15,5% (1,8) 21,5% (2,5) 23,2% (2,7) 17,2 (2,0)

Побочных эффектов, непереносимости препарата, покраснения конъюнктивы, изменения ЧСС и АД зафиксировано не было.

Изучение однократного применения 0,004% раствора травопроста у больных ПОУГ различных стадий.

Начальное снижение ВГД отмечалось через час после применения 0,004% раствора травопроста и составило 3,4% (0,6 мм рт.ст.) от исходного уровня. Максимум гипотензивного действия наблюдался через 12 часов после инсталляции травопроста. Снижение ВГД составило 5,65 мм рт. ст. или 32,1 % от исходного уровня ВГД. Через 24 часа после инсталляции сохранялось снижение ВГД на 3,6 мм рт.ст. от исходного уровня (20,4%) (табл.4).

Жалоб больных на какой-либо дискомфорт после закапывания травопроста отмечено не было. При биомикроскопии в течение 1-го часа после инсталляции травопроста у 3-х больных наблюдалась преходящая гиперемия конъюнктивы.

Таблица 4.

Суточная динамика ВГД при однократном применении 0,004% раствора травопроста у больных ПОУГ.

Сроки измерения До закапывани я 1ч 2ч Зч бч 12ч 24ч

Уровень ВГД (мм рт.ст.) 17,6 ±5,04 17,0 ±3,4 16,6 ±4,4 14,5 ±3,2 15,6 ±4,7 11,95 ±3,1 14 ±4,25

% снижения от исходного уровня (мм рт.ст.) 3,4 % (0,6) 5,6% (1.0) 17,6% (3,1) 11,3% (2,0) 32.1% (5.65) 20,4% (3.6)

Результаты изучения эффективности однократного применения травопроста у больных ПОУГ различных стадий на фоне 2-х недельного лечения 0,5% раствором тимолола малеата, 0,5% р-ром бетаксолола, 1% р-ром пилокарпина, 2% р-ром проксодолола, комбинацией 1% р-ра пилокарпина и 0,5% р-ра тимолола.

Начальное снижение ВГД отмечалось через 1 час после назначения травопроста. Максимум гипотензивного действия был зафиксирован через 12 часов после инсталляции 0,004% травопроста во всех группах исследования (табл.5).

Снижение среднего уровня ВГД от исходного по сравнению со средним уровнем ВГД на пике действия травопроста составило:

в группе тимолола малеата в сочетании с травопростом - 6,9 мм рт.ст. или 39,3%;

в группе бетаксолола в сочетании с травопростом - 6,1 мм рт.ст. или 36,4%; в группе пилокарпина в сочетании с травопростом - 5,5 мм рт.ст. или 32,4%; в группе проксодолола в сочетании с травопростом - 3,8 мм рт.ст. или 33,4%; в группе тимолола малеата и пилокарпина в сочетании с травопростом - 8,2 или 42,8% (рис.1).

При биомикроскопии наблюдалась преходящая гиперемия конъюнктивы у 1-го больного на фоне лечения тимололом малеатом и травопростом в течение 1-го часа после инсталляции.

Таблица 5.

Динамика ВГД при однократном закапывании травопроста на фоне лечения другими гипотензивными средствами.

Сроки измерения ВГД

Препарат ВГД(мм рт.ст.)До начала лечения Через 2 недели Через 1 час после закапывания травопроста 2 часа 3 часа б часов 12 часов 24 часа

0,5% р-р тимолола малеата 18,1 13,6 13,4 11,3 13,2 11,2 11,0 11,2

0,5% р-р бетаксолола 17,6 15,0 14,8 14,6 11,8 12,5 11,2 11,5

1% р-р пилокарпина 17,0 14,5 14,3 13,8 13,5 13,0 11,5 12,0

2% р-р проксодолола 12,9 11,0 10,8 10,2 9,7 10,3 8,6 9,5

1% р-р пилокарпина + 0,5% р-р тимолола малеата 19,2 13,5 12,2 11,4 11,3 12,1 11,0 11,3

Рис 1. Общее снижение ВГД от исходного уровня при комбинации травопроста с различными препаратами.

Изучение длительного, 3-х месячного применения 0,004% раствора травопроста, травопроста в сочетании с 0,5% р-ром тимолола малеата, препарата ксалаком у больных ПОУГ различных стадий.

Среднее снижение ВГД в группе травопроста через 3 месяца исследования от исходного уровня составило 26,6% или 5,4 мм рт. ст с высокой достоверностью (р< 0,001). Среднее снижение в группе травопроста и тимолола малеата от исходного уровня составило 42,7% или 9,8 мм рт. ст . (р< 0,001). В группе, где назначался ксалаком, снижение ВГД от исходного уровня было равно 34 % или 7,5 мм рт. ст. (р<0,001).

При анализе показателей периметрии во всех трех группах отмечалась положительная динамика показателей чувствительности сетчатки (MS) , снижение количества скотом (MD), показателя нарушения локальной чувствительности (ЦУ).

Наибольшее снижение показателя MD было достигнуто при лечении травопростом в сочетании с тимололом малеатом - 43,8%. Этот показатель сравним с группой травопроста, где он составил 34,6% от исходного.

Показатель ЦУ в наибольшей степени уменьшился после применения травопроста - на 35,7% и оставался в пределах нормальных значений. В группе пациентов, получавших травопрост в сочетании с тимололом малеатом, ЦУ через 3 месяца снизился на 20,5%, но остался выше нормы. У больных ПОУГ, которым назначался ксалаком, показатель ЦУ к концу лечения также превышал норму, а его снижение составило 3,3% от исходного значения (табл.6).

Таблица 6.

Динамика показателей периметрии в группах длительного наблюдения.

Препарат Степень увеличения М8,% Степень снижения МО,% Степень снижения ЬУ,%

Травопрост 3,9 34,6 35,7

Травопрост + тимол ол 5,2 43,8 20,5

Ксалаком 10,6 27 3,3

Для выявления зависимости между изменениями реографических показателей, кровообращением глаза и прогнозом для зрительных функций были использованы значения истинного ВГД до и после лечения, показатель Б, характеризующий объем крови, который транспортируется в исследуемую область в единицу времени. Также рассматривался показатель о^/аг , определяющий пропорцию между периодами быстрого и медленного кровенаполнения. Для характеристики изменения перфузии до и после лечения был введен коэффициент Б/Р0, показывающий изменения

кровоснабжения в соответствии с уровнем ВГД. В норме его значение примерно составляет 0,99 - 0,1.

Наилучший прогноз для зрительных функций дает сочетание снижения ВГД, увеличения перфузионного кровотока, улучшения показателя микроциркуляции, то есть снижения значения а^аг. Такое соотношение было отмечено у пациентов со II стадией ПОУГ, получавшей травопрост, пациентов со 2 стадией ПОУГ, получавших травопрост и тимолол и пациентов со 2 стадией ПОУГ, получавших ксалаком. Наибольшее увеличение перфузии по сравнению с исходным отмечалось в группе ксалакома - на 1,02. Несколько меньшее - в группе травопроста - 0,11. В группе травопроста и тимолола - на 0,08 (табл.7)

Таблица 7.

Динамика реографических показателей и уровня ВГД в группах длительного наблюдения.

Препарат, стадия ПОУГ РоДО лечения (мм рт.ст.) Ро после лечения (мм рт.ст.) F/Родо лечения СТо после лечения «l/02 ДО лечения щ/аг после лечения

Травопрост, 1 стадия 21,2 14,2 0,11 0,14 1,3 0,9

Травопрост, 2 стадия 26,4 16 0,11 0,22 0,7 0,6

Травопрост + тимолол, 1 стадия 20 11,6 0,1 0,1 1,1 1,1

Травопрост + тимолол, 2 стадия 22 14,2 0,09 0,17 1,0 0,9

Ксалаком, 1 стадия 19,5 11,5 0,1 0,1 0,8 0,8

Ксалаком, 2 стадия 24 15,7 0,07 0,08 1,1 0,8

При анализе начальных и конечных значений показателей сканирующей лазерной поляриметрии, электрофизиологического исследования статистически значимых изменений выявлено не было.

Изучение зависимости уровня тонометрического и рассчитанного индивидуально переносимого ВГД при длительном применении травопроста в монотерапии, в сочетании с тимололом малеатом и ксалакома и динамики зрительных функций.

Группа больных с глаукомой нормального давления (ГНД) была выделена из всех трех групп длительного Зх-месячного наблюдения и включала в себя 20 больных (32 глаза).

Различие между средним уровнем тонометрического и индивидуально переносимого ВГД у пациентов с ГНД и ПОУГ, полученным при измерении во время 3 визита не превышает рекомендованных значений (3,0 мм рт.ст.), причем уровень тонометрического ВГД был ниже уровня индивидуально переносимого ВГД (табл.8)

Чувствительность сетчатки увеличилась в группе пациентов ПОУГ на 4,8% больше, а острота зрения на 11,1% больше, чем в группе пациентов с ГНД. Общее снижение количества скотом было более выражено в первой группе пациентов с ГНД - на 56,5%. Однако общая положительная динамика зрительных функций наблюдалась в обеих группах.

Таблица 8.

Разница между уровнем тонометрического и индивидуально переносимого ВГД до и после лечения в группах длительного исследования у пациентов с ПОУГ.

До лечения После лечения

травопрост 25,9% (6 мм рт.ст.) 13,4 (2,2 мм рт.ст.)

травопрост + тимол ол 25,2% (5,4 мм рт.ст.) 10,1 % (1,6 мм рт.ст.)

ксалаком 28,2% (6,5 мм рт.ст.) 10% (1,6 мм рт.ст.)

После 3-х месячного наблюдения во всех 3-х группах уровень тонометрического ВГД не превышал уровень рассчитанного толерантного ВГД более чем на 2,2 мм рт. ст. Положительная динамика зрительных функций была отмечена также во всех трех группах (табл.9).

Таблица 9.

Динамика зрительных функций и показателей периметрии у пациентов с ПОУГ в группах длительного исследования.

Увеличение среднего значения Мв после лечения Снижение среднего значения МО после лечения Увеличение остроты зрения после лечения

Травопрост 0,9 (3,9%) 0,9 (23 %) 0,1 (11,1%)

Травопросг+ тимолол 0,8 (3,4%) 0,8 (19 %) 0,1 (11,1%)

Ксалаком 2,6(11,7%) 2,5 (39 %) 0,1 (11,1%)

Изучение переносимости и безопасности

Побочные эффекты, которые отмечались при длительном исследовании, включали в себя гиперемию конъюнктивы различных степеней в сочетании с симптомами аллергической реакции (зуд, отек, слезотечение) или не сопровождавшейся таковыми, а также усиление роста ресниц.

В группе пациентов, получавших травопрост, в 6,2 % случаев (4 глаза) отмечалась гиперемия тяжелой степени, сопровождавшаяся зудом, отеком век и слезотечением. Явления купировались через 2 дня после отмены препарата и назначения дополнительной местной противоаллергической терапии.

В группе пациентов, где применялся травопрост в сочетании с тимололом малеатом, наблюдалась гиперемия конъюнктивы легкой и средней степени тяжести в 6,2% случаев (4 глаза), не сопровождавшаяся дополнительными симптомами и купировавшаяся без отмены препаратов через 4 дня после начала лечения.

В группе, где использовался ксалаком длительно, в 3,3% случаев (2 глаза) отмечалось усиление роста ресниц.

Выводы.

1. У здоровых добровольцев максимальное снижение ВГД при однократном применении нового аналога простагландина травопроста соответствовало 23,2% по сравнению с исходным. У больных ПОУГ оно достигало 32,1%. Гипотензивное действие травопроста начиналось уже через 1 час после закапывания, достигало максимума к 12 часу и сохранялось в течение суток. Наиболее эффективной была комбинация травопроста с 0,5% тимололом малеатом. Снижение среднего уровня ВГД от исходного по сравнению со средним уровнем ВГД на пике действия травопроста составило:

в группе тимолола малеата в сочетании с травопростом - 39,3%;

в группе бетаксолола в сочетании с травопростом -36,4%;

в группе пилокарпина в сочетании с травопростом -32,4%;

в группе проксодолола в сочетании с травопростом -33,4%;

в группе тимолола малеата и пилокарпина в сочетании с травопростом -42,8%.

2. Среднее снижение ВГД при длительном применении травопроста в монотерапии у больных ПОУГ составило 26,6 % по сравнению с исходным. По гипотензивной активности травопрост не уступает другим гипотензивным средствам. В сочетании с 0,5% раствором тимолола малеата травопрост оказывает более выраженное гипотензивное действие (42,7% снижения уровня ВГД от исходного), чем ксалаком (34% снижение уровня ВГД от исходного).

3. Изучение данных реографии при длительном использовании травопроста в монотерапии, травопроста в сочетании с 0,5% раствором тимолола малеата и ксалакома показало увеличение показателя перфузии и улучшение микроциркуляции. Наибольшее увеличение перфузии по сравнению с исходным отмечалось в группе ксалакома - на 1,02. Несколько меньшее - в группе травопроста — 0,11. В группе травопроста и тимолола - на 0,08. Во всех трех группах наблюдалось положительное влияние на кровообращение глаза, которое соответствовало улучшению остроты зрения и показателей периметрии. Наиболее выраженные положительные гемодинамические изменения были отмечены у пациентов с ПОУГ II стадии во всех трех группах.

4. При оценке данных электроретинографии не было отмечено статистически значимых изменений показателей во время длительного применения травопроста в монотерапии, травопроста в сочетании с 0,5% раствором тимолола малеата и ксалакома.

5. Разница между средним уровнем тонометрического и рассчитанного индивидуально переносимого ВГД в конце исследования не превышала рекомендованных значений (3 мм рт. ст.) в группах длительного применения травопроста в монотерапии, травопроста в сочетании с 0,5% раствором тимолола малеата и ксалакома. Во всех трех случаях отмечалась положительная динамика зрительных функций.

6. Метод сканирующей лазерной поляриметрии позволяет сделать вывод об отсутствии изменений толщины слоя нервных волокон у больных ПОУГ различных стадий при длительном 3-х месячном применении травопроста.

7. Полученные данные позволяют считать травопрост препаратом, эффективно снижающим уровень ВГД у пациентов с ПОУГ различных стадий в монотерапии и в сочетании с гипотензивными препаратами других классов.

Практические рекомендации.

Травопрост является эффективным и безопасным препаратом, который с успехом может применяться при лечении ПОУГ различных стадий и глаукомы нормального давления как в монотерапии, так и в комбинации с гипотензивными препаратами других групп.

1. Предварительную оценку гипотензивного действия травопроста как в монотерапии, так и в комбинации с другими средствами рекомендуется проводить через 24 часа после закапывания. Начальный эффект можно оценить уже через 2 часа.

2. Для повышения эффективности лечения можно рекомендовать комбинированное применение травопроста и 0,5% раствора тимолола малеата.

3. Определение уровня индивидуально переносимого давления является важным этапом в формировании тактики лечения пациента с ПОУГ. Рекомендуется достижение несколько меньшего значения тонометрического, по сравнению с индивидуально переносимым уровнем ВГД для достижения стабилизации и положительной динамики зрительных функций.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Егорова Т.Е.. Предварительные результаты применения препарата Ксалаком® у больных ПОУГ различных стадий.// Клиническая офтальмология» - Т.4.-№3.- 2004. с. 131-132

2. Егорова Т.Е. Аналоги простагландинов в офтальмологии. /III Всероссийская школа офтальмолога. Москва, 18-21 марта 2004 г. Сборник научных трудов. Под ред. проф. Е.А Егорова- М.: 2004.- с. 270-281.

3. Хадикова Э.В., Егорова Т.Е.. О способе определения индивидуальной переносимого внутриглазного давления у больных глаукомой. /Клиническая офтальмология.-Т.5.-№2.~ 2004,- С. 51-53.

4. Егоров Е.А., Егорова Т.Е. Влияние однократной инсталляции 0,004% офтальмологического раствора травопроста на уровень офтальмотонуса у здоровых лиц./ XI Российский конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19-23 апреля, 2004 г.- М.: С. 151-152.

5. Егорова Т.Е. Простагландины в лечении глаукомы. /Клиническая офтальмология.- Т.5.-№3.-2004.- с.127-132.

6. Егоров Е.А., Обруч Б.В., Егорова Т.Е. Лазерная поляриметрия -новый метод ранней диагностики глаукомы./ Современные методы лучевой диагностики в офтальмологии. Сборник научных статей и тезисов по мат. научно-практ. конф., поев. 60-летию РАМН. М., Экономика, 2004, с. 52-56

7. Хадикова Э.В., Егоров Е.А, Егорова Т.Е.. Способ определения толерантного внутриглазного давления при первичной открытоугольной глаукоме.// Патент на изобретение РФ № 2004106515 от 5.03.2004.

Принято к исполнению 18/01/2005 Исполнено 19/01/2005

Заказ № 564 Тираж: 120 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 (095)318-40-68 www.autoreferat ги

* » ' ' V Л-

16 ФРШ5 . " 1741