Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Повышение эффективности лечения больных местно-распространенным раком шейки матки

На правах рукописи

Чуруксаева Ольга Николаевна

ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

14.01.12-Онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

005532690 о 5 СЕН 2013

Томск-2013

005532690

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор Коломиец Лариса Александровна

Тузиков Сергей Александрович доктор медицинских наук, профессор, заведующий торакоабдоминальным отделением ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН

Крикунова Людмила Ивановна доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением лучевой терапии гинекологических заболеваний, ФГБУ «Медицинский радиологический научный Центр»Минздрава России

Красильников Сергей Эдуардович доктор медицинских наук, профессор

кафедры онкологии ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава РФ

Ведущая организация - ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург

Защита состоится «_»_2013 г. в_часов на

Заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» Сибирского отделения РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН.

Автореферат разослан секретарь «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Фролова И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рак шейки матки (РШМ) занимает ведущее место в структуре онкологической женской заболеваемости и смертности (Farlay J. et al., 2012; Franceschi S., 2005). В последние годы отчетливо выражена негативная тенденция увеличения местно-распространенных форм заболевания, к которым относятся Ilb-IIIb стадии процесса, причем рост удельного веса местно-распространенного рака шейки матки (МРРШМ) наблюдается среди женщин молодого возраста - до 35 лет (Козаченко В.П., 2012; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2011). По данным литературы 5-летняя выживаемость при II стадии составляет 65-69%, при III стадии -40-43% (Denny L., 2006; Крикунова JI. И., 2008). Несмотря на применение различных методов лечения у больных РШМ отдаленные результаты остаются неудовлетворительными. Рецидивы РШМ после специального лечения чаще возникают через 12-20 месяцев после лечения, их частота составляет 32-78,3% случаев (Коломиец Л.А. с соавт., 2011; Tiersten AD. et al., 2004).

В качестве основного и порой единственного метода лечения у 75% больных Ilb-IIIb стадий используется лучевая терапия. Несмотря на совершенствование лучевой аппаратуры, дозиметрического обеспечения, внедрение различных режимов и доз фракционирования отдаленные результаты лечения не могут считаться удовлетворительными (Марьина Л.А. с соавт., 2008). Применение хирургического лечения в сочетании с другими методами противоопухолевого лечения приводит к улучшению показателей выживаемости (Морхов К.Ю. с соавт.. 2005; Kornovski Y., Gorchev G., 2006). Однако, несмотря на проводимое лечение, до 45% больных погибают в течение первых 5 лет от прогрессирования заболевания (Крикунова Л.И. с соавт., 2003; Максимов С.Я., Гусейнов К.Д., 2008). В настоящее время активно изучаются возможности использования цитостатических препаратов совместно с лучевой терапией и/или хирургическим лечением при МРРШМ с целью повышения непосредственных и отдаленных результатов лечения (Ермакова Н.А., 2008). Несмотря на применение комбинаций различных методов специфического лечения в лечении больных МРРШМ, единых стандартов лечения этой категории больных нет, тактика ведения больных с местно-распространенными формами заболевания остается предметом дискуссий.

Наряду с улучшением непосредственных и отдаленных результатов лечения больных МРРШМ изучение качества жизни у этих пациенток после проведенного лечения как одного из показателей эффективности лечения по данным ВОЗ, является немаловажным аспектом. Анализ материалов отечественной и зарубежной литературы свидетельствует о том, что в настоящее время вопросы качества жизни у онкогинекологических больных после радикального лечения, в частности больных злокачественными опухолями шейки и тела матки, остаются практически неисследованными (Ульрих Е. А., 2008; Bradley S. et al. 2006).

Значимым аспектом в проблеме МРРШМ является выявление факторов прогноза заболевания. Доказано влияние на течение и прогноз заболевания таких общеизвестных прогностических факторов как распространение и размер опухоли, глубина инвазии, гистотип опухоли, наличие опухолевых эмболов в лимфатических сосудах. В то же время существует ряд молекулярных маркеров, оказывающих влияние на биологическое поведение опухоли и часто, по мнению ряда авторов, являющихся более значимыми в плане исхода заболевания, чем терапевтический эффект (Копнин Б.П., 2004; Samir R. et al., 2010; Карапетян В Л. с соавт., 2011). В настоящее время известно, что основная роль в цервикальном канцерогенезе принадлежит инфицированию вирусами папилломы высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР), которые обнаруживаются в 95% неоплазм (Munoz N. et al., 2004; Parkin DM., Bray F„ 2006; Комарова E. В. с соавт., 2011; Cosette M. Wheeler et al., 2009). В научных работах последних лет уделяется внимание влиянию ВПЧ на течение РШМ, зависимости эффекта лечения от инфицирования вирусами папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР), роли и динамике вирусной нагрузки в прогрессировании рака шейки матки (Киселева В.И. с соавт., 2008; Herbert А., 2009; Dalstein V. Et al., 2003). Однако мнения авторов по этим вопросам противоречивы, а публикации, посвященные этой проблеме в отношении больных МРРШМ, единичны (Herbert А., 2009; Бахидзе Е.В., Аршавская И.Л., 2012).

Помимо инфицирования вирусами высокого канцерогенного риска и динамики вирусной нагрузки в качестве прогностических критериев эффективности лечения и течения РШМ изучаются иммуногистохимические показатели, отражающие активацию онкогенов и генов-супрессоров, апоптотическую и пролиферативную активность (Агапова JI.C., Копнин Б.П., 2007; Su Mi Kim et al., 2011; Samir R. et al., 2010). В то же время данные литературы по этой проблеме также неоднозначны (Lindstrom А., 2010; Короленкова Л.И., 2012; Naucler P. et al., 2009; Dursun P. et al., 2007).

Таким образом, высокий удельный вес местно-распространенных форм рака шейки матки, неудовлетворительные отдаленные результаты лечения и отсутствие единого взгляда на выбор оптимальной схемы терапии при местно-распространенном процессе, определяют необходимость разработки новых способов комбинированного лечения местно-распространенного рака шейки матки, повышающих эффективность и улучшающих качество жизни пациенток.

Цель исследования

Оптимизировать программу комбинированного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки с использованием неоадъювантной химиотерапии для повышения эффективности лечения и качества жизни с разработкой объективных факторов прогноза течения заболевания.

Задачи исследования

1. Разработать новый способ комбинированного лечения местно-распространенного рака шейки матки с использованием неоадъювантной химиотерапии.

2. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения у больных местно-распространенным раком шейки матки при использовании неодьювантной химиотерапии в комбинированном лечении.

3. Оценить частоту, характер, степень выраженности лучевых реакций и поздних лучевых осложнений по шкале ЯТОО/ЕОЯТ1С у больных местно-распространенным раком шейки матки, получивших неодъювантную химиотерапию в комбинированном лечении.

4. Изучить качество жизни у больных местно-распространенным раком шейки матки, получивших комбинированное лечение с неоадъювантной химиотерапией, в процессе лечения и при последующем наблюдении.

5. Изучить взаимосвязь уровня инфицированности вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска и вирусной нагрузки с отдаленными результатами лечения у больных местно-распространенным раком шейки матки.

6. Оценить прогностическое значение различных иммуногистохимических параметров у больных МРРШМ с отдаленными результатами лечения.

7. С помощью метода логистической регрессии разработать математическую модель прогноза течения местно-распространенного рака шейки матки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Проведение неоадъювантной химиотерапии по схеме «цисплатин/гемцитабин» в комбинированном лечении у больных местно-распространенным раком шейки матки повышает резектабельность опухоли, статистически значимо приводит к улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения.

2. Проведение неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении у больных МРРШМ статистически значимо снижает клиническую симптоматику заболевания, не приводит к увеличению частоты и степени тяжести лучевых реакций и осложнений при проведении лучевой терапии, повышает качество жизни больных по показателям функциональных, симптоматических шкал и общему статусу здоровья.

3. Высокий уровень экспрессии маркеров Кь67 у первичных больных, СОХ-2 и белка р16тк4а после проведения неоадъювантной химиотерапии и высокая вирусная нагрузка у больных местно-распространенным раком шейки матки сопряжены с неблагоприятным прогнозом и могут быть использованы для мониторинга течения заболевания.

4. Математическая модель прогноза течения местно-распространенного рака шейки матки включает анамнестические, клинические и вирусологические параметры и обладает чувствительностью 76%, специфичностью 72%, диагностической ценностью 75%.

Научная новизна

На основании проведенного комплексного исследования с учетом выявленных клинико-морфологических особенностей местно-распространенного рака шейки матки впервые разработан и клинически апробирован новый способ комбинированного лечения местно-распространенного рака шейки матки, включающий неоадъювантную химиотерапию по схеме «цисплатин/гемцитабин» с сочетанной лучевой терапией по радикальной программе.

Проведение неоадъювантной химиотерапии на первом этапе комбинированного лечения больных МРРШМ способствует статистически значимому снижению клинической симптоматики заболевания, увеличению уровня объективного ответа, что способствует повышению резектабельности и позволяет выполнить радикальное оперативное лечение у 30% больных местно-распространенным раком шейки матки.

Впервые показано, что использование неоадъювантной химиотерапии у больных местно-распространенным раком шейки матки

по схеме «цисплатин/гемцитабин» обладает минимальной гастро-интестинальной, мочеполовой, гематологической токсичностью и не влияет на сроки начала проведения последующей лучевой терапии.

Анализ лучевых реакций и осложнений по шкале 11ТОО/Е(ЖТ1С при комбинированном лечении местно-распространенного рака шейки матки с использованием неоадъювантной химиотерапии по сравнению с группами больных, получившими химио-лучевое лечение и сочетанную лучевую терапию, не выявил увеличения удельного веса лучевых осложнений.

Показано статистически значимое увеличение 5-летней общей, скорректированной и безрецидивной выживаемости у больных местно-распространенным раком шейки матки, получивших неоадъювантную химиотерапию по схеме «цисплатин/гемцитабин» в комбинированном лечении.

Впервые показано, что использование неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении больных МРРШМ способствует повышению качества жизни больных за счет уменьшения клинических проявлений заболевания и улучшения отдаленных результатов лечения. Установлено, что показатели функциональных шкал и общего статуса здоровья были статистически значимо выше по сравнению с больными, получившими химио-лучевое лечение и сочетанную лучевую терапию. Максимальное восстановление функциональных шкал и снижение показателей симптоматических шкал наблюдается через 12-24 месяца после завершения противоопухолевого лечения.

Выявлено, что инфицирование вирусами папилломы высокого канцерогенного риска при местно-распространенном раке шейки матки отмечается в 78,2% случаев. При местно-распространенном раке шейки матки в 82,5% диагностируется ВПЧ 16 и статистически значимо чаще выявляется ВПЧ 18. У больных местно-распространенным раком шейки матки наблюдается минимальный удельный вес смешанной ВПЧ-инфекции по сравнению с больными раком шейки матки I стадии и Н-81Ь. В 87,5% при прогрессировании местно-распространенного рака шейки матки отмечается возрастание вирусной нагрузки.

Выявлено, что высокая экспрессия иммуногистохимических маркеров К¡-67 у первичных больных, СОХ-2 и белка р16тк4а после проведения неоадъювантной химиотерапии коррелирует с неблагоприятным прогнозом, что позволяет их использовать в мониторинге течения заболевания. Высокие уровни экспрессии Кь67 и СОХ-2 статистически значимо влияют на 5-летнюю общую выживаемость, а уровень экспрессии белка р16тк4а коррелирует с показателями безрецидивной выживаемости.

Впервые на основании наиболее значимых клинических (болевой синдром, контактные кровянистые выделения, размер шейки матки, эндофитная форма роста, объективный ответ после лечения), анамнестических (репродуктивный возраст, наличие нелеченой эрозии шейки матки) и вирусологических (инфицирование вирусами папилломы высокого канцерогенного риска) показателей с помощью метода логистической регрессии разработана математическая модель в виде формулы для прогноза течения местно-распространенного рака шейки матки после проведенного противоопухолевого лечения. Специфичность метода составляет 72%, чувствительность - 76%, диагностическая ценность — 75%.

Практическая значимость

Разработан и внедрен в клиническую практику новый способ комбинированного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки с использованием неоадъювантной химиотерапии.

Использование неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении МРРШМ способствует улучшению непосредственных результатов, повышает резектабельность опухоли, не увеличивает удельный вес лучевых осложнений при проведении лучевой терапии и улучшает качество жизни.

Применение неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении местно-распространенного рака шейки матки статистически значимо увеличивает 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемости.

Использование неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении местно-распространенного рака шейки матки способствует улучшению качества жизни больных МРРШМ по функциональным, симптоматическим шкалам и общему статусу здоровья по сравнению с больными, получившими химио-лучевое лечение и сочетанную лучевую терапию.

Изучение инфицирования вирусами папилломы высокого канцерогенного риска у больных местно-распространенным раком шейки матки до лечения и на этапах динамического наблюдения обосновывает необходимость применения ВПЧ-тестирования с определением уровня вирусной нагрузки в мониторинге этих больных. Повышение вирусной нагрузки у больных местно-распространенным раком шейки матки после лечения может свидетельствовать о прогрессировании заболевания.

Уровень экспрессии маркеров Кл-67 у первичных больных МРРШМ, СОХ-2 и белка р16тк4а после 2-х курсов неоадъювантной химиотерапии влияет на отдаленные результаты лечения и обосновывает необходимость их определения для прогнозирования заболевания.

Разработанная математическая модель позволяет предсказать течение заболевания у больных МРРШМ после проведенного специфического лечения с чувствительностью 76%, специфичностью 72% и диагностической ценностью 75%.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на научно-практической конференции «Диагностика и лечение злокачественных новообразований в г. Красноярске», Красноярск, 2003 г.; на областной научно-практической конференции «Причины запущенных случаев рака женских репродуктивных органов», Томск, 2004 г.; на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Комбинированные и комплексные методы лечения в онкологии», Барнаул, 2004 г.; на региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогинекологии», Кемерово, 2004; на 8-ой Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» Ленинск-Кузнецкий, 2004; на IV съезде онкологов и радиологов СНГ, Баку, 2006; на 6-ой ежегодной областной научно-практической конференции «Вакцинация против папилломавирусной инфекции - первичная профилактика рака шейки матки», Томск, 2008 г.; на семинаре для практических врачей: акушеров-гинекологов, педиатров «Вакцинопрофилактика рака шейки матки», Томск, 2008 г.; на научно-практической конференции, Новосибирск, 2009; на Российской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы современной онкологии», Барнаул, 2009 г.; на областной научно-практической конференции «Новые технологии в профилактике и диагностике гинекологического рака», Томск, 2009; на научно-практической конференции «Роль специалистов ФАЛ и смотровых кабинетов в решении задач по профилактике и ранней диагностике онкологических заболеваний населения Томской области», Томск, 2009 г.; на научно-практическом семинаре «Внедрение новых технологий в профилактику гинекологического рака на территории Томской области» в рамках реализации областной целевой программы «Профилактика онкогинекологических заболеваний и реабилитация женщин, перенесших их», Томск, 2009 г.; на заседаниях областного онкологического общества (Томск, 2009-2010 гг.); на региональной научно-практической конференции «Папилломавирусная инфекция и вакцинопрофилактика в онкологии», Томск, 2011 г.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре онкологии СибГМУ для студентов и клинических ординаторов при изучении вопросов, посвященных клинике, диагностике, прогнозу и лечению больных РШМ, а также внедрены в работу онкогинекологического отделения ФГБУ НИИ онкологии СО РАМН и Томского областного онкологического диспансера. Имеется патент РФ на изобретение №2325199 «Способ комбинированного лечения местно-распространенных форм рака шейки матки» от 27.05.2008 г.

Личный вклад автора в получение научных результатов исследования

Автор самостоятельно изучила и проанализировала литературу по теме диссертации, определила цель и задачи исследования, формировала группы исследования. Проведен анализ историй болезни, амбулаторных карт, анкет-опросников EOR.TC QLQ-C30 (version 3.0) и специфических модулей EORTC QLQ-CX24, протоколов вирусологического исследования, протоколов морфологического исследования 294 больных, находившихся на стационарном лечении в отделении гинекологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН в период с 2002 по 2012 гг. (из них - 159 больных МРРШМ, 68 больных РШМ I стадии, 67 пациенток с H-SIL). По результатам исследования автором созданы электронные базы, содержащие данные по анамнестическим, морфологическим, вирусологическим, клиническим, иммуногистохимическим

исследованиям. Кроме того, автор принимала непосредственное участие в лечении и наблюдении больных, включенных в исследование.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 52 научные работы, из которых 17 статей в рекомендованных ВАК изданиях. Материалы исследования использованы при написании главы в монографии.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных результатов, обсуждения, выводов, приложения, списка цитируемой литературы. Работа изложена на 315 страницах и иллюстрирована 48 рисунками и 55 таблицами. Библиография включает 432 литературных источника, из которых 160 отечественных и 272 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 294 больных, находившихся на обследовании и лечении в отделении гинекологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН в период с 2002 по 2012 гг., в том числе 159 пациенток с морфологически верифицированным местно-распространенным раком шейки матки ПБ-ШБ стадий, 68 больных РШМ I стадии, 67 пациенток с H-SIL (high squamous intraepithelial lesions) (рис. 1). Больные МРРШМ методом «случай-контроль» были разделены на три группы.

I группа - 67 больных МРРШМ, получивших комбинированное лечение, включающее неоадъювантную химиотерапию с последующей сочетанной лучевой терапией. В зависимости от схемы НАХТ больные I группы были разделены на 2 подгруппы:

• 1а группа (п=53) - неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) по схеме: цисплатин в дозе 75 мг/м2 в 1 день и гемцитабин в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни с последующей сочетанной лучевой терапией по радикальной программе (патент №2-800 от 18.07.2007 «Способ комбинированного лечения местно-распространенных форма рака шейки матки»).

• lb группа (п=14) - неоадъювантная химиотерапия по схеме: доцетаксел 75 мг/м2 в 1 день и цисплатин в дозе 75 мг/м2 в 1 день с последующей сочетанной лучевой терапией по радикальной программе.

• II группа - 42 пациентки, получившие химиолучевое лечение: курс сочетанной лучевой терапии по радикальной программе с еженедельным введением цисплатина в дозе 40 мг/м2 на протяжении всего курса лечения (курсовая доза цисплатина в среднем составила 350 мг).

• III группа (контрольная) - 50 больных местно-распространенным раком шейки матки, получивших сочетанную лучевую терапию по радикальной программе в стандартном режиме.

Группы больных были сопоставимы по возрасту, локализации процесса, клинико-анатомической форме опухоли, стадии, морфологическому типу опухоли, что позволило корректно провести сравнительный анализ результатов лечения.

На первом этапе комбинированного лечения больным 1-й группы проводилось 2 цикла неоадьювантной химиотерапии. Первоначально в случаях регрессии опухоли проводился 3-й цикл НАХТ (п=16), однако у этих больных динамики первичной опухоли после 3-го курса XT не наблюдалось, поэтому в дальнейшем ограничивались проведением 2-х курсов НАХТ.

Рис. 1. Дизайн исследования

Токсичность проводимой химиотерапии оценивалась по шкале СТС NCIC (Common Toxicity Criteria NCIC).

Все больные МРРШМ изучаемых групп получали сочетанную лучевую терапию в режиме классического фракционирования.

Предлучевая подготовка проводилась совместно врачами радиологом и рентгенологом и включала рентгенотопометрию органов малого таза в прямой и боковой проекциях с предварительным контрастированием прямой кишки и мочевого пузыря урографином. При участии врача-топометриста и медицинского физика составлялась индивидуальная топометрическая карта, проводилось дозиметрическое планирование по системе «ХЮ». Всем больным проводилась консервативная терапия сопутствующих заболеваний после консультации узких специалистов (терапевта, кардиолога, эндокринолога, невролога) и продолжалась на протяжении всего курса лучевой терапии.

Первым этапом осуществлялась дистанционная лучевая терапия первичного опухолевого очага и зон регионарного метастазирования с 2-х открытых полей в РОД 2 Гр пять раз в неделю до СОД 16-18 Гр в точках «А» и «В». Для проведения ДГТ использовались ускоритель линейных электронов для лучевой терапии SL75MT (6 МэВ) (производитель «Siemens») и «Theratron» Equinox 1,25 МэВ (Канада). При достижении ДГТ СОД 16-18 Гр присоединялась внутриполостная лучевая терапия (ВПЛТ) на аппарате гамма-терапевтического контактного облучения «Multisource HDR» в РОД 5,0 Гр на точку «А» два раза в неделю до суммарной дозы 50 Гр. В дни, свободные от проведения ВПЛТ, продолжали лучевую терапию с четырех разведенных противолежащих полей в РОД 2 Гр на точку «В». Общая суммарная очаговая доза от сочетанной лучевой терапии в точке «А» составляла 80-85Гр, в точке «В» - 55-60Гр.

Лучевые реакции оценивались по шкале оценки лучевых повреждений RTOG/EORTIC (1995г.).

Непосредственные результаты в виде объективного ответа опухоли на проведение неоадьювантной химиотерапии оценивались с помощью шкалы RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Оценка объективного ответа подтверждалась результатами клинического, ультразвукового и КТ/МРТ исследований.

Изучение качества жизни больных местно-распространенным раком шейки матки проведено в рамках Международного клинического протокола Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC). Для оценки качества жизни использован наиболее чувствительный при онкологических заболеваниях опросник EORTC QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire-Core 30 of European Organization

for Research and Treatment Cancer) version 3.0 и специфичный модуль для больных цервикальным раком- EORTC QLQ-CX24.

С целью выявления особенностей ВПЧ-инфекции, динамики вирусной нагрузки у больных МРРШМ были сформированы 3 группы исследования: I группа - 133 больных местно-распространенным раком шейки матки Ilb-IIIb стадий; II группа - 68 больных РШМ I стадии; III группа - 67 пациенток с морфологически верифицированными диагнозом H-SIL. Материалом для исследования служили соскобы из цервикального канала (эндоцервикс). Проводилось генотипирование 12 типов (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР) с определением вирусной нагрузки методом ПЦР-диагностики в режиме «реального времени» с применением диагностических тест-систем «Амплисенс FRT ВПЧ ВКР скрининг» и «Амплисенс FRT ВПЧ ВКР генотип» (Россия) на основе мультипраймерной типоспецифической ПЦР, на 6 -канальном амплификаторе «RotorGene 6000» фирмы «Corbett Research», Австралия. У 67 больных МРРШМ проведена динамика уровня ВПЧ ВКР и вирусной нагрузки до, после завершения лечения и при динамическом наблюдении через 6 и 12 месяцев. Вирусологические исследования выполнены в лаборатории вирусологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (руководитель - д.б.н., проф. Уразова Л. Н.).

С целью исследования биологических особенностей опухоли были изучены следующие иммуногистохимические показатели: экспрессия рецепторов к половым гормонам, экспрессия антиапоптотического гена Вс1-2, пролиферативная активность маркера Ki-67, экспрессия белка pl6INK4a, экспрессия циклоогеназы СОХ-2. Определение ИГХ-показателей выполнялось у больных МРРШМ до начала неоадьювантной XT и после ее завершения. Иммуногистохимическое исследование проводилось по стандартной методике на депарафинированных срезах с блоков тканей шейки матки, полученных от препаратов резекций или биопсий шейки матки. Перед проведением иммуногистохимического исследования все препараты пересматривались патоморфологом для уточнения диагноза и соответствия блоков выбранным срезам. Для антитела pl6ink4a использовали фирменный набор «CINtec histology kit» (производство «mtm laboratories AG», Германия). Использовалось мышиное, готовое к применению антитело. Для остальных антител использовались следующие МКА: СОХ-2 (клон СХ-294, мышиное, рабочее разведение 1: 150, производство «Dako», демаскировка в ЭДТА буфере рН= 9,0); рецепторы к эстрогенам (клон 1D5, мышиное, готовое к применению, производство «Dako», демаскировка в цитратном буфере рН= 6,0); рецепторы к прогестерону (клон PgR 636, мышиное, готовое к

применению, производство «Dako», демаскировка в нитратном буфере рН= 6,0); Вс1-2 (клон 124, мышиное, готовое к применению, производство «Dako», демаскировка в цитратном буфере рН= 6,0); Ki-67 (клон MIB1, мышиное, готовое к применению, производство «Dako», демаскировка в цитратном буфере рН= 6,0). Оценку результатов окрашивания проводили с применением светового микроскопа «Carl Zeiss Microimaging» (Германия). Исследования выполнены в отделении патологической анатомии и цитологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (руководитель - д.м.н., проф. Перельмутер В.М.) и на кафедре патологической анатомии ГБОУ ВПО СибГМУ (зав. кафедрой - д.м.н. Завьялова М.В.).

Для статистической обработки полученных результатов использовали критерии Стьюдента и Манна-Уитни, Вилкоксона, Мак-Нимара критерий Фишера, критерии согласия Шапиро-Уилкса, Колмогорова-Смирнова, Лиллефорса. Корреляционный анализ проведен путем расчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г). Достоверность различий оценена по лог-ранговому критерию (Survival Analysis). Кривые общей, скорректированной и безрецидивной выживаемости строились по методу Каплана-Майера. Значимость различий в выживаемости между группами оценена по критерию Гехана-Вилкоксона или F-критерию Кокса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст пациенток МРРШМ составил 48,0±1,6 лет, причем 45,3% находились в репродуктивном возрасте. У 53,5% больных местно-распространенным раком шейки матки в анамнезе была эрозия шейки матки, причем в I группе больных данная патология была у 65,7%, что статистически значимо чаще по сравнению со II и III группами (42,9 и 46%, соответственно). Было выявлено, что более чем у 80% пациенток лечение эрозии шейки матки не проводилось. Особенностей репродуктивной функции и гормональных нарушений у больных местно-распространенным раком шейки матки не выявлено. Удельный вес инфицирования вирусами папилломы человека высокого канцерогенного риска у больных местно-распространенным раком шейки матки составил 78%.

В I группе больных статистически значимо больше было случаев с низкодифференцированным раком шейки матки (40%), по сравнению с II и III группами - 30,9% и 22%, соответственно (р<0,05). Преобладала эндофитная форма роста рака шейки матки, причем статистически значимо чаще такие опухоли наблюдались во II группе пациенток местно-распространенным раком шейки матки - 53,4% (р<0,05). Маточно-параметральный вариант роста опухоли встречался у 130 человек (81,8% случаев), причем чаще диагностировался у больных I и II групп - 85% и 85,7%, соответственно.

Было выявлено, что первичный объем опухоли шейки матки у больных местно-распространенным раком шейки матки I группы составлял 107±7,0 см3 и значительно преобладал по сравнению со II группой больных (89,1±7,4 см3), а также был статистически значимо больше по сравнению с III группой больных (82,9±11,9 см3) (р<0,05).

Анализ клинической эффективности проведенной неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении больных МРРШМ выявил положительное влияние на клиническую симптоматику заболевания (рис. 2).

После проведения 2-х курсов неоадъювантной химиотерапии независимо от применяемой схемы химиотерапии у больных местно-распространенным раком шейки матки отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли шейки матки, в 2 раза уменьшилась частота межменструальных кровянистых выделений, болевого синдрома, контактных кровянистых выделений.

Оценка непосредственного эффекта 2-х курсов НАХТ у больных МРРШМ показала, что уровень объективного ответа в I группе исследования после 2-х курсов неоадъювантной химиотерапии был

статистически значимо выше у больных, получивших лечение по схеме «гемцитабин/цисплатин» - 73,6%, по сравнению с больными, получившими схему «таксотер/цисплатин» — 50% (р<0,05). Контроль над болезнью (полная регрессия + частичная регрессия + стабилизация процесса) в I группе в целом составил 100%, что согласуется с данными литературы (Nagao S. et al., 2005; McQuellon RP. et al., 2006; Matulonis UA. et al., 2006; Lordvihaya V. et al., 2004; Brewer CA. et al., 2006).

М/менстр Болевой синдром Контактные Лимфоррея

выделения выделения

Рис. 2. Влияние неоадъювантной химиотерапии на клиническое проявление симптомов заболевания

Примечание: * - уровень статистической значимости до и после проведения НАХТ (р<0,05).

Анализ токсичности неоадъювантной химиотерапии показал, что удельный вес осложнений после 1-го курса химиотерапии по схеме «гемцитабин/цисплатин» был статистически значимо меньше по сравнению с пациентками, которые получали схему «таксотер/цисплатин». После 2-го курса удельный вес осложнений составил 88,7% и 100%, соответственно. Среди больных МРРШМ, получивших лечение по схеме «гемцитабин/цисплатин», чаще наблюдались гематологические осложнения - лейкопения (45,3%), анемия различной степени тяжести (17%), а в группе больных с использованием схемы «таксотер/цисплатин» — кожные (100%), мочеполовые (43,6%), гастро-интестинальные (14,3%) (р<0,05).

Проведение неоадъювантной химиотерапии у больных местно-распространенным раком шейки матки способствовало повышению резектабельности опухоли, что позволило в 30% случаев провести радикальное оперативное лечение больным МРРШМ I группы. У 65%

больных хирургическое лечение включало функционально-щадящий компонент - транспозицию одного или обоих яичников, учитывая, что больные находились в репродуктивном возрасте. В послеоперационном периоде у 3-х больных были лимфокисты и еще у 3-х - анемия 1-2 степени, у 2-х пациенток диагностирован перикультит. По одному случаю были выявлены неврит запирательного нерва и парез мочевого пузыря на 5-е послеоперационные сутки. Все осложнения были устранены консервативным путем и не повлияли на сроки дальнейшей лучевой терапии и качество жизни больных.

Всем больным МРРШМ проводили сочетанную лучевую терапию по радикальной программе. Общая суммарная очаговая доза от 2-х этапов лечения составляла в точке «А» 80-85 Гр, в точке «В» 55-60 Гр. Выявлено, что более половины больных МРРШМ всех групп перенесли JIT без перерывов - 83 (52,2%). Перерыв в лечении более 3-х раз отмечался у 10% пациенток III группы, 9,5% больных II группы и 6% больных I группы. Длительность перерывов составляла от 3-х до 21 дня.

11 группа УII группа i III группа

Полная регрессия

Прогрессирование

Рис. 3. Эффективность проведенного лечения у больных МРРШМ исследуемых групп

Примечание: * - уровень статистической значимости р = 0,0069 по показателю полная регрессия по Хи-квадрату между I и II группами; ** — уровень статистической значимости по показателю полная регрессия р= 0,0062 между I и III группами по

Хи-квадрату; *** регрессия р= 0,0193 между I и II группами по Хи-квадрату;

уровень статистическои значимости по показателю частичная

- уровень

статистической значимости по показателю частичная регрессия между I и III группами р= 0,0194 по Хи-квадрату.

После радикального лечения всем больным МРРШМ с целью объективизации полученного эффекта выполнялись ультразвуковое исследование органов малого таза, МРТ или КТ органов малого таза. Критериями эффективности лечения служили: уменьшение объема опухоли шейки матки; усиление четкости контуров шейки матки; четкая дифференцировка ц/канала, внутреннего зева; уменьшение инфильтрации параметральной клетчатки; усиление четкости границ между шейки матки и смежными органами (при первоначальной инфильтрации мочевого пузыря и прямой кишки) (Труфанов Г.Е., Панов В.О., 2008).

Общая эффективность после завершения противоопухолевого лечения у больных исследуемых групп представлена на рис. 3.

Сравнительный анализ непосредственных результатов после окончания комбинированного лечения показал, что в I группе больных эффект полной регрессии процесса был статистически значимо выше по сравнению со II и III группами.

В I группе больных полная регрессия составила 56,7%, во II и III группах - 31 и 32%, соответственно. Максимально высокий уровень объективного ответа наблюдался в I группе пациенток - 94%, во II и III группах - 88%, что подтверждается данными рандомизированных исследований, свидетельствующих, что эффективность неоадъювантной химиотерапии в комбинации с лучевым лечением выше по сравнению со стандартной лучевой терапией (Benedetti-Panici PL. et al., 2003; Титова B.A. с соавт., 2009; Максимов С.Я. с соавт., 2008). Доказано, что цитостатики усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток, уменьшают число опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способствуют девитализации резистентных к лучевой терапии опухолевых клеток, находящихся в гипоксии, поэтому взаимодействие двух этих методов обеспечивает большую эффективность, чем каждый из них в отдельности (Rose Р., 1994; Канаев С. В., 2008).

Динамика объема опухоли шейки матки в исследуемых группах до лечения и после завершения противоопухолевого лечения представлена в табл. 1.

Выявлено, что статистически значимо больше первичный объем опухоли шейки матки был у больных I группы в сравнении с двумя другими группами. При сравнении объемов шейки матки до и после лечения в исследуемых группах также были выявлены статистически значимые различия.

Анализ лучевых реакций у больных местно-распространенным раком шейки матки, получивших противоопухолевое лечение, показал, что острые лучевые реакции развились практически у всех пациенток. В

I группе в 94%, во II и III группах - у всех больных. В большинстве случаев тяжесть осложнений не превышала 1-2 степени по шкале RTOG/EORTIC. Во II и III группах больных статистически значимо чаще выявлялись лучевые эпителииты (78,6 и 72%, соответственно). Гематологические лучевые реакции диагностировались чаще среди больных I и II групп. Лейкопения чаще диагностировалась во II группе пациенток - 26 (61,9%), анемия - в I группе в 35,8% случаев. Среди пациенток III группы чаще диагностировались лучевые повреждения со стороны мочевой системы - 60%, в I и II группах - 44,8% и 42,9%, соответственно. Удельный вес флебитов, кровотечения из опухоли и интоксикационного синдрома был незначителен. Лучевые реакции в срок до месяца чаще развивались в III группе (54%), а через 1 месяц развились во II и I группах - у 61,9% и 58,8%, соответственно.

Таблица 1

Динамика объема шейки матки у больных МРРШМ в исследуемых группах

Исследуемые группы Объем шейки матки (см3) Уровень статистической значимости p-level

До лечения После лечения

I группа (п=67) 107±7,0* 32±4,2** pl= 0,000000

II группа (п=42) 89,1 ±7,4 23,2±2,4*** р2= 0,000000

III группа (п=50) 82,9±11,9 26,9±5,2**** рЗ= 0,000000

Примечание: * - уровень статистической значимости между I и III группами исследования (р = 0,0039); **, ***, **** - уровень статистической значимости объема шейки матки до и после лечения внутри групп.

Анализ сроков появления поздних лучевых осложнений выявил, что наиболее часто поздние осложнения развивались в первый год после завершения специфического лечения и составили 25%, в течение 2-го года их удельный вес снизился до 15%. Статистических различий в группах исследования относительно сроков развития поздних осложнений выявлено не было. Анализ поздних лучевых осложнений показал, что в I группе осложнения развились в 49,3% случаев, во II группе — в 45,2%, в III группе - в 60% случаев. Было выявлено, что в III группе частота циститов (20%) и ректитов (22%) была незначительно выше по сравнению с I группой, что, вероятно, связано с тем, что больные, получившие неоадьювантную химиотерапию, в более ранние сроки начинали прием лекарственных препаратов, направленных на профилактику осложнений со стороны мочевыводящих путей и

желудочно-кишечного тракта. Удельный вес лучевых повреждений слизистой влагалища в исследуемых группах достоверно не отличался, однако среди всех больных МРРШМ у 6 человек имелись лучевые язвы слизистой влагалища, усугубляющие состояние больных. Известно, что лучевые повреждения прямой кишки и мочевого пузыря составляют основу поздней лучевой патологии у больных РШМ, что во многом определяет качество жизни больных (Чиссов В.И., Дарьялова C.JL, 2000; Шегай Т.С., 2009; Кравец О.А. с соавт., 2009).

Анализ отдаленных результатов лечения показал, что одно-, 3-х- и 5-летняя общая, скорректированная и безрецидивная выживаемости у больных местно-распространенным раком шейки матки были статистически значимо выше в I группе пациенток (рис. 4). Так, 5-летняя общая выживаемость в I группе больных МРРШМ составила 70,3±7,4%, во II и III группах - 42,6±11,2% и 53,6±8,6%, соответственно, 5-летняя скорректированная - 70,3±7,4%, во II и III группах - 46,6±12,0% и 57,0±8,7%, соответственно, 5-летняя безрецидивная - 68,7±6,7%, во II и III группах - 41,9±11,3% и 51,6±8,2%, соответственно.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

1,0 0 9

I 0,8

§ 0.7

-e

0

2 0.6 CL

OJ

1 O.s

Z5

E

о 0,4

0,3 0,2

\

It*

rCltf

t> I

Gt- о

tA,

1-

\

i- Ô--

I

i .

t-

4-

5 6 7 Time

10 11 12

ГОДЫ

-Group 1

---Group 2

..... Group 3

Рис. 4А. Общая выживаемость у больных МРРШМ в группах исследования Примечание: *, ** - уровень статистической значимости р<0,05

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) o Complete + Censored

10 11 12

— Group 1

- - - Group 2

Group 3

ГОДЫ

Рис. 4Б. Безрецидивная выживаемость у больных МРРШМ в группах

исследования

Примечание: :

- уровень статистической значимости р<0,05

Возможно, опухолевый ответ на проводимую химиотерапию по данным Buda A. et al. (2005), Lissoni A.A. et al. (2009) является существенным фактором прогноза выживаемости, так как имеется корреляция между частотой местного и отдаленного контроля и лучшими показателями общей и безрецидивной выживаемости.

Анализ прогрессирования МРРШМ в изучаемых группах показал, что в большинстве случаев прогрессирование заболевания носило местный характер. В 1 группе больных местное рецидивирование было у 16%, во II группе - 22%, в III группе - 30%, соответственно (рис. 5). Рецидивные опухоли локализовались в шейке матки, влагалище или параметральной клетчатке. Локо-регионарное и отдаленное метастазирование статистически значимо чаще наблюдалось в 111 группе больных МРРШМ по сравнению с I группой, что объясняется подавлением дистантных микросокпических метастазов путем воздействия на опухоль цитостатических препаратов.

Местное прогрессироаание Локо-рогионарноо Отдаленные метастазы

Рис. 5. Локализация рецидивов и метастазов у больных МРРШМ изучаемых групп, получивших противоопухолевое лечение

Примечание: * - уровень статистической значимости р<0,05.

В 9% случаев была выявлена необычная для РШМ диссеминация процесса с развитием канцероматоза брюшины, что отмечено и в работах других авторов (Болтенко А.И., 2007; Жаринов Г.М., Важенин A.B., 2002).

Клиническая манифестация рецидивов наблюдалась в первые 2 года после завершения лечения, причем в первый год наблюдения рецидивы РШМ статистически значимо чаще развились в III группе больных (в 66,7%), тогда как в I группе - только у 20%.

В настоящее время наряду с непосредственными и отдаленными результатами лечения важное значение уделяется оценке качества жизни больных. В литературе есть данные, что у больных раком шейки матки отмечаются более низкие показатели качества жизни по сравнению с больными раком эндометрия и яичников вследствие более молодой возрастной категории этих пациенток (Movva S. et al., 2009). При проведении исследования было показано, что до начала лечения все больные местно-распространенным раком шейки матки имели низкие показатели качества жизни по функциональным шкалам и общему статусу здоровья, что, возможно, обусловлено наличием опухолевого процесса, информированием больной о диагнозе, объеме планируемого лечения. Наилучший уровень ответа у больных МРРШМ достигается через 24 месяца после завершения лечения. Максимально высокие показатели у больных местно-распространенным раком шейки матки были по шкале когнитивного функционирования, наиболее низкие - по шкале социального функционирования как до, так и после лечения. У больных 1 группы исследования, несмотря на более низкие исходные уровни функциональных шкал, выраженного снижения показателей функциональных шкал в процессе лечения не отмечалось, в то время как у больных II группы показатели ролевого и физического

функционирования даже спустя 2 года не достигают первоначального уровня. По-видимому, это связано с развитием искусственной менопаузы, которая быстрее развивается при лучевой терапии, чем при введении химиопрепаратов, учитывая повышенную чувствительность гонад к лучевому воздействию (Назаренко Т.А. с соавт., 2012; Боровская Т.Г. с соавт., 2012). Полученные результаты свидетельствуют, что наилучший ответ по всем шкалам наблюдается у больных I группы, несмотря на более агрессивную терапию, включающую неоадьювантную химиотерапию. Возможно, это связано с уменьшением клинических проявлений заболевания после 2-х курсов НАХТ и высоким уровнем объективного ответа, что согласовывается с данными других авторов, сообщающих об улучшении показателей функциональных шкал и общего статуса здоровья после химиолучевого лечения (Ljuca D., 2009). Оценка данных по специальному модулю для рака шейки матки EORTC QLQ-CX 24 выявила исходно высокие уровни по шкале жизненно-важных функций у больных МРРШМ всех групп, снижающиеся после завершения лечения. Рост показателей по этой шкале, связанный с появлением болевого синдрома, патологических выделений из влагалища, беспорядочных кровянистых выделений, наблюдался при возникновении рецидива заболевания.

В настоящее время помимо совершенствования существующих методов лечения актуальным является поиск объективных факторов, участвующих в процессе канцерогенеза и оказывающих влияние на прогноз и течение заболевания. В связи с доказанной ролью вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска в этиопатогенезе предопухолевых заболевания и рака шейки матки, было проведено исследование особенностей течения инфекции ВПЧ ВКР у больных местно-распространенным раком шейки матки. Выявлено, что 78,2% больных местно-распространенным раком шейки матки были инфицированы вирусами папилломы высокого канцерогенного риска. Максимально высокие показатели инфицированности ВПЧ высокого канцерогенного риска наблюдаются у пациенток возрастной группы до 45 лет. Проведенное типирование ВПЧ показало значительное превалирование ВПЧ 16 как у больных местно-распространенным раком шейки матки, так и у пациенток с предопухолевой патологией и раком шейки матки I стадии, что согласуется с данными литературных источников, свидетельствующими о лидирующей роли ВПЧ 16 по сравнению с другими типами ВПЧ (Пономарева Ю.Н., 2011; Минкина Г.Н. с соавт., 2013; Bosch F.X., 2009). В то же время у больных МРРШМ статистически значимо чаще выявлялся ВПЧ 18. Было выявлено, что по мере утяжеления стадии заболевания наблюдается

уменьшение вариабельности типов ВПЧ-инфекции: у больных с H-SIL шейки матки смешанная инфекция наблюдается в 36%, среди больных МРРШМ - у 27% больных. Наиболее часто выявлена ассоциация ВПЧ 16/31, 16/33 и 16/18, что составило 20%, 18,3% и 16,7%, соответственно. Аналогичные результаты были получены в недавно завершенном международном исследованием HERACLES (HPV Epidemiology Research Applied to cervical Lesions: a European Study), куда вошли 13 стран Европы, в том числе и Россия. Среди российских центров, участвующих в исследовании, был ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН. Было показано, что ВПЧ 16 выявляется в 70,2% случаев, на втором месте по частоте находился ВПЧ 33 (9,9%), ВПЧ 31 (5%), 52 (3,7%) и 58 (3,1%) (Минкина Г. Н. с соавт., 2013).

Наряду с вирус-ассоциированным раком шейки матки нами в 22% был выявлен вирус-негативный МРРШМ. Мнения ученых по вопросу существования вирус-негативных раков неоднозначны. Данные эпидемиологических исследований сообщают, что до 15% случаев цервикальных раков имеют отрицательные результаты тестирования на наличие ВПЧ. Это дает основание предполагать, что незначительное число опухолей, как правило, более агрессивных, могут возникать без участия данной группы вирусов (Сох J.T., 1995; Комарова JI. Е., 2009).

Анализ прогрессирования заболевания показал, что рецидивы и метастазы развиваются у 25,9% вирус-ассоциированных пациенток и половины вирус-негативных больных МРРШМ. Прогрессирование заболевания в 87,5% случаев было связано с инфицированием ВПЧ 16, а в 20,8% — с ВПЧ 18 и сопровождалось повышенной вирусной нагрузкой (>51g/105icneTOK), хотя данные литературы показывают, что количественные данные о вирусной нагрузке пока не так многочисленны, как результаты качественных исследований и свидетельствуют о широкой вариабельности вирусной нагрузки (Kulmala S.A. et al., 2006; de Boer M.A et al., 2007).

Анализ взаимосвязи инфицирования вирусами папилломы человека высокого канцерогенного риска у больных местно-распространенным раком шейки матки с прогрессированием процесса показал, что у больных вирус-ассоциированным МРРШМ встречалось локо-регионарное и отдаленное метастазирование (29,5% и 25%, соответственно), а у вирус-негативных больных чаще наблюдалось местное рецидивирование заболевания (34%). У 6,9% вирус-позитивных больных местно-распространенным раком шейки матки, ассоциированных с ВПЧ 18, отмечается не свойственная для рака шейки матки локализация метастазов — канцероматоз брюшной полости.

При отсутствии прогрессии у больных после лечения в 70% случаев диагностируется отрицательный результат на ВПЧ-инфекцию, у 15% — отмечается положительный результат при ВПЧ-тестировании, но с малозначимой вирусной нагрузкой.

Анализ общей выживаемости больных МРРШМ в зависимости от ВПЧ-статуса пациенток выявил достоверное увеличение 5-летней общей выживаемости вирус-ассоциированных больных МРРШМ по сравнению с вирус-негативными пациентками МРРШМ: 66% и 32%, соответственно.

Таким образом, нарастание вирусной нагрузки у больных МРРШМ после завершения противоопухолевого лечения может служить критерием неблагоприятного течения заболевания и предполагать возможность прогрессирования процесса.

Для выявления дополнительных объективных предсказательных факторов течения МРРШМ в исследовании было проведено изучение иммуногистохимических (ИГХ) показателей: рецепторов эстрогена и прогестерона, маркера пролиферативной активности Кд-67, антиапоптотического белка Ьс1-2, белка р16тк4а, циклоогеназы СОХ-2, поскольку в ряде научных работ показано участие этих маркеров в вирусном канцерогенезе. Некоторые авторы предлагают определять экспрессию Кь67 и р16тк4а, служащих суррогатными маркерами экспрессии вирусных онкогенов, с целью предсказывания активности вирусных генов Е6/Е7 (Не1ёешап Э. е1 а1., 2008; Ыаис1ег Р. е1 а1., 2009; СатЪгигг! Е. е1 а1., 2005). В исследовании оценивалась первоначальная экспрессия выше указанных показателей и после проведения 2-х курсов НАХТ. Группой сравнения были образцы биопсий шейки матки, полученные от 43 больных с верифицированным диагнозом Н-БГЬ.

Было выявлено, что экспрессия маркера пролиферации Кл-67 определяется у всех больных МРРШМ. Высокая и очень высокая экспрессия (более 50%) наблюдалась у 64% больных местно-распространенным раком шейки матки и 41,9% больных Н-Б1Ь. Отмечалась корреляция экспрессии Кл-67 с клиническим эффектом, наблюдаемым у больных местно-распространенным раком шейки матки после лечения. Показатели общей выживаемости у больных местно-распространенным раком шейки матки с низкой экспрессией Ю-67 статистически значимо превышают аналогичные у больных МРРШМ с высоким уровнем экспрессии К1-67 (р<0,05). В группе больных, у которых экспрессия Кь67 была ниже 50%, 5-летняя общая выживаемость составила 100%, среди пациенток с индексом пролиферации К[-67> 50% — 67%.

Анализ экспрессии антиапоптотического белка bcl-2 во всех образцах шейки матки, полученных от больных с H-SIL и местно-распространенным раком шейки матки, показал, что bcl-2-положительными были только 20% больных МРРШМ, что свидетельствует о том, что повышение экспрессии bcl-2, возможно, играет роль не во всех типах рака шейки матки, и указывает на разнообразие путей опосредованного апоптозом блокирования пролиферации трансформированных клеток эпителия шейки матки.

Экспрессия эстрогенов была выявлена только у 24% больных местно-распространенным раком шейки матки и у 40% пациенток с Н-SIL. Экспрессия прогестероновых рецепторов у всех больных была отрицательной. Снижение уровня стероидной рецепции при неопластических поражениях шейки матки может свидетельствовать о возникновении автономного «самоподдерживающегося» роста за счет локально продуцирующихся ростовых факторов и цитокинов (Пономарева Ю.Н., 2011). В то же время существуют данные литературы, утверждающие, что через рецепторы прогестерона и эстрогена реализуется путь вирусного цервикального канцерогенеза, поскольку увеличивается экспрессия ВПЧ 16 и ВПЧ 18, что позволяет рассматривать РШМ как гормонозависимую опухоль (Kim CJ. et al., 2000; Fonseca-Moutinho JA., 2004; Ашрафян JI.A., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., 2009).

Анализ экспрессии СОХ-2 и р16 ink4a показал, что они достоверно чаще встречаются в клетках больных МРРШМ по сравнению с больными H-SIL шейки матки. Экспрессия белка pl6ink4a коррелировала с ВПЧ высокого канцерогенного риска (г = 0,4, р<0,05) и наблюдалась в 68% случаев у больных МРРШМ и у 46,5% больных с Н-SIL шейки матки, что, возможно, объясняется механизмами вирусного канцерогенеза (Ozgul N. Et al., 2008; Clement PB, Young RH., 2009). Анализ экспрессии циклооксигеназы СОХ-2, определяемый после химиотерапевтического лечения, выявил взаимосвязь динамики его изменений с общей выживаемостью больных местно-распространенным раком шейки матки. Так, 5-летняя выживаемость больных местно-распространенным раком шейки матки при уровне экспрессии СОХ-2 <50% после проведения неоадъювантной химиотерапии составила 84%, при экспрессии этого показателя более 50% - 66% (р<0,05). Анализ зависимости безрецидивной выживаемости от уровня экспрессии белка pl6ink4a после НАХТ показал, что безрецидивная выживаемость больных МРРШМ, у которых экспрессии данного белка не отмечалось, статистически значимо превышала аналогичный показатель выживаемости тех пациенток, у которых отмечалась высокая и очень

/

высокая экспрессия этого белка. Показатель 3-хлетней безрецидивной выживаемости у р16тк4а-отрицательных больных составил 50%, у пациенток с низкой экспрессией — 40%, а у больных с высокой экспрессией - 25%, что подтверждается и данными других авторов (Dursun Р. et al., 2007; Marta del Pino et al., 2009).

Многообразие факторов, участвующих в цервикальном канцерогенезе и определяющих течение местно-распространенного рака шейки матки, способствовало выделению значимых клинико-морфологических особенностей, позволяющих предсказать прогноз заболевания у больных МРРШМ. На основании выбранной оптимальной совокупности анамнестических (возраст, наличие нелеченой эрозии шейки матки), клинических (наличие болевого синдрома, контактных кровянистых выделений, размер шейки матки, объективный ответ после завершения лечения, форма роста опухоли шейки матки), вирусологических (инфицирование ВПЧ ВКР) признаков с уровнем значимости р<0,05 с помощью метода логистической регрессии была разработана математическая модель с целью оценки прогноза заболевания у больных местно-распространенным раком шейки матки. Проверка модели проводилась на больных местно-распространенным раком шейки матки, данные которых не включались в построение модели. Точка разделения Р = 0,5. При значении Р > 0,5 предполагает благоприятный прогноз после проведенного лечения; при Р < 0,5 - прогноз неблагоприятный. Критерием благоприятного прогноза являлась общая 5-летняя выживаемость. Чувствительность модели для прогноза течения МРРШМ после проведенного противоопухолевого лечения составила 76%. Специфичность - 72%. Диагностическая ценность - 75%.

Таким образом, проведенное комплексное исследование, включающее клинико-морфологические и некоторые патогенетические аспекты, в том числе вирусологические и иммуногистохимические, позволило обосновать, разработать и клинически апробировать новую программу комбинированного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки с использованием неоадъювантной химиотерапии, которая улучшает не только непосредственные результаты лечения, повышая резектабельность опухоли, но и отдаленные результаты при сохранении удовлетворительного качества жизни у этих больных, а также выделить объективные прогностические критерии для мониторинга этих пациенток и разработать математическую модель прогноза течения местно-распространенного рака шейки матки.

выводы

1. Разработан и клинически апробирован новый способ комбинированного лечения местно-распространенного рака шейки матки с использованием 2-х курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме «цисплатин/гемцитабин», включающий введение цисплатина в дозе 75 мг/м2 в 1-й день и гемцитабина в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, позволяющий улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным раком шейки матки.

2. Проведение неоадъювантной химиотерапии у больных местно-распространенным раком шейки матки достоверно снижает в 2 раза частоту клинических проявлений заболевания, способствует уменьшению объема первичной опухоли и повышает резектабельность опухоли, что позволяет в 30% случаев выполнить хирургический этап лечения больным местно-распространенным раком шейки матки.

3. Общая эффективность использования неоадъювантной химиотерапии у больных местно-распространенным раком шейки матки по схеме «цисплатин/гемцитабин» составляет 73,6%, по схеме «цисплатин/таксотер» - 50% (р<0,05). Преобладающими осложнениями в группе больных с использованием схемы «таксотер/цисплатин» были кожные (100%), мочеполовые (43,6%), гастро-интестинальные (14,3%), что было достоверно выше, чем в группе пациенток, получивших схему «гемцитабин/цисплатин», у которых превалировали гематологические осложнения - лейкопения (45,3%), анемия различной степени тяжести (17%).

4. Полная регрессия опухоли после завершения комбинированного лечения в I группе больных МРРШМ составляет 56,7%, во II группе - 31 %, в III группе - 32% (р<0,05).

5. Отдаленные результаты лечения статистически значимо выше у больных МРРШМ, получивших комбинированное лечение с использованием НАХТ. Общая 5-летняя выживаемость составила 70,3±7,4%, 5-летняя скорректированная - 70,3±7,4%, 5-летняя безрецидивная - 68,7±6,7%, во II группе - 42,6±11,2%, 46,6±12,0%, 41,9±11,3%, соответственно. В III группе - 53,6±8,6%, 57,0±8,7%, 51,6±8,2%, соответственно.

6. Комбинированное лечение больных местно-распространенным раком шейки матки с использованием неоадъювантной химиотерапии не увеличивает удельный вес и степень лучевых реакций и осложнений. Частота лучевых реакций по шкале RTOG/EORTIC в I группе составила 94%, во II и III группах - у всех больных. Гематологические лучевые реакции - анемия и лейкопения - чаще выявлялись у пациенток I и II групп. Сроки развития поздних осложнений в группах исследования статистически достоверно не отличались.

7. Комбинированное лечение с использованием НАХТ улучшает качество жизни больных МРРШМ, достоверно повышая общий статус здоровья (88 баллов), физическое функционирование (94 балла), ролевое функционирование (94 балла), эмоциональное функционирование (91 балл), когнитивное функционирование (93 балла) и социальное функционирование относительно показателей до лечения - 59, 76, 72, 64, 81 и 75 баллов, соответственно. Восстановление показателей по шкалам качества жизни у больных МРРШМ, получивших комбинированное лечение, наблюдается в более короткие сроки по сравнению с пациентками II и III групп. Наилучшие показатели у больных МРРШМ отмечаются по шкале когнитивного функционирования, наиболее низкие показатели - по шкале социального функционирования.

8. Инфицирование вирусами папилломы высокого канцерогенного риска выявлено у 78,2% больных МРРШМ, в 65% случаев это были больные до 45 лет. В 82,5% был выявлен ВПЧ 16, ВПЧ 18 - в 15,3% случаев. При МРРШМ в 72% отмечается моноинфекция ВПЧ 16. В 56,7% случаев у больных МРРШМ выявляется повышенная вирусная нагрузка, снижающаяся после проведения противоопухолевого лечения и в 87,5% возрастающая при прогрессировании заболевания.

9. У больных МРРШМ экспрессия СОХ-2 и pl6ink4a составила 76% и 80%, при H-SIL - в 39,5 и 55,8%, соответственно (р<0,05). В 68% у больных МРРШМ и у 46,5% больных с H-SIL отмечается сочетание экспрессии белка pl6ink4a с ВПЧ высокого канцерогенного риска.

10. Показатель 5-летней общей выживаемости у больных МРРШМ с экспрессией Ki-67 (<50%) составил 100%, с уровнем экспрессии Ki-67 (>50%) - 67% (р<0,05). При уровне экспрессии СОХ-2 (<50%) 5-летняя выживаемость составила 84%, при СОХ-2 (>50%) -66%. Показатель 3-хлетней безрецидивной выживаемости у pl6ink4a-отрицательных больных составил 50%, при низкой экспрессией - 40%, а у больных с высокой экспрессией - 25% (р<0,05).

11. Математическая модель прогноза течения заболевания местно-распространенного рака шейки матки включает такие статистически значимые критерии, как возраст, наличие нелеченой эрозии шейки матки, наличие болевого синдрома, контактных кровянистых выделений, размер шейки матки, объективный ответ после завершения лечения, форма роста опухоли шейки матки, инфицирование вирусами папилломы высокого канцерогенного риска и обладает специфичностью — 72%, чувствительностью - 76%, диагностической ценностью — 75%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комбинированное лечение с использованием НАХТ по схеме «цисплатин/гемцитабин» на первом этапе лечения больных МРРШМ способствует уменьшению первичной опухоли, купированию клинических проявлений злокачественного процесса. Повышает резектабельность опухоли при минимальных осложнениях, что позволяет провести хирургический этап лечения 30% больных и улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения при сохранении высокого качества жизни больных.

2. Определение инфицирования вирусами папилломы человека высокого канцерогенного риска и вирусной нагрузки у больных МРРШМ до начала лечения и на этапах динамического лечения позволяет использовать эти показатели в качестве прогностического критерия течения МРРШМ. Повышение вирусной нагрузки связано с прогрессированием заболевания и требует углубленного клинического обследования.

3. Экспрессия Кь67 (>50%) и СОХ-2 (>50%) свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания у больных МРРШМ. Высокая экспрессия белка р16тк4а (>50%) является неблагоприятным фактором в отношении безрецидивной выживаемости.

4. Для прогноза течения заболевания у больных МРРШМ целесообразно использовать математическую модель по формуле:

где Р - вероятность эффективности планируемого лечения; Р -логистическая регрессионная функция.

Р(Х1,Х2,ХЗ,Х4,Х5,Х6,Х7,Х8,Х9) = ао+а|Х1+а2Х2+а1Хз+а4Х4+а5Х5+а6Х6+а7Х7+

+а8Х8+а9Х9 где ао = 2,69 (константа); а, = 0,09; а2 = -0,4; а3 = 0,37; а« = =0,06; а5 = 0,19; ав = 0,69; а7 = 1,5; а8 = -4,05; а9 = -1,8.

X - информативные показатели с уровнем значимости р<0,05: Х[ - репродуктивный возраст (1 - репродуктивный период, 0 -менопауза); Хг— наличие эрозии шейки матки (1 - эрозия шейки матки была в анамнезе, 0 - эрозии шейки матки не было в анамнезе); Х3 -лечение эрозии шейки матки (1 - лечение проводилось, 0 - лечение не проводилось); Х4 — болевой синдром (1 - наличие болевого синдрома, 0 — отсутствие болевого синдрома); Х5 — контактные кровянистые выделения (1 - контактные кровянистые выделения беспокоили, 0 -контактные кровянистые выделения отсутствовали); Х6 - размер шейки матки (1 - размер шейки матки более 4 см в диаметре, 0 - размер шейки

матки менее 4 см в диаметре); Х7 - форма роста опухоли шейки матки (1 - эндофитная форма роста, 0 - смешанная или экзофитная формы роста); Х8 - объективный ответ после лечения (1 - был объективный ответ, 0 - не было объективного ответа); Х9 - инфицирование ВПЧ ВКР (1 - инфицирование ВПЧ ВКР есть, 0 - инфицирования ВПЧ ВКР нет).

При Р>0,5 - прогноз благоприятный, при Р<0,5 - прогноз неблагоприятный. Под благоприятным прогнозом подразумевается 5-летняя общая выживаемость.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чуруксаева О.Н. Кольпоскопические особенности цервикальной онкотропной

папилломавирусной (HPV) инфекции у больных с различной патологией шейки матки [Текст] / JI.A. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, Л.Н. Уразова. Н. В. Севостьянова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002 г. - выпуск 4. - том LI. - С. 48-51.

2. Чуруксаева О.Н. Алгоритм ранней диагностики вирус-позитивного рака шейки матки [Текст] / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, Л.Н. Уразова, Н.В. Севостьянова // Пособие для врачей. - Томск: Изд-во НТЛ, 2003. - 16 с. - Б. ц.

3. Чуруксаева О. Н. Эффективность использования метода полимеразной цепной реакции в ранней диагностике рака шейки матки [Текст] / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, Л.Н. Уразова, Н.В. Севостьянова // «Человек и лекарство», тезисы докладов (10 Российский национальный конгресс, 7-11 апреля, Москва, 2003). - С. 409.

4. Чуруксаева О.Н. Гемцитабин\цисплатин в химиолучевом лечении больных местно-распространенным раком шейки матки [Текст] / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева // Материалы Российской научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии» (Томск, 11-12 сентября, 2003 г.). - С. 260.

5. Чуруксаева О.Н. Современная тактика при фоновых и предопухолевых

заболеваниях шейки матки [Текст] / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева // Методическое пособие. - Томск: Б. и, 2003. - 10 с. - Б. ц.

6. Чуруксаева О.Н. Современные подходы к ранней диагностике рака шейки, тела

матки и яичников [Текст] / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, А.Л. Чернышова, А.Б. Старова // Пособие для врачей. - Томск, 2004 г. -28 С.

7. Чуруксаева О.Н. Оценка качества жизни больных местно-распространенным раком шейки матки, перенесших химиолучевое лечение [Текст] / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец // Материалы Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», посвященной 25-летию НИИО ТНЦ СО РАМН (Томск, 24-25 июня 2004 г.) - С. 302-303.

8. Чуруксаева О.Н. Эхография в оценке эффективности химиолучевого лечения рака шейки матки [Текст] / E.H. Джемилова,

JI.A. Коломиец, С.А. Величко, И.Г. Фролова, О.Н. Чуруксаева // Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 25-28 мая, 2004 г.: в 2-х частях. - Минск, 2004 г. - Ч. 2. - С. 368.

9. Чуруксаева О.Н. Гемцитабин+цисплатин в химиолучевом лечении больных местно-распространенным раком шейки матки [Текст] / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева // Паллиативная медицина и реабилитация: научно-практический журнал - М., 2004 г. - №2. -С. 55-56.

10. Чуруксаева О.Н. Цитоморфологические особенности цервикальных клеток у женщин, инфицированных папилломавирусной (HPV) инфекцией [Текст] / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, Л.Н. Уразова, Н.В. Севостьянова // Материалы научно-практической межрегиональной конференции «Актуальные проблемы в онкогинекологии» научно-практический медицинский журнал «Медицина в Кузбассе» Кемерово, 2 декабря 2004 г.). - №11 - 2004 г. - С. 39-41.

11. Чуруксаева О.Н. Оценка качества жизни больных с местно-распространенным раком шейки матки на фоне паллиативной химиолучевой терапии [Текст] / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева // Материалы научно-практической межрегиональной конференции «Актуальные проблемы в онкогинекологии», научно-практический медицинский журнал «Медицина в Кузбассе» Кемерово, 2 декабря 2004 г.-№11 -2004 г.-С. 41.

12. Чуруксаева О.Н. Роль папилломавирусной (HPV) инфекции при различной

патологии шейкн матки [Текст] / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, Л.Н. Уразова, Н.В. Севостьянова // Вестник НГУ. -№2. - 2004 г. - С. 27-32.

13. Чуруксаева О.Н. Сравнительная характеристика кольпоскопических

проявлений папилломавирусной (HPV) инфекции у пациенток с фоновой, предопухолевой патологией и раком шейки матки [Текст] / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, Л.Н. Уразова, Н.В. Севостьянова // Сибирский медицинский журнал. - 2004 г. - №5. - том 19. - С.14-16.

14. Чуруксаева О. Н. Местно-распространенный рак шейки матки: возможности химиолучевого лечения [Текст] / Л.А. Коломиец, A.B. Важенин, О.Н. Чуруксаева, O.A. Гладков // Современная онкология. - 2005 г.- №4 - т. 7 - С. 197-202.

15. Чуруксаева О. Н. Цитологические аспекты онкотропной папилломавирусной (HPV) инфекции [Текст] / Л.А. Коломиец, Л.Н. Уразова, Н.В. Севостьянова, О. Н. Чуруксаева // Материалы VI

Всероссийского съезда онкологов «Современные технологии в онкологии» (Ростов-на-Дону, 10-14 октября, 2005 г.) - том 1, С. 178.

16. Чуруксаева О.Н. Алгоритм ранней диагностики вирус-позитивного рака

шейки матки [Текст] / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, JI.H. Уразова, Н. В. Севостьянова // Материалы межрегиональной научно-нрактической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Ленинск-Кузнецкий, 21—22 апреля, 2005 г.) //научно-практический журнал «Мать и дитя в Кузбассе». — 2005. - спецвыпуск №1. - С. 90-94.

17. Чуруксаева О.Н. Роль химиотерапии в лечении местно-распространенных

форм рака шейки матки [Текст] / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева // Сибирский онкологический журнал. - 2006 г. -№1(17). - С. 61-63.

18. Чуруксаева О.Н. Проблемы качества жизни онкогинекологических больных после радикального лечения: пути решения [Текст] / Л.А. Коломиец, С.В. Молчанов, М.Ф. Белокрылова, Т.Д. Гриднева, О.Н. Чуруксаева // Материалы IV съезд онкологов и радиологов СНГ: 28 сентября - 01 октября 2006 год, 2006. Баку - С. 224-225.

19. Чуруксаева О.Н. Особенности течения вирус-позитивного и вирус-негативного рака шейки матки [Текст] / Л. А. Коломиец, О. Н. Чуруксаева // Материалы IV съезд онкологов и радиологов СНГ: 28 сентября - 01 октября 2006 год, 2006. Баку- С. 241.

20. Чуруксаева О.Н. Возможность применения препарата панавир в лечении больных предраком и раком шейки матки [Текст] / А. Л. Чернышева, Л.А. Коломиец Л.А., О. Н. Чуруксаева // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2007. - Т. 1. - №1. - С. 49-51.

21. Чуруксаева О.Н. Клинические особенности вирус-позитивного рака шейки матки [Текст] / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец И Материалы Международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее» [Текст]. - М. : МЕДИ Экспо, 2008. - С. 70-71.

22. Чуруксаева О.Н. Качество жизни как критерий оценки эффективности лечения больных местно-распространенным раком шейки матки молодого возраста [Текст] / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец // Материалы юбилейной научно-практической конференции,посвященной 65-летию образования Тюменской области. 4 декабря 2009 г Тюменский медицинский журнал. - 2009. - N 3/4. - С. 83-84.

23. Чуруксаева О.Н. Выявление вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска при патологиях шейки матки [Текст] / Е.Г. Никитина, И.Г. Видяева, О.Н. Чуруксаева // Сибирский онкологический журнал : научно-практическое издание. - 2009. -N Прил. № 1.-С. 143-144.

24. Чуруксаева О. Н. Непосредственные и отдаленные результаты химиолучевого лечения местно-распространенного рака шейки матки [Текст] / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец // Реформа онкологической службы Уральского федеральн-ого округа и идеология развития позитронной эмиссионной томографии в регионах: материалы Российской научно-практической конференции / Челябинск : Иероглиф, 2009.-С. 131-132.

25. Чуруксаева О.Н. Местно-распространенный рак шейки матки: химиолучевое лечение [Текст] / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец // Проблемы современной онкологии: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием 9-10 июня, Барнаул, 2009 г. - С. 148-149.

26. Чуруксаева О. Н. Использование технологии Real-time PCR в диагностике ВПЧ-

ассоциированной патологии шейки матки [Текст] / И.Г. Видяева, Л.Н. Уразова, Е.Г. Никитина, Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, H.A. Габитова, Л.А. Агаркова // сборник материалов Сибирско-Тайваньского форума: В 2 т. Томск, 16-17 сентября 2009 г. -С. 134-136.

27. Чуруксаева О. Н. Метаболиты эстрогенов у больных вирус-ассоциированным раком шейки матки [Текст] / О.Н. Чуруксаева, О.Н. Асадчикова, Л.А. Коломиец, С.Л. Стуканов, И.Г. Видяева // материалы Международного симпозиума, Санкт-Петербург, 4-5 июня 2009 г.- С. 20-21.

28. Чуруксаева О.Н. Выявление и количественное определение широкого спектра вирусов папилломы человека у женщин репродуктивного возраста Томской области [Текст] / И.Г. Видяева, Л.Н. Уразова, Е.Г. Никитина, Л.А. Агаркова, H.A. Габитова, Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева // Папилломавирусная инфекция и злокачественные новообразования. Интегрированная система надзора и профилактики: материалы Международного симпозиума, Санкт-Петербург, 4-5 июня 2009 г. - С. 52-56.

29. Чуруксаева О.Н. Результаты лечения больных местно-распространенным раком шейки матки [Текст] / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец // Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской

гематологии и онкологии, сборник материалов / Федеральное медико-биологическое Агентство. - М.: Издательский дом «Кодекс», 2009. -Т. 2.-С. 80-81.

30. Чуруксаева О. Н. Новые подходы к лечению предрака и рака шейки матки [Текст] / АЛ. Чернышева, Л. А. Коломиец JI.A., О.Н. Чуруксаева, A.A. Литвин // Цитокины и воспаление (С.-Петербург). - 2009. - Т.8, №1. - С. 51-54.

31. Чуруксаева О.Н. Папилломавирусная инфекция: диагностика, алгоритм обследования, мониторинг [Текст] / Л.А. Агаркова, Л.Н. Уразова, Л.А. Коломиец, H.A. Габитова, О.Н. Чуруксаева, И.Г. Видяева, Е. Г. Никитина, И.Ю. Бухарина // Методическое пособие. - Департамент здравоохранения администрации Томской области (Томск), НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии СО РАМН, НИИ онкологии СО РАМН (Томск). - Томск : Б. и., 2009. - 20 с.

32. Чуруксаева О.Н. Комбинированное лечение местно-распространенного рака шейки матки с применением неоадъювантной химиотерапии: новая медицинская технология [Текст] / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева // Методическое пособие. — Учреждение Российской Академии медицинских наук Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения РАМН (Томск). - Томск: Печатная мануфактура, 2010. - 20 с.

33. Чуруксаева О.Н. Гормональные факторы вирус-ассоциированного рака шейки матки [Текст] / О.Н. Чуруксаева, О.Н. Асадчикова, Л.А. Коломиец, С. Л. Стуканов, И.Г. Видяева, Е.Г. Никитина, Л.Н. Уразова // Опухоли женской репродуктивной системы, научно-практический журнал. - 2010 г. - №4. - С. 54-57.

34. Чуруксаева О.Н. Неоадъювантная химиотерапия с включением гемцитабина в лечении местно-распространенного рака шейки матки [Текст] / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец // Вестник Российского онкологического научного центра имени H.H. Блохина РАМН = Herald of N. N. Blokhin cancer research center RAMS: ежеквартальный научно-практический журнал. — 2010. -Том 21, N 2. - С. 75—81.

35. Чуруксаева О.Н. Вирус-ассоциированный и вирус-негативный рак шейки

матки: клинические особенности [Текст] / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец, И.Г. Видяева, Л.Н. Уразова, Е.Г. Никитина // Материалы научно-практической конференции с международным участием (Гомель, 20-21 мая 2010 года) Проблемы здоровья и экологии. - 2010. - N Прил.1 к № 1. - С. 62-63.

36. Чуруксаева О.Н. Современные подходы к диагностике рака шейки матки: пособие для врачей [Текст] / JI.A. Коломиец, О.Н. Чуруксаева // Методическое пособие. - Томск : Б. и., 2010. - 16 с.

37. Чуруксаева О.Н. Вирус-ассоциированный и вирус-негативный рак шейки матки [Текст] / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец, И.Г. Видяева, Е.Г. Никитина, Л.Н. Уразова // Достижения современной онкологии: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, 29-30 июня 2010 г.- С. 273-274.

38. Чуруксаева О. Н. Химиолучевое лечение при местно-распространенном раке шейки матки [Текст] / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец // Шестой съезд онкологов и радиологов стран СНГ: материалы съезда, г. Душанбе, 1-4 октября 2010 / ГУ Онкологический научный центр Министерства здравоохранения Республики Таджикистан. - Душанбе, 2010. - С. 275.

39. Чуруксаева О. Н. «ESTROGEN METABOLITES IN PATIENTS WITH VIRUS-ASSOCIATED CERVICAL CANCER» [Текст] / О. H. Чуруксаева, О. Н. Асадчикова // 13th Biennial Meeting of the International Gynecological Cancer Society Прага, октябрь 2010 г. - abstract A-214-0001-01442.

40. Чуруксаева О.Н. Особенности течения вирус-ассоциированного рака шейки матки

[Текст] / О.Н. Чуруксаева. Л.А. Коломиец, И.Г. Видяева, Е.Г. Никитина, Л.Н. Уразова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкологии», посвященной 65-летию онкологической службы Красноярского края, 17 декабря 2010 г.

41. Чуруксаева О.Н. Возможности химиолучевого лечения местно-распространенного

рака шейки матки [Текст] / О.Н. Чуруксаева. Л.А. Коломиец // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием 2-3 сентября 2010 г. «Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онкогинекологии», Санкт-Петербург. -2010 г. - С. 159-161.

42. Чуруксаева О. Н. Протоколы ведения больных. Инфекции, передаваемые половым

путем [Текст] / Анкирская A.C., Аковбян В.А., Бехало В.А., Гущин А.Е., Доля О.В., Домейка М., Забиров К.И., Зайцев A.B., Игнатовский A.B., Кира Е.Ф., Козлов P.C., Колиева Г.Л., Коломиец Л.А., Конюхова К. А., Кущ A.A., Леонова H.A., Лобзин Ю.В., Лосева O.K., Лукьянцева Д.В., Марченко Л.А., Масюкова С.А., Минкина Г.Н., Никонов А.П., Потекаев H.H., Прилепская В.Н.,

Радзинский В.Е., Савичева A.M., Соколовский Е.В., Степанова Ж.В., Хрянин A.A., Чуруксаева О.Н // Пособие. - Москва: Издательство НЬЮДИАМЕД. - 2011 г. - 464 с.

43. Чуруксаева О.Н. Особенности диагностики, клиники, лечения и прогноза плоскоклеточного и железистого рака шейки матки: обзор [Текст] / О.Н. Чуруксаева, JI.A. Коломиец // Журнал «Опухоли женской репродуктивной системы». - 2011. - №3. -С. 105-111.

44. Чуруксаева О. Н. Фнзиохирургические методы лечения вирус-ассоциированной патологии шейки матки [Текст] / О.Н Чуруксаева, JI.A. Коломиец // Сибирский онкологический журнал. - 2011 г. - №3. - С. 11—15.

45. Чуруксаева О.Н. Эффективность неоадьювантной химиотерапии в лечении местно-распространенного рака шейки матки [Текст] / О.Н. Чуруксаева, JI.A. Коломиец // Материалы II Конференции Общества специалистов онкологов по опухолям органов репродуктивной системы, 29-30 октября 2012. - Москва. - С. 90-91.

46. Чуруксаева О.Н. Региональные особенности распространения папилломавирусной инфекции у пациенток с цервикальными неоплазиями и раком шейки матки в Томской области [Текст] / О.Н. Чуруксаева, JI. А. Коломиец // Тезисы Международного междисциплинарного форума «Шейка матки и вульвовагинальные болезни» (14-17 ноября 2012 года, Москва). - С. 97-99.

47. Чуруксаева О.Н. Сравнительное изучение уровня инфицированности вирусом папилломы человека высокого онкогенного риска женского населения Томской области и Республики Тыва [Текст] / JI.H. Уразова, М.К. Мерзлякова, Е.Г. Никитина, Л.Ф. Писарева, Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, A.A. Шивит-Оол // Журнал «Эпидемиология и вакцинопрофилактика». - 2012. - №6 (67). - С. 15-20.

48. Чуруксаева О.Н. Особенности распространения различных типов вируса папилломы человека (ВПЧ) у пациенток с цервикальными неоплазиями и раком шейки матки в г. Томске [Текст] / Л. А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, О.В. Шпилева, Л.Н. Уразова, Н. С. Родичева // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - №3 (51) - С. 41-45.

49. Чуруксаева О.Н. Влияние химиолучевого лечения на качество жизни больных местно-распространенным раком шейки маткн [Текст] / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец // Российский онкологический журнал. - 2012. - №3. - С. 22-25.

50. Чуруксаева О.Н. Иммуногистохимические факторы в прогнозе местно- распространенного рака шейки матки [Текст] / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец, О.В. Савенкова, В.В. Недосеков // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2012. - №3-4. — С. 126-133.

51. Чуруксаева О.Н. Онкотропная папилломавирусная инфекция и прогноз течения рака шейки матки [Текст] / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец // Сибирский онкологический журнал. - 2013 г. - №1. - С. 82-87.

52. Чуруксаева О.Н. Неоадьювантная химиотерапия при лечении местно-распространенного рака шейки матки [Текст] / О.Н. Чуруксаева, Л.А. Коломиец // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - №2 (56). - С. 18-24.

МОНОГРАФИИ

1. Чуруксаева О.Н. Качество жизни как критерий оценки эффективности лечения больных гинекологическим раком [Текст] / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, С.В. Молчанов // Качество жизни онкологических больных / под ред. акад. РАМН Е. Л. Чойнзонова, д-ра биол. наук Л.Н. Балацкой. - Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2011.-С. 105-120.

ПАТЕНТ

Чуруксаева О.Н. Способ комбинированного лечения местно-распространенных форма рака шейки матки: Патент №2-800 от 18.07.2007 / Коломиец Л.А., Чуруксаева О.Н.

НОВАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

Чуруксаева О.Н. Новая медицинская технология ФС № 2009/293 от 2.09.2009. Комбинированное лечение местно-распространенного рака шейки матки с применением неоадъювантной химиотерапии / Коломиец Л.А., Чуруксаева О.Н.

Автор выражает глубокую благодарность руководителю лаборатории вирусологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН профессору, доктору биологических наук Уразовой Людмиле Николаевне, младшим научным сотрудникам лаборатории вирусологии Никитиной Екатерине Геннадьевне и Мерзляковой Марине Константиновне, руководителю отделения патологической анатомии и цитологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН профессору, доктору медицинских наук Перельмутеру Владимиру Михайловичу, младшему научному сотруднику отделения патологической анатомии и цитологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН Савенковой Ольге Владимировне, сотруднику кафедры патологической анатомии Сибирского Государственного медицинского университета кандидату медицинских наук Недосекову Василию Васильевичу за большую практическую помощь в выполнении диссертационной работы и высказанные ценные рекомендации.

Список сокращений:

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

РШМ - рак шейки матки

МРРШМ - местно-распространенный рак шейки матки

НАХТ - неоадъювантная химиотерапия

ВПЧ ВКР - вирусы папилломы человека высокого канцерогенного риска

ЕЯ - эстрогенные рецепторы

РЛ - рецепторы прогестерона

Подписано к печати 20.08.2013. Формат 60x84/16. Бумага «Снегурочка». Печать XEROX. Усл. печ. л. 2,44. Уч.-изд. л. 2,20.

_Заказ 829-13. Тираж 100 экз._

Национальный исследовательский Томский политехнический университет

Система менеджмента качества Издательства Томского политехнического университета сертифицирована NATIONAL QUALITY ASSURANCE по стандарту BS EN ISO 9001:2008

ИЗААТЕЛЬСТВОр^ТПУ 634050, г. Томск, пр. Ленина, 30

Тел./факс: 8(3822)56-35-35, www.tpu.ru