Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патоморфологическое обоснование неоадъювантной химио-, лучевой терапии в сочетании с индуктором интерфероногенеза в комплексном лечении рака шейки матки
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.15
Автореферат диссертации по медицине на тему Патоморфологическое обоснование неоадъювантной химио-, лучевой терапии в сочетании с индуктором интерфероногенеза в комплексном лечении рака шейки матки
На правах рукописи
Красильников Сергей Эдуардович
ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИО-, ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В СОЧЕТАНИИ С ИНДУКТОРОМ ИНТЕРФЕРОНОГЕНЕЗА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
14.00.15. - патологическая анатомия 14.00.14. - онкология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Новосибирск - 2004
Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ и Новосибирском государственном областном онкологическом диспансере
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор
ГОЛОВНЕВ Владимир Андреевич
доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор,
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук
доктор медицинских наук, профессор
СИДОРЕНКО Юрий Сергеевич
МАЙБОРОДИН Игорь Валентинович ВОЛКОВ Александр Михайлович
СИДОРОВ Сергей Васильевич
Ведущая организация:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Алтайский медицинский университет (г.Барнаул)
«/X ^7^4^2004 г. в /О
Защита состоится « /ОЧт У*—! -"-"^2004 г. в / ^— часов на
заседании диссертационного совета Д 208.062.05 при Новосибирской государственной медицинской академии (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)
Автореферат разослан
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор А. В. Волков
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Рак шейки матки является актуальной проблемой онкогинекологии, занимая первое место среди злокачественных новообразований женских половых органов (Weiderpass Е.., 2001, Мазуренко Н.Н., 2003). Несмотря на наметившуюся тенденцию к снижению заболеваемости, а точнее выявляемости инвазивного рака шейки матки, в ряде стран отмечен рост заболеваемости в 1,5 раза у женщин молодого и среднего возраста (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2000; Писарев Л.Ф. с соавт., 2003). Ежегодно в России выявляется около 12000 новых случаев рака шейки матки. У 40% больных заболевание диагностируется в 3- 4 стадиях.
Основными методами лечения больных раком шейки матки является хирургический, комбинированный и лучевой. Неудовлетворенность результатами лечения больных со злокачественными опухолями шейки матки влечет за собой разработку его новых вариантов, дополняющих стандартные методы. В связи с этим с начала 70 годов интенсивно изучаются возможности внедрения в клиническую практику химиотерапевтического лечения и его сочетания с лучевой терапией и хирургическим лечением (Максимов С.Э., Гусейнов К.Д., 2002; Ермакова НА, 2002). Вместе с тем, выбор химиотерапии при местно-распространенных формах рака шейки матки ограничен в силу известной резистентности этой патологии к большинству цитостатиков, усиления их токсичности и иммуносупрессивного влияния на организм при дополнительном сочетании с лучевой терапией (Бохман Я.В. и соавторы, 1997).
Особое внимание привлекает возможность неоадъювантной полихимиотерапии, а также сочетание ее с иммуностимулирующим воздействием, учитывая известное угнетение иммунитета у онкологических больных. Одним из новых направлений лекарственного лечения рака шейки матки является применение интерферона и его индукторов, поскольку целый ряд исследований доказывает роль вируса папилломы человека 16 и 18 серотипов в канцерогенезе.
При проведении специального лечения рака шейки матки необходима объективная оценка влияния лечебных агентов на структуру опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлов. Поэтому в онкологической клинике часто возникает вопрос о патоморфозе опухоли, как о важнейшем морфологическом инструменте познания материальных основ онкологического лечения. По нашему мнению, результаты патомофоза необходимо сопоставлять с клинической картиной течения заболевания для интегральной оценки эффективности лечения опухолевой болезни, на что так же указывают К.А. Галахин и Е.Г. Курик (2000).
В доступной нам литературе мы не нашли данных о структурно-клеточных преобразованиях в регионарных лимфатических узлах при раке шейки матки без лечения, так и в условиях применения цитостатических препаратов, что и послужило отправным моментом нашего исследования.
Апоптоз, являясь своеобразным механизмом «выбраковки» дефектных клеток, может препятствовать развитию опухоли и ее росту. В основе опухолевой прогрессии наряду с трансформацией клеток, нарушением регуляции пролиферации, лежит нарушение регуляции апоптоза (Lundberg A.S., Weinberg R.A., 1999). В настоящее время известно множество сигнальных молекул, участвующих в регуляции этого события. Центральную роль среди них играют ингибитор апоптоза Вс1-2 и индуктор апоптоза Вах (Song Z., Steller H., 2000). Известно, что при опухолевой трансформации происходит повышение экспрессии гена Вс1-2, в то время как повышение экспрессии гена Вах приводит к запуску программы апоптоза. Таким образом, одним из факторов, обусловливающих рост опухоли может быть нарушение баланса между пролиферацией клеток и их естественной программированной гибелью.
С учетом изложенного очевидно, что проблема лечения рака шейки матки требует пересмотра существующих традиционных подходов с разработкой и оценкой эффективности комплексных методов лечения, оказывающих и системное, и местное действие. На пути решения этой проблемы предметом нашего исследования стал плоскоклеточный рак шейки матки в аспекте обоснования использования и оценки эффективности различных подходов в его комплексном лечении.
Современный подход к лечению рака шейки матки предполагает использование комплексных методов лечения, поэтому с 1999 года в Новосибирском Областном онкологическом диспансере количество пациенток, получивших комплексное лечение, возросло до 60%, то есть в 6 раз по сравнению с 9,8% в предыдущие годы.
Цель исследования: Изучить особенности патоморфологических преобразований в опухоли и регионарных лимфатических узлах при плоскоклеточном раке шейки матки в условиях неоадъювантной химио- и лучевой терапии, использовании индуктора интерфероногенеза; сравнить эффективность этих методов при комплексных схемах лечения данной патологии.
Задачи исследования:
1. Изучить структурные преобразования в опухолевой ткани шейки матки, в ее регионарных лимфатических узлах при плоскоклеточном раке шейки матки и динамику клинических проявлений этой патологии в зависимости от вида (эндолимфатической и системной) предоперационной химиотерапии.
2. Изучить структурные и клеточные изменения в опухолевой ткани, регионарных лимфатических узлах матки и особенности клинических проявлений ответной реакции организма на проведение предоперационной хи-миолучевой терапии при плоскоклеточном раке шейки матки.
3. Исследовать структурные изменения в опухолевой ткани, регионарных лимфатических узлах и динамику клинических проявлений при плоскоклеточном раке шейки матки на фоне проведения неоадъювантной терапии индуктором интерфероногенеза - ридостином в сочетании с системной и эндолимфатической химиотерапией.
4. Сравнить иммунный статус у больных раком шейки матки, не получавших цитостатики или получавших курс регионарной либо эндолимфа-тической полихимиотерапии, химиолучевой терапии и иммунотерапии.
5. Исследовать уровень апоптоза и оценить метастатический потенциал опухоли по экспрессии антиапоптотического (Вс1-2), проапоптотиче-ского (Вах) генов и экспрессии гена ГЬ-8 в нормальных клетках эпителия шейки матки, опухолевых клетках при раке шейки матки и в опухолевых клетках при плоскоклеточном раке шейки матки после проведения системной или эндолимфатической полихимиотерапии, предоперационной химио-лучевой терапии и лечения ридостином.
6. Сравнить частоту и характер осложнений при различных вариантах химиотерапии как элементах комбинированного или комплексного лечения рака шейки матки.
7. Провести ретроспективный и проспективный анализ результатов лечения рака шейки матки в зависимости от вида проводимой терапии.
Научная новизна. Впервые при плоскоклеточном раке шейки матки у женщин по результатам комплексного исследования структурно-клеточных изменений в опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлах матки (световая микроскопия и морфометрия биопсийного и операционного материала), анализа клинических проявлений, иммунного статуса больных, анализа уровня экспрессии антиапоптотического (Вс1-2) и проапоптоти-ческого (Вах) генов и гена ИЛ-8 (в качестве ангиогенного фактора, определяющего метастатический потенциал опухоли) проведена сравнительная оценка эффективности противоопухолевой химио -, химиолучевой терапии и лечения индуктором интерфероногенеза - ридостином.
Впервые изучены и выявлены характерные структурно-клеточные изменения в опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлах матки при плоскоклеточном раке шейки матки при использовании различных видов неоадъювантной терапии. В опухолевой ткани они проявлялись дистрофическими или некротическими изменениями в опухолевых клетках, детерминирующими гибель значительной части опухолевой паренхимы и замещении ее новообразованной соединительнотканной стромой. В лимфатических узлах обнаружены процессы склерозирования и жировой дистрофии в сочетании со структурными изменениями по типу «стимулированного лимфатического узла», наиболее выраженными при неоадъювантной терапии индуктором ин-терфероногенеза - ридостином. Выраженность дистрофически-некротических процессов в опухоли с замещением погибшей опухолевой паренхимы соединительной тканью преобладали после проведения химиолуче-вой терапии.
Структурные преобразования регионарных лимфатических узлов при включении в комплексное лечение плоскоклеточного рака шейки матки индуктора эндогенного интерфероногенеза ридостина свидетельствует не только о «блокаде» микроциркуляторных процессов в регионарных лимфатических узлов, как коллекторов на пути оттока лимфы, но и их иммунной стимуляции.
Практическая значимость. Результатами морфологических исследований доказана высокая эффективность сочетания химиолучевой терапии с индуктором интерфероногенеза ридостином, усиливающим повреждающее действие на опухоль цитостатиков с одновременной активизацией системного и местного иммунного ответа. Показано расширение возможностей выполнения радикального хирургического лечения после сочетанного курса не-оадъювантной терапии.
Обосновано проведение курса неоадъювантной эндолимфатической (регионарной) и системной химиотерапии как компонента комплексного лечения плоскоклеточного рака шейки матки.
Полученные в работе данные расширяют представления о характере структурно-функциональных изменений в опухолевой ткани и регионарных лимфатических узах при плоскоклеточном раке шейки матки, происходящих под воздействием различных видов неоадъювантной терапии; позволяют на практике объективно оценивать степень лечебного патоморфоза опухоли под воздействием неоадъювантной терапии и планировать, в частности, характер и объем оперативного лечения, выполняемого сразу после курса химио- или химиолучевой терапии, достигать существенно большей клинической эффективности и снижения частоты рецидивов опухолевого процесса.
Комплексное лечение рака шейки матки при его большей эффективности по сравнению с традиционными методами не сопряжено с увеличением частоты токсических осложнений.
Внедрение результатов исследования в практику. Основные результаты исследования внедрены в практическую работу гинекологического отделения Новосибирского Областного онкологического диспансера, онкоги-некологического отделения НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ (г.Санкт-Петербург), гинекологического отделения НИИ онкологии (г. Ростов-на-Дону), кафедры патологической анатомии Новосибирской государственной медицинской академии, НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН (г. Новосибирск), НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск).
Положения, выносимые на защиту:
1. Высокий уровень деструктивных и склеротических процессов в паренхиме опухоли и регионарных лимфатическх узлов при плоскоклеточном раке шейки матки у женщин, леченных методом неоадъювантной терапии, свидетельствуют о ее большой эффективности и целесообразности проведения регионарной (эндолимфатической), системной и сочетанной химиолуче-вой терапии при данной форме рака.
2. Преобразования, происходящие в структуре регионарных лимфатических узлов матки при лечении плоскоклеточного рака шейки матки цито-статиками указывает на то, что лимфатический узел находится в состоянии структурно-функционального напряжения.
3. Предоперационная химиолучевая, системная и регионарная химиотерапия больных раком шейки матки повышает возможности выполнения
радикальных хирургических вмешательств, а также достоверно удлиняет продолжительность дорецидивного периода,
4. Неоадъювантная химиолучевая терапия не приводит к формированию клинически значимого иммунодефицита.
5. В злокачественных опухолях шейки матки регистрируется повышенная экспрессия гена Ьс1-2, что свидетельствует о нарушении апоптоза. В опухолевой ткани шейки матки, в отличие от нормальной ткани, наблюдали высокий уровень экспрессии ангиогенного фактора интерлейкина-8, что сочеталось с высокой степенью инвазии. Химио- и лучевое лечение больных раком шейки матки значительно снижает экспрессию гена интерлейкина-8, что коррелирует с благоприятным прогнозом.
6. При 1В стадии заболевания возможно проведение неоадъювантной химиотерапии, так как развивающиеся при этом морфологические изменения в опухоли идентичны таковым при проведении химиолучевой терапии.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 59-й итоговой научной конференции молодых ученых (Новосибирск, 1998), на 60-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых (Новосибирск, 1999), на пленуме межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМН и Всероссийской научно-практической конференции ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы инфекции в акушерстве и гинекологии» (Санкт-Петербург, 1998), на международном симпозиуме «Проблемы лимфологии и эндоэкологии» (Новосибирск, 1998), на Всероссийской конференции «Применение ридостина для лечения вирусных и бактериальных инфекций и перспективы его использования при заболеваниях неинфекционной природы» (Новосибирск, 1998), на конференции «Современные подходы к лечению онкологических больных» (Томск, 1999), на научной конференции с международным участием для врачей «Лимфосанация и оздоровительная медицина» (Новосибирск, 2002), VI международном симпозиуме «Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма» (Кыргызская республика, Чолпон - Ата, 2003), II межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальная и клиническая лимфология - практическому здравоохранению» (Пермь, 2003), на научной конференции с международным участием для врачей «Лимфоса-нация и оздоровительная медицина» (Новосибирск, 2002), на международной научно-практической конференции «Общество, молодежь и проблемы с незаконным оборотом наркотиков» (Новосибирск, 2004), на Межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии в охране здоровья матери и ребенка» (Новосибирск, 2004), на конференции «Паллиативная медицина - от безысходности к реальной помощи» (Новосибирск, 2004), на Международной практической конференции «Проблемы выявления, профилактики, лечения реабилитации больных и инфекционными и паразитарными заболеваниями способами эндо- и экзоэкологического воздействия на внутреннюю среду организма» (Бишкек, 2003); на научной конференции с международным участием («Проблемы лимфологии и интерстициального
переноса», (Новосибирск, 2004); на научно-практической конференции «Хирургия, морфология, лимфология» (Бишкек, 2004); 11th North American ISSX Meeting (Orlando, Florida, USA, 2002).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе 5 статей в периодических и научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Содержание диссертации изложено на 360 стр. машинописного текста. Диссертация состоит из введения, 6 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 63 таблицами, 13 диаграммами, 92 микрофотографиями. Список литературы включает 735 источников, из которых 84 отечественных и 651 иностранных.
Автор приносит искреннюю признательность д.м.н., профессору, академику РАМН ЮЛ. Бородину, научным консультантам д.м.г., профессору, академику РАМН Ю.С. Сидоренко, д.м.н., профессору В.А Головневу; д.м.н., профессору Майбородину, д.м.н., профессору, член-корреспонденту РАМН В.А. Шкурупию, д.м.н., профессору С.Я. Максимову., д.м.н., профессору Е.Г. Новиковой, д.м.н. О.В. Чулковой, д.м.н. Л.А. Обуховой, главному врачу НООД КМН. Ю.Э. Нарову, д.м.н., профессору Л.Ф. Гуляевой, к.м.н. Т.Л. Пупышевой, д.м.н. ЛА. Наумовой, к.м.н. Д.Б. Морозову, компании «Микромед» (генеральный директор к.м.н. В.В. Полоз), зав.отделением пато-морфологии НООД Д.Б. Прохожеву, Засл. врачу РФ Г.Г. Роньжину, к.м.н. Н.В. Юкляевой, к-м.н. Е.В. Бабаянц, к.м.н. А.Д. Кулагину, коллективу НООД.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования
Клиническим материалом для настоящего исследования послужили данные о 1886 больных раком шейки матки, которые находились на лечении в гинекологическом и радиологическом отделениях Новосибирского областного онкологического диспансера с 1983 по 2004 год. Все пациентки относились к группе первичных больных. Контрольную группу составили ретроспективные данные о 1740 больных, подвергшихся стандартным методикам комбинированного лечения или сочетанной лучевой терапии. Группа исследования - проспективные данные о 146 больных, у которых помимо стандартных методов лечения, применялась химиотерапия (регионарная или системная) и иммуномодулирующая терапия. Средний возраст пациенток составил 44,3 + 5,6 лет в группе исследования и 49,2+4,6 лет в контрольной; возрастные границы - от 19 до 78 лет. Количество больных репродуктивного возраста (до 45 лет) составило 46,5%.
Диагноз устанавливали на основании общепринятых методов. Больным проводили клиническое обследование; гинекологическое обследование;
ультразвуковое сканирование и компьютерную томографию органов малого таза; патоморфологическое исследование биоптатов шейки матки до и после проведения лечения; изучение регионарных лимфатических узлов после выполнения химиотерапии и оперативного лечения в объеме расширенной экстирпации матки по Вертгейму; исследование Т-клеточного и В-клеточного иммунитета. По показаниям, для исключения прорастания опухоли в мочевой пузырь и толстый кишечник, прозодились эндоскопические исследования: цистоскопия и ректороманоскопия. У всех больных проведено изучение анамнестических данных с акцентированием внимания на факторах риска развития предрака и рака шейки матки. Полученные данные фиксировали в специально разработанных индивидуальных картах с анализом причин и условий возникновения патологического процесса, поздней обращаемости. По данным эхоскопического исследования до проведения терапии и непосред-свенно после ее завершения в качестве критериев эффективности оценивались изменения размеров опухоли, ее эхогенность и звукопроводимость.
Для определения стадии заболевания использовались две взаимодополняющие друг друга международные классификации:
1) классификация FIGO (пересмотра 1976 года)
2) классификация по системе TNM (пересмотра 1981 года).
Стадия заболевания уточнялась окончательно во время хирургического вмешательства. До проведения курса терапии проводилась определение иммунологического статуса больной. Исследование повторялось на 7-10 сутки для оценки влияния терапии на показатели иммунитета.
План лечения каждой больной составлялся индивидуально, в соответствии с современными требованиями.
К I (контрольной) группе было отнесено 1740 больных, которым после установления диагноза проведено оперативное лечение в объеме расширенной экстирпации матки по Вертгейму, сочетанная лучевая терапия или комбинация этих методов. Данные пациентки не получали химиотерапии в предоперационном периоде.
Во II группу вошли 28 пациенток, получавших на первом этапе не-оадъювантный курс химиотерапии в монорежиме препаратом платины (цис-платин) в курсовой дозе 75-100 мг/м2.
В III группу вошли 32 больные раком шейки матки, которые на первом этапе лечения получали эндолимфатическую полихимиотерапию (ЭПХТ) в дозе рекомендуемой Ростовским институтом онкологии. В состав полихимиотерапии входили: алкилирующий препарат циклофосфан, антиметаболиты метотрексат и 5-фторурацил. Средние дозы химиопрепаратов, вводимых однократно эндолимфатически, были: циклофосфан 2000мг ± 200мг, 5-фторурацил 1000мг ± 250 мг, метотрексат 50мг ± 10мг.
IV группу составили 36 пациенток, которым на первом этапе лечения проводилась лучевая терапия с параллельным введением химиопрепаратов (цисплатин) в дозе 75-100 мг/м2.
V группу составили 58 больных, получавших цитостатическую терапию совместно с иммунотерапией стимулятором эндогенного интерфероно-генеза ридостином в курсовой дозе 24 мг.
52 пациенткам II, III и IV групп в качестве второго этапа на 7-10 сутки выполнено оперативное лечение в объеме расширенной экстирпации матки по Вертгейму. 94 больным из-за сопутствующей патологии, параметральной инфильтрации операция не выполнялась. При невозможности проведения оперативного лечения больным проводилась сочетанная лучевая терапия, во время которой для контроля лечебного патоморфоза опухоли на 7-10 сутки проводилась биопсия шейки матки.
По гистологической структуре опухоли все 3 группы больных были однородны. В 100% случаев имел место плоскоклеточный рак шейки матки.
Распределение больных по стадиям опухолевого процесса шейки матки представлены в таблице 1.
Таблица 1. Распределение больных раком шейки матки по стадиям опухолевого процесса_
Стадия I II III IV
Контрольная 220 511 800 209
(12,6%) (293%) (45,9%) (12%)
Группа ис- 42 40 62 2
следования (28,7%) (273%) (42,4%) (1,36%)
Морфологическое исследования проводилось в патоморфологическом отделении Новосибирского Областного онкологического диспансера, на кафедре патологической анатомии Новосибирской государственной медицинской академии, НИИ клинической и экспериментальной лимфологии и ООО «Микромед». Материалом для исследования служили биоптаты первичной опухоли шейки матки, взятые путем ножевой биопсии или интраоперацион-но, а также регионарные лимфатические узлы.
Для исследования методом световой микроскопии материал фиксировался в 10% нейтральном формалине в течение 7-10 дней. После чего проводилась гистологическая обработка по общепринятой методике: выполнялось обезвоживание в серии спиртов возрастающей концентрации, просветление в ксилоле и заключение материала в парафин. Срезы толщиной в 5 мкм, проходящие через все слои органов, окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизону (Елисеев В.Г. и др., 1972). После гистологической обработки выполнялась обзорная световая микроскопия с морфометрической оценкой опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлов.
Для получения объективных данных, подтверждающих изменения в клеточных структурах, клетках и ядрах клеток проводилась морфометрия структурных компонентов опухоли и кариоцитометрия. Измерения производились с помощью компьютерной морфометрической программы AxioVision 3.1 на базе компьютерного комплекса, состоящего из светового микроскопа
AxioStar+ фирмы Carl Zeiss, компьютера Pentium IV IBM, цветной видеокамеры JVC 1/2 Для получения адекватной характеристики выбранных групп наблюдений применяли метод случайного бесповторного отбора объектов исследования. При морфометрии структур опухоли исследовали 5-10 полей зрения в 10-20 гистологических срезах опухолей в наблюдениях каждой группы больных. Количественное определение митотической активности производили путем подсчета атипических митозов на 100 клеток в различных полях зрения.
При кариоцитометрии в полуавтоматическом режиме измеряли 150-250 клеток и ядер. Морфометрическая программа позволяет определять периметры и площади клеток и ящер и их производные (ядерно-цитоплазматическое соотношение, коэффициенты формы клеток и ядер). С помощью программы статистической обработки данных морфометрии («Микромед») проведен математический анализ полученных параметров и определены средние арифметические, ошибки репрезентативности, минимальные и максимальные значения, среднее отклонение, среднее квадратичное отклонение (вариабельность).
Степень выраженности лечебного патоморфоза стромально-паренхиматозного компонентов оценивали по схеме Г.А. Лавникова: 1 степень - соотношение между паренхимой и стромой не нарушено, имеются лишь дистрофические изменения в опухолевых клетках; 2 степень - отмечается очаговое исчезновение паренхимы за счет некроза и фиброза, однако большая часть опухоли сохранена; 3 степень - большая часть опухолевой паренхимы некротизирована или замещена фиброзной тканью; 4 степень - опухолевых клеток нет.
Морфометрию структур лимфоузлов проводили по методу Г. Г. Автан-дилова (1990). С помощью микроскопа МБИ-15 при увеличении в 38,5 раз с помощью окулярной морфометрической вставки, представляющей собой закрытую квадратную тестовую систему площадью 7,44х10б мкм2, определяли площадь основных компонентов лимфатического узла: краевого синуса, мозговых синусов, промежуточных синусов, коркового и мозгового вещества, первичных и вторичных лимфоидных узелков, паракортикальной зоны, мозговых тяжей, капсулы и трабекул.
Дополнительно, до проведения курса химиотерапии, определяли иммунологический статус больных - исследовали периферическую кровь методом моноклональных антител. Исследование повторялось на 7-10 сутки для оценки влияния химиотерапии на показатели иммунитета. Объектом иммунологического исследования служила периферическая гепаринизированная (25 ЕД/мл) кровь, из которой выделялись мононуклеарные клетки (МНК) методом центрифугирования в градиенте плотности фиколл-верографин по А. Boyum (1968) в модификации Т.В. Михеенко (1989). Количество выделенных клеток подсчитывалось в камере Горяева под световым микроскопом «Био-лам». Общее количество лимфоцитов (CD3+), хелперных Т-лимфоцитов (CD4+), супрессорных/киллерных Т-лимфоцитов (CD8+), естественных кил-лерных клеток (CD16+), В-лимфоцитов (CD20+) определяли в лимфоцитоток-сическом тесте с ломощью моноклональных антител производства «Сор-
бент», Москва (Петров Р.В. с соавт., 1992). Тестирование проводили в круг-лодонном планшете для иммунологических исследований. В качестве показателя нормы использовали величины, полученные на здоровых донорах в Институте клинической иммунологии СО РАМН (г. Новосибирск).
Апоптоз исследовали по уровню экспрессии генов индукторов (Вах) и ингибиторов (Вс1-2) и интерлейкина-8. Для этой цели выделяли РНК феноль-ным методом по методике Chattopadhyay N. et al. (1993) и проводили реакцию обратной транскрипции - ОТ-ПЦР (Gerald et al., 1997).
Для эндолимфатического введения химиотерапевтических препаратов использовалась методика предложенная Б.Я. Лукьянченко (1966). Лимфоин-фузия производится в перевязочной с соблюдением правил асептики. Для пункции лимфатического сосуда нами использовался периферический катетер типа «бабочка» № 27.
При резектабельности процесса вторым этапом лечения выполнялась расширенная экстирпация матки по Вертгейму (Бохман Я.В., 1989). Дренирование забрюшинного пространства проводилось по методике НИИ онкологии г. Ростов-на-Дону (Сидоренко Ю.С., 1993). Операция выполнялась на 7-9 сутки после курса эндолимфатической полихимиотерапии, системной химиотерапии и химиолучевого лечения. К этому времени наступала максимальная реализация клинического эффекта химиотерапии, улучшалось состояние больных, восстанавливались гематологические показатели и исчезали другие проявления цитостатической терапии.
Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с применением t-критерия Стьюдента. Достоверными считались результаты при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ клинических результатов показал, что все больные предъявляли традиционные жалобы, связанные с распространением злокачественного опухолевого процесса на шейке матки (таб. 2). В процессе лечения у пациенток всех групп отмечалась положительная динамика со стороны основных симптомов.
Согласно современным представлениям об этиологии и патогенезе рака шейки матки, основной причиной его развития считается вирус папилломы человека онкогенных (прежде всего 16 и 18) серотипов, сексуально-трансмиссивные инфекции, курение, большое количество родов и абортов, травмы шейки матки, длительное и бесконтрольное применение оральных контрацептивов. Частота встречаемости сексуально-трансмиссивных инфекций у наблюдаемых нами больных представлена в таблице 3.
Объем первичной опухоли достоверно не уменьшился только при проведении лучевой терапии в дозе 20 Гр, в то время как при проведении комплексного лечения отмечалось его статистически достоверное уменьшение (таб. 4).
Таблица 2. Динамика основных симптомов заболевания до и после различ-
Боли Бели Кровотечение Нарушение мо-
чеиспускания
Контроль До лече- 746 622 746 124
ния (42,8%) (35,7%) (42,8%) (7,12%)
После 500 332 450 98-
(28,7%) (19%) (25,8%) (5,6%)
МХТ До лече- 14 14 10 2
ния (50%) ' (50%) (37,5%) (7,14%).
После 6 4 4 2
(21,4%) (14,28%) (14,28%) (7,14%)
эпхт До лече- 12 4 18 4
ния (37,5%) (12,5%) (56,25%) (12,5%)
После 8 4 10 2
(25%) (12,5%) (31,25%) (6,25%)
хлт До лече- 30 6 27 6
ния (83,3%) (16,7%) (75%) (16,7%)
После 20 4 15 3
(55,6%). (11,1%) (41,7%) (8,3%)
Ридостин До лече- 24 34 30 4
ния (48%) (68%) (60%) (8%),
После 16 21 18 3
(32%) • (42%) (36%) (6%)
Таблица 3. Частота встречаемости сексуально-трансмиссивных инфекций у
больных инвазивным раком шейки матки (п=20б)
Инфекция Абс. %
НРУ16/18 160 77,67
ВПГ 191 92,72
Хламидиоз 183 88,83
Трихомониаз 76 36,89-
Уреаплазмоз 108 52,42
Бак.вагиноз 107 51,94
Кандидоз 11 5,34
Таблица 4. Динамика объема первичной опухоли при различных методах ле-чения рака шейки матки_
До лечения После лечения
Контроль 16,61 +1,46 12,49 ±1,2
МХТ 12,05 + 1,6 8,32 + 0,62 *
ЭПХТ 18,31 + 1,58 12,5 + 1,24 ♦
ХЛТ 19,2+1,61 14,32 ±1,62»
Ридостин 17,64 ±1,53 8,56 ± 1,24 *
* - достоверные отличия от значений до лечения (р<0,0:.)
13
Анализ токсических реакций показал, что добавление к основным схемам лечения неоадъювантных методов не увеличивает их частоту, что свидетельствует об удовлетворительной переносимости сочетания нескольких методов лечения (таб. 5).
Таблица 5. Побочные эффекты при проводимых методах лечения рака шейки матки
Осложнения Контроль мхт ЭПХТ хлт Рид остин
Лейкопения 75 (5%) 2 (7,14%) 1 (3,1%) 1 (2,8%) 2 (4%)
Тромбоцитопепия 0 0 1 (3,1%) 0 0
Тошнота 155 (8,9%) 22 (78,57%) 10 (31,25%) 10 (27,8%) 12 (24%)
Диарея 85 (4,89%) 0 0 0 0
Гипертермия 30 (1,72%) 0 1 (3,1%) 0 10 (20%)
Рвота 15 (0,86%) 6 (21,42%) 2 (5,6%) 2 (5,6%) 3 (6%)
Инфекционные осложнения 5 (0,29%) 0 0 0 0
Ретроспективный анализ результатов лечения 1470 больных раком шейки матки с 1983 по 2004 г.г. (контрольная группа) показал, что количество рецидивов и прогрессирования опухолевого процесса, приходящихся на первые два года, составляет 24,4% и 4,6% соответственно. В дальнейшем количество рецидивов уменьшается и составляет в период от 2 до 5 лет 14,7% (216 случаев), однако соотношение местных рецидивов и рецидивов в регионарных лимфатических узлах составляет 1:3, т.е. 4,9% и 14,7%. Рецидивы рака шейки матки после хирургического, комбинированного лечения при всех стадиях процесса в течение длительного периода наблюдения локализовались преимущественно в регионарных лимфатических узлах, и их частота составила 24,6%.
При проведении комплексного лечения в исследуемых группах количество рецидивов снизилось до 8,2% в течение первых двух лет, а прогрессиро-вание заболевания отмечалось в 5,4%. При этом повышалась однолетняя выживаемость (таб. 6).
Таблица 6. Анализ результатов лечения рака шейки матки в зависимости от
проводимой терапии
Группа Рецидив Прогрессирование Живы больше 1 года
Контроль (п=1470) 360 (24,4%) 68 (4,6%) 1222(83,1%)
МХТ (п=28) 4(14,2%) 1 (3,5%) 27(96,4%)
ЭПХТ (п=32) 2 (6,25%) 3 (9,3%) 32(100%)
ХЛТ (п=36) 2 (5,5%) 2 (5,5%) 34(94,4%)
Ридостин (п=50) 4 (8%) 2 (4%) 48 (96%)
Исследование иммунологического статуса в процессе проводимой терапии (таб. 7) свидетельствует о незначительно выраженном иммуносупрес-сивном эффекте неоадъювантной монохимиотерапии платиной и эндолимфа-тической полихимиотерапии по программе CMF. При этом преимущественно наблюдается количественный дефицит CD 16+ натуральных киллерных клеток. Наблюдаемые нарушения иммунного статуса не имеют клинической значимости, о чем свидетельствует отсутствие инфекционных осложнений в до- и послеоперационном периоде.
Проведенные нами исследования показали, что во всех группах больных раком шейки матки в большинстве случаев после проведенной неоадъ-ювантной терапии структура регионарных лимфатических узлов была сильно нарушена. Некоторые лимфатические узлы были почти полностью склерози-рованы или замещены жировой тканью, в ряде случаев жировая и соединительная ткань присутствовали в лимфатических узлах в равной мере.
Жировое перерождение лимфатических узлов относят к инволютивным изменениям и, как правило, связывают с возрастными изменениями. В нашем исследовании жировое перерождение лимфатических узлов встречалось у всех больных независимо от возраста. Инволютивные процессы в регионарных лимфатических узлах предположительно можно связывать как с преждевременным старением организма, характерным для онкологических больных, так и с индукцией процессов апоптоза и реактивным разрастанием стромы в ответ на лучевое и цитостатическое воздействие.
Склеротические процессы в соединительнотканной строме и межклеточном матриксе лимфатических узлов рассматривают как неспецифические реактивные изменения. В. Л. Белянин, Д.Э.Цыплаков (1999) склерозирование в лимфатических узлах у онкологических больных связывают с гипоксиче-ским состоянием тканей, возникающим вследствие расстройства кровообращения. Проведенные ими иммуногистохимические исследования показали, что склеротические изменения в лимфатических узлах сопровождаются экспрессией десмина, ламинина, виментина, коллагена IV типа, иногда повышается уровень экспрессии панцитокератинов. Эти данные коррелируют с изменениями клеточных популяций - возрастанием числа фибробластов, синтезирующих коллаген. По мнению этих авторов, развитие стромы и межкле-
точного матрикса способствует метастазированию, так как метастазирующие клетки агрегируются и изолируются соединительнотканными элементами, что создает благоприятные условия для их дальнейшего роста. На наш взгляд, на стадии клинического проявления опухоли, полное склерозирование лимфатических узлов, как пораженных, так и не пораженных метастазами, является положительным моментом, поскольку такие узлы выключаются из лимфотока.
Количество склерозированных и инволютивно измененных лимфатических узлов в большинстве исследованных групп находилось в пределах 2541%. Максимальная частота таких узлов отмечена в группе больных, получавших химиолучевую терапию, и связана как с применением самого комбинированного лечения, так и со стадией заболевания.
Во всех группах морфологическое и морфометрическое исследование лимфатических узлов с сохранившейся структурой выявило ряд стереотипных изменений - реакция со стороны лимфоидных узелков (гиперплазия или атрофия), паракортикальной зоны, гипертрофия и/или фолликулярная трансформация мозговых тяжей, гистиоцитоз и/или склероз синусов, включения эпителиоидных клеток во всех структурно-функциональных зонах, очаговый склероз, жировое перерождение. Наши данные согласуются с результатами исследований других авторов.
В зависимости от вариантов лечения нами было отмечено разное состояние паракортикальной зоны (таб. 8). У больных контрольной группы, не получавших до операции противоопухолевой терапии, паракортикальная зона в регионарных лимфатических узлах не отличалась признаками повышения функциональной активности. Клеточный состав ее был представлен в основном малыми лимфоцитами, посткапиллярные венулы были малочисленными, имели плоский эндотелий и не содержали мигрирующих лимфоцитов в стенке. В ряде случаев паракортикальная зона была атрофирована. Морфофункциональное состояние паракортикальной зоны, наблюдаемое у больных раком шейки матки контрольной группы, соответствовало картине иммунодефицитного состояния, одной из причин которого могло быть су-прессорное влияние опухоли на иммунную систему организма хозяина.
С другой стороны, в настоящее время установлена важная роль вирусной инфекции в развитии рака шейки матки (Bosch F.X. et al., 2002). ДНК вируса папилломы человека определяется в опухоли у 80-100% больных (De Vita V.T. et al., 1997). Опухоли, позитивные на вирус папилломы человека 16 серотипа, склонны к распространению в параметрий и регионарные лимфатические узлы. Лимфоидные органы вовлекаются в инфекционный процесс как основной компонент иммунной защиты и в то же время сами становятся объектом поражения с развитием в итоге вторичного иммунодефицита. Механизмы формирования иммунодефицита при вирусных инфекциях связаны с цитопатогенным эффектом вирусов и токсическим действием продуктов их жизнедеятельности, в результате нарушается активность Т-лимфоцитов и макрофагов, происходит гибель пораженных Т-клеток по типу некроза и/или
апоптоза, развивается дисбаланс между субпопуляциями Т-лимфоцитов, чаще всего с преобладанием активности Т-супрессоров (Ярилин А.А., 1999).
Одним из характерных наблюдаемых нами изменений паракортикаль-ной зоны, было наличие крупных клеток с эозинофильной цитоплазмой, светлым эксцентрично расположенным ядром или наличие в периферических отделах многоядерных клеток, внешне похожих на эпителиоидные. Клетки типа эпителиоидных образуются из макрофагов или дендритных, в частности, интердигитирующих клеток, которые перерабатывают и представляют антиген Т-лимфоцитам и являются обязательным компонентом микроокружения тимус--зависимых зон вторичных лимфоидных органов (Knight S.S. et al., 1992; Hiroi M. et al., 2003). Эпителиоидноклеточная трансформация макрофагов и дендритных клеток происходит обычно при длительном постоянном воздействии антигена, в частности, при хронических вирусных инфекциях. В результате отсутствует эффективная стимуляция Т-клеточного иммунитета пораженными антигенпредставляющими клетками.
Достоверное увеличение относительного объема паракортикальной зоны отмечено в группе больных, получавших иммуномодулирующую терапию ридостином (таб. 8). Тенденция к увеличению относительного объема паракортикальной зоны была выявлена в следующих группах в порядке убывания численного значения данного показателя: системная химиотера-пия+ридостин, эндолимфатическая терапия+ридостин, системная химиотерапия, эндолимфатическая полихимиотерапия, химиолучевая терапия. Следует отметить, что в паракортикальной зоне лимфатических узлов всех указанных групп были выявлены структурные признаки повышения функциональной активности - увеличение плотности расположения клеток, появление посткапиллярных венул с высоким эндотелием и мигрирующими лимфоцитами в стенке. Если в группах больных, получавших системную, эндо-лимфатическую или химиолучевую терапию, признаки активации паракор-тикальной зоны были, вероятно, связаны с лечебным патоморфозом опухоли, то в группах больных, получавших иммуномодулирующую терапию ридо-стином, вероятно, с прямым стимулирующим действием ридостина на эф-фекторные клетки клеточного звена иммунитета и эндотелий посткапиллярных венул, являющихся специфическим местом миграции Т-лимфоцитов в тимусзависимую зону лимфатических узлов.
Наблюдаемые нами при исследовании лимфатических узлов морфологические особенности структурно-функциональных зон, ответственных за гуморальные иммунные реакции, свидетельствуют скорее о предшествующей активности, чем об имеющейся стимуляции на момент исследования. Персистирующая фолликулярная гиперплазия лимфатических узлов является одним из наиболее частых проявлений при опухолевом росте в регионе лим-фосбора. Для нее характерно наличие большого количества лимфоидных узелков (фолликулов) с герминативными центрами.
Отличительными признаками реактивной фолликулярной гиперплазии от других лимфопролиферативных состояний являются: интактная архитектура лимфоузла, значительные вариации размеров и формы вторичных лим-
фоидных узелков, отчетливо выраженная или полностью сформированная корона из малых лимфоцитов, поляризация герминативных центров, клеточный состав, включающий различные типы лимфоидных клеток и макрофаги с апоптозными тельцами (Kamel O.W., 1999). Действительно, у больных контрольной группы со стороны лимфоидных узелков мы наблюдали картину, сходную с вышеописанной. Однако анализ распределения вторичных лим-фоидных узелков по стадиям развития герминативных центров, показывает, что преобладают герминативные центры на поздних - III и IV - стадиях развития. Обращает на себя внимание высокий процент лимфоидных узелков аттенуированного типа. Появление лимфоидных узелков аттенуированного типа связано с ослабленной реактивностью гуморального звена иммунной системы в ответ на антигенную стимуляцию (Белянин B^, Цыплаков Д.Э., 1999). Механизмы образования лимфоидных узелков аттенуированного типа не выяснены. Формирование герминативного центра - это сложный многозвеньевой процесс, который зависит от целого ряда условий - адекватной антигенной стимуляции, наличия соответствующего микроокружения, межклеточных взаимодействий, миграционных процессов, выработки факторов роста и цитокинов, сигналов на молекулярном уровне (Szakal A.K. et al., 1988; Knight S.C. et al., 1992; Lane P., 1996; Balogh P. et al., 2001).
Отсутствие любого га условий или нарушения в любом из звеньев этого процесса могут служить причиной образования лимфоидных фолликулов аттенуированного типа. В частности, непременным условием, образования герминативного центра является наличие и адекватная функциональная активность фолликулярных дендритных клеток, играющих ключевую роль на всех этапах развития и существования герминативного центра.
Еще одной из причин, нарушающих межклеточные взаимодействия в процессе формирования и развития герминативных центров, может быть супрессия Т-клеточного звена иммунитета, выявляемая у онкологических больных. Патологические изменения со стороны кровеносных сосудов, такие как эндотелиальная дисфункция, склерозирование стенки, нарушения в структуре межклеточного матрикса, о которых говорилось выше, также могут оказывать негативное влияние на процесс формирования герминативных центров.
Представления о роли гуморального иммунного ответа при опухолевом росте противоречивы. С одной стороны, гуморальные механизмы участвуют в разрушении малигнизированных клеток посредством активации комплемента и индукции реакций антителозависимой клеточной цитотоксичности NK- клетками,с другой стороны - хорошо известен феномен усиления опухолевого роста антителами, которые защищают опухолевые клетки от действия цитотоксических Т-лимфоцитов (Белянин В.Л., Цыплаков Д.Э., 1999; Ярилин А. А., 1999).
Характеризуя в целом состояние структурно-функциональных зон лимфатических узлов, ответственных за гуморальные иммунные реакции, можно сказать, что ни при одном способе лечения мы не наблюдали выраженной фолликулярной гиперплазии. Относительные объемы вторичных
лимфоидных узелков и герминативных центров находились в пределах контрольных значений и имели лишь тенденцию в сторону повышения или понижения.
Самый низкий показатель относительного объема вторичных лимфо-идных узелков с герминативными центрами зарегистрирован в группе больных, получавших системную химиотерапию+ридостин, далее в порядке возрастания значения этого показателя располагаются группы: иммуномодули-рующая терапия ридостином, эндолимфатическая полихимиотерапия, системная полихимиотерапия, контрольная группа, эндолимфатическая тера-пия+ридостин, химиолучевая терапия (таб. 8).
На фоне стабильного суммарного относительного объема вторичных лимфоидных узелков в их популяции происходили сдвиги в сторону "молодых" герминативных центров, что свидетельствует о появлении антигенной стимуляции регионарного лимфатического узла, в ряде случаев этот сдвиг сопровождался увеличением доли вторичных лимфоидных узелков аттенуи-г рованного типа. Реакцию со стороны лимфоидных узелков после проведенного противоопухолевого лечения можно связать с изменениями в опухоли. При всех видах лечения в опухоли наблюдались деструктивные изменения, которые могли обусловить повышение их иммуногенности. Известно, что действие противоопухолевых препаратов не является избирательным, цито-статики повреждают все делящиеся клетки, в том числе и лимфоциты, вступившие в иммунный ответ. С этим связан ряд побочных эффектов химиотерапии, таких как нарушение процессов обновления тканей, опустошение лимфоидных органов, снижение всех форм иммунного ответа. Так как мы исследовали лимфатические узлы через 7-9 дней после химиотерапии, реакцию со стороны вторичных лимфоидных узелков можно расценивать и как проявление восстановительных процессов в лимфатических узлах.
Тенденция к увеличению количества и объемной плотности вторичных лимфоидных узелков у больных, получавших химиолучевую терапию, также может быть связана с лечебным патоморфозом в опухоли и активацией восстановительных процессов в пострадиационном периоде. P3alogh et al. (2001) в экспериментальном исследовании показали, что не только зрелые фолликулярные дендритные клетки, но и их предшественники являются радиорезистентными. Сохранение их в лимфоидных органах создает условия для формирования фолликулярных структур de novo в восстановительном периоде.
Фолликулярная гиперплазия, как правило, сопровождается гипертрофией мозговых тяжей и увеличением в них содержания плазматических клеток. В нашем исследовании не выявлено структурных признаков гипертрофии мозговых тяжей, лишь в группе больных, получавших эндолимфатическую терапию, наблюдали тенденцию к увеличению их относительного объема, а в группе больных, получавших системную химиотерапию+ридостин, происходило достоверное снижение этого показателя относительно контрольного уровня. Во всех исследованных группах наблюдали появление в мозговых тяжах посткапиллярных венул с высоким эндотелием, замещение плазмоцитар-ной популяции клеток на лимфоцитарную, образование лимфоидных узелков
с герминативными центрами. Особенно выраженными эти изменения были в группах больных, получавших иммуномодулирующую терапию.
Иммуногистохимические исследования лимфоидных фолликулов у больных с опухолевым ростом показали, что фолликулы, образующиеся в паракортикальной зоне вблизи от посткапиллярных венул являются Т-В-клеточными или Т-клеточными (Белянин В. Л., Цыплаков Д.Э., 1999). Из ан-тигенпредставляющих клеток в Т-клеточных фолликулах присутствуют ин-тердигитирующие клетки, являющиеся специфическими для тимус-зависимых зон лимфоидных органов. Т-В и Т-клеточные фолликулы могут иметь или не иметь герминативный центр, в последнем случае они по внешнему виду напоминают первичные лимфоидные узелки, но существенно отличаются от них по клеточному составу. Предполагается, что образование Т-клеточных фолликулов отражает высокое напряжение клеточного иммунитета. Механизмы формирования таких фолликулярных структур и их функции пока остаются невыясненными.
В.Л. Белянин, Д.Э.Цыплаков (1999) выделяют шесть вариантов реакции синусов лимфатических узлов в условиях опухолевого роста: нетрансформи-рованные синусы, гистиоцитоз с увеличением общей клеточности и преобладанием фиксированных ретикулярных клеток (I тип), с преобладанием свободных макрофагов (II тип), с преобладанием В-клеточной популяции (Ш тип), дегенеративный тип - с расширением просвета синусов с обеднением клеточными элементами или опустошением, склероз синусов с большим количеством фибробластов. Гистиоцитоз синусов I и II типов является прогностически наиболее благоприятным. Гистиоцитоз синусов III типа, дегенеративный тип реакции, а также склероз синусов авторы относят к прогностически неблагоприятным признакам. Независимо от принадлежности больных к той или иной группе мы наблюдали мозаичные изменения в синусах регионарных лимфатических узлов, включающие синусный гистиоцитоз I и/или II типов, и склероз разной степени выраженности.
Характеризуя в целом морфофункциональное состояние регионарных лимфатических узлов у больных раком шейки матки, получавших разные виды противоопухолевой терапии, можно сказать следующее. По сочетанию и степени выраженности морфологических изменений, относящихся к прогностически благоприятным признакам, исследованные группы можно расположить в ряду в порядке убывания: системная химиотерапия+ридостин, ридо-стин, эндолимфатическая терапия+ридостин, системная химиотерапия, эндо-лимфатическая полихимиотерапия, химиолучевая терапия, контроль.
Изучение химиотерапевтического патоморфоза показало, что степень выраженности его соответствует клиническому эффекту химиотерапии и может служить объективным критерием оценки проведенного лечения.
Исследование лечебного патоморфоза включало оценку качественных изменений в опухоли (усиление полиморфизма, характер дистрофии клеток, изменение митотической активности, некротические и фиброзные процессы); оценку степени выраженности этих изменений на субклеточном, клеточном и тканечом уровнях; проведение клинико-морфологических сопоставлений для выяснения прогностической значимости степени лечебного патоморфоза.
Сравнительное исследование показало, что лучевая терапия оказывает повреждающее воздействие на опухоль с ее последующей регрессией в большинстве наблюдений. При этом преобладала 2-я степень лечебного па-томорфоза и умеренно выраженные фиброзные изменения. Степень дистрофических повреждений в опухоли достигала 3 баллов. Ни в одном из наблюдений не отмечено полного замещения опухолевой ткани. Слабо выражена была клеточная реакция стромы.
Оценка сравниваемых морфологических признаков после химиолуче-вого воздействия выявила 2-ю и частично 3-ю, а в двух наблюдениях 4-ю степень лечебного патоморфоза в опухоли, степень воздействия на паренхиму опухоли с развитием некробиотических изменений и последующим замещением ее волокнистой соединительной тканью достигала трех баллов. Кроме того, увеличение стромальной клеточной реакции по сравнению с группой лучевого воздействия указывало на активацию местных иммунных реакций.
По характеру гистологических изменений группа ЭПХТ близка к предыдущей, но изменения со стороны стромы были выражены больше. Преобладала 2-я и 3-я степень лечебного патоморфоза, в одном наблюдении была отмечена 4-я степень, когда опухолевые клетки отсутствовали. По степени воздействия на опухолевые клетки более чем в половине случаев оценка достигала 3 баллов, то есть во всех кусочках, взятых из разных участков опухолевого узла обнаруживались дистрофия, выраженный клеточный полиморфизм, некроз и фиброз.
При применении ридостина лечебный патоморфоз характеризовался значительными качественными и количественными сдвигами. При сочетан-ном химиолучевом воздействии независимо от первоначальной степени дифференцировки опухоли выявлены выраженные некробиотические изменения паренхиматозных и стромальных элементов, соответствующие по степени выраженности дистрофии трем баллам.
Сопоставление динамики морфологических изменений в ходе лечения показало, что после традиционного курса химиотерапии преобладала первая и вторая степень повреждений, в единичных случаях - третья и ни одного случая с четвертой степенью повреждений. Оценка степени дистрофии клеточных элементов колебалась от 1 до 2 баллов.
Результаты морфометрического и гистологического исследования свидетельствуют об эффективности предоперационного введения ридостина, так как степень выраженности индуцированного им лечебного патоморфоза достигает 2-й степени повреждений в опухоли (очаговое исчезновение паренхимы за счет очагов фиброза и некроза), а степень вызываемой им клеточной дистрофии -1-2 баллов. Выраженная, преимущественно лимфоплазмоцитарная, клеточная реакция стромы свидетельствует о повышении местного иммунного ответа.
Сравнительный анализ полученных в исследованных группах структурных изменений показал, что при лучевом воздействии и при эндолимфа-тическом введении препаратов развиваются однотипные повреждения в опухоли, проявляющиеся дистрофическо-некробиотическими изменениями структурных компонентов плоскоклеточного рака, изменением маренхима-
тозно-стромального компонента в сторону увеличения последнего, с последующим замещением некротизированной паренхимы соединительной тканью разной степени зрелости (таб. 9). Таким образом, в основе лечебного воздействия на опухоль лежит как качественная, так и количественная перестройка опухолевой ткани, структурно реализующаяся в различные сроки, в зависимости от вида лечения.
Во всех группах наблюдения после проведенного лечения отмечено увеличение доли стромального компонента относительно паренхимы опухолевой ткани (таб. 9) Особенно выраженными разрастания соединительной ткани были после предоперационной лучевой и химиолучевой терапии. После курсов предоперационной лучевой и системной химиотерапии преобладала лимфоцитарная инфильтрация опухолевой ткани очагового характера, а диффузного — после эндолимфатической химиотерапии и использования ри-достина, в остальных группах лимфоцитарная инфильтрация была диффузно-очаговой. Лимфоидные элементы инфильтрировали преимущественно стро-му опухоли и окружали значительно сократившиеся участки паренхиматозной ткани. Солидные очаги опухолевых клеток окружались лимфоцитарным валом и соединительно-тканными структурами, что в ряде образцов создавало впечатление «гнездности» опухолевой ткани.
В большинстве наблюдений были отмечены обширные очаги некроза, выраженный отек паренхимы и стромы. Максимальное увеличение количества и размера площади некроза отмечено в группах больных после системной химиотерапии и химиотерапии в сочетании с ридостином.
Ярко выраженный лечебный патоморфоз опухоли отмечен после лучевой и химиолучевой терапии. Он характеризовался нарастающим полиморфизмом опухолевых клеток с крупными вытянутыми ядрами с большими ядрышками. Дистрофические изменения опухолевых клеток выражались в вакуолизации цитоплазмы и ядер, распаде ядер на фрагменты - кариорексисе и кариолизисе — или, напротив, их уменьшении в размерах и сморщивании - кариопикнозе. Значительные дистрофические изменения в опухолевых клетках отмечены после курсов системной и эндолимфатической химиотерапии. Резко уменьшалось количество митозов, исчезали патологические, особенно после курса эндолимфа-тической химиотерапии и сочетания химиотерапии с ридостином. Во всех образцах после неоадъювантной терапии ткань выглядела «разряженной» из-за уменьшения плотности расположения опухолевых клеток.
Во многих образцах опухолевой ткани из разных групп (кроме группы с химиолучевой терапией) отмечено уменьшение площади, занимаемой сосудами (таб. 9), часть сосудов была паретически расширена, определялись свежие кровоизлияния, отмечен фиброз и гиалиноз стенок отдельных сосудов. После неоадъювантной терапии ридостином площадь, занимаемая сосудами, не изменилась. Вместе с тем, в молодой грануляционной ткани и разросшейся соединительнотканной строме происходило активное новообразование сосудов, в группе контроля сосуды локализовались преимущественно в паренхиме опухоли.
Анализ соотношения основных структурных компонентов опухоли в исследуемых группах показал уменьшение площади опухолевой паренхимы в сравнении с ее площадью до лечения и в контроле (таб. 9). В группах с предоперационной лучевой терапией и с введением ридостина площадь опухолевой паренхимы уменьшилась в 2 раза, при эндолимфатической химиотерапии уменьшение было в 1,7 раза, после курса химиолучевой терапии - в 1,5 раза. При химиотерапии в сочетании с ридостином и системной химиотерапии площадь опухолевой паренхимы опухоли уменьшилась более чем на 10%, т.е. в 1,4 и в 1,3 раза соответственно.
Заметно изменилась и площадь, занимаемая стромальным компонентом опухоли (таб. 9). При предоперационной лучевой терапии, системной химио-терапи, эндолимфатической химиотерапии и лечении ридостином произошло увеличение стромального компонента опухоли в среднем в 1,4 раза, при сочетании химиотерапии с ридостином - в 1,6 раза, наиболее значительное (в 2,2 раза) увеличение площади стромального компонента отмечено после курса химиолучевой терапии.
Уменьшение площади, занимаемой сосудами соответственно в 1,5 и в 1,4 раза отмечено в группах химиотерапии и при сочетании химиотерапии с иммунотерапией ридостином. При химиолучевой терапии происходило увеличение площади сосудов опухоли, причем в основном за счет сосудов стро-мы, что коррелирует с относительным увеличением стромального компонента в данной группе (таб. 9).
Существенно площадь некроза опухолевой ткани увеличилась не во всех группах (таб. 9). Так, она не претерпела значительных изменений после курса химиолучевой и эндолимфатической химиотерапии. При проведении системной химиотерапии площадь некрозов увеличилась в 2,7 раза, практически такие же изменения - 2,5 раза - после XT в сочетании с ридостином, после курса предоперационной лучевой терапии площадь некрозов увеличилась в 2,3 раза, а при применении ридостина - в 1,8 раза.
В опухоли отмечены различные изменения площади, занимаемой лим-фоидной инфильтрацией; после курса системной химиотерапии она снизилась незначительно, а после облучения отмечено снижение площади лимфо-цитарной инфильтрации в 3,2 раза. В остальных группах выявлено увеличение площади лимфоидной инфильтрации, особенно значительное в группах больных, получавших эндолимфатическую химиотерапию и ридостин - в 2,6 и 2,2 раза соответственно. После химиолучевой терапии площадь лимфоци-тарной инфильтрации опухоли возросла в 1,7 раза, а при сочетании химиотерапии с ридостином - в 1,3 раза.
После лечения показатели соотношения стромы и паренхимы в опухоли изменились во всех группах по сравнению с аналогичными показателями до лечения: после курса системной химиотерапии это соотношение увеличилось в 1,7 раза, после эндолимфатической химиотерапии и при сочетании химиотерапии с ридостином - в 2 раза, после лучевой терапии и применения ридостина соотношение стромы к паренхиме увеличилось в 2,7 раза, после химиолучевой терапии - в 3 раза.
Наиболее значимое снижение митотической активности опухоли (таб. 9), по сравнению со средним значением этого показателя до лечения, отмечено при использовании ридостина, после эндолимфатической химиотерапии и сочетании ХТ с ридостином (практически в 2 раза).
Таким образом, во всех группах наблюдения при сравнении данных морфометрического исследования опухолевой ткани до и после лечения отмечены значительные изменения в соотношении площадей, занимаемых паренхимой и стромой опухоли за счет увеличения площади стромального компартмента с замещением опухолевых клеток соединительнотканными элементами. Особенно хорошо это заметно при проведении предоперационной лучевой и химиолучевой терапии. Относительное увеличение площади сосудов в ткани опухоли после химиолучевой терапии, вероятно, связано с образованием молодой грануляционной ткани и общим увеличением количества стромы, в которой преимущественно и располагаются новообразованные сосуды, а также с утолщением стенок и расширением просветов сосудов. Уменьшение площади сосудов при системной, эндолимфатической химиотерапии и ХТ в сочетании с ридостином является благоприятным прогностическим фактором, так как связано с увеличением площади некроза и гибелью опухолевых клеток. Наиболее значительное увеличение площади некроза и изменение характера и площади лимфоидной инфильтрации отмечены после системной химиотерапии и ХТ в сочетании с ридостином. Значительное снижение площади, занимаемой лимфоцитарным инфильтратом, отмечено после предоперационной лучевой терапии и системной химиотерапии, что может быть связано с угнетением иммунитета. В то же время, после ЭПХТ и применения ридостина площадь лимфоцитарной инфильтрации возрастает, являясь результатом стимуляции местного иммунного ответа.
Сравнительный анализ результатов проведенного морфометрического исследования клеток опухолей во всех группах до и после химиотерапевти-ческого лечения и группе контроля выявил достоверные различия размеров клеток, ядер и их производных в сравниваемых массивах наблюдений (таб. 10).
При проведении парного параметрического сравнения по тесту Стью-дента групп случайных величин из наблюдений с проведенным курсом терапии и контрольными наблюдениями отмечено достоверное различие всех групп по величинам периметров и площадей клеток и ядер (кроме группы с эндолимфатической химиотерапией), ядерно-цитоплазматического соотношения площадей ядра и клетки и коэффициентов формы ядер. Полученные данные соответствуют выраженным морфологическим изменениям в клетках опухолевой ткани под воздействием проводимого лечения, отражают лечебный патоморфоз и связаны, в первую очередь, с выраженными дистрофическими изменениями ядер, их укрупнением, распадом или, наоборот, сморщиванием. Отмечена значительная вариабельность площадей клеток, особенно в группах химиолучевой и эндолимфатической химиотерапии, и величин площадей ядер после курсов химиотерапии и применении ридостина, что обу-
словлено более выраженными дистрофическими изменениями и некробиозом клеток.
Вариабельность ядерно-цитоплазматического соотношения особенно заметна после химиолучевой и предоперационной лучевой терапии и обусловлена выраженным лечебным патоморфозом опухоли со значительными колебаниями размеров клеток и ядер.
Коэффициент формы ядер также значительно варьирует практически во всех группах наблюдений, вариабельность этого показателя особенно выражена после химиотерапии в сочетании с ридостином, а также после облучения и в меньшей степени - после системной химиотерапии. Этот критерий связан с неровностью контуров ядра, делающей форму ядра «неправильной», отличной от идеальной окружности, к которой оно приближается в норме. Изменение контуров ядра также связано с дистрофическими процессами и нарушением структуры хроматина опухолевых клеток.
Таким образом, объективизация результатов морфологического исследования с применением метода морфометрии структур и клеток опухоли подтверждает значительные изменения в опухолевой ткани после проведения различных видов химиотерапии, лучевой терапии и иммунотерапии ри-достином. Выраженный лечебный патоморфоз опухолевой ткани обусловливает изменения геометрических параметров клеток, достоверно отличающиеся от их значений до лечения в этих же группах и в группе контроля.
В настоящей работе для исследования молекулярных маркеров онкоге-неза шейки матки были выбраны гены индуктора (Вах) и ингибитора апопто-за (Вс1-2), а также ангиогенный фактор интерлейкин 8 (¡Ь8). Выбор этих молекул определялся их ключевой ролью в процессах трансформации многих органов и тканей человека. При исследовании экспрессии гена Вс1-2 регистрировалась его повышенная экспрессия в опухолевых образцах, полученных от больных раком шейки матки (рис. 1). В нетрансформированных тканях этого органа уровень мРНК для Вс1-2 был заметно ниже, либо вообще не регистрировался. Эти результаты свидетельствуют в пользу того, что нарушение апоптоза может лежать в основе канцерогенеза шейки матки. Более того, Вс1-2 может быть перспективной терапевтической мишенью при лечении этого заболевания. Весьма неожиданными оказались результаты по исследованию экспрессии гена Вах в опухолевых тканях. Практически во всех образцах опухолевой ткани шейки матки наблюдалась заметная экспрессия этого гена, тогда как в норме она не регистрировалась (рис. 2). Эти результаты дают возможность предположить, что в данном типе опухолей, несмотря на Вс1-2 - зависимую супрессию апоптоза, Возможно, существует Вах - зависимая индукция апоптоза. Эти данные могут косвенно свидетельствовать о существовании двух альтернативных путей апоптоза в трансформированных клетках матки. Нельзя исключить также и того факта, что белок Вах в исследуемом органе выполняет другую, нежели индукция апоптоза, функцию. Для более детального объяснения этого феномена требуется детальное исследование регуляции экспрессии гена Вах в нормальных и трансформированных тканях шейки матки. При исследовании экспрессии ангиогенного
фактора IL8 наблюдалась его высокая экспрессия только в опухолевых тканях шейки матки (рис. 3). Это подтверждают литературные данные о высоком потенциале к метастазированию рака шейки матки. Молекула IL8 может быть также перспективной мишенью в лечении этого заболевания.
1
10 11 12
Рис 1. Результаты ОТ-ПЦР анализа экспрессии гена Вс1-2. Опухоли шейки матки: 1 - больная №2,2 - больная №3, 3 - больная №4,4 - больная №5, 9 -больная №1; нормальная ткань шейки матки: 5 - больная №2, 6 — больная» №3, 7 - больная №5; культуры клеток: 10 - ФЭЧ 16-1, И - ФЭЧ 16-2, 12 -Л68; 8 - молекулярный маркер рВ1иезспр1 IIБК (+) / Мэр!.
^ÊStt
12 1 45 6 769 10 11 12
Рис. 2. Результаты ОТ-ПЦР анализа экспрессии гена Вах. Опухоли шейки матки: 1 - больной №2,2 - больная №3,3 - больная №4,4 - больная №5; 9 -больная №1; нормальная ткань шейки матки: 5 - больная №2, 6 — больная №3, 7 - больная №5; культуры клеток: 10 - ФЭЧ 16-1, И - ФЭЧ 16-2, 12 -Л68; 8 - молекулярный маркер рВ1ие5спр1 IIБ К. (+) / Мер!.
123 4 е g 8 9 10 11 12
Рис. 3. Результаты ОТ-ПЦР анализа экспрессии гена IL8. Опухоли шейки матки: 1 - больная №2,2 - больная №3, 3 - больная №4, 7 - больная №5, 9 -больная №1; нормальная ткань шейки матки: 5 - больная №2, 6 — больная
№3, 4 - больная №5; культуры клеток: 10 - ФЭЧ 16-1, 11 - ФЭЧ 16-2, 12 -Л68,8 - молекулярный маркер рВ1ие:зшр1 П 8К (+) / М^зр1
Для подтверждения данного вывода были проведены эксперименты по исследованию экспрессии этих генов в опухолях женщин, получавших курсы химиотерапии Для генов апоптоза Вс1-2 и Вах заметного эффекта выявлено не было. Было зарегистрировано существенное снижение уровня мРНК для гепа 1Ь8 в опухолевых тканях пролеченных больных (рис. 4) Эти результаты говорят о возможности использования этого гена не только как молекулярного маркера для диагностики рака шейки матки, но и прогностического маркера при лечении этого заболевания.
Таким образом, в данной работе впервые была оценена экспрессия генов Вс1-2, Вах и 1Ь8 в опухолях шейки матки человека. В результате проведенных исследований можно заключить, что в опухолевой ткани отмечалась высокая экспрессия гена ингибитора апоптоза Вс1-2 по сравнению с нормальными тканями, а также экспрессия гена индуктора апоптоза Вах. Экспрессия гена 1Ь8, отвечающего за ангиогенез, регистрировалась лишь в опухолевой ткани. На основании этих данных можно заключить, что белки Вс1-2, Вах и !Ь8 могут претендовать на маркеры онтогенеза шейки матки.
Таблица 7. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови при различных методах лечения рака
шейки матки
Лимфоцигоз (в мм5) СОЗ+ (%) СБ4+ (%) С08+ (%) ИРИ СВ16+ (%) СР20+ (%)
Контроль До лечения 1686,8 ±33 62,2 ±0,5 38 ±1,76 24 + 2,24 1,57 ±0,05 56,7 ±0,05 19,2 + 0,25
После лечения 1500 ±32,2 62,8 ±0,9 31,5 ± 2,1 2,1 ± 1,3 1,46 ±0,07 54,4 ±0,08 17,1 ±0,4
МХТ До лечения 1596,8 ±36 59,2 ±0,5 38,7+1,22 24,2 ±2,44 1,5 ±0,06 ' 7,4 ±0,05 18,1 ±0,22
После лечения 1525 ±20* 69,8 ±0,5 37,5 + 0,5 28,3 ±2 1,5 + 0,05 8,1 + 0,05 11,9 ±0,2*
эпхт До лечения 1700,28 ±36 60,2 ±0,4 33 ± 1,22 23,9 ±2,2 1,46 ±0,04 5,7 ±0,03' 18,1 ±0,3
После лечения 1416 ± 30 73 ±0,3 42,7 ± 1,4 * 31,5 ±0,4 1,28 ±0,1 12 ±1,1 * 12 ±0,8*
хлт До лечения 1580 ±39 60,2 ±0,4 37,9+ 1,56 23,7 ±2,8 1,5 ±0,05 6,9 + 0,06 18,5 ±0,31
После лечения 938,3 + 23 49,3 + 0,4 22,3 ±0,6* 29 ±0,7 0,86 ±0,04 5,3 ±0,05 32,3 ± 0,8
Ридо-стин До лечения 1020,2+100,2 66 + 4,5 36,7 + 2,48 27,3 ±1,1 1,4 ±0,05 13,9 ±0,5 10,6 + 0,4
После лечения 1521,3+138,6 * 66,5 ± 2,5 33,6+2,7 24,6 ±1,5 1,66 + 0,02 20,4 + 0,7 * 10,4 ±0,3
* - достоверные различия по сравнению со значениями до лечения (р<0,05)
Таблица 8. Результаты морфометрического исследования подвздошных лимфатических узлов у больных раком шейки матки, получавших до операции специальные методы лечения (М±т)
Показатели Контрольная группа схт ЭПХТ ХЛТ
Общая плошадь лимфатического узла S (мм») 9,86*1,72 8,52*1,26 10,44±1,25 11,71*1.43
Корковое вещество Vv (%) 27,31 ±4,12 33,44*3,89 27,56*3,27 31,81*3,11
Мозговое вещество Vv (%) 54,52*3,98 54,87*3.85 61.6*3.91 56,86*4,03
Индекс К/М 0.51 ±0.1 0,61*0,12 0,5*0,1 0,6*0.08
Капсула и трабекулы Vv (%) 11.9*2,35 8,45*1,21 7,66*0.72 8.6*1.72
Краевой синус Vv (%) 3,49*0,92 3,24*0,48 3,22*0.56 3,67*0,65
Лимфоидные узелки Общее количество N/срез N/MM' В том числе: 21,87*2,62 2,18*0,15 23.2*2,83 2,0*0,48 20,4*1,43 1,92*0.28 34,22*7,07 3,03*0,35*
Первичные лимфоидные узелки N/срез N/mm1 Vv (%) 2,26*0,47 0,3±0,05 3.13*0,96 1,22*0,22 0,1*0,03* 1,79*0Д9 3.0*0.32 0,27*0,05 2,19*0,23 3,44*0.63 0,36*0,05» 1,86*0,43
Вторичные лимфоидные узелки N/срез N/mmj Vv (%) 19,78*2,48 1,87*0,15 10,93*1,91 21,88*2,71 1,9*0,46 9,75*2,17 17.4*1,32 1,65*0,24 9,32*1.36 30,78*6,63* 2,67*0,34 11,68*1,88
Герминативные центры Vv (%) 6,29*1,31 5,6б±1,29 6,69*1,01 5,14*0,98
Межузелковая зона Vv (%) 3,9*0,48 6.14*1.68 3,05*0,54 4,54*0,79
Паракортикапьная зона Vv (%) 12,21*3,14 15,78*2,95 12.98*1,74 12,78*1,75
Мозговые тяжи Vv (%) 31,52*2,63 30,5*1,35 35,19*2,14 31,92*3,5
Мозговые синусы Vv (%) 23,05*3,3 24,37*3,01 26,41*2,41 24,94*2,39
* - достоверные различия по сравнению с контролем (р<0,05)
Таблица 9. Морфометрические изменения в ткани образцов опухоли шейки матки при различных методах лечения
Паренхима (%) Строма (%) Некроз (%) Лимфоидная инфильтрация (%> Строма/паренхима (%) Митотическая активность (%) Площадь сосудов (%)
До лечения 54,65 ±3,15 19± 1,91 7,54+ 1,3 10,4 ±2,2 37,2 + 2,2 12,5 ± 1,4
Контроль 51+ 2,88 22 + 2,28 8,8 ±1,46 15,1 ±2,34 43,2 + 3,65 11,7 + 2,22 15,4 + 2,0
Лучевая терапия 26,1± 2,25* 26,61 1,48 17,6+2,33* 3.2±0,18* 102,1+4,78* 9,2 ± 2,21 54,4 ±2,08
МХТ 40,5 + 3,87 25,4+1,47 20,6 +2,46* 9,5 + 1,21 62,7 + 2,19* 8,2 ± 1,9 10± 1,8
ХЛТ 37,4 ± 3,89* 43 1,85 * 7,6 ±1,24 18 ±2,2 115 + 4,34 9,0+1,73 19,7 + 2,04
ЭПХТ 32,9 ± 4,76* 26 ±2,97* 8,3 ±1,32 27,6 ± 1,85* 79,1 ±3,24* 6,4+1,62* 10,2 ± 1,7
Ридостин 25,6+ 2,14* 25,4+ 2,05* 14 ±2,19* 24,2+ 1,2* 99,4 ±2,45* 3,8 + 0,85 15,8±2,1
ХТ+ ридостин 39,8 + 3,73 30,7+2,85 * 19,3+2,45 * 14,2 ±1,55 77,3 ± 1,88 * 6,2 ± 1,46 11,1 + 1,53
* - достоверные различия по сравнению со значениями до лечения (р<0,05)
Таблица 10. Результаты кариоцитометрии при различных методах лечения рака шейки матки
Площадь клеток Площадь ядер Периметр клеток Периметр ядер Коэффициент формы клеток Коэффициент формы ядер Ядерно-цитоплазмати-ческое отношение
Контроль 126,93+16,29 74,33+13,54 44,51+3,2 34,57+2,91 1,25±0,08 1,31±0,11 0,59 + 0,08
Лучевая терапия 124,4+27,41 34+12,2} 44,61+5,53 27,61+4,02 1.3+0,12 1,46+0,17 0,36+0,09
МХТ 135,98+19,05 72,88+12,92 45,98+3,45 36,25+3,04 1,25+0,03 1,39+0,16 0,54±0,08
ЭПХТ . 160,57+33,78 101,68+21,36 49,68+5,44 41,34+4,64 1,25+0,08 1.37±0,12 0,64+0,08
ХЛТ 157,93+16,71 90,53+19,33 49,35+5,95 39,05±4,51 1,26+0,1 1.38+0,17 0,58±0,07
Ридостин 159,47+28,4 77,15+18,28 50,81+5,61 35,9±3,86 1,31+0,15 1,37+0,15 0,49+0,09
ХТ+ридостин 130,05±28,02 50,33±12,59 44,76+3,56 29,32±3,81 1,24±0,1 1.4 ±0,19 0,4+0,1
* • достоверные различия по сравнению контролем (р<0,05)
выводы
1. Деструктивные и склеротические изменения в тканях опухоли и регионарных лимфатических узлах при плоскоклеточном раке шейки матки - результат применения различных видов неоадъювантной терапии: химио-, химиолу-чевой терапии и иммунотерапии индуктором эндогенного интерфероногенеза ридостином, отличающиеся масштабом и степенью выраженности в зависимости от схемы лечения.
2. При всех рассмотренных методиках лечения плоскоклеточного рака шейки матки отмечена «гистологическая резорбция» опухолевой ткани с развитием стереотипных - качественно сходных структурных изменений (нарастающие дистрофически-некротические изменения с гибелью части опухолевой паренхимы, с замещением ее новообразованной соединительной тканью, снижением митотического индекса, исчезновением патологических митозов в сохранившихся опухолевых клетках). Антибластомный эффект использованных методов лечения прямо пропорционален их клинической эффективности и наиболее выражен при химиолучевой терапии.
3. Морфологические изменения в регионарных лимфатических узлах при раке шейки матки после различных вариантов неоадъювантной терапии наряду со структурными признаками выключения лимфатических узлов, как коллекторов на пути лимфотока, свидетельствовали о повышении их функциональной активности (гиперплазия паракортикальной зоны, образование лимфоидных узелков с герминативными центрами, появление посткапиллярных венул с высоким эндотелием и мигрирующими лимфоцитами в стенке), в отличие от группы контроля, которая характеризуется структурными признаками снижения функциональной активности регионарных лимфатических узлов (депрессия паракортикальной зоны, склерозирование и жировое перерождение лимфоид-ной паренхимы). Наиболее выраженными признаки повышения функциональной активности регионарных лимфатических узлов были при сочетании химиотерапии с индуктором интерфероногенеза ридостином.
4. Различные методы неоадъювантной терапии рака шейки матки обусловливали выраженный лечебный патоморфоз опухоли без морфологических свидетельств угнетения функциональной активности регионарных лимфатических узлов, что было более выражено при проведении системной и регионарной (эндолимфатической) полихимиотерапии. Использование химиолучевой терапии также обусловливало выраженный лечебный патоморфоз в опухоли и регионарных лимфатических узлах, но сопровождалось несколько более выраженными патоморфологическими изменениями угнетения их функциональной активности.
5. Неоадъювантная иммунотерапия рака шейки матки ридостином без сочетания с другими видами лечения вызывает выраженный лечебный патомор-фоз опухоли с морфологическими признаками повышения функциональной активности регионарных лимфатических узлов: увеличение объема паракорти-
кальной зоны, образование новых герминативных центров, преимущественно в эктопических лимфоидных узелках- мозговых и паракортикальных. При сочетании лечения ридостином с другими методами неоадъювантной терапии морфологические признаки повышения функциональной активности регионарных лимфатических узлов были выражены менее, но в значительно большей степени, чем при применении методов без включения ридостина.
6. Высокий уровень экспрессии гена Вс1-2 в опухолях шейки матки может свидетельствовать о супрессии процессов апоптоза и высоком потенциале к дальнейшей опухолевой профессии. При различных методах неоадъювантной терапии рака шейки матки уровень экспрессии этого гена снижается в среднем на 30%, вероятно, отражая нарастающую гибель опухолевых клеток в том числе и путем апоптоза.
7. Высокий уровень экспрессии ИЛ-8 при раке шейки матки коррелирует с высоким метастатическим потенциалом опухоли. При лечении отмечено снижение его экспрессии, возможно в связи со снижением ангиогенеза в опухоли и ослаблением ее метастатического потенциала. Более ярко это выражено при применении химиолучевой терапии и сочетании иммунотерапии ридостином с другими методам.
8. Использование комбинированного лечения рака шейки матки не сопровождается выраженными изменениями субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови; тем не менее, общее количество лимфоцитов крови уменьшается за исключением группы, где применялась иммунотерапия ридо-стином, что свидетельствует о его позитивном влиянии на иммунный гомео-стаз.
9. Частота рецидивов и прогрессирования рака шейки матки при проведении стандартных методов лечения в течение первых двух лет составляет 29%; при проведении комплексного лечения количество рецидивов и прогрессирова-ния в течение этого периода снижается до 14%.
10. Применение химиотерапии в сочетании с лучевой терапией и иммунотерапии индукторами интерфероногенеза способствует значительному уменьшению выраженности симптомов заболевания и не приводит к повышению частоты послеоперационных осложнений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для объективной оценки результатов лечения рака шейки матки целесообразно проведении морфометрии структурных компонентов опухоли и ка-риоцитометрии с использованием компьютерной морфометрической программы AxioVision 3.1 на базе компьютерного комплекса.
2. При плоскоклеточном раке шейки матки необходимо проводить комплексное лечение, включающее курс неоадьювантной химиотерапии при 1В стадии и курс химиолучевой терапии при распространенных формах заболевания.
3. В комплексное лечение рака шейки матки следует включать проведение неоадъювантной эндолимфатической полихимиотерапии как первого этапа лечения перед операцией или лучевой терапии.
4. Для достижения наилучшего клинического эффекта леченя рака шейки матки целесообразно сочетание химиопрепаратов и лучевого воздействия с индуктором эндогенного интерфероногенеза ридостином.
5. Дистанционное лучевое воздействие как первый этап комбинированного лечения местно-распространенных процессов рака шейки матки с любыми формами роста и вариантами распространения опухоли рекомендуется дополнять внутрисистемным введением препаратов платины в курсовой дозе 75 мг/м2.
6. В послеоперационном периоде у больных с распространенной формой рака шейки матки целесообразно проведение адъювантной химиотерапии препаратами платины.
7. Применение одного курса химиотерапии позволяет проводить радикальное оперативное лечение у больных раком шейки матки на 7-10 сутки после окончания введения цитостатиков.
8. С целью оценки эффективности проводимого лечения больных раком шейки матки целесообразно определение экспрессии уровня интерлейкина-8 в образцах опухолевой ткани.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Бабаянц Е.В., Головнев В.А., Красильников С.Э., Морозов Д.В. Клини-ко-морфологические параллели при изучении лимфатического региона матки при раке шейки матки в условиях применения некоторых цитостатиков. // Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма: Тезисы докладов и научных статей VI Международного симпозиума. - Чолпон-Ата, 2003. - Т.Н. - С. 373-376.
2. Бабаянц Е.В., Головнев ВА., Красильников С.Э., Морозов Д.В. Патоморфология лимфатического региона при плоскоклеточном раке шейки матки в условиях эндолимфатического введения цитостатиков. // Фундаментальная и клиническая лимфология - практическому здравоохранению: Тезисы докладов и научных статей II межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной оздоровительным и лечебным технологиям XXI века. - Пермь, 2003. - С.28-31.
3. Бородин Ю.И., Красильников С.Э., Головнев В.А., Бабаянц Е.В., Обухова Л.А., Юкляева Н.В. Патоморфологическая характеристика регионарных лимфатических узлов при плоскоклеточном раке шейки матки в условиях эндо-лимфатического введения некоторых цитостатиков. // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2004. - №1. - С.45-49.
4. Бородин Ю.И., Красильников С.Э., Пасман Н.М., Юкляева Н.В., Баба-янц Е.В. Этиоморфологическое обоснование комплексного лечения рака шей-
~ 33
РО: ОНАЛЬНАЯ ; - »¡'ОТЕКА С. Нет«»«» от
ки матки 1-3 стадии. // Вестник Новосибирского Государственного Университета. - 2004. - Т.2., вып. 1. - С.42-49. , ,
5. Дергачева Т. И., Юкляева Н. В., Шурлыгина А. В., Радионченко А. А., Труфакин В. А., Красильников С. Э. Влияние лечения на субпопуляцион-ный состав лимфоцитов слизи цервикального канала у женщин с острым воспалением матки и придатков. // Журнал акушерства и женских болезней (специальный выпуск), 26-29 мая 1998г.- С. 22-23.
6. Дергачева Т.И., Юкляева Н.В., Курганов С.Ф., Старкова Е.В., Красильников С.Э. Сравнительная оценка местного использования мази "Ликотим" и сорбента СУМС-1 при воспалении женских половых органов. // Материалы международного симпозиума "Проблемы лимфологии и эндоэкологии" 19-20 ноября 1999 года. - Новосибирск, 1998. - С. 112-114.
7. Дергачева Т.И., Юкляева Н.В., Радионченко А.А., Шурлыгина А.В., Красильников С.Э., Труфакин В.А. Субпопуляционный состав лимфоцитов слизи цервикального канала у женщин с острыми воспалительными заболеваниями матки и придатков в процессе лечения. // Акушерство и гинекология, 1999.-№4.-С. 30-32.
8. Дергачева Т.И., Юкляева Н.В., Шурлыгина А.В., Наров Ю.Э., Красиль-ников С.Э., Старкова Е.В., Труфакин В.А. Исследование энергетического метаболизма лимфоцитов крови и слизи цервикального канала у женщин с острым воспалением внутренних половых органов. // Бюллетень со РАМН. - 1999. 0№2.-С.21-25.
9. Дергачева Т.И., Юкляева Н.В., Шурлыгина А.В., Труфакин В.А., Кра-сильников С.Э. Состояние Т-лимфоцитов слизи цервикального канала у здоровых женщин. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - Сборник научных трудов. - Томск, 2002. - С.42-43.
10. Красильников С.Э. Особенности лечения рака шейки матки в современных условиях. // Вестник Новосибирского Государственного Университета. - 2004. -Т.2., вып.2. - С37- 41.
11. Красильников С.Э., Бабаянц Е.В., Головнев В.А. Клинико-морфологическое обоснование комбинированного метода лечения рака шейки матки. // Проблемы выявления, профилактики, лечения и реабилитации больных с инфекционными и паразитарными заболеваниями способами эндо- и эк-зоэкологического воздействия на внутреннюю среду организма: Материалы Международной практической конференции. - Бишкек, 2003. - С. 136-138.
12. Красильников С.Э., Бабаянц Е.В., Головнев В.А. Структурно-клеточные изменения опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлов у больных раком шейки матки при различных способах лечения. // Проблемы выявления, профилактики, лечения и реабилитации больных с инфекционными и паразитарными заболеваниями способами эндо- и экзоэкологического воздействия на внутреннюю среду организма: Материалы Международной практической конференции. - Бишкек, 2003. — С.139-144.
13. Красильников С.Э., Бабаянц Е.В., Головнев ВА Структурно-клеточные изменения опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлов у больных раком шейки матки при различных способах лечения. // Морфология и хирургия. - Новосибирск. - 2003. - С. 18-19.
14. Красильников С.Э., Бабаянц Е.В., Головнев ВА Структурно-клеточные изменения опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлов у больных раком шейки матки при различных способах лечения. // Морфология и хирургия: Сборник научных трудов НГМА - Новосибирск, 2003. - С. 40-42.
15. Красильников С.Э., Бабаянц Е.В., Головнев ВА, Морозов Д.В., Тар-хов А.В. Структурно-клеточные изменения в регионарных лимфоузлах при раке шейки матки в условиях эндолимфатического введения цитостатиков. // Проблемы выявления, профилактики, лечения и реабилитации больных с инфекционными и паразитарными заболеваниями способами эндо- и экзоэкологи-ческого воздействия на внутреннюю среду организма: Материалы Международной практической конференции. - Бишкек, 2003. -С.135.
16. Красильников С.Э., Бабаянц Е.В., Головнев В.А., Тархов АБ., Дюря-гина О.Ю. Хирургические особенности расширенной экстирпации матки при инвазивном раке шейки матки. // Тезисы докладов ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2004». - Новосибирск, 2004. -С. 95-96.
17.Красильников С.Э., Бабаянц Е.В., Наров Ю.И. Эндолимфатическая полихимиотерапия при раке шейки матки. // Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии: Тезисы докладов и научных статей научной конференции с международным участием. - Новосибирск, 2002. -С.211-214.
18. Красильников С.Э., Бабаянц Е.В., Тархов А.В., Герасимов А.В., Дюря-гина О.Ю. Эндолимфатическая химиотерапия при рецидивах рака шейки матки. // Проблемы лимфологии и интерстициального переноса. Труды ГУ НИИ-КиЭЛ СО РАМН. -Новосибирск, 2004. - Т.10.- 4.1. - С.206-207.
19. Красильников С.Э., Бабаянц Е.В., Тархов А.В., Герасимов А.В., Дюря-гина О.Ю: Частота встречаемости сексуально-трансмиссивных инфекций у больных раком шейки матки в возрастном аспекте. // Проблемы лимфологии и интерстициального переноса. Труды ГУ НИИКиЭЛ СО РАМН. - Новосибирск, 2004. - Т. 10.- Ч. 1. - С.208-209.
20. Красильников С.Э., Бабаянц Е.В., Тархов А.В., Герасимов А.В., Дюря-гина О.Ю. Морфологические изменения в регионарных лимфатических узлах у больных раком шейки матки после введения ридостина. // Проблемы лимфоло-гии и интерстициального переноса. Труды ГУ НИИКиЭЛ СО РАМН. - Новосибирск, 2004. - Т. 10.- Ч. 1. - С. 209-210.
21. Красильников С.Э., Бабаянц Е.В., Тархов А.В., Дюрягина О.Ю., Юк-ляева Н.В. Особенности лечения больных раком шейки матки репродуктивного возраста. // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной
и клинической онкологии. Материалы Российской научно-практической конференции. - Томск, 2004. - С. 90-91.
22. Красильников С.Э., Бабаянц Е.В., Тархов А.В., Дюрягина О.Ю., Юк-ляева Н.В. Использование препаратов платины в качестве неоадъювантной химиотерапии при раке шейки матки 1В-11А стадии. // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии. Материалы Российской научно-практической конференции. - Томск, 2004. - С. 91-92.
23. Красильников С.Э., Головнев В.А., Бабаянц Е.В., Юкляева Н.В. Пато-морфологические особенности регионарных лимфатических узлов в условиях эндолимфатического введения цитостатиков и индуктора интерфероногенеза ридостина при раке шейки матки. // Хирургия, морфология, лимфология. -2ОО4.-Т.1, №1.-С.13-16.
24.Красильников С.Э., Наров Ю.Э., Бабаянц Е.В., Тархов А.В., Дюрягина О.Ю. Создание кабинета патологии шейки матки - реальный путь вторичной профилактики цервикального рака. // Тезисы докладов ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2004». - Новосибирск, 2004.-С. 94-95.
25.Красильников С.Э., Наров Ю.Э., Бабаянц Е.В., Юкляева Н.В., Тархов А.В. Паллиативная химиотерапия рака шейки матки. // Тезисы конференции «Паллиативная медицина - от безысходности к реальности». - Новосибирск, 2004.-С.13-14.
26. Красильников С.Э., Наров Ю.Э., Бабаянц Е.В., Юкляева Н.В., Тархов А.В. Эндолимфатическая химиотерапия рака шейки матки 3-4 стадии. // Тезисы конференции «Паллиативная медицина—от безысходности к реальности». -Новосибирск, 2004. - С. 15-16.
27.Красильников С.Э., Роньжин Г.Г., Наров Ю.Э., Петренко Д.К., Дерга-чева Т.Н., Юкляева Н.В. Этиоморфологическое обоснование тактики ведения и лечения больных с дисплазиями шейки матки. // Материалы конференции «Избранные вопросы онкологии». - Барнаул, 1999. - С. 236.
28. Красильников С.Э., Тархов А.В., Бабаянц Е.В., Дюрягина О.Ю. Выбор оптимального метода дренирования при расширенных гистерэктомиях у больных раком шейки матки. // Тезисы докладов ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2004». - Новосибирск, 2004. - С . 93-94.
29.Красильников С.Э., Юкляева Н.В. Влияние наркомании и курения на возникновение .онкологических заболеваний (предрак и рак шейки матки) у женщин репродуктивного возраста. // Общество, молодежь и проблемы борьбы с незаконным оборотом наркотиков. - Новосибирск, 2003. - С. 102-104.
30.Красильников С.Э., Юкляева Н.В., Роньжин Г.Г., Наров Ю.Э. Возможность органосохраняющего лечения у молодых женщин с дисплазиями шейки матки. // Материалы конференции «Современные подходы к лечению онкологических больных». - Томск, 1999.-С. 177-178.
31. Кривенчук Н.А., Наров Ю.Э., Труфакин В.А., Роньжин Г.Г., Драниш-никова М.Г., Красильников С.Э., Юкляева Н.В., Анисимова О.Ю. Хроническая генитальная инфекция как один из факторов развития неопластических процессов шейки матки. // Материалы Международного научного форума "Онкология на рубеже 21 века. Возможности и перспективы". Москва, 19-22 октября 1999. С. 184.
32. Наров Ю.Э., Роньжин Г.Г., Дергачева Т.И., Юкляева Н.В., Красильников С.Э. Применение препарата "Ридостин" в комплексном лечении дисплазии и рака шейки матки 0 стадии. // Материалы Международного научного форума "Онкология на рубеже 21 века. Возможности и перспективы". Москва, 19-22 октября 1999. С. 261.
33. Роньжин Г.Г., Наров Ю.И., Анастасьева Н.В., Красильников С.Э., Юкляева Н.В. Современный подход к диагностике и лечению эпителиальных дисплазии и преинвазивного рака шейки матки у женщин репродуктивного периода. // Клиническая онкология и гематология - №3. - 2001г. - С.27.
34.Роньжин Г.Г., Наров Ю.Э., Петренко Д.К., Анастасьева Н.В., Юкляева Н.В., Красильников С.Э., Анисимова О.Ю. Возможность органосохраняющего лечения молодых женщин с тяжелой эпителиальной дисплазией шейки матки. // Материалы Международного научного форума "Онкология на рубеже 21 века. Возможности и перспективы". Москва, 19-22 октября 1999. С. 308.
35. Юкляева Н.В., Бабаянц Е.В., Красильников С.Э., Герасимов А.В. Состояние системного иммунитета у больных раком шейки матки в условиях эн-долимфатической химиотерапии в сочетании с индуктором эндогенного интерфероногенеза ридостином. // Проблемы выявления, профилактики, лечения и реабилитации больных с инфекционными и паразитарными заболеваниями способами эндо- и экзоэкологического воздействия на внутреннюю среду организма: Материалы Международной практической конференции. - Бишкек, 2003. - С.232-233.
36. Юкляева Н.В., Шурлыгина А.В., Красильников С.Э., Дергачева Т.Н., Труфакин В.А. Сравнительная характеристика лимфоцитов крови и слизи цер-викального канала в норме и при остром воспалении матки и придатков. // Материалы международного симпозиума "Проблемы лимфологии и эндоэкологии" 19-20 ноября 1999 года. - Новосибирск, 1998. - С. 300-302.
37. Gulyaeva L., Resnikova Т., Zacharova L., Filipenko M., Yatsenko О. Кга-silnikov S. Expression of apoptotic genes В AX, BCL-2 and IL-8 in epithelial tumors of human uterus. Abst of the 11th North American ISSX Meeting (Orlando, Florida, USA).-2002.-P. 189.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВПГ - вирус простого герпеса ДНК-дезоксйрибонуклеиновая кислота ИЛ-8, IL-8 - интерлейкин-8 ИРИ - иммунорегуляторный индекс МНК - мононуклеарные клетки МХТ - монохимиотерапия
ОТ-ПЦР - обратнотранскриптазная полимеразная цепная реакция
РНК - рибонуклеиновая кислота.
ФЭЧ - фибробласты эмбриона человека
ХЛТ - химиолучевая терапия
XT - химиотерапия
ЭПХТ-эндолимфатическая химиотерапия CD — кластер дифференцировки
CMF- схема полихимиотерапии (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил) HPV - вирус папилломы человека NK - натуральные киллеры
Подписано в печать 08.09.04 г. Формат 60 х 84 /16 Усл. печ. л. 2.0. Тираж 100 экз. Заказ № 145-п
Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат»
630091, г. Новосибирск, ул. Красный проспект, 52. Тел.: (383-2) 29-10-83\ E-mail: sibmedisdat@rambler.m
Л 66 о®
Оглавление диссертации Красильников, Сергей Эдуардович :: 2004 :: Новосибирск
Список сокращений
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Эпидемиология рака шейки матки
1.2. Факторы риска развития рака шейки матки
1.3. Стадирование рака шейки матки
1.4. Состояние иммунной системы при раке шейки матки
1.5. Состояние регионарных лимфатических узлов при раке шейки матки
1.6. Роль апоптоза и ангиогенеза при раке шейки матки
1.7. Методы диагностики рака шейки матки 58 Современный подход к лечению рака шейки матки
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Методы обследования больных
2.1.1. Патоморфологическое исследование материала
2.1.2. Метод определения субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови
2.1.3. Методы изучения апоптоза
2.1.4. Методы диагностики сексуально-трансмиссивных инфекций
2.2. Методы лечения больных раком шейки матки
2.2.1 Методика эндолимфатического введения химиотерапевтических препаратов
2.2.2. Методика оперативного лечения
2.2.3. Методика проведения лучевой терапии
2.3. Статистическая обработка материала
Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика и патоморфологический анализ опухоли шейки матки и регионарных лимфатических узлов у больных контрольной группы
3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных контрольной группы
3.2. Морфологическая характеристика рака шейки матки в контрольной группе
3.2.1. Морфологическая характеристика рака шейки матки в группе с лучевым воздействием
3.3. Структурные преобразования регионарных лимфатических узлов у больных раком шейки матки в контрольной группе
3.4. Резюме
Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика и патоморфологический анализ опухоли шейки матки и регионарных лимфатических узлов у больных, получавших системную монохимиотерапию препаратами платины
4.1. Клинико-лабораторная характеристика больных раком шейки матки, получавших курс системной химиотерапии
4.2. Морфологические изменения в опухоли после химиотерапевтического лечения
4.3. Структурные преобразования регионарных лимфатических узлов у больных раком шейки матки, получавших системную химиотерапию
4.4 Резюме
Глава 5. Клинико-лабораторная характеристика и патоморфологический анализ опухоли шейки матки и регионарных лимфатических узлов у больных, получавших эндолимфатическую полихимиотерапию
5.1. Клинико-лабораторная характеристика больных раком шейки матки, получавших курс эндолимфатической полихимиотерапии
5.2. Морфологические изменения в опухоли после эндолимфатической полихимиотерапии
5.3. Структурные изменения регионарных лимфатических узлов после проведения ЭПХТ
5.4. Резюме
Глава 6. Клинико-лабораторная характеристика и патоморфологический анализ опухоли шейки матки и регионарных лимфатических узлов у больных, получавших химиолучевую терапию
6.1. Клинико-лабораторная характеристика больных раком шейки матки, получавших курс химиолучевой терапии
6.2. Морфологическая характеристика рака шейки матки в группе больных после химиолучевого воздействия
6.3. Структурные изменения регионарных лимфатических узлов у пациенток после проведения химиолучевой терапии
6.4. Резюме
Глава 7. Клинико-лабораторная характеристика и патоморфологический анализ опухоли шейки матки и регионарных лимфатических узлов у больных, получавших курс иммунотерапии, как компонент комплексного лечения
7.1. Клинико-лабораторная характеристика больных раком шейки матки, получавших курс иммунотерапии
7.2. Морфологические изменения в опухоли после предоперационного применения ридостина
7.3. Морфологические изменения в опухоли после эндолимфатической химиотерапии, системной химиотерапии с применением ридостина
7.4. Структурные изменения регионарных лимфатических узлов после проведения иммунотерапии
7.5. Резюме
Глава 8. Результаты исследования маркеров апоптоза и ангиогенеза у больных контрольной группы
Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Красильников, Сергей Эдуардович, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ
Рак шейки матки является актуальной проблемой онкогинекологии, занимая первое место среди злокачественных новообразований женских половых органов (Weiderpass Е., 2001, Мазуренко Н.Н., 2003). Несмотря на наметившуюся тенденцию к снижению заболеваемости, а точнее выявляемое™ инвазивного рака шейки матки, в ряде стран отмечен рост заболеваемости в 1,5 раза у женщин молодого и среднего возраста (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2000; Писарев Л.Ф. с соавт., 2003). Ежегодно в России выявляется около 12000 новых случаев рака шейки матки. У 40% больных заболевание диагностируется в 3- 4 стадиях.
Основными методами лечения больных раком шейки матки является хирургический, комбинированный и лучевой. Неудовлетворенность результатами лечения больных со злокачественными опухолями шейки матки влечет за собой разработку его новых вариантов, дополняющих стандартные методы. В связи с этим с начала 70 годов интенсивно изучаются возможности внедрения в клиническую практику химиотерапевтического лечения и его сочетания с лучевой терапией и хирургическим лечением (Максимов С.Э., Гусейнов К.Д., 2002; Ермакова Н.А., 2002), Вместе с тем, выбор химиотерапии при местно-распространенных формах рака шейки матки ограничен в силу известной резистентности этой патологии к большинству цитостатиков, усиления их токсичности и иммуносупрессивного влияния на организм при дополнительном сочетании с лучевой терапией (Бохман Я.В. и соавторы, 1997).
Особое внимание привлекает возможность неоадъювантной полихимиотерапии, а также сочетание ее с иммуностимулирующим воздействием, учитывая известное угнетение иммунитета у онкологических больных. Одним из новых направлений лекарственного лечения рака шейки матки является применение интерферона и его индукторов, поскольку целый ряд исследований доказывает роль вируса папилломы человека 16 и 18 серотипов в канцерогенезе.
При проведении специального лечения рака шейки матки необходима объективная оценка влияния лечебных агентов на структуру опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлов. Поэтому в онкологической клинике часто возникает вопрос о патоморфозе опухоли, как о важнейшем морфологическом инструменте познания материальных основ онкологического лечения. По нашему мнению, результаты патомофоза необходимо сопоставлять с клинической картиной течения заболевания для интегральной оценки эффективности лечения опухолевой болезни, на что так же указывают К.А. Галахин и Е.Г. Курик (2000).
В доступной нам литературе мы не нашли данных о структурно-клеточных преобразованиях в регионарных лимфатических узлах при раке шейки матки без лечения, так и в условиях применения цитостатических препаратов, что и послужило отправным моментом нашего исследования.
Апоптоз, являясь своеобразным механизмом «выбраковки» дефектных клеток, может препятствовать развитию опухоли и ее росту. В основе опухолевой прогрессии наряду с трансформацией клеток, нарушением регуляции пролиферации, лежит нарушение регуляции апоптоза (Lundberg A.S., Weinberg R.A., 1999). В настоящее время известно множество сигнальных молекул, участвующих в регуляции этого события. Центральную роль среди них играют ингибитор апоптоза Вс1-2 и индуктор апоптоза Вах (Song Z., Steller Н., 2000). Известно, что при опухолевой трансформации происходит повышение экспрессии гена Вс1-2, в то время как повышение экспрессии гена Вах приводит к запуску программы апоптоза. Таким образом, одним из факторов, обусловливающих рост опухоли, может быть нарушение баланса между пролиферацией клеток и их естественной программированной гибелью.
С учетом изложенного очевидно, что проблема лечения рака шейки матки требует пересмотра существующих традиционных подходов с разработкой и оценкой эффективности комплексных методов лечения, оказывающих и системное, и местное действие. На пути решения этой проблемы предметом нашего исследования стал плоскоклеточный рак шейки матки в аспекте обоснования использования и оценки эффективности различных подходов в его комплексном лечении.
10
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучить особенности патоморфологических преобразований в опухоли и регионарных лимфатических узлах при плоскоклеточном раке шейки матки в условиях неоадъювантной химио- и лучевой терапии, использовании индуктора интерфероногенеза; сравнить эффективность этих методов при комплексных схемах лечения данной патологии.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить структурные преобразования в опухолевой ткани шейки матки, в ее регионарных лимфатических узлах при плоскоклеточном раке шейки матки и динамику клинических проявлений этой патологии в зависимости от вида (эндолимфатической и системной) предоперационной химиотерапии.
2. Изучить структурные и клеточные изменения в опухолевой ткани, регионарных лимфатических узлах матки и особенности клинических проявлений ответной реакции организма на проведение предоперационной химиолучевой терапии при плоскоклеточном раке шейки матки.
3. Исследовать структурные изменения в опухолевой ткани, регионарных лимфатических узлах и динамику клинических проявлений при плоскоклеточном раке шейки матки на фоне проведения неоадъювантной терапии индуктором интерфероногенеза - ридостином в сочетании с системной и эндолимфатической химиотерапией.
4. Сравнить иммунный статус у больных раком шейки матки, не получавших цитостатики или получавших курс системной либо эндолимфатической полихимиотерапии, химиолучевой терапии и иммунотерапии.
5. Исследовать уровень апоптоза и оценить метастатический потенциал опухоли по экспрессии антиапоптотического (Вс1-2), проапоптотического (Вах) генов и экспрессии гена IL-8 в нормальных клетках эпителия шейки матки, опухолевых клетках при раке шейки матки и в опухолевых клетках при плоскоклеточном раке шейки матки после проведения системной или эндолимфатической полихимиотерапии, предоперационной химиолучевой терапии и лечения ридостином.
6. Сравнить частоту и характер осложнений при различных вариантах химиотерапии, как элементах комбинированного или комплексного лечения рака шейки матки.
7. Провести ретроспективный и проспективный анализ результатов лечения рака шейки матки в зависимости от вида проводимой терапии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые при плоскоклеточном раке шейки матки у женщин по результатам комплексного исследования структурно-клеточных изменений в опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлах матки (световая микроскопия и морфометрия биопсийного и операционного материала), анализа клинических проявлений, иммунного статуса больных, анализа уровня экспрессии антиапоптотического (Вс1-2) и проапоптотического (Вах) генов и гена ИЛ-8 (в качестве ангиогенного фактора, определяющего метастатический потенциал опухоли) проведена сравнительная оценка эффективности противоопухолевой химио-, химиолучевой терапии и лечения индуктором интерфероногенеза - ридостином.
Впервые изучены и выявлены характерные структурно-клеточные изменения в опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлах матки при плоскоклеточном раке шейки матки после использования различных видов неоадъювантной терапии. В опухолевой ткани они проявлялись дистрофическими или некротическими изменениями в опухолевых клетках, детерминирующими гибель значительной части опухолевой паренхимы, и замещении ее новообразованной соединительнотканной стромой. В лимфатических узлах обнаружены процессы склерозирования и жировой дистрофии в сочетании со структурными изменениями по типу «стимулированного лимфатического узла», наиболее выраженными при неоадъювантной терапии индуктором интерфероногенеза - ридостином. Выраженность дистрофически-некротических процессов в опухоли с замещением погибшей опухолевой паренхимы соединительной тканью преобладали после проведения химиолучевой терапии.
Структурные преобразования регионарных лимфатических узлов при включении в комплексное лечение плоскоклеточного рака шейки матки индуктора эндогенного интерфероногенеза ридостина свидетельствует не только о «блокаде» микроциркуляторных процессов в регионарных лимфатических узлов, как коллекторов на пути оттока лимфы, но и их иммунной стимуляции.
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Результатами морфологических исследований доказана высокая эффективность сочетания химиолучевой терапии с индуктором интерфероногенеза ридостином, усиливающим повреждающее действие на опухоль цитостатиков с одновременной активизацией системного и местного иммунного ответа. Показано расширение возможностей выполнения радикального хирургического лечения после сочетанного курса неоадъювантной терапии.
Обосновано проведение курса неоадъювантной эндолимфатической (регионарной) и системной химиотерапии, как компонента комплексного лечения плоскоклеточного рака шейки матки.
Полученные в работе данные расширяют представления о характере структурно-функциональных изменений в опухолевой ткани и регионарных лимфатических узах при плоскоклеточном раке шейки матки, происходящих под воздействием различных видов неоадъювантной терапии; позволяют на практике объективно оценивать степень лечебного патоморфоза опухоли под воздействием неоадъювантной терапии и планировать, в частности, характер и объем оперативного лечения, выполняемого сразу после курса химио- или химиолучевой терапии, достигать существенно большей клинической эффективности и снижения частоты рецидивов опухолевого процесса.
Комплексное лечение рака шейки матки при его большей эффективности по сравнению с традиционными методами не сопряжено с увеличением частоты токсических осложнений.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Высокий уровень деструктивных и склеротических процессов в паренхиме опухоли и регионарных лимфатических узлов при плоскоклеточном раке шейки матки у женщин, пролеченных методом неоадъювантной терапии, свидетельствуют о ее большой эффективности и целесообразности проведения регионарной (эндолимфатической), системной и сочетанной химиолучевой терапии при данной форме рака.
2. Преобразования, происходящие в структуре регионарных лимфатических узлов матки при лечении плоскоклеточного рака шейки матки цитостатиками указывают на то, что лимфатический узел находится в состоянии структурно-функционального напряжения.
3. Предоперационная химиолучевая, системная и регионарная химиотерапия больных раком шейки матки повышает возможности выполнения радикальных хирургических вмешательств, а также достоверно удлиняет продолжительность дорецидивного периода.
4. Неоадъювантная химиолучевая терапия не приводит к формированию клинически значимого иммунодефицита.
5. В злокачественных опухолях шейки матки регистрируется повышенная экспрессия гена bcl-2, что свидетельствует о нарушении апоптоза. В опухолевой ткани шейки матки, в отличие от нормальной ткани, наблюдали высокий уровень экспрессии ангиогенного фактора интерлейкина-8, что сочеталось с высокой степенью инвазии. Химио- и лучевое лечение больных раком шейки матки значительно снижает экспрессию гена интерлейкина-8, что коррелирует с благоприятным прогнозом.
6. При 1В стадии заболевания достаточно проведения неоадъювантной химиотерапии, так как развивающиеся при этом морфологические изменения в опухоли идентичны таковым при проведении химиолучевой терапии.
АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 59-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых (Новосибирск, 1998), на 60-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых (Новосибирск, 1999), на Пленуме межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМН и Всероссийской научно-практической конференции ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы инфекции в акушерстве и гинекологии» (Санкт-Петербург, 1998), на международном симпозиуме «Проблемы лимфологии и эндоэкологии» (Новосибирск, 1998), на Всероссийской конференции «Применение ридостина для лечения вирусных и бактериальных инфекций и перспективы его использования при заболеваниях неинфекционной природы» (Новосибирск, 1998), на конференции «Современные подходы к лечению онкологических больных» (Томск, 1999), на научной конференции с международным участием для врачей «Лимфосанация и оздоровительная медицина», Новосибирск, 2002; VI международном симпозиуме «Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма», Кыргызская республика, Чолпон - Ата, 2003; II межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальная и клиническая лимфология - практическому здравоохранению», Пермь, 2003; на научной конференции с международным участием для врачей «Лимфосанация и оздоровительная медицина», Новосибирск, 2002; на международной научно-практической конференции «Общество, молодежь и проблемы с незаконным оборотом наркотиков» (Новосибирск, 2004), на Межрегионарной научно-практической конференции «Новые технологии в охране здоровья матери и ребенка» (Новосибирск, 2004), на конференции «Паллиативная медицина - от безысходности к реальной помощи» (Новосибирск, 2004), на Международной практической конференции «Проблемы выявления, профилактики, лечения реабилитации больных и инфекционными и паразитарными заболеваниями способами эндо- и экзоэкологического воздействия на внутреннюю среду организма» (Бишкек, 2003); на научной конференции с международным участием «Проблемы лимфологии и интерстициального переноса» (Новосибирск, 2004); на научно-практической конференции «Хирургия, морфология, лимфология» (Бишкек, 2004); 11th North American ISSX Meeting, Orlando, Florida, USA (2002).
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе 5 статей в периодических и научно-технических изданиях, выпускаемых в Российской Федерации, в которых рекомендуется публикация основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Содержание диссертации изложено на 360 стр. машинописного текста. Диссертация состоит из введения, 6 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 63 таблицами, 21 диаграммой, 92 микрофотографиями. Список литературы включает 735 источников, из которых 84 отечественных и 651 иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Патоморфологическое обоснование неоадъювантной химио-, лучевой терапии в сочетании с индуктором интерфероногенеза в комплексном лечении рака шейки матки"
280 Выводы
1. Деструктивные и склеротические изменения в тканях опухоли и регионарных лимфатических узлах при плоскоклеточном раке шейки матки -результат применения различных видов неоадъювантной терапии: химио-, химиолучевой терапии и иммунотерапии индуктором эндогенного интерфероногенеза ридостином, отличающиеся масштабом и степенью выраженности в зависимости от схемы лечения.
2. При всех рассмотренных методиках лечения плоскоклеточного рака шейки матки отмечена «гистологическая резорбция» опухолевой ткани с развитием стереотипных - качественно сходных структурных изменений (нарастающие дистрофически-некротические изменения с гибелью части опухолевой паренхимы, с замещением ее новообразованной соединительной тканью, снижением митотического индекса, исчезновением патологических митозов в сохранившихся опухолевых клетках). Антибластомный эффект использованных методов лечения прямо пропорционален их клинической эффективности и наиболее выражен при химиолучевой терапии.
3. Морфологические изменения в регионарных лимфатических узлах при раке шейки матки после различных вариантов неоадъювантной терапии наряду со структурными признаками выключения лимфатических узлов, как коллекторов на пути лимфотока, свидетельствовали о повышении их функциональной активности (гиперплазия паракортикальной зоны, образование лимфоидных узелков с герминативными центрами, появление посткапиллярных венул с высоким эндотелием и мигрирующими лимфоцитами в стенке), в отличие от группы контроля, которая характеризуется структурными признаками снижения функциональной активности регионарных лимфатических узлов (депрессия паракортикальной зоны, склерозирование и жировое перерождение лимфоидной паренхимы). Наиболее выраженными признаки повышения функциональной активности регионарных лимфатических узлов были при сочетании химиотерапии с индуктором интерфероногенеза ридостином.
4. Различные методы неоадъювантной терапии рака шейки матки обусловливали выраженный лечебный патоморфоз опухоли без морфологических свидетельств угнетения функциональной активности регионарных лимфатических узлов, что было более выражено при проведении системной и регионарной (эндолимфатической) полихимиотерапии. Использование химиолучевой терапии также обусловливало выраженный лечебный патоморфоз в опухоли и регионарных лимфатических узлах, но сопровождалось несколько более выраженными патоморфологическими изменениями угнетения их функциональной активности.
5. Неоадъювантная иммунотерапия рака шейки матки ридостином без сочетания с другими видами лечения вызывает выраженный лечебный патоморфоз опухоли с морфологическими признаками повышения функциональной активности регионарных лимфатических узлов: увеличение объема паракортикальной зоны, образование новых герминативных центров, преимущественно в эктопических лимфоидных узелках- мозговых и паракортикальных. При сочетании лечения ридостином с другими методами неоадъювантной терапии морфологические признаки повышения функциональной активности регионарных лимфатических узлов были выражены менее, но в значительно большей степени, чем при применении методов без включения ридостина.
6. Высокий уровень экспрессии гена Bcl-2 в опухолях шейки матки может свидетельствовать о супрессии процессов апоптоза и высоком потенциале к дальнейшей опухолевой прогрессии. При различных методах неоадъювантной терапии рака шейки матки уровень экспрессии этого гена снижается в среднем на 30%, вероятно, отражая нарастающую гибель опухолевых клеток в том числе и путем апоптоза.
7. Высокий уровень экспрессии ИЛ-8 при раке шейки матки коррелирует с высоким метастатическим потенциалом опухоли. При лечении отмечено снижение его экспрессии, возможно в связи со снижением ангиогенеза в опухоли и ослаблением ее метастатического потенциала. Более ярко это выражено при применении химиолучевой терапии и сочетании иммунотерапии ридостином с другими методам.
9. Использование комбинированного лечения рака шейки матки не сопровождается выраженными изменениями субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови; тем не менее, общее количество лимфоцитов крови уменьшается за исключением группы, где применялась иммунотерапия ридостином, что свидетельствует о его позитивном влиянии на иммунный гомеостаз.
9. Частота рецидивов и прогрессирования рака шейки матки при проведении стандартных методов лечения в течение первых двух лет составляет 29%; при проведении комплексного лечения количество рецидивов и прогрессирования в течение этого периода снижается до 14%.
10. Применение химиотерапии в сочетании с лучевой терапией и иммунотерапии индукторами интерфероногенеза способствует значительному уменьшению выраженности симптомов заболевания и не приводит к повышению частоты послеоперационных осложнений.
Практические рекомендации
1. Для объективной оценки результатов лечения рака шейки матки целесообразно проведение морфометрии структурных компонентов опухоли и кариоцитометрии с использованием компьютерной морфометрической программы AxioVision 3.1 на базе компьютерного комплекса.
2. При плоскоклеточном раке шейки матки необходимо проводить комплексное лечение, включающее курс неоадъювантной химиотерапии при 1В стадии и курс химиолучевой терапии при распространенных формах заболевания.
3. В комплексное лечение рака шейки матки следует включать проведение неоадъювантной эндолимфатической полихимиотерапии, как первого этапа лечения перед операцией или лучевой терапии.
4. Для достижения наилучшего клинического эффекта лечения рака шейки матки целесообразно сочетание химиопрепаратов и лучевого воздействия с индуктором эндогенного интерфероногенеза ридостином.
5. Дистанционное лучевое воздействие, как первый этап комбинированного лечения местно-распространенных процессов рака шейки матки с любыми формами роста и вариантами распространения опухоли, рекомендуется дополнять внутрисистемным введением препаратов платины в курсовой дозе 75 мг/м .
6. В послеоперационном периоде у больных с распространенной формой рака шейки матки целесообразно проведение адъювантной химиотерапии препаратами платины.
7. Применение одного курса химиотерапии позволяет проводить радикальное оперативное лечение у больных раком шейки матки на 710 сутки после окончания введения цитостатиков.
8. С целью оценки эффективности проводимого лечения больных раком шейки матки целесообразно определение экспрессии уровня интерлейкина-8 в образцах опухолевой ткани.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Красильников, Сергей Эдуардович
1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М., Медицина, 1990. -384с.
2. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологии анатомии. М., Медицина, 2000.
3. Акмаев И.Г., Афанасьев Ю.Г., Бобова Л.П. и др. Руководство по гистологии. -Т1. С-Пб., 2001. - 495 с.
4. Александрова Ю.Н., Лыщев А.А., Сафонникова Н.Р. и др. Папилломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга // Вопр.онкол. 2000. - Т.46,№2. - С.175-179
5. Анастасьева В.Г. Бактериальный вагиноз. Новосибирск, 1998. -122 с.
6. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Огрызкова В.Л., Антонова И.Б. Принципы лечения пре- и микроинвазивного рака шейки матки // Практическая онкология. 2002. - Т.З, №3. - С. 173-177
7. Бабаянц Е.В. Патоморфологическая характеристика опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлов при плоскоклеточном раке шейки матки в условиях эндолимфатического введения цитостатиков // Автореф.дисс.канд.мед.наук. Новосибирск, 2003. -22с.
8. Баженов С.М. Особенности паренхиматозно-стромальный и иммунологических взаимоотношений при раке молочной железы 1-Й стадии. // Автореф.дисс. .канд.мед.наук. Вильнюс. - 1989. - 23с.
9. Белянин В.Л. Диагностика реактивных гиперплазий лимфатических узлов / В.Л. Белянин, Д.Э. Цыплаков. С-Пб., Казань, 1999. 328 с.
10. Ю.Берштейн Л.М. Гинекологический рак в середине 90-х годов: взгляд эндокринолога // Материалы Российского симпозиума с международным участием «Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака». Новгород, 1994 г. СПб, 1994. -с. 5.
11. П.Билынский Б.Т., Володько Н.А., Шпарик Я.В. Иммунологические механизмы естественной противоопухолевой резистентности человека. Львов. - 1989. - С.64.
12. Бордюшков Ю.Н. Пути повышения эффективности нетрадиционных методов лечения. // Сб. Пути повышения выживаемости в онкологии. -М.- 1995.-С.З-8.
13. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л., 1989.
14. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. Кишинев: Штиница, 1991.
15. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. Минск: Беларусь, 1994.
16. Вишневская Е.Е., Бохман Я.В. Ошибки в онкогинекологической практике. Минск: Вышэйшая школа, 1994.
17. Вишневская Е.Е., Косенко И. А. Отдаленные результаты комплексной терапии больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом // Вопр.онкол- 1999- Т.45, №4 -С.420-423.
18. Вишневский А.С., Сафронникова Н.Р. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки // Практическая онкология. 2002. - Т.З, №3. - С.166-172.
19. Габелов А.А., Жаринов Г.М. Зависимость результатов лучевого лечения больных раком шейки матки от объема опухоли // Мед.радиол.- 1981. №3. - С.33-35.
20. Галахин К.А., Курик Е.Г. Лечебный патоморфоз злокачественных опхолей пищеварительного тракта. Киев, 2000. - 176с.
21. Герсамия Г.К., Тевзадзе Г.А., Заридзе М.В. и др. Морфологическая оценка местных иммунных реакций в тканях молочной железы в условиях дооперационной химиотерапии и лучевой терапии. // Материалы 1 съезда онкологов стран СНГ. М. - 1996. - Т.1. -С.189.
22. Гонсальво П. Дифференцированное лечения больных предклиническим раком шейки матки: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Киев, 1989.- 24 с.
23. Двойрин В.В., Аксель В.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1995 г. М., 1996.
24. Девятченко Т.Ф., Филатова Н.С., Коротина Л.А. и др. Особенности локализации и диагностики рецидивов рака шейки матки // Частныевопросы практической онкологии. Волгоград, 1995. - Т.51. -Вып.З. - С.50-53.
25. Дикштейн Е.А., Василенко И.В. Паренхиматочно-стромальные взаимоотношения в опухолях и методы их изучения. // Архив патологии. 1989. - Т.49. - №6. - С.87-94.
26. Домбровский В.И., Полетаева Т.В. Распределение в организме введенного эндолимфатическим путем водного раствора радиоактивного вещества. // Сб. Эндолимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей. М. - 1989. - С. 119-123.
27. Ермакова Н.А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки // Практическая онкология. 2002. - Т.З, №3. -С.211-219.
28. Ершов Ф.И. Нарушения в системе интерферона у больных с вирус-ассоциированной и хламидийной инфекциями. // Вопросы вирусологии. 1996. 41(4). С. 172-174.
29. Ершов Ф.И., Чижов И.П., Тазулахова Т.Б. Противовирусные средства. СПб, 1993.- 134 с.
30. Злокачественные новообразования в России в 1999 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского. М., 2000.
31. Иванкова B.C., Евтушенко Г.В., Воробьева Л.И. Радиомодификаторы в комплексном лечении рака матки // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. М.,1996. - Т.2. - С.456.
32. Исакова Л.М. Цитологическая и морфологическая характеристика папилломовирусной инфекции человека при патологии шейки матки. //Архив патологии. 1991. 53(1), с. 75-78.
33. Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г. Иммунологические подходы к использованию цитокинов в комплексном лечении злокачественных новообразований. // Вопр.онкологии. 1995. - Т.41. - №2. - С.45-46.
34. Каунов JI.A. Эффективность лечения патологических состояний шейки матки криохирургическим методом в зависимости от возрастных и иммунных особенностей женщин: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Иваново, 1988. - 24 с.
35. Клеветенко М.П. Дифференцированное лечение ранних форм рака шейки матки с учетом активности опухолевого роста и иммунологической реактивности организма: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Киев, 1983.-31 с.
36. Коломиец JI.A., Уразова J1.H. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск: Изд-во HTJI, 2002. - 100с.
37. Коломиец JI.A., Уразова JI.H., Севастьянова Н.В., Чуруксаева О.Н. Клинико-морфологические аспекты цервикальной папилломавирусной инфекции // Вопр.онкол. 2002. -Т.48, №1. -С.43-46.
38. Комарова JI.E. Сагайдак В.Н., Корольчук В.П. и др. Демонстрационный проект РФ/ВОЗ по снижению смертности от ряда форм рака // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. -М.,1996. Т.1.- С.15.
39. Кононов А.В. Местный иммунитет и регенерация слизистых оболочек при хроническом воспалении. Омск, 1993. - 320 с.
40. Косников А.Г. Клинико-морфологическая оценка факторов риска и прогноза у больных раком шейки матки I-III стадий // Автореф. дисс.канд.мед.наук. СПб, 1998. -21с.
41. Косников А.Г., Баранов С.Б., Зельдович Д.Р. и др. Выбор адекватного лечения больных раком шейки матки T1NOMO // Актуальные вопросы онкологии. Материалы междунар.симп. -СПб, 1996. С.193-195.
42. Краевский Н.А., Смольянников А.В., Саркисов Д.С. (ред.). Патолого-анатомическая диагностика опухолей человека. М., «Медицина», 1993. - Т. 1 . - 560 с.
43. Красильников С.Э. Современная тактика ведения лечения больных с генитальной инфекцией при фоновых, предраковых заболеваниях ипреинвазивном раке шейки матки. // Дисс. . канд.мед.наук. -Новосибирск, 1999. 144 с.
44. Краснопольский В.И. (ред.) Патология влагалища и шейки матки. -М., «Медицина», 1997. 271 с.
45. Крикунова Л.И. Лучевая терапия рака шейки матки. // Практическая онкология. 2002. - Т.3,№3. - С. 194-199.
46. Крищюнас А.П. Значение регионарное внутриартериальной химиотерапии для лечения далеко зашеднего рака шейки матки и его рецидивов. //Автореф. дисс. канд.мед.наук. Вильнюс, 1980. -23с.
47. Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Морхов К.Ю., Грицай А.Н. Хирургия инвазивного рака шейки матки // Практическая онкология. 2002. -Т.З, №3. - С.178-182.
48. Куперт А.Ф., Солодун Ю.В. Об аутоиммунном компоненте патогенеза псевдоэрозии шейки матки. // Акушерство и гинекология. 1988.-№8.-С. 62-64.
49. Лисянская А.С. Вирусологические и иммунологические методы в ранней диагностике рака шейки матки. // Автореф. дисс.канд.мед.наук. СПб, 2001. - 23с.
50. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д. Комбинированное лечение рака шейки матки // Практическая онкология. 2002. - Т.З, №3. - С.200-210.
51. Масычева В.И., Даниленко Е.Д., Игнатьев Г.М. и др. Изучение противовирусной активности мази ридостина на модели экспериментальной герпетической инфекции. // НИКТИ БАВ: Сб.науч.трудов сотрудников. Бердск, - 1996. - С.68-77.
52. Масычева В.И., Морозова Е.Н., Надолинная И.Г. Фармакологический анализ влияния природных двуспиральных куклеиновых кислот на детоксикационную функцию печени.// НИКТИ БАВ: Сб.науч.трудов сотрудников. Бердск, - 1996. - С.86-91.
53. Мерабишвили В.М. (ред.) Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге. СПб, 1996.
54. Мерабишвили В.М. Заболеваемость населения Санкт-Петербурга злокачественными новообразованиями (1970-1994 гг.) // Актуальные вопросы онкологии (Материалы международного симпозиума).1. СПб, 1996. с. 74-75.
55. Моисеенко Т.П. Нестандартный подход к планированию и проведению лечения у больных раком тела матки 3 стадии. // Автореф.дисс.докт.мед.наук. Ростов-на-Дону, 2003. - 50с.
56. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг. // Практическая онкология. 2002. - Т.З, №3. - С.156-165.
57. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М., «Медицина», 1995. - 224с.
58. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. М.: Медицина, 1986.
59. Попугайло М.В., Наливайко A.M., Тихачек Е.С. Механизмы аварийного регулирования и адаптация при действии на организм экстремальных факторов. Свердловск. — 1984. - С.20-25.
60. Прилепская В.Н., Костава М.Н., Назарова Н.М. // Акушерство и гинекология. 1992. - № 8-12. - С. 53-56.
61. Ременник JI.B., Новикова Е.Г., Мокина В.Д. и др. Злокачественные новообразования женских половых органов в России // Рос.онкол.журн. 1997. -№6. -С. 4-8.
62. Ривина Е.В. Оптимизация дистанционной лучевой терапии больных раком шейки матки. // Автореф.дисс.канд.мед.наук. Спб, 1999. -23с.
63. Розенко Л.Я. Комплексное химиолучевой лечение рака шейки матки 203 стадии. // Автореф.дисс.докт.мед.наук. М. - 1985.
64. Рубцов В.Р., Бордюшкой Ю.Н., Вагнер В.П., Дмитриева С.Д. и др. К вопросу о механизме иммунологического ответа у больных раком пищевода при консервативном лечении. // Сб. Разработка проблем онкологии в эксперименте и клинике. М. - 1995. - С. 115-117.
65. Рудакова Е.Б., Кононов А.В., Возникевич И.Г. Пролиферативная активность эпителия шейки матки при инфекциях, передаваемых половым путем. // Акушерство и гинекология. 1995. - № 1. - С. 4850.
66. Самойлова Э.В. Молекулярные маркеры рака шейки матки. // Автореф. дисс.канд. мед. наук. М., 1996. - 25с.
67. Саркисов Д.С. Микроскопическая техника: Руководство / Д.С.Саркисов, Ю.Л.Перов.М., 1996. 544 е.).
68. Семченко В.В., Самусев Р.П., Моисеев М.В., Колосова 3.JL Международная гистологическая номенклатура (на латинском, русском и английском языках). Омск, 1999. - 156 с.
69. Сидоренко Ю.С. Эндолимфатическая полихимиотерапия в клинике.- Ростов-на-Дону. 1998.
70. Сидоренко Ю.С., Рубцов В.Р., Бордющков Ю.Н. Консервативное лечени местно-распространенного рака пищевода. Ростов-на-Дону.- 1998.
71. Симонов Н.Н., Рыбин Е.П., Максимов С.Ф. с др. Расширенные и комбинированные операции на органах брюшной полости при распространенных опухолях гениталий // Вопр.онкол.- 1997. Т.43, №6. - С.650-653.
72. Франциянц Е.М. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни. // Автореф.дисс.докт.биол.наук. 1997.
73. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки // Практическая онкология. 2002.- Т.З, №3. С.145-155.
74. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. СПб: СОТИС, 1994.-478 с.
75. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., 1999. 608 с.
76. Ясуо-Кагава. Биомембраны. М., "Высшая школа". - 1985.
77. Abu-Rustum NR, Gemignani ML, Moore K. et al. Total laparoscopic radical hysterectomy with pelvic lymphadenectomy using the argon-beam coagulator: pilot data and comparison to laparotomy. // Gynecol. Oncol. -2003. Vol.91. - №2. - P.402-409.
78. Acharki A., Sahraoui S., Benider A., Tawfig N., Jouhadi H., Bouras N., Samlali R., Kahlain A. Cancer of the uterine cervix in young women. A retrospective study of 337 cases // Bull. Cancer. 1997. - Vol. 84. - N4. -p. 373-378.
79. Ahmed M.I., Salahy E.E., Fayed S.T. et al. Human papillomavirus infection among Egyptian females with cervical carcinoma. P. relationship to spontaneous apoptosis and TNF-alpha. // Clin. Biochem. -2001. - Vol.34. - №6. - P.491-498.
80. Ahmed S.M., Al H., Reid W.M. et al. The cellular response associated with cervical intraepithelial neoplasia in HIV+ and HIV- subjects. // Scand. J. Immunol. 2002. - Vol.56. - №2. - P.204-211.
81. Ahn W.S., Bae S.M., Chung J.E. et al. Evaluation of adenoassociated virus 2 and human papilloma virus 16 and 18 infection in cervical cancer biopsies. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.89. - №1. - P.105-111.
82. Airley R., Loncaster J., Davidson S. et al. Glucose transporter glut-1 expression correlates with tumor hypoxia and predicts metastasis-free survival in advanced carcinoma of the cervix. // Clin. Cancer Res. 2001. - Vol.7. - №4. - P.928-934.
83. Akca H., Akan S.Y., Yanikoglu A., Ozes O.N. Suppression of TNF-alpha mediated apoptosis by EGF in TNF-alpha sensitive human cervical carcinoma cell line. // Growth Factors. 2003. - Vol.21. - №1. -P.31-39.
84. Alazawi W.O., Morris L.S., Stanley M.A. et al. Altered expression of desmosomal components in high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix. // Virchows Arch. 2003. - Vol.443. - №1. - P.51-56.
85. Alberthy J., Wardelmann E. Histomorphologik reaction patterns in cervical lymph nodes of different neck sites // Lymphology. 2001. -Vol. 34.-P. 77-83.
86. Alexander C., Cason Z., Benghuzzi H., Martin L. Cytohistological correlation of abnormal cervical lesions in Native American females in Mississippi. //Biomed. Sci. Instrum. 2001. - №37. - P.25-30.
87. Andersen E.S., Nielsen K. Adenocarcinoma in situ of the cervix. -P. a prospective study of conization as definitive treatment. // Gynecol. Oncol. 2002. - Vol.86. - №3. - P.365-369.
88. Andersson S., Rylander E., Larsson B. et al. The role of human papillomavirus in cervical adenocarcinoma carcinogenesis. // Eur. J. Cancer. 2001. - Vol.37. - №2. - P.246-250.
89. Anttila Т., Saikku P., Koskela P. et al. Serotypes of Chlamydia trachomatis and risk for development of cervical squamous cell carcinoma. // JAMA. 2001. - Vol.285. - №1. - P.47-51.
90. Aoki Y., Tanaka K. Current approaches of neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer. // Expert. Rev. Anticancer Ther. 2002. - Vol.2.-№l.-P.73-82.
91. Apgar B.S., Zoschnick L., Wright T.C. Jr. The 2001 Bethesda System terminology. // Am. Fam. Physician. 2003. - Vol.68. - №10. -P.1992-1998.
92. Arbel-Alon S., Menczer J., Feldman N. et al. Codon 72 polymorphism of p53 in Israeli Jewish cervical cancer patients and healthy women. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2002. - Vol.12. - №6.1. P.741744.
93. Asha Nair S., Karunagaran D., Nair M.B., Sudhakaran P.R. Changes in matrix metalloproteinases and their endogenous inhibitors during tumor progression in the uterine cervix. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. -2003. Vol.129. - № 2. -P.123-131.
94. Aubard Y., Genet D., Philippe H.J. Caring for stage IB cancer of the cervix. Proposal for a protocol based on a review of the literature. // Gynecol Obstet Fertil. 2003. - Vol.31. - № 1. - P.2-13.
95. Auborn K.J. Treatment of HPV-infection. // Clinics in Lab.Med. -2000. Vol.20. - №2. - P.407-421.
96. Badach W., Taghian A., Freeman J.et al. Inpact of ctromal sensitivity on radiation responce of tumors. // J.Nat.Cancer. Inst. 1993. -Vol.85.-№12.-P.988-992.
97. Badaracco G., Venuti A., Sedati A., Marcante M.L. HPV16 and HPV 18 in genital tumors. P. Significantly different levels of viral integration and correlation to tumor invasiveness. // Med. Virol. - 2002. -Vol.67.-№4.-P.574-582.
98. Bae D.S., Cho S.B., Kim Y.J. et al. Aberrant expression of cyclin D1 is associated with poor prognosis in early stage cervical cancer of the uterus. // Gynecol. Oncol. 2001. -81. - №3. - P.341-347.
99. Bagnato A., Cirilli A., Salani D. et al. Growth inhibition of cervix carcinoma cells in vivo by endothelin A receptor blockade. // Cancer Res. 2002. Vol.62. - №22. - P.6381-6384.
100. Bajenoff M., Granjeaund S., Guerder S. The strategy of T cell antigen-presenting cell encounter in antigen-draining lymph nodes revealed by imaging of initial T cell activation. // J. Exp. Med. 2003. -Vol. 198.-№5.- P. 715-724.
101. Balogh P., Aydar Y., Tew J.G., Szakal A.K. Ontogeny of the follicular dendritic cell phenotype and function in the postnatal murine spleen // Cell. Immunol. 2001. - Vol. 214. - № 1. - P. 45-53.
102. Bar J.K., Harlozinska A., Sedlaczek P. et al. Relations between the expression of p53, c-erbB-2, Ki-67 and HPV infection in cervical carcinomas and cervical dysplasias. // Anticancer Res. 2001. - Vol.21. -№2 A.- P. 1001-1006.
103. Barth P.J., Ramaswamy A., Moll R. CD34(+) fibrocytes in normal cervical stroma, cervical intraepithelial neoplasia III, and invasive squamous cell carcinoma of the cervix uteri. // Virchows Arch. 2002. -Vol.441.-№6.-P.564-568.
104. Baykal С., Ayhan A., Al A. et al. Overexpression of the c-Met/HGF receptor and its prognostic significance in uterine cervix carcinomas. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.88. - №2. - P. 123-129.
105. Becker T.M., Wheeler C.M., McGough N.S. et al. Cigarette smoking and other risk factors for cervical dysplasia in southwestern Hispanic and non-Hispanic white women. // Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 1994. - Vol.3. - №2. - P. 113-119.
106. Behtash N., Mousavi A., Mohit M. et al. Simple hysterectomy in the presence of invasive cervical cancer in Iran. // Int. J. Gynecol. Cancer. -2003.-Vol.13.-№2.-P.177-181.
107. Bekkers R.L., Keyser K.G., Bulten J. et al. The value of loop electrosurgical conization in the treatment of stage IA1 microinvasive carcinoma of the uterine cervix. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2002. -Vol.12.-№5.-P.485-489.
108. Bell M.C., Davidson S.A., Mathis J.M., Ampil F. Topotecan concomitant with primary brachytherapy radiation in patients with cervical carcinoma. P. a phase I trial. // Gynecol. Oncol. - 2001. -Vol.80. - №2.-P.128-131.
109. Belokrinitskaia Т.Е., Vitkovskii Iu.A., Ponomareva Iu.N. Role of cytokines in the development of immunologic and homeostatic disorders in advanced dysplasia and carcinoma of the uterine cervix. // Vopr. Onkol. 2003. - Vol.49. - №1. - P.51-54.
110. Benda J.A. Histopathologic prognostic factors in early stage cervical carcinoma // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 1996. - N21. - p. 27-34.
111. Bender D.P., Sorosky J.I., Buller R.E., Sood A.K. Serum CA 125 is an independent prognostic factor in cervical adenocarcinoma. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol.189. - №1. - P. 113-117.
112. Bender D.P., Sorosky J.I., Buller R.E., Sood A.K. Serum CA 125 is an independent prognostic factor in cervical adenocarcinoma. // Am. J. Obstet. Gynecol.-2003.-Vol. 189. №1 . - P.l 13-117.
113. Berek J.S. Simplification of the new Bethesda 2001 classification system. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - 188- . №3. - P.2-7.
114. Beskow A.H., Gyllensten U.B. Host genetic control of HPV 16 titer in carcinoma in situ of the cervix uteri. // Int. J. Cancer. 2002. -Vol.101.-№6.-P.526-531.
115. Bhattacharya P., Duttagupta C., Sengupta S. Proline homozygosity in codon 72 of p53. P. a risk genotype for human papillomavirus related cervical cancer in Indian women. // Cancer Lett. - 2002. - Vol.188. - №12. - P.207-211.
116. Biesterfeld S., Reus K., Bayer-Pietsch E. et al. DNA image cytometry in the differential diagnosis of endocervical adenocarcinoma. // Cancer. 2001. - Vol.93. - №2. - P.l60-164.
117. Bipat S., Glas A.S., van der Velden J. et al. Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma.- P. a systematic review. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.91. - №1. -P.59-66.
118. Birner P., Schindl M., Obermair A. et al. Lymphatic microvessel density as a novel prognostic factor in early-stage invasive cervical cancer. // Int. J. Cancer. 2001. - Vol.95. - №1. - P.29-33.
119. Bloss J.D., Lucci J.A., DiSaia P.J.et al. A phase II trial of neoadjuvant chemotherapy prior to radical hysterectomy and/or radiation therapy in the management of advanced carcinoma of the cervix // Gynecol.Oncol. 1995. - Vol.59.-P. 105-110.
120. Bode M.K., Tikkakoski Т., Johansson J. et al. Lymphoma of the cervix. Imaging and transcatheter arterial embolization. // Acta Radiol. -2002. Vol.43. - №4. - P.431 -432.
121. Bodner K., Bodner-Adler В., Wierrani F. et al. Is therapeutic conization sufficient to eliminate a high-risk HPV infection of the uterine cervix? A clinicopathological analysis. // Anticancer Res. 2002.-Vol.22. - №6. - P.3733-3736.
122. Bodner-Adler В., Hefler L., Bodner K. et al. Serum levels of angiogenin in invasive cervical cancer and in cervicalintraepithelial neoplasia. // Anticancer Res. 2001. - Vol.21. - №1. - P.809-812.
123. Bollmann R. DNA-cytometry in dysplasias of the uterine cervix. // Zentralbl Gynakol. 2001. - Vol. 123. - №4. - P.206-210.
124. Bollmann R., Bollmann M., Henson D.E., Bodo M. DNA cytometry confirms the utility of the Bethesda system for the classification of Papanicolaou smears. // Cancer. 2001. - Vol.93. - №3. -P.222-228.
125. Bonds L., Baker P., Gup C., Shroyer K.R. Immunohistochemical localization of cdc6 in squamous and glandular neoplasia of the uterine cervix. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2002. - Vol.126. - №10. - P.1164-1168.
126. Boon M.E., Ouwerkerk-Noordam E., van Leeuwen A.W. et al. How to improve cytologic screening for endocervical adenocarcinoma? // Eur. J. Gynaecol. Oncol.- 2002. Vol.23. - №6. - P.481-485.
127. Boon M.E., Ouwerkerk-Noordam E., van Leeuwen A.W., van Haafiten-Day C. Clinical and diagnostic significance of blood in cervical smears. // Diagn Cytopathol. 2003. - Vol.28. - №4. - P. 181-185.
128. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N.et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer //J.Clin.Pathol. -2002.-Vol.55.-P.244-265.
129. Bosch F.X., Munoz N. The viral etiology of cervical cancer. // Virus Res.- 2002. Vol.89. - №2. - P. 183-190.
130. Branca M., Rossi E., Alderisio M. et al. Performance of cytology and colposcopy in diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia in HIV-positive and HIV-negative women. // Cytopathology. 2001. - Vol.12. -№2. - P.84-93.
131. Brenna S.M., Syrjanen K.J. Regulation of cell cycles is of key importance in human papillomavirus (HPV)-associated cervical carcinogenesis. // Sao. Paulo. Med. J. 2003. - Vol.121. - №3. - P. 128132.
132. Brenna S.M., Zeferino L.C., Pinto G.A. et al. P53 expression as a predictor of recurrence in cervical squamous cell carcinoma. // Int. J. Gynecol. Cancer. -2002. Vol.12. - №3. -P.299-303.
133. Bretelle F., Agostini A., Rojat-Habib M.C. et al. The role of frozen section examination of conisations in the management of women with cervical intraepithelial neoplasia. // В JOG. 2003. - Vol.110. - №4. -P.364-370.
134. Brewster W.R., Monk B.J., Ziogas A. et al. Intent-to-treat analysis of stage lb and Ila cervical cancer in the United States. P. radiotherapy or surgery 1988-1995. // Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol.97. -№2. -P.248-254.
135. Brun J.L., Stoven-Camou D., Trouette R. et al. Survival and prognosis of women with invasive cervical cancer according to age. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.91. - №2. - P.395-401.
136. Buckley S.L., Tritz D.M., Van Le L. et al. Lymph node metastases and prognosis in patients with stage IA2 cervical cancer // Gynecol. Oncol. 1996.-Vol.63.-№1.-P. 4-9.
137. Buda A., Dell'Anna Т., Signorelli M., Mangioni C. Role of ifosfamide in cervical cancer: an overview. // Oncology. 2003. - №65. -P.63-66.
138. Buekers ТЕ, Anderson B, Sorosky JI, Buller RE. Ovarian function after surgical treatment for cervical cancer. //Gynecol Oncol. 2001. -Vol.80. -№1. - P.85-88.
139. Buist M.R., Pijpers R.J., van Lingen A. et al. Laparoscopic detection of sentinel lymph nodes followed by lymph node dissection in patients with early stage cervical cancer. // Gynecol. Oncol. 2003. -Vol.90.-№2.-P.290-296.
140. Buist M.R., Pijpers R.J., van Lingen A. et al. Laparoscopic detection of sentinel lymph nodes followed by lymph node dissection in patients with early stage cervical cancer. // Gynecol. Oncol. 2003. -Vol. 90. - №2. - P.290-296.
141. Cancer Incidence in Five Continents. Vol VII / Ed. by D.M. Parkin, S.L. Whelam, J. Ferlay et al. / IARC Sci. Publ. - № 143. - Lyon. -1997.
142. Cancer: Principes and Practice of Oncology / Ed. by V.T.DeVita, S. Hell van, S.A.Rosenberg 5th Edition. -1997.
143. Castellsague X., Bosch F.X., Munoz N. Environmental co-factors in HPV carcinogenesis. // Virus Res. 2002. - Vol.89. - №2. - P.191-199.
144. Castellsague X., Munoz N. Chapter 3. P. Cofactors in human papillomavirus carcinogenesis-role of parity, oral contraceptives, andtobacco smoking. // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2003. - №31. - P.20-28.
145. Castle P.E., Hildesheim A., Bowman F.P. et al. Cervical concentrations of interleukin-10 and interleukin-12 do not correlate with plasma levels. // J. Clin. Immunol. 2002. - Vol.22. - №1. - P.23-27.
146. Castle P.E., Wacholder S., Lorincz A.T. et al. A prospective study of high-grade cervical neoplasia risk among human papillomavirus-infected women. // J. Natl. Cancer Inst. 2002. - Vol.94. - №18. -P.1406-1414.
147. Cecchini S., Visioli C.B., Zappa M., Ciatto S. Recurrence after treatment by loop electrosurgical excision procedure of high-grade cervical intraepithelial neoplasia. // Tumori. 2002. - Vol.88. - №6. -P.478-480.
148. Cellini N., Morganti A.G., Macchia G. et al. Chemoradiation in cervical carcinoma. P. a Vol.must? // Expert. Rev. Anticancer Ther. -2002.-Vol.2.-№l.-P.83-89.
149. Cenci M., Chieppa A., Vecchione A. Controversial categories in cytopathology of the uterine cervix. II. AGUS. P. atypical glandular cells of undetermined significance. // Minerva Ginecol. - 2001. - Vol.53. - №1. -P.57-62.
150. Cervical and vulva cancer: changes in FIGO definitions and staging // Brit.J.Obstetr.Gynaecol. 1996. - Vol.103. - 405p.
151. Cha D., Khosrotehrani K., Kim Y. et al. Cervical cancer and microchimerism. // Obstet Gynecol. 2003. - Vol.102. - №4. - P.774-781.
152. Chakrabarti R.N., Dutta K., Sarkhel Т., Maity S. Cytologic evidence of the association of different infective lesions with dysplastic changes in the uterine cervix. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1992. - V.13, №5. - P. 398-402.
153. Chan J.K., Monk В J., Brewer C. et al. HPV infection and number of lifetime sexual partners are strong predictors for 'natural' regression of CIN 2 and 3. // Br. J. Cancer. 2003. - Vol.89. - №6. - P. 1062-1066.
154. Chan P.K., Chan M.Y., Li W.W. et al. Association of human beta-herpesviruses with the development of cervical cancer. P. bystanders or cofactors. // J. Clin. Pathol. - 2001. - Vol.54. - №1. - P.48-53.
155. Chao K.C., Wang P.H., Yen M.S., Chang CC. Detection of HPV infection by analyzing the changes in structure of peripheral blood lymphocytes specifically induced by HPV E7 antigen. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003. - Vol.24. - №1. - P.30-32.
156. Chattopadhyay N., Kher R., Godbole M. Inexpensive SDS/phenol method for RNA extraction from tissues // Bio techniques. 1993. - Vol. 104.-P. 255-262.
157. Cheah P.L., Looi L.M. P53 immunohistochemical expression. P. messages in cervical carcinogenesis. // Pathology. - 2002. - Vol.34. - №4. -P.326-331.
158. Chemberlain J. Reasons that some screening programmes fail to control cervical cancer of the uterine cervix // IARC Sci.Publ. № 76. -Lyon. - 1986. - P.161-168.
159. Chen В., Shi Y., Ge Y. et al. Fas and Fas-L expression in human adenocarcinoma of uterine cervix. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2002. - Vol.24. - №3. - P.268-270.
160. Chen C.A., Cheng W.F., Wei L.H. et al. Radical hysterectomy alone or combined with neoadjuvant chemotherapy in the treatment of early stage bulky cervical carcinoma. // J. Formos Med. Assoc. 2002. -Vol.101.-№3.-P.195-202.
161. Chen Qing, Chao Jiang, Jin-Sheng Zhang, Jian Ding. Induction of apoptosis in human leukemia K-562 and gastric carcinoma SGC-7901 cells by salvicine, a novel anticancer compound. // Anti-Cancer Drugs. -2001. №12. - P.51-56.
162. Chen S.W., Liang J.A., Yang S.N., Lin F.J. Postoperative radiotherapy for patients with invasive cervical cancer following treatment with simple hysterectomy. // Jpn. J. Clin. Oncol. 2003. -Vol.33.-№9.-P.477-481.
163. Chen Y.H., Huang L.H., Chen T.M. Differential effects of progestins and estrogens on long control regions of human papillomavirus types 16 and 18. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996 . - Vol.224. -№3. -P.651-659.
164. Chen Y.J., Wang L.S., Wang P.H. et al. High cyclooxygenase-2 expression in cervical adenocarcinomas. // Gynecol. Oncol. 2003. — Vol.88. -№3.-P.379-385.
165. Cheung Т.Н., Chung Т.К., Lo K.W. et al. Apotosis-related proteins in cervical intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma of the cervix. // Gynecol. Oncol. 2002. - Vol.86. - №1. - P. 14-18.
166. Chhieng D.C., Elgert P., Cohen J.M., Cangiarella J.F. Clinical significance of atypical glandular cells of undetermined significance in postmenopausal women. // Cancer. 2001. - Vol.93. - №1. - P. 1-7.
167. Chiang S.H., Quek S.T. Carcinoma of the cervix. P. role of MR imaging. // Ann. Acad. Med. Singapore. - 2003. - Vol.32. - №4. - P.550-556.
168. Chiang S.H., Quek S.T. Carcinoma of the cervix: role of MR imaging. // Ann. Acad. Med. Singapore. 2003. - Vol. 32. - №4. - P.550-556.
169. Chitapanarux I., Tonusin A., Sukthomya V. et al. Phase II clinical study of irinotecan and cisplatin as first-line chemotherapy in metastatic or recurrent cervical cancer. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.89. - №3. -P.402-407.
170. Cho N.H., Kim Y.B., Park Т.К. et al. P63 and EGFR as prognostic predictors in tage IIB radiation-treated cervical squamous cell carcinoma. //Gynecol. Oncol. -2003. Vol.91. -№2. -P.346-353.
171. Cho N.H., Kim Y.T., Kim J.W. Alteration of cell cycle in cervical tumor associated with human papillomavirus. P. cyclin-dependent kinase inhibitors. // Yonsei Med. J. - 2002. - Vol.43. - №6. - P.722-728.
172. Cho N.H., Lim S.Y., Kim Y.T. et al. G2 checkpoint in uterine cervical cancer with HPV 16 E6 according to p53 polymorphism and its screening value. // Gynecol Oncol. 2003. - Vol.90. - №1. - P. 15-22.
173. Chou P. Review on risk factors of cervical cancer. // Chung Hua I. Hsueh. Tsa Chih. Taipei. 1991. - Vol.48. - №2. - P.81-88.
174. Chou R.H., Huang H. Restoration of p53 tumor suppressor pathway in human cervical carcinoma cells by sodium arsenite. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol.293. - №1. - P.298-306.
175. Chua K.L., Hjerpe A. Persistence of human papillomavirus infections preceding cervical carcinoma. // Cancer. 1996. - V.77, №1. -P. 121-127.
176. Chung Y.A., Kim S.H., Sohn H.S. et al. Usefulness of lymphoscintigraphy and intraoperative gamma probe detection in the identification of sentinel nodes in cervical cancer. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2003. - Vol.30. - №7. - P.1014-1017.
177. Coach S., Cason Z., Benghuzzi H. An evaluation of infectious diseases in cervicovaginal smears from patients with atypical cells of undetermined significance. // Biomed. Sci. Instrum. 2001. - Vol.37. -P. 167-172.
178. Coker A.L., Bond S.M., Williams A. et al. Active and passive smoking, high-risk human papillomaviruses and cervical neoplasia. // Cancer Detect. Prev. 2002. - Vol.26. - №2. - P. 121-128.
179. Coker A.L., Russell R.B., Bond S.M. et al. Adeno-associated vims is associated with a lower risk of high-grade cervical neoplasia. // Exp. Mol. Pathol. 2001. - Vol.70. - №2. - P.83-89.
180. Contreras D.N., Cobos E., Lox C.D. Evaluation of the circulating fraction of the HER-2/neu oncogene inpatients with cervical cancer. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2002. - Vol.23. - №6. - P.491-495.
181. Costa S., De Simone P., Venturoli S. et al. Factors predicting human papillomavirus clearance in cervical intraepithelial neoplasia lesions treated by conization. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.90. - №2. -P.358-365.
182. Costa S., Terzano P., Bovicelli A. et al. CD44 isoform 6 (CD44v6) is a prognostic indicator of the response to neoadjuvant chemotherapy in cervical carcinoma.// Gynecol. Oncol. 2001.- Vol.80. - №1. - P.67-73.
183. Covens A., Rosen В., Murphy J. et al. Changes in the demographics and perioperative care of stage IA(2)/IB(1) cervical cancer over the past 16 years. // Gynecol. Oncol. 2001. - Vol.81. - №2. - P.133-137.
184. Crum C.P. Symposium part 1. P. Should the Bethesda System terminology be used in diagnostic surgical pathology? // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2003. - Vol.22. - №1. - P.5-12.
185. Das S., El-Deiry W.S., Somasundaram K. Efficient growth inhibition of HPV 16 E6-expressing cells by an adenovirus-expressing p53 homologue p73beta. // Oncogene. 2003. - Vol.22. - №52. - P.8394-8402.
186. Davy M.L., Dodd T.J., Luke C.G., Roder D.M. Cervical cancer. -P. effect of glandular cell type on prognosis, treatment, and survival. // Obstet. Gynecol. 2003. - Vol.101. - №6. - P. 1354-1355.
187. De Filippis R. A., Goodwin E.C., Wu L., DiMaio D. Endogenous human papillomavirus E6 and E7 proteins differentially regulate proliferation, senescence, and apoptosis in HeLa cervical carcinoma cells. // J. Virol. 2003. - Vol.77. - №2. - P. 1551 -1563.
188. Deligeoroglou E., Michailidis E., Creatsas G. Oral contraceptives and reproductive system cancer. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. - №997. -P. 199-208.
189. Dexeus S., Cararach M., Dexeus D. The role of colposcopy in modern gynecology. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2002. - Vol.23. - №4. -P.269-277.
190. Dey P., Das R., Sabuddin. Correlations between apoptotic and proliferative indices in cervical intraepithelial neoplasia and carcinoma. // Indian. J. Pathol. Microbiol. 2000. - Vol.43. - №3. - P.271-275.
191. Di Vagno G., Cormio G., Pignata S. et al. Cisplatin and vinorelbine as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical cancer. P. a phase II study. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2003. - Vol.13. - №3. - P.308-312.
192. Diakomanolis E., Haidopoulos D., Rodolakis A. et al. Treating intraepithelial lesions of the uterine cervix by laser C02. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2002. - Vol.23. - №5. - P.463-468.
193. Ding S.Y., Wu R. Detection of tumor necrosis factor mRNA expression in human cervix and endometrium by in situ hybridization. // Di. Yi. Jun. Yi. Da. Xue. Xue. Bao. 2002. - Vol.22. - №3. - P.244-246.
194. Diotallevi F.F., Iacovelli A., Vincenzoni C., Atlante M. Laser conization for cervical intraepithelial neoplasias, grade III. Personal experience of 77 cases // Minerva Ginecol. 2002. - Vol.54. - №6. -P.467-470.
195. Dolgushina V.F. Smol'nikova L.A., Dolgushin I.I. Factors of the local immune defence of the reproductive tract in pregnant women withvaginosis. // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 2001. - №4. -P.89-93.
196. Dowdy S.C., Boardman C.H., Wilson Т.О. et al. Multimodal therapy including neoadjuvant methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) for stage IIB to IV cervical cancer. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol.186. - №6. - P.l 167-1173.
197. Draca P. Ovarian conservation and repositioning in radical hysterectomy performed for cervical cancer. P. experimental and clinical observations. // Med. Pregl. - 2003. - Vol.56. - №7-8. -P.315-321.
198. Dryl J. Results of cervical cancer treatment at the Lower Silesian Oncology Center between 1987 and 1989. // Ginekol. Pol. 2002. -Vol.73.-№12.-P.1184-1191.
199. Duenas-Gonzalez A., Cetina L., Mariscal I., de la Garza J. Modern management of locally advanced cervical carcinoma. // Cancer Treat. Rev. 2003. Vol.29. - №5. - P.389-399.
200. Duenas-Gonzalez A., Cetina L., Sanchez B. et al. A phase I study of carboplatin concurrent with radiation in FIGO stage IIIB cervix uteri carcinoma. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. - Vol.56. - №5. -P.1361-1365.
201. Duenas-Gonzalez A., Hinojosa-Garcia L.M., Lopez-Graniel C. et al. Weekly cisplatin/low-dose gemcitabine combination for advanced and recurrent cervical carcinoma. // Am. J. Clin. Oncol. 2001. - Vol.24. -№2. -P.201-203.
202. Duenas-Gonzalez A., Lopez-Graniel C., Gonzalez A. et al. Induction chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin for locally advanced cervical carcinoma. // Am. J. Clin. Oncol. — 2003. Vol.26. -№1. - P.22-25.
203. Duenas-Gonzalez A., Verastegui E., Lopez-Graniel C. et al. A pilot study of perilymphatic leukocyte cytokine mixture as neoadjuvant treatment for early stage cervical carcinoma. // Int. Immunopharmacol. -2002. Vol.2. - №7. - P.1007-1016.
204. Duttagupta C., Basu J., Ray M., Romney S.L. Apoptotic changes in cervical intraepithelial neoplasia. // Gynecol. Obstet. Invest. 2001. -Vol.52.-№l.-P.38-42.
205. Edwards J.L., Brown E.J., Ault K.A., Apicella M.A. The role of complement receptor 3 in Neisseria gonorrhoeae infection of human cervical epithelia. // Cell. Microbiol. 2001. - Vol.3. - №9. - P.611-622.
206. Eifel P.J., Morris M., Oswald M.J., Wharton J.T., Delelos L. Adenocarcinoma of the uterine cervix. Prognosis and patterns of falure in 367 cases // Cancer. 1990. - vol. 65. -N11. - p. 2507-2514.
207. Einhorn N., Trope C., Ridderheim M. et al. A systematic overview of radiation therapy effects in cervical cancer. // Acta Oncol. 2003. -Vol.42. - №5-6.-P.546-556.
208. El-Aawar B. Evaluation of diagnostic methods and characteristics of patients operated on for cervical cancer in Lithuania, 1998-2000. //Medicina (Kaunas). 2002. - Vol.38. - №36. - P.597-610.
209. Elfgren K., Jacobs M., Walboomers J.M. et al. Rate of human papillomavirus clearance after treatment of cervical intraepithelial neoplasia. // Obstet. Gynecol. 2002. - Vol.100. - №5. - P.965-971.
210. El-Sherif A.M., Seth R., Tighe P.J., Jenkins D. Quantitative analysis of IL-10 and IFN-gamma mRNA levels in normal cervix and human papillomavirus type 16 associated cervical precancer. // J. Pathol. -2001. Vol.195. - №2. - P.179-185.
211. Epstein A.L., Mizokami M.M., Li J., Hu P., Khawli L.A. Identification of a protein fragment of interleukin 2 responsible for vasopermeability. // J. Natl. Cancer Inst. 2003. - Vol.95. - №10. -P.741-749.
212. Eralp Y., Saip P., Sakar B. et al. Efficacy of cisplatin and cyclophosphamide combination for recurrent and metastatic carcinoma of the uterine cervix. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003. - Vol.24. - №3-4. -P.323-326.
213. Falk S., Falk C., Stutte H.J. Lokale Immunreaktionen bei CIN und Zervixkarzinom Eine histologische und immunhistochemische Studie. // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 1991. - Vol.51 . - №1. - P.39-45.
214. Fallani M.G., Penna C., Fambrini M., Marchionni M. Laser C02 vaporization for high-grade cervical intraepithelial neoplasia. P. a long-term follow-up series. // Gynecol. Oncol. - 2003. - Vol.91. - №1. - P.130-133.
215. Farley J.H., Hickey K.W., Carlson J.W. et al. Adenosquamous histology predicts a poor outcome for patients with advanced-stage, but not early-stage, cervical carcinoma. // Cancer. 2003. - Vol.97. - №9. -P.2196-2202.
216. Farrar W.L., Johnson H.M., Farrar J.J. Regulation of the production of immune interferon and cytotoxic T-lymphocytes by Interleukin-2. // J. of Immunology. 1981. - №.126. - P. 1120.
217. Fasanmade A.A., Owuor E.D., Ее R.P. et al. Quinacrine induces cytochrome c-dependent apoptotic signaling in human cervical carcinoma cells. //Arch. Pharm. Res. -2001. Vol.24. - №2. - P.126-135.
218. Felix J.C., Lonky N.M., Tamura K. et al. Aberrant expression of E-cadherin in cervical intraepithelial neoplasia correlates with a falsenegative Papanicolaou smear. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. -Vol.186. - №6.-P.1308-1314.
219. Ferber M.J., Thorland E.C., Brink A.A. et al. Preferential integration of human papillomavirus type 18 near the c-myc locus in cervical carcinoma. // Oncogene. 2003. - Vol.22. - №46. - P.7233-7242.
220. Ferrandina G., Lauriola L., Zannoni G.F. et al. Expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in tumour and stroma compartments in cervical cancer. P. clinical implications. // Br. J. Cancer. - 2002. -Vol.87.-№10.-P.l 145-1152.
221. Ferrandina G., Ranelletti F.O., Legge F. et al. Cyclooxygenase-2 (COX-2) expression in locally advanced cervical cancer patients undergoing chemoradiation plus surgery. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. - Vol.55. - №1. - P.21-27.
222. Finan R.R., Tamim H., Almawi W.Y. Identification of Chlamydia trachomatis DNA in human papillomavirus (HPV) positive women with normal and abnormal cytology. // Arch. Gynecol. Obstet. — 2002. -Vol.266.-33.-P.168-171.
223. Fiorica J.V. The role of topotecan in the treatment of advanced cervical cancer. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.90. - №3. - P.l6-21.
224. Fiorica J.V. Update on the treatment of cervical and uterine carcinoma. P. focus on topotecan. // Oncologist. - 2002. - №7. - P.36-45.
225. Fischer N. Chlamydia trachomatis infection in cervical intraepithelial neoplasia and invasive carcinoma. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2002. -Vol.23. - №3. - P.247-250.
226. Fischer U., Raptis G., Gessner W. et al. Epidemiology and pathogenesis of cervical cancer. // Zentralbl. Gynakol. 2001. - Vol.123. - №4. - P. 198-205.
227. Flynn K., Rimm D.L. Diagnosis of "ASCUS" in women over age 50 is less likely to be associated with dysplasia. // Diagn. Cytopathol. -2001. Vol.24. - №2. - P.132-136.
228. Follen M., Levenback C.F., Iyer R.B. et al. Imaging in cervical cancer. // Cancer. 2003. - №98. - P.2028-2038.
229. Follen M., Schottenfeld D. Surrogate endpoint biomarkers and their modulation in cervical chemoprevention trials. // Cancer. 2001. -Vol.91. - №9. - P.1758-1776.
230. Fracasso P.M., Blessing J.A., Wolf J. et al. Phase II evaluation of oxaliplatin in previously treated squamous cell carcinoma of the cervix. -P. a gynecologic oncology group study. // Gynecol. Oncol. 2003. -Vol.90.-№1.-P.l77-180.
231. Framarino M.L., Marziani R., Marzetti L. et al. The role of neoadjuvant chemotherapy for squamous cell cervical cancer (Ib-IIIb). -P. a long-term randomized trial. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003. -Vol.24. -№1.-P.51-59.
232. Franco E.L., Duarte-Franco E., Ferenczy A. Cervical cancer. P. epidemiology, prevention and the role of human papillomavirus infection. // CMAJ. - 2001. - Vol. 164. - №7. - P. 1017-1025.
233. Frost M., Jarboe E.A., Orlicky D. et al. Immunohistochemical localization of survivin in benign cervical mucosa, cervical dysplasia, and invasive squamous cell carcinoma. // Am. J. Clin. Pathol. 2002. -Vol.117. - №5. - P.738-744.
234. Fujimoto J., Aoki I., Toyoki H. et al. Clinical implications of expression of ETS-1 related to angiogenesis in uterine cervical cancers. // Ann. Oncol. 2002. - Vol.13. - №10. - P.1598-1604.
235. Fujiwaki R., Iida K., Nakayama K. et al. Clinical significance of interleukin-1 receptor antagonist in patients with cervical carcinoma. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.89. -31.- P.77-83.
236. Furumoto H., Irahara M. Human papilloma virus (HPV) and cervical cancer. // J. Med. Invest. 2002. - Vol.49. - №3-4. - P. 124-133.
237. Fyles A., Voduc D., Syed A. et al. The effect of smoking on tumour oxygenation and treatment outcome in cervical cancer. // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). 2002. - Vol.14. - №6. - P.442-446.
238. Gaffney D.K., Holden J., Davis M. et al. Elevated cyclooxygenase-2 expression correlates with diminished survival incarcinoma of the cervix treated with radiotherapy. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2001. -Vol.49. Vol.35. - P.1213-1217.
239. Gasinska A., Urbanski K., Adamczyk A.et al. Prognostic significance of intratumour microvessel density and haemoglobin level in carcinoma of the uterine cervix. // Acta Oncol. 2002. - №5. - P. 437443.
240. Gasinska A., Urbanski K., Gruchala A. et al. A ratio of apoptosis to mitosis, proliferation pattern and prediction of radiotherapy response in cervical carcinoma. // Neoplasma. 2002. - Vol.49. - №6. - P.379-386.
241. Gebbia V., Caruso M., Testa A. et al. Vinorelbine and cisplatin for the treatment of recurrent and/or metastatic carcinoma of the uterine cervix. // Oncology. 2002. - Vol.63. - №1. - P.31-37.
242. Geisler J.P., Geisler H.E. Radical hysterectomy in the elderly female. P. a comparison to patients age 50 or younger. // Gynecol. Oncol. - 2001. - Vol.80. - 32. - P.258-261.
243. Gerard C., Fox D., Nathan M., D'Alessio. J. Reverse transcriptase // Molecular Biology. 1997. Vol. 8. - P. 61 - 77.
244. Gerbaulli A., Lartigau E., Haie-Meder C.et al. Le cacer du col uterin de femine jaune // Contracept.-fertil.-sex. 1994. - Vol.22. - №6. -P.405-409.
245. Ghaemmaghami F., Behtash N., Yarandi F. et al. First-line chemotherapy with 5-FU and platinum for advanced and recurrent cancerof the cervix. P. a phase II study. // J. Obstet. Gynaecol. - 2003. -Vol.23.-№4.-P.422-425.
246. Gharoro E.P. Surgical management of early stages of cervical cancer. P. the value of internal iliac artery ligation. // J. Obstet. Gynaecol. - 2003. - Vol.23. - №1. - P.44-47.
247. Giannoudis A., Duin M., Snijders P.J., Herrington C.S. Variation in the E2-binding domain of HPV 16 is associated with high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix. // Br. J. Cancer. 2001. -Vol.84. - №8.-P.1058-1063.
248. Giannoudis A., Herrington C.S. Human papillomavirus variants and squamous neoplasia of the cervix. // J. Pathol. 2001. - Vol.193. - №33. -P.295-302.
249. Giard R.W., Coebergh J.W. Diagnostic significance of human papillomavirus overestimated. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2003. -Vol.147. - №7.-P.277-280.
250. Goff B.A., Sallin J., Garcia R. et al. Evaluation of p27 in preinvasive and invasive malignancies of the cervix. // Gynecol. Oncol. -2003. Vol.88. - №1. - P.40-44.
251. Goldman N.A., Goldberg G.L. Late recurrence of squamous cell cervical cancer in an episiotomy site after vaginal delivery. // Obstet. Gynecol. 2003. - №101. - P.l 127-1129.
252. Gonzalez-Sanchez J.L., Chavez Brambila J., Maricela Roman A. et al. Value of estrogen and progesterone receptors in the management ofintraepithelial squamous lesions of low grade. // Ginecol. Obstet. Мех. — 2001. Vol.69.-P.l-5.
253. Gonzalez-Sanchez J.L., Martinez-Chequer J.C., Hernandez-Celaya M.E. et al. Randomized placebo-controlled evaluation of intramuscular interferon beta treatment of recurrent human papillomavirus. // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol.97. - №4. - P.621 -624.
254. Gorchev G., Khinkova N., Elenchev L. Paraaortal lymph node dissection in cervical cancer of the uterus. // Akush. Ginekol. (Sofiia). -2003.-Vol.42.-№33.-P.l 1-16.
255. Grace V.M., Shalini J.V., Lekha T.T. et al. Co-overexpression of p53 and bcl-2 proteins in HPV-induced squamous cell carcinoma of the uterine cervix. // Gynecol. Oncol. -2003. Vol.91. - №31. - P.51-58.
256. Graflund M., Sorbe В., Karlsson M. Immunohistochemical expression of p53, bcl-2, and p21(WAFl/CIPl) in early cervical carcinoma. P. correlation with clinical outcome. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2002. - Vol.12. - №3. - P.290-298.
257. Gram I.T., Macaluso M., Churchill J., Stalsberg H. Trichomonas vaginalis and human papillomavirus infection and the incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade III. // Cancer Causes Control. -1992. Voll.3. - №3. - P. 231-236.
258. Green J., Berrington de Gonzalez A., Smith J.S. et al. Human papillomavirus infection and use of oral contraceptives. // Br. J. Cancer. -2003. Vol.88. - №11. - P.1713-1720.
259. Gretz J.E. Cords, channels, corridors and conduits: critical architectural elements facilitating cell interactions in the lymph node cortex // Immunol. Rev. 1997. Vol. 156. № 1. P. 11-24.
260. Grinstein E., Wernet P., Snijders P.J. et al. Nucleolin as activator of human papillomavirus type 18 oncogene transcription in cervical cancer. //J. Exp. Med. -2002. Vol.196. - №8. - P. 1067-1078.
261. Guijon F., Paraskevas M., Rand F. et al. Vaginal microbial flora as a cofactor in the pathogenesis of uterine cervical intraepithelial neoplasia. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1992. - V.37, №3. - P. 18591.
262. Hachisuga Т., Fukuda K., Kawarabayashi T. Local immune response in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. // Gynecol. Obstet. Invest. 2001. - Vol.52. - №1. - P.3-8.
263. Hagensee M.E., Koutsky L.A., Lee S.K. et al. Detection of cervical antibodies to human papillomavirus type 16 capsid antigens in relation to detection of HPV-16 DNA and cervical lesions. // J. Infect. Dis. 2000. -Vol.181. - №4.-P.1234-1239.
264. Hajime S. Pathophysiologic feature and treatment of cervical adenocarcinoma: Abstr. 31st Congr. Jap. Soc. Cancer therapy. Osaka. October, 27-29. 1993. // J. Jap. Soc. Cancer therapy. 1994. - Vol. 29. -N2.-p. 159.
265. Hampson L., El Hady E.S., Moore J.V. et al. The HPV 16 E6 and E7 proteins and the radiation resistance of cervical carcinoma. // FASEB J. 2001. Vol.15. - №8. - P.1445-1447.
266. Harima Y., Nagata K., Harima K. et al. A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma. // Int. J. Hyperthermia. 2001. - Vol.17. - №2. - P.97-105.
267. Haverkos H.W., Soon G,. Steckley S.L, Pickworth W. Cigarette smoking and cervical cancer. P. Part I. - P. a meta-analysis. // Biomed. Pharmacother. 2003. - Vol.57. - №2. - P.67-77.
268. Hazelbag S., Gorter A., Kenter G.G.et al. Transforming growth factor-beta 1 induces tumor stroma and reduces tumor infiltrate in cervical cancer.//Hum. Pathol.-2002. Vol.33. - №12. - P.l 193-1199.
269. He Y.L., Zhang L.Y., Lu J.R.et al. Laparoscopic radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy. P. analysis of 14 cases. // Di. Yi. Jun. Yi. Da. Xue. Xue. Bao. - 2002. - Vol.22. - №12. - P.l 13611375.
270. Heller D.S., Hameed M., Cracchiolo B. et al. Presence and quantification of macrophages in squamous cell carcinoma of the cervix. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2003. - Vol.13. - №1. - P.67-70.
271. Hemminki K., Li X., Mutanen P. Familial risks in invasive and in situ cervical cancer by histological type. // Eur. J. Cancer Prev. 2001. -Vol.10. -№1.-P.83-89.
272. Herrero R., Brinton L.A., Reeves W.C. et al. Injectable contraceptives and risk of invasive cervical cancer: evidence of an association. // Int. J. Cancer. 1990. - Vool.46. -- №1. - P.5-7.
273. Hertel H., Kohler C., Michels W. et al. Laparoscopic-assisted radical vaginal hysterectomy. P. prospective evaluation of 200 patients with cervical cancer. // Gynecol. Oncol. - 2003. - Vol.90. - №3. - P.505-511.
274. Hertel H., Possover M., Kuhne-Heid R., Schneider A. Laparoscopic lymph node staging of cervical cancer in the 19th week of pregnancy. A case report. // Surg. Endosc. 2001. - Vol.15. - №3. - P.323-324.
275. Herzog T.J. New approaches for the management of cervical cancer. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.90. - №3. - P.22-27.
276. Hidalgo A., Monroy A., Arana R.M. et al. Chromosomal imbalances in four new uterine cervix carcinoma derived cell lines. // BMC Cancer. 2003. -Vol.3. - №1. - P.8.
277. Higgins R.V., Naumann W.R., Hall J.B., Haake M. Concurrent carboplatin with pelvic radiation therapy in the primary treatment of cervix cancer. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.89. - №3. - P.499-503.
278. Hikida M., Mori M., Kawabata T. et al. Characterization of B- cells expressing recombination activating genes in germinal centers of immunised mouse lymph nodes // J.Immunol. 1997. - Vol.158. - № 9.-P. 4193-4199.
279. Hildesheim A., Wang S.S. Host and viral genetics and risk of cervical cancer. // Virus Res. 2002. - Vol.89. - №2. - P.229-240.
280. Hirokawa K. Age-related changes in localization of thymosin in the human thymus / K. Hirokawa, J. Mollure, A. Goldstein // Thymus. 1982. Vol. 4. № 1. P. 19-31.
281. Hlupic L., Jukic S., Svagelj D., Kos M. Malignant potential of dysplastic endocervical epithelium assessed by ploidy status, S-phase fraction and C-myc expression. // Coll. Antropol. 2003. - Vol.27. - №1. - P.247-257.
282. Hockel M. Laterally extended endopelvic resection. Novel surgical treatment of locally recurrent cervical carcinoma involving the pelvic side wall. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.91. - №2. - P.369-377.
283. Hoffman M., Collins E., Roberts W. et al. Cervical conization with frozen section before planned hysterectomy // Obstetr.Gynecol. 1993. -Vol.82.-P.394.
284. Hoffman M.S., Cardosi R.J. Intraoperative measurements to determine the extent of radical hysterectomy.// Gynecol. Oncol. 2002. -Vol.87. -№3. - P.281-286.
285. Hogg R., Friedlander M. Role of systemic chemotherapy in metastatic cervical cancer. // Expert. Rev. Anticancer Ther. 2003. -Vol.3. - №2. - P.234-240.
286. Holly E.A. Cervical intraepithelial neoplasia, cervical cancer and HPV // Ann.Rev.Public.Health. 1996. - Vol.17. - P.69-84.
287. Holtz D.O., Dunton С. Traditional management of invasive cervical cancer. // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2002. - Vol.29. - №4. -P.645-657.
288. Hong J.H., Tsai C.S., Lai C.H. et al. Postoperative low-pelvic irradiation for stage I-IIA cervical cancer patients with risk factors other than pelvic lymph node metastasis. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.2002. Vol.53. - №5. - P.1284-1290.
289. Hong S.R., Park J.S., Kim H.S. Atypical glandular cells of undetermined significance in cervical smears after conization. Cytologic features differentiating them from adenocarcinoma in situ. // Acta Cytol. -2001. Vol.45. - №2. - P.163-168.
290. Horn L.C., Fischer U., Hockel M. Occult tumor cells in surgical specimens from cases of early cervical cancer treated by Iiposuction-assisted nerve-sparing radical hysterectomy. // Int. J. Gynecol. Cancer. -2001. Vol.11. - №2. - P. 159-163.
291. Horn L.C., Pippig S., Raptis G. et al. Clinical relevance of urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor type 1 (PAI-1) in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2002. - Vol.42. - №4. - P.383-386.
292. Houfflin Debarge V., Collinet P., Vinatier D. et al. Value of human papillomavirus testing after conization by loop electrosurgical excision for high-grade squamous intraepithelial lesions. // Gynecol. Oncol.2003. Vol.90. - №3. - P.587-592.
293. Hsu K.F., Huang S.C., Hsiao J.R. et al. Clinical significance of serum human papillomavirus DNA in cervical carcinoma. // Obstet. Gynecol. 2003. - Vol.102. - №6. - P.1344-1351.
294. Ни X., Pang Т., Guo Z. et al. HPV 16 E6 gene variations in invasive cervical squamous cell carcinoma and cancer in situ from Russian patients. // Br. J. Cancer. 2001. - Vol.84. - №6. - P.791-795.
295. Huang H.J., Chang T.C., Hong J.H. et al. Prognostic value of age and histologic type in neoadjuvant chemotherapy plus radical surgery forbulky (>/=4 cm) stage IB and IIA cervical carcinoma. // Int. J. Gynecol. Cancer. -2003. Vol.13. - №2. - P.204-211.
296. Huang L.W., Chao S.L., Hwang J.L., Chou Y.Y. Down-regulation of p27 is associated with malignant transformation and aggressive phenotype of cervical neoplasms. // Gynecol. Oncol. 2002. - Vol.85. -№3. - P.524-528.
297. Huang Y.W., Li M.D., Wu Q.L., Liu F.Y. Expression and clinical significance of p53 and c-erbB2 in geriatric women with cervical carcinoma. // Ai. Zheng. 2002. - Vol.21. - №3. - P.297-300.
298. Huerta Bahena J., Labastida Almendaro S., Cortez Arroyo H., Calva A. Postoperative radiotherapy in patients with invasive uterine cervix cancer treated previously with simple hysterectomy. //Ginecol. Obstet. Мех. 2003. - №71. - P.304-311.
299. Huh J.J., Wolf J.K., Fightmaster D.L. et al. Transduction of adenovirus-mediated wild-type p53 after radiotherapy in human cervical cancer cells. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.89. -№2. - P.243-250.
300. Hulka B.S. Epidemiologic analysis of breast and gynecologic cancers // Prog. Clin. Biol. Res. 1997. - Vol. 396. - P. 17-29.
301. Idei Т., Sakamoto H., Nakajima Y. et al. Concurrent weekly nedaplatin-based radiotherapy for high risk, recurrent and advanced cervical cancer. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 2003. - Vol.30. - №4. -P.505-509.
302. Iglesias M., Yen K., Gaiotti D. et al. Human papillomavirus type 16 E7 protein sensitizes cervical keratinocytes to apoptosis and release of interleukin-1 alpha. //Oncogene. 1998. - Vol.17. -№10 1195-1205.
303. Ikenberg H., Teufel G., Schmitt B. et al. Human papillomavirus DNA in distant metastases of cervical cancer. // Gynecol. Oncol. 1993. -Vol.38. - №1.- P.56-60.
304. Ilijas M., Dujmovic I., Sarcevic B. Treba li operiretirak vrata maternice nakon zracenja // Gynacol.et peritol. 1992. - Vol.l. - №4. -P.229-231.
305. Im S.S., Monk B.J. New developments in the treatment of invasive cervical cancer. // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2002. - Vol.29. -№4. - P.659-672.
306. Isaka S., Sawai K., Tomiie M. et al. Expression of platelet-derived endothelial cell growth factor/thymidine phosphorylase in cervical intraepithelial neoplasia. // Int. J. Oncol. 2002. - Vol.21. - №2. - P.281-287.
307. Ishii K., Aoki Y., Takakuwa К., Tanaka K. Ovarian function after radical hysterectomy with ovarian preservation for cervical cancer.// J. Reprod. Med. 2001. - Vol.46. - №4. - P.347-352.
308. Ishiko O., Sumi Т., Yoshida H. et al. Expression of apoptosis regulatory proteins in advanced cancer of the uterine cervix after cyclic balloon-occluded arterial infusion chemotherapy. //Int J Oncol. 2001. -Vol.18. -№6.-P.1151-1155.
309. Ishimi Y., Okayasu I., Kato C. et al. Enhanced expression of Mem proteins in cancer cells derived from uterine cervix. // Eur. J. Biochem. -2003. Vol.270. - №6. - P.1089-1101.
310. Itsukaichi M., Kurata H., Matsushita M. et al. Stage Ial cervical squamous cell carcinoma. P. conservative management after laser conization with positive margins. // Gynecol. Oncol. - 2003. - Vol.90. -№2. - P.387-389.
311. Ivanov S. Diagnostic conization of the uterine cervix and its effect on survival of patients after Wertheim-Meigs hysterectomy. // Akush. Ginekol. (Sofiia). 2003. - Vol.42. - №4. - P.3-6.
312. Jain D., Srinivasan R., Patel F.D., Kumari Gupta S. Evaluation of p53 and Bcl-2 expression as prognostic markers in invasive cervical carcinoma stage Ilb/III patients treated by radiotherapy. // Gynecol. Oncol. 2003. - 88. - №1. - P.22-28.
313. Jaraschi E.D., Bruder G., Heid H.W. Acta Physiol.Scand. 1986. -Suppl.548. - P.39-46.
314. Johnson S.J., Wadehra V. How predictive is a cervical smear suggesting invasive squamous cell carcinoma? // Cytopathology. -2001. -Vol.12.-№3.-P.144-150.
315. Jones E.L., Samulski T.V., Dewhirst M.W. et al. A pilot Phase II trial of concurrent radiotherapy, chemotherapy, and hyperthermia for locally advanced cervical carcinoma. // Cancer. 2003. - Vol.98. - №2. -P.277-282.
316. Kalabova R., Soumarova R., Seneklova Z. Concomitant chemoradiotherapy in the treatment of carcinoma of the uterine Cervix. // Cas. Lek. Cesk. 2003. - №142. - P.44-50.
317. Kamel O.W. Unraveling the mystery of the lymphoid follicle // Am. J. Pathol. 1999. Vol. 155. № 3. P. 681-682.
318. Kase H., Aoki Y., Tanaka K. Fas ligand expression in cervical adenocarcinoma. P. relevance to lymph node metastasis and tumor progression. // Gynecol. Oncol. - 2003. - Vol.90. - №1. - P.70-74.
319. Kaufmann A.M., Backsch C., Schneider A., Durst M. HPV induced cervical carcinogenesis:molecular basis and vaccine development. // Zentralbl. Gynakol. 2002. - Vol.124. - №11. - P.511-524.
320. Kaufmann A.M., Nieland J., Schinz M. et al. HPV16 L1E7 chimeric virus-like particles induce specific HLA-restricted T cells in humans after in vitro vaccination. //Int. J. Cancer, 2001. - Vol.92. - №2. - P.285-293.
321. Keating J.T., Ince Т., Crum C.P. Surrogate biomarkers of HPV infection in cervical neoplasia screening and diagnosis. // Adv. Anat. Pathol. -2001. Vol.8. - 32. - P.83-92.
322. Keating J.T., Wang H.H. Significance of a diagnosis of atypical squamous cells of undetermined significance for Papanicolaou smears in perimenopausal and postmenopausal women. // Cancer. 2001. - Vol.93. - №2. - P.100-105.
323. Kedzia H., Gozdzicka Jozefiak A., Kedzia W., Poreba E. The value of the presence of HPV 16 in pelvic lymph nodes of cervical cancer patients. //Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1995. - Vol.16. - №3. - P. 199-202.
324. Kemp В., Winkler M., Maas A. et al. Cytokine concentrations in the amniotic fluid during parturition at term: correlation to lower uterine segment values and to labor. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2002. -Vol.81. - №10.-P.938-942.
325. Kennedy A.W., Biscotti C.V. Further study of the management of cervical adenocarcinoma in situ. // Gynecol. Oncol. 2002. - Vol.86. -№3. - P.361-364.
326. Kenter G.G., Heintz A.P. Surgical treatment of low stage cervical carcinoma: back to the old days? // Int. J. Gynecol. Cancer. 2002. -Vol.12. - №5.-P.429-434.
327. Keys H.M., Bundy B.N., Stehman F.B. et al. Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. // Gynecol Oncol. 2003. Vol.89. - №3. - P.343-353.
328. Khammanivong V., Liu X.S., Liu W.J. et al. Paucity of functional CTL epitopes in the E7 oncoprotein of cervical cancer associated humanpapillomavirus type 16. //Immunol. Cell. Biol. 2003. - Vol.81. - №1. -P.1-7.
329. Khleif S.N. Human papillomavirus therapy for the prevention and treatment of cervical cancer. // Curr. Treat. Options. Oncol. 2003. -Vol.4. -№2. - P.Ill-119.
330. Kikuchi K., Yasumoto S. Retention of cell adhesion and growth capability in human cervical cancer cells deprived of cell anchorage. // Jpn. J. Cancer Res. 1999. - Vol.90. - №8. - P.867-873.
331. Kim H.J., Wu H.G., Park I.A., Ha S.W. High cyclooxygenase-2 expression is related with distant metastasis in cervical cancer treated with radiotherapy. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. - Vol.55. - №1. -P.16-20.
332. Kim M.H., Seo S.S., Song Y.S. et al. Expression of cyclooxygenase-1 and -2 associated with expression of VEGF in primary cervical cancer and at metastatic lymph nodes. II Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.90.-№l.-P.83-90.
333. Kim Y.T., Park S.W., Kim J.W.Correlation between expression of EGFR and the prognosis of patients with cervical carcinoma. // Gynecol. Oncol. 2002. - Vol.87. - №1. - P.84-89.
334. Kitchener H. Evidence-based medicine applied to cervical cancer. // Virus Res. 2002. - Vol.89. - №2. - P. 175-181.
335. Klaes R., Friedrich Т., Spitkovsky D. et al. Overexpression of pl6(INK4A) as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelialcells of the cervix uteri.//Int. J. Cancer. 2001. - Vol.92. - №2. - P.276-284.
336. Knight S.C., Stagg A., Hill S. et al.Development and function of dendritic cells in health and diseases // J. Invest. Dermatol. 1992. - Vol. 99. - № 5. - P. 33S-38S.
337. Ко J., Lee Y.H., Hwang S.Y. et al. Identification and differential expression of novel human cervical cancer oncogene HCCR-2 in human cancers and its involvement in p53 stabilization. // Oncogene. 2003. -Vol.22. - №30. - P.4679-4689.
338. Ко J., Ryu K.S., Lee Y.H. et al. Human secreted frizzled-related protein is down-regulated and induces apoptosis in human cervical cancer.// Exp. Cell. Res. 2002. - Vol.280. - №2. - P. 280-287.
339. Kobierski J., Emerich J., Krolikowska В., Majdak E. Lymph node metastasis as a prognostic factor in cervical carcinoma. // Ginekol. Pol. -2002. Vol.73. - №11. - P.925-929.
340. Kobierski J., Mielcarek P., Brzoska B. et al. Neoadjuvant chemotherapy in the treatment of advanced cervical cancer. // Ginekol. Pol. 2002. - Vol.73. - №9. - P.807-810.
341. Kodaira Т., Fuwa N., Nakanishi T. et al. Retrospective analysis of postoperative radiotherapy for node-negative cervical carcinoma with stage IB-IIB disease. // Jpn. J. Clin. Oncol. 2002. - Vol.32. - №7. -P.255-261.
342. Kodama J., Hashimoto I., Seki N. et al. Concurrent chemoradiotherapy for advanced cervical cancer-a pilot study. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. -2001. Vol.28. - №3. - P.351-355.
343. Koelle D.M., Schomogyi M., Corey L. Antigen-specific T cells localize to the uterine cervix in women with genital herpes simplex virus type 2 infection. // J. Infect. Dis. 2000. - Vol.182. - №3. - P.662-670.
344. Kohler C., Tozzi R., Klemm P., Schneider A. "Schauta sine utero".- P. technique and results of laparoscopic-vaginal radical parametrectomy. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.91. - №2. - P.359-368.
345. Kojs Z., Urbanski K., Fabisiak W., Reinfuss M. Prognostic factors in the primary invasive vaginal carcinoma. // Ginekol. Pol. 2002. -Vol.73.-№3.-P. 163-166.
346. Koritzinsky M., Wouters B.G., Amellem O., Pettersen E.O. Cell cycle progression and radiation survival following prolonged hypoxia and re-oxyenation. // Int. J. Radiat. Biol. 2001. - Vol.77 - №3. - P.319-328.
347. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection // Amer.J.Med. 1997. - Vol.102. - P.308.
348. Kristiansen M., Helland A., Kristensen G.B. et al. X chromosome inactivation in cervical cancer patients. // Cancer Genet. Cytogenet. -2003. Vol.146. - №1. - P.73-76.
349. Krynicki R., Bidzinski M., Wierzba W. et al. Hydronephrosis as a prognostic factor for patients of figo IIIB cervical cancer // Ginekol. Pol.- 2003. Vol.74. - №1. - P.32-39.
350. Kulkarni S., Rader J.S., Zhang F. Cyclooxygenase-2 is overexpressed in human cervical cancer. // Clin. Cancer Res. 2001. -Vol.7. - №2. - P.429-434.
351. Kumle M., Alsaker E., Lund E. Use of oral contraceptives and risk of cancer, a cohort study. // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2003. - Vol.123. -№12. - P.1653-1656.
352. Kumpton W.et al., 1983. Цит. По Бордюшков Ю.Н. О механизме противоопухолевого влияния эндолимфатической химиотерапии. // Сб. Эндолимфатическая химиотерапия злокачественных опухолей. М. - 1985. - С.86-95.
353. Lacey J.V. Jr., Frisch M., Brinton L.A. et al. Associations between smoking and adenocarcinomas and squamous cell carcinomas of the uterine cervix (United States). // Cancer Causes Control. 2001. - Vol.12. - №2. - P.153-161.
354. Lai C.H., Huang K.G., Hong J.H. et al. Randomized trial of surgical staging (extraperitoneal or laparoscopic) versus clinical staging in locally advanced cervical cancer. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.89. -№1. - P.160-167.
355. Lai H.C., Sytwu H.K., Sun C.A. et al. Single nucleotide polymorphism at Fas promoter is associated with cervical carcinogenesis. // Int. J. Cancer. 2003. - Vol.103. - №2. - P.221-225.
356. Landen C.N. Jr., Mathur S.P., Richardson M.S., Creasman W.T. Expression of cyclooxygenase-2 in cervical, endometrial, and ovarian malignancies. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol.188. - №5. -P.l 174-1176.
357. Landoni F., Maneo A., Colombo A.et al. Randomized study of radical surgery vs. radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer // Lancet. 1997. - Vol.350. - P.535-540.
358. Landoni F., Maneo A., Cormio G. et al. Class II versus class III radical hysterectomy in stage IB-IIA cervical cancer. P. a prospective randomized study. // Gynecol. Oncol. - 2001. - Vol.80. - №1. - P.3-12.
359. Lanham S., Herbert A., Watt P. HPV detection and measurement of HPV-16, telomerase, and survivin transcripts in colposcopy clinic patients. //J. Clin. Pathol. 2001. - Vol.54. - №4. - P.304-308.
360. Lazarenko L., Spivak M., Lakatosh V. et al. Production of interferons and change of the lymphocyte subpopulation phenotype in peripheral blood at cervical papillomavirus infection. // Folia Microbiol. (Praha). 2002. - Vol.47. - №6. - P.747-752.
361. Lee C.L., Huang K.G. Total laparoscopic radical hysterectomy using Lee-Huang portal and McCartney transvaginal tube. // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 2002. - Vol.9. - №4. - P.536-540.
362. Lee I.J., Park K.R., Lee K.K. et al. Prognostic value of vascular endothelial growth factor in Stage IB carcinoma of the uterine cervix. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002. - Vol.54. - №3. - P.768-779.
363. Lee J.S., Kim H.S., Jung J.J. et al. Angiogenesis, cell proliferation and apoptosis in progression of cervical neoplasia. // Anal. Quant. Cytol. Histol. 2002. - Vol.24. - №2. - P.l 103-1013.
364. Lee Y.S., Lee Т.Н., Koo T.B. et al. Laparoscopic radical parametrectomy including paraaortic and pelvic lymphadenectomy inwomen after prior hysterectomy. P. three cases. // J. Laparoendosc. Adv. Surg. Tech. A. - 2003. - Vol.13. - №2. - P.123-126.
365. Lehman M., Thomas G. Is concurrent chemotherapy and radiotherapy the new standard of care for locally advanced cervical cancer? // Int. J. Gynecol. Cancer. 2001. - Vol. 11. - №2. - P.87-99.
366. Lehtinen M., Koskela P., Jellum E. et al. Herpes simplex virus and risk of cervical cancer. P. a longitudinal, nested case-control study in the nordic countries. // Am. J. Epidemiol. - 2002. - Vol.156. - №8. - P.687-892.
367. Leitao M.M. Jr., Chi D.S. Recurrent cervical cancer. // Curr. Treat. Options Oncol. 2002. - Vol.3. - №2. - P. 105-111.
368. Lenczewski A., Terlikowski S., Famulski W. et al. Angiogenesis as a prognostic factor in invasive carcinoma of the uterine cervix. // Folia Histochem. Cytobiol. 2001. - Vol.39. - №2. - P. 165-166.
369. Lenczewski A., Terlikowski S.J., Sulkowska M. et al. Prognostic significance of CD34 expression in early cervical squamous cell carcinoma. // Folia Histochem. Cytobiol. 2002. - Vol.40. - №2. - P.205-206.
370. Li Т., Lu Z.M., Guo M., Wu Q.J. et al. p53 codon 72 polymorphism (C/G) and the risk of human papillomavirus-associated carcinomas in China. // Cancer. 2002. - Vol.95. - №12. - P.2571-1576.
371. Li Z., Takeuchi S., Ohara N., Maruo T. Paradoxically abundant expression of Bcl-2 and adrenomedullin in invasive cervical squamous carcinoma. // Int. J. Clin. Oncol. 2003. - Vol.8. - №2. - P.83-89.
372. Lin Y.S. Preliminary results of laparoscopic modified radical hysterectomy in early invasive cervical cancer. // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. -2003. -Vol.10. №1. - P.80-84.
373. Liu S.S., Cheung A.N., Ngan H.Y. Differential gene expression in cervical cancer cell lines before and after ionizing radiation. // Int. J. Oncol. 2003. -Vol.22. - №5. - P. 1091-1099.
374. Liu S.S., Tsang B.K., Cheung A.N. et al. Anti-apoptotic proteins, apoptotic and proliferative parameters and their prognostic significance in cervical carcinoma. // Eur. J. Cancer. 2001. - Vol.37. - №9. - P.l 1041110.
375. Liu Z., Chen X. Preliminary results of intraoperative radiation therapy for cervical carcinoma lib. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. -2002. Vol.37 . - №9. - P.553-555.
376. Lo K.W., Cheung Т.Н., Chung TK. et al. Clinical and prognostic significance of human papillomavirus in a Chinese population of cervical cancers. // Gynecol. Obstet. Invest. 2001. -Vol.51. - №3. - P.202-207.
377. Lopez-Marure R., Gutierrez G., Mendoza C. et al. Ceramide promotes the death of human cervical tumor cells in the absence of biochemical and morphological markers of apoptosis. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol.293. - №3. - P.1028-1036.
378. Lowy D.R., Kirnbauer R., Schiller J.T. Genital human papillomavirus infection. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V.91. -№7. - P. 2436-2440.
379. Lu F.X., Abel K., Ma Z., Rourke T. et al. The strength of В cell immunity in female rhesus macaques is controlled by CD8+ T cells underthe influence of ovarian steroid hormones. // Clin. Exp. Immunol. 2002. -Vol.128. -№1.- P. 10-20.
380. Lukka H., Hirte H., Fyles A. et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer—a meta-analysis. // Clin. Oncol. 2002. -Vol.14. - №3. - P.203-212.
381. Machida S., Ohwada M., Fujiwara H. et al. Phase I study of combination chemotherapy using irinotecan hydrochloride and nedaplatin for advanced or recurrent cervical cancer. // Oncology. 2003. -Vol.65. -№2. -P. 102-107.
382. Madeleine M.M., Brumback В., Cushing-Haugen K.L. et al. Human leukocyte antigen class II and cervical cancer risk. P. a population-based study. // J. Infect. Dis. - 2002. -186. - №11. - P.1565-1574.
383. Madeleine M.M., Daling J.R., Schwartz S.M. et al. Human papillomavirus and long-term oral contraceptive use increase the risk of adenocarcinoma in situ of the cervix. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. -Vol. 10. - №3. - P. 171 -177.
384. Malur S., Possover M., Schneider A. Laparoscopically assisted radical vaginal versus radical abdominal hysterectomy type II in patients with cervical cancer. // Surg. Endosc. 2001. -Vol.15. - №3. - P.289-292.
385. Marana H.R., de Andrade J.M., Matthes A.C. et al. Microinvasive carcinoma of the cervix. Analysis of prognostic factors. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2001. - Vol.22. - № 1. - P.64-66.
386. Markowska J. The role of chlamydia trachomatis infection in CIN and cervical cancer development. // Ginekol Pol. 2002. -Vol.73. - №5. - P.472-476.
387. Martin-Martinez A., Molano F., Lloret M. et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for cervical cancer. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003. - Vol.24. - №2. - P. 160-162.
388. Massad L.S., Behbakht K., Collins Y.C., Cejtin H.E. Histologic findings from the cervix among older women with abnormal cervical cytology. // Gynecol. Oncol. 2003. -Vol.88. - №3. - P.340-344.
389. Masson M., Hindelang C., Sibler A.P. et al. Preferential nuclear localization of the human papillomavirus type 16 E6 oncoprotein in cervical carcinoma cells. // J. Gen. Virol. 2003. - №84. - P.2099-2104.
390. Masumoto N., Fujii Т., Ishikawa M. et al. PI6 overexpression and human papillomavirus infection in small cell carcinoma of the uterine cervix. // Hum. Pathol. 2003. -Vol.34. - №8. - P.778-783.
391. Mathevet P., Chemali E., Roy M., Dargent D. Long-term outcome of a randomized study comparing three techniques of conization. P. cold knife, laser, and LEEP. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2003. -Vol.106. -№2. - P.214-218.
392. Mathur R.S., Mathur S.P. In vitro downregulation of growth factors by insulin-like growth factor binding protein-3 in cervical cancer. //Gynecol. Oncol. 2003. -Vol.91. - №2. -P.410-415.
393. Matsumoto K., Yasugi Т., Oki A. et al. Are smoking and chlamydial infection risk factors for CIN? Different results after adjustment for HPV DNA and antibodies. // Br. J. Cancer. 2003. -Vol.89.- №5. -P.831-833.
394. Matsumoto Y., Ishiko O., Deguchi M. et al. Platelet-derived endothelial cell growth factor in keratinizing-type squamous cell uterine cervical cancer. // Oncol. Rep. 2001. -Vol.8. - №1. -P.93-97.
395. Maxion H.K., Kelly K.A. Chemokine expression patterns differ within anatomically distinct regions of the genital tract during Chlamydia trachomatis infection. // Infect. Immun. 2002. -Vol.70. - №3. -P.1538-1546.
396. McGuire W., Blessing J.A., Moor D.et al. Paclitaxel have moderate activity in squamous cervix cancer: A Gynecology Oncology Group Study // J.Clin.Oncol. 1996. - Vol.4. - P.792-795.
397. McKenzie J., King A., Hare J. et al. Immunocytochemical characterization of large granular lymphocytes in normal cervix and HPV associated disease. // J. Pathol. 1991. - Vol.165. - №1. - P. 75-80.
398. Meisels A., Roy M., Fortier M. et al. Human papillomavirus infection of the cervix. The atypical condyloma // Acta Cytol. 1981. — Vol.35. -P.7-17.
399. Melchers W.J., Claas H.C., Quint W.G. Use of the polymerase chain reaction to study the relationship between human papillomavirus infections and cervical cancer. // Eur J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1991. -V.10. №9.-P. 714-727.
400. Memarzadeh S., Natarajan S., Dandade D.P. et al. Lymphovascular and perineural invasion in the parametria. P. a prognostic factor for early-stage cervical cancer. // Obstet. Gynecol. - 2003. -Vol.102. - №3. -P.612-619.
401. Mercer B.M., Goldenberg R.L., Meis P.J. et al. The Preterm Prediction Study: prediction of preterm premature rupture of membranes through clinical findings and ancillary testing // Am. J. Obstet. Gynecol. -2000. -Vol.183. №3. - P.738-745.
402. Meyer E.M., Grundmann E. Lymph node reactions to cancer // Klin. Wochenschr. 1982. - Vol. 60. - № 21. - P. 1329-1338.
403. Michalas S., Rodolakis A., Voulgaris Z. et al. Management of early-stage cervical carcinoma by modified (Type II) radical hysterectomy. // Gynecol. Oncol. 2002. -Vol.85. - №3. - P.415-422.
404. Michniewicz K., Oellinger J. Diagnostic imaging in invasive cervical carcinoma. P. MRI, CT, and Ultrasonography. // Zentralbl. Gynakol. - 2001. -Vol.123. - №4. - P.222-228.
405. Micksche M. Interferone-ein neues therapeutisches princip. // Wien.Med.Wochens.Chr. 1993. - Vol.143. - №16-17. - P.408-412.
406. Middleton К., Peh W., Southern S. et al. Organization of human papillomavirus productive cycle during neoplastic progression provides a basis for selection of diagnostic markers. // J. Virol. 2003. -Vol.77. -№19. - P. 10186-21001.
407. Midis G.P., Shen Y., Owen-Schaub L.B. Cancer Res. 1996. -Vol.56.-P.3870-3884.
408. Miglietta L., Bruzzone M., Ghione G. et al. Chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil chronomodulated infusion in locally advanced or metastatic/recurrent carcinoma of the cervix. // Tumori. 2002. -Vol.88.-№3.-P.204-208.
409. Mikaelsdottir E.K., Benediktsdottir K.R., Olafsdottir K. et al. HPV subtypes and immunological parameters of cervical cancer in Iceland during two time periods, 1958-1960 and 1995-1996. // Gynecol. Oncol. -2003. -Vol.89. №1. - P.22-30.
410. Miller B.E., Flax S.D., Arheart K., Photopulos G. The presentation of adenocarcinoma of the uterine cervix // Cancer. 1993 - Vol.72. - №4. - P.1281-1285.
411. Miller M.G., Sung H.Y., Sawaya G.F. et al. Screening interval and risk of invasive squamous cell cervical cancer. // Obstet. Gynecol. 2003. -Vol.101. - №1 -P.29-37.
412. Minagawa Y., Kigawa J., Itamochi H. The outcome of radiation therapy in elderly patients with advanced cervical cancer // Int.J.Gyn.Obst. 1997. - Vol.58. - P.305-309.
413. Mirhashemi R., Ganjei-Azar P., Nadji M. et al. Papillary squamous cell carcinoma of the uterine cervix. P. an immunophenotypic appraisal of 12 cases. //Gynecol. Oncol. - 2003. - Vol.90. - №3 - P.657-661.
414. Mitsuhashi A., Tanaka N., Suzuka K. et al. Detection of epidermal growth factor receptor mRNA in peripheral blood of cervical cancer patients. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.89. - №3 - P.480-485.
415. Mo В., Pater A. Apoptosis, 5-fluorouracil sensitivity and expression of apoptotic proteins in a human ectocervical cellcarcinogenesis model using different media. // Eur. J. Pharmacol. 2003. -Vol.467.-№1-3.-P.15
416. Monsonego J. Pathogenese cellulaire et moleculaire du cancer du col. // Contracept. Fertil. Sex. 1995. - Vol.23. - №12. - P.731-740.
417. Monsonego J., Magdelenat H., Catalan F. et al. Estrogen and progesterone receptors in cervical human papillomavirus related lesions. // Int. J. Cancer. 1991. - Vol.48. - №4. - P.533-539.
418. Moodley M., Moodley J., Chetty R., Herrington C.S. The role of steroid contraceptive hormones in the pathogenesis of invasive cervical cancer. P. a review. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2003. - Vol.13. - №2 -P.103-110.
419. Moon H.S., Choi E.A., Park H.Y. et al. Expression and tyrosine phosphorylation of E-cadherin, beta- and gamma-catenin, and epidermal growth factor receptor in cervical cancer cells. // Gynecol. Oncol. 2001. -Vol.81.-№3-P.355-359.
420. Moore D.H. Neoadjuvant chemotherapy for cervical cancer. // Expert. Opin. Pharmacother. 2003. - Vol.4. -№6 - P.859-867.
421. Morris M., Eifel P.J., Lu J.et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and paraaortic radiation for high-risk cervical cancer // N.Engl.J.Med. 1999. - Vol.340. - P. 1175-1178.
422. Moselhi M, Howells RE, Hauke A, Fiander A. Follow-up after negative large loop excision of the transformation zone of the cervix. // J Obstet Gynaecol. 2002. - Vol.22. - №2 - P. 193-196.
423. Mossa В., Framarino M.L., Napolitano C. et al. Does adjuvant chemotherapy improve the prognosis of cervical carcinoma with lymph-node metastasis? // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003. -Vol.24. - №1 -P.33-40.
424. Mougin C., Bernard C., Schaal J.P. et al. Detection of human cytomegalovirus in female and male anogenital lesions with papillomavirus-associated dysplastic changes. // Cancer Detect. Prev. -1995.-V.19. №4.- P. 316-324.
425. Mozzetti S., Ferrandina G., Marone M. et al. Expression of bcl-2, bax-xL, and bcl-xS in endometrial and cervical tissues. // Cancer Detect. Prev. 2000. -Vol.24. -№6. - P.536-541.
426. Muderspach L.I., Blessing J.A., Levenback C., Moore J.L. Jr. A Phase II study of topotecan in patients with squamous cell carcinoma of the cervix. P. a gynecologic oncology group study. // Gynecol. Oncol. -2001. -Vol.81. - №2 - P.213-215.
427. Munkarah A.R., Jhingran A., Iyer R.B. et al. Utility of lymphangiography in the prediction of lymph node metastases in patients with cervical cancer. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2002. - Vol.12. - №6 -P.755-759.
428. Mutch D.G., Bloss J.D. Gemcitabine in cervical cancer. // Gynecol. Oncol. 2003. -Vol.90. - №2. - P.8-15.
429. Nagai Y., Maehama Т., Asato Т., Kanazawa K. Detection of human papillomavirus DNA in primary and metastatic lesions of carcinoma of the cervix in women from Okinawa, Japan. // Am. J. Clin. Oncol. 2001. -Vol.24. -№2.-P.l 60-166.
430. Nagpal J.K., Sahni S., Das B.R. P53 codon 72 polymorphism and susceptibility to development of human papilloma virus-associated cervical cancer in Indian women. // Eur. J. Clin. Invest. 2002. -Vol.32. -№12. - P.943-948.
431. Nair P., Nair KM., Jayaprakash PG., Pillai M.R. Decreased programmed cell death in the uterine cervix associated with high risk human papillomavirus infection. // Pathol. Oncol. Res. 1999. -Vol.5. -№2. - P.95-103.
432. Nauenburg S., Zwerschke W., Jansen-Durr P. Induction of apoptosis in cervical carcinoma cells by peptide aptamers that bind to the HPV-16 E7 oncoprotein.// FASEB J. 2001. -Vol.15. - №3 - P.592-594.
433. Negrini B.P., Schiffman M.H., Kurman-RJ. et al. Oral contraceptive use, human papillomavirus infection, and risk of earlycytological abnormalities of the cervix. // Cancer-Res. 1990. - Vol.50. -№15.- P. 4670-4675.
434. Nesvold I.L., Fossa S.D. Lymphedema after surgical treatment of cervical and vulvar cancer. // Tidsskr. Nor. Laegeforen. — 2002. -Vol.122.- №26.-P.2531-2533.
435. Nevin J., Bloch В., Van Wijk L.et al. Primary chemotherapy with bleomycin, ifosfamid and cisplatinum followed by radiotherapy in the treatment of advance cervical cancer. A pilot study //Eurpo.J.Gynecol.Oncol. 1995. - Vol.16. - №1. - P.170-175.
436. Ngan H.Y., Cheung A.N., Liu S.S. et al. Abnormal expression of pan-ras, c-myc and tp53 in squamous cell carcinoma of cervix. P. correlation with HPV and prognosis. // Oncol. Rep. - 2001. -Vol.8. - №3. -P.557-561.
437. Nieuwenhuis P., Opstelten D. Functional anatomy of germinal centers // Amer. J. Anat. 1984. - Vol. 170. - № 3. - P. 421-435.
438. Niibe Y., Karasawa K., Kaizu T. et al. Difference in prognostic factors between stage IB and II uterine cervical carcinoma patients treated with radical hysterectomy and postoperative radiation therapy. // Radiat. Med. 2002. -Vol.20. - №4. -P.161-167.
439. Nimieri H.S., Makoni S.N., Madziwa F.H., Nemiary D.S. Leukemoid reaction response to chemotherapy and radiotherapy in a patient with cervical carcinoma. // Ann. Hematol. 2003. -Vol.82. - №5. -P.316-317.
440. Nonnenmacher В., Pintos J., Bozzetti M.C. et al. Epidemiologic correlates of antibody response to human papillomavirus among women at low risk of cervical cancer. // Int. J. STD AIDS. 2003. -Vol.14. - №4. -P.258-265.
441. Odermatt В., Eppler M., Leist T.P. et al. Virus-triggered acquired immunodeficiency by cytotoxic T-cell-dependent destruction of antigen-presenting cells and lymph follicle structure // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1991. Vol. 88. - P. 8252-8256.
442. Oh Y.L., Shin K.J., Han J., Kim D.S. Significance of high-risk human papillomavirus detection by polymerase chain reaction in primary cervical cancer screening. // Cytopathology. 2001. -Vol.12. - №2. -P.75-83.
443. Oka K., Suzuki Y., Iida H., Nakano T. Pd-ECGF positivity correlates with better survival, while iNOS has no predictive value for cervical carcinomas treated with radiotherapy.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. -Vol.57. -1. - P.217-221.
444. Okada S., Tsuda H., Ohmi K. et al. Immature glandular features in squamous cell carcinoma of the uterine cervix as an independent indicator of resistance to radiotherapy. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2002. -Vol.12. -№3. -P.277-285.
445. Okamoto Y., Tanaka Y.O., Nishida M. et al. MR imaging of the uterine cervix. P. imaging-pathologic correlation. // Radiographics. -2003. -Vol.23. -№2. - P.425-445.
446. Okawa T. Contraversy of treatment for recurrent cancer after definitive radiotherapy // Nihon gan chiryo gakkaishi // J.Jap.Soc.Cancer Ther. 1995. - Vol.30,№2. - P.37.
447. Oktay M.H., Oktay K., Hamele-Bena D. et al. Focal adhesion kinase as a marker of malignant phenotype in breast and cervical carcinomas. // Hum. Pathol. 2003. - Vol.34. - №3. - P.240-245.
448. Olejek A., Wala D., Chimiczewski P., Rzempoluch J. Hormonal activity of transposed ovaries in young women treated for cervical cancer. // Gynecol. Endocrinol. 2001. -Vol.15. - №1. - P.5-13.
449. O'Meara A.T. Present standards for cervical cancer screening. //Curr. Opin. Oncol. 2002. -Vol.14. - №5. - P.505-511.
450. Omer E.E., Naeem H.A., Ali M.H. et a.l Vaginal and cervical abnormalities associated with trichomonal infection. // East. Afr. Med. J. 1991. - Vol.68. - №6. - P. 455-460.
451. Onon T.S., Kitchener H.C., Duggan-Keen M., Stern P.L. No alteration in NK function or zeta chain expression in NK and T cells of cervical cancer patients. // Gynecol. Oncol. 2003. -Vol.89. - №1. -P.120-128.
452. Orui H.O., Ishikawa A., Okada K. et al.Dendritic cell and effector cell infiltration in soft tissue sarcomas with reactive lymphoid hyperplasia //J. Orthop. Sci. 2003. - Vol. 8. - P. 669-677.
453. Ozalp S.S., Yalcin O.T., Tanir H.M. et al. Bcl-2 expression in preinvasive and invasive cervical lesions. // Eur. J. Gynaecol. Oncol.2002. Vol.23. - №5. - P.419-422.
454. Ozsaran Z., Yalman D., Yurut V. et al. Radiochemotherapy for patients with locally advanced cervical cancer. P. early results. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. -2003. - Vol.24. -№2. - P. 191-194.
455. Paavonen J., Karunakaran K.P., Noguchi Y. et al. Serum antibody response to the heat shock protein 60 of Chlamydia trachomatis in women with developing cervical cancer. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. -Vol.189. - №5. - P.1287-1292.
456. Paick S.H., Oh S.J., Song Y.S., Kim H.H. The natural history of hydronephrosis after radical hysterectomy with no intraoperatively recognisable injury to the ureter. P. a prospective study. // BJU Int.2003. -Vol.92. №7. - P.748-750.
457. Pan J., Simamura E., Koyama J. et al. Induced apoptosis and necrosis by 2-methylfuranonaphthoquinone in human cervical cancer HeLa cells. // Cancer Detect Prev 2000. Vol.24. - №3. - P.266-274
458. Pannu H.K., Fishman E.K. Evaluation of cervical cancer by computed tomography. P. current status. // Cancer. - 2003. - Vol.98. -№9. - P.2039-2043.
459. Park J.S., Chee Y.H., Namkoong S.E. et al. Human papillomavirus detection in cervical carcinoma tissues and paraaortic lymph nodes by the polymerase chain reaction. // Gynecol. Oncol. 1994. - Vol.53 . - №3. -P. 344-351.
460. Park J.S., Rhyu J.W., Kim C.J. et al. Neoplastic change of squamo-columnar junction in uterine cervix and vaginal epithelium by exogenous estrogen in hpv-18 URR E6/E7 transgenic mice. // Gynecol. Oncol. -2003. -Vol.89. №3. - P.360-368.
461. Parkin D.M. Death from cervical cancer // Lancet. 1999. - №84. - P.797.
462. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Global Cancer Statistics // Cancer J.Clin. 1990. - Vol.49. - №1. - P.33-64.
463. Patterson В., Domanik R., Wernke P., Gombrich M. Molecular biomarker-based screening for early detection of cervical cancer. // Acta Cytol. 2001. - Vol.45. - №1. - P.36-47.
464. Pazdur R., Coia B.R., Hoskins W.S., Wagman L.D. (eds.) Cancer management: a multidisciplinary approach. // PRR, Huntington. 1996. -№4.
465. Pegoraro R.J., Rom L., Lanning P.A. et al. P53 codon 72 polymorphism and human papillomavirus type in relation to cervical cancer in South African women. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2002. -Vol.12. -№4. -P.383-388.
466. Perfettini J.L., Darville Т., Gachelin G. et al. Effect of Chlamydia trachomatis infection and subsequent tumor necrosis factor alpha secretion on apoptosis in the murine genital tract. //Infect. Immun. 2000. -Vol.68. - №4. - P.2237-2244.
467. Petry K.U., Glaubitz M., Maschek H. et al. Electrosurgical loop excision of the transformation zone in treatment of cervix neoplasia. // Geburtshilfe Frauenheilkd. 1996. - Vol.56. - №10. - P.513-516.
468. Pharaon S.R., Al-Saleh W.M. A new method to aid complete lymphadenectomy in radical treatment of cancer of the cervix. // Saudi. Med. J. 2002. - Vol.23. - №5. - P.546-547.
469. Pickel H., Haas J., Lahousen M. Prognostic factors in cervical cancer // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1997. - Vol.71. - №2. -P.209 - 213.
470. Pickel H., Winter R. Colposcopy of CIN and microinvasive cervical carcinoma. // Zentralbl. Gynakol. 2001. - Vol.123. - №4. -P.211-215.
471. Pilch H., Gunzel S., Schaffer U. et al. The presence of HPV DNA in cervical cancer. P. correlation with clinico-pathologic parameters and prognostic significance. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2001. - Vol.ll. -№1. -P.39-48.
472. Pilch H., Schlenger K., Steiner E. et al. Hypoxia-stimulated expression of angiogenic growth factors in cervical cancer cells and cervical cancer-derived fibroblasts. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2001. -Vol.11.- №2. -P.137-142.
473. Pillai M.R., Sreevidya S., Pollock B.H. et al. Polymorphism at codon 72 of p53, human papillomavirus, and cervical cancer in South India. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2002. - Vol.128. - №11. - P.627-631.
474. Pinheiro N.A., Villa L.L. Low frequency of p53 mutations in cervical carcinomas among Brazilian women. // Braz. J. Med. Biol. Res. -2001. Vol.34. - №6. - P.727-733.
475. Pinto A.P., Tulio S., Cruz O.R. Hpv cofactors in cervical carcinogenesis. // Rev. Assoc. Med. Bras. 2002. -48. - №1. - P.73-78.
476. Plante M., Roy M. New approaches in the surgical management of early stage cervical cancer. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2001. -Vol.13.-№l.-P.41-46.
477. Platz C.E., Benda J.A. Female genital tract cancer // Cancer. -1995. Vol.75. - № 1. - P. 270-294.
478. Plaxe S.C., Blessing J.A., Olt G. et al. A phase II trial of pyrazoloacridine in squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2002. -Vol.50.- №2. -P.151-154.
479. Pohlmann P., DiLeone L.P., Cancella A.I. et al. Phase II trial of cisplatin plus decitabine, a new DNA hypomethylating agent, in patients with advanced squamous cell carcinoma of the cervix. // Am. J. Clin. Oncol. 2002. - Vol.25. - №5. - P.496-501.
480. Ponten J., Adami H.O., Bergstrom B.A. et al. Strategies for global control of cervical cancer // Int.J.Cancer. 1995. - 60. -1. -P. 1-26.
481. Pornthanakasem W., Shotelersuk K., Termrungruanglert W. et al. Human papillomavirus DNA in plasma of patients with cervical cancer. // BMC Cancer. 2001. - Vol. 1. - № 1. - P.2.
482. Prakash M., Kapembwa M.S., Gotch F., Patterson S. Oral contraceptive use induces upregulation of the CCR5 chemokine receptor on CD4(+) T cells in the cervical epithelium of healthy women. // J. Reprod. Immunol. -2002. -Vol.54. -№1-2. -P. 117-131.
483. Prakash M., Patterson S., Kapembwa M.S. Evaluation of the cervical cytobrush sampling technique for the preparation of CD45+ mononuclear cells from the human cervix. //J. Immunol. Methods. 2001. -Vol.258.-№1-2.-P.37-46.
484. Prakash M., Patterson S., Kapembwa M.S. Macrophages are increased in cervical epithelium of women with cervicitis. // Sex. Transm. Infect. 2001. - Vol.77. - №5. - P.366-369.
485. Prozialeck W.C., Fay M.J., Lamar P.C. et al. Chlamydia trachomatis disrupts N-cadherin-dependent cell-cell junctions and sequesters beta-catenin in human cervical epithelial cells. // Infect. Immun. 2002. - Vol.70. - №5. - P.2605-2613.
486. Qie M., Zhang Y., Wu J. Study on the relationship between cervical cancer and p53 codon 72 polymorphism. // Hua. Xi. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 2002. - Vol.33. - №2. - P.274-275.
487. Quade B.J., Yang A., Wang Y. et al. Expression of the p53 homologue p63 in early cervical neoplasia. // Gynecol. Oncol. 2001. -Vol.80. -№l.-P.24-29.
488. Reddy V.G., Khanna N., Jain S.K. et al. Telomerase-A molecular marker for cervical cancer screening. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2001. -Vol. 11.-№2.-P. 100-106.
489. Reesink-Peters N., Helder M.N., Wisman G.B. et al. Detection of telomerase, its components, and human papillomavirus in cervical scrapings as a tool for triage in women with cervical dysplasia. // J. Clin. Pathol.-2003.-Vol.56.-№1.-P.31-35.
490. Reesink-Peters N., Ossewaarde J.M., Van Der Zee A.G. et al. No association of anti-Chlamydia trachomatis antibodies and severity of cervical neoplasia. // Sex. Transm. Infect. 2001. - Vol.77. - №2. -P.101-102.
491. Reich O., Pickel H., Lahousen M. et al. Cervical intraepithelial neoplasia III. P. long-term outcome after cold-knife conization with clear margins. // Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol.97. - №3. - P.428-430.
492. Reich O., Pickel H., Tamussino K., Winter R. Microinvasive carcinoma of the cervix. P. site of first focus of invasion. // Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol.97. - №6. - P.890-892.
493. Reich O., Purstner P., Klaritsch P. et al. Prognostic significance of preoperative DNA flow cytometry in surgically-treated cervical cancer. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003. - Vol.24. - №1. - P. 13-17.
494. Rein D.T., Kurbacher C.M., Breidenbach M. et al. Weekly carboplatin and docetaxel for locally advanced primary and recurrent cervical cancer. P. a phase I study. // Gynecol. Oncol. - 2002. - Vol.87. - №1. - P.98-103.
495. Reinhardt M.J., Ehritt-Braun C., Vogelgesang D. et al. Metastatic lymph nodes in patients with cervical cancer. P. detection with MR imaging and FDG PET. // Radiology. - 2001. - Vol.218. - №3. - P.776-782.
496. Riethdorf L. Histology and tumor biology of microinvasive cervix carcinoma. // Zentralbl Gynakol. 2001. - Vol.123. - №4. - P.216-221.
497. Riethmuller D., Seilles E. Immunity of the female genital tract mucosa and mechanisms of papillomavirus evasion. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 29. - №8. - P.729-740.
498. Riley R.R., Duensing S., Brake T. et al. Dissection of human papillomavirus E6 and E7 function in transgenic mouse models of cervical carcinogenesis. // Cancer Res. 2003. - Vol.63. -№16. -P.4862-4871.
499. Riou G., Favre M., Jeannel D.et al.Association between poor prognosis in early-stage invasive cervical carcinomas and non-detection of HPV DNA.// Lancet. 1990. - Vol.335. - №8. - P.l 171-1174.
500. Roche D.H., Spicer N. The с linical significance of atypical squamous cells of undetermined significance. P. a laboratory audit of cervical reporting. // N. Z. Med. J. - 2001. - Vol.114. - №12. - P.64-66.
501. Rogovskaya S.I., Sukhikh G.T., Zhdanov A.V. et al. Apoptosis in woman uterine cervix in pathologies associated with human papillomavirus. // Bull. Exp. Biol. Med. 2001. - Vol.131. - №6. -P.576-582.
502. Rose P.G, Eifel P.J. Combined radiation therapy and chemotherapy for carcinoma of the cervix. // Cancer J. 2001. - Vol.7. - №2. - P.86-94.
503. Rose P.G. Locally advanced cervical carcinoma: the role of chemoradiation // Semin.Oncol. 1994. - Vol.21. - №1.- P.47-53.
504. Rose P.G., Blessing J.A., Buller R.E. et al. Prolonged oral etoposide in recurrent or advanced non-squamous cell carcinoma of thecervix. P. a Gynecologic Oncology Group study. // Gynecol. Oncol. -2003. - Vol.89. - №2. - P.267-270.
505. Rose P.G., Bundy B.N., Watkins E.B.et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical carcer. II N.Engl.J.Med. 1999. - Vol.340. - P. 1144-1153.
506. Rosenthal A.N., Panoskaltsis Т., Smith Т., Soutter W.P. The frequency of significant pathology in women attending a general gynaecological service for postcoital bleeding. // BJOG. 2001. -Vol.108.-№1.-P.103-106.
507. Roth T.M., Secord A.A., Havrilesky L.J. et al. High dose rate intraoperative radiotherapy for recurrent cervical cancer and nodal disease. // Gynecol. Oncol. -2003. Vol.91. - №1. -P.258-260.
508. Roye C.F. Pap smear screening for adolescents: rationale, technique, and follow-up. // J. Pediatr. Health. Care. 1993. - V.7, №5. -P. 199-206.
509. Ruan Y.H., Wei W.L., Zhang H.X. et al. Comparison and analysis of expression of c-myc and pl6 in cervical carcinoma. // Ai. Zheng. -2003. -Vol.22. №6. - P.602-606.
510. Rutledge F.N., Mitchell M.F., Munsell M., Bass S., McGuffee V., Atkinson E.N. Youth is a prognostic factor in carcinoma of the cervix: a matched analysis. // Gynecol. Oncol. 1992. - Vol. 44. - №2. - P. 123130.
511. Ryu H.S. Concurrent chemoradiotherapy in cervical cancer (a new paradigm in cervical cancer treatment). // Yonsei. Med. J. 2002. -Vol.43.-№6.-P.749-753.
512. Ryu S.Y., Oka K., Tsujii H. et al. Platelet-derived endothelial cell growth factor as a prognostic factor for radiotherapy outcome in patients with adenocarcinoma of the uterine cervix. // Gynecol. Oncol. 2003. -Vol.89.-№3.-P.414-419.
513. Rzepka Gorska I., Blogowska A., Zielinska D. et al. Zakazenie wirusem HPV oraz inne czynniki promocyjne w procesie karcinogenezy u dziewczat. // Ginekol. Pol. 1993. - Vol.64. - №7. - P.322-325.
514. Saga Y., Suzuki M., Mizukami H. et al. Enhanced expression of thymidylate synthase mediates resistance of uterine cervical cancer cells to radiation. // Oncology. 2002. - Vol.63. - №2. - P. 185-191.
515. Saga Y., Suzuki M., Mizukami H. et al. Overexpression of thymidylate synthase mediates desensitization for 5-fluorouracil of tumor cells. // Int. J. Cancer. 2003. - Vol.106. - №3. - P.324-326.
516. Sagawa Y., Nishi H., Isaka K. et al. The correlation of TERT expression with c-myc expression in cervical cancer. // Cancer Lett. -2001. Vol.168. -№l.-P.45-50.
517. Sainte-Marie G., Peng F.-S. Morphological anomalies associated with immunodeficiences in the lymph nodes of aging mice // Lab. Invest.- 1987. Vol. 56. - № 6. - P. 598-610.
518. Salazar E.L., Sojo-Aranda I., Lopez R., Salcedo M. The evidence for an etiological relationship between oral contraceptive use and dysplastic change in cervical tissue. // Gynecol. Endocrinol. 2001. -Vol.15. -№l.-P.23-28.
519. Salcedo M., Taja L., Utrera D. et al. Changes in retinoblastoma gene expression during cervical cancer progression. // Int. J. Exp. Pathol. -2002. Vol.83. - №6. - P.275-286.
520. Sales K.J., Katz A.A., Millar R.P., Jabbour H.N. Seminal plasma activates cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2 receptor expression and signalling in cervical adenocarcinoma cells. // Mol. Hum. Reprod. 2002.- Vol.8. №12. - P. 1065-1070.
521. Salgado R., Benoy I., Weytjens S. et al. Arterio-venous gradients of IL-6, plasma and serum VEGF and D-dimers in human cancer. // Br. J. Cancer. 2002. - Vol.87. - №12. - P. 1437-1444.
522. Sallinen К., Verajankorva E., Pollanen P. Expression of antigens 6nvolved in the presentation of lipid antigens and induction of clonal anergy in the female reproductive tract. // J. Reprod. Immunol. 2000. -Vol.46.-№2.-P.91-101.
523. Saranath D., Khan Z., Tandle A.T. et al. HPV16/18 prevalence in cervical lesions/cancers and p53 genotypes in cervical cancer patients from India. // Gynecol. Oncol. 2002. - Vol.86. - №2. - P. 157-162.
524. Sardi J., Sananas C., Giaroli A. Neoadjuvant chemotherapy in cervical carcinoma stage lib: a randomized controlled trial //Int.J.Gynecol.Cancer. 1998. - Vol.8. -P.441-450.
525. Sasagawa Т., Rose R.C., Azar K. et al. Mucosal immunoglobulin-A and -G responses to oncogenic human papilloma virus capsids. // Int. J. Cancer. -2003. Vol.104. - №3. - P.328-335.
526. Savino L., Borruto F., Comparetto C., Massi G.B. Radical vaginal hysterectomy with extraperitoneal pelvic lymphadenectomy in cervical cancer. //Eur. J. Gynaecol. Oncol. -2001. Vol.22. - №1. -P.31-35.
527. Sawaya G.F., Harper C., Balistreri E. et al. Cervical neoplasia risk in women provided hormonal contraception without a Pap smear. // Contraception. 2001. - Vol.63. - №2. - P.57-60.
528. Sayed el-Ahl S.A., el-Wakil H.S., Kamel N.M., Mahmoud M.S. A preliminary study on the relationship between Trichomonas vaginalis and cervical cancer in Egyptian women. // J. Egypt. Soc. Parasitol. 2002. -Vol.32. -№1.-P.167-178.
529. Schiffman M.H. Epidemiology of cervical human papillomavirus infection // Curr.Top.Microbiol.Immunol. 1994. - Vol.18. - P.55-81.
530. Schlaerth J.B., Spirtos N.M., Schlaerth A.C. Radical trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine preservation in the treatment of cervical cancer. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. -188. - №1. - P.29-34.
531. Schneider A., Durst M., Kaufmann A.M. HPV infection and cervical carcinoma epidemiology, detection and immunology. // Zentralbl. Gynakol. - 2001. - Vol.123. - №4. - P.179-185.
532. Schneider V. Symposium part 2. P. Should the Bethesda System terminology be used in diagnostic surgical pathology? // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2003. - Vol.22. - №1. - P.l3-17.
533. Schwartz S.M., Daling J.R., Shera K.A. et al. Human papillomavirus and prognosis of invasive cervical cancer. P. a population-based study. // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol.19. -№7. -P. 1906-1915.
534. Sen S., Reddy V.G., Guleria R. et al. Telomerase a potential molecular marker of lung and cervical cancer. // Clin. Chem. Lab. Med. -2002. - Vol.40. - №10. - P.994-1001.
535. Sennstrom M.B., Ekman G., Westergren-Thorsson G. et al. Human cervical ripening, an inflammatory process mediated by cytokines. // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol.6. - №4. - P.375-381.
536. Seoud M., Geara F.B., Shamseddine A. et al. Short duration neoadjuvant chemotherapy followed by radiotherapy for advanced carcinoma of the cervix. P. results and prognostic variables. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. -2003. - Vol.24. - №2. - P.l63-168.
537. Sesti F., Fame C., Mattei M., Piccione E. Role of endocervical curettage in the diagnostic workup of preinvasive cervical lesions. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1990. - Vol.31. - №2. - P. 153-156.
538. Shackett B.L., Cu-Uvin S., Beadle T.J. et al. Quantification of HIV-1-specific T-cell responses at the mucosal cervicovaginal surface. // AIDS.-2000.-Vol.14.-№13.-P.1911-1915.
539. Sheets E.E., Urban R.G., Crum C.P. et al. Immunotherapy of human cervical high-grade cervical intraepithelial neoplasia with microparticle-delivered human papillomavirus 16 E7 plasmid DNA. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2003. Vol.188. - №4. -P.916-926.
540. Shen M.R., Chou C.Y., Ellory J.C. Swelling-activated taurine and K+ transport in human cervical cancer cells. P. association with cell cycle progression. // Pflugers Arch. - 2001. - Vol.441. - №6. - P.787-795.
541. Sheridan M.T., West C.M. Ability to undergo apoptosis does not correlate with the intrinsic radiosensitivity (SF2) of human cervix tumor cell lines. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. - Vol.50. - №2. -P.503-509.
542. Shim W.S., Teh M., Bapna A. et al. Angiopoietin 1 promotes tumor angiogenesis and tumor vessel plasticity of human cervical cancer in mice. // Exp. Cell. Res. 2002. - Vol.279. - №2. - P.299-309.
543. Sierra-Torres C.H., Au W.W., Arrastia C.D. et al. Polymorphisms for chemical metabolizing genes and risk for cervical neoplasia. // Environ. Mol. Mutagen. 2003. - Vol.41. - № 1. - P.69-76.
544. Sifuentes Alvarez A., Reyes Romero M. Risk factors for cervico-uterine cancer associated to HPV: p53 codon 72 polymorphism in women attending hospital care. // Ginecol. Obstet. Мех. 2003. - №71. - P.l2-15.
545. Sikorski M., Zrubek H. Long-term follow-up of patients treated with recombinant human interferon gamma for cervical intraepithelial neoplasia. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2003. - Vol.82. - №2. - P. 179185.
546. Sikorski M., Zrubek H. Recombinant human interferon gamma in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia associated with human papillomavirus infection. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. -2003. Vol.24. -№2.-P. 147-150.
547. Singh A.K., Grigsby P.W., Dehdashti F. et al. FDG-PET lymph node staging and survival of patients with FIGO stage IHb cervical carcinoma. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. - Vol.56. - №2. -P.489-493.
548. Skret A., Obrzut В., Kluz Т., Magon T. Laparoscopic-vaginal radical hysterectomy in surgical treatment of cervical cancer. // Ginekol. Pol. 2003. - Vol.74. - №5. - P.377-383.
549. Sliwinski W., Debniak J., Lukaszuk K., Emerich J. Surgical complications in patients treated for invasive cervical cancer. // Ginekol. Pol. 2003. - Vol.74. -№8. - P.577-584.
550. Smith J.S., Green J., Berrington de Gonzalez A. et al. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives. P. a systematic review. // Lancet. - 2003. - Vol.361. - №9364. - P.l 159-1167.
551. Smith J.S., Herrero R., Bosetti C. et al. Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. //J. Natl. Cancer. Inst. 2002. - Vol.94. - №21. - P. 1604-1613.
552. Soh L.T., Heng D., Lee I.W. et al. The relevance of oncogenes as prognostic markers in cervical cancer. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2002. -Vol.12. - №5.-P.465-474.
553. Sonoda Y., Leblanc E., Querleu D. et al. Prospective evaluation of surgical staging of advanced cervical cancer via a laparoscopic extraperitoneal approach. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.91. - №2. -P.326-331.
554. Sood B.M., Timmins P.F., Gorla G.R. et al. Concomitant cisplatin and extended field radiation therapy in patients with cervical and endometrial cancer. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2002. -12. - №5. -P.459-464.
555. Spandorfer S.D., Neuer A., Giraldo P.C. et al. Relationship of abnormal vaginal flora, proinflammatory cytokines and idiopathic infertility in women undergoing IVF. // J. Reprod. Med. 2001. - Vol.46.- №9. P.806-810.
556. Srivani R., Nagarajan B. A prognostic insight on in vivo expression of interleukin-6 in uterine cervical cancer. // Int. J. Gynecol. Cancer. -2003. Vol.13. - №3. - P.331-339.
557. Stanczuk G.A., Sibanda E.N., Tswana S.A., Bergstrom S. Polymorphism at the -308-promoter position of the tumor necrosis factor-alpha gene and cervical cancer. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2003. -Vol.13.-№2.-P.148-153.
558. Stanimirovic В., Grob R., Rudlinger R. Carcinoma of the cervix uteri and risk factors. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1990. - Vol.11. - №1. - P.51-56.
559. Stanley M. Chapter 17. Genital human papillomavirus infections-current and prospective therapies. // J. Natl. Cancer. Inst. Monogr. 2003. -№31. -P.l 17-124.
560. Stanley M.A. Prognostic factors and new therapeutic approaches to cervical cancer. //Virus Res. 2002. - Vol.89. - №2. - P.241-248.
561. Starzewski J., Gozdz S., Chil A. et al. Postoperative verification of cervical intraepithelial neoplasia grade. // Wiad. Lek. 2003. - 56. - №34. - P.162-166.
562. Steckley S.L., Pickworth W.B., Haverkos H.W. Cigarette smoking and cervical cancer. P. Part II. - P. a geographic variability study. // Biomed. Pharmacother. - 2003. - Vol.57. -№2. - P.78-83.
563. Steenbergen R.D., Kramer D., Meijer C.J. et al. Telomerase suppression by chromosome 6 in a human papillomavirus type 16-immortalized keratinocyte cell line and in a cervical cancer cell line. // J. Natl. Cancer Inst. 2001. - Vol.93. -№11. -P.865-872.
564. Stehman F.B., Blessing J.A., McGehee R., Barrett R.J. // J.Clin.Oncol. 1989. - Vol.7. - P.l 892-1895.
565. Stehman F.B., Rose P.G., Greer B.E. et al. Innovations in the treatment of invasive cervical cancer. // Cancer. 2003. - Vol.98. - №9. -P.2052-2063.
566. Steller M.A. Cervical cancer vaccines. P. progress and prospects. // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2002. - Vol.9. - №5. - P.254-264.
567. Steller M.A. Update on human papillomavirus vaccines for cervical cancer. // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2002. - Vol.3. - №1. - P.37-47.
568. Stewart C.J., Farquharson M.A., McNicol A.M., Foulis A.K. Immunoreactive alpha interferon in cervical flat koilocytic lesions and intraepithelial neoplasia. // J. Clin. Pathol. 1990. - Vol.43. - №3. -P.230-234.
569. Strecker E.P., Heber R., Boos I. et al. Preliminary experience with locoregional intraarterial chemotherapy of uterine cervical or endometria
570. Suarez-Rincon A.E., Moran-Moguel M.C., Montoya-Fuentes H. et al. Polymorphism in codon 72 of the p53 gene and cervico-uterine cancer risk in Mexico. // Ginecol. Obstet. Мех. 2002.- №70. - P.344-348.
571. Sueblinvong Т., Pamutha P. Apoptotic activity in lymphocytes from radiation-treated cervical cancer patients. // J. Med. Assoc. Thai. -2003. Vol.86. - №2. - P.l57-165.
572. Suh-Burgmann E., Sivret J., Duska L.R. et al. Long-term administration of intravaginal dehydroepiandrosterone on regression of low-grade cervical dysplasia a pilot study. // Gynecol. Obstet. Invest. -2003.- Vol.55.-№1.-P.25-31.
573. Suk K., Kim Y.H., Chang I. et al. IFNalpha sensitizes ME-180 human cervical cancer cells to TNFalpha-induced apoptosis by inhibiting cytoprotective NF-kappaB activation. // FEBS Lett. 2001. - Vol.495. -№1-2. - P.66-70.
574. Sultana H., Kigawa J., Kanamori Y. et al. Chemosensiivity and p53-Bax pathway-mediated apoptosis in patients with uterine cervical cancer. // Ann. Oncol. 2003. - Vol.14. - №2. - P.214-219.
575. Suntornpong N., Pattaranutaporn P., Chanslip Y., Thephamongkhol K. Concurrent radiation therapy and irinotecan in stage IIIB cervical cancer. // J. Med. Assoc. Thai. 2003. - Vol.86.- №5. - P.430-435.
576. Sutton G.P., Blessing J.A., Photopoulos G.et al. // Semin.Oncol. -1989.-Vol.16-P.68-72.
577. Swinker M., Cutlip A.C., Ogle D. A comparison of uterine cervical cytology and biopsy results: indications and outcomes for colposcopy. // J. Fam. Pract. 1994. - V.38. - №1. - P. 40-44.
578. Syed A.M., Puthawala A.A., Abdelaziz N.N. et al. Long-term results of low-dose-rate interstitial-intracavitary brachytherapy in the treatment of carcinoma of the cervix. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2002. Vol.54. -№ 1. - P.67-78.
579. Sykes P., Allen D., Cohen C. et al. Does the density of lymphatic vascular space invasion affect the prognosis of stage lb and IIA node negative carcinoma of the cervix? // Int. J. Gynecol. Cancer. 2003. -Vol.13.-№3.-P.313-316.
580. Syrjanen K., Syrjanen S. Papillomavirus Infections in Human Pathology. NY: J.Wiley a. Sons - 2000. - 615 p.
581. Szakal A.K., Kosco M.H., Tew J.G. A novel in vivo follicular dendritic cell-dependent iccosome-mediated mechanism for delivery of antigen to antigen-processing cells / // J. Immunol. 1988. - Vol. 140. - № 2.-P. 341-353.
582. Szurkus D.C., Harrison T.A. Loop excision for high-grade squamous intraepithelial lesion on cytology. P. correlation with colposcopic and histologic findings. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. -Vol.188. - №5. - P.l 180-1182.
583. Takehara K. Local immune responses in uterine cervical carcinogenesis. // Nippon. Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1996. - Vol.48.- №11. P.1063-1070.
584. Tanaka H., Karube A., Tanaka Т., Nakagomi O. Much higher risk of premalignant and malignant cervical diseases in younger women positive for HPV 16 than in older women positive for HPV 16. // Microbiol. Immunol. 2001. - Vol.45. №4. - P.323-326.
585. Taylor M.B., Carrington B.M., Davidson S.E. et al. Staging of advanced cervical carcinoma using MRI-predictors of outcome after radical radiotherapy. // Clin. Radiol. 2003. - Vol.58. - №7. - P.532-541.
586. Thipgen Т., Vance R.B., Khansur T. Carcinoma of the uterine cervix: current status and future directions // Semin. Oncol. 1994. -Vol.21. -P.43-54.
587. Terzano P., Martini F., Costa S., Martinelli G.N. Immunohistochemistry with antibody to the LA-1 oncogene as a prognostic marker in cervical intraepithelial neoplasia. // Gynecol. Oncol.- 1993. V.48. - №3. - P. 317-327.
588. Tindle R.W. Human papillomavirus vaccines for cervical cancer. // Curr. Opin. Immunol. 1996. - V.8. - №5. - P. 643-650.
589. Thomas D.B., Qin Q., Kuypers J. et al. Human papillomaviruses and cervical cancer in Bangkok. II. Risk factors for in situ and invasive squamous cell cervical carcinomas. // Am. J. Epidemiol. 2001. -Vol.153.- №8. -P.732-739.
590. Thomas D.B., Ray R.M. Oral contraceptives and invasive adenocarcinomas and adenosquamous carcinomas of the uterine cervix // Am. J. Epidemiol. 1996. - Vol. 144. -№3. - P.281-289.
591. Thomas D.B., Ray R.M., Koetsawang A. et al. Human papillomaviruses and cervical cancer in Bangkok. I. Risk factors for invasive cervical carcinomas with human papillomavirus types 16 and 18 DNA. // Am. J. Epidemiol. 2001. - Vol.153. - №8. - P.723-731.
592. Thomas D.B., Ray R.M., Kuypers J. et al. Human papillomaviruses and cervical cancer in Bangkok. III. The role of husbands and commercial sex workers. // Am. J. Epidemiol. 2001. - Vol.153. - №8. - P.740-748.
593. Thomas D.B., Ray R.M., Qin Q. et al. Risk factors for progression of squamous cell cervical carcinoma in-situ to invasive cervical cancer. -P. results of a multinational study. // Cancer Causes Control. 2002. -Vol.13.-№7.-P.683-690.
594. Tjalma W., Weyler J., Pollefliet C. et al. The evaluation of proliferative activity in CIN III and microinvasive cervical cancer and its role in recurrence. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. -Vol.94. - №2.-P.270-275.
595. Tomg P.L., Chan W.Y., Lin C.T., Huang S.C. Decreased expression of human papillomavirus E2 protein and transforming growth factor-beta 1 in human cervical neoplasia as an early marker in carcinogenesis. //J. Surg. Oncol. -2003. Vol.84. - №1. -P.17-23.
596. Tran-Thanh D., Koushik A., Provencher D. et al. Detection of human herpes virus type 6 DNA in precancerous lesions of the uterine cervix. // J. Med. Virol. 2002.- Vol.68. - №4. - P.606-610.
597. Tran-Thanh D., Provencher D., Koushik A. et al. Herpes simplex virus type II is not a cofactor to human papillomavirus in cancer of the uterine cervix. // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2003. -188. №1. - P. 129-134.
598. Trejo-Becerril C., Rivera L., Chanona J. et al. Correlation of tumor growth index with early treatment response in cervical carcinoma. // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2002. -21. - №1. - P.57-63.
599. Tsojimoto Y., Gorham J., Cossman J.et al. Science. 1985. -Vol.299.-P.1390-1393.
600. Tsukui Т., Hildesheim A., Schiffman M.H. et al. Interleukin 2 production in vitro by peripheral lymphocytes in response to human papillomavirus-derived peptides: correlation with cervical pathology. // Cancer-Res. 1996. - Vol.56. - №17. - P.3967-3974.
601. Umeki H., Yamaguchi Y., Tsugata M. et al. Neoadjuvant intraarterial chemotherapy with nedaplatin, peplomycin and mitomycin С for advanced cervical cancer. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 2003. -Vol.30.-№3.-P.377-382.
602. Uno Т., Ito H., Yasuda S. et al. Adjuvant pelvic irradiation in patients with node-negative carcinoma of the uterine cervix. // Anticancer Res. -2002. -Vol.22.- №2. -P.1213-1216.
603. Van Trappen P.O., Gyselman V.G., Lowe D.G. et al. Molecular quantification and mapping of lymph-node micrometastases in cervical cancer. // Lancet. 2001. - Vol.57. - №9249. - P. 15-20.
604. Van Trappen P.O., Ryan A., Carroll M. et al. A model for co-expression pattern analysis of genes implicated in angiogenesis andtumour cell invasion in cervical cancer. // Br. J. Cancer. 2002. - Vol.87. - №5. -P.537-544.
605. Vaupel P., Hockel M. Hypoxia in cervical cancer. P. pathogenesis, characterization, and biological/clinical consequences. // Zentralbl. Gynakol. -2001. - Vol.123. - №4. - P. 192-197.
606. Verschraeegen C. Hematology // Oncology clinics of North America. 1000. - Vol.13. - №1. - P.290-303.
607. Verschraegen C.F. Irinotecan for the treatment of cervical cancer. // Oncology (Huntingt). 2002. - Vol.16. - №5. - P.32-34.
608. Waggoner S.E., Wang X. Effect of nicotine on proliferation of normal, malignant, and human papillomavirus-transformed human cervical cells. // Gynecol. Oncol. 1994. - Vol.55. - №1. - P.91-95.
609. Wagner B.A., Buettner G.R., Burns C.P. Membrane peroxidative damage enhancement by the ether lipid class of anteneoplastic agents. // Cancer Rec. 1992. - Vol.52. -№21,- P.6045-6051.
610. Wallin K.L., Wiklund F., Luostarinen T. et al. A population-based prospective study of Chlamydia trachomatis infection and cervical carcinoma. // Int. J. Cancer. 2002. - Vol.101. - №4. - P.371-374.
611. Wang S., Konorev E.A., Kotamraju S., et al. Doxorubicn induces apoptosis in normal and tumor cells via distinctly different mechanisms: Intermediacy of H202- and p53-dependent pathways. // J. Biol. Chem. -2004. №30.
612. Wang S.S., Hildesheim A. Chapter 5. Viral and host factors in human papillomavirus persistence and progression. // Natl. Cancer Inst. Monogr. 2003. -№31.- P.35-40.
613. Wang S.S., Hildesheim A., Gao X. et al. Comprehensive analysis of human leukocyte antigen class I alleles and cervical neoplasia in 3epidemiologic studies. // J. Infect. Dis. 2002. - Vol.186. - №5. - P.598-605.
614. Watts K.J., Thompson C.H., Cossart Y.E., Rose B.R. Variable oncogene promoter activity of human papillomavirus type 16 cervical cancer isolates from Australia. I I J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol.39. -№5. - P.2009-2014.
615. Webb J.C., Key C.R., Quails C.R., Smith H.O. Population-based study of microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix. // Obstet. Gynecol. -2001. Vol.97. - №5. - P.701-706.
616. Wei L.H., Kuo M.L., Chen C.A. et al. Interleukin-6 promotes cervical tumor growth by VEGF-dependent angiogenesis via a STAT3 pathway. // Oncogene. 2003. - Vol.22. - №10. - P.1517-1527.
617. Weiderpass E. Hormonal risk factors of cancer in humars point of cancer epidemiologist // Hormonal carcinogenesis. SPb. - 2000. - P.22-23.
618. West C.M., Cooper R.A., Loncaster J.A. et al. Tumor vascularity. -P. a histological measure of angiogenesis and hypoxia. // Cancer Res. — 2001. Vol.61. - №7. - P.2907-2910.
619. Wisman G.B., Knol A.J., Helder M.N. et al. Telomerase in relation to clinicopathologic prognostic factors and survival incervical cancer. // Int. J. Cancer. 2001. - Vol.91. -№5. - P.658-664.
620. Witteveen P.O., Verhaar M.J., Jurgenliemk-Schulz I.M., van Eijkeren M.A. Update on the treatment of advanced cervical cancer. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002. - Vol.43. - №3. - P.245-56.
621. Yalman D., Aras A.B., Ozkok S. et al. Prognostic factors in definitive radiotherapy of uterine cervical cancer. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003. - Vol.24. - №3-4. - P.309-314.
622. Yalvac S., Kayikcioglu F., Boran N. et al. Embolization of uterine artery in terminal stage cervical cancers. // Cancer. Invest. 2002. -Vol.20. - №5-6. - P.754-8.
623. Yamamoto K., Iwahana M., Kumazawa E. et al. Antitumor activity of new combination chemotherapy with irinotecan hydrochloride and nedaplatin against human cervical cancer cell lines. // Oncol. Rep. -2003. Vol.10.-№3.-P.593-8.
624. Yamamoto K., Noda K., Hatae M. et al. Effects of concomitant use of doxifluridine, radiotherapy and immunotherapy in patients with advanced cervical cancer. // Oncol. Rep. 2001. - Vol.8. - №2. - P.273-277.
625. Yamanaka I, Koizumi M, Baba T. et al. Epidermal growth factor increased the expression of alpha2betal-integrin and modulated integrin-mediated signaling in human cervical adenocarcinoma cells. // Exp. Cell. Res. 2003. - Vol.286. -№2. - P. 165-174.
626. Yang Dawang, Yao Jufang, Xing Shoufu, Lin Yixian. Mass cytologic screening for ctrvical carcinoma in China: A report of 7735057 reported cases // Acta Cytol. 1985. - Vol.29. - P.341-344.
627. Yang X., Hao Y., Ferenczy A., Tang SC., Pater A. Overexpression of anti-apoptotic gene BAG-1 in human cervical cancer. // Exp. Cell. Res. -1999. Vol.247. - №1. - P.200-207.
628. Yang Y.C., Chang C.L., Chen M.L. Effect of p53 polymorphism on the susceptibility of cervical cancer. // Gynecol. Obstet. Invest. 2001. -Vol.51. -№3.- P. 197-201.
629. Yao J.F., Ji Y.F., Shi Y.F. Microvessel density, epithelial-stromal vascular cuffing and expression of vascular endothelial growth factor inhuman cervical carcinoma. // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. -2003. Vol.32. - №1. - P.62-66.
630. Yi J.Y., Hur K.C., Lee E. et al. TGFbetal -mediated epithelial to mesenchymal transition is accompanied by invasion in the SiHa cell line. // Eur. J. Cell. Biol. 2002. - Vol.81. - №8. - P.457-468.
631. Yokoyama M., Nakao Y., Iwasaka T. et al. Retinoic acid and interferon-alpha effects on cell growth and differentiation in cervical carcinoma cell lines. // Obstet. Gynecol. 2001. - 98. - №2. - P.332-340.
632. Yoon H.K., Kim Y.J., Kang M.S. Human papillomavirus 16/18 expression of endocervical glandular lesions. P.relationship with p53 and MIB-1 Expressions. // J. Korean. Med. Sci. - 2001. - Vol.l6.-№2. -P. 169-174.
633. Yorukoglu K., Sayhan S., Dicle N. Tumor volume estimation by the percentage carcinoma method in uterine cervix carcinoma. // Anal. Quant. Cytol. Histol. -2001. Vol.23. - №1. - P.89-92.
634. Yoshida Y., Goto K., Kawahara K. et al. A phase I study of continuous administration of 5-fluorouracil/cisplatin in advanced uterine cervical cancer. //Anticancer Res. 2002. - Vol.22. - №6. - P.3473-3476.
635. Yuki H., Kondo Т., Zhao Q.L. et al. A free radical initiator, 2,2'-azobis (2-aminopropane) dihydrochloride enhances hyperthermia-induced apoptosis in human uterine cervical cancer cell lines. // Free Radic. Res. -2003. Vol.37. - №6. - P.631-643.
636. Zanotti S., Fisseler-Eckhoff A., Mannherz H.G. Changes in the topological expression of markers of differentiation andapoptosis in defined stages of human cervical dysplasia and carcinoma. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.89. - №3. - P.376-384.
637. Zarba J.J., Jaremtchuk A.V., Gonzalez Jazey P. et al. A phase I-II study of weekly cisplatin and gemcitabine with concurrent radiotherapy in locally advanced cervical carcinoma. // Ann. Oncol. 2003. - Vol. 14.-№8. - P.1285-1290.
638. Zarka T.A., Han A.C., Edelson M.I., Rosenblum N.G. Expression of cadherins, p53, and BCL2 in small cell carcinomas of the cervix. P. potential tumor suppressor role for N-cadherin. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2003. - Vol.13. - №2. - P.240-243.
639. Zehbe I., Mytilineos J., Wikstrom I. et al. Association between human papillomavirus 16 E6 variants and human leukocyte antigen class I polymorphism in cervical cancer of Swedish women. // Hum. Immunol. -2003. Vol.64. - №5. - P.538-542.
640. Zehbe I., Voglino G., Wilander E. et al. p53 codon 72 polymorphism and various human papillomavirus 16 E6 genotypes are risk factors for cervical cancer development. // Cancer Res. 2001. -Vol.61 .- №2. - P.608-611.
641. Zhang W. Relative risk analysis of the development of cervical noncancer lesion and cervical carcinoma associated with HPV infection. // Chung Hua Liu Hsing Ping Hsueh Tsa Chih. 1993. - Vol.14. - №5. -P.300-303.
642. Zheng J., Deng Y.P., Lin C. et al. Arsenic trioxide induces apoptosis of HPV 16 DNA-immortalized human cervical epithelial cells and selectively inhibits viral gene expression. // Int. J. Cancer. 1999. -Vol.82. - №2. - P.286-292.
643. Zheng S., Zhang C., Li L. et al. The relationship of cervical cancer with pathogen infectious, cytokine and Se. // Zhonghua Shi. Yan. He. Lin. Chuang. Bing. Du. Xue. Za. Zhi. -2002. -16. 32. - P. 179-183.